MXPA03001759A - Antagonistas de alfa v beta 3 integrina gem-substituidos. - Google Patents

Antagonistas de alfa v beta 3 integrina gem-substituidos.

Info

Publication number
MXPA03001759A
MXPA03001759A MXPA03001759A MXPA03001759A MXPA03001759A MX PA03001759 A MXPA03001759 A MX PA03001759A MX PA03001759 A MXPA03001759 A MX PA03001759A MX PA03001759 A MXPA03001759 A MX PA03001759A MX PA03001759 A MXPA03001759 A MX PA03001759A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
phenyl
group
solution
product
Prior art date
Application number
MXPA03001759A
Other languages
English (en)
Inventor
Yaping Wang
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MXPA03001759A publication Critical patent/MXPA03001759A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion es concerniente con una clase de compuestos representados por la formula (I) o una sal aceptable farmaceuticamente de los mismos, composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I) y metodos para inhibir selectivamente o antagonizar la av??3 y/o av??5 integrina.

Description

ANTAGONISTAS DE ALFA V BETA 3 INTEGRINA GEM-SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con agentes farmacéuticos que son antagonistas de ?ß3 y/o a?ß5 integr na y como tal son útiles en composiciones farmacéuticas y en métodos para tratar condiciones moderadas por las a?ß3 y/o a?ß¾ integrinas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las integrinas son un grupo de glucoproteinas de la superficie de la célula que moderan la adhesión celular y por consiguiente son moderadores útiles de interacciones de adhesión celular que ocurren durante varios procesos biológicos. Las integrinas son heterodímeros compuestos de subunidades y ß polipéptidos no enlazadas covalentemente . Actualmente 11 subunidades a diferentes han sido identificadas y seis subunidades ß diferentes han sido identificadas. Las varias subunidades se pueden combinar con varias subunidades ß para formar integrinas distintas. La integrina identificada como a? 3 (también conocida como el receptor de vitronectina ) ha sido identificada como una integrina que juega un papel en varias condiciones o estados de enfermedad en las que se incluyen metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia) , osteoporosis ¡Ross, et al., J. Biol. Chem. , 1987, 262, 7703), Ref.: 145250 Enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad (Carrón et al., Cáncer Res. 1998, 58, 1930), osteopenia (Lark et al., J Bone Miner Res. 2001, 16, 319), endometrios is (Healy et al., Hum. Reproductíve Update, 1998, 4, 736), angiogenesis, en los que se incluyen angiogénesis de tumor (Cheresh, Cáncer Metástasis Rev. , 1991, 10, 3-10 y Brooks, et al., Cell, 1994, 79, 1157), retinopatía en las que se incluyen degeneración macular (Friedlander et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA 196, 93, 9497), artritis, en las que se incluyen artritis reumatoide (Badger et al., Arthritis Rheum, 2001, 44, 128), enfermedad periodental, psoriasis y migración de célula de músculo liso (por ejemplo, restenosis y arteriosclerosis ) , (Brown et al. Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815). Los compuestos de la presente invención son a?ß3 antagonistas y pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento o modulación de varias condiciones o estados de enfermedad descritos anteriormente. Adicionalmente , se ha encontrado que tales agentes serian útiles como antivirales, antifungales y antimicrobianos. Asi, los compuestos que antagonizan selectivamente ?ß3 serian benéficos para tratar tales condiciones . La a?ß5 integrina juega un papel en la neovascularización . Los antagonistas de la ?ß5 integrina inhibirán la neovascularización y serán útiles para tratar y prevenir metastásis de angeogénesis , crecimiento de tumor, generación macular y retionopatia diabética. M.C. Friedlander, et al., Science, 270, 1500-1502 (1995) revelan que un anticuerpo monoclonal para ?ß5 inhibe la angiogénesis inducida por VEFG en la córnea de conejo y el modelo de membrana corioalantoíca de pollo. Por consiguiente, seria útil antagonizar tanto el receptor a?ß5 y el receptor a?ß3. Tales "antagonistas ?ß5/a?ß3 mezclados" o "antagonistas a?ß3/??? 5 dobles" serian útiles para tratar o prevenir la angiogénesis, metástasis de tumor, crecimiento de tumor, retinopatia diabética, degeneración macular, aterosclerosis y osteoporosis . Se ha demostrado que la integrina ?ß3 y otras integrinas que continen v se enlazan a una diversidad de macromoléculas de matriz que contienen Arg-Gly-Asp (RGD) . Los compuestos que contienen la secuencia RGD imitan los ligandos de matriz extracelulares para enlazarse a receptores de superficie de la célula. Sin embargo, también es conocido que los péptidos de RGD en general son no selectivos para las integrinas dependientes de RGD. Por ejemplo, la mayoría de los péptidos de RGD que se enlazan a ?ß3 también se enlazan a a?ß5, a?ß? y o¡iibP3. Se sabe que el antagonismo de la plaqueta a?¾ß3 (también conocida como receptor de fibrinógeno) bloquea la agregación de plaquetas en humanos. Con el fin de evitar los efectos secundarios de sangría cuando se tratan condiciones o estados de enfermedad asociados con la a?ß3 integrina, sería benéfico desarrollar compuestos que sean antagonistas selectivos de 0??ß3 en contraposición al aIIbp3. La invasión de célula de tumor ocurre mediante un proceso de tres etapas: (1) anexión de la célula de tumor a la matriz extracelular ; (2) disolución proteolítica de la matriz y (3) movimiento de las células a través de la barrera disuelta. Este proceso puede ocurrir repetidamente y puede dar como resultado metástasis en sitios distantes del tumor original. Seftor et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol.89 (1992) 1557-1561) han demostrado que la a?ß3 integrina tiene una función biológica en la invasión de la célula de melanoma. Montgomery et al., (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol.91 (1994) 8856-60) han demostrado que la ?ß3 integrina expresada en células de melanoma humanas promueve una señal de sobre vivencia, protegiendo a las células de la apoptósis. La moderación de la ruta metastática de la célula de tumor mediante inter erencia con el receptor de adhesión de la célula de a?ß3 integrina para impedir la metástasis del tumor seria benéfica. Brooks et al. (Cell. Vol . 79 (1994) 1157-1164) han demostrado que los antagonistas de a?ß3 proporcionan un procedimiento terapéutico para el tratamiento de neoplasia (inhibición de crecimiento de tumor sólido) puesto que la administración sistémica de antagonistas de a?ß3 provoca una regresión espectacular de varios tumores humanos histológicamente distintos. La integrina de receptor de adhesión a?ß3 fue identificada como un marcador de los vasos sanguíneos angiogénicos en pollos y en el hombre y por consiguiente, tal receptor juega un papel crítico en la angiogénesis o neovascularízación. La angiogénesis está caracterizada por la invasión, migración y proliferación de células de músculo liso y células endoteliales . Los antagonistas de a?ß3 inhiben este proceso al promover selectivamente la apoptosis de las células en la neovasculatura . El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis, también contribuye a condiciones patológicas tales como retinopatía diabética en los que se incluyen degeneración macular (Adamis et al., AMER. J. Opthal., Vol.118, (1994) 445-450) y artritis reumatoide (Peacock et al., J. Exp . Med., Vol.175 (1992), 1135-1138). Por consiguiente, los antagonistas a?ß3 serían agentes terapéuticos útiles para tratar tales condiciones asociadas con la neovascularízación (Brooks et al., Science, Vol. 264, (1994) , 569-571) . Se ha reportado que el receptor de la superficie de la célula av 3 es la integrina principal sobre los osteoplastos responsables para la unión al hueso. Los osteoplastos provocan resorción del hueso y cuando tal actividad de actividad de resorción del hueso excede la actividad de formación del hueso da como resultado la osteoporosis (pérdida de hueso) , que conduce a un número incrementado de fracturas del hueso, incapacitación y mortandad incrementada. Se ha demostrado que los antagonistas de a?ß3 son potentes inhibidores de la actividad osteoclástica tanto in vitro [Sato et al., J. Cell. Biol., Vol . 111 (1990) 1713-1723] como in vivo [Fisher et al., Endocrinology, Vol.132 (1993) 1411-1413]. El antagonismo de a?ß3 conduce a una resorción del hueso disminuida y por consiguiente, restaura un equilibrio normal de actividad de formación del hueso y resorción. Asi, seria benéfico proporcionar antagonistas de osteoplasto ?ß3 que sean inhibidores efectivos de la resorción del hueso y por consiguiente sean útiles en el tratamiento o prevención de osteoporosis. El papel de la a?ß3 integrina en la migración de la célula de músculo liso también la hace un objetivo terapéutico para la prevención o inhibición de hiperplasia neointima que es una causa principal de restenosis después de procedimientos vasculares (Choi et al., J. Vasc. Surg. Vol. 19(1) (1994) 125-34). La prevención o inhibición de hiperplasia neointima mediante agentes farmacéuticos para prevenir o inhibir la restenosis seria benéfica. hite (Current Biology, Vol .3 ( 9) (1993) 596-599) ha reportado que el adenovirus utiliza a?ß? para entrar a las células huésped. Parece ser que la integrina es requerida para la endocitosis de la partícula del virus y puede ser requerida para la penetración del genoma viral al citoplasma de la célula huésped. Asi, los compuestos que inhiben el a?ß3 encontrarían utilidad como agentes antivirales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención son: (1) antagonistas de a?ß3 integrina o (2) antagonistas de a?ßd integrina o (3) antagonistas de ?ß3/a?ß5 mezclados o dobles. La presente invención incluye compuestos que inhiben las respectivas integrinas y también incluye composiciones f rmacéuticas que comprenden tales compuestos. La presente invención proporciona además métodos para tratar o prevenir condiciones moderadas por los receptores a?ß3 y/o a?ß5 en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención y composiciones f rmacéuticas de la presente invención. La administración de tales compuestos y composiciones de la presente invención inhibe la angiogénesis , metástasis de tumor, crecimiento de tumor, osteoporosis , enfermedad de Paget, hípercalcemia humoral de malignidad, retinopatía, degeneración macular, artritis, enfermedad periodental, migración de célula de músculo liso en los que se incluyen restenosis y arterosclerosis y enfermedades virales. La presente invención es concerniente con una clase de compuestos representados por la fórmula 1 : o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: es un anillo monociclico de 4-8 miembros o un anillo diciclico de 7-12 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo , tioalquilo, amino, alquilamíno, arilamino, alquilsulfonainida , acilo, acilamino, alquilsufona, sulfonamid , alquilsulfóxido , alilo, alquenilo, metilendioxi , etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(CH2)n COR en donde n es de 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; A1 es un monociclo de 5-9 miembros o heteociclo diciclico de 7-12 miembros de fórmula: que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de grupo que consiste de 0, N, S, CO ó S02 opcionalmente saturado o insaturado; opcionalmente sustituido por uno o más de Rk seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, cicloalquilo , alcoxi, alcoxialquilo , tioalquilo, ciano, amino, alquilamino, halógeno, acilamino, sulfonamida y -COR, en donde R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino o A1 es en donde Y1 es seleccionado del grupo que consiste de N - R2, O y S; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H alquilo; cicloalquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; alquenilo; alquinilo; amido; alquilcarbonilo ; arilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo ; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo ; aciloximetoxicarbonilo ; R2 tomado con untamente con R7 forma un heterociclo que contiene dinitrógeno de 4-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halo, fenilo, amino, carboxilo o carboxil éster y fenilo fusionado; o R2 tomado conjuntamente con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N y S, opcionalmente insaturado; o R2 tomado co ntamente con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un arilo o anillo heteroarilo; o R7 (cuando no es tomado conjuntamente con R2) y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; amino; alquilamino; hidroxi; alcoxi; arilamino; amido; alquilcarbonilo ; arilcarbonilo ; alcoxicarbonilo ; ariloxi; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; cicloalqui lo ; dicicloalqui lo ; arilo; acilo; bencilo; o NR7 y R8 tomados con untamente forman un anillo rnonocíclico o biciclico que contiene mononitrógeno de 4-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hidroxi y en donde tal anillo contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y ?; R5 es seleccionado del grupo que consiste de H, hidroxi, alcoxí, cicloalquilo y alquilo o Va A1 is — N^ R A» en donde Y2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo ; arilo; heterociclos monocíclícos; Z es seleccionado del grupo que consiste de CH2, O, CH20, NRk, CO, S, SO, CH(OH) y S02, en donde Rk es seleccionado de alquilo inferior; Z?. es un enlazador de 1-5 átomos de carbono que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; alternativamente Z i - Z2 pueden contener además un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida, alquenilo, alquinilo o acilo; en donde los átomos de carbono y nitrógeneo de Zi -Z2 están sustituidos opcionalmente por alquilo, cicloalquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfona, arilo, arilsulfona, alcoxialquilo, hidroxi, alquilamino, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, carboxialquilo, halógeno, haloalquilo o acilamino; n es un número entero de 1 ó 2 ; es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi, amino, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo , hidroxialquilo, tioalquilo, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilamino , acilo, acilamino, sulfonilo, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi , etilendioxi, alquinilo, alquinilalquilo , carboxi, alcoxicarbonilo , carboxamido, ciano y -(CH2)r,COR en donde n es 0 - 2 y R es seleccionado de hidroxi, alcoxi, alquilo y amino; X es seleccionado del grupo que consiste de -CHRe- , -NRf-, -0-, -S-, -S02- y -C0- en donde Re es H , alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo , alcoxialquilo, hidroxi, alquinilo, alquenilo, haloalquilo, tioalquilo o arilo; en donde cuando Re es hidroxi, el grupo hidroxi puede formar opcionalmente una lactona con la función de ácido carboxilico de la cadena; en donde Rf es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquilheteroarilo y haloalquilo; Y es seleccionado del grupo que consiste de (CH2)P, -CRg-, -NR9, CO y SO2, en donde R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi y carboxialquilo ; en donde p es 0 ó 1; opcionalmente el grupo X-Y puede contener una porción seleccionada del grupo que consiste de acilo, alquilo, sulfonilo, amino, éter, tioéter, carboxamido, sulfonamido, aminosulfonilo y definas; Y3 e Y4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, haioalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halógeno, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, ariloxialquilo , alquilsulfona, alqueno o alquino; en donde el grupo alquilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S ; alternativamente, cuando Y3 es un arilo o un heteroarilo, Y4 puede ser un arilo, heteroarilo, alqueno, alquino, alcoxi, hidroxi, ciano, alcoxialquilo o una alquilsulfona; Y5 es C; Opcionalmente, Y3, Y4 y Y5 pueden formar un grupo sulfona (SO2) o Y3 tomado con untamente con Y*1 forma un anillo monociclico de 3 - 8 miembros o un anillo biciclico de 7 - 11 miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupo funcional seleccionado de 0, NRg, S, CO ó S02/ opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, heteroalquilo, hidroxi, halógeno, haioalquilo, alcoxi, alquino, ciano, alquilsulfona, sulfonamida, arilo, heteroarilo, araquilarilo, heteroaralquilarilcarboalcoxi y carboxialquilo ; Rb es X2 - Rh en donde X? es seleccionado del grupo que consiste de 0, ? y NRJ en donde Rh y R3 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilc, aralquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroaralquilarilo, acilo y alcoxialquilo. Es otro objeto de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I. Tales compuestos y composiciones son útiles para inhibir selectivamente o antagonizar las a?ß3 y/o a?ß integrinas y por consiguiente, en otra modalidad, la presente invención es concerniente con un método para inhibir o antagonizar selectivamente la a?ß3 y/o a?ß5 integrina. La invención involucra además el tratamiento o inhibición de condiciones patológicas asociadas con los mismos tales como osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, enfermedad de Paget, metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia) , angiogénesis en los que se incluyen angiogénesis de tumor, retinopatia que incluye degeneración macular y retinopatia diabética, artritis, en las que se incluyen artritis reumatoide, enfermedad periodontal, psoriasis, migración de célula de músculo liso y restenosis en un mamífero con necesidad de tal tratamiento. Adicionalmente , tales agentes farmacéuticos son útiles como agentes antivirales y antimicrobianos. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención es concerniente con una clase de compuestos representados por la fórmula I, descrita anteriormente . En donde : es un anillo monocíclico de 4 - 8 miembros o un anillo biciclico de 7 - 12 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alquinilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino o metilsufonamida . A1 es un heterociclo monocíclico de 5-9 miembros o heterociclo dicíclico de 7-12 miembros de fórmula: que incluye los siguientes sistemas de anillo heterocíclíeos que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno: B2 B3 B4 en donde Za es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, amina, alquilamina , dialquilamina, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, halógeno ó haloalquilo y R1 es H, alquilo, alcoxialquilo, acilo, haloalquilo ó alcoxicarbonilo. Más específicamente, algunos ejemplos incluyen piridilamino, imidazolilamino, morfolinopiridina, tetrahidronaftiridina, oxazolilamino, tiazolilamino, pirimidinilamino , quinolina, tetrahidroquinolina, imidazopiridina, bencimidazol , piridona o quinolona. Los siguientes heteroarilos incluyen los sistemas de anillo descritos anteriormente.
Para el heterociclo derivado de piridina, los sustituyentes X4 y X5 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo ramificado, alquilamino , alcoxilalquilamino , haloalquilo, tioalquilo, halógeno, amino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, hidroxi, ciano o grupos acilamino . En otra modalidad de la invención los sustituyentes 4 y X5 pueden ser metilo, metoxi, amina, metilamina, trifluorometilo, dimetilamina , hidroxi, cloro, bromo, flúor y ciano. X6 puede ser preferencialmente H, alquilo, hidroxi, halógeno, alcoxi y haloalquilo. Alternativamente, el anillo de piridilo puede ser fusionado con un anillo de 4 - 8 miembros, opcionalmente saturado o insaturado. Algunos ejemplos de estos sistemas de anillo incluyen tetrahidronaftiridina , quinolina, tetrahidroquinolina, azaquinolina, morfolinopiridina, imidazopiridina y los semejantes. Los sistemas de anillo monociclicos tales como imidazol, tlazol, oxazol, pirazol y los semejantes, pueden contener un sustituyente amino o alquilamino en cualquier posición dentro del anillo. En otra modalidad de la presente invención, cuando Zi de la fórmula I es CO ó SO2, el enlace A1 - Z2 de fórmula I incluye los sistemas de anillo derivados de heterociclo tales como: piridina, imidazol, tlazol, oxazol, bencimida zol , imidazopiridina y los semejantes.
Otros heterociclos para A Z2 de la presente invención incluyen: B = NH. O, S B*NH, O.S B * NH, O, S B ? NH, O, S R = H, Me R * H, Me R-?,?ß R«-H,Me g'í¡H:°'S B-N,CH B-N.CH B-NRO.B ««H e RE K Me R-?,?ß R-?,?ß B = N, CH H- e en donde X4 es como se define anteriormente. Y3 e Y4 son como se definen anteriormente; o Y3 tomado junto con Y4 forma un anillo monocíclico de 3 - 8 miembros o un anillo biciclico de 7 - 11 miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos funcionales seleccionados de 0, NRg, S, CO ó S02, opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquino, ciano, alquilsulfona, sulfonamida, carboalcoxi y carboxialquilo; en donde Rg es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y carboxialquilo . La invención es concerniente además con composiciones farmacéuticas que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula I. La invención también es concerniente con un método para inhibir o antagonizar selectivamente la a?ß3 integrina y/o la a?ß5 integrina y más específicamente es concerniente con un método para inhibir la resorción del hueso, enfermedad periodontal, osteoporosis , hipercalcemia humoral de malignidad, enfermedad de Paget, metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia), angiogénesis en las que se incluyen angiogénesis de tumor, retinopatía en las que se incluye degeneración macular y retinopatía diabética, artritis, en las que se incluyen artritis reumatoide, psoriasis, migración de célula de músculo liso y restenosis, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, para obtener tal inhibición, junto con un portador aceptable farmacéuticamente. La siguiente es una lista de definiciones de varios términos utilizados en la presente: Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquilo inferior" se refieren a radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y los semejantes. Como se usan en la presente, los términos "alquenilo" o "alquenilo inferior" se refieren a radicales hidrocarburo aciclicos insaturados, que contienen por lo menos un doble enlace y 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, tal doble enlace carbono - carbono puede tener ya sea geometría cis ó trans dentro de la porción de alquenilo, en relación con los grupos sustituidos en los carbonos de doble enlace. Ejemplos de tales grupos son etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo y los semejantes. Como se usan en la presente, los términos "alquinilo" o "alquinilo inferior" se refieren a radicales hidrocarburos cíclicos que contienen uno o más triples enlaces y 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y los semejantes. El término "cicloalquilo" como es usado en la presente, significa radicales de hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados que contienen 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono y más preferiblemente 4 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo , ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-ciclohexen-l-ilo y los semejantes. El término "arilo" como se usa en la presente denota sistemas de anillo aromáticos compuestos de uno más anillos aromáticos. Los grupos arilo preferidos son aquellos que consisten de uno, dos o más anillos aromáticos. El término abarca radicales aromáticos tales como fenilo, piridilo, naftilo, tiofeno, furano, bifenilo y los seme antes . Como se usa en la presente, el término "ciano" es representado por un radical de fórmula: —CN Los términos "hidroxi" e "hidroxilo" como se usan en la presente son sinónimos y son representados por un radical de fórmula: El término "alquileno inferior" o "alquileno como se usa en la presente, se refiere a radicales hidrocarburo saturados lineales o ramificados divalentes de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a radicales que contienen oxi de cadena recta o ramificada de fórmula -OR20, en donde R20 es un grupo alquilo como se define anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi abarcados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi y los seme antes. Como se usan en la presente, los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un radical de fórmula: R22 R2i < 3 en donde R21 es arilo como se define anteriormente y R22 es un alquileno como se define anteriormente. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, piridilmetilo, naftilpropilo, fenetilo y los semejantes. Como se usa en la presente, el término "nitro" es representado por un radical de fórmula: j— NO2. Como se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. Como se usa en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a grupos como se define i anteriormente, sustituidos con uno o más de los mismos o diferentes grupos halo en uno o más átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometilo, dicloroetilo , fluoropropilo y los semejantes. Como se usa en la presente, el término "carboxilo" o "carboxi" se refiere a un radical de fórmula -COOH. Como se usa en la presente, el término "carboxil éster" se refiere a un radical de fórmula -COOHR23 en donde Ri3 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaralquilalquilo, aralquilo o arilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "derivado de carboxilo" se refiere a un radical de fórmula: ?6 grupo que consiste de 0, N ó S y R es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroaralquilalquilo o arilo como se define anteriormente . Como se usa en la presente, el término "amino" es representado por un radical de fórmula -NH2. Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfona" se refiere a un radical de la fórmula 0 S-R" en donde R2 i es? balquilo, cicloalquilo, heteroalquilo o hetereocicloalquilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquitio" se refiere a un radical de fórmula -SR24, en donde R24 es alquilo o heteroalquilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término ácido sulfónico se refiere a un radical de fórmula en donde R' 25 es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo son como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "sulfonamida" o "sulfonamido" se refiere a un radical de fórmula : en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "arilo fusionado" se refiere a un anillo aromático, tales como los grupos arilo definidos anteriormente, fusionados a uno o más anillos de fenilo. Abarcados por el término "arilo fusionado" está el radical naftilo y los semejantes. Como se usan en la presente, los términos "heterociclo monociclico" o "heterocíclico monociclico" se refieren a un anillo monociclico que contiene de 4 a aproximadamente 12 átomos y más preferiblemente de 5 a aproximadamente 10 átomos, en donde 1 a 3 de los átomos son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre, con el entendimiento de que si dos o más heteroátomos están presentes, por lo menos uno de los heteroátomos debe ser nitrógeno. Representativos de tales heterociclos monociclicos son imidazol, furano, piridina, oxazol, pirano, triazol, tiofeno, pirazol, tlazol, tiadiazol y los semejantes. Como se usa en la presente, el término "heterociclo monociclico fusionado" se refiere a un heterociclo monocíclico como se define anteriormente con un benceno fusionado al mismo. Ejemplos de tales heterociclos monociclicos fusionados incluyen benzofurano, benzopirano, benzodioxol, benzotiazol, benzotiofeno, bencimidazol y los seme antes . Como se usa en la presente, el término "metilendioxi" se refiere al radical: y el término "etilendioxi " se refiere al radical: —O' de fórmulas 9 y 10. Como se usa en la presente, el término "heterociclo que contiene dinitrógeno, de 4 a 12 miembros" se refiere a un radical de fórmula: en donde m es 1-4 y R19 es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaralquxlo, alquilo o aralquilo y más preferiblemente se refiere a un anillo de 4-9 miembros e incluye anillos tales como imidazolina. Como se usa en la presente, el término "anillo heteroaromático opcionalmente sustituido de 5 miembros" incluye, por ejemplo, un radical de fórmula: y "anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un fenilo" se refiere a tal "anillo heteroaromático de 5 miembros" con un fenilo fusionado al mismo. Representativo de tales anillos heteroaromáticos de 5 miembros fusionados con un fenilo es bencimidazol . Como se usa en la presente, el término "bicicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo bicíclico que contiene 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono que está saturado o parcialmente insaturado. Como se usa en la presente, el término "acilo" se refiere a un radical de fórmula: O en donde R26 es un alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo o aralquilo y opcionalmente sustituido sobre el mismo como se define anteriormente. Abarcados por tal radical están los grupos acetilo, benzoilo y los semejantes. Como se usa en la presente, el término "tio" se refiere a un radical de fórmula: Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: en donde R27 es alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaralquilalquilo o aralquilo, como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "haloaiquiltio" se refiere a un radical de fórmula -S-R28, en donde R2B es haloalquilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "ariloxi" se refiere a un radical de fórmula: |~OR29 en donde R29 es arilo o heteroarilo como se definen anteriormente . Como se usa en la presente, el término "acilamino" se refiere a un radical de fórmula: en donde R30 alquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroaralquilalquilo o aralquilo o arilo como se definen anteriormente . Como se usa en la presente, el término "amido" se O refiere a un radical de fórmula: || vw ¿ —??? Como se usa en la presente, el término "alquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NHR32, en donde R32 es alquilo o heteroalquilo como se definen anteriormente . Como se usa en la presente, el término "dialquilamino" se refiere a un radical de fórmula -NRJ3RJ4, en donde R33 y R34 son los mismos o diferentes qrupos alquilo o cicloalquilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "trifluorometilo" se refiere a un radical de fórmula: Como se usa en la presente, el término "trifluoroalcoxi" se refiere a un radical de fórmula: F3C R35 0-> en donde R35 es un enlace o un alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: en donde R36 es alquilo, heteroaralquilalquilo o heteroarilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilamino" o "alquilsulfonilamida" se refiere a O un radical de fórmula: RJ6—S 11—NH— O en donde R36 es alquilo, heteroalquilo , heterocicloalquilo o cicloalquilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "trifluorometiltio" se refiere a un radical de fórmula: Como se usa en la presente, el término "trifluorometilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: O o Como se usa en la presente, el término "anillo monocicliclo o biciclico que contiene mononitrógeno de 4 - 12 miembros" se refiere a un anillo monocicliclo o biciclico saturado o parcialmente insaturado de 4 - 12 átomos y más preferiblemente un anillo monocicliclo o biciclico de 4 - 9 átomos, en donde un átomo es de nitrógeno. Tales anillos pueden contener opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Incluidos dentro de este grupo están morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, prolina, azaciclohepteno y los seme antes . Como se usa en la presente, el término "bencilo" se refiere al radical: Como se usa en la presente, el término "fenetilo" se refiere al radical: Como se usa en la presente, el término "anillo heterociclico que contiene monoazufre o monooxigeno que contiene mononitrógeno de 4 - 12 miembros" se refiere a un anillo que consiste de 4 a 12 átomos y más preferiblemente de 4 a 9 átomos, en donde por los menos un átomo es un átomo de nitrógeno y en donde por lo menos un átomo es de oxígeno o azufre. Contemplados dentro de esta definición están anillos tales como tiazolina y los semejantes. Como se usa en la presente, el término "arilsulfonilo" o "arilsulfona" se refiere a un radical de fórmula en donde RJ es arilo como se define anteriormente . Como se usan en la presente, los términos "alquilsulfoxido" o "arilsulfoxido" se refieren a radicales de fórmula: en donde R38 es, respectivamente, alquilo, heteroalquilo o heteroarilo o arilo como se define anteriormente . Como se usa en la presente, el término "ariltio" se refiere a un radical de fórmula: > CD 2 ^ bn en donde R42 es arilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "tio eterociclo monociclico" se refiere a un radical de fórmula: en donde R es un radical heterociclo monociclico como se define anteriormente. Como se usa en la presente, los términos "sulfoxido heterociclo monociclico'' y "sulfona de heterociclo monociclico" se refieren respectivamente a radicales de las fórmulas: en donde R43 es un radical heterociclo monociclico como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término O "alquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula. 50 II R3U-C — en donde R50 es alquilo, heteroarilo , heterocicloarilo o cicloalquilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término O "arilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: —s-) H —H C — en donde R51 es arilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término O "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: „ II R52-C— en donde R52 es alcoxi como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: O ,51 o-c"— en donde R51 es arilo como se define anteriormente . Como se usa en la presente, el término "haloalquilcarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: O R —C— en donde R53 es haloalquilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "haloalcoxicarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: 0 „ II R -O-C— en donde R53 es haloalquilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquiltiocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: O R50-S-C— en donde R50 es alquilo o cicloalquilo como se definen anteriormente . Como se usa en la presente, el término "ariltiocarbonilo" se refiere a un radical de fórmula: O R51—S-C— en donde R51 es arilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "aciloximetoxicarboniio" se refiere a un radical de fórmula: en donde R54 es acilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "arílamino" se refiere a un radical de fórmula R55 -0-, en donde R55 es arilo como se define anteriormente.
Como se usa en la presente, el término "aciloxi" se refiere a un radical de fórmula R55-0-, en donde R5b es acilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquenilalquilo" se refiere a un radical de fórmula R50-R57, en donde R50 es un alquenilo como se define anteriormente y R57 es alquileno como se describe anteriormente . Como se usa en la presente, el término "alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo lineal de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace. Como se usa en la presente, el término "alcoxialquilo" se refiere a un radical de fórmula R56-R57, en donde R5° es alcoxi como se define anteriormente y R57 es alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquinilalquilo" se refiere a un radical de fórmula R59-R60-, en donde R59 es alquinilo como se define anteriormente y R60 es alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "alquinileno" a radicales alquinilo divalentes de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "alilo" se refiere a un radical de fórmula -CH2CH=CH2.
Como se usa en la presente, el término "aminoalquilo" se refiere a un radical de fórmula H2N-R", en donde R61 es alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "benzoilo" se refiere al radical arilo CeH5-CO-. Como se usa en la presente, el término "carboxamida" o "carboxamido" se refiere a un radical de fórmula -CO-NH2. Como se usa en la presente, el término " carboxialquilo " se refiere a un radical HOOC-R í —, en donde R62 es alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "ácido carboxilico" se refiere al radical -COOH. Como se usa en la presente, el término "éter" se refiere a un radical de fórmula R63-0-, en donde R63 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo . Como se usa en la presente, el término "haloalquilsulfonilo" se refiere a un radical de fórmula: O R S— 0 en donde R64 es haloalquilo como se define anteriormente . Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un radical arilo que contiene por lo menos un heteroátomo .
Como se usa en la presente, el término "hidroxi-alquilo" se refiere a un radical de fórmula HO-R65-, en donde R65 es alquileno como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "ceto" se refiere a un grupo carbonilo unido a dos átomos de carbono. Como se usa en la presente, el término "lactona" se refiere a un éster cíclico anhidro producido mediante condensación intramolecular de un hidroxi ácido con la eliminación de agua. Como se usa en la presente, el término "olefina" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado del tipo Cn¾n · Como se usa en la presente, el término "sulfona" se refiere a un radical de fórmula R66-S02 -, en donde R66 es alquilo o cicloalquilo como se definen anteriormente. Como se usa en la presente, el término "tioalquilo" se refiere a un radical de fórmula R'7-S-, en donde R77 es alquilo como se define anteriormente. Como se usa en la presente, el término "tioéter" se refiere a un radical de fórmula R7S-S-, en donde R78 es alquilo, arilo o heteroarilo. Como se usa en la presente, el término "trifluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define anteriormente sustituido con tres radicales halo como se definen anteriormente.
El término "composición" como se usa en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un elemento o ingrediente. El término "portador aceptable farmacéuticamente", como se usa en la presente significa un material, composición o vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como un relleno liquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, involucrado en la portación o transportación de un agente químico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significará aquella cantidad de medicamento o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal que es buscado por un investigador o médico. La siguiente es una lista de abreviaturas y los significados correspondientes como se usan de manera intercambiable en la presente: MN - 1H = resonancia magnética nuclear de protón AcOH = ácido acético Ar = Argón BOC = ter - butoxicarbonilo BuLi = butil litio Cat. = cantidad catalítica CH2C12 = diclorometano CH3CN = acetonitrilo CH3I = yodometano Análisis de CHN = análisis elemental de carbono/hidrógeno/ nitrógeno Análisis de CHNC1 = análisis elemental de carbono/hidrógeno/nitrógeno/cloro Análisis de CHNS = análisis elemental de carbono /hidrógeno/nitrógeno/azufre DEAD = dietilazodicarboxilato DIAD = disopropilazodicarboxilato Agua DI = agua desionizada DMA = ?,?-dimetilacetamida DMAC = N, N-dimeti lacetamida DMF = N, N-dimetilformamida EDC = clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-et ilcarbodiimida Et = etilo Etl = yoduro de etilo Et2Ü = éter dietilico Et3Ü = trietilamina EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol FAB MS = espectroscopia de masas por bombardeo de átomos rápido g = gramo (s) HC1 = ácido clorhídrico HOBT = hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol hplc = cromatografía líquida de alta resolución HPLC = cromatografía líquida de alta resolución IPA = alcohol isopropílico i - Pr = isopropilo i - Prop = isopropilo K2CO3 = carbonato de potasio KF = fluoruro de potasio Kg = kilogramo KH = hidruro de potasio KMnC>4 = permanganato de potasio KOH = hidróxido de potasio KSCN = tiocianato de potasio 1 = litros LDA = Diisopropilamida de litio LiOH = hidróxido de litio LTMP = tetrametilpiperidiuro de litio Me = metilo MeOH = metanol mg = miligramo MgSO-j = sulfato de magnesio mi = mililitro mL = mililitro MS = espectroscopia de masa NaH = hidruro de sodio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaOH = hidróxido de sodio NaOMe = metóxido de sodio NH4+HC02 = formiato de amonio NH4OH = hidróxido de amonio RMN = resonancia magnética nuclear Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbono Ph = fenilo psi = libras/pulgada cuadrada Pt = platino Pt/C = platino sobre carbono RP HPLC = cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa RT = temperatura ambiente t-BOC = ter-butoxicarbonilo TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacetico THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada TMS = trimetilsililo ? = calentar la mezcla de reacción Los compuestos como se muestran anteriormente pueden existir en varias formar isoméricas y se propone que todas de tales formas isoméricas estén incluidas. Formas tautoméricas también son incluidas también como sales aceptables farmacéuticamente de tales isómeros y tautómeros. En las estructuras y fórmulas en la presente, un enlace dibujado a través de un enlace de anillo puede ser a cualquier átomo disponible sobre el anillo. Un anillo puede ser a cualquier átomo disponible sobre el anillo. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a una sal preparada al poner en contacto un compuesto de fórmula I con un ácido, cuyo anión se considera en general apropiado para consumo humano. Ejemplos de sales aceptables farmacológicamente incluyen las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, propianato, lactato, maleato, malato, succinato, tartrato y los semejantes. Además, en donde los compuestos de la invención portan una porción ácida, las sales aceptables farmacéuticamente apropiadas pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio o sales de metal alcalinotérreo . Todas las sales aceptables farmacológicamente pueden ser preparadas mediante medios convencionales. (Véase Berge et al., J Pharm, Sci., 66(1), 1-19 (1977) para ejemplos de sales aceptables f rmacéuticamente. ) La presente invención incluye en su alcance profármacos de compuestos de fórmula I. Estos profármacos son comúnmente derivados de los compuesto de fórmula I, que son convertibles a los compuestos activos en exposición in vivo. Estos compuestos pueden ser derivados de ácido carboxílico (tales como éster, amida, ortoéster, úrea y los semejantes) similarmente, derivados de amina, hidroxi u otros grupos funcionales pueden ser usados como mangos para la formación del profármaco. Así, en la presente invención, la administración de un compuesto para el tratamiento de varias condiciones incluiría compuestos revelados específicamente o los compuestos que pueden no estar revelados específicamente, pero que serían convertidos al compuesto revelado específicamente de fórmula I en la administración in vivo. Los métodos descritos en literatura (por ejemplo, Design of pro-drugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1 985 ; Annual reports in Medicinal Chemistry, Vol 10 , R.V. Heinzelman, ed. ; Academic Press, 36- 326 , 1975 ) pueden ser usados para la preparación de los profármacos. Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales o aquirales . Estos compuestos pueden existir como mezclas racémicas, diasteromeros o enantionomeros puros. Para un compuesto quiral de la presente invención, enantiomeros separados o todas las mezclas de diasteroisómeros están incluidos . Para la inhibición selectiva o antagonismo de a?ß3 y/o a?ß5 integrinas, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oral, parenteralmente o mediante rociado de inhalación o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen cualesquier portadores, adyuvantes y vehículos aceptables farmacéuticamente convencionales. El término parenteral, como se usa en la presente, incluye por ejemplo técnicas de infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales , transmusculares o intraperitonialmente . Los compuestos de la presente invención son administrados mediante cualquier ruta apropiada en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal ruta y en una dosis efectiva para el tratamiento propuesto. Dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos para prevenir o detener el avance de o para tratar la condición médica son indagados fácilmente por aquel de experiencia ordinaria en la técnica utilizando procedimientos preclinicos y clínicos familiares a las técnicas médicas. Así, la presente invención proporciona un método de tratamiento de condiciones moderadas al inhibir o antagonizar selectivamente el receptor de la superficie de célula a?ß3 y/o ?ß5, tal método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos ilustrados en las fórmulas anteriores, en donde uno o más compuestos es administrado en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes aceptables farmacéuticamente, no tóxicos (denominados colectivamente en la presente como materiales "portadores") y si se desea otros ingredientes activos. Más específicamente, la presente invención proporciona un método para inhibir los receptores de superficie celular a?ß3 y/o a? 5. Más preferiblemente, la presente invención presenta un método para inhibir la resorción de hueso, tratamiento de la osteoporosis , inhibición de hipercalcemia humoral de malignidad, tratamiento de enfermedad de Paget, inhibición de metástasis de tumor, inhibición de neoplasia (crecimiento de tumor sólido) inhibición de angiogénesis que incluye angiogénesis de tumor, tratamiento de retinopatia que incluye degeneración macular y retinopatia diabética, inhibición de artritis, psoriasis y enfermedad periododental e inhibición de la migración de células de músculos lisos en los que se incluye la restenosis. En base a técnicas experimentales de laboratorio estándar y procedimientos bien conocidos y apreciados por aquellos experimentados en la técnica, también como comparaciones con compuestos de conocida utilidad, los compuestos de fórmula I pueden ser usados en el tratamiento de pacientes que sufren de las condiciones patológicas anteriores. El experimentado en la técnica reconocerá que la selección del compuesto más apropiado de la invención está dentro de la habilidad de aquel de experiencia ordinaria en la técnica y dependerá de una variedad de factores en los que se incluyen determinación de los resultados obtenidos en análisis estándar y modelos de animales. El tratamiento de un paciente afligido con una de las condiciones patológicas comprende la administración a tal paciente de una cantidad del compuesto de fórmula I, que es terapéuticamente efectiva para controlar la condición o para prolongar la sobre vivencia del paciente más allá de la esperada en ausencia de tal tratamiento. Como se usa en la presente, el término "inhibición" de la condición se refiere al frenado, interrupción, detenimiento o parada de la condición y no indica necesariamente una eliminación total de la condición. Se cree que la prolongación de la sobre vivencia de un paciente, más allá es un efecto ventajoso significativo en y de sí mismo, también indica que la condición es controlada benéficamente a alguna extensión. Como se afirma previamente, los compuestos de la invención pueden ser usados en una variedad de áreas biológicas, profilácticas o terapéuticas. Se contempla que estos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de cualquier estado de enfermedad o condición en donde la a?ß3 y/o ???ß5 integrina juega un papel. El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos está basado en una variedad de factores, en los que se incluyen el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición, la ruta de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente . Dosificaciones orales de la presente invención, cuando son usadas para los efectos indicados, fluctuarán entre aproximadamente 0.01 mg/Kg de peso corporal/día (mg/Kg/día) a aproximadamente 100 mg/Kg/día, preferiblemente 0.01 a 10 mg/Kg/día y más preferiblemente 0.1 a 1.0 mg/Kg/día. Para la administración oral, las composiciones son provistas preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Un tratamiento contiene comúnmente de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, preferiblemente de alrededor de 1 mg a 100 mg del ingrediente activo. Intravenosamente, las dosis más preferidas fluctuarán de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/Kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas en 2, 3 6 4 veces diariamente. Además, los compuestos preferidos para la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales apropiados o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches de piel transdérmicos bien conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de administración transdérmico , la administración de dosificación por supuesto será continua en lugar de intermitente en todo el régimen de dosificación. Para administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, los compuestos en una cantidad terapéuticamente efectiva son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden ser mezclados con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido estéarico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol vinílico y formados en tableta o encapsulados para la administración conveniente. Alternativamente, los compuestos pueden ser disueltos en agua, polietílenglicol, propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o varias soluciones reguladoras de pH . Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes farmacéuticos convenientes tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, soluciones reguladoras del pH, etcétera. En otra modalidad, la presente invención proporciona el tratamiento o prevención de una enfermedad de neoplasia en un mamífero mediante la combinación de uno o más antagonistas de a?ß^ integrina de la presente invención con uno o más agentes quimioterapéuticos . De entre los agentes quimioterapéuticos que pueden ser usados en combinación con los compuestos a?ß3 antagonistas incluyen, pero no está limitados a 5-fluorouacilo, ciclofosfamida, cisplatina, taxol y doxorrubicina son preferidos. Otros quimioterapéuticos útiles en combinación y dentro del alcance de la presente invención incluyen pero no están limitados a buserelina, inhibidores de topoisomerasa tales como topotecan e irinotecan, mitoxantrona , BCNU, CPT-11, clorotraniseno, fosfato crómico, gemcitabina, dexametasona, estradiol, valerato de estradiol, estrógenos conjugados y esterificados , estrona, etinil estradiol, fluxoridina, goserelina, hidroxiurea, carboplatina, melfalan, metotrexato, mitomicina y prednisona. Los métodos y combinaciones de uso proporcionan el tratamiento o prevención de una enfermedad de neoplasia en un mamífero utilizando uno o más antagonistas de a?ß3 integrina descritos anteriormente con uno o más agentes quimio-terapéuticos descritos anteriormente. El método comprende el tratamiento de un mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de a?ß3 integrina en combinación con un agente quimioterapéutico . Hay cinco clases principales de agentes quimioterapéuticos actualmente en uso para el tratamiento del cáncer: productos naturales y sus derivados; antraciclinas ; agentes alquilantes; antimetabolitos y agentes hormonales. Los agentes quimioterapéuticos son f ecuentemente denominados como agentes antineoplásicos . Se cree que los agentes alquilantes actúan mediante la alquilacíón y reticulación de guanina y posiblemente otras bases. En el ADN, detención de la división celular. Agentes alquilantes típicos incluyen mostazas de nitrógeno, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cislatina y varias nitrosoureas . Una desventaja con estos compuestos es que no solamente atacan a las células malignas, sino también a otras células que se están dividiendo naturalmente, tales como aquellas de la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetaloties son comúnmente inhibidores de enzima reversibles o irreversibles o compuestos que interfieren de otra manera con la replicación, traducción o transcripción de ácidos nucleicos. Varios nucleósidos sintéticos han sido identificados que exhiben actividad anticáncer. Un derivado de nucleósido bien conocido con fuerte actividad anticáncer es el 5-fluorouacil . El 5-fluorouacil ha sido usado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos, en los que se incluyen por ejemplo carcinomas, sarcomas, cáncer de la piel, cáncer de los órganos digestivos y cáncer de pecho. Sin embargo el 5-fluorouacil provoca reacciones adversas serias tales como náusea, alopecia, estomatitis, trombostopenia leucocita, anorexia, pigmentación y edema. La citosina arabinosido (también denominado como Citarabin, araC y citosar) es un nucleósido análogo de la desoxicitidina que fue sintetizado por primera vez en 1950 e introducido a la medicina clínica en 1963. Es actualmente un fármaco importante en el tratamiento de leucemia mieloide aguda. También es activo contra la leucemia linfocítica aguda y a una menor extensión es útil en la leucemia mielocitica crónica y linfoma que no es de Hodgkings La siguiente tabla (Tabla 1) proporciona ejemplos ilustrativos de dosificaciones promedio para agentes de cáncer seleccionados que pueden ser usados en comoinación con un agente antagonista de ?ß3 integrina. Se debe notar que el régimen de dosificación específico para los agentes quimioterapéuticos a continuación dependerán de configuraciones de dosificación basadas en una variedad de factores en los que se incluyen el tipo de neoplasia; el estado del neoplasma, la edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente y la combinación particular empleada.
TABLA 1 NOMBRE DEL AGENTE QUIMIOTERAPÉU ICO Asparaginasa 10,000 Unidaaes Sulfato de Bleomicina 15 unidades Carboplatina 50 - 450 mg Carmustina 100 mg Cisplatina 10 - 50 mg Cladribina 10 mg Ciclofosfimica ( liofilizada) 100 mg - 2 mg Ciclofos famida (no liofilizada) 100 mg - 2 mg Citarabina (polvo liofilizado) 100 mg - 2 mg Dacarbazina 100 mg - 200 mg Dactinomicina 0.5 mg Daunorubicina 20 mg Dietilestilbestrol 250 mg Doxorrubina 10 - 150 mg Etidronato 300 mg Etopósido 100 mg Fluoxoridina 500 mg Fosfato de Fluradabina 50 mg Fluororacil 500 mg - 5 mg Goserelina 3.6 mg Clorhidrato de Graniseton 1 mg Idarrubicina 5 - 10 mg Ifosfamida 1 - 3 mg Leucovorina Calcio 50 - 350 mg Leuproluro 3.75 - 7.5 mg Mecloretamina 10 mg Medro iprogeserona 1 gm Melfalan 50 mg Metotrexato 20 mg - 1 mg Mitomicina 5 - 40 mg Mitoxantrono 20 - 30 mg Clorhidrato de Ondansetron 40 mg Paclitaxel 30 mg Pamidronato Disodio 30 - 90 mg Pegasparjasa 750 Unidades Pilcamican 2,500 mcgm Streptozocina 1 mg Tiotepa 15 mg Teniposuro 50 mg Vinblastina 10 mg Vincristina 1 - 5 mg Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes f rmacéuticos convencionales tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, soluciones reguladoras de pH, etc. Las secuencias sintéticas generales para preparar los compuestos útiles en la presente invención son resumidos en los Esquemas de Reacción 1 - 3. Una explicación de - y los procedimientos reales para - los varios aspectos de la presente invención son descritos donde sea apropiado. Los siguientes esquemas de reacción y ejemplos se proponen ser solamente ilustrativos de la presente invención y no limitantes de la misma ya sea en alcance o espiritu. Aquellos con habilidad en la técnica comprenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y procesos descritos en los esquemas de reacción y ejemplos pueden ser usados para sintetizar los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otra manera, todos los materiales de partida y equipo empleados estaban disponibles comercialmente . ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Esquema de reacción 1 Los compuestos de fórmula Ai son preparados en general al hacer reaccionar un intermediario de fórmula Aie con un compuesto de fórmula Ai5. Por ejemplo, cuando Z3 es un grupo OH, ZH ó NHR, A16 puede ser alquilado con Ai (Z4 = Br ó OMs) utilizando una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y preferiblemente en un solvente tal como dimetilsulfoxido ó DMF. Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo preferencialmente a una temperatura de 0°C a aproximadamente 40°C. Alternativamente, cuando 3 y Z4 son ambos OH, la formación del éter al producto Ai7 se puede llevar a cabo al utilizar la reacción de Mitsunobu. Esta reacción puede ser llevada a cabo preferencialmente utilizando triarilfosfína , tal como trifenilfosfina ) y azodicarboxilato (tal como azodicarboxilato de dietilo, a2odicarboxilato de di - ter -butilo, azodicarboxilato de di - iso - propilo) en solventes tales como DMF, cloruro de metilenos, THF y los semejantes. Cuando Z3 porta un ácido carboxilico o un ácido sulfónico y Z4 es una amina, las condiciones de acoplamiento estándar pueden ser usadas para sintetizar la carboxamida (CONH) o los objetivos Ai7 que contienen sulfonamida (S02NH) . Alternativamente, los compuestos de fórmula A17 pueden ser preparados al partir con compuestos de fórmula general Ais . Por ejemplo, cuando Z5 en AiB es NH2, compuestos que contienen guanidino cíclicos o acíclicos de fórmula An pueden ser sintetizados al adoptar las metodologías discutidas por ejemplo en la patente norteamericana No. 5,852,210 ó la patente norteamericana No. 5,773,646. Similarmente, los compuestos de fórmula ie (Zs = NH2) pueden ser tratados con un sistema heteroaromático sustituido apropiadamente (tal como 2 - fluoropiridina ó N - óxido de 2 - cloropiridina ) para dar los compuestos objetivo Ai7. Esta reacción puede ser llevada a cabo preferencialmente al someter a reflujo el intermediario Ai8 y el N - óxido de 2 -halopiridina (tal como N - óxido de 2 - cloropiridina) en solventes tales como alcohol ter-butílico, alcohol ter-amílico en presencia de una base (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio) . Los compuestos de fórmula general A15, Ai6, Ai8 pueden ser preparados mediante metodologías discutidas posteriormente en la presente. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 A, Esquema de reacción 2 Los compuestos de fórmula A4 que contienen un sustituyente de metilo pueden ser preparados al partir con la propifenona Ai sustituida. La generación de enolato con una base (tales como HMDS, LDA, NaH, KH) a baja temperatura (-78°C - 0°C) seguida por enfriamiento con un electrófilo tal como bromoacetato de etilo da los intermediarios de A2. La hidrólisis básica del éster (utilizando por ejemplo; NaOH 1 N) seguida por la repetición de la química de enolato utilizando exceso de una base (tales como HMDS, LDA, NaH, KH) seguida por reacción con electrófilo (tal como yoduro de alquilo o haluro de bencilo) da el intermediario A3. La esterificación del ácido resultante con un alcohol en presencia de gotas de ácido proporciona el intermediario de éster deseado A3. La desoxigenación del grupo carbonilo da el intermediario Ai . Esta transformación puede ser llevada a cabo utilizando condiciones de hidrogenación catalítica en presencia de un ácido (tal como ácido fosfórico) . Paladio sobre carbono e hidrógeno bajo una presión de 0.35 -4.22 Kg/cm2 (5 - 60 libras/pulgada2) pueden ser usados para obtener esta reducción. Los intermediarios A3 y A son procesados a los compuestos objetivo de fórmula I mediante transformaciones sintéticas resumidas en el esquema de reacción 1. ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula I , en donde A es piridilo sustituido, pueden ser preparados al adoptar el esquema de reacción sintético general 3. Por ejemplo, la reacción del N-óxido de 2-halopiridina (tales como Aiga-A19d ) con, por ejemplo, 3-aminopropanol, da los intermediarios A2oa- 20d - Esta reacción puede ser llevada a cabo preferencialmente al someter a reflujo el intermediario N-óxido de 2-halopiridina (tal como N-óxido de 2-cloropiridina) en solventes tales como alcohol ter-butilico , alcohol amílico en presencia de base (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio) . Las condiciones preparativas son descritas en WO 99/15508 ( PCT US98/19466) pueden ser usadas para esta transformación. El acoplamiento ce los intermediarios A2oa ~ A20CI con Ai e utilizando la reacción de Mitsunobu dan tales compuestos que tienen el enlace de éter. Esta reacción puede ser llevada a cabo preferencialmente, utilizando triarilfosfina (tal como trifenilfosfina) y azodicarboxilato de dialquilo (tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de di-ter-butilo, azodicarboxilato de di-iso-propilo) en solventes tales como DMF , cloruro de rnetileno ó TH F . La N-desoxigenación de los intermediarios resultantes seguida por hidrólisis y por el éster da los compuestos objetivo ( A2ia -A2 id ) ¦ La reducción del enlace N -óxido se puede llevar a cabo utilizando por ejemplo, hidrogenación de transferencia ( ciclohexeno/Pd sobre carbono) o formiato de amonio y Pd sobre carbono o polvo de hierro y ácido acético. El grupo nitro en 21d puede ser hidrogenado utilizando Pd sobre carbono o Pt sobre carbono como catalizadores. Esta transformación se puede llevar a cabo utilizando solventes tales como metanol, etanol o THF. La hidrólisis del grupo éster se puede llevar acabo utilizando una base acuosa (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio) en solventes tales como metanol, etanol o THF.
EJEMPLO A 2- [ 3-hidroxi-l-propil ) amino] piridin-N-óxido Una mezcla de 2-cloropiridin-N-óxido (16.6 g, 100 inmoles) , 3-amino-l-butanol (15.3 mi, 200 mmol), NaHCÜ3 (42 g, 0.5 moles) y alcohol ter-amilico (100 mi) fue calentada a reflujo. Después de 23 horas, la reacción fue enfriada, diluida con CH2C12 (300 mi) y filtrada para separar los materiales insolubles. El filtrado fue concentrado para proporcionar un aceite café. El aceite fue secado bajo vacio durante toda la noche. El éter (100 mi) fue agregado para dar un sólido café. El éter fue decantado y el sólido fue lavado adicionalmente con éter/acetonitrilo (3/1) . El sólido resultante fue calentado a 67°C bajo vacío para dar el producto deseado (13.5 g) . La RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta.
EJEMPLO 1 Ácido 1- [2-???-2- [ 4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil ] etil] -ciciopentanacético ETAPA 1 En un matraz secado a la flama bajo nitrógeno fue colocada una solución de 5.0 g de anhídrido 3, 3-tetrametilen-glutárico en 25 mi de THF. La solución fue enfriada a -65° y 59.4 mi de una solución de bromuro de 4-metoxifenil magnesio (0.5 M en THF) fueron agregados gota a gota. La reacción fue agitada a 65 grados durante 2 horas y luego enfriada con 100 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las capas fueron separadas y la porción acuosa fue extraida bien con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na2S04, concentrados y purificados sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:1 para producir un aceite viscoso (5.1 g) . Los espectros de RMN :H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 2 Una solución del producto de la Etapa 1 (5.0 g) , etanol (50 mi) y HC1 4 N en dioxano (50 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción fue concentrada y el residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 25% para proporcionar un liquido (4.6 g) . Los espectros de RMN :H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 A una solución del producto de la Etapa 2 (4.5 g) , en cloruro de metileno se agrega tribromuro de boro (solución 1.0 M en CH2CI2) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de reposar durante una hora, la reacción fue enfriada con etanol y concentrada. El residuo fue repartido entre acetato de etilo y una solución al 10% de NaHC03. La porción acuosa fue extraída con solvente adicional y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na2S0i¡ concentrados y el residuo purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 25% para proporcionar un aceite (2.5 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 4 A una solución del producto de la Etapa 3 (450 mg) , en DMF (20 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega N-óxido de 2- [ 3- (hidroxi-l-propil) amino] piridina (470 mg) y trifenilfosfina (459 mg) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante varios minutos y luego una solución de azodicarboxilato de dietilo (305 mg) en DMF (5 mi) fue agregada gota a gota. La reacción fue agitada durante 18 horas y el solvente fue separado en vacío. El residuo fue purificado sobre columna de gel de sílice eluyendo con CH2C12 - 98% - CH30H - 1.5% NH4OH 0.5% para producir un aceite dorado (240 mg) . La RMN :H fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 5 Una mezcla del producto de la Etapa 4 (225 mg) , 10-¿ de Pd/C (aproximadamente 200 mg) y ciclohexeno (aproximadamente 1.5 mi) e isopropanol (10 mi) fue sometida a reflujo durante 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción fue enfriada, filtrada a través de una almohadilla de celita y lavada con isopropanol en exceso. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado sobre columna de gei de sílice eluyendo con 98% de CH2C1Z - 1.5% de CH3OH - 0.5% de NH4OH para proporcionar un aceite viscoso (120 mg) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 6 Ácido 1- [2-OXO-2- [4- [3- ( 2-piridinilamino ) propoxi] fenil] etil] ciclopentanacético Una solución de la Etapa 5 (115 mg) en metanol (5 mi) e hidróxido de sodio 1 N (5 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue enfriada con TFA (2 mi) y concentrada. El residuo fue purificado en una HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua (0.5% de TFA) para dar un sólido blanco (110 mg) . RMN 1tt (DMS0-d6) d 1.60 (m, 8H) ; 2.08 (p, 2H); 2.48 (s, 2H) ; 3.20 (s, 2H) ; 3.49 (s a, q, 2H) ; 4.18 (t, 2H) ; 6.84 (t, 1H) ; 7.03 (d, 3H) ; 7.86 (t, 2H) ; 7.95 (d, 3H) ; 8.70 (s a, 1H) ; 11.96 (s a, 1H) ; 13.5 (s m a, 1H) . Anal. Cale. Para C23H2BN204 1.0 TFA:C, 58.85; H, 5.73; N 5.49, Encontrado: C, 58.41; H, 5.67; N, 5.55.
EJEMPLO 2 Ácido 1- [2- [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] feniljetil] ciclo-pentanacético ETAPA 1 Una solución del producto de la Etapa 2, Ejemplo 1 (2.8 g) en etanol que contiene varias gotas de ácido fosfórico fue agitado en un aparato de hidrogenación Parr con 20% de Pd(OH)2 sobre carbono bajo una presión de hidrógeno de 4.22 Kg/cm2 (60 libras/pulgada2) a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción fue filtrada y concentrada y el residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un líquido incoloro (1.5 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 2 El compuesto anterior fue preparado a partir del producto descrito en la Etapa 1 (1.5 g) utilizando el mismo procedimiento como se describe en la Etapa 3, Ejemplo 1. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite viscoso (965 mg) . Los espectros de MN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 El compuesto anterior fue preparado a partir del producto preparado en la Etapa 2 (450 mg) utilizando el mismo procedimiento como se describe en la Etapa 4, Ejemplo 1. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 97% de CH2C12 - 2.5% de CH3OH - 0.5% de NH^OH para proporcionar un aceite viscoso (314 mg) . Los espectros de RMN XH fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 4 El compuesto anterior fue preparado a partir del producto de la Etapa 3 (305 mg) utilizando el mismo procedimiento descrito en la Etapa 5, Ejemplo 1. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 98% de CH2C12 - 1.5% de CH3OH - 0.5% de NH4OH para proporcionar un aceite incoloro viscoso (160 mg) . Los espectros de RMN 1 fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 5 Ácido 1- [2- [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil] etil] ciclo-pentanacético El compuesto anterior fue preparado a partir del producto de la Etapa 4 (150 mg) utilizando el mismo procedimiento como se describe en la Etapa 6, E]emplo 1. El producto crudo fue purificado de manera similar para proporcionar un aceite incoloro viscoso (87 mg) . RMN 1H (DMSO-d6) d 1.45 (m, 2H) ; 1.59 (m, 8H) ; 2.03 (p, 2H) ; 2.27 (s, 2H) ; 3.46 (q, 2H) ; 4.04 (t, 1H) ; 6.80 (t, 1H) ; 6.84 (d, 2H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7.09 (d, 2H) ; 7.81 (t, 1H) ; 7.92 (d, 1H) ; 8.45 (s a, 1H) ; 12.02 (s a, 1H) . Anal. Cale. Para C23H30N2O3 1.0 TFA: C, 60.48; H , 6.29; N 5.64, Encontrado: C, 61.21; H, 5.56; N, 5.84.
EJEMPLO 3 Ácido 1- [2-OXO-2- [4- [2- (2-piridinilamino) etoxi] fenil] etil] ciclopentanacético ETAPA 1 o t-BuO En un matraz secado a la flama, bajo atmósfera de nitrógeno fue preparada una solución del producto de la Etapa 3, Ejemplo 1 (2.9 g), N- ( 2-hidroxietil ) carbamato de t-butilo (1.93 g) , trifenilfosfina (3.15 g) y THF (45 mi) a temperatura ambiente. Una solución de dietilazodicarboxilato (2.09 g) en THF (5 mi) fue agregada gota a gota y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue separado en vacio y el producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de silice eluyendo con 25% de acetato de etilo/hexano para proporcionar un aceite viscoso incoloro (3.40 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 2 Una solución del producto producido en la Etapa 1 (3.25 g) , ácido trifluoroacético (15 mi) y cloruro de metileno (15 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue separado al vacío y el aceite café resultante fue repartido entre acetato de etilo y una solución de carbonato de sodio al 10%. La porción acuosa fue extraída bien con acetato de etilo adicional y extracto orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera y secado sobre Na2S04. El solvente fue separado para producir un aceite dorado viscoso (2.68 g) que fue utilizado sin purificación adicional. Los espectros de RMN H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 Una mezcla del producto preparado en la Etapa 2 (1.4 g) , 2 - fluoropiridina (458 mg) y DMF (10 mi) fue calentada a 110 grados durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue separado en vacío y el residuo fue purificado sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 96.5% de C¾C12 - 3.0% de CH3OH - 0.5% de NH4OH para proporcionar un aceite dorado (145 mg) . Los espectros de RMN 1 fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 4 Ácido 1- [2-???-2- [4- [2- (2-piridinilamino) etoxi] fenil] etil] -ciclopentanacético El compuesto anterior fue preparado a partir del producto preparado en la Etapa 3 (140 mg) utilizando el procedimiento descrito en la Etapa 6, Ejemplo 1. El producto crudo fue purificado de manera similar para producir un aceite incoloro viscoso (50 mg) . RMN 1H (CDC13) d 1.59 (m, 2H) ; 1.69 (m, 6H) ; 2.59 (s, 2H) ; 3.15 (s, 2H); 3.80 (sa, q, 2H) ; 4.30 (t, 2H); 6.78 (t, 1H) ; 6.91 (d, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.06 (d, 1H) ; 7.81 (sa, d, 1H) ; 7.88 (ddd, 1H) ; 7.96 (d, 2H) ; 10.15 (s a, 1H) . Anal. Cale. Para C22H26 20,! 1.75 TFA: C, 52.63; H, 4.81; N 4.81, Encontrado: C, 52.33; H, 4.71; N, 4.70. EJEMPLO 4 Ácido 4- { 4- [2- ( 6-aminopiridin-2-il ) etoxi] feni } -3 , 3- dimetil-butanoico ETAPA 1 4- [4- (benciloxi) fenil] -3-metil-4-oxobutanoato de etilo A una solución agitada de diisopropilamida de litio (Aldrich, 100 mi, solución 2 M, en THF) en THF (950 mi) a -78 °C fue agregada una suspensión de 4-benciloxipropiofenona (Lancaster, 50 g) en THF (75 mi) durante un minuto. Después de 45 minutos, se agrega bromoacetato de etilo (Aldrich, 23 mi) durante un minuto. Después de una hora, se permite que la mezcla se caliente a 0°C durante 3 horas. La reacción fue enfriada con NH4C1 saturado (500 mi) . La fase orgánica fue separada y concentrada en vacio. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto anterior como un líquido incoloro. ETAPA 2 Ácido 4- [4- (benciloxi) fenil] -3-metil-4-oxobutanoico Una mezcla del producto de la Etapa 1 (45 g) , etanol (15 mi) y NaOH acuoso al 15% (70 mi) fue agitada a 23°C durante 30 minutos. Los volátiles fueron separados en vacío y el residuo fue acidificado a pH = 3. El sólido precipitado fue filtrado y secado para dar el producto anterior como un sólido blanco (40 g) . ETAPA 3 4- [4- (benciloxi) fenil] -3, 3-dimetil-4-oxobutanoato de metilo El producto de la Etapa 2 (40 g) fue agregado durante 5 minutos, en porciones a una suspensión agitada de KH (Aldrich, 35 g de una suspensión de aceite al 35% (peso/peso)) en THF (750 mi) a 0°C. La mezcla fue enfriada a -40°C y se agrega DMSO (19 mi) durante 2 minutos. Se permite que la mezcla se caliente a 0°C durante 10 minutos. Luego, la mezcla de reacción espesa fue enfriada a -40 °C y se agrega yodometano (Aldrich, 19 g) . Después que la adición estaba consumada, la mezcla de reacción se volvió fácil de agitar. Se permite que la mezcla se caliente a 0°C y es agitada por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada con ácido clorhídrico concentrado (50 mi) . La mezcla fue extraída con éter y agua. La fase orgánica fue secada y concentrada. Una solución de éter del residuo fue tratada con diazometano exceso en éter a 0°C. La solución resultante fue concentrada en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto anterior como un líquido espeso incoloro. ETAPA 4 4- ( 4-hidroxifenil ) -3, 3-dímetilbutanoato de metilo Una solución del producto de la Etapa 3, en metanol y ácido fosfórico (cantidad catalítica) fue agitada en un aparato de hidrogenación Parr con 20% de Pd(OH)2/C bajo una presión de hidrógeno de 4.22 Kg/cm2 (60 libras/pulgada2) durante 9 horas. La solución fue filtrada y el filtrado concentrado en vacío. Una solución éter del residuo fue tratada con diazometano en exceso en éter a 0°C. La solución resultante fue concentrada en vacío y el residuo fue purificado sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto anterior como un líquido espeso incoloro. ETAPA 5 6-metilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (32 g, Aldrich) , 2-amino-6-picolina (15 g, Aldrich) y éter (20 ral) se permite reposar a temperatura ambiente durante 4 días. Los volátiles fueron separados. El residuo fue purificado mediante cromatografía para dar el producto anterior como un sólido blanco. ETAPA 6 6- (2-hidroxietil) pirídin-2-ilcarbamato de ter-butilo 1 , 1-dimetiletil éster del ácido [ 6- ( 2-hidroxietil ) piridinil ] carbámico solución agitada del producto de la Etapa (11.9 g) en THF (100 mi) a -78°C se agrega diisopropilamida de litio (85 mi, solución 1.5 M en THF, Aldrich) durante 5 minutos. El baño de enfriamiento fue retirado después de 1.5 horas. La mezcla de reacción fue vuelta a enfriar a -78°C y se agrega DMF (4.5 mi) . Después de 15 minutos se agrega metanol (50 mi) seguido por ácido acético (3.5 mi). Luego se agrega borohidruro de sodio (2 g, Aldrich) y se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. La mezcla fue enfriada cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. Las capas fueron separadas. La fase orgánica lavada con agua y concentrada en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano para separar el material de partida. La elución subsecuente de la columna con 60% de acetato de etilo proporciona el producto anterior como un sólido blanco. ETAPA 7 4-[4-(2-{6-[ (ter-butoxicarbonil ) amino] piridin-2-il} etoxi ) fe-nil ] -3 , 3-dimetibutanoato de metilo. A una solución agitada del producto de la Etapa 4 (0.45 g) , el producto de la Etapa 6 (0.723 g) , trifenil fosfina (0.80 g Aldrich) en THF (10 mi) a -78°C se agrega azodicarboxilato de diisopropilo (Aldrich, 0.63 mi) durante 3 minutos. La mezcla fue agitada a -78 °C durante 3 horas y a 22°C durante 16 horas. La mezcla fue concentrada en vacio y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado fueron acumuladas y concentradas para proporcionar el producto anterior como una goma espesa. ETAPA 8 Ácido 4-[4-(2-{6-[ (ter-butoxicarbonil ) amino] piridin-2-il}eto- í) fenil] -3, 3-dimet ibutanoico Una mezcla del producto de la Etapa 7 (0.5 g) en metanol (2 mi) y una solución de NaOH (1 g) en agua (6 mi) fue calentada a reflujo durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada a 0°C, acidificada a pH = 4 y extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre MgS04 y concentrado en vacio para proporcionar el producto anterior como un sólido blanco . ETAPA 9 Ácido 4- { - (2- { 6-aminopiridin-2-il ) etoxi] fenil } -3 , 3-dimetil-butanoico Una solución del producto de la Etapa 8 en ácido clorhídrico 4 N es agitada a 23°C durante 16 horas. Los volátiles fueron separados en vacío y el residuo fue lavado con metanol y éter. El residuo fue secado en vacío para proporcionar la sal de clorhidrato del producto anterior como un sólido incoloro higroscópico. 1H (CD3OD) d 7.86 (1H, dd) ; 7.08 (2H, d) ; 6.86 (3H, d) ; 4.31 (2H, t) ; 3.17 (2H, t); 2.53 (2H, s) ; 2.04 (2H, s) ; 0.91 (6H, s) ; Anal. Cale. Para C19H24N2O3, HC1, 0.5 H20; C 61.04; H 7.01; N 7.49; Cl 9.48; Encontrado: C 61.21; H 7.18; N 7.52; Cl 9.44.
EJEMPLO 5 Ácido 3,3 - dimetil - 4 -{4 -[3 -(piridin 2 ilamino) propoxi] fenil Ibutanoico ; ETAPA 1 3 , 3-dimetil-4- { 4- [ 3- ( l-oxidopiridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -butanoato de metilo El procedimiento para la preparación del producto de la Etapa 7, Ejemplo 4 fue repetido utilizando 2- [3-hidroxi-l-propil ) amino] piridin-N- óxido (Referencia: WO 98/30542) en lugar del producto de la Etapa 6, Ejemplo 4 para proporcionar el producto anterior como una goma incolora. ETAPA 2 3, 3-dimetil-4- { - [3- (pi idin-2-ilamino) propoxi] fenil } butanoato de metilo Una mezcla del producto de la etapa 1(0.095 g) , ci-clohexano (Aldrich, 7 ml), 10% de Pd/C (0.2 g) e isopropanlo (10 ml) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue filtrada a través de celite y concentrada en vacio. El residuo fue purificado mediante cromatografía utilizando acetato de etilo como eluyente para proporcionar el producto anterior como una goma espesa. ETAPA 3 Ácido 3 , 3-dimetil-4- { 4- [ 3- (piridin-2-ilamino ) propoxi] fenil } -butanoico Una mezcla del producto de la Etapa 2 (0.25 g) en metanol (2 ml) y una solución de NaOH (0.7 g) en agua (4.5 ml) fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Los volátiles fueron separados y el residuo fue agitado con ácido clorhídrico 1 N (5 ml) durante 5 minutos. La mezcla fue concentrada en vacío. El residuo fue agitado con acetonitrilo (5 ml) durante 5 minutos. El sólido incoloro precipitado fue recolectado mediante filtración y secado en vacío para proporcionar la sal de clorhidrato del producto anterior. 1H DMSO) d 7.87 (1H, dd) ; 7.09 (3H, d) 6.86 (1H, t); 6.84(2H, d) ; 4.12 (2H, t) ; 3.61 (2H, t); 2.60 (2H, s); 2.18 (H, p) ; 2.12 (2H, s) 0.98 (6H, s); Anal. Cale. Para C20H26N2O3, HC1, 0.25 H20; C 62.65; H 7.23; N 7.31; Cl 9.25; Encontrado: C 62.89; H 7.13; N 7.36; Cl 9.31.
EJEMPLO 6 Ácido 1- [ [4- [3- (2-piridinilaminopropoxi] fenil] metil ] ciclo-propanacético ETAPA 1 OH OH Dicarboxilato de dimetil-1 , 1-ciclopropano (18.4 g; 116.3 mmol) fue disuelto en éter dietílico anhidro (100 mi) y se deja reposar. Un matraz de tres cuellos de dos litros equipado con una atmósfera inerte, barra de agitación magnética y embudo de goteo fue cargado con 2 x 100 mi de una solución 0.5 M de hidruro de litio aluminio en glicol dimetil éter y 1 x 100 mi de una solución de 0.5 M hidruro de litio aluminio en THF. La solución resultante fue diluida adicionalmente con éter etílico anhidro (200 mi) . La solución del diéster fue agregada gota a gota vía el embudo de adición a 0°C. Después de la adición, la reacción fue calentada a reflujo durante toda la noche. Al siguiente día la mezcla de reacción fue enfriada cuidadosamente con una solución saturada de sulfato de sodio hasta que todo el burbujeo se detuvo. La solución fue filtrada a través de un tubo fritado grueso, secada (MgS04), filtrada y concentrada para dar un aceite incoloro. El precipitado, que contiene el producto adherido, fue extraído con THF continuamente en un extractor Soxhlet. El THF fue separado y el producto fue combinado con el lote original para dar el producto deseado (10 g; rendimiento 84%) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado.
ETAPA 2 El diol (4.38 g; 42.9 mmoles) de la etapa previa fue disuelto en piridina (42.9 mi). A esta solución se agrega, gota a gota, cloruro de tionilo (6.2 mi). Después de la adición, la solución fue agitada a 25°C durante una hora y la mezcla de reacción fue filtrada a través de un embudo fritado burdo. El precipitado fue lavado con piridina fresca y los filtrados fueron concentrados a seguedad. El residuo resultante fue diluido con éter anhidro (450 mi) lo que provocó que se formara un precipitado sólido. La solución fue decantada del sólido y luego lavada con solución de HC1 acuosa 6 N y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos de etéreos fueron secado (MgSQ4) , filtrados y luego concentrados a sequedad para proporcionar un sólido cristalino blanco (4 g, rendimiento 70%). Los datos estructurales fueron idénticos a aquellos reportados en la literatura. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado.
ETAPA 3 El sulfito cíclico de partida (4.9625 g; 37.5 mmoles) producido en la Etapa 2 fue disuelto en DMF anhidro (37 mi) . A esta solución se agrega cianuro de sodio (2.01 g; 41.2 mmoles) y yoduro de sodio (1.12 g; 7.5 mmoles) . La solución fue calentada a 70°C. Después de cuatro días, la mezcla de reacción fue diluida con tolueno (59 mi) y luego se agrega lentamente agua (0.89 mi) . El precipitado amarillo resultante fue filtrado y lavado con tolueno nuevo. Los filtrados fueron transferidos a un embudo de separación y diluidos con acetato de etilo (500 mi) y lavados con agua (1 x 500 mi; 3 x 100 mi) . Los extractos acuosos combinados fueron extraídos con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera y secados (MgS04) filtrados y concentrados para dar un aceite que fue purificado mediante cromatografía en columna (Si02 acetato de etilo/hexano) para dar el producto deseado (1.7 g; rendimiento 41%) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado. ETAPA 4 Un matraz equipado con atmósfera inerte fue cargado con cloruro de metileno (13 mi) . A esta solución se agrega una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (11.3 mi) y una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (11.3 mi). La solución fue enfriada a -60°c, luego se agrega gota a gota una solución de 3.4 mi de dimetilsulfoxido (3.84 g; 49.20 mmoles) en cloruro de metileno. Después de 10 minutos, una solución del ciano-alcohol (2.28 g 20.5 mmoles) de la etapa 3 fue agregada como una solución en cloruro de metileno (4 mi) y la solución fue agitada a -60°C. Después de 15 minutos, se agrega trietilamina (2.8 mi) y luego se permite que la reacción se caliente a 25°C. El trabajo consistió de filtrar el clorhidrato de tietilamina y luego concentrar el filtrado a sequedad. El residuo crudo fue absorbido en éter anhidro y la solución fue pipeteada cuidadosamente de la sal de clorhidrato. La solución fue concentrada y el residuo crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (35% de acetato de etilo/hexano) para dar el aldehido deseado (1.68 g; rendimiento 75%) El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado.
ETAPA 5 aldehido de la Etapa 4 fue disuelto en éter anhidro (50 mi) . A esta solución se agregan 30.8 mi de una solución 0.5 M de bromuro de 4-metoxifenil-magnesio en tetrahidrofurano gota a gota durante 1 hora a -30°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue convertida en solución de ácido sulfúrico fría (preparada al verter 30 mi de ácido sulfúrico concentrado sobre 250 g de hielo molido, luego adición de 250 mi de agua. La solución acuosa fue extraída con éter, los extractos de éter fueron lavados con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera y los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) . La solución fue filtrada y luego evaporada a sequedad para proporcionar un aceite amarillo (4.1 g) que contenía trazas de THF y éter. Se calculó que el aceite contenía 3.09 g del producto deseado (92%) . El producto fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado . ETAPA 6 El hidroxinitrilo (3.0 g; 13.8 mmoles) preparado en la Etapa 5 fue suspendido en 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de potasio 1.68 M. La reacción fue calentada durante toda la noche a 80°C. La temperatura fue elevada a 100°C. Las traza del solvente orgánico dejadas en el producto de la etapa previa impidieron que la reacción llegara a la temperatura requerida de tal manera que fueron separadas bajo presión reducida. La solución resultante fue calentada durante toda la noche a 80°C y mediante TLC, el siguiente día, la reacción llegó a su consumación. La reacción fue trabajada al extraerla con éter. La capa acuosa fue acidificada a pH 6, luego extraída con acetato de etilo y luego cloruro de metileno. La TLC fue tomada sobre la capa acuosa extraída y se notó que actividad UV estaba presente. El pH fue ajustado cuidadosamente mediante la adición de incrementos de ácido seguidos por extracción con acetato de etilo y luego reinspeccionar la capa de agua en cuanto a actividad UV. Este proceso fue repetido hasta que la actividad UV estaba ausente de la capa de agua. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) , filtrados y luego evaporados bajo presión reducida para dar el producto crudo (2.6 g) . Este material fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado. ETAPA 7 El hidroxiácido (1.41 g; 5.96 mmoles) producido en la Etapa 6 fue disuelto en cloruro de metileno (22 mi) seguido por la adición de 0.91 mi de trietilsilano (832 mg; 7.15 mmoles) y ácido trifluoroacético (1.14 mi) a 25°C. Después de agitación durante 12 horas, una alícuota fue retirada, el solvente fue evaporado bajo presión reducida. Los espectros de RMN 1H indicaron que reacción avanzó al 25% de consumación. La mezcla cruda fue sometida otra vez a las condiciones de reacción. Después de 12 horas, el solvente fue separado bajo presión reducida. El material crudo (1.4 g; >100% de rendimiento) estaba suficientemente limpio para avanzar a la siguiente etapa sin purificación adicional. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado. ETAPA 8 El ácido carboxílico (706 mg; 3.26 mmoles) obtenido de la etapa previa fue disuelto en cloruro de metileno anhidro (3.5 mi) y enfriado a 0°C. A esta solución se agrega una solución 1 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (7.35 mi) todo a la vez. La solución viró a un color rojo -café. Después de 30 - 40 minutos a 0°C, ae agrega agua (9 mi) junto con cloruro de metileno adicional hasta que las capas se separaron limpiamente. La capa acuosa fue extraída una vez con cloruro de metileno y varias veces con acetato de etilo. La solución de cloruro de metileno fue extraída con una solución saturada de bicarbonato de sodio y luego los extractos acuosos fueron lavados con cloruro de metileno. Luego el pH fue ajustado a 3 con HC1 6 N, luego extraído varias veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados dos veces con agua y luego lavados con salmuera. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS0 ) , filtrados y evaporados a sequedad para dar el compuesto deseado como un aceite café (443 mg; rendimiento de 67%) . El producto fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura del producto deseado.
ETAPA 9 El ácido crudo (586 mg; 2.90 inmoles) aislado de la etapa previa fue disuelto en etanol absoluto (5 mi) y HC1 4 N en dioxano (5 mi) a 25°C. Después de agitación durante 12 horas, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad bajo presión reducida. El aceite crudo fue redisuelto en acetato de etilo y lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y luego lavado con salmuera. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) , filtrados y evaporados bajo presión reducida para dar un aceite café (609 mg) . El aceite fue disuelto en éter anhidro, lo que provocó que el color café precipitara de la solución. El precipitado fue filtrado, lo que dio como resultado una aceite amarillo (550 mg; rendimiento 82%), que fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional. El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado. ETAPA 10 El fenol crudo (246.6 mg; 1.07 mmoles) de la Etapa 9 y trifenil fosfina (430 mg; 1.64 mmoles) fueron agitados con untamente a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno en THF (3.8 mi) . A esta solución se agrega DEAD (0.23 mi) que fue agitada a 0°C. Después de 15 minutos se agrega N-óxido de 2- (3-hidroxipropilano) iridina (410.5 mg; 1.53 mmoles) como un polvo todo a la vez. La mezcla de reacción fue colocada en un baño de agua caliente (50°C) durante 15 minutos y se permite que la reacción se enfrié a 25°C y es agitada durante toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego purificada mediante cromatografía instantánea (Si02) ; 100% de acetato de etilo luego 92% de CH2C12/8 de IPA / 0.5% ácido acético) para dar un aceite amarillo (239 mg; rendimiento 50%) . Este material fue convertido a la base libre al disolver el aceite amarillo en etanol absoluto (1 mi) y luego adición de hidróxido de amonio concentrado (0.33 mi). Esto fue seguido por concentración de la solución bajo presión reducida, luego someter el residuo resultante a alto vacío durante 1 hora para dar un aceite rosa (203 mg) . El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado. ETAPA 11 El éster de piridilo (200 mg; 0.52 mmoles) de la Etapa 10 fue disuelto en alcohol isopropílico (4.4 mi) para dar una solución rosa. A esta solución se agrega 10% de paladio sobre carbono (46 mg) seguido por ciclohexeno (0.44 mi). La reacción fue calentada a reflujo. Después de 2 horas, ningún producto fue observado mediante TLC. Se agrega catalizador adicional (46 mg) y ciclohexeno (0.44 mi) . La TLC fue inspeccionada después de una hora, lo que indicó que la reacción avanzó a la consumación. La reacción fue filtrada a través de celite, luego concentración de los filtrados bajo presión reducida para dar un aceite incoloro (222 mg) . Este material fue llevado a la siguiente etapa sin purificación adicional. El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado. ETAPA 12 Ácido 1- [ [4- [3- (2-puridinilaminopropoxi] fenil]metil] ciclo-propanacético . El éster (222 mg; 0.52 mmoles) producido en la Etapa 11 fue disuelto en metanol (7.2 mi) . A esta solución se agrega hidroxido de sodio 1 N (7.2 mi) . Esta solución fue agitada durante toda la noche a 25°C y luego enfriada con TFA (aproximadamente 0.55 mi) hasta que se obtiene un pH de 3. El solvente fue separado bajo presión reducida para dar el residuo crudo que fue purificado mediante HPLC (elución gradiente 90/10 H20/CH3CN a 50/50 H20/CH3CN) para dar el compuesto deseado como un aceite incoloro (198 mg) . RMN (CDC13) d 0.49(m, 2H) ; 0.54 (m, 2H) ; 2.13 (s, 2H) ; 2.15 (pentet, 2H) ; 2.64 (s, 2H) ; 3.53 (t, 2H); 4.06 (t, 2H) ; 6.76 (t, 1H); 6.82 (d, 2H) 6.92(d, 1H) ; 7.12(d, 2H) ; 7.76 -7.84 (2H) ; Anal. Cale. Para C20H24N2O3. 1.5 CF3C02H; C 54.01; H 5.03; N 5.48; Encontrado: C 54.38; H 5.10; N 5.94.
EJEMPLO 7 Ácido [ [ [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil ] metil ] -sulfo nil ] acético •TFA ETAPA 1 A un matraz de tres cuellos equipado con burbujeador, atmósfera de nitrógeno y barra de agitación se agregan metanol (100 mi) y tioglicolato de metilo (5.30 g; 50 mmoles) seguido por metóxido de sodio (2.70 g 50 mmoles). Después de agitación a 25°C durante 15 minutos, la solución estaba clara y luego se agrega cloruro de 4 -benciloxibencilo (16 g; 75 mmoles) todo a la vez y la reacción fue calentada a 80°C. Después de 12 horas, la reacción fue enfriada y luego filtrada. Los filtrados fueron concentrados bajo presión reducida para dar un aceite que fue disuelto en metanol (200 mi) . Una solución acuosa de Oxone (61.4 g disueltos en 247 mi de agua) fue preparada y luego agregada a la solución metanólica del sulfuro crudo. Después de agitación a 25°C durante 12 horas, la solución fue concentrada bajo concentración reducida y luego repartida entre agua adicional y CH2C I 2 . Los extractos acuosos fueron extraídos 3 veces con CH2C12. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) , filtrados y destilados para proporcionar un aceite incoloro que solidificó en el reposo. El material crudo fue purificado mediante cromatografia en columna (Si02, acetato de etilo -tolueno 10/90) para dar el material deseado (5.0 g) . El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado.
El compuesto (5 g; 16 mmol) aislado de la Etapa 1 fue disuelto en MeOH (50 mi) . Se agrega THF (10 mi) para ayudar a solubilizar el compuesto, que fue seguido por la adición de 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (1 g) . La mezcla de reacción fue cargada a una botella de hidrogenación de 250 mi y agitada en un aparato de hidrogenación Parr a 25°C durante una hora. El catalizador fue separado mediante filtración y lavado con metanol (2 x 20 mi) . Los lavados y el filtrado fueron combinados y concentrados bajo presión reducida para dar el producto deseado (3.1 g; rendimiento 75%).
El fenol (256 mg; 1.05 mmoles) de la Etapa 2 y trifenilfosfina (430 mg; 1.64 mmoles) fueron disueltos en THF anhidro (3.8 mi) y enfriados a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agrega DEAD (263.3 mg; 1.51 mmoles) . Después de 15 minutos, la amino-piridina alcohol (410.5 mg ; 1.53 mmoles) fue agregada como un polvo todo a la vez. La mezcla de reacción fue colocada en un baño de aqua caliente (50°C) durante 15 minutos y se permite que la reacción se enfríe a 25°C y es agitada durante toda la noche. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego purificada mediante cromatografía instantánea (SiO:,1 100% de acetato de etilo luego 92% CH2Cl2/8¾ IPA - 0.5% ácido acético) para dar un aceite amarillo (239 mg; 50%) . Este material fue convertido a la base libre al disolver el aceite amarillo en etanol absoluto (1 mi) y luego adición de hidróxido de amonio concentrado (0.33 mi) . La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante fue sometido a alto vacío durante una hora para dar el compuesto deseado (189 mg; rendimiento 44%) . El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado. ETAPA 4 •TFA Ácido [[[ - [ 3- ( 2-piridinilamino ) propoxi ] fenil ] metil ] sulfo-nil] acético El pridin-N-óxido deseado (189 mg; 0.465 moles) aislado de la etapa 3 fue disuelto en isopropanol (4.4 mi) . A esta solución se agrega 10% de paladío sobre carbono (46 mg) seguido por ciclohexeno (0.44 mi). Después de dos horas, la TLC no mostró ninguna reacción. Cantidades equivalentes de catalizador y ciclohexeno fueron agregadas. Algo de THF fue agregado para mejorar la solubilidad del material de partida. El siguiente día, la TLC indicó que tanto el producto como el material de partida estaban presentes. El catalizador y ciclohexeno (las cantidades utilizadas como se afirma anteriormente) fueron agregados. A las 6 horas, la reacción estaba completa. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y los filtrados fueron concentrados bajo presión reducida. El residuo crudo resultante fue disuelto en hidróxido de sodio acuoso 1 N (7 mi) y metanol (7 mi) y agitado a 25°C. Después de 12 horas, la reacción fue enfriada como TFA y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante HPLC de fase inversa (elución gradiente 90/10 H20/CH3CN - 50/50 H20/CH3CN) para dar un sólido blanco (173 mg) . RMN 1H(DMS0 - d6) d 2.06 (penteto, 2H) ; 3.48 (t, 2H); 4.10 (t, 2H); 4.13 (s, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 6.81 (t, 1H); 6.94 - 7.03 (3H); 7.31 (d, 2H) ; 7.83 (t, 1H) ; 7.92 (d, 1H); Anal. Cale. Para C17H20O5N2S 1.1 CF3C02H. C, 47.18; H, 4.14; N, 5.73; S, 6.56. Encontrado: C 47.05; H 4.20; N 5.72; S, 6.63. EJEMPLO 8 Ácido 1- [ [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil] me-til ] ciclobutanacéti ETAPA 1 Una solución de ácido ciclobutancarboxílico (10 g, 100 Mióles) en THF (100 mi) fue agregada gota a gota a una solución de diisopropilamida de litio (110 mi, 220 mmoles, 2 M, en heptano/THF/etilbenceno) diluida con THF (120 mi) a -20°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos, luego calentada a 30 - 35°C y agitada durante una hora. La mezcla fue vuelta a enfriar a -20 °C y tratada con una solución de cloruro de 4-metoxibencilo (20 g, 130 mmoles) en THF (100 mi) gota a gota. La reacción fue agitada a -10°C durante una hora y luego calentada gradualmente a 30 - 35°C. Después de una hora, la mezcla de reacción fue enfriada con una solución saturada de NH^Cl (120 mi) . Los solventes fueron separados parcialmente bajo presión reducida. Una solución acuosa de NaOH al 5% fue agregada para ajusfar el pH a 12. La mezcla fue lavada con éter (3 x 150 mi) . La capa acuosa fue acidificada con HC1 concentrado y extraída completamente con CH2CI2 (3 x 150 mi) . Las capas de CH2CI2 combinadas fueron secadas con Na2S04 y concentradas para dar la mezcla del producto crudo (12.1 g) . El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta . ETAPA 2 Una solución del producto de la Etapa 1 (12.1 g) , HC1 en 1,4 - dioxano (50 mi, 4.0 M) y etanol (100 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. Los solventes fueron separados bajo presión reducida. El residuo fue reducido con acetato de etilo (300 mi) y lavado con solución saturada de NaHCC>3 (100 mi). Los extractos orgánicos fueron secados con MgSOí y concentrados para dar un aceite café pálido (8.7 g) . El rendimiento combinado de la Etapa 1 y de la Etapa 2 fue de 35%. El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta.
Bajo una atmósfera de argón, 2 , 2 , 6, 6-tetrametil piperidina (6.85 g, 48.4 mmoles) fue agregada a una solución de n-butil litio (18.0 mi, 44.4 mmoles, 2.5 M en hexano) diluido con THF (50 mi) a 0°C para formar LTMP. En un matraz separado, una solución del producto de la Etapa 2 (5.0 g, 20.2 mmoles), dibromometano (7.7 g, 44.4 mmoles) y THF (50 mi) fue enfriada a -78°C. Después de 30 minutos, la solución de LTMP fue agregada a la solución anterior via una aguja de doble extremo durante 20 minutos. Después de 10 minutos, una solución de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (40.3 mi, 40.3 mmoles, 1 M en THF) fue agregada a la reacción durante 15 minutos a -78 °C. La reacción fue calentada a -20°C y luego enfriada a -78°C. Una solución de s-butil litio (62 mi, 80.6 mmoles, 1.3 M en cíclohexano) fue agregada a -60°C durante 20 minutos. La reacción fue calentada a -20°C. Se agrega una solución de n-butil litio (16.1 mi, 40.3 mmoles, 2.5 M en hexano) . Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y es agitada durante una hora. La reacción fue enfriada a -78°C y enfriada en una solución de etanol ácida anhidra agitada a 0°C durante 40 minutos. La mezcla resultante fue diluida con éter (800 mi) y lavada con solución de HC1 1 N (350 mi) . La capa acuosa fue extraída con éter (3 x 80 mi) . Los extractos éteros combinados fueron secados con MgS04, filtrados y concentrados. La cromatografía del residuo (Si02 acetato de etilo/hexano = 8/92) dio el producto deseado como un producto café pálido (1.6 g; rendimiento 30%). El espectro de R N 1H fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 4 Una solución de tribomuro de boro (5.1 mi, 5.1 mmoles, 1 M en CH2C12) fue agregada a una solución del producto de la Etapa 3 (1.0 g, 3.8 mmoles) en CH2C12 (12 mi) a 0°C durante 10 minutos. El baño frío fue retirado. Después de 1.5 horas se agrega etanol (20 mi) a la reacción a 0°C. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos, diluida con acetato de etilo y lavada con solución de NaHC03 saturada (50 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgSÜ4 y concentrados para dar una mezcla del producto crudo. La cromatografía del residuo crudo (sobre gel de sílice, hexano/acetato de etilo 88/12) dio el producto deseado como un aceite café pálido (0.36 g; rendimiento 38%) . El espectro de RMN H fue consistente con estructura propuesta ETAPA 5 Trifenil fosfina (0.51 g, 1.97 mmoles) fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (0.35 g, 1.41 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C. Se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.31 mi, 1.97 mmoles) a la solución anterior a 0°C bajo atmósfera de Argón. La solución resultante fue agitada a 0°C durante 20 minutos. Se agrega N-óxido de 2-(3-hidroxipropilamino) piridina (0.26 g, 1.55 mmoles) a la reacción a 0°C durante 15 minutos. Se permite que la reacción se caliente a 25°C y es agitada durante 18 horas. El solvente fue separado de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, diclorometano/2 -propanol/ácido acético, 92/8/0.5) para dar el producto deseado como un aceite (0.32 g; rendimiento 51%). El espectro de RMN 1ti fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 6 Una mezcla del producto de la Etapa 5 (0.28 g, 0.61 mmoles), 10% de Pd/C (0.078 g, 0.073 mmoles), ciclohexeno (0.74 ml, 7.3 mmoles) y 2-propanol (15 mi) fue calentada a reflujo. Después de 18 horas, se permite que la reacción se enfrie a temperatura ambiente. Se agrega 10% adicional de Pd/C (0.078 g, 0.073 mmoles) y ciclohexeno (0.74 mi, 7.3 mmoles) . Después de 5 horas de reflujo, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con 2-propanol (25 mi) . El filtrado fue concentrado para dar un producto limpio como un aceite (0.27 g; rendimiento 100%. El espectro de RMN XH fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 7 Ácido 1- [ [ 4 - [ 3- ( 2-pi idinilamíno) propoxi] fenil ] metil ] ciclo-butanacético Una solución del producto de la Etapa 6 (0.25 g, 0.65 mmoles), solución acuosa de NaOH (12 mi, 2 N) y etanol (18 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega ácido trifluoroacético (2 mi) a la reacción. Los solventes fueron separados de la reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El residuo crudo fue purificado mediante HPLC de fase inversa para dar ácido l-[[4 - [3- (2-piridinilamino)propoxi] fenil]metil] ciclobutanacético como un sólido gomoso (0.26 g; rendimiento 81%) . RMN 1H (CDC13) d 1.88 (m, 4H) ; 2.01 (m, 2H) ; 2.18 (p, 2H) ; 2.40 (s,2H); 2.84 (s, 2H) ; 3.52 (t a, 2H) ; 4.06 (t, 2H) , 6.68 (t, 1H) Anal. Cale para CziH26N203 · 1.1CF3C00H · 0.5H2O: C 57.00, H 5.79r N 5.73; Encontrado C 57.37; H 5.92, N 5.21.
EJEMPLO 9 Ácido 1 - [[4 -[3 -(2 - piridinilamino) propoxi ] fenil] metil] ciclopentanacético ETAPA 1 Una solución de bromuro de ciclopentilmagnesio (56.3 mi, 113 mmoles, 2 M en éter) fue agregada a una solución de 4 -metoxibenzonitrilo (10.0 g, 75.1 mmoles) en THF (50 mi) gota a gota a 0°C. Se permite que la mezcla de reacción resultante se caliente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y enfriada con una solución acuosa de HC1 al 10%. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución acuosa de NaOH (6 N) fue agregada lentamente para ajusfar el pH a 6. El producto fue extraído con éter (350 mi) y lavado con salmuera (200 mi) . La capa orgánica fue secada con MgSO^ y concentrada para dar un residuo crudo. La cromatografía del residuo crudo (Si02; hexano/acetato de etilo, 8/2) dio el producto deseado como un aceite amarillo pálido (9.3 g; rendimiento 61%). El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta.
Una solución del producto de la Etapa 1 (8.0 g, 39.3 mmoles) en THF (100 mi) fue agregada a una solución de bis ( trimetilsilil ) amida de potasio (94.4 mi, 47.2 mmoles, 0.5 M en tolueno) diluida con THF (50 mi) a 25°C bajo atmósfera de argón. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. Una solución de bromoacetato de etilo (4.45 g, 47.2 mmoles) en THF (100 mi) fue agregada a 0°C gota a gota y luego se permite calentar a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción fue diluida con acetato de etilo (500 mi) y lavada con agua (300 mi) . La capa orgánica fue secada con MgS04, filtrada y concentrada. La cromatografía del residuo (sobre gel de sílice, tolueno/acetato de etilo = 8/2) dio el producto deseado como un aceite (2.7 g; rendimiento 24%). El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 3 Una mezcla del producto de la Etapa 2 (0.79 g, 2.72 inmoles) fue disuelta en etanol (30 mi) y seguida por la adición de 20% de hidróxido de paladio (II) sobre carbono (0.40 g) y H3P04 (4 gotas). La reacción fue purgada con nitrógeno e hidrogenada a una presión de 4.22 Kg/cm2 (60 libras/pulgada2) y a 25°C durante 20 horas. El catalizador fue separado mediante filtración y lavado con etanol (2 x 20 mi) . El filtrado fue concentrado, diluido con acetato de etilo (150 mi) y lavado con agua. La capa orgánica fue secada con MgS04 y concentrada. El residuo (0.64 g) fue disuelto en etano (15 mi) y una solución de HC1 4 en dioxano (15 mi) . La solución resultante fue agitada a 25°C durante 48 horas. Los solventes fueron separados bajo presión reducida para dar un aceite café pálido (0.65 g; rendimiento 85%). El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 4 Una solución de tribromuro de boro (2.97 mi, 1 M en CH2CI2) fue agregada a una solución gota a gota a una solución del producto de la Etapa 3 (0.62 g) en CH2C12 (8 mi) a 0°C. El baño frío fue retirado. Después de 20 minutos, se agrega etanol (8 mi) a la reacción. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron separados de la reacción bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo (100 mi) y lavado con una solución acuosa saturada de aHC03 (50 mi) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados con Na2S0,i y concentrados para dar una mezcla de producto crudo. La cromatografía del residuo crudo (Sí02; hexano/acetato de etilo 8/2) dio el producto deseado como un aceite café pálido (0.22 g; rendimiento 38%) . El espectro de R N :H fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 5 Trifeníl fosfina (0.393 g, 1.5 mmoles) fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (0.28 g, 1.07 mmoles) en THF (15 ral) a 0°C. Se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.24 mi, 1.5 mmoles) a la solución anterior a 0°C bajo atmósfera de argón. La solución resultante fue agitada a 0°C durante 20 minutos. Se agrega N-óxido de 2-(3-hidroxipropilamino ) piridina (0.197 g, 1.17 mmoles) a la reacción durante 15 minutos. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y es agitada durante 18 horas. El solvente fue separado de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar un residuo aceitoso. El residuo crudo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, diclorometano/2-propanol/ácido acético, 93/7/0.5) para dar el producto deseado como un aceite (0.25 g; rendimiento 57%) . El espectro de RMN XH fue consistente con la estructura propuesta, ETAPA 6 Una mezcla del producto de la Etapa 5 (0.25 g, 0.53 mmoles), 10% de Pd/C (0.068 g, 0.064 mmoles) , ciclohexeno (0.64 mi, 6.4 mmoles) y 2-propanol (10 mi) fue calentada a reflujo. Después de 18 horas, se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. Se agrega 10% adicional de Pd/C (0.068 g, 0.064 mmoles) y ciclohexeno (0.64 mi, 6.4 mmoles) . Después de 6 de reflujo, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con 2-propanol (15 mi). El filtrado fue concentrado para dar un producto limpio como un aceite (0.18 g; rendimiento 75%). El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 7 Ácido 1- [ [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil ] raetil] ciclo-pentanacético Una solución que consiste del producto de la Etapa 6 (0.18 g, 0.45 mmoles), acuosa a 25°C temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega ácido trifluoracético (2 mi) a la reacción. Los solventes fueron separados de la reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante HPLC para dar ácido l-[[4-[3-(2 -piridinilamino) propoxi ] fenil ] metil ] ciclopentanacético como un aceite claro (0.15 g; rendimiento 79%. RMN XH (CDC13) d 1.51 (m, 2H) ; 1.61 (m, 2H) ; 1.68 (m, 4H) 2.17 (p, 2H) ; 2.26 (s, 2H); 2.73 (s, 2H) ; 3.56 (q, 2H) ; 4.05 (t, 2H) , 6.73 (t, 1H); 6.81 (d,2H); 6.87 (d,lH); 7.14 (d, 2H) ; 7.77 (dd,lH); 7.85 (d, 1H); 9.22(s a, 1H) ; 11.34 (s a, 1H) . Anal. Cale, para C22H2aN203 · 1.75CF3COOH · 0.25H2O: C 53.08, H 5.37, N 4.85; encontrado C 52.85; H 5.29, N 4.87.
EJEMPLO 10 Ácido [ [ [ - [2- [ 6- (metilamino) -2-piridinil ] etoxi ] fenil ] metil] sulfonil] acético ETAPA 1 El fenol (300 mg; 1.23 mmoles) de la Etapa 2, Ejemplo 7 y trifenilfosfina (494 mg; 1.88 mmoles) fueron disueltos en THF anhidro (2 mi) y enfriados a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agrega DEAD (302.04 mg; 1.73 mmoles) . Después de 15 minutos, se agrega el alcohol aminopiridina B (232 mg; 1.52 mmoles) como una solución en THF (2 mi) durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 25°C. Después de 12 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego purificada mediante cromatografía instantánea (SiO?; 50% de acetato de etilo/hexano ) para dar un aceite amarillo. El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura del producto deseado. ETAPA 2 Ácido [ [ [4- [2- [6- (metilamino) -2-piridinil ] etoxi] fenil]me-til] sulfonil] acético El compuesto obtenido de la Etapa 1 fue disuelto en hidróxido de sodio acuoso 1 N (7 mi) y metanol (7 mi) y agitado a 25°C. Después de 12 horas, la reacción fue enfriada con TFA y concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante HPLC de fase inversa (gradiente de elusión 90/10 H20/CH3CN - 50/50 H20/CH3CN) para dar un sólido blanco (173 mg) . RMN (acetonitrilo - d3) d 2.84 (s, 3H) ; 3.1 (t, 2H) ; 3.94 (s, 2H) ; 4.21 (t, 2H) ; 4.41 (s, 2H) ; 6.65 (d, 1H) ; 6.72 (d, 1H) ; 6.85 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) ; 7.70 (t, 1H) . Anal. Cale, para CnH2oN503S más 1.1 CF3C02H: C, 4.34; , 5.72; S. 6.55. Encontrado: C, 47.27 ; H, 4.57; N 6.15; S , 6.28.
EJEMPLO 11 Ácido 3, 3-dimetil-4- { 4-[2-(5,6,7, 8-tetrahidro-l , 8-naftiridin-2-il ) etoxi ] -fenil }butanoíco CF OOH ETAPA 1 3- [ - (benciloxi) fenil ] -2 , 2-dimetilpropan l Una mezcla de NaOH (0.7 g) y (Bu)4NI (0.15 g) en benceno (2.0 mi) y agua (0.7 mi) fue calentada a 70°C bajo atmósfera de argón para obtener una mezcla homogénea. A esta mezcla se agrega gota a gota una mezcla de isobutilaldehído (1.44 g, Aldrich) y cloruro de 4-benciloxibencilo (3.5 g, Aldrich) en benceno (5.0 mi). Después de la adición, la mezcla resultante fue agitada a 70°C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. Fue enfriada, diluida con agua y extraída con EtOAc (3 x 25 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados ( a2SÜ4 anhidro) y concentrados a sequedad. Este residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando EtOAC al 5% en hexano. Las fracciones apropiadas (verificadas mediante TLC y espectrometría de masas ES) fueron combinadas y concentradas a sequedad para dar el producto deseado (2.0 g, ~ 50%) como un polvo blanco: Rf = 0.28 (10% de EtOAc/hexano) , RMN H (CDC13) d 9.56 (s, 1H) , 7.4 (m, 5H) , 6.99 (d, 2H), 6.83 (d, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 2.71 (s, 2H) , 1.02 (6H); ES - MS m/z 286 (M + 18); HRMS Caled. CiBH2002o H4 (M + NH¿) ) 286.2100, encontrado 286.1833. ETAPA2 2- { 3- [ 4- (benciloxi ) fenil] -2 , 2-dimetilpropiliden } -1 , 3- di-tiano . Una solución de 2-trimetilsilil-l , 3-ditiano (0.8 mi, 1.2 equivalentes Aldrich, STENCH!) en THF anhidro (10.0 mi) fue enfriada a -70°C, se agrega gota a gota BuLi (3.0 mi, 1.6 M) y es agitada bajo atmósfera de argón durante 15 minutos. Luego se agrega gota a gota una solución del producto de la Etapa A (0.95 g) en THF (10.0 mi). Se permite que la mezcla resultante se caliente a -50°C durante un periodo de 2 horas. Durante este periodo la TLC (EtOAc al 10% en hexano) y espectrometría de masas ES de la mezcla de reacción cruda revela la consumación de la reacción. La mezcla de reacción fría (-50°C) fue enfriada con solución de cloruro de amonio saturada (-25 mi) y extraída con EtOAc (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 20 mi), secados (Na2SC anhidro) y concentrados a sequedad. El residuo (TLC en EtOAc al 10% en hexano pareció ser un producto principal) fue purificado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando EtOAc al 5% en hexano. Las fracciones apropiadas (verificadas mediante TLC y espectrometría de masas de ES) fueron combinadas y concentradas a sequedad para dar el compuesto del título (0.95 g, 70%) como un sólido blanco: Rf = 0.47 (10% de EtOAc/hexano) ; RMN XH (CDC13) d 7.4 (m, 5H) , 7.06 (9d, 2H) , 6.9 (d,2H), 5.88 (s, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 2.88 (m, 4H) , 2.77 (s, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 1.15 (s, 6H) ; ES - MS m/z 371 (M + H) cale de HRMS C22H27OS2 371.1498, encontrado 371.1521. ETAPA 3 Ácido 4 - [ 4- (benciloxi ) fenil ] -3 , 3-dimetilbutanoico Una solución del producto de la Etapa 2 (0.4 g) en MeOH (3.00 mi) que contiene pTSA (0.05 g) y agua (0.1 mi) fue calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (10 mi) y extraída con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados sobre Na2S04 anhidro, filtrados y concentrados a sequedad. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando EtOAC al 5% en hexano a un líquido incoloro (0.29 g, Stench) . Esta sustancia fue tratada con NaOH 1 N (1.5 mi) y calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (15.0 mi) y extraída con EtOAc (3 x 10 mi) para separar los productos secundarios que contienen tiol. La fase acuosa fue acidificada con ácido citrico y extraída con EtOAc (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados ( a2S04 anhidro) y concentrados a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.18 g, 56%). Este puede ser purificado adicionalmente mediante cristalización de diclorometano/hexano: Rf = 0.31 (50% de EtOAc/hexano) , RMN t? (CDC13) d 7.37 (m, 5H) , 7.08 (d, 2H) ; 6.88 (d, 2H) ; 5.03 (s, 2H) ; 2.61 (s, 2H) ; 2.21 (s, 2H) ; 1.02 (s, 6H) ; ES - MS m/z 297 (M - H) ; cale de HRMS Ci9H2203 H4 316.1907, encontrado 316.1924. ETAPA 4 - (4-hidroxifenil) -3, 3-dimetilbutanoato de etilo El ácido de la Etapa 3 (0.5 g) fue suspendido en EtOH absoluto (3.0 mi), se agrega HC1 4 N/dioxano (2.0 mi) y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y se calienta a reflujo durante una hora. La solución fue concentrada a sequedad y el residuo fue disuelto en EtOAc (15 mi), lavada con agua, secada y concentrada a sequedad. El jarabe resultante (0.4 g) fue disuelto en EtOH (10 mi), se agrega ácido acético (0.1 mi), Pd/C (10%, 0.25 g) y agitado en una atmósfera de gas de hidrógeno a una presión de 3.5 Kg/cm2 (50 libras/pulgada2) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, el catalizador fue separado mediante filtración y el filtrado fue concentrado a sequedad bajo presión reducida.
El jarabe incoloro resultante fue secado en vacío para dar el compuesto del titulo (0.34 g, 80%) : Rf = 0.44 (50% de EtOAc/hexano) , RMN R (CDC13) d 7.02 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H) ; 4.12 (q, 2H) ; 2.58 (s, 2H) ; 2.15 (d, 2H) ; 1.24 (t, 3H) ; 0.98 (s, 6H) ; ES - MS m/z 235 (M - H) ; cale de HRMS C14H2103 (MH+) 237.1485, encontrado 237.1511. ETAPA 5 CF:,COOH Ácido 3, 3-dimetil-4-{ 4- [2 - (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l , 8-naftiridin-2-il)etoxi]-fenil} utanoico A una solución fría (5°C) de éster etílico de 4-hidroxi-ß, ß-dimetilbencenbutanoico (1, 0.15 g, 0,63 mmoles) en THF (3.0 mi), se agrega trifenil-fosfina (0.25 g, 0.95 mmoles) y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de argón. Después de 10 minutos, se agrega diisopropil-diazodicarboxilato (DIAD, 0.18 mi, 0.95 mmoles) y la mezcla fue agitada por otros 15 minutos. A esta mezcla se agrega una solución de 2- ( 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l , 8-naftiridin-2-il) -1-etanol (1, 0.14 g, 0.79 mmoles) en THF (2.0 mi) y es agitada durante 30 minutos a 5°C y a temperatura ambiente durante 16 horas, cuando se forma una solución café clara. Este material fue concentrado a sequedad y purificado mediante cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente para proporcionar 0.1 g (32%) del producto deseado como un aceite café claro: ES - MS m/z 397 (M + H) ; cale de HRMS C24H33N203 397.2491, encontrado 397.2513. Luego este éster fue disuelto en etanol (1 mi), se agrega LiOH 1 M (1.0 mi) y es calentado a 80°C durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua (1.0 mi), acidificada con ácido trifluoacético y purificada mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua 10 - 90% (30 minutos) a una velocidad de flujo de 70 mi/minuto. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y secadas por congelación para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido: RMN XH (CD3OD) d 7.4 (d, 1H, J = 8.8Hz); 7.08 (d, 2H, J = 8.8Hz); 6.81 (d, 2H, J = 8.8Hz); 6.74 (1H, d) ; 4.25 (t, 2H, J = 6.0Hz); 3.49 (t, 2H, J - 6.0Hz); 3.13 (t, 2H, J = 6.0Hz); 2.81 (t, 2H, J = 6.0Hz); 2.59 (s, 2H), 2.1 (S, 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; 0.96 (s, 6H) ; ES - MS m/z 369 (M + H) ; HR - MS caled- C22H29N2O3 369.2178, encontrado 369.2179.
EJEMPLO 12 Ácido 3-bencil-3-metil-4- { - [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fe-nil jbutanoico 3-bencil-2-ciano-4- ( -metoxifenil) -3-metilbutanoato de etilo A una mezcla de Cul (18.3 mg, 0.096 mmol) en THF anhidro (36 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas Ar se agrega bromuro de bencilmagnesio (5.5 mi, 11.1 mmol) . La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se agrega lentamente (2E) -2-ciano-4- (4-metoxifenil ) -3-metilbut-2-enoato de etilo (2.5 g, 9.6 mmoles) en THF anhidro (16 mi) . La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, enfriada en HC1 1 N y extraída con EtOAC (3X) . Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre Na4S04 y concentradas a un aceite. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando 15% de EtOAc/hexano como eluyente. Se obtiene 3-bencil-2-ciano-4- (4-metoxifenil) -3-metilbutanoato de etilo (3.1 g, 8.8 mmoles, 92%) como una mezcla diasterómic . LC -MS (MH+) = 352. RMN XH (DMSO-d6) d 0.85 (s, 3H) , 1.17 (t, 3H) , 2.45 - 2.91 (m, 4H) , 3.46 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 4.12 (q, 2H), 6.81 (m, 2H) , 7.01 (d, 1H) , 7.09 (m, 2H) , 7.15 - 7.28 (m, 4H) . ETAPA 2 Ácido 3-bencil-4- (4-metoxifenil) -3-metilbutanoico Al 3-bencil-2-ciano-4- (4-metoxifenil) -3-metilbutanoato de etilo (3.0 g, 8.7 mmoles) en etilenglicol anhidro (30 mi) bajo una atmósfera de gas de Ar se agrega KOH sólido (2.4 g, 43 mmoles) . La mezcla de reacción fue calentada a 150 °C durante 60 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y enfriada en HC1 1 N. La mezcla ácida resultante fue extraída con EtOAc (3X). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre a SO^ y concentradas a un aceite. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando 25% de EtOAc/hexano como eluyente. Se obtiene el ácido 3-bencíl-4- (4-metoxifenil) -3~metilbutanoico como un aceite (1.92 g, 6.4 mmoles, 74. LC - MS (M + Na) = 321. RMN 1H (DMSO-d6) d 0.88 (s, 3H) , 2.3 (s, 2H) , 2.65 - 2.92 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H), 6.94 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) , 7.31 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H) , 12.25 (s a, 1H) . ETAPA 3 3-bencil-4- ( 4-metoxifenil ) -3-metilbutanoato de etilo Al ácido 3-bencil-4- (4-metoxifenil) -3-metil-butanoicc (1.83 g, 6.1 mmoles) en etanol absoluto (30 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas de Ar se agrega cloruro de tíonilo (0.90 mi, 12.3 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y luego sometida a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a un aceite y purificada mediante cromatografía instantánea en columna utilizando 20% de EtOAc/hexano como el eluyente. Se obtiene el 3-bencil-4- (4 -metoxifenil ) -3-metilbutanoato de etilo como un aceite (1.47 g, 5.1 minóles, 84%) . LC - MS (M + Na) = 349. RMN XH (DMSO-d6) d 0.81 (s, 3H) , 1.21 (t, 3H) , 2.02 (s, 2H) , 2.56 -2.77 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 4.09 (q, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 2H) . ETAPA 4 3-bencil-4- (4-hidroxifenil) -3-metilbutanoato de etilo A una solución de 3-bencil-4- ( 4-metoxifenil ) -3-raetil-butanoato de etilo (500 mg, 1.5 mmoles) y Nal (900 mg, 6.0 mmoles) en CH3CN anhidro (10 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas Ar se agrega cloro trimetilsilano (0.76 mi, 6.0 mmoles). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante toda la noche y enfriada en agua (30 mi). La fase acuosa fue extraída con EtOAc (3X) . Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04 y concentradas a un aceite. El aceite fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando 10% de EtOAc/hexano como el eluyente. Se obtiene el 3-bencil-4- ( 4 -hidroxifenil ) -3-metilbutanoato de etilo como un aceite (286 mg, 0.92 mmoles, 61%). LC - MS (M + Na) = 335. RMN l (DMSO-d6) d 0.79 (s, 3H) , 1.20 (t, 3H), 2.01 (s, 2H), 2.53 - 2.77 (m, 4H) , 4.09 (q, 2H), 6.67 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.28 (dd, 2H) . ETAPA 3-bencil-3-metil-4- ( 4- { 3- [ ( l-oxipiridin-2-?1 ) amino] propoxi } -fenil) butanoato de etilo A una mezcla de 3-bencil-4- ( 4-hidroxifenil ) -3-metilbutanoato de etilo (275 mg, 0.88 mmoles), 3- (piridin-1-???-2-ilamino) propan-l-ol (178 mg, 1.06 mmoles) y trifenilfosfina (278 mg, 1.06 mmoles) en THF anhidro (4 mi) bajo una atmósfera de gas Ar a 0°C se agrega lentamente azodicarboxilato de dietilo (166 µ?, 1.06 inmoles) . La mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche. El solvente fue separado bajo presión reducida y el residuo purificado mediante cromatografía instantánea en columna utilizando EtOAc al 100%, seguido por 10% de MeOH/CH2Cl2 /NH4OH como eluyentes. Se obtiene el 3-bencil-3-metil-4- (4-{ 3- [ (1-oxidopiridin-2-il ) amino] propoxi } - enil ) butanoato de etilo como un aceite (329 mg) . La RMN fue consistente con la estructura e indica impurezas presentes. El compuesto fue llevado a la siguiente etapa tal como es. ETAPA 6 3-bencil-3-metil-4- { - [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] -fenil } butanoato de etilo Al 3-bencil-3-metil-4- (4-{ 3- [ ( l-oxidopiridin-2-il) -amino] propoxi } -fenil) butanoato de etilo (322 mg) y PPh3 (220 mg, 0.84 mmoles) en ácido acético glacial (5 mi) se agrega polvo de Fe (58 mg, 1.0 mmol) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 20 minutos y es enfriada a temperatura ambiente. El hierro fue separado al utilizar un imán y la mezcla fue concentrada a un aceite. El aceite fue purificado mediante cromatografia instantánea en columna utilizando EtOAc al 80%/hexano como eluyente. Se obtiene un aceite de 3-bencil-3-metil-4- { 4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] -fenil Jbutanoato de etilo (218 mg, 0.48 mmoles, rendimiento de 55% en dos etapas). LC - ?? (MH+) = 447. RMN !H (DMSO-d6) d 0.81 (s, 3H) , 1.20 (t, 3H), 1.95 (m, 2H) , 2.02 (s, 2H) , 2.54 - 2.78 (m, 4H) , 3.37 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.43 (m, 2H) , 6.55 (t, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 7.06 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.21 (dd, 1H) , 7.28 (d, 2H) , 7.33 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) . ETAPA 7 Ácido 3-bencil-3-metil-4-{ 4- [3- (piridin-2 ilamino) propoxi] -fe 11 } butanoico Al 3-bencil-3-metil-4- { 4 - [ 3- (pi idin-2-ilamino) -propoxi ] -fenil } butanoato de etilo (216 mg, 0.47 mmoles) en dioxano (3 mi) se agrega NaOH, 1 N (3 mi) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3.5 horas, enfriada a temperatura ambiente, acidificada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante HPLC de fase inversa de gradiente utilizando acetanitrilo al 10 50%/agua/2% de TFA como eluyente. Se obtiene el ácido 3-bencil-3-metil-4- { - [ - (piridin-2-ilamino) propoxi ] -fenil } -butanoico (131 mg) . RMS de H (MH+) cale: 419.2249. Encontrado: 419.2266. RMN de H (DMSO - d6) d 0.80 (s, 3H) , 1.95 (s, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.55 - 2.83 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 7.02 (d, 1H) , 7.08 (d, 2H), 7.16 (d, 2H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.29 (dd, 2H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.70 (s a, 1H) , 12.2 (s a, 1H) .
EJEMPLO 13 Ácido 4- { 3-bromo-4- [ 3- (piridin-2- i lamino) propoxi " fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico ETAPA 1 El éster etílico del ácido 4-metoxifenil-3, 3-dimetilbutanoico (1.6 g, 6.4 mmoles) fue disuelto en ácido acético glacial (12.8 mi) y se agrega bromo 1 M en tetracloruro de carbono (12.4 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo atmósfera de nitrógeno y concentrada y el residuo fue neutralizado con una solución de bicarbonato de sodio saturado. La solución alcalina fue extraída con acetato de etilo y fue lavada con agua y secada sobre Na2S04. El sólido fue filtrado y concentrado para dar 1.55 g (74%) del producto deseado como una goma aceitosa. RMN :H (CDC13) 7.38 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H), 4.15 (q, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 2.58 (2H, s), 2.18 (s, 2H) , 1.25 (t, 3H) , 1.01 (s, 6H) . ETAPA 2 El producto de la Etapa 1, Ejemplo 13 (0.987 g, 3.0 moles) fue disuelto en cloruro de metileno (10 mi) y fue enfriado a 0°C y se agrega tribromuro de boro, 1 M en cloruro de metileno (6.0 mi). La mezcla fue agitada a 0°C durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue enfriada con etanol (2.0 mi) y fue calentada a temperatura ambiente y fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron separados bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, secado sobre Na2S04. El sólido fue filtrado y concentrado para producir 0.795 (89.2%) del producto deseado como un aceite amarillo pálido. RMN XH (CDC13) 7.30 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 2.58 (2H, s), 1.25 (t, 3H) , 1.01 (s, 6H) . ETAPA 3 Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 1 utilizando el producto de la Etapa 2. El espectro de RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 4 Una mezcla del producto de la Etapa 3 (2.2 g, 4.73 inmoles) , trifenilfosfina (1.1 g) , polvo de hierro (440 mg) , en ácido acético glacial (20 mi) fue calentada a reflujo y se le permite permanecer en reflujo durante 30 minutos bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de celite y el filtrado fue concentrado en vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/CH3OH/NH4OH : 97/2.5/0.5) para dar 1.4 g del compuesto deseado como goma aceitosa. El espectro de RMN fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 5 Trifluoracetato del ácido 4- { 3-bromo- - [ 3- (piridin-2-ílamino ) propoxi ] fenil } -3 , 3-dímetilbutanoico hidratado El producto de la Etapa 4 (150 mg) fue disuelto en una mezcla de 1.5 mi de metanol y 1.5 mi de THF y se agrega 1.5 mi de solución de NaOH, 1 N. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes volátiles fueron separados bajo vacío y la solución acuosa restante fue acidificada con 1.5 mi de HC1, 1 N y fue concentrada en vacío para dar un producto crudo. El producto crudo fue purificado sobre HPLC utilizando gradiente de acetonitrilo agua 10 - 50% en 30 minutos para producir 89 mg del compuesto del título como sal TFA. RMN XH (CD3OD) 7.92 (m, 1H), 7.85 (m, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.0 (d, 2?), 6.9 (t, 1H), 4.2 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 2.62 (2H,s), 2.25 (m, 2H) , 2.12 (s, 1H) , 1.01 (s, 6H); Anal. Cale. Para C20H25 2O3 más 1.25 CF3C02H, más 0.25 H20: C, 47.55; H, 4.75; N, 4.93. Encontrado: C, 47.34; H, 4.62; N, 5.11; Espectro de Masa: (MH+) = 421.
EJEMPLO 14 Ácido 4- { 3-ciano-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil }-3, 3-dimetilbutanoico El producto final de la Etapa 4, Ejemplo 13 (500 mg) fue disuelto en DMF (100 mi) y agua (1.0 mi) y fue tratado con tris (dibencilidenacetona ) -dipaladio (0) (51 mg) y bis (difenilfosfino) ferroceno (75 mg) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y se le permite permanecer en reflujo durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de celite bajo vacio. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de cloruro de amonio y secada sobre Na2S04-El sólido fue filtrado y el filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/hexano/NH4OH : 80/19.5/0.5) para dar 181 mg del compuesto deseado como goma aceitosa. El espectro de RMN fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 2 Ácido 4- { 3-ciano-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil } - 3,3-dimetilbutanoico El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, Etapa 5 y reemplazando el producto del Ejemplo 13, Etapa 3 con el producto de la Etapa 1 para dar el producto crudo que fue purificado sobre HPLC utilizando acetonitrilo . Gradiente de agua 10 - 50% en 30 minutos para producir el compuesto del título como sal de TEA. RMN H (CD3OD) 7.92 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H), 7.42 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.9 (t, 1H), 4.32 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H), 2.62 (2H,s), 2.25 (m, 2H) , 2.12 (s, 1H) , 1.01 (s, 6H) ; Anal. Cale. Para C2iHZ5N303 más 1.25 CF3C02H: C, 55.35; H, 5.19; N, 8.24. Encontrado: C, 55.67; H, 5.36; N, 5.36; Espectro de Masa: (MH+) = 368.
EJEMPLO 15 Ácido 4-{3-etinil-4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico ETAPA 1 El producto final del Ejemplo 13, Etapa 4 (500 mg) fue disuelto en Et3N (10 mi) fue tratado con Cul (40 mg) , trifenilfosfina (80 mg) , Pd(Ph3P)2Cl2 (40 mg) y (trimetilsilil ) acetileno (1 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a 120°C en un tubo sellado durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de celite bajo vacío. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de cloruro de amonio y secado sobre Na2S04. El sólido fue separado mediante filtración y el filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/hexano/NH4OH : 80/19.5/05) para dar 181 mg del compuesto deseado como goma aceitosa. El espectro MN fue consistente para la estructura propuesta.
ETAPA 2 Ácido 4-{3-etinil-4-[3- (pirídin-2-ilamino) propoxi] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Etapa 5 y reemplazando el producto del Ejemplo 14, Etapa 1 con el producto de la Etapa 1 para dar el producto crudo deseado que fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo - agua 20 - 90% en 30 minutos para producir el compuesto del titulo como sal de TFA. RMN 1H (CD3OD) 7.92 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 3H), 6.98 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 4.32 (t, 2H) , 3.69 (t, 2H) , 2.62 (2H,s), 2.25 (m, 2H) , 2.12 (s, 1H) , 1.01 (s, 6H) ; Anal. Cale. Para C22H26 303 más 1 CF3OH: C, 58.59; H, 6.10; N, 5.47. Encontrado: C, 59.03; H, 6.51; N, 5.37; Espectro de Masa: (MH+) = 367.
EJEMPLO 16 Ácido 5- (3-carboxi-2, 2-dimetilpropil ) -2- [3- (piridm-2- ilamino) propoxi ] benzoico ETAPA 1 El producto final del Ejemplo 13, Etapa 4 (540 mg) fue disuelto en diisopropilamina (7.5 mi) y n - butanol (7.5 mi). La solución fue tratada con Pd ( Ph3p) 2CI2 (60 mg) . La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 20 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de celite bajo vacio. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de cloruro de amonio y secado sobre Na2S04. El sólido fue separado y el filtrado fue concentrado. El producto crudo fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo - agua 20 - 90% en 30 minutos para producir 428 mg del compuesto del compuesto del titulo como sal TFA. El espectro de RMN fue consistente para la estructura propuesta. Espectro de Masa (MH+) = 471.2. Ácido 5- ( 3-carboxi-2 , 2-dimetilpropil ) -2- [3- (piridin-2-ilami- no)propoxi] benzoico El compuesto del titulo fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Etapa 5 y reemplazando el producto del Ejemplo 14, Etapa 1 con el producto de la Etapa 1 para dar el producto crudo deseado que fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo - agua 20 - 90% en 30 minutos para producir el compuesto del titulo como sal de TFA. RMN XH (DMSOdg) 7.92 (m, 1H) , 7.85 (m, 1H) , 7.5 (d, 1H),7.32 (m, 1H) , -7.05 (m, 2H) , 6.85 (m, 1H), 4.32 (t, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.64 (s, ), 2.62 (s, 2H), 2.35 (m, 2H) , 2.12 (s, 1H) , 9.93 (s, 6H) ; Anal, Cale. Para C2iH26 305 más 1.25 CF3C02H más 0.25 H20: C, 52.91; H, 5.24; N, 5.25. Encontrado: C, 52.97; H, 5.02; N, 5.11; Espectro de Masa: (MH+) = 386.
EJEMPLO 17 Ácido l-acetil-4- [ [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi ] fenil ] me-til] -4-piperidinacético r ETAPA 1 Una solución del material de partida (22 g, 89 mmoles) en 265 mi de THF fue agregada a una solución de diisopropilamina de litio (53 mi, 106 mmoles, solución 2 M) gota a gota a una temperatura entre -30°C y -20°C. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura amibiente, luego es enfriada a -35°C y se agrega cloruro de 4-benciloxibencilo (20.8 g, 89 mmoles) todo a la vez, luego la mezcla resultante fue calentada a 25°C. Después de 24 horas, la reacción fue enfriada con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H20, salmuera y luego secados con MgSO^ y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, (acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir 23 mg de un aceite viscoso. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 2 Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (41.0 mi, 41.20 mmoles, 1 M, en THF) fue agregada a la solución de la Etapa 1 (22 g, 21 mmoles) en 50 mi de THF gota a gota a -20°C. La mezcla resultante fue agitada a -20°C durante 30 minutos y se le permite calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción fue diluida con éter (200 mi) y lavada con solución acuosa de ácido tartárico 1 M. Los extractos orgánicos fueron secados con MgS04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/3) para proporcionar 7.2 g de un aceite viscoso en 0.58 g.
El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 3 El producto de la Etapa 2 (5.38 g; 13.0 mmoles) fue disuelto en 43 mi de THF y 43 mi de HC1, 4 M en dioxano, la reacción fue agitada a 25°C hasta que LCMS indica que el material de partida había desaparecido. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad bajo presión reducida y luego redisuelta en éter y evaporada dos veces. La mezcla cruda resultante fue disuelta en una solución que contiene 57 mi de cloruro de metileno, 10.8 mi de trietilamina (7.88 g; 70.8 mmoles) y 80 mg de dimetilaminopiridina . Después de enfriamiento a 0°C, se agregan 2.6 mi de anhídrido acético y luego se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción fue diluida con diclorometano, lavada con agua y salmuera, luego secada con MgS04, filtrada y concentrada. El residuo fue disuelto en 108 mi de metanol. Una solución acuosa saturada de K2CO3 (65 mi) fue agregada a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, se agrega ácido acético glacial para ajustar el valor de pH a 6.5. La reacción fue concentrada y el producto fue extraído con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados con MgS04, filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02; CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 90/10/0.2) para proporcionar un aceite viscoso en 2.8 g. El espectro de RMN 1H fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 4 N-óxido de N-metil morfolina (1.036 g, 2.94 mmoles) y tamices moleculares de 4 angstrom pulverizados (2.945 g) fueron agregados a una solución del producto de la Etapa 3 (2.08 g, 5.89 mmoles) en 82 mi de diclorometano . Se agrega perrutanato de propilamonio (103.6 mg, 0.29 mmoles) a C°C y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción fue filtrada a través de una columna corta de gel de sílice (5.1 cm (2 pulgadas)) y lavada con CH2Cl2/MeOH (9/1). El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, Cí^C^/MeOH/ H^OH = 95/15/0,1) para dar un aceite viscoso en 1.08 g del producto deseado. El espectro de RMN XH del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 5 Una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio (4.6 mi, 4.6 mmoles, 1.0 M en THF) fue agregada a una mezcla de cloruro de metoximetiltrifenil fosfonio (1.58 g, 4.6 mmoles) en 9 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 15 minutos, fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (1.95 g, 7.08 mmoles) en 6 mi de THF a 0°C. La reacción fue agitada durante 1 hora y enfriada con H20. El producto fue extraído con diclorometano . La capa acuosa fue extraída con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, salmuera, secadas (MgSC ) y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02; CH2Cl2/MeOH/NHíOH = 95/5/0.1) para producir un aceite impuro de 1.8 g. Fue disuelto en 166 mi de THF y 110 mi de una solución de HC1, 2.0 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La solución fue transferida a un embudo de separación y extraída con acetato de etilo varias veces . La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada para dar 1.6 g del producto. El espectro de RMN 1ü del producto fue consistente para la estructura propuesta.
ETAPA 6 Nitrato de plata (0.648 g, 3.82 mmoles) fue disuelto en 1 mi de H20 y agregado al producto de la Etapa 5 (0.698 g, 1.91 mmoles) en 9 mi de etanol. Una solución resultante de disolver NaOH (0.301 g, 7.6 mmoles) en 1.73 mi de H20 fue agregada gota a gota, luego la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción fue diluida con 7 mi de H2O y luego el etanol fue evaporado y luego la solución resultante extraída con acetato de etilo. La capa de agua fue acidificada con una solución acuosa de HC1, 1 N a pH = 5 y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados salmuera, secados con MgS04 y concentrados para proporcionar 0.371 g de un aceite. El aceite fue disuelto en 10 mi de HCl, 4 N en dioxano y 10 mi de etano absoluto durante toda la noche a 25DC. La reacción fue evaporada a sequedad, luego agregada en acetato de etilo y luego extraida con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados (MgSC>4) filtrados y evaporados para dar el compuesto deseado. El espectro de RMN :H del producto fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 7 El producto de la Etapa 6 (0.131 g) fue disuelto en mi de EtOH, seguido por la adición de 50 rng de 20% de Pd(OH)2/C. La mezcla de reacción fue purgada con nitrógeno (5x), hidrógeno (5x) e hidrogenada a 2.8 Kg/cm2 (40 libras /pulgada') a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador fue separado mediante filtración y fue lavado con 2 x 20 mi de EtOH. Los lavados y el filtrado fueron combinados y evaporados a sequedad para dar el producto deseado. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 8 Azodicarboxilato de dietilo (312 mg, 1.79 mmoles) fue agregado a una solución del producto de la Etapa 8 (406 mg, 1.26 mmoles) y trifenilfosfina (508 mg, 1.94 mmoles) en 4.5 mi de THF a 0°C y agitada por 15 minutos. Se agrega trióxido de 2- (3-hidroxipropilamino) piridina (485 mg, 2.89 mmoles) La reacción fue calentada a 40°C. Después de 15 minutos, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La reacción fue concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, diclorometano/2-propanol/écido acético = 95/5/0.5) para dar un producto como una mezcla impura de 406 mg. El espectro de RMN XH del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 9 El producto de la Etapa 8 (842 mg) , polvo de hierro (100.5 mg, 1.8 inmoles) trifenilfosfina (314 mg, 1.8 mmoles) y ácido acético (8.5 mi) fue calentada a reflujo durante 30 minutos. La reacción enfriada fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado para dar un aceite. Esta mezcla de productos fue utilizada sin purificación adicional. El espectro de RMN 1ti del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA Ácido l-acetil-4 [ [4- [3- ( 2- iridinílamino) propoxi] fenil] me-til] -4 -piperidinacé ico El producto de la Etapa 9 fue disuelto en 5 mi de metanol y 5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, acidificada con ácido trifluoroacético (0.35 mi) y concentrada. El residuo fue purificado mediante HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de agua - acetonitrilo de 10 - 50% en 30 minutos para producir 107 mg. RMN 1H (acetonitrilo - d3) d 1.38 - 1.66 (s a, 4H) 2.09 (penteto, 2H); 2.11 (s, 3H) ; 2.22 (s, 2H) ; 2.74 (s, 2H) ; 3.38 (b, 2H) ; 3.50 (t, 2H); 3.59 (b, 1H) ; 3.82 (b, 1H) ; 4.02 (t, 2H) ; 6.78 (t, 1H) ; 6.82 (d, 2H) ; 6.97 (d, 1H) ; 7.10 (d, 2H); 7.73 (d, 1HO; 7.82 (t, 1H) Anal. Cale. Para C24H31N304 más CF3C02H más H20: C, 48.30; H, 5.09; N, 5.91. Encontrado: C, 48.22; H, 48.22; N, 6.31.
EJEMPLO 18 Ácido ( l-acetil-3{ 4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi] bencil } -piperidin-3-il ) acético 3-etil piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butilo Una solución de nipecotato de etilo (20.0 g, 127 mmoles) dicarbonato de di-ter-butilo (27.8 g, 127 mmoles) en 60 ml de THF fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/hexano = 14) para dar un aceite viscoso de 27.7 g (85%) . El espectro de RMN :H del producto fue consistente para la estructura propuesta . ETAPA 2 3-etil 3- ( -metilbencil) piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-ter-butilo Una solución del producto de la Etapa 1 (5.0 g, 19.5 mmoles) en 20 ml de THF fue agregada a una solución de diisopropilamina litio (11.7 ml, 23.4 mmoles, solución 2 M) en 25 ml de THF gota a gota a 20°C. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 15 minutos y se permite que se caliente a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución fue enfriada a -20°C y tratada, gota a gota, con una solución de cloruro de 4-metoxi-bencilo (3.1 g, 19.5 mmoles) en 20 ml de THF. La mezcla resultante fue agitada a -10°C durante 1 hora y calentada a 35°C. Después de 1 hora, la reacción fue enfriada con 25 ml de solución acuosa saturada de NH4CI. El producto fue extraído con acetato de etilo (2 x 100 ml) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Las capas combinadas fueron lavadas con ¾0, salmuera y luego secadas con Na2S04 y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir un aceite viscoso de 5.2 g. El espectro de RMN !H fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 3 3- (hidroximetil ) -3- ( 4 -metilbencil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (12.0 mi, 12.0 mmoles, 1 M en THF) fue agregada gota a gota a una solución de la etapa 2 (1.5 g, 6,0 mmoles) en 15 mi de THF a -20°C. La mezcla resultante fue agitada a -20°C durante 20 minutos y se permite calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción fue diluida con éter (70 mi) y lavada con 50 mi de ácido tartárico acuoso 1 M. Los extractos orgánicos fueron secados con MgSC , filtrados y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/hexano = 1/3) para proporcionar 0.58 g de un aceite viscoso. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta .
ETAPA 4 [l-acetil-3- (4-metilbencil) piperidin-3-il] metanol Ácido trigluoroacético (12.5 mi) fue agregado a una solución del producto de la Etapa 3 (0-48 g, 1.4 mmoles) en 12.5 diclorometano a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción fue concentrada y secada en vacio. El residuo fue disuelto en 20 mi de diclorometano, luego trietilamina (1.82 g, 18.0 inmoles) y dimetil-anünopiridina (30 mg) fueron agregados. Se agrega anhídrido acético (1.13 mi, 12.0 mmoles) a la mezcla anterior a 0°C. Se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción fue diluida con 150 mi de diclorometano, lavada con 10 mi de H20, 5 mi de salmuera, secada con MgSO^ y concentrada. El residuo fue disuelto en 25 mi de metanol. Se agrega una solución acuosa saturada de K2CO3 (15 mi) a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, se agrega ácido acético glacial para ajusfar el valor del pH a 6.5. La reacción fue concentrada y el producto fue extraído con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados con MgS04 y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 90/10/0.2) para proporcionar 0.14 g de un aceite viscoso. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. rT4M c l-acetil-3- ( 4-metilbencil ) piperidin-3-carbaldehido N-metil morfolin-N-óxido (0.19 g, 1.62 mmoles) y tamices moleculares de 4 angstroms pulverizados (0.5 g) fueron agregados a una solución del producto de la Etapa 4 (0.3 g, 1.08 mmoles) en 15 mi de diclorometano . Se agrega perrutenato de tetrapropilamonio (19 mg, 0.054 mmoles) a 0°C y se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, la reacción fue filtrada a través de una columna corta de gel de sílice (5.1 cm (2 pulgadas)) y lavada con CH2Cl2/MeOH (9/1). El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH.,OH = 95/5/0.1) para dar 0.25 g de un aceite viscoso. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 6 [l-acetil-3- ( -metilbencil ) piperidin-3-il] acetaldehido Bajo una atmósfera de N2, una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (10.6 mi, 10.6 moles, 1.0 M en THF) fue agregada gota a gota a una solución de cloruro de metoxi metiltrifenil fosfonio (3.64 g, 10.6 mmoles) en 15 mi de THF a 0°C. Después de 15 minutos, esta solución fue agregada a una solución del producto de la Etapa 5 (1.95 g, 7.08 mmoles) en 15 mi de THF a 0°C. La reacción fue agitada durante 1 hora y enfriada con H2O . La capa acuosa fue extraída con diclorometano . La capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H2O , salmuera, secadas con a2 SC , filtradas y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/0.1) para proporcionar un aceite. Fue disuelto en 40 mi de THF y 40 mi de una solución acuosa de HCl, 1.0 N. La reacción fue agitada a 25 °C durante 2 horas. Se agrega polvo de carbonato de potasio para neutralizar la mezcla de reacción. El solvente fue evaporado y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada para dar 1.6 g del producto. El espectro de RMN 1ñ del producto fue consistente para la estructura [ l-acetil-3- ( 4-metilbencil ) piperidin-3- il] acetato de etilo Nitrato de plata (1.87 g, 11.0 moles) fue disuelto en 3 ral de H20. Fue agregado a una solución del producto de la Etapa 6 (1.6 g, 5.5 inmoles) en 25 mi de etanol. Una solución preparada al disolver NaOH (0.88 q, 22.0 mmoles) en 4.0 mi de H20 fue agregada gota a gota a la solución de nitrato de plata. La reacción fue agitada a 25°C durante 2 hora s . La reacción fue diluida con 15 mi de H20. El etanol fue separado y el residuo resultante fue extraído con acetato de etilo (2 x 60 mi) . Los extractos acuosos fueron acidificados con una solución acuosa de HC1, 1 N a un valor de pH = 5 y extraídos con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La capa orgánica fue lavada con 15 mi de salmuera, secada con MgSO^, filtrada y concentrada para proporcionar 1.1 g de un aceite limpio. El aceite fue disuelto en 30 mi de etanol y mi de HCl 2 M/dioxano. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/0.1) para dar 0.88 g de un sólido gomoso. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente para la estructura propuesta. ETAPA 8 [l-acetil-3- (4-hidroxibencil) piperidin-3-il] acetato de etilo Una solución de tribromuro de boro (3.85 mi, 3.85 ramoles, 1.0 M en diclorometano ) fue agregada a una solución del producto de la Etapa 7 (0.57 g, 1.71 inmoles) en 1.8 mi de diclorometano. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas y enfriada con 0.393 mi de etanol . La mezcla fue diluida con acetato de etilo y diclorometano y luego lavada con solución acuosa saturada de Na2C03, secada con gS04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (Si02, MeOH/CH2Cl2 = 5/95) para dar 0.348 g del producto. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente con la estructura propuesta. [l-ace il-3- (4- { 3- [ ( l-oxidopiridin-2-il ) ammo] propoxi }ben-cíl) piperidin-3-il] acetato de etilo Azodicarboxilato de dietilo (267 mi, 1.53 mmoles) fue agregado a una solución del producto de la Etapa 8 (348 mg, 1.09 mmoles) y trifenílfosfina (437 mg, 1.66 mmoles) en 3.9 mi de THF a 0°C y agitada durante 15 minutos. Se agrega N-óxido de 2- ( 3-hidroxipropilamino) piridina (418 mg, 2.48 mmoles) . La reacción fue calentada a 40°C. Después de 15 minutos, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y agitada durante 18 horas. La reacción fue concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, diclorometano/2-propanol/ácido acético = 95/5/0.5) para dar una mezcla del producto en 406 mg. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente con la estructura propuesta . y ETAPA 10 [l-acetil-3-{4- [3- (pi idin-2-ilamino ) propoxi ] bencil } pipe-ridin-3-il] acetato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 9 (335 mg) , polvo de hierro (74 mg, 1.3 inmoles) trifenilfosfina (236 mg, 0.9 inmoles) y ácido acético (6.3 mi) fue calentada a reflujo durante 30 minutos. La reacción enfriada fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado para dar 108 mg de un aceite incoloro. Esta mezcla de producto fue usada sin purificación adicional. El espectro de RMN 1H del producto fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 1 Ácido ( l-acetil-3-{ 4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] bencil } -piperidin-3-il ) acético El producto de la Etapa 10 (125 mg) fue disuelto en 10 mi de metanol y 10 mi de solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, luego acidificada con ácido trifluoroacét ico (0.77 mi) y concentrada. El residuo fue purificado sobre HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 -50% en 30 minutos para producir 90.7 mg. MS : (M+l) = 426.2. RMN *H (CD2CN) d 1.39 - 1.76 (banda compleja, 4H) ; 2.15, 2.07 (s, 3H); 2.12 (p, 2H) ; 2.14, 2.10 (d, 1H) ; 2.17, 2.28 (d, 1H) ; 2.68, 2.75 (d, 1H) ; 2.73, 2.77 (d, 1H) ; 3.23, 3.14 (ddd, iH) ; 3.11, 3.28 (d, 1H) ; 3.54 (r, 2H) ; 3.76, 3.68, (d, 1H) ; 3.61, 3.86 (dd, 1H) ; 4.08 (t, 2H) ; 6.82 (t, 1H) , 6.85, 6.87 (d, 2H) ; 7.01 (2, 1H) 7.17, 7.13 (d, 2H) ; 7.73 (d, 1H) ; 7.86 (1, 1H) . Nota: muchas señales son duplicadas debido a la rotación restringida alrededor del enlace de amida. Dos desplazamientos químicos son enlistados para protones que tienen diferentes desplazamientos en rotámeros, con el desplazamiento químico del mayor rotámero enlistado primero. Anal. Cale, para C24H31N3C más 2.2 CF3C0OH: C, 49.77; H, 5.03; N, 6.13. Encontrado: C, 49.47; H, 5.11; N, 6.49.
EJEMPLO 19 Ácido 4- { 3-bromo-5-flúoro- - [3- (piridin-2-ilamino ) propoxi] -fenil } -3 , 3-dimetil butanoico ETAPA 1 3-fluoro-p-anisaldehído (12.5 g, 81.1 mmoles) fue disuelto en 100 mi de THF. Bajo una atmósfera de N2 se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (100 mlf 1 M en THF) a 0°C durante 30 minutos. La reacción fue agitada durante 30 minutos y enfriada con 250 mi de una solución de HC1, 1 N. La mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos y filtrada a través de una columna corta de Celite®. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada con MgS04 y concentrada para dar un aceite viscoso en 11.6 g. Este producto fue usado sin purificación adicional. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 2 4- ( clorómetil ) -2-fluoro-l-metilbenceno . Se agrega cloruro de tionilo (0.892 g, 7.5 mmoles) a una solución del producto de la Etapa 1 (1.0 g, 6.4 minóles) en 10 mi de éter gota a gota a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada con hielo molido cuidadosamente y diluida con H20. El producto fue extraído con éter. La capa orgánica fue lavada con una solución saturada de NaHCO;, salmuera, secada con NaíSO,] y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/9) para dar un líquido incoloro en 10.5 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 3- ( 3-fluoro-4-metilfenil ) -2 , 2-dimetilpropanal Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de hidróxido de sodio (2.8 g, 70 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.6 g, 1.6 mmoles) en 8 mi de benceno y 2.8 mi de H20 fue calentada a 70°C para formar una mezcla homogénea. Una mezcla del producto de la Etapa 2 (10.5 g, 60.1 mmoles) e isobutil aldehido (5.76 g, 80 mmoles) en 20 mi de benceno fue agregada a la solución anterior gota a gota. La mezcla resultante fue calentada a 70 - 75°C durante 6 horas y enfriada a temperatura ambiente. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H2O. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 5/95) para producir un aceite incoloro de 7.3 g. Los espectros de MN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 4 A- ( 3-fluoro-4-metilfenil ) -3 , 3-dimetilbutanal Una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio (55 mi, 55 moles, 1 M en THF) fue agregada a una mezcla de cloruro de metoxi metil trifenil fosfonio (18.9 g, 55 mmoles) en 65 mi de THF gota a gota a 0°C y agitada durante 15 minutos. Fue agregada a una mezcla del producto de la Etapa 3 (7.3 g, 34.7 mmoles) en 35 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 5 minutos, la reacción fue enfriada con H20. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con H20, salmuera, secada con Na2SO,] y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 5/95) para dar un líquido incoloro de 6.3 g. Este producto fue disuelto en 100 mi de THF y 100 mi de una solución de HC1, 2 N y calentado a reflujo durante 30 minutos. La reacción fue concentrada. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H2I.
La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con a2S04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 15/85) para producir un aceite incoloro de 3.8 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 5 4- (3-fluoro-4-metilfenil ) -3, 3-dimetilbutanoato de etilo. Una solución de nitrato de plata (5.76 g, 33.9 mmoles) en 20 mi de H2O fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (3.8 g, 16.9 mmoles) en 80 mi de etanol. Una solución de hídróxido de sodio (2.71 g, 67.7 mmoles) en 10 mi de H20 fue agregada gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción fue filtrada a través de una columna de Celite®. El filtrado fue diluido con ¾0 y extraído con éter (3 x 30 mi) . La capa acuosa fue acidificada con HC1 concentrado y extraída con cloroformo. La capa de cloroformo fue secada con MgSC y concentrada. El residuo fue disuelto en 50 mi de etanol y 25 mi de una solución de HC1 4 N/dioxano. Fue agitada a temperatura ambiente durante 60 horas y luego concentrada para proporcionar un aceite incoloro en 4.14 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistente con la estructura propuesta . ETAPA 6 - ( 3-fluoro-4-hidroxifenil ) -3 , 3-dimet ilbutanoato de etilo El producto de la Etapa 5 (0.75 g, 2.8 mmoles) fue disuelto en 10 mi de diclorometano . Bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución de tribromuro de boro (5.6 mi, 5.6 mmoles, 1 M en diclorometano) a la solución anterior, gota a gota a 0°C. Se permite que la solución de reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada cuidadosamente con etanol. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con HC1 1 N. La capa orgánica fue lavada adicionalmente con una solución de NaHC03 al 5%, salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para dar un aceite limpio de 0.62 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 7 4- ( 3-bromo-5-fluoro-4-hidroxifenil) -3, 3-dimet ilbutanoato de etilo . Una solución de bromo (12.4 mi, 12.4 mmoles, 1.0 M en CCI4) fue agregada una solución del producto de la Etapa 6 (1.58 g, 6.2 mmoles) en 30 mi de CC14 a 0°C durante 5 minutos . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y enfriada con una solución saturada de NaHCÜ3. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con a2S04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/9) para dar un aceite limpio de 0.73 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 8 4- [4- ( 3-aminopropoxi) -3-bromo-5-fluorofenil ] -3, 3-dimetilbu-tanoato de etilo Una solución de azodicarboxílato de dietilo (0.488 g, 2.8 mmoles) en 3 mi de THF fue agregada a una solución del producto de la Etapa 7 (0.72 g, 2.16 mmoles) y trifenilfosfina (0.734 g, 2.8 mmoles) en 13 mi de THF a temperatura ambiente y agitada durante 15 minutos. Se agrega N- ( 3-hidroxipropil ) carbamato de ter-butilo (0.491 g, 2.8 mmoles) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir un aceite dorado de 0.87 g. Este producto fue disuelto en 10 mi de etanol y 10 mi de HC1 4 N/dioxano y agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron evaporados para proporcionar un aceite dorado claro de 0.734 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 4- { 3-bromo-5-fluoro-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil}-3 , 3-dimetilbutanoato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 8 (0.725 g, 1.24 mmoles) 4-metil-morfolina (1.01 g, 10 mmoles) y 2-fluoropiridina (10 mi) fue calentada a 115°C durante 18 horas bajo una atmósfera de N2. La reacción enfriada fue concentrada fue concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH = 97/2/1) para dar un aceite café de 0.251 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. Ácido 4- { 3-bromo-5-fluoro-4- [3- (piridin-2 -i lamino ) propcxi ] -fenil }-3, 3-dimetil butanoico El producto de la Etapa 9 (0.254 g, 0.54 mmoles) fue disuelto en 10 mi de metanol y 10 mi de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y acidificada con ácido trifluoroacético (5 mi) . Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 - 50% en 30 minutos para producir 0.213 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. FAB - S (M + 2) = 441.3. RMN XH (CDC13) d 1.05 (s, 6H), 2.20 (p, 2H) 2.22 (s, 2H) , 2.63 (s, 2H) . 2.68 q, 2H) , 4.20 (t, 2H) , 6.74 (1, 1H) , 6.93 (dd, 1H) , 6.97 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) , 7.83 (m, 2H) , 9.66 (s a, 1H) ; Anal. Cale, para C20H24N2O3RBr más 1.75 CF3COOH: C, 44.18; H, 4.06; Nm 4.38. Encontrado: 44.05; H, 4.16; N, 4.25. EJEMPLO 20 Ácido 4- { 3-fluoro-4- [3- ( piridin-2 -ilamino ) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico ETAPA 1 ( 3-fluoro-4-metilfenil ) metanol 3-fluoro-p-anisaldehido (12.5 g, 81.1 mmoles) fue disuelto en 100 mi de THF. Bajo una atmósfera de N2 se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (100 mi, 1 M en THF) a 0°C durante 30 minutos. La reacción fue agitada durante 30 minutos y enfriada con 250 mi de una solución de HC1, 1 N. La mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos y filtrada a través de una columna corta de Celite®. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada con MgS04 y concentrada para dar un aceite viscoso en 11.6 g. Este producto fue usado sin purificación adicional. Los espectros de R N del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 2 4- (clorometil) -2-fluoro-l- metilbenceno . Se agrega cloruro de tionilo (0.892 g, 7.5 mmoles) a una solución del producto de la Etapa 1 (1.0 g, 6.4 mmoles) gota a gota a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada con hielo molido cuidadosamente y diluida con H20. El producto fue extraído con éter. La capa orgánica fue lavada con NaHCOa, salmuera y secada con Na2S04 y concentrada. El éter fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/9) para dar un líquido claro de 10.5 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta . G???? n 3- (3-fluoro-4-metilfenil) -2, 2-dimetilpropanal Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de hidróxido de sodio (2.8 g, 70 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.6 g, 1.6 mmoles) en 8 mi de benceno y 2.8 mi de H20 fue calentada a 70 °C para formar un--, mezcla homogénea. Una mezcla del producto de la Etapa 2 (10.5 g, 60.1 mmoles) e isobutaldehído (5.76 g, 80 mmoles) en 20 mi de benceno fue agregada a la solución anterior gota a gota. La mezcla de reacción resultante fue calentada a 70 - 75°C durante 6 horas. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H2O. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado medíante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 5/95) para producir un aceite incoloro de 7.3 g (58%). Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 4 4- ( 3-fluoro-4-raetilfenil ) -3 , 3-dimetilbutanal Una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (55 mi, 55 moles, 1 M en THF) fue agregada a una mezcla de cloruro de metoxi metil trifenil fosfonio (18.9 g, 55 moles) en 65 mi de THF gota a gota a 0°C y agitada durante 15 minutos y fue agregada a una mezcla del producto de la Etapa 3 (7.3 g, 34.7 mmoles) en 35 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 5 minutos, la reacción fue enfriada con H20. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con ?20, salmuera, secada con Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 5/95) para dar un líquido amarillo de 6.3 g. Fue disuelto en 100 mi de THF y 100 mi de HC1, 2 N. La reacción fue calentada a reflujo durante 30 minutos y enfriada a temperatura ambiente. El THF fue evaporado. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H2O. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 15/85) para producir un aceite incoloro de 3.8 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 5 Una Polución de nitrato de plata (5.76 g, 33.9 mmoles) en 20 mi de H20 fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (3.8 g, 16.9 mmoles) en 80 mi de etanol. Una solución de hidróxido de sodio (2.71 g, 67.7 mmoles) en 10 mi de H20 fue agregada gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción fue filtrada a través de una almohadilla de Celite®. El residuo fue diluido con H20 y extraído con éter (3 x 30 mi) . La capa acuosa fue acidificada con HC1 concentrado y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada con MgSCU y concentrada. El residuo fue disuelto en 50 mi de etanol y 25 mi de HC1, 4 N en dioxano. Fue agitado a temperatura ambiente durante 60 horas. El etanol y dioxano fueron evaporados para proporcionar un producto limpio como un aceite incoloro de 4.14 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 6 4- (3-fluoro-4-hidroxifenil) - 3 , 3-dimetilbutanoato de etilo El producto de la Etapa 5 (0.75 g, 2.8 mmoles) fue disuelto en 10 mi de cloruro de metileno. Bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución de tribromuro de boro (5.6 mi, 5.6 mmoles, 1 M en cloruro de metileno) a la solución anterior a 0°C gota a gota. Se permite que la solución de reacción resultante se caliente a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada cuidadosamente con etanol . El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con HC1 1 N. La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHCC^ al 5%, salmuera, secada con MgSOi y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para dar un aceite de 0.62 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 7 4- (3-fluoro-4-{3- [ ( l-oxidopiridin 2-il ) mi o] propoxi } fenil ) -3 , 3-dimetilbutanoato de etilo Una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.522 g, 3.00 mmoles) en 6 mi de THF fue agregada a una solución del producto de la Etapa 6 (0.60 g, 2.36 mmoles) y trifenilfosfina (0.786 g, 3.0 mmoles) en 24 mi de THF a temperatura ambiente y agitada durante 15 minutos. Se agrega N-óxido de 2- ( 3-hidroxipropilamíno) piridina (0.504 g, 3.0 mmoles) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF fue evaporado y el residuo purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir un aceite café pálido de 0.64 g. Los espectros de RMN 1H del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 8 4-{3-fluoro-4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil }-3, 3-dime-tilbutanoato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 7 (640 mg, 1.6 mmoles), 10% de Pd/C (400 mg, 0.36 mmoles), ciclohexeno (4.0 mi, 39.5 mmoles) y 2-propanol (20 mi) fue calentada a reflujo durante 6 horas. Se permite que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. Se agrega 10% de Pd/C adicional (250 mg, 0.236 mmoles) y ciclohexeno (2.0 mi, 19.8 mmoles). Después de 18 horas de reflujo, la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con 100 mi de 2-propanol. El filtrado fue concentrado para dar 380 mg de aceite. Los espectros de RMN fueron consistentes con la estructura propuesta. Ácido { 3- luoro-4- [ 3- (piridin-2-ilamino ) propoxi] fenil }-3, 3-dimetilbutanoico ETAPA 9 El producto de la Etapa 8 (370 mg, 0.95 mmoles) fue disuelto en 20 mi de metanol y 20 mi de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y acidificada con ácido trifluoroacético (3 mi). Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 - 50% en 30 minutos para producir 300 mg. FAB - MS: (MH+) = 361. RMN H (CDC13) d 1.03 (s, 6H) ; 2.20 (s, 2H) ; 2.22 (p, 2H) ; 2.62 (s, 2H); 3.58 (q, 2H) ; 4.14 (t, 2H) ; 6.72 (t, 1H) ; 6.86 - 6.98 (m, 4H) ; 7.70 (m, 2H) ; Anal. Cale, para C20H25 2O3 FM más 1.4 CF3COOH; C, 52.66; H, 5.12; , 5.39. Encontrado: C, 52.56; H, 5.23; N, 5.09.
EJEMPLO 21 Ácido 3-metil-3-piridin-3-il-4- { 4- [3- (piridin-2-ilamino ) -propoxi ] fenil Jbutanoico ETAPA 1 2-piridin-3-ilpropanoato de etilo Una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio (95 mi, 95 mmoles, 1.0 M en THF) fue agregada a una solución de acetato de etil-3-piridilo (15.0 g, 90.8 mmoles) en 75 mi de THF gota a gota a -70°C. Después de 1 hora, se agrega a una solución yoduro de metilo (14.2 g, 100 mmoles) en 25 mi de THF. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y es vertida a una solución de azSOa al 5% (400 mi) . El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con H20, salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar un líquido café de 14.9 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 2 2-metil-3- (4-metilfenil) -2-piridin-3-ilopropanoato de etilo Una solución de producto de la Etapa 1 (7.5 g, 42.1 mmol) fue disuelta en 50 mi de THF y se agrega gota a gota una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio (45 mi, 45 mmoles, 1.0 M en THF) a -70°C. La reacción fue agitada a -70°C durante 1 hora y se agrega una solución de cloruro de 4-metoxibencilo (7.8 g, 50 mmoles) en 25 mi de THF. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y es enfriada con una solución de Na2S03 al 5% (200 mi). El producto fue extraído con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La capa orgánica fue lavada con H20, salmuera, secada con gSOj y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar un líquido café de 11.7 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 3 2-metil-3- ( -metilfenil) -2-piridin-3-ilopropan-l-ol Una solución de hidruro de diisobutilaluminio (120 mi, 120 mmoles, 1.0 en THF) fue agregada a una solución del producto de la Etapa 2 (11.6 g, 38.7 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C durante 20 minutos. Después de 1 hora, la reacción fue diluida con 25 mi de acetato de etilo y enfriada con 75 mi de H20. La mezcla resultante fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 100 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo) para un líquido café pálido de 4.1 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 4 2-metil-3- ( -metilfenil ) -2-piridin-3-ilopropanal Una mezcla del producto de la Etapa 3 (4.1 g, 16 mmoles) , N-metil-morfolin-N-óxido (2.9 g, 25 mmoles), tamices moleculares anhidros (8 g) y cloruro de metileno (35 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega tetrapropilamonio perrutenato (281 mg, 0.88 mmoles). La reacción fue verificada mediante TLC. Se agrega N-metil-morfclin-N-óxido adicional (0.73 g, 6.3 mmoles), tamices moleculares anhidros (2 g) y tetrapropilamonio perrutenato (70.3 mg, 0.2 mmoles) . Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción fue filtrada a través de una columna corta de Celite®. El filtrado fue concentrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 4/1) para dar un líquido café de 1.66 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 5 3-metil-4- ( 4-metilfenil) -3-piridin-3-ilbutanal Bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (10.5 mi, 10.5 mmoles, 1.0 M en THF) a una mezcla de cloruro de metoxi metiltrifenil fosfonio (3.43 g, 10 mmoles) en 25 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 15 minutos, se agrega a una solución del producto de la Etapa 4 (1.65 g, 6.5 mmoles) en 15 mi de THF a 0°C. La reacción fue agitada durante 1 hora y enfriada con salmuera. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada. El residuo fue disuelto en 50 mi de THF y 50 mi de una solución de HC1, 2 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y el THF fue evaporado. El residuo fue diluido con acetato de etilo y basificado con una solución de NaOH, 1 N. El producto fue extraído completamente con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 3/1) para producir un aceite café en 1.37 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 6 3-metil-4- ( 4 -metilfenil ) -3-piridin-3~ilbutanoato Una solución de nitrato de plata (1.73 g, 10.2 inmoles) en 5 mi de H20 fue agregada a una solución del producto de la Etapa 5 (1.37 g, 5.1 mmoles) en 40 mi de etanol. Una solución de hidróxido de sodio (0.816 g, 20.4 mmoles) en 5 mi de H20 fue agregada gota a gota a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción fue filtrada a través de una columna corta de Celite®. El residuo fue diluido con H20 y extraído con HC1 1 N y concentrado para dar 0.7 g de sólido amarillo. Este sólido amarillo fue disuelto en 15 mi etanol y 15 mi de una solución de HC1, 4 N en dioxano. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El etanol y dioxano fueron evaporados. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con una solución de K2CO3 al 10%. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con MgSO^ y concentrada para proporcionar un aceite café pálido de 0.584 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistente con la estructura propuesta. ETAPA 7 4- ( -hidroxifenil ) -3-metil-3-piridin-3-ilbutanoato de etilo El producto de la Etapa 6 (0.58 g, 1.85 mmoles) fue disuelto en 10 mi de cloruro de metileno. Bajo una atmósfera de N2, se agrega una solución de tribromuro de boro (3.5 mi, 3.5 mmoles, 1 M en cloruro de metileno) a la solución anterior, gota a gota a 0°C. Se permite que la reacción de reacción se caliente a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción fue enfriada cuidadosamente con 10 ral de etanol. La mezcla resultante fue agitada durante 10 minutos. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con una solución de K2C03 al 10%. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 2/8) para dar un aceite café pálido de 0.197 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 8 3-metil-4- ( - { 3- [ ( l-oxipiridin-2-il) amino] propoxi } fenil }bu-tanoato de etilo Una solución de azodicarboxilato de dietilo (157 mg, 0.9 mmoles) en 2 mi de THF fue agregada a una solución del producto de la Etapa 7 (197 mg, 0.66 mmoles) y trifenilfosfina (236 mg, 0.9 mmoles) en 5 mi de THF a temperatura ambiente y agitada durante 15 minutos. Se agrega N-óxido de 2- (3-hidroxipropilamino) piridina (168 mg, 0.9 mmoles) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, CH2CI2/CH3OH/NH4OH - 98.5/1/0.5)) para proporcionar un producto limpio de 154 mg . Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 9 3-metil-3-piridin-3-4- { 4- [3- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil } -butanoato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 8 (150 mg, 0.33 mmoles) , polvo de hierro (28 mg, 0.5 mmoles) trifenilfosfina (87 mg, 0.33 mmoles) y ácido acético (4.0 mi) fue calentada a reflujo durante 15 minutos. La reacción enfriada fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue concentrado. residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, CH2C12/CH3OH/NH4OH - 97.5/2/0.5)) para proporcionar un aceite incoloro de 148 mg. Los espectros de RMN fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 10 Ácido 3-metil-3-piridin-3-il-4-{ 4- [3- (piridin-2-ilamino) -propoxi] fenil }butanoico El producto de la Etapa 9 (148 mg, 0.35 mmoles) fue disuelto en 5 mi de metanol y 5 mi de una solución de hidróxido de sodio, 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y acidificada con 2 mi de ácido trifluoroacético y concentrada. El residuo fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 - 50% en 30 minutos para producir 90.6 mg . FAB - MS (MH +) = 406.5. RMN H (DMSO - d6) d 1.43 (s, 3H) , 2.03 (p, 2H) 2.61 (d, 1H) , 2.92 (d, 1H) . 2. 96 (d, 1H) , 3.07 (d, 1H) , 3.48(t, 2H) , 4.01 (t, 2H), 6.76 (s, 4H) 6.85 (t, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H), 7.93(d, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.90 (s a, 1H) ; Anal. Cale, para C2 H27 2O3 más 2.75 CF3C00H: C, 48.67; H, 4.26; N, 5.77. Encontrado: 48.56; H, 4.29; N, 6.05.
EJEMPLO 22 Ácido 4- { 3-metoxi-4- [3- (piridin-2-ilamino ) propoxi ] fenil}-3, 3-dimetil butanoico 1- (benciloxi) -4- ( clorometil ) -2-metoxi benceno Se agrega cloruro de tionilo (5.95 g, 50.0 mmoles) a una mezcla de 4-benciloxi-3-metoxi bencil alcohol (10.0 g, 40.9 mmoles) en 50 mi de éter a temperatura ambiente. La reacción se convierte en una solución clara y fue verificada mediante TLC. La reacción fue enfriada con H2O. El producto fue extraído con éter. La capa acuosa fue extraída con éter. La capa orgánica combinada fue lavada con NaHC03 al 5%, salmuera y secada con Na2S0/i. El éter fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 2/8) para dar un sólido blanco 8.10 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 2 3- [ - (benciloxi) -3-metoxifenil ] -2 , 2-dimetilpropanal Bajo una atmósfera de argón, una mezcla de hidróxido de sodio (1.43 g, 35.85 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.30 g, 0.82 mmoles) en 8 mi de benceno y 2.8 mi de H20 fue calentada a 70°C para formar una mezcla homogénea. Una mezcla del producto de la Etapa 1 (8.05 g, 30.64 mmoles) e isobutalaldehído (2.95 g, 4.85 mmoles) en 20 i de benceno fue agregada a la solución anterior gota a gota. La mezcla de reacción resultante fue calentada a 0 -75°C durante 6 horas. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H20. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con gSO<¡ y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/9) para producir un aceite incoloro de 8.32 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 3- [2.5-dibromo-4-hidroxi-3-metoxí fenil] -2, 2-dimetilpropanal El producto de la Etapa 2 (6.0 g, 20.1 mmoles) fue disuelto en 25 mi de cloroformo. Se agrega bromo (7.2 g, 45 mmoles) en 25 mi de cloroformo a la solución anterior a 0°C. Se permite que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se vierte en NaHS03 al 10%. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada con MgS04 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/4) para dar un aceite viscoso de 2.64 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 4 4- [2.5-dibromo-4-hidroxi-3-metoxifenil] -3, 3-dimetilbutanal Una solución de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (20 mi, 20 mmoles, 1.0 M en THF) fue agregada a una mezcla de cloruro de metoximetiltrifenil fosfonio (6.9 g, 20 mmoles) en 25 mi de THF gota a gota a 0°C y agitada durante 15 minutos y fue agregada a una mezcla del producto de la Etapa 3 (2.6 g, 7.1 mmoles) en 15 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 5 minutos, la reacción fue enfriada con H2O. El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con H2O, salmuera, secadas Na2SC>4 y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/3) para dar un aceite café de 1.14 g. Fue disuelto en 20 mi de THF y 20 mi de HC1, 2.0 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El THF fue evaporado. El producto fue extraído con acetato de etilo y lavado con H2O. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada con NazSOí. concentrada para dar 1.6 g del producto. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir un aceite viscoso de 0.783 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 5 3- [2.5-dibromo-4-hidroxi-3-metoxifenil ] -3, 3-dimetilbutanoato de etilo Una solución de nitrato de plata (0.722 g, 4.25 mmoles) en 2.0 mi de H20 fue agregada a una solución del producto de la Etapa 4 (0.775 g, 2.04 mmoles) en 20 mi de etanol. Una solución de hidróxido de sodio (2.71 g, 67.7 mmoles) en 3.0 mi de ¾0 fue agregada gota a gota a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con H2O. El filtrado extraído con éter (3 x 30 mi) . La capa acuosa fue acidificada con HC1 concentrado y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada con MgS04, concentrada y secada en vacío. El residuo (0.75 g) fue disuelto en 15 mi de etanol y 15 mi de HC1, 4 N en dioxano. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 3/7) para proporcionar un aceite café pálido de 0.536 g. Los espectros de RMN del producto fueron consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 6 4 - ( 4-hidroxi-3-metoxifenil ) -3 , 3-dimetilbutanoato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 5 (0.525 g, 1.3 ramoles) , 20% de Pd/C, trietilamina (0.39 g, 3.9 mmoles) , en etanol, fue sometida a condiciones de hidrogenación a 2.8 Kg/cm2 (40 libras/pulgada2) y temperatura ambiente durante una hora. La reacción fue filtrada a través de una columna corta de Celite® y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 1/3) para proporcionar 0.19 g de un aceite café incoloro. Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 7 4- ( 3-metoxi-4- { 3- [ (l-oxipiridin-2) amino] propoxi }fenil)-3,3-butanoato de etilo Una solución de azodicarboxilato de dietilo (177 mg, 1.0 mmoles) en 3 mi de THF fue agregada a una solución del producto de la Etapa 6 (18 mg, 0.676 mmoles) y trifenilfosfina (262 mg, 1.0 mmoles) en 7 mi de THF a temperatura ambiente y agitada durante 15 minutos. Se agrega N-óxido de 2- ( 3-hidroxipropilamino) piridina (168 mg, 1.0 mmoles) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF fue evaporado y el residuo purificado mediante cromatografía (sobre gel de sílice, C2HC2l/CH3OH/NH4OH = 97.5/2/0.5) para producir un aceite café pálido de 81.5 mg) . Los espectros de RMN del producto fueron consistentes con la estructura propuesta. 4- { 3-metoxi-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-buta-noato de etilo Una mezcla del producto de la Etapa 7 (81.5 mg, 0.2 minóles), 10% de Pd/C (50 mg, 0.05 mmoles), ciclohexeno (05 mi, 4.9 mmoles) y 2-propanol (5 mi) fue calentada a reflujo durante 3 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de una columna corta de Celite® y lavada con 2-propanol. El filtrado fue concentrado para dar 67.5 mg de un aceite café pálido. Los espectros de RMN fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 9 Ácido 4- { 3-metoxi-4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil}-3,3-dimetil butanoico El producto de la Etapa 8 (67.5 mg, 0.17 mmoles) fue disuelto en 5 mi de metanol y 5 mi de una solución de hidróxido de sodio 1 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas y acidificada con ácido t rifluoroacético (1.0 mi) . Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado sobre HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo 10 - 50% en 30 minutos para producir 31.5 mg. FAB - MS: (MH+) - 373. RMN H (CDC13) d 1.03 (s, 6H) ; 2.21 (s, 2H); 2.22 (s, 2H) ; 2.61 (s, 2H) ; 3.60 (q, 2H) ; 3.84 (s, 2H) ; 4.13 (t, 2H); 6.65-6.82 (m, 4H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7.68 - 7.80 (m, 2H) ; Anal. Cale, para C21H28 2O4 más 1.5 CF3COOH; C, 52.17; H, 5.56; N, 5.07. Encontrado: C, 52.44; H, 5.62; N, 4.88. EJEMPLO 23 Ácido 4- { 3-cloro-4- [3- (pirídin-2-? lamino) propoxi] fenil)-3,3-dimetil butanoico El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 22. FAB - MS: (MH+ ) = 377. RMN H (CDC13) d 1.03 (s, 6H) ; 2.21 (s, 2H); 2.24 (p, 2H) ; 2.61 (s, 2H) ; 3.63 (q, 2H) ; 4.14 (t, 2H) ; 6.71 (t, 1H) ; 6.86 (d, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.22 (d, 1H) , 7.78 (r, 1H) , 7.79 (d, 1H) Anal. Cale, para C2oH25 203Cl más 2.0 CF3COOH y 0.5 H20; C, 46.95; H, 4.60; , 4.56. Encontrado: C, 47.15; H, 4.65; N, 4.71.
EJEMPLO 24 Ácido 3-metil-3-{ - [3- (piridin-2-ilamino ) -propoxi] -bencil}-pent-4 -enoico ETAPA 1 Ester etílico del ácido 2-ciano-4- ( 4-metoxi-fenil ) -3-metil-but -2-enoico En un matraz equipado con una trampa de Dean -Stark fue preparada una solución de 1- ( 4 -metoxi-fenil ) -propan-2-ona (40 g) , cianoacetato de etilo (27.56 g) , acetato de amonio (9.40 g) , ácido acético (14.64) y tolueno (150 mi) a temperatura ambiente. La solución fue calentada a reflujo durante toda la noche. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, lavada con agua y salmuera y concentrada. El producto crudo fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% de acetato de etilo/ hexano para proporcionar un aceite incoloro (40.76 g) . Los espectros de RMN """H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 2 Éster etílico del ácido 2-ciano-3- ( 4 -metoxi-bencil ) -3-metil-pent-4-enoico A una solución de bromuro de vinil magnesio/tetrahidrofurano (38.6 mi), yoduro de cobre (0.08 g) y tetrahídrofurano (50 mi) se agrega la solución del producto producido en la Etapa 1 (10.0 g) y éter etílico (20 mi). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución fue vertida en ácido clorhídrico al 5%/ agua (100 mi) . La capa orgánica fue separada y la porción acuosa fue extraída bien con éter etílico y el extracto orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera y secado sobre MgS04. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano para proporcionar un aceite amarillo claro (6.3 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 3 Ácido 3- ( 4-metoxi-bencil ) -3-metil-pent-4-enoico Una mezcla del producto preparado en la Etapa 2 (5.8 g) , etilen glicol (15 mg) y KOH (5.6 g) fue calentada a 150 grados durante dos días a una atmósfera de nitrógeno. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en ácido clorhídrico al 1%/agua (200 mi) . La porción acuosa fue extraída bien con acetato de etilo y el extracto orgánico combinado fue lavado con agua, salmuera y secado sobre gSO^ . El solvente fue preparado para dar el producto crudo que fue utilizado sin purificación adicional. Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta. ETAPA 4 Ester etílico del ácido 3- (4-metoxi-bencil) -3-metil-pent-4-enoico Una solución del producto preparado en la Etapa 3 (5.6 g) ácido clorhídrico saturado/etanol (70 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente fue separado. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10.5%/hexano para proporcionar un aceite incoloro (3.3 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta .
ETAPA 5 Éster etílico del ácido 3- (4-hidroxi-bencil) -3-metil-pent-4-enoico Una solución del producto de la Etapa 4 (0.79 g) y diclorometano (15 mi) fue enfriada a 0°C. Una solución 1 de tribromuro de boro en diclorometano (6.00 mi) fue agregada lentamente. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agrega etano (5 mi) para enfriar la reacción. El solvente fue separado. El residuo fue extraído con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 1% y acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con bicarbonato de sodio/agua saturada y luego secado sobre MgSC . El solvente fue separado. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano para proporcionar un aceite incoloro (0.32 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta . ETAPA 6 Ester etílico del ácido 3- { 4- [ 3- ( l-hidroxi-piridin-2-ilamino) propoxi] -bencil } -3-metil-pent-4-enoico A una solución del producto de la Etapa 5 (0.62 g), trifenilfosfina (0.87 g) y tetrahidrofurano (12.5 mi) se agrega azodicarboxilato de dietilo (0.54 mi) . La solución fue agitada durante 15 minutos. Se agrega 3-propanol-piridina-2-ilamina-l-óxido (0.56 g) . La solución resultante fue agitada durante toda la noche. El solvente fue separado. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (97.5:2:0.5) para proporcionar un aceite amarillo (0.32 g) . Los espectros de RMN 1R fueron consistentes con la estructura propuesta. ??? ? 7 Ester etílico del ácido 3-metil-3-{ - [3- (piridin-2-i lamino) propoxi ] -bencil } -pent- 4 -enoico A una solución del producto de la Etapa 6 (0.32 g), polvo de hierro (0.07 g) , trifenilfosfina (0.21 g) y ácido acético (8 mi) fue calentada a reflujo durante 15 minutos. La solución fue enfriada, filtrada a través de un lecho de celite y lavada con acetato de etilo. El filtrado fue separado. El producto crudo fue purificado sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/meta-nol/hidróxido de amonio (97.5: 2: 0.5) para proporcionar un aceite incoloro (0.26 g) . Los espectros de RMN 1H fueron consistentes con la estructura propuesta.
ETAPA 8 Ácido 3-metil-3- { — [ 3— (piridin-2-ilamino) propoxi ] -bencil } -pent-4-enoico Una solución del producto de la Etapa 7 (0.26 g) , hidróxido de sodio 1 N en agua (2 mi) y metano (4 mi) fue agitada durante toda la noche. El solvente fue separado. El producto crudo fue purificado sobre HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua (05% de TFA) para dar un aceite incoloro (0.150 g) Anal. MS (APCI): m/z = 355 (MH+) . RMN ?? (500 MHz, CD2OD) : d 1.09 (3H, s), 2.16 (2H, m) , 2.25 (2H, q) , 2.70 (2H, s) 3.59 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.85 (1H, d) . 4.98 (1H, d) , 5.92 (1H, dd) . 6.81 (2H, d) , 6.84 (1H, t), 7.07 (3H, m) , 7.79 (1H, d) , 7.86) (1H, t). Cale. Para C21H2SN2O3 + 1.1 TFA: C, 58.07 ; H, 5.69; N, 5.84. Encontrado: C, 57.87; H, 5.77; N, 5.70. EJEMPLO 25 Ácido 4- { 2-bromo-4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -bencil } -3, 3-dimetilbutanoico ETAPA 1 2-bromo-l- (clorometil) -4-metoxibenceno El 2-bromo-l- (clorometil) -4-metoxibenceno fue preparado siguiendo el método descrito por Skorcz, J.A.; Robertson, J.E.; J. Med. Chem. ; B; 1965; 255-257. ETAPA 2 3- (2-bromo-4-metoxifenil) -2, 2-dimetilpropanal Una mezcla de NaOH (4.9 g) y (Bu)4NI (1 g) en benceno (14 mi) y agua (4.9 mi) fue calentada a 70°C bajo una atmósfera de argón para obtener una mezcla homogénea. A esta mezcla se agrega gota a gota una mezcla de isobutilaldehido (10.1 gm 140 inmoles) y el producto de la Etapa 1 (25 g, 106 inmoles) en benceno (38 mi) . Después de la adición, la mezcla resultante fue agitada a 70°C durante 6 horas bajo una atmósfera de argón. Fue enfriada, diluida con agua y extraida con (3 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, secados (Na2S04) y concentrados a sequedad. Este residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea de gel de sílice utilizando EtOAc al 5% en hexano . Las fracciones apropiadas (verificadas mediante TLC) fueron combinadas y concentradas a sequedad para dar el producto deseado (14.9 g, ~ 50%. El espectro de RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 3 4- (2-bromo-4-metoxifenil) -3, 3-dimetilbutanal Una solución de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (88 mi, 88 moles, 1.0 M en THF) fue agregada a una mezcla de cloruro de metoxi metil trifenil fosfonio (130.2 g, 88 mmoles) en 200 mi de THF gota a gota a 0°C. Después de 15 minutos fue agregada a una solución de 3- (2-bromo-4-metoxifenil ) -2 , 2 -dimetilpropanal (14 g, 51.7 mmoles) en 100 mi de THF a 0°C. La reacción fue agitada durante 5 minutos y enfriada con H20. El producto fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada (Na2S04) y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 5% en hexano) para producir un aceite impuro - 12 g. Fue disuelto en 150 mi de THF y 150 mi de una solución de HC1, 2.0 N. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi ) . La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na2S0,i ) y concentrada para dar 11 g de producto. El espectro de RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 4 4- (2-bromo-4-metoxifenil) -3, 3-dimetilbutanoato de etilo Nitrato de plata (21 g, 124 mmoles) fue disuelto en 35ml de H20 y agregado a una solución de 4- ( 2-bromo-4-metoxifenil ) -3 , 3-dimetibutanal (11 g, 38.6 mmoles) en 250 mi de etanol . Una solución de NaOH (10 g, 250 mmoles) en 35 mi de H20 fue agregada gota a gota, luego la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se hace pasar a través de una almohadilla corta de Celite®.
Luego, el etano fue evaporado y el residuo fue repartido entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 200 mi) . Las capas orgánicas fueron descartadas. La capa de agua fue acidificada con una solución de HC1, 2 N a pH = 2 y extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi) . Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secado (Na2S04) y concentrados para proporcionar un aceite. El aceite fue disuelto en 60 mi de HC1 4N en dioxano y 120 mi de etanol absoluto durante toda la noche a 25°C. La reacción fue evaporada a sequedad, luego agregada a acetato de etilo y extraída con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, salmuera secada (Na2S04) y evaporada para dar 9.1 g (71%) del compuesto deseado. Los espectros de RMN del producto fueron consistente con la estructura propuesta. ETAPA 5 4- (2-bromo-4-hidroxifenil) -3, 3-dimetilbutanoato de etilo 4- (2-brorao-4-metoxifenil) -3, 3-dimetilbutanoato de etilo (4.5 g, 13.7 mmoles) fue disuelto en cloruro de metileno (60 mi) y fue enfriado a 0°C y se agrega tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (27.0 mi) . La mezcla fue agitada a 0°C durante una hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue enfriada con etanol (60.0 mi) y fue calentada a temperatura ambiente y fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes fueron separados bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio y agua, secado ( Na2 S04 ) y concentrado para proporcionar 4.0 g (93%) del producto deseado. El espectro de RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 6 Este compuesto fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 7 y reemplazando el producto del Ejemplo 5, Etapa 6 como 4- (2-bromo-4-hidroxifenil) -3, 3-dimetilbutanoato, este Ejemplo, Etapa 6. El espectro de RMN del producto fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 7 4-{ 2 -bromo-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -fenil ) -3, 3-dime-tilbutanoato de etilo. Una mezcla del producto de la Etapa 7 (1.0 g, 2.15 mmoles) , trifenilfosfina (500 mg, 2 mmoles), polvo de hierro (200 mg) en ácido acético glacial (10 mi) fue calentada a reflujo y se le permite permanecer en reflujo durante 30 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de Celite y el filtrado fue concentrado en vacio. El residuo fue purificado mediante cromatogra ía instantánea (CH2Cl2CH3OH/NH4OH : 96/3/1) para dar 790 mg del compuesto deseado. El espectro de RMN fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 8 Trifluoroacetato del ácido 4- { 2-bromo-4- [ 3- (piridin-2-ilamíno ) propoxi ] -fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico El 4- {2-bromo- - [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -fenil } -3 , 3-dimetilbutanoato de etilo (225 mg) fue dísuelto en una mezcla de 2.0 mi de metanol y 2.0 mi de THF y se agregan 2.0 mi de solución NaOH 1 N. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes volátiles fueron separados y la solución acuosa resultante fue acidificada con 2.0 mi de HC1 1 N y fue concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo : agua para producir 125 mg del compuesto del título como una sal de TFA. RMN LH (DMSO) : d 12.1 (s a, 1H) , 8.75 (s a, 1H) , 7.92-7.82 (m, 2H) 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.18 - 7.15 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.95-6.91 (mp 1H) , 6.84-6.80 (m, 1H) , 4.09 (t, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H) , 2.76 (s, 2H) , 2.16 (s, 2H) , 2.1-2.0 (m, 2H) , 0.98 (s, 6H) . Cale. Para C2oH25N203BR más 1.40 CF3CO2H: C, 47.14; H, 4.58; N, 4.82. Encontrado: C, 47.19; H, 4.54; N, 4.63.
EJEMPLO 26 Ácido 4- { 2-ciano-4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil}-3,3-dimetilbutanoico - { 2-ciano-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil}-3, 3-dime-tilbutanoato de etilo El 4 - { 2-bromo-4 - [3- (piridin-2-ilamino ) propoxi ] fe-nil } -3 , 3-dimetilbutanoato de etilc (500 mg) fue disuelto en DMF (10 mi) y agua (1.0 mi) y fue tratado con tris (dibencilideneacetona ) dipaladio (0) (51 mg) y bis (difenilfosfino) ferroceno (75 mg) . La mezcla de reacción fue calentada a 120°C durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de Celite bajo vacio. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de cloruro de amonio, secado (Na2SC>4) y concentrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EA/hexano: 40/60) para dar 390 mg (88.6%) del compuesto deseado como un goma aceitosa. El espectro de RMN fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 2 Trifluoroacetato de ácido 4 - { 2-ciano-4 - [ 3- (piridin-2-ilamino ) propo i ] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico El 4-{ 2-ciano-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } - 3 , 3-dimetilbutanoato de etilo (175 mg) fue disuelto en una mezcla de 2.0 mi de metanol y 2.0 mi de THF y se agregan 2.0 mi de NaOH 1 N. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes volátiles fueron separados y la solución acuosa restante fue acidificada con 2.0 mi de HC1 1 N y fue concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo : agua para producir 120 mg del compuesto del titulo como una sal de TFA. RMN 2H (DMSO) : d 12.1 (s a, 1H) , 8.7 (s , 1H) , 7.92-7.80 (m, 2H) 7.4-7.34 (m, 2H) , 7.26 - 7.2 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.85-6.8 (m, 1H), 4.13 (m, 2H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 2.8 (s, 2H), 2.15 (s, 2H) 2.11-2.01 (m, 2H) , 0.98 (s, 6H) . Cale. Para C2iH25N303 y 1.60 CF3C02H más 0.5 H20: C, 51.84; H, 5.06; N, 7.43. Encontrado: C, 52.11; H, 5.36; N, 6.93; Espectro de Masa: (MH+) = 368.
EJEMPLO 27 Ácido 4 - { 2-etinil-4- [ 3- (piridin-2-ilamino ) propoxi ] fenil}-3, 3-dimetilbutanoico ETA 3 , 3-dimet i 1-4 - { 4 — [ 3— (piridin-2-ilamino ) propo i ] -2 - [ ( t imetil-sil il ) -et inil ] fenil } butanoato de etilo El 4-{ 2 -bromo- 4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fe-nil } -3 , 3-dimetilbutanoato de etilo (300 mg) fue disuelto en Et3N (3 mi) seguido mediante la adición de trimetilsililacetileno (144 microlitros) , Cul (24 mg) , trimetilfosfina (50 mg) y Pd(Ph3P)2Cl2 (23 mg) . La mezcla de reacción fue calentada a 120°C en un tubo sellado durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue filtrada a través de celite bajo vacío. El filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y fue lavado con una solución saturada de cloruro de amonio, secado (Na2SC»4) y concentrado. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EA/hexano: 40/60) para dar ~ 200 mg del compuesto deseado como una goma aceitosa. El espectro de RMN fue consistente con la estructura propuesta.
ETAPA 2 Trifluoroacetato de ácido A~{ 2-etinil-4- [3- (piridin-2-ilamino ) propo i ] fenil } -3 , 3-dimetilbut noico El 3, 3-dimetil-4-{ - [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -2 - [ ( trimetilsilil ) -etmil ] fenil } butanoato de etilo (175 mg) fue disuelto en una mezcla de 2.0 mi de metanol y 2.0 mi de THF y se agregan 2.0 mi de una solución de NaOH 1 N. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes volátiles fueron separados y la solución acuosa resultante fue acidificada con 2.0 mi de HC1 1 N y fue concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo : agua para producir 130 mg del compuesto del título como una sal de TFA. RMN 1H (DMSO): d 12.1 (s a, 1H) , 8.65 (s a, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H) 7.2-7.15 (m, 1H) , 7.02-6.9 (m, 3H) , 6.81 (t, 1H) , 4.1-4.03 (m, 2H) , 3.53-3.47 (m, 3H) , 2.78(s, 2H) , 2.12 (s, 2H) 2.11-2.01 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) . Cale. Para C22H26 203 más 1 HzO: C, 54.75; H, 5.45; N, 5.15. Encontrado: C, 54.51; H, 5.21; N, 4.99; Espectro de Masa: (MH+) = 367.
EJEMPLO 28 Ácido 3, 3-dimetil-4-{2- ( feniletinil ) -4- [3- (piridin mino') propoxi ] -fenil } butanoico 3 , 3-dimeti1-4 - {2- (feniletinil) -4- [3- (piridin-2 -ilamino ) propoxi] -fenil} butanoato de etilo El 4- { 2-bromo-4- [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fe nil } -3, 3-dimetil butanoato de etilo (500 mg) fue disuelto en Et3 (5 mi) seguido mediante la adición de fenililacetileno (250 microlitros ) , Cul (11 mg) , trimetilfosfina (85 mg) y Pd(Ph3P)2Cl2 (42 mg) . La mezcla de reacción fue calentada a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se agregaron fenilacetileno adicional (125 microlitos) y trietilamina (5 mi) y el calentamiento fue proseguido por 24 horas adicionales. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo (50 mi) y filtrada a través de una almohadilla de celite. El solvente fue evaporado y el residuo fue sometido a cromatogra ía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:2). Esto dio el producto (516 mg) como un aceite. El espectro de RMN fue consistente con la estructura propuesta. ETAPA 2 Trifluoroacetato del ácido 3, 3-dimetil-4- { 2- ( feniletinil) -4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -fenil} butanoico El 3, 3-dimetíl-4-{2- ( feniletinil ) -4- [3- (piridin-2-ilamino) ropoxi] -fenil } butanoato de etilo (250 mg) fue disuelto en una mezcla de etanol (5 mi) y solución de NaOH 1 N (2 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días. La solución fue ajustada a pH 7 mediante la adición de HC1 2 N y fue concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado mediante HPLC utilizando un gradiente de acetonitrilo : agua para producir 175 mg del compuesto del titulo como una sal de TFA. RMN ?? (DMSO) : d 12.05 (s a, 1H) , 8.70 (s a, 1H) , 7.83-7.93 (m, 2H) 7.52-7.58 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.23 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 6.84 (t, 1H) , 4.11 (t, 2H) , 3.45-3.52 (m,. 2H) , 2.85(s, 2H), 2.19 (s, 2H) 2.01-2.11 (m, 2H) 1.00 (s, 6H) Anal. Cale, para C28H30 2O3 y 1.4 CF3C02H: C, 61.82; H, 5.30; N, 4.70. Encontrado: C, 61.81; H, 5.49; N, 4.61; Espectro de Masa: (MH+) = 443. La actividad de los compuestos de la presente invención fue probada en los siguientes análisis. Los compuestos de la presente invención antagonizan la a?ß3 integrina con una IC50 de 0.1 nM a 100 µ? en el análisis de 293 células. Similarmente, estos compuestos también antagonizan la a?ß5 integrina con una IC50 de < 50 µ? en el análisis de adhesión de células.
ANÁLISIS DE ADHESIÓN DE VITRONECTINA MATERIALES Los receptores de vitronectina humanos a?ß3 y a?ßd fueron purificados de placenta humana como se describe previamente [Pytela et al., Methods in Enzymology, 144; 475-489 (1987)]. Vitronectina humana fue purificada de plasma recién congelado como se describe previamente [Yatohogo et al., Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Vitronectina humana bioestafiada fue preparada mediante acoplamiento de ??? - biotina de Pierce Chemical Company (Rockford, IL) a vitronectina purificada como se describe previamente [Charo et al., J. Biol . Chem. , 266(3): 1415-1421 (1991) ] . Solución reguladora del pH de análisis, tabletas de substrato OPD y BSA grado RIA fueron obtenidos de Sigma (St. Louis, MO) . El anticuerpo de anti - biotina fue obtenido de Sigma (St. Louis, MO) . Las placas de microtitulación Nalge Nunc - Immuno fueron obtenidas de Nalge Company (Rochester, NY) .
MÉTODOS Análisis de Receptor de Fase Sólida Este análisis fue esencialmente el mismo como se reporta previamente [Niiya et al., Blood, 70:475-483 (1987)]. Receptores de vitronectina humanos purificados a?ß3 y 0??ß5 fueron diluidos de soluciones concentras a 1.0 pg/ml en solución salina de pH regulado tris que contiene 1.0 mM Ca++, Mg++ y Mn++, pH 7.4 (TBS+++) . Los receptores diluidos fueron transferidos inmediatamente a placas de microtitulación Nalge Nunc - Immuno a 100 µ?/cavidad (100 ng de receptor/cavidad) . Las placas fueron selladas e incubadas durante toda la noche a 4°C para permitir que los receptores se enlacen a las cavidades. Todas las etapas restantes fueron a temperatura ambiente. La placas de análisis fueron vaciadas y se agregan 200 µ? de BSA grado RIA en TBS+++ (TBS+++/BSA) para bloquear las superficies del plástico expuestas. Enseguida de una incubación de 2 horas, las placas de análisis fueron lavadas con TBS+++ utilizando un lavador de placas de 96 cavidades. Una dilución en serie logarítmica del compuesto de prueba y los controles (referencia) se hicieron partiendo a una concentración concentrada de 2 mM y utilizando vitronectina bioestañada 2nM en TBS+++/BSA como el diluyente. Esta premezcla del ligando marcado con el ligando de prueba (o control) y la subsecuente transferencia de alícuotas de 50 µ? a la placa de análisis se llevó a cabo con un robot CETUS Propette; la concentración final del ligando marcado fue de 1 nM y la concentración más alta del compuesto de prueba fue de 1.0 x 10'4 M. La competición ocurrió durante dos horas, después de 1c cual, todas las cavidades fueron lavadas con un lavador de placas como antes. El anticuerpo de anti - biotina de cabra marcado con peroxidaza de rábano purificada de afinidad fue diluido 1:2000 en TBS++ /BSA y se agreganl25 µ? a cada cavidad. Después de 45 minutos, las placas fueron lavadas e incubadas con substrato de OPD/H2O2 en solución reguladora del pH en citrato 100 mM/1. La placa fue leída con un lector de placas de microtitulo a una longitud de onda de 450 nm y cuando las cavidades de control de enlace máximo llegaron a una absorbancia de aproximadamente 1.0, la A45o final fue registrada para el análisis. Los datos fueron analizados utilizando un macro escrito para uso con el programa de hoja de trabajo EXCEL. La media, desviación estándar y % de CV fueron determinadas por concentraciones duplicadas. Los valores de media A450 fueron normalizados a la media de cuatro controles de enlace máximo (sin competidor agregado) (B - MAX) . Los valores normalizados fueron sometidos a un logaritmo de ajuste de curva de cuatro parámetros [Todbard et al., Int. Atomic Energy Agency, Viena, pp 469 (1997)], graficados en una escala semilogaritmica y la concentración calculada correspondiente a la inhibición del 50% del enlace máximo de vitronectina bioestañada (IC50) y R2 correspondiente fue reportada para aquellos compuestos que exhiben más del 50% de inhibición a la concentración más alta probada. De otra manera, la IC50 se reporta como el mayor de la concentración más alta probada. Ácido ß - t [2— [ [5— [ ( aminoiminometil ) amino] - 1-oxopentil] amino] - 1-oxoetil] amino] -3-piridinpropanoico [Patente Norteamericana No. 5,602,155, Ejemplo 1] que es un potente antagonista ?ß3 (IC50 en el intervalo de 3-10 nM) fue incluido en cada placa como un control positivo.
ANÁLISIS DE RECEPTOR Ilb/lIIa PURIFICADO MATERIALES El receptor de fibrinógeno humano (II b/ III a) fue purificado de plaquetas fuera de tiempo, (Pitela, R. , Pierschbacher , M.D., Argraves, S., Suzuki, S., y Rouslahti. E. "Arginine - Glycine - Aspastic acíd adhesión receptors", Methods in Enzymology 144 (1987) : 475-489) . Vitronectrina humanaa fue purificada de plasma recién congelado como se descrebe en Yatahogo, T., Izumi, M. , Kashiwagi, H., y Hayashi, M., "Novel purification of vitronectrin from human plasna by heparin affinity chromatography" , Cell Structure and Function 13 (1988): 281-292. La vitronectina humana bioestañada fue preparada mediante acoplamiento de NHS biotina de Pierce Chemical Company (Rockford, IL) a vitronectina purificada como se describe previamente (Charo, I. F., Nannizzim L., Phillips, D.R., Hsu, M. A., Scarborough, R.M., "Inhibition of fribinogen binding to GP Ilb/IIIa by a GP Illa peptide", J. Biol. Chem. 266 (3) ( 1991) : 1415-1421). La solución reguladora del pH del análisis, tabletas de substrato de OPD y BSA grado RIA fueron obtenidos de Sigma (St. Louis, MO) . El anticuerpo de anti - biotina fue obtenido de Sigma. Placas de microtítulo Nalge Nunc - Immuno fueron obtenidas de (Rochester, NY) . El reactivo ADP fue obtenido de Sigma (St. Louis, MO) .
METODOS Análisis del Receptor de Fase Sólida Este análisis es esencialmente el mismo como el reportado en Niiya, K. , Hodson, E., Balder, R., Byers - Ward, V. Koziol, J.A., Plow, E.F. y Ruggerl, Z.M., "Increased surfase expresión of the membrane glycoprotein Ilb/IIIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation" , Blood 70(1987): 475-483. El receptor de fibrinógeno humano purificado (Ilb/IIIa) fue diluido de soluciones concentradas a 1.0 µ?/ml en solución salina de pH regulado con tris que contiene 1.0 mM de Ca++, Mg++ y Mn++, pH 7.4 (TBS+++) . El receptor diluido fue transferido inmediatamente a placas de microtitulación Nalge Nunc - Immuno a 100 µ?/cavidad (100 ng de receptor/cavidad) . Las placas fueron selladas e incubadas durante toda la noche a 4°C para permitir que los receptores se peguen a las cavidades. Todas las etapas restantes fueron a temperatura ambiente. Las placas de análisis fueron vaciadas y se agregaron 200 µ? de BSA grado RIA al 1% en TBS+++ (TBS+++/BSA) para bloquear las superficies de plástico expuestas. Enseguida de una incubación de 2 horas, las placas de análisis fueron lavadas con TBS+++ utilizando un lavador de placas de 96 cavidades. Una dilución en serie logarítmica del compuesto de prueba y controles se hicieron partiendo a una concentración concentrada de 2 mN y utilizando vitronectina bioestañada 2 n en TBS"++/BSA como el diluyente. Esta premezcla de ligando marcado con ligando de prueba (o control) y transferencia subsecuente de alícuotas de 50 µ? a la placa de análisis se llevó a cabo con un robot CETUS Propette, la concentración final del ligando marcado fue de 1 nM y la concentración más alta del compuesto de prueba fue de 1.0 x 10"4 M. La competición ocurrió durante dos horas, después de lo cual, todas las cavidades fueron lavadas con un lavador de placas como antes. El anticuerpo de anti - biotina de cabra marcado con peroxidaza de rábano purificada por afinidad fue diluido a 1:2000 en TBS+++/BSA y se agregaron 125 µ? a cada cavidad. Después de 45 minutos, las placas fueron lavadas e incubadas con substrato de ODD/H2O2 en solución reguladora del pH de citrato 100 mM/L, pH 5.0. La placa fue leída con un lector de placas de microtítulación a una longitud de onda de 450 nm y cuando las cavidades de control de enlace máximo alcanzaron una absorbancia de aproximadamente 1.0, la R^0 final fue registrada para el análisis. Los datos fueron analizados utilizando un macro escrito para uso con un programa de hoja de trabajo EXCELJ. La media, desviación estándar y % de CV fueron determinados por concentraciones por duplicado. Los valores de A450 promedio fueron normalizados a la media de cuatro controles de enlace máximo (sin competidor agregado) (B - MAX) . Los valores normalizados fueron sometidos a un algoritmo de ajuste de curva de cuatro parámetros [Robard et al., Int. Atomic Energy Agency, Viena, pp 469 (1997)], graficados en una escala semilogarítmica y la concentración calculada correspondiente a la inhibición del 50% del enlace máximo de vitronectina bioestañada (IC50) y R2 correspondiente, fue reportada para aquellos compuestos que exhiben más del 50% de inhibición a la concentración más alta probada. De otra manera, la IC50 se reporta como el mayor de la concentración más alta probada. El ácido ß - [ [ 2- [ [ 5- [ (aminoiminometil) amino] - 1-oxopentil] amino] - 1-oxoetil] amino] -3-piridinpropanoico, sal de bistrifluoroacetato [Patente Norteamericana No. 5,602,155, Ejemplo 1] que es un potente antagonista de Ilb/lIIa (IC50 en el intervalo de 8 - 18 nM) fue incluido en cada placa como un control positivo.
Análisis de Plasma Rico en Plaquetas Humanas Donadores saludables libres de aspirina fueron seleccionados de un cúmulo de voluntarios. La cosecha de plasma rico en plaquetas y análisis de agregación de plaquetas inducido por ADP subsecuente se llevaron a cabo como se describe en Zucker, .B.m "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method", Methods in Enzymology 169 (1989) : 117-133. Técnicas de venipuntura estándar utilizando una mariposa permitieron la extracción de 45 mi de sangre entera a una jeringa de 60 mi que contiene 5 mi de citrato de trisodio al 3.8%. Enseguida de la mezcla en la jeringa, la sangre entera anticoagulada fue transferida a un tubo de polietileno cónico de 50 mi. La sangre fue centrifugada a temperatura ambiente durante 12 minutos a 200 x g para sedimentar las células sin plaquetas. El plasma rico en plaquetas fue separado a un tubo de polietileno y almacenado a temperatura ambiente hasta que se usa. El plasma deficiente de plaquetas fue obtenido de una segunda centrifugación de la sangre restante a 2000 x g durante 15 minutos. Los conteos de plaquetas son comúnmente de 300,000 a 500,000 por microlitro. El plasma rico en plaquetas (0.45 mi) fue convertido en alícuotas en cuvas de silicón y agitado (1,100 rpm) a 37 °C durante un minuto antes de la adición de 50 ultralitros del compuesto de prueba prediluido. Después de un minuto de mezcla, se inicia la agregación mediante la adición de 50 ultralitros de ADP 200 uM . La agregación fue registrada durante 3 minutos en un agregómetro de canal doble Payton (Payton Scientific, Buffalo, NY) . El por ciento de inhibición de la respuesta máxima (control de salina) para una serie de diluciones del compuesto de prueba se utilizó para determinar una curva de respuesta a la dosis. Todos los compuestos fueron probados por duplicado y la concentración de la inhibición media máxima (IC50) fue calculada gráficamente a partir de la curva de respuesta a la dosis para aquellos compuestos que exhiben el 50% o mayor inhibición a la concentración más alta probada; de otra manera, la IC50 se porta como mayor que la concentración más alta probada. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque; es un anillo monocíciclo de 4-8 miembros o un anillo biciclico de 7 - 12 miembros, opcionalmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona , sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi , etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(CH2)n COR en donde n es de 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; A1 es un heterociclo monocíclico de 5-9 miembros o heterociclo policiclico de 7 - 12 miembros de fórmula: que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 a 5 heteroátomos o grupos seleccionados de 0, N, S, SO2 ó C0, opcionalmente saturado o insaturado; opcionalmente sustituido por uno o más de Rk seleccionado del grupo que consiste de idroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, tioalquilo, haloalquilo, ciano, amino, alquilamino, halógeno, acilamino, sulfonamida y -COR, en donde R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; ó A1 es ! U
  2. RB R en donde Y1 es seleccionado del grupo que consiste de - R2, 0 y S; R2 es seleccionado del grupo que consiste de H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; alquenilo; alquinilo; amido; alquilcarbonilo; arilcarbonilo ; alcoxicarbonilo; arí loxicarbonilo ; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; R2 tomado conjuntamente con R7 forma un heterociclo que contiene dinitrógeno de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halo, fenilo, amino, carboxilo ó éster de carboxilo y fenilo fusionado; R2 tomado conjuntamente con R7 forma un anillo heteroaromático de 5-9 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, fenilo, alcoxi e hidroxi; ó R2 tomado conjuntamente con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un arilo o anillo de heteroarilo ; R7 (cuando no es tomado conjuntamente con R2) y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; amino; alquilamino; hidroxi; alcoxi; arilamino; amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; alcoxicarbonilo ; ariloxi; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo ; ariltiocarbonilo ; aciloximetoxicarbonilo; cicloalquilo; dicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; ó NR7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo monocíclico o biciclico que contiene mononitrógeno de 4-12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hidroxi y en donde tal anillo contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S; R5 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo; ó ZOI
  3. A1 es a 's en donde Y2 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo; cicloalquilo ; bicicloalquilo / arilo; heterociclos monociclicos ; Z i es seleccionado del grupo que consiste de CH2 , 0, CH20, MH, CO, S, SO, CH(OH) y S02; Z2 es un enlazador de 1-5 átomos de carbono que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de 0, S y N; alternativamente Z1- 2 pueden contener además un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida, alquenilo, alquinilo o acilo; en donde los átomos de carbono y nitrógeno de Z1-Z2 están opcionalmente sustituidos por alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfona, arilo, alcoxialquilo, alquilamino, heteroarilo, hidroxi, alquenilo, alquinilo, carboxialquilo, halógeno, haloalquilo o acilamino; Z2-Z1 es anexado al anillo A en la posición meta ó para en relación con el sustituyente X; n es un número entero de 1 ó 2; Rc es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; halógeno, hidroxi, nitro, alcoxi, amino, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo , hidroxialquilo, tioalquilo, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilamino, acilo, acilamino, sulfonilo, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi , etilendioxi, alquinilo, alquinilalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, ciano y -(CH2)nCOR, en donde n es 0-2 y R es seleccionado de hidroxi, alcoxi, alquilo y amino; X es seleccionado del grupo que consiste de -CHRe- , -NHRf- , -O-, -?-, -S02- y CO, en donde Re es H, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo , alcoxialquilo, hidroxi, alquinilo, alquenilo, haloalquilo, tioalquilo, aralquilo o arilo; en donde cuando Re es hidroxi, el hidroxi puede formar opcionalmente una lactona con la función de ácido carboxilico de la cadena; en donde Rf es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, bencilo y haloalquilo ; Y es seleccionado del grupo que consiste de (CH2)p, -CR9-, -NR9, CO y SO2, en donde R9 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi y carboxialquilo; en donde p es 0 ó 1; ó X-Y tomados conjuntamente son una porción seleccionada del grupo que consiste de acilo, alquilo, sulfonilo, amino, éter, tioéter, carboxamido, sulfonamido y olefina ; Y3 e Y4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halógeno, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxialquilo, 103 hidroxialquilo, ariloxialquilo, alquilsulfona, alqueno o alquino; en donde el grupo alquilo contiene opcionalmente 0-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; ó cuando Y3 es un arilo o un heteroarilo, Y4 puede ser un arilo, heteroarilo, alqueno, alquino, alcoxi, hidroxi, ciano, alcoxialquilo o una alquilsulfona ; Y5 es C opcionalmente, Y3, Y4 e Y5 pueden formar un grupo sulfona (S02); ó Y3 tomado conjuntamente con Y4 forma un anillo monocíclico de 3-8 miembros o un anillo biciclico de 7 - 11 miembros, que contiene 2-3 dobles enlaces, que contiene 0-4 heteroátomos o grupos funcionales seleccionados de 0, NR9, S, CO ó SO2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halógeno, aralquilo, alcoxi, alquino, ciano, alquilsulfona, sulfonamida, carboalcoxi y carboxialquilo ; Rb es X2_Rh en donde X2 es seleccionado del grupo que consiste de O, S y NRj en donde Rh y Rj son seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo y alcoxialquilo y sales aceptables farmacéuticamente, isómeros, enantiomeros , tautómeros, racematos y poliformas de los mismos. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de:
  4. B2 B3 B4 en donde Za es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, amina, alquilamina, dialquilamina , carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, halógeno ó haloalquilo y R1 es H, alquilo, alcoxialquilo, acilo, haloalquilo ó alcoxicarbonilo; y sales isómeros, enatiómeros, tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: es seleccionado del grupo que consiste de: piridilamino, imidazolamino, morfolinopiridino, tetrahidronaftiridino, oxazolilamino, tiazolilamino , pirimidinilamino, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolin , imidazopiridina, piridona y quinolona. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: es seleccionado del grupo que consiste de:
  5. B - CH, O, CO, S, CFj. SOj. NR R' ¦ OR, OH, H, Me n » 1 or 2 en donde, 4 y X5 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo ramificado, alquilamino, alcoxilalquilamino, haloalquilo, tioalquilo, halógeno, amino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo , hidroxi, ciano y grupos acilamino; X6 es seleccionado del grupo que consiste de H, alquilo, hidroxi, halógeno, alcoxi y haloalquilo; el anillo de piridilo está opcionalmente fusionado con un anillo de 4-8 miembros, saturado o insaturado y sales, isómeros, enantiomeros, tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X4 y X5 son seleccionados del grupo que consiste de metilo, metoxi, amina, metilamina, trifluorometilo, dimetilamina, hidroxi, cloro, bromo, fluoro y ciano.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Zi es CO ó S02.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A1_Z2 es piridina, imidazol, tlazol, oxazol, bencimidazol o imidazopiridina .
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los heterociclos para ??~?2 son seleccionados del grupo que consiste de: 5:¡Kí« S-Stf' °-K's ü'-ÍW S B * N, CH B - NI, CH B - NH, 0, a i u ib R « H. Me R - H, Me R - H. M* R ? ?ß B « N. CH R = H. Me y sales, isómeros, enantiomeros , tautómeros, racematos poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos.
  9. 9. El compuesto de conformidad con reivindicación 1 caracterizado porque: n = 1 ; A es un anillo de fenilo sustituido con Rc; Y es (CH2)P en donde p = 0 ; Y5 es C; y sales, isómeros, enantiomeros, tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos .
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: n = 1; A es un anillo de fenilo sustituido con Rc; Y es (CH2) en donde p = 0; Y5 es C; Y3 tomado conjuntamente con Y4 forma un anillo monociclico o biciclico B y sales, isómeros, enantiomeros , tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: el anillo B es uno de los siguientes sistemas de anillo : en donde Rd es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxialquilo , haloalquilo, alquilosulfona, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo y sales, isómeros, enantiomeros, tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos .
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: n = 1; A es un anillo de fenilo sustituido con Rc; Y es (CH2)P en donde p = 0; Y5 tomado conjuntamente con Y3 e Y4 forma un grupo sulfona (S02) y sales, isómeros, enantiomeros , tautómeros, racematos y poliformas aceptables f rmacéuticamente de los mismos .
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: Ácido 1- [2-OXO-2- [4- [3- (2 -piridinilamino) propoxi] fenil] etil] ciclopentanacético; Ácido 1- [2- [4- [3- (2-piridinilamino) propoxi] fenil] -etil] ciclopentanacético; Ácido 1- [2-???-2- [4- [2- (2-piridinilamino) etoxi] fenil] etil] ciclopentanacético; Ácido 4-{ 4- [2- ( 6-aminopiridin-2-il ) etoxi] fenil }- 3, 3-dimetilbutanoico; Ácido 3 , 3-dimetil-4- { - [ 3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil } butanoico; Ácido 1- [ [ 4- [ 3- ( 2-piridinilaminopropoxi ] fenil] me-til] ciclopropaneacético; Ácido [ [ [ 4 - [ 3- (2-piridinilamino) propoxi ] fenil ] me-til] sulfonil] acético; 110 Ácido l-[[4-[3- (2 -piridinilamino ) propo i ] fenil ] metí1 ] ciclobutanacético ; Ácido 1- [ [ 4- [ 3- ( 2-piridinilamino) propoxi ] fenil ] me-til] ciclopentanacético ; Ácido [ [ [4- [2- [ 6- (metilamino) -2-piridinil] etoxi] fenil] metil] sulfonil] acético; Ácido 3, 3-dimetil-4-{ 4- [2- (5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-l , 8-naftiridin-2-il ) etoxi ] -fenil } butanoico; Ácido 3-bencil-3-metil-4-{ 4- [3- (piridin-2-ilami-no) propoxi ] fenil } butanoico; Ácido 4- { 3-bromo-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoice- Ácido 4- { 3-ciano-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fenil}-3, 3-dimetilbutanoico; Ácido 4-{3-etinil-4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi] fení1 } -3 , 3-dimetilbutanoico; Ácido 5- ( 3-carboxi-2 , 2-dimetilpropil ) -2- [3- (piri-din-2-ilamino) propoxi] benzoico; Ácido l-acetil-4- [ [ - [ 3- ( 2-piridinílamino) propoxi] fenil ] metil ] -4-piperidinacético; Ácido ( l-acetil-3- { 4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] bencil}piperidin-3-il) acético; Ácido 4- { 3-bromo-5-fluoro-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetil butanoico ; Ácido 4- { 3-fluoro-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] III fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico; Ácido 4- { 3-metoxi-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetil butanoico; Ácido 4-{3-cloro-4- [3- (piridin-2 -ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetil butanoico; Ácido 3-metil-3-{ - [3- (piridin-2-ilamino ) -propoxi] -bencil } -pent-4-enoico ; Ácido 4 - { 2-bromo-4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] -fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico; Ácido 4-{2-ciano-4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico; Ácido 4-{2-etinil-4-[3- (piridin-2-ilamino) propoxi ] fenil } -3 , 3-dimetilbutanoico; Ácido 3, 3-dimetil-4- { 2- ( feniletinil ) -4- [3- (piridin-2-ilamino) propoxi] -fenil } butanoico y sales, isómeros, enantiomeros , tautómeros, racematos y poliformas aceptables farmacéuticamente de los mismos .
  14. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 y un portador aceptable farmacéuticamente.
  15. 15. El uso de una cantidad inhibidora de ?ß3 integrina efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 para la manufactura de un medicamento para tratar condiciones moderadas por la a?ß5 integrina.
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde tal condición tratada es seleccionada del grupo que consiste de tumor sólido, metástasis de tumor, angiogénesis , osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, migración de célula de músculo liso, restenosis, ateroesclerosis , degeneración macular, retinopatia y artritis.
  17. 17. El uso de una cantidad inhibidora de a?ß3 integrina efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 para la manufactura de un medicamento para tratar condiciones moderadas por la a?ß5 integrina.
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde tal condición tratada es seleccionada del grupo que consiste de tumor sólido, metástasis de tumor, angiogénesis, osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, migración de célula de músculo liso, restenosis, ateroesclerosis, degeneración macular, retinopatia y artritis.
  19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-13 en combinación con un agente terapéutico para la manufactura de un medicamento para tratar condiciones moderadas por la a?ß5 integrina.
MXPA03001759A 2000-08-30 2001-08-29 Antagonistas de alfa v beta 3 integrina gem-substituidos. MXPA03001759A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22918600P 2000-08-30 2000-08-30
PCT/US2001/026963 WO2002018340A1 (en) 2000-08-30 2001-08-29 GEM-SUBSTITUTED α v β 3 INTEGRIN ANTAGONISTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03001759A true MXPA03001759A (es) 2004-11-01

Family

ID=22860154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03001759A MXPA03001759A (es) 2000-08-30 2001-08-29 Antagonistas de alfa v beta 3 integrina gem-substituidos.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1313705A1 (es)
JP (1) JP2004510708A (es)
KR (1) KR20030027106A (es)
CN (1) CN1471512A (es)
AU (1) AU2001288515A1 (es)
BR (1) BR0113671A (es)
CA (1) CA2419699A1 (es)
CZ (1) CZ2003459A3 (es)
EA (1) EA200300226A1 (es)
IL (1) IL154496A0 (es)
MX (1) MXPA03001759A (es)
NO (1) NO20030925L (es)
NZ (1) NZ524159A (es)
PL (1) PL365729A1 (es)
WO (1) WO2002018340A1 (es)
ZA (1) ZA200301162B (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054663A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-10 Bennett Christina N. GSK-3 inhibitors
US20080064716A1 (en) * 2004-10-14 2008-03-13 Pharmacia Biphenyl Integrin Antagonists
CN101880270B (zh) * 2009-05-07 2012-10-03 上海华升生物科技有限公司 一种制备1,1-环丙烷二甲醇环亚硫酸酯的方法
EP4249471A3 (en) 2013-09-24 2023-10-18 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof
KR20220102669A (ko) * 2019-10-16 2022-07-20 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 인간 인테그린 α4β7의 억제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0906103A1 (en) * 1995-12-29 1999-04-07 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6239138B1 (en) * 1997-07-25 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
EP1017387A4 (en) * 1997-09-24 2004-08-18 Smithkline Beecham Corp VITRONEECT RECEPTOR ANTAGONIST

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300226A1 (ru) 2003-10-30
NZ524159A (en) 2004-08-27
PL365729A1 (en) 2005-01-10
BR0113671A (pt) 2004-01-06
ZA200301162B (en) 2004-05-12
EP1313705A1 (en) 2003-05-28
KR20030027106A (ko) 2003-04-03
JP2004510708A (ja) 2004-04-08
WO2002018340A1 (en) 2002-03-07
AU2001288515A1 (en) 2002-03-13
CZ2003459A3 (cs) 2003-09-17
CA2419699A1 (en) 2002-03-07
NO20030925D0 (no) 2003-02-27
IL154496A0 (en) 2003-09-17
NO20030925L (no) 2003-04-24
CN1471512A (zh) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU765294B2 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
US6949578B2 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040058915A1 (en) Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
EP1289983A2 (en) Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
US6531494B1 (en) Gem-substituted αvβ3 antagonists
MXPA05006732A (es) El isomero r de compuesto de beta-aminoacido como derivados de antagonistas de receptor de la integrina.
MXPA03001759A (es) Antagonistas de alfa v beta 3 integrina gem-substituidos.
US20040092538A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
JPWO2002074743A1 (ja) アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物
US20040043988A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
US6833366B1 (en) Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives
US20080064716A1 (en) Biphenyl Integrin Antagonists
MXPA00009967A (es) Derivados heterociclicos de glicil-beta-alanina como antagonistas de vitronectina

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal