KR20030027106A - 젬-치환 알파 ｖ 베타 3 인테그린 길항제 - Google Patents

젬-치환 알파 ｖ 베타 3 인테그린 길항제 Download PDF

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데사이비핀챤드라엔.
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Abstract

화학식 I로 표시되는 화합물 부류 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 I)

Description

젬-치환 알파 Ｖ 베타 3 인테그린 길항제{GEM-SUBSTITUTED ALPHA V BETA 3 INTEGRIN ANTAGONISTS}
인테그린은 세포 부착을 중재하고 따라서 여러가지 생물학적 과정 동안에 일어나는 세포 부착 상호작용의 유용한 중재자인 일단의 세포 표면 당단백질이다. 인테그린은 비공유 연결된 α 및 β폴리펩티드 서브유닛으로 구성된 헤테로 이량체이다. 현재 11개의 다른 α서브유닛이 확인되었고 6개의 다른 β서브유닛이 확인되었다. 여러가지 α서브유닛은 여러가지 β서브유닛과 결합하여 별개의 인테그린을 형성할 수 있다.
αVβ3로 확인된 인테그린(비트로넥틴 수용체로도 알려짐)은 종양 전이, 고형 종양 성장 (신생물), 골다공증(Ross, et al., J. Biol, Chem., 1987,262,7703), 패저트병(Paget's disease), 악성의 체액 고칼슘혈증(Carron et al., Cancer Res. 1998,58,1930), 골감소증(Lark et al., J Bone Miner Res. 2001, 16, 319), 자궁내막증(Healy et al., Hum. Reproductive Update, 1998, 4, 736), 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성(Cheresh, Cancer Metastasis Rev., 1991,10,3-10 and Brooks, et al., Cell, 1994,79, 1157), 황반변성을 포함하는 망막병증(Friedlander et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1996,93,9764), 류마티스 관절염을 포함하는 관절염(Badger et al., Arthritis Rheum, 2001,44,128), 치주병, 건선 및 평활근 세포 이동(예를 들면, 재협착 및 관절경화증)(Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815)을 포함하는 여러가지 상태 및 질환에서 역할을 하는 인테그린으로서 확인되었다. 본 발명 화합물은 αVβ3길항제이고 상기한 여러가지 상태 또는 질환의 치료 및 조절에 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가로, 이러한 약제는 항바이러스, 항균 및 항미생물제로서 유용할 것이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, αVβ3에 선택적으로 길항작용하는 화합물은 이러한 상태를 치료하는데 유리할 것이다.
인테그린 αVβ5는 혈관신생에서 역할을 한다. αVβ5인테그린의 길항제는 혈관신생을 억제할 것이고 혈관형성 전이, 종양성장, 황반변성 및 당뇨병 망막병증을 치료하고 예방하는데 유용할 것이다. M. C. Friedlander, et al., Science, 270,1500-1502 (1995)는 αVβ5에 대한 단일클론 항체가 토끼 각막에서 및 병아리 융모막요막 모델에서 VEFG-유발된 혈관형성을 억제한다는 것이 개시되어 있다. 그러므로, αVβ3및 αVβ5수용체 둘다를 길항작용하는 것이 유용할 것이다. 이러한"혼합 αVβ3/αVβ5길항제" 또는 "이중 αVβ3/αVβ5길항제"는 혈관형성, 종양전이, 종양성장, 당뇨병 망막병증, 황반변성, 관절경화증 및 골다공증을 치료 또는 예방하는 데 유용할 것이다.
αVβ3인테그린 및 다른 αV함유 인테그린은 수 많은 Arg-Gly-Asp (RGD) 함유 매트릭스 고분자에 결합하는 것으로 나타났다. RGD 서열을 함유하는 화합물은 세포외 매트릭스 리간드로 하여금 세포 표면 수용체에 결합하도록 모사한다. 그러나, RGD 펩티드는 일반적으로 RGD 의존 인테그린에 대해 비선택적이라는 것이 또한 알려져 있다. 예를 들면, αVβ3에 결합하는 대부분의 RGD 펩티드는 αVβ5αVβ1및 αIIbβ3에도 또한 결합한다. 혈소판 αIIbβ3(피브리노겐 수용체로도 알려짐)의 길항작용은 사람에서 혈소판 응집을 차단하는 것으로 알려져 있다. 인테그린 αVβ3와 관련된 상태 또는 질환 상태를 치료할 때 출혈 부작용을 회피하기 위해 αIIbβ3에 반대되는 αVβ3의 선택적 길항제인 화합물들을 개발하는 것이 유리할 것이다.
종양 세포 침입은 세단계 과정 즉, 1) 세포외 매트릭스에 종양 세포의 부착; 2) 매트릭스의 단백질분해 용해; 및 3) 용해된 장벽을 통한 세포의 이동에 의해 일어난다. 이 과정은 반복해서 일어날 수 있고 원래의 종양으로부터 먼 부위에서 전이를 가져올 수 있다.
셉터 등(Seftor et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561)은 αVβ3인테그린이 흑색종 세포 침입에서 생물학적 기능을 갖는다는 것을 나타내었다. 몽고메리 등(Montgomery et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91 (1994) 8856-60)은 사람의 흑색종 세포에서 발현된 인테그린 αVβ3가 생존 신호를 촉진하고 세포를 아폽토시스로부터 보호한다는 것을 증명하였다. 종양 전이를 방해하기 위해 αVβ3인테그린 세포 부착 수용체로 간섭에 의해 종양 세포 전이 경로를 중재하는 것이 유리할 것이다.
브룩스 등(Brooks et al., Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164)은 αVβ3의 길항제는 αVβ3길항제의 전신 투여가 여러가지 조직학적으로 구별된 사람 종양의 극적인 퇴행을 일으키기 때문에 신생물의 치료(고형 종양 성장의 억제)를 위한 치료학적 접근을 제공한다는 것을 증명하였다.
부착 수용체 인테그린 αVβ3는 병아리 및 사람에서 혈관형성 혈관의 마커로서 확인되었고, 따라서 이러한 수용체가 혈관형성 또는 혈관신생에 중대한 역할을 한다. 혈관형성은 평활근 및 내피세포의 침입, 이동 및 증식을 특징으로 한다. αVβ3의 길항제는 혈관신생물에서 세포의 아폽토시스를 선택적으로 촉진함으로써 이 과정을 억제한다. 새로운 혈관의 성장, 또는 혈관형성은 또한 황반변성을 포함하는 당뇨병 망막병증(Adamis et al., Amer. J. Ophthal., Vol. 118, (1994) 445-450) 및 류마티스 관절염(Peacock et al., J. Exp. Med., Vol. 175, (1992), 1135-1138)과 같은 병적 상태에 또한 기여한다. 그러므로, αVβ3길항제는 혈관신생과관련된 이러한 상태를 치료하기 위한 유용한 치료제일 것이다(Brooks et al., Science, Vol. 264, (1994), 569-571).
세포 표면 수용체 αVβ3는 뼈에의 부착에 책임이 있는 파골세포에 대한 주 인테그린인 것으로 보고되었다. 파골세포는 골흡수를 일으키고 이러한 골흡수 활성이 골형성 활성을 초과할 때 골다공증(골손실)을 가져오고 이것은 증가된 수의 뼈 골절, 무능화 및 증가된 사망율을 가져온다. αVβ3의 길항제는 생체외에서[Sato et al., J. Cell. Biol., Vol. 111 (1990) 1713-1723] 및 생체내에서[Fisher et al., Endocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413] 모두 파골세포 활성의 효능있는 억제제인 것으로 나타났다. αVβ3의 길항작용은 감소된 골흡수를 가져오고 따라서 골 형성 및 흡수 활성의 정상적인 균형을 회복한다. 따라서 골흡수의 효과적인 억제제인 파골세포 αVβ3의 길항제를 제공하는 것이 유리할 것이며 따라서 골다공증의 치료 또는 예방에 유용하다.
평활근 세포 이동에서 αVβ3인테그린의 역할은 또한 그것을 혈관 과정후 재협착의 주 원인인 신생혈관내막 과다형성의 예방 및 억제를 위한 치료학적 타겟이 되게한다(Choi et al., J. Vasc. Surg. Vol. 19 (1) (1994) 125-34). 재협착을 예방 또는 억제하기 위하여 약제에 의한 신생혈관내막 과다형성의 예방 및 억제가 유리할 것이다.
화이트(White, Current Biology, Vol. 3 (9) (1993) 596-599)는 아데노 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 αVβ3를 사용한다고 보고하였다. 인테그린은 바이러스 입자의 세포내이입을 위해 요구되는 것으로 나타나며 숙주 세포 세포질로의 바이러스 게놈의 침투를 위해 요구될 수도 있다. 따라서 αVβ3를 억제하는 화합물들은 항바이러스제로서의 유용성을 가질 것이다.
본 발명은 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린 길항제이고 그 자체가 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린에 의해 중재된 상태의 치료를 위한 약학적 조성물 및 방법에 유용한 약제에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명 화합물은 1) αVβ3인테그린 길항제; 또는 2) αVβ5인테그린 길항제; 또는 3) 혼합 또는 이중 αVβ3/αVβ5길항제이다. 본 발명은 각각의 인테그린을 억제하는 화합물을 포함하며 또한 이러한 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명 화합물 및 본 발명 화합물의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 αVβ3및/또는 αVβ5수용체에 의해 중재된 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 이러한 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명 화합물 및 본 발명 조성물의 투여는 혈관형성, 종양전이, 종양성장, 골다공증, 패저트 병, 악성의 체액 고칼슘혈증, 망막병증, 황반변성, 관절염, 치주병, 재협착 및 관절경화증을 포함하는 평활근 세포 이동 및 바이러스 질환을 억제한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 부류 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
는 4-8원 단고리 또는 7-12원 이고리 환이고, 선택적으로 포화 또는 불포화이고, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시, 니트로, 알콕시, 히드록시알킬, 티오알킬, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술폰아미드, 아실, 아실아미노, 알킬술폰, 술폰아미드, 알킬술폭시드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 카르복사미드, 시아노 및 (CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
A1은 선택적으로 포화 또는 불포화된, 적어도 하나의 질소원자와 O, N, S, CO 또는 SO2로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가 헤테로 원자를 함유하는 하기 식의 5-9원 단고리 또는 7-12원 이고리 헤테로환이며,
히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 티오알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로겐, 아실아미노, 술폰아미드 및 -COR(여기서, R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 Rk로 선택적으로 치환되고;
또는 A1은
이며, 상기 식에서
Y1은 N-R2, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 H; 알킬; 시클로알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 알케닐; 알키닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R7과 함께 취해진 R2는 4-12원 2질소 함유 헤테로고리를 형성하며, 저급알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실에스테르, 및 융합 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고,
또는 R7과 함께 취해진 R2는 선택적으로 불포화된 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-12원 헤테로고리를 형성하고,
또는 R7과 함께 취해진 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R7(R2와 함께 취하지 않을 때) 및 R8은 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아랄킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시키르보닐, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며,
또는 NR7과 R8은 함께 취해져서 4-12원 1질소 함유 단고리 환 또는 이고리 환을 형성하고, 저급알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 상기 고리는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유하고;
R5는 H, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
또는 A1은
이며, 상기 식에서
Y2는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 단고리 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z1은 CH2, O, CH20, NRk, CO, S, SO, CH(OH) 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rk는 H 또는 저급알킬로부터 선택되고;
Z2는 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 1 내지 5개 탄소 링커이고;
또는 달리, Z1-Z2는 카르복사미드, 술폰, 술폰아미드, 알케닐, 알키닐, 또는 아실기를 더 함유할 수 있으며; 여기서 Z1-Z2의 탄소 및 질소원자는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬술폰, 아릴, 아릴술폰, 알콕시알킬, 히드록시, 알킬아미노, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 카르복시알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고;
n은 정수 1 또는 2이고;
Rc는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐아미노, 아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 알키닐알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 시아노 및 (CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 및 아미노로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 -CHRe-, -NRf-, -O-, -S-, -S02-, 및 -CO-로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Re는 H, 저급알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알키닐, 알케닐, 할로알킬, 티오알킬 또는 아릴이고; Re가 히드록시일 때 이 히드록시기는 사슬의 카르복실산 기능과 락톤을 선택적으로 형성할 수 있고; Rf는 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아랄킬헤테로아릴, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 (CH2)p, -CRg-, -NRg, CO 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rg는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; p는 0 또는 1이고;
선택적으로 기 X-Y는 아실, 알킬, 술포닐, 아미노, 에테르, 티오에테르, 카르복사미도, 술폰아미도, 아미노술포닐 및 올레핀으로 구성되는 군으로부터 선택된 부분을 함유할 수 있고;
Y3및 Y4는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로겐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬술폰, 알켄 또는 알킨으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬기는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고;
또는 달리, Y3이 아릴 또는 헤테로아릴일 때 Y4는 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알킨, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알콕시알킬 또는 알킬술폰일 수 있고;
Y5는 C이고;
선택적으로, Y3, Y4및 Y5는 술폰(S02)기를 형성할 수 있고,
또는 Y4와 함께 취해진 Y3은 3-8원 단고리 또는 7-11원 이고리 환을 형성하고 하나 이상의 이중결합을 선택적으로 함유하며 O, NRg, S, CO 또는 S02로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 작용기를 선택적으로 함유하고, 알킬, 헤테로알킬, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킨, 시아노, 알킬술폰, 술폰아미드, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬아릴, 헤테로아랄킬아릴카르보알콕시 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Rb는 X2-Rh이며, 여기서 X2는 O, S 및 NRj로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rh및 Rj는 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬아릴, 아실, 및 알콕시알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 그러한 화합물 및 조성물은 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는데 유용하며, 그러므로 또 다른 구체예에서 본 발명은 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이다. 더 이상으로, 본 발명은 골다공증, 악성의 체액 고칼슘혈증, 패저트병, 종양 전이, 고형 종양 성장(신생물), 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성, 황반변성 및 당뇨병 망막병증을 포함하는 망막병증, 류마티스 관절염을 포함하는 관절염, 치주병, 건선, 평활근 세포 이동 및 재협착과 같은 그것과 관련된 병적 상태의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이러한 상태를 치료 또는 억제하는 것을 포함한다. 더하여, 그러한 약제는 항바이러스제, 및 항미생물제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 상기 설명된 화학식 I로 표시되는 화합물 부류에 관한 것이다.
식에서,
은 4-8원 단고리 또는 7-12원 이고리 환이며, 선택적으로 포화 또는 불포화이고, 저급알킬, 알키닐, 알케닐, 할로겐, 알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 메틸술폰아미드로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
A1은 하기 식의 5-9원 단고리 또는 7-12원 이고리 헤테로환이며,
이것은 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 하기 구조의 헤테로환 고리 시스템을 포함하며,
상기 식에서, Za는 H, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고, R1은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬 또는 알콕시카르보닐이다. 더 구체적으로, 어떤 예들은 피리딜아미노, 이미다졸릴아미노, 모르폴리노피리딘, 테트라히드로나프티리딘, 옥사졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피리미디닐아미노, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피리돈 또는 퀴놀론을 포함한다.
하기 구조의 헤테로아릴이 상기 설명된 고리 시스템을 포함한다.
피리딜 유도 헤테로환에 대해서, 치환기 X4및 X5는 H, 알킬, 분기 알킬, 알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알킬, 티오알킬, 할로겐, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노 또는 아실아미노기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 치환기 X4및 X5는 메틸, 메톡시, 아민, 메틸아민, 트리플루오로메틸, 디메틸아민, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로 및 시아노일 수 있다. X6은 우선적으로 H, 알킬, 히드록시, 할로겐, 알콕시 및 할로알킬일 수 있다. 또는 달리, 피리딜 고리는 선택적으로 포화 또는 불포화된 4-8원 고리와 융합될 수 있다. 이들 고리 시스템의 어떤 예들은 테트라히드로나프티리딘, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 아자퀴놀린, 모르폴리노피리딘, 이미다조피리딘 등을 포함한다. 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸 등과 같은 단고리 시스템은 고리 내의 어떤 위치에 아미노 또는 알킬아미노 치환기를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 Z1이 CO 또는 SO2일 때, 화학식 I의 결합 A1-Z2는 피리딘, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘 등과 같은 헤테로고리 유도 고리 시스템을 포함한다.
본 발명의 A1-Z2를 위한 다른 헤테로고리는 하기 구조를 포함하며,
상기 식에서, X4는 상기 정의된 바와 같다.
Y3및 Y4는 상기 정의된 바와 같고;
또는 Y4와 함께 취해진 Y3은 3-8원 단고리 또는 7-11원 이고리 환을 형성하고 하나 이상의 이중결합을 선택적으로 함유하며 O, NRg, S, CO 또는 SO2로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 작용기를 선택적으로 함유하고, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킨, 시아노, 알킬술폰, 술폰아미드, 카르보알콕시 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 Rg는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
더 이상으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 αVβ3인테그린 및/또는 αVβ5인테그린을 선택적으로 억제 또는 길항하는 방법에 관한 것이며, 더 구체적으로는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여하여 그러한 억제를 달성함에 의한, 골흡수, 치주병, 골다공증, 악성의 체액 고칼슘혈증, 패저트병, 종양 전이, 고형 종양 성장(신생물), 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성, 황반변성 및 당뇨병 망막병증을 포함하는 망막병증, 류마티스 관절염을 포함하는 관절염, 평활근 세포이동 및 재협착을 억제하는 방법에 관한 것이다.
다음은 본원에 사용된 다양한 용어들의 정의의 리스트이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "저급알킬"은 약 1 내지 약 10개의 탄소원자, 더 바람직하게 1 내지 약 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분기쇄 탄화수소 라디칼로 간주한다. 그러한 알킬 라디칼들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 등이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "저급알케닐"은 적어도 하나의 이중결합 및 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 불포화 비고리 탄화수소 라디칼로 간주하며, 이것의 탄소-탄소 이중결합은 이중결합 탄소상에 치환된 기에 관하여 알케닐 부분 내에서시스또는트랜스기하구조의 어느 하나를 가질 수 있다. 그러한 기들의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 또는 "저급알키닐"은 하나 이상의 삼중결합 및 2 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 비고리 탄화수소 라디칼로 간주한다. 그러한 기들의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 8개의 탄소원자, 더 바람직하게 4 내지 약 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 고리 탄소 라디칼을 의미한다. 그러한 시클로알킬 라디칼들의 예는 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-시클로헥센-1-일 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리로 이루어진 방향족고리 시스템을 표시한다. 바람직한 아릴기들은 1개, 2개 또는 3개의 방향족 고리로 구성된 것들이다. 이 용어는 페닐, 피리딜, 나프틸, 티오펜, 푸란, 비페닐 등과 같은 방향족 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 식 1
의 라디칼로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 동의어이며 식 2
의 라디칼로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "저급알킬렌" 또는 "알킬렌"은 1 내지 약 6개의 탄소원자의 2가 선형 또는 분기 포화 탄화수소 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 식 -OR20의 라디칼을 함유하는 직쇄 또는 분기쇄 옥시로 간주하며 여기서 R20은 상기 정의된 알킬기이다. 포함되는 알콕시기들의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 식 3
의 라디칼로 간주하며 여기서 R21은 상기 정의된 아릴이고, R22는 상기 정의된 알킬렌이다. 아랄킬기들의 예는 벤질, 피리딜메틸, 나프틸프로필, 페네틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 식 4
의 라디칼로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요도로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 탄소원자에서 하나 이상의 동일한 또는 상이한 할로기로 치환된 상기 정의된 알킬기로 간주한다. 할로알킬기들의 예는 트리플루오로메틸, 디클로로에틸, 플루오로프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실" 또는 "카르복시"는 식 -COOH의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실에스테르"는 식 -COOR23의 라디칼로 간주하며 여기서 R23은 상기 정의된 H, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬알킬, 아랄킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "카르복실 유도체"는 식 5
의 라디칼로 간주하며 여기서 Y6및 Y7은 O, N 또는 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R23은 상기 정의된 H, 알킬, 아랄킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬알킬 또는 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 식 -NH2의 라디칼로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐" 또는 "알킬술폰"은 식 6
의 라디칼로 간주하며 여기서 R24는 상기 정의된 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 식 -SR24의 라디칼로 간주하며 여기서 R24는 상기 정의된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "술폰산"은 식 7
의 라디칼로 간주하며 여기서 R25는 상기 정의된 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "술폰아미드" 또는 "술폰아미도"는 식 8
의 라디칼로 간주하며 여기서 R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "융합 아릴"은 하나 이상의 페닐 고리와 융합된 상기 정의된 아릴기와 같은 방향족 고리로 간주한다. 나프틸 라디칼 등이 용어 "융합 아릴"에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "단고리 헤테로환" 또는 "단고리 헤테로고리"는 4 내지 약 12개 원자, 더 바람직하게 5 내지 약 10개 원자를 함유하는 단고리 환으로 간주하며, 여기서 원자들 중 1 내지 3개는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이며, 만일 2개 이상의 상이한 헤테로원자가 존재한다면 이 헤테로원자들 중 적어도 1개는 질소여야 한다는 것이 이해된다. 대표적인 그러한 단고리 헤테로환은 이미다졸, 푸란, 피리딘, 옥사졸, 피란, 트리아졸, 티오펜, 피라졸, 티아졸, 티아디아졸 등이다.
본원에 사용된 용어 "융합 단고리 헤테로환"은 그것에 융합된 벤젠을 가지는 상기 정의된 단고리 헤테로환으로 간주한다. 그러한 융합 단고리 헤테로환들의 예는 벤조푸란, 벤조피란, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "메틸렌디옥시"는 식 9
의 라디칼로 간주하며, 용어 "에틸렌디옥시"는 식 10
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "4-12원 2질소 함유 헤테로환"은 식 11
의 라디칼로 간주하며 여기서 m은 1-4이고, R19는 H, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 알킬 또는 아랄킬이고, 더 바람직하게는 4-9원 고리로 간주하며, 이미다졸린과 같은 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "선택적 치환된 5원 헤테로방향족 고리"는 예를 들어 식
의 라디칼을 포함하고, "페닐과 융합된 5원 헤테로방향족 고리"는 그것에 융합된 페닐을 가지는 이러한 "5원 헤테로방향족 고리"로 간주한다. 대표적인 그러한 페닐과 융합된 5원 헤테로방향족 고리는 벤즈이미다졸이다.
본원에 사용된 용어 "비시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화된 6 내지 약 12개의 탄소원자를 함유하는 이고리 탄화수소 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 식 12
의 라디칼로 간주하며 여기서 R26은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아랄킬이며 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아세틸, 벤조일 등의 기들이 그러한 라디칼에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "티오"는 식 13
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 식 14
의 라디칼로 간주하며 여기서 R27은 상기 정의된 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬알킬 또는 아랄킬이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬티오"는 식 -S-R28의 라디칼로 간주하며 여기서R28은 상기 정의된 할로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 식 15
의 라디칼로 간주하며 여기서 R29는 상기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 식
의 라디칼로 간주하며 여기서 R30은 상기 정의된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬알킬, 아랄킬 또는 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 식 16
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 식 -NHR32의 라디칼로 간주하며 여기서 R32는 상기 정의된 알킬 또는 헤테로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 식 -NR33R34의 라디칼로 간주하며 여기서 R33및 R34는 상기 정의된 동일한 또는 상이한 알킬 또는 시클로알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "트리플루오로메틸"은 식 17
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "트리플루오로알콕시"는 식 18
의 라디칼로 간주하며 여기서 R35는 상기 정의된 결합 또는 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "일킬아미노술포닐" 또는 "아미노술포닐"은 식 19
의 라디칼로 간주하며 여기서 R36은 상기 정의된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아랄킬알킬 또는 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐아미노" 또는 "알킬술폰아미드"는 식 20
의 라디칼로 간주하며 여기서 R36은 상기 정의된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "트리플루오로메틸티오"는 식 21
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "트리플루오로메틸술포닐"은 식 22
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "4-12원 1질소 함유 단고리 또는 이고리 환"은 4-12개 원자의 포화 또는 부분 불포화 단고리 또는 이고리 환, 더 바람직하게는 4-9개 원자의 단고리 또는 이고리 환으로 간주하며 여기서 1개 원자는 질소이다. 그러한 고리들은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있다. 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤리딘, 프롤린, 아자시클로헵텐 등이 이 군의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 식 23
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "페네틸"은 식 24
의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "4-12원 1질소 함유 1황 또는 1산소 함유 헤테로환 고리는"은 4 내지 12개 원자, 더 바람직하게 4 내지 9개 원자로 구성된 고리로 간주하며 여기서 적어도 1개 원자는 질소이고, 적어도 1개 원자는 산소 또는 황이다. 티아졸린 등과 같은 고리가 이 정의의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴술포닐" 또는 "아릴술폰"은 식 25
의 라디칼로 간주하며 여기서 R37은 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "알킬술폭시드" 또는 "아릴술폭시드"는 식 26
의 라디칼로 간주하며 여기서 각각의 R38은 상기 정의된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 식 27
의 라디칼로 간주하며 여기서 R42는 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "단고리 헤테로환 티오"는 식 28
의 라디칼로 간주하며 여기서 R43은 상기 정의된 단고리 헤테로환 라디칼이다.
본원에 사용된 용어 "단고리 헤테로환 술폭시드" 및 "단고리 헤테로환 술폰"은 각각 식 29
및 식 30
의 라디칼로 간주하며 여기서 R43은 상기 정의된 단고리 헤테로환 라디칼이다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 식 31
의 라디칼로 간주하며 여기서 R50은 상기 정의된 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로아릴 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴카르보닐"은 식 32
의 라디칼로 간주하며 여기서 R51은 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 식 33
의 라디칼로 간주하며 여기서 R52는 상기 정의된 알콕시이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 식 34
의 라디칼로 간주하며 여기서 R51은 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬카르보닐"은 식 35
의 라디칼로 간주하며 여기서 R53은 상기 정의된 할로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 식 36
의 라디칼로 간주하며 여기서 R53은 상기 정의된 할로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오카르보닐"은 식 37
의 라디칼로 간주하며 여기서 R50은 상기 정의된 알킬 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴티오카르보닐"은 식 38
의 라디칼로 간주하며 여기서 R51은 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시메톡시카르보닐"은 식 39
의 라디칼로 간주하며 여기서 R54는 상기 정의된 아실이다.
본원에 사용된 용어 "아릴아미노"는 식 R51-NH-의 라디칼로 간주하며 여기서 R51은 상기 정의된 아릴이다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 식 R55-O-의 라디칼로 간주하며 여기서 R55은 상기 정의된 아실이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐알킬"은 식 R50-R57-의 라디칼로 간주하며 여기서 R50은 상기 정의된 알케닐이고, R57은 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 1 내지 약 8개 탄소원자의 선형 탄화수소 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 식 R56--R57--의 라디칼로 간주하며 여기서 R56는 상기 정의된 알콕시이고, R57은 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐알킬"은 식 R59-R60-의 라디칼로 간주하며 여기서 R59은 상기 정의된 알키닐이고, R60은 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 1 내지 약 6개 탄소원자의 2가 알키닐 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "알릴"은 식 -CH2CH=CH2의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 식 H2N-R61의 라디칼로 간주하며 여기서 R61은 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "벤조일"은 아릴 라디칼 C6H5-CO-로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "카르복사미드" 또는 "카르복사미도"는 식 -CO-NH2의 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시알킬"은 라디칼 HOOC--R62-으로 간주하며 여기서 R62는 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산"은 라디칼 -COOH로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 식 R63-0-의 라디칼로 간주하며 여기서 R63은 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬술포닐"은 식
의 라디칼로 간주하며 여기서 R64는 상기 정의된 할로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 아릴 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 식 HO-R65--의 라디칼로 간주하며 여기서 R65는 상기 정의된 알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 "케토"는 2개의 탄소원자와 연결된 카르보닐기로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "락톤"은 물의 제거와 함께 히드록시산의 분자내 축합에 의해 생성된 무수 고리 에스테르로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "올레핀"은 CnH2n형의 불포화 탄화수소 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "술폰"은 식 R66-SO2-의 라디칼로 간주하며 여기서 R66은 상기 정의된 알킬 또는 시클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬"은 식 R77-S-의 라디칼로 간주하며 여기서 R77은 상기 정의된 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "티오에테르"는 식 R78-S-의 라디칼로 간주하며 여기서 R78은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "트리플루오로알킬"은 상기 정의된 3개의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼로 간주한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 하나 이상의 요소 또는 성분의 혼합 또는 조합으로부터의 결과인 생성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 화학 제제를 운반 또는 수송하는데 연루된, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 연구자 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 것인 약물 또는 약제의 양을 의미해야 한다.
다음은 본원에 상호 교환하여 사용된 약자 및 해당하는 의미의 리스트이다.
1H-NMR = 양자 핵자기공명
AcOH = 아세트산
Ar = 아르곤
BOC = tert-부톡시카르보닐
BuLi = 부틸리튬
Cat. = 촉매량
CH2Cl2= 디클로로메탄
CH3CN = 아세토니트릴
CH3I = 요도메탄
CHN 분석 = 탄소/수소/질소 원소분석
CHNCl 분석 = 탄소/수소/질소/염소 원소분석
CHNS 분석 = 탄소/수소/질소/황 원소분석
DEAD = 디에틸아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필아조디카르복실레이트
DI 물 = 탈이온수
DMA =N,N-디메틸아세트아미드
DMAC = N,N-디메틸아세트아미드
DMF =N,N-디메틸포름아미드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
Et = 에틸
EtI = 에틸 요디드
Et2O = 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
FAB MS = 고속 원자 충격 질량분광기
g = 그램(들)
HCl = 염산
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
hplc = 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
IPA = 이소프로필 알콜
i-Pr = 이소 프로필
i-Prop = 이소 프로필
K2CO3= 탄산칼륨
KF = 불화칼륨
kg = 킬로그램
KH = 수소화 칼륨
KMn04= 과망간산칼륨
KOH = 수산화 칼륨
KSCN = 칼륨 티오시아네이트
L = 리터
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LiOH = 수산화 리튬
LTMP = 리튬 테트라메틸피페리디드
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
MgS04= 황산마그네슘
ml = 밀리리터
mL = 밀리리터
MS = 질량분광기
NaH = 수소화 나트륨
NaHC03= 중탄산나트륨
NaOH = 수산화 나트륨
NaOMe = 나트륨 메톡시드
NH4 +HC02 -= 암모늄 포르메이트
NH40H = 수산화 암모늄
NMR = 핵자기공명
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
Ph = 페닐
psi = 제곱인치 당 압력
Pt = 백금
Pt/C = 탄소 상 백금
RP HPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT = 실온
t-BOC = tert-부톡시카르보닐
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
Δ = 반응 혼합물 가열
상기 나타낸 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 그러한 이성질체 형태는 포함되도록 의도된다. 또한, 토토머 형태 뿐만 아니라 그러한 이성질체 및 토토머의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
여기서의 구조 및 식들에서, 고리의 결합을 가로질러 그려진 결합은 고리 상의 어떤 이용가능한 원자와의 결합일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물을, 그것의 음이온이 사람이 소비하기에 적합하다고 일반적으로 생각되는 산과 접촉시킴에 의해 제조된 염으로 간주한다. 약학적으로 허용되는 염들의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 등을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 지니는 경우, 그것의 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 또는 알칼리토금속염을 포함할 수 있다. 모든 약학적으로 허용되는 염은 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다(약학적으로 허용되는 염들의 추가예를 위해, Berge et al., J Pharm. Spi., 66(1), 1-19 (1977) 참조).
본 발명은 그것의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 이들 전구약물은 전형적으로 화학식 I의 화합물의 유도체이며, 생체내에서 노출시 활성 화합물로 전환할 수 있다. 이들 화합물은 카르복실산의 유도체(에스테르, 아미드, 오르토에스테르, 유레아 등과 같은)일 수 있다. 유사하게, 아민, 히드록시 또는 다른 작용기들의 유도체가 전구약물 형성을 위한 바탕으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에서, 다양한 상태의 치료를 위한 화합물의 투여는, 구체적으로 개시된 화합물, 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 생체내 투여시 구체적으로 개시된 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 포함할 것이다. 문헌에 설명된 방법(예를 들어, Design of prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985; Annual reports in Medicinal Chemistry, Vol 10, R. V. Heinzelman, ed.: Academic Press, 30 & 326, 1975)이 전구약물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 키랄 또는 비키랄일 수 있다. 이들 화합물은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물에 대해서, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 모든 혼합물이 포함된다.
αVβ3및/또는 αVβ5인테그린의 선택적 억제 또는 길항을 위해서, 본 발명의 화합물은 종래의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 단위 투약량 제제로, 경구적으로, 비경구적으로, 또는 흡입 분무에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 근육횡단 주입 기술 또는 복강내를 포함한다.
본 발명의 화합물은 그러한 경로에 적합하게 된 약학적 조성물의 형태로, 그리고 의도된 치료에 효과적인 용량으로, 어떤 적합한 경로에 의해 투여된다. 의학적 상태의 진행을 예방 또는 정지시키거나, 또는 그러한 상태를 치료하는데 필요한 화합물의 치료적 유효 용량은 의약 분야에 익숙한 임상전 및 임상 접근법을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 확인된다.
따라서, 본 발명은 αVβ3및/또는 αVβ5세포 표면 수용체를 선택적으로 억제 또는 길항함으로써 중재된 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 화학식으로 나타낸 화합물 부류로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 비독성인 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(본원에서 "담체" 물질로서 집합적으로 간주됨)와, 원한다면 다른 활성 성분들과 공동으로 투여된다. 더 구체적으로, 본 발명은 αVβ3및/또는 αVβ5세포 표면 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.가장 바람직하게, 본 발명은 골흡수의 억제, 골다공증의 치료, 악성의 체액 고칼슘혈증의 억제, 패저트병의 치료, 종양 전이의 억제, 신생물(고형 종양 성장)의 억제, 종양 혈관형성을 포함하는 혈관형성의 억제, 황반변성 및 당뇨병 망막병증을 포함하는 망막병증의 치료, 관절염, 건선 및 치주병의 억제, 그리고 재협착을 포함하는 평활근 세포 이동의 억제 방법을 제공한다.
잘 알려지고 당업자에 의해 인정되는 표준 연구실 실험기술 및 과정, 그리고 유용성이 공지된 화합물과의 비교에 근거하여, 화학식 I의 화합물은 상기 병적 상태로 고통받는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 당업자는 본 발명의 가장 적합한 화합물의 선택이 당업자의 능력 범위 내이며, 표준 분석 및 동물 모델에서 얻어진 결과의 평가를 포함하는 여러 가지 요인들에 좌우될 것이라는 것을 알 것이다.
병적 상태들 중 하나로 괴로워하는 환자의 치료는 그러한 환자에게 화학식 I의 화합물을, 그러한 치료의 부재하에서 예상되는 것 이상으로 그 상태를 제어하거나 또는 환자의 생존능력을 연장하는데 치료적으로 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 상태의 "억제"는 그 상태를 지연, 방해, 정지 또는 중단시키는 것으로 간주하며, 반드시 그 상태를 완전히 제거하는 것을 나타내지는 않는다. 환자의 생존능력의 연장은 그 자체로서 자연히 상당히 유리한 효과 이상으로 여겨지며, 또한 그 상태가 어떤 정도까지 유리하게 제어된다는 것을 나타낸다.
앞서 말한 대로, 본 발명의 화합물은 여러 가지의 생물학적, 예방적 또는 치료 영역에서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 αVβ3및/또는 αVβ5인테그린이 역할을 하는 어떤 질환 상태 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용하다고 생각된다.
본 화합물 및/또는 이 화합물을 함유하는 조성물에 대한 투약량 섭생은 환자의 종류, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 심함; 투여 경로; 및 사용된 특정한 화합물의 활성을 포함하는 여러 가지 요인들을 기초로 한다. 따라서, 투약량 섭생은 광범위하게 변할 수 있다. 1일 당 체중 kg 당 약 0.01mg 내지 약 100mg 정도의 투약량 수준이 상기 나타낸 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 경구 투약량은 나타낸 효과를 위해 사용했을 때, 1일 당 체중 kg 당 약 0.01mg(mg/kg/일) 내지 약 100mg/kg/일, 바람직하게 0.01 내지 10mg/kg/일, 가장 바람직하게 0.1 내지 1.0mg/kg/일의 범위일 것이다. 경구 투여에 대해서, 조성물은 바람직하게 치료될 환자에 대한 투약량의 대증적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200 및 500mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물은 전형적으로 약 0.01mg 내지 약 500mg의 활성 성분, 바람직하게 약 1mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내적으로 가장 바람직한 용량은 일정 속도로 주입하는 동안 약 0.1 내지 약 10mg/kg/분의 범위일 것이다. 유리하게도, 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투약량이 매일 2회, 3회 또는 4회의 용량으로 나눠져서 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부패치 형태의 것들을 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서 투약량 투여는 물론 투약량 섭생 동안 내내 간헐적이기 보다는 오히려 연속적일 것이다.
그러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하기 위해서, 치료적 유효량의 화합물은 보통 지정된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 화합물은 락토스, 수크로스, 녹말 가루, 알카노산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥시드, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합될 수 있으며, 편리한 투여를 위해 정제 또는 캡슐로 만들어진다. 또는 달리, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수기름, 면실유, 땅콩기름, 참깨기름, 벤질 알콜, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식이 약학 분야에 잘 그리고 광범위하게 공지되어 있다.
본 발명에 유용한 약학적 조성물에는 멸균과 같은 종래의 약학적 작업이 행해질 수 있으며, 및/또는 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충액 등과 같은 종래의 약학적 보조제를 함유할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 αVβ3인테그린 길항제를 하나 이상의 화학치료제와 조합함에 의해 포유류에서 신생물 질환의 치료 또는 예방을 제공한다. αVβ3길항제 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 화학치료제들은 5-플루오로우라실, 시클로포스파미드, 시스플라틴, 택솔, 및 독소루비신을 포함하지만 이것들에 제한되지는 않으며, 독소루비신이 바람직하다. 조합에 유용한 본 발명 범위 내의 다른 화학치료제들은 부세렐린, 토포테칸 및 이리노테칸과 같은 국소이성화효소 억제제, 미톡산트론, BCNU, CPT-11, 클로로트라니센, 크롬 포스페이트, 젬시타빈, 덱사메타손, 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 콘쥬게이트 및 에스테르화된 에스트로겐, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 플록수리딘, 고세렐린, 히드록시유레아, 카르보플라틴, 멜팔란, 메소트렉세이트, 미토마이신 및 프레드니손을 포함하지만 이것들에 제한되지는 않는다.
상기 설명된 하나 이상의 αVβ3인테그린 길항제와 상기 설명된 하나 이상의 화학치료제를 함께 사용하는 방법 및 조합은 포유류에서 신생물 질환의 치료 또는 예방을 제공한다. 이 방법은 화학치료제와 조합하여 αVβ3인테그린 길항제의 치료적 유효량으로 포유류를 치료하는 것을 포함한다.
현재 암치료에 사용되는 5가지 주요한 부류의 화학치료제, 즉 천연 생성물 및 그것들의 유도체; 안트라시클린; 알킬화제; 항대사물질; 및 호르몬제가 있다. 화학치료제는 주로 항신생물제로 간주한다. 알킬화제는 구아닌 및 아마도 다른 염기를 알킬화하고 교차결합시킴에 의해 작용하는 것으로 여겨진다.
DNA에서는 세포분열을 정지시킨다. 전형적인 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술페이트, 시슬라틴, 및 다양한 니트로소유레아를 포함한다. 이들 화합물이 갖는 불리점은 그것들이 악성 세포 뿐만 아니라 골수, 피부,위장관 점막 및 태아 조직의 것들과 같은 자연적으로 분열하고 있는 다른 세포도 공격한다는 것이다.
항대사물질은 전형적으로 가역성 또는 비가역성 효소 억제제, 또는 핵산의 복제, 번역 또는 전사를 다른 식으로 방해하는 화합물이다. 항암 활성을 나타내는 몇가지 합성 뉴클레오시드가 확인되었다. 강력한 항암 활성을 가진 잘 공지된 뉴클레오시드 유도체가 5-플루오로우라실이다. 5-플루오로우라실은, 예를 들어 암종, 육종, 피부암, 소화기관의 암, 및 유방암을 포함하는 악성 종양의 치료에서 임상적으로 사용되었다. 그러나, 5-플루오로우라실은 구역질, 탈모, 구내염, 백혈구 저혈소판증, 식욕부진, 색소침착 및 부종과 같은 부작용을 일으킨다.
시토신 아라비노시드(시타라빈, araC, 및 시토사르라고도 함)가 1950년대에 최초로 합성되었고 1963년에 임상의학에 도입되었된 디옥시시티딘의 뉴클레오시드 유사체이다. 그것은 현재 급성 골수성 백혈병의 치료에서 중요한 약물이다. 또한, 그것은 급성 림프구성 백혈병에 대해 활성이며, 적은 정도지만 만성 골수성 백혈병 및 비호지킨 림프종에도 유용하다.
하기의 표(표 1)는 αVβ3인테그린 길항제와 조합하여 사용될 수 있는 선택된 암제제에 대한 중간 투약량의 예들을 제공한다. 아래의 화학치료제에 대한 특이적 용량 섭생은 신생물의 종류; 신생물의 상태; 환자의 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 투여 경로; 환자의 신장 및 간기능; 그리고 사용된 특정한 조합을 포함하는 여러 가지 요인들을 기초로 하는 용량화 고려사항에 좌우될 것이라는 것을 주지해야 한다.
화학치료제의 이름
아스파라기나제 10,000 단위
블레오마이신 술페이트 15 단위
카르보플라틴 50-450mg
카르뮤스틴 100mg
시스플라틴 10-50mg
클라드리빈 10mg
시클로포스파미드(동결건조) 100mg-2gm
시클로포스파미드(비-동결건조) 100mg-2gm
시타라빈(동결건조 가루) 100mg-2gm
다카르바진 100mg-200mg
닥티노마이신 0.5mg
다우노루비신 20mg
디에틸스틸베스트롤 250mg
독소루빈 10-150mg
에티드로네이트 300mg
에토포시스 100mg
플록수리딘 500mg
플루다라빈 포스페이트 50mg
플루오로우라실 500mg-5gm
고세렐린 3.6mg
그라니세트론 염산염 1mg
이다루비신 5-10mg
이포스파이드 1-3gm
레우코보린 칼슘 50-350mg
레우프롤리드 3.75-7.5mg
메클로레사민 10mg
메드록시프로게세론 1gm
멜팔란 50gm
메소트렉세이트 200mg-1gm
미토마이신 5-40mg
미토크산트론 20-30mg
온단세트론 염산염 40mg
팍리탁셀 30mg
파미드로네이트 이나트륨 30-90mg
페가스파르가제 750 단위
필카마이이칸 2,500mcgm
스트렙토조신 1gm
티오테파 15mg
테니포시드 50mg
빈블라스틴 10mg
빈크리스틴 1-5mg
본 발명에 유용한 약학적 조성물에는 멸균과 같은 종래의 약학적 작업이 행해질 수 있으며, 및/또는 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충액 등과 같은 종래의 약학적 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물을 제조하는 일반적인 합성 순서가 반응식 1 내지 3에 개략된다. 본 발명의 다양한 양태에 대한 설명 및 실제 과정은 모두 적합한 어디에서나 설명된다. 다음의 반응식 및 실시예는 본 발명을 단지 예시할 뿐이며, 본 발명의 범위 또는 정신을 제한하지 않는다. 당업자는 반응식 및 실시에에 설명된 조건 및 프로세스의 공지된 병형이 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
달리 나타내지 않는다면 사용된 모든 출발물질 및 장치는 상업적으로 입수가능했다.
반응식 1
화학식 A16의 중간체를 화학식 A15의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 A17의 화합물을 일반적으로 제조한다. 예를 들어, Z3이 OH, SH 또는 NHR 기인 경우, A16는 바람직하게, 디메틸술폭시드나 DMF 같은 용매에서 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 같은 염기를 사용하여 A15(Z4=Br 또는 OMs)로 알킬화된다. 이들 반응은 0 ℃ 내지 약 40℃에서 수행한다. 대안으로, Z3과 Z4이 모두 OH인 경우, 생성물 A17에 대한 에테르 형성은 Mitsunobu 반응을 사용하여 성취될 수 있다. 이 반응은 DMF, 염화 메틸렌, THF 등과 같은 용매에서 트리아릴포스핀(트리페닐포스핀 같은)과 아조디카르복실레이트(디에틸 아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 같은)를 사용하여 수행된다. Z3은 카르복실산 또는 술폰산을 함유하고, Z4은 아민이며, 목표 A17을 함유하는 카르복사미드(CONH) 또는 술폰아미드(SO2NH)를 합성하기 위하여 표준 커플링 조건을 사용한다.
대안으로, 식 A17의 화합물은 일반식 A18의 화합물로 출발하여 제조된다. 예를 들어, A18의 Z5가 NH2인 경우, 식 A17의 고리 또는 비고리 구아니디노 함유 화합물은 예를 들어 미국 특허 5,852,210 또는 미국 특허 5,773,646에 기재된 방법을 채택하여 합성될 수 있다. 유사하게, 식 A18(Z5=NH2)의 화합물은 적당하게 치환된 헤테로방향족 시스템(2-플루오로피리딘 또는 2-클로로피리딘 N-옥시드 같은)으로 처리되어 목표 화합물인 A17를 제공한다. 이 반응은 중간체 A18와 2-할로피리딘 N-옥시드(2-클로로피리딘 N-옥시드 같은)를 염기(중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 같은) 존재하에서 tert-부틸 알콜, tert-아밀 알콜 같은 용매에서 환류시킴으로써 바람직하게 수행된다.
식 A15, A16, A18의 화합물은 하기 논의되는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
반응식 2
메틸 치환기를 함유하는 식 A4의 화합물은 치환된 프로피오페논 A1으로 출발하여 제조된다. 저온(-78℃-0℃)에서 염기(HMDS, LDA, NaH, KH 같은)와의 엔올레이트 형성 후에 에틸 브로모아세테이트 같은 친전자체로 퀀칭하여 중간체 A2를 제공한다. 에스테르의 염기 가수분해 후(예를 들어, 1N NaOH를 사용하여), 과량의 염기(HMDS, LDA, NaH, KH 같은)를 사용하여 엔올레이트 화학을 반복한 후, 친전자체(알킬 요디드, 또는 벤질 할라이드 같은)와 반응시켜 중간체 A3을 제공한다. 소량의 산의 존재하에서 알콜로 결과의 산을 에스테르화하여 소망의 에스테르 중간체 A3을 제공한다. 카르보닐기의 탈산소화는 중간체 A4를 제공한다. 이 변환은 산(인산 같은) 존재하에서의 촉매성 수소화 조건을 사용하여 수행된다. 탄소 상 팔라듐과 5-60psi 하의 수소가 이 환원을 성취하기 위하여 사용될 수 있다. 중간체 A3과 A4는반응식 1에 요약된 합성 변환에 의하여 화학식 I의 목표 화합물로 진행된다.
반응식 3
A가 치환된 피리미딜인 화학식 I의 화합물은 일반 합성법 3을 채택하여 제조된다. 예를 들어, 치환된 2-할로피리딘 N-옥시드(A19a-A19d같은)와, 예를 들어 3-아미노프로판올과의 반응은 중간체 A20a-A20d를 제공한다. 이 반응은 중간체 2-할로피리딘 N-옥시드(2-클로로피리딘 N-옥시드 같은)를 염기(중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 같은) 존재하에서 tert-부틸 알콜, tert-아밀 알콜 같은 용매에서 환류시킴으로써 바람직하게 수행된다. WO 99/15508(PCT/US98/19466)에 기재된 제조 조건이 이 변환에 사용된다. Mitsunobu 반응을 사용한 중간체 A20a-A20d와 A16의 커플링은 에테르 결합을 함유하는 화합물을 제공한다. 이 반응은 트리아실포스핀(트리페닐포스핀 같은) 및 디알킬 아조디카르복실레이트(디에틸 아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 디-이소-프로필 아조디카르복실레이트 같은)를 사용하여 DMF, 염화 메틸렌, THF 등과 같은 용매에서 바람직하게 수행된다. 결과의 중간체의 N-탈산소화 후 에스테르의 가수분해가 목표 화합물(A21a-A21d)을 제공한다. N-옥시드 결합의 환원은 예를 들어 전이 수소화(시클로헥센/탄소 상 Pd) 또는 암모늄 포르메이트 및 탄소 상 Pd 또는 철가루 및 아세트산을 사용하여 성취된다. 21d의 니트로기는 탄소 상 Pd 또는 탄소 상 Pt를 촉매로 사용하여 수소화된다. 이 변환은 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 용매를 사용하여 수행된다. 에스테르기의 가수분해는 수성 염기(수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨 같은)를 사용하여 메탄올, 에탄올 또는 THF 같은 용매에서 수행된다.
실시예 A
2-[3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드
2-클로로피리딘-N-옥시드 (16.6 g, 100 mmole), 3-아미노-1-부탄올 (15.3 ml, 200 mmole), NaHC03(42 g, 0.5 mole), 및 tert-아밀 알콜 (100 ml)의 혼합물은 가열시켜 환류하였다. 23 시간 후, 반응물을 냉각시킨 후, CH2Cl2(300 ml)로 희석시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축하여 갈색 오일을 산출하였다. 오일을 하룻밤 동안 진공 하에서 건조하였다. 에테르 (100 ml)를 첨가하여 갈색 고체를 제공하였다. 에테르를 따르고 고체를 추가의 에테르/아세토니트릴 (3/1)로 세척하였다. 결과의 고체를 67 ℃ 진공하에서 가열하여 소망의 생성물 (13.5 g)을 제공하였다.1H NMR은 제안되는 구조와 일치하였다.
실시예 1
1-[2-옥소-2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
단계 1
화염건조 플라스크에 질소 하에서 25 mL THF 중의 5.0 g의 무수 3,3-테트라메틸렌 글루타르산 용액을 두었다. 용액을 -65 ℃ 로 냉각시킨 후 59.4 mL의 (THF 중의 0.5 M) 4-메톡시페닐마그네슘브로마이드 용액를 적하하였다. 반응물을 65 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 100 mL 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응종결시켰다. 층을 분리하고 수성부를 에틸 아세테이트로 양호하게 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 상에서 1: 1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함으로써 정제하여 점성 오일 (5.1 g)을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 2
디옥산 (50 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 (5.0 g), 에탄올 (50 ml) 및 4N HCl의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켰고 잔류물은 실리카겔 컬럼에서 25 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴으로써 정제하여 액체 (4.6 g)를 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 3
염화 에틸렌 중의 단계 2로부터의 생성물의 용액 (4.5 g)에, 실온에서 10 분에 걸쳐 삼브롬화 붕소(CH2Cl2중의 1.0 M용액)를 첨가하였다. 1 시간 동안 놓아둔 후, 반응물을 에탄올로 반응종결시키고 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 10 % NaHCO3용액으로 분리하였다. 수성부를 추가적 용매로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 25 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함으로써 정제하여 오일 (2.5 g)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 4
질소 하에서 DMF(20 ml)에 중의 단계 3으로부터의 생성물의 용액 (450 mg)에 중의 2-[3-(히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드 (470 mg) 및 트리페닐포스핀 (459 mg)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 몇분 교반한 후 DMF (5ml) 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 용액(305 mg)을 적가하였다. 반응물을 18 시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 98 % CH2Cl2- 1.5 % CH30H - 0.5 % NH40H로 용리함으로써 정제하여 금색 오일(240 mg)을 제조하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 5
단계 4로부터의 생성물 (225 mg), 10% Pd/C (약 200 mg) 및 시클로헥센 (약 1.5 ml) 및 이소프로판올 (10ml)의 혼합물을 질소 하에서 8 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 과량의 이소프로판올로세척하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 상에서 98 % CH2Cl2-1.5% CH30H 0.5% NH40H 로 용리함으로써 정제하여 점성 오일 (120 mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 6
1-[2-옥소-2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
메탄올(5 mL) 중의, 단계 5로부터의 생성물 용액 (115 mL)과 1 N 수산화나트륨 (5 mL)을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응물을 TFA (2 mL)로 반응종결시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 (0.5 % TFA) 구배를 사용하여 역상 HPLC상에서 정제함으로써 백색 고체 (110 mg)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.60 (m, 8H); 2.08 (p, 2H); 2.48 (s, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.49 (br. q, 2H); 4.18 (t, 2H); 6.84 (t, 1 H); 7.03 (d, 3H); 7.86 (t, 2H); 7.95 (d, 3H); 8.70 (br. s, 1 H); 11.96 (br. s, 1H) ; 13.5 (v. br. s, 1H). C23H28N204에 대한 분석이론치 1.0 TFA: C, 58.85; H, 5.73; N 5.49, 실측치: C, 58.41; H, 5.67; N, 5.55.
실시예 2
1-[2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
단계 1
몇방울의 인산을 함유하는 에탄올 중의 실시예 1의 단계 2로부터의 생성물 (2.8 g) 용액을 실온에서 60 psi 수소압 하에서 Parr 수소화 기구에서 탄소 상 20% Pd(OH)2과 함께 16 시간 동안 진탕시킨다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고 농촉한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 15 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴으로써 정제하여 무색 액체 (1.5 g)를 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 2
실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 단계 1에서 기재된 생성물 (1.5 g)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 30 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리함으로써 점성 오일 (965 mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 3
실시예 1의 단계 4에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 단계 2에서 제조한 생성물 (450mg)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 97 % CH2Cl2- 2.5 % CH30H - 0.5 % NH40H로 용리함으로써 정제하여 점성 오일 (314 mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 4
실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 단계 3에서 제조한 생성물 (305mg)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 98 % CH2Cl2- 1.5 % CH30H - 0.5 % NH40H로 용리함으로써 정제하여 점성 무색 오일 (160 mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 5
1-[2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
실시예 1의 단계 6에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 단계 4에서 제조한 생성물 (150 mg)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 유사한 방식으로 정제하여 점성 무색 오일 (87 mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (m, 2H); 1.59 (m, 8H); 2.03 (p, 2H); 2.27 (s, 2H); 3.46 (q, 2H); 4.04 (t, 1 H) ; 6.80 (t, 1 H) ; 6.84 (d, 2H); 6.96 (d, 1 H) ; 7.09 (d, 2H); 7.81 (t, 1 H) ; 7.92 (d, 1 H) ; 8.45 (br. s, 1 H) ; 12.02 (br. s, 1 H). C23H30N203에 대한 분석이론치 1. 0 TFA: C, 60.48; H, 6.29; N, 5.64, 실측치: C, 61.21; H, 5.56; N, 5.84.
실시예 3
1-[2-옥소-2-[4-[2-(2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
단계 1
질소 하의 화염 건조 플라스크 내에서 실시예 1의 단계 3으로부터의 생성물 (2.9 g), t-부틸 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.93 g), 트리페닐포스핀 (3.15 g) 및 THF (45 mL)의 용액을 실온에서 제조하였다. THF (5 mL) 중의 디에틸아조디카르복실레이트 (2.09 g) 용액을 적가하고 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 용매를 제거하고 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 25 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 정제함으로써 무색 점성 오일 (3.40 g)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 2
단계 1에서 제조된 생성물 (3.25 g), 트리플루오로아세트산 (15 mL) 및 염화메틸렌 (15 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후 결과의 갈색 오일을 에틸 아세테이트과 10 % 탄산나트륨 용액 사이에서 분리하였다. 수성부를 추가적 에틸 아세테이트로 양호하게 추출하고 조합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 점성 금색 오일 (2.68g)을 제조하였고 이는 추가적 정제 없이 사용되었다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 3
단계 2에서 제조된 생성물 (1.4 g), 2-플루오로피리딘 (458 mg) 및 DMF (10 mL)의 용액을 질소 하에서 18 시간동안 110 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 96.5% CH2Cl2- 3.0 % CH30H 및 0.5% NH40H로 용리함으로써 정제하여 금색 오일 (145mg)을 산출하였다.1H NMR 스펙트럼은 제안되는 구조와 일치하였다.
단계 4
1-[2-옥소-2-[4-[2-(2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산
실시예 1의 단계 6에서 기재된 방법을 사용하여 단계 3에서 제조된 생성물 (140 mg)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 미정제 생성물을 유사한 방식으로 정제하여 점성 무색 오일(50mg)을 제조하였다.1H NMR (CDCl3) δ 1. 59 (m, 2H); 1.69(m, 6H); 2.59 (s, 2H); 3.15 (s, 2H); 3.80 (br. q, 2H); 4.30 (t, 2H); 6.78 (t, 1H) ; 6.91 (d, 2H); 6.91 (d, 2H); 7.06 (d, 1 H) ; 7.81 (br. d, 1 H) ; 7.88 (ddd, 1 H) ; 7.96 (d, 2H); 10.15 (br. s, 1 H). C22H26N204에 대한 분석이론치 1.75 TFA: C, 52.63; H, 4.81; N, 4.81, 실측치: C, 52.33; H, 4.71; N, 4.70.
실시예 4
4-4-[2-(6-아미노피리딘-2-일)메톡시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 1
에틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-메틸-4-옥소부타노에이트
-78 ℃에서의 THF (950 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드의 교반된 용액 (Aldrich, THF 중의 100 mL, 2M 용액)에 THF (75 mL) 중의 4-벤질옥시프로피오페논 (Lancaster, 50 g)의 현탁물을 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 45 분 후, 1분 동안 브로모에틸 아세테이트(Aldrich, 23 mL)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 0 ℃로 3 시간 동안 가온하였다. 반응은 포화 NH4Cl (500 mL)로 종결시켰다. 유기상을 분리한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 용리함으로써 정제하여 상기 화합물을 무색 액체로서 제공하였다.
단계 2
4-[4-(벤질옥시)페닐]-3-메틸-4-옥소부타노산
단계 1로부터의 생성물 (45 g), 에탄올 (15 mL) 및 15 % 수성 NaOH (70 mL)의 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거한 후, 잔류물을 pH=3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과한 후 건조시켜 상기 생성물을 백색 고체 (40 g)로 제공하였다.
단계 3
메틸 4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,3-디메틸-4-옥소부타노에이트
단계 2의 생성물 (40 g)을 0 ℃에서 THF (750 mL) 중의 교반되는 KH 현탁물 (Aldrich, 35g 의 오일 현탁물 35% (w/w))에 조금씩 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -40 ℃로 냉각시킨 후 2 분동안 DMSO (19 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 10 분 이상 가온하였다. 그 후 농후 반응 혼합물을 -40 ℃로 냉각시킨 후 요도메탄(Aldrich, 19 g)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 반응 혼합물은 교반이 용이하게 되었다. 혼합물을 0 ℃로 가온한 후 30 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 염산 (50 mL)으로 반응종결시켰다. 혼합물을 에테르와 물로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축하였다. 잔류물의 에테르 용액을 과량의 디아조메탄으로 0 ℃ 에테르에서 처리하였다. 결과의 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 무색 농후액으로서 제공하였다.
단계 4
메틸 4-(4-히드록시페닐)-3,3-디메틸부타노에이트
(촉매량의) 메탄올과 인산 중의 단계 3의 생성물 용액을 60 psi 수소압 하에서 9 시간동안 20 % Pd(OH)2/C 과 함께 Parr 수소화 기구에서 진탕하였다. 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물의 에테르 용액을 0℃ 에테르에서 과량의 디아조메탄으로 처리하였다. 결과의 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 상기 화합물을 무색 농후액으로서 제공하였다.
단계 5
tert-부틸 6- 메틸피리딘-2-일 카르바메이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (32 g, Aldrich), 2-아미노-6-피콜린 (15 g, Aldrich) 및 에테르 (20 mL)를 주위 온도 중에 4 시간 동안 가만히 두었다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6
tert-부틸 6-(2-히드록시에틸)피리딘-2-일 카르바메이트
[6-(2-히드록시에틸)-2-피리디닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
-78 ℃에서 교반된 THF (100 mL) 중의 단계 5의 생성물 (11.9 g)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (85 mL, THF 중의 1.5 M 용액, Aldrich)를 5 분 동안 첨가하였다. 냉각조를 1.5 시간 후 제거하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고 DMF (4.5 mL)를 첨가하였다. 15 분 후 메탄올 (50 mL)을 첨가한 후 아세트산 (3.5 mL)을 첨가하였다. 나트륨 보로히드리드 (2 g, Aldrich)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 조심스럽게 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하였다.유기상을 물로 세척한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 출발물질을 제거하였다. 이어서 컬럼을 60 % 에틸 아세테이트로 용리하여 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 7
메틸 4-[4-(2-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일}에톡시)페닐]-3,3-디메틸부타노에이트
-78 ℃에서 교반된 THF (100 mL) 중의 단계 4에서의 생성물 (0.45 g), 단계 6에서의 생성물 (0.723 g), 트리페닐 포스핀 (0.80 g, Aldrich) 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (Aldrich, 0.63 mL)를 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 및 22 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 용리제로서 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피했다. 소망의 생성물을 함유하는 부분을 수집하고 농축하여 상기 생성물을 농후 고무질로서 제공하였다.
단계 8
4-[4-(2-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-2-일}에톡시)페닐]-3,3-디메틸부타노산
메탄올 (2 mL) 중의 단계 7의 생성물 및 NaOH (1 g) 수용액의 혼합물을 가열하여 30 분간 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, pH=4로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공으로 농축하여 상기 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 9
4-{4-[2-(6-아미노피리딘-2-일)에톡시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 8 생성물의 4 N 염산 용액을 16 시간동안 23 ℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올과 에테르로 세척하였다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 상기 생성물의 염산염을 흡습성 무색 고체로서 제공하였다.1H (CD3OD) δ 7.86 (1 H, dd); 7.08 (2H, d); 6.86 (3H, d); 4.31 (2H, t); 3.17 (2H, t); 2.53 (2H, s); 2.04 (2H, s); 0.91 (6H, s); C19H24N203에 대한 분석이론치 HCl. 0.5 H20 : C 61.04; H 7.01; N 7.49; Cl 9.48; 실측치: C 61.21; H 7.18; N 7.52; CI 9.44.
실시예 5
3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산
단계 1
메틸 3,3-디메틸-4-{4-[3-(1-옥시도피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-부타노에이트
실시예 4의 단계 6의 생성물 대신 2-[3-히드록시-1-프로필)아미노]피리딘-N-옥시드를 사용하여 (참고 문헌: WO 98/30542) 실시예 4의 단계 7의 생성물의 제조방법을 반복하여 상기 생성물을 무색 고무질로서 제공하였다.
단계 2
메틸 3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐} 부타노에이트
단계 1의 생성물 (0.95 g), 시클로헥센 (Aldrich, 7 mL), 10 % Pd/C (0.2 g) 및 이소프로판올 (10 mL)의 혼합물을 가열하여 20 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 상기 생성물을 농후 고무질로서제공하였다.
단계 3
3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐} 부타노산
메탄올 (2 mL) 중의 단계 2의 생성물 (0.25 g)과 NaOH(0.7 g) 수용액(4.5 mL)의 혼합물을 가열하여 30 분 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 1N 염산 (5 mL)과 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴과 (5 mL) 5 분 동안 교반하였다. 침전된 무색 고체를 여과로 수집하여 진공에서 건조시켜 상기 생성물의 염산염을 제공하였다.1H(DMSO) δ 7.87 (1 H, dd); 7.80 (1H, d); 7.09 (3H, d); 6.86 (1H, t); 6.84 (2H, d); 4.12 (2H, t); 3.61 (2H, t); 2.60 (2H, s); 2.18 (H, p); 2.12 (2H, s); 0.98 (6H, s). C20H26N203에 대한 분석이론치 HCl. 0.25 H20 : C 62.65; H 7.23; N 7.31; Cl 9.25; 실측치: C 62.89; H 7.13; N 7.36; Cl 9.31.
실시예 6
1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노프로폭시]페닐]메틸]시클로프로판아세트산
단계 1
디메틸-1,1-시클로프로판 디카르복실레이트 (18.4 g; 116.3 mmol)을 무수 디에틸에테르 (100 ml) 중에 용해시킨 후 보관한다. 불활성 분위기, 자석 교반막대 및 적하 깔때기를 갖춘 2L 3-목 플라스크에 2 x 100 mL 의 글리코디메틸에테르 중의 0.5 M 리튬 알루미늄 히드리드 용액과 1 x 100 mL 의 THF 중의 0.5M 수소화 리튬 알루미늄의 용액을 채웠다. 결과의 용액을 무수 디에틸에테르 (200 mL)로 더 희석하였다. 디에스테르의 용액을 0 ℃에서 첨가 깔때기를 통하여 적하하여 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 가열하여 하룻 밤 동안 환류하였다. 다음날 반응 혼합물을 기포형성이 멈출 때까지 황산나트륨 포화용액으로 주의깊게 반응종결하였다. 용액을 거칠게 프릿된 깔때기를 통하여 여과하고, 건조시키고 (MgS04), 여과한 후 농축시켜 무색 오일을 제공하였다. 점착된 생성물을 함유하는 침전물을 삭스렛(soxhlet) 추출기에서 연속적으로 THF로 추출하였다. THF를 제거하고 생성물을 원래의 뱃치와 조합하여 소망의 생성물 (10g ; 84% 수율)을 제공하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 2
이전 단계로부터의 디올 (4.38 g; 42.9mmoles)을 피리딘 (42.9 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 염화 티오닐 (6.2 mL)를 적하 방식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 거칠게 프릿된 깔때기를 통하여 여과시켰다. 침전물을 신선한 피리딘으로 세척한 후 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 결과의 잔류물을 무수 에테르 (450 mL)로 희석시켰으며 이로써 고체 침전물이 형성되었다. 용액을 따라내어 고체로부터 제거한 후 6N HCI 수용액과 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 에테르성 추출물을 건조시키고 (MgS04), 여과시킨 후 농축하여 건조시켜 백색 결정 고체를 산출하였다 (4g, 70% 수율). 구조 데이터는 논문들에서 보고되는 것과 일치하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 3
단계 2에서 제조된 고리 아황산염 (4.9625 g; 37.5 mmoles) 출발물질을 DMF (37mL)에 용해시켰다. 이 용액에 시안화나트륨 (2.01 g; 41.2 mmoles) 과 요드화나트륨 (1.12 g; 7.5 mmoles)을 첨가하였다. 용액을 70 ℃로 가열하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (59 mL)로 희석시킨 후 물 (0.89 mL)을 서서히 첨가하였다. 결과의 황색 침전물을 여과하고 신선한 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 분별깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석시킨 후 물 (1 x 500 mL; 3 x 100 mL)로 세척하였다. 조합된 수성 추출물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 여과하고 농축시켜 컬럼 크로마토그래피 (Si02에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 소망의 생성물 (1.7 g; 41 % 수율)을 제공하는 오일을 제공하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 4
불활성 분위기를 구비한 플라스크를 염화메틸렌 (13 mL)으로 채웠다. 이 용액에 염화메틸렌 중의 2.0 M 염화 옥살릴 용액 (11.3 mL) 및 염화메틸렌 중의 2.0 M 염화옥살릴 용액 (11.3 mL)을 첨가하였다. 용액을 -60 ℃로 냉각시켰고 염화메틸렌 (8 mL) 중의 디메틸술폭시드 (3.84 g; 49.20 mmoles) 용액을 적하하였다. 10 분 후, 단계 3으로부터의 시아노-알콜 (2.28 g; 20.5 mmoles)을 염화메틸렌 용액 (4 mL)으로서 첨가하였고 용액을 -60 ℃에서 교반하였다. 15 분 후, 트리에틸아민 (2.8 mL)을 첨가한 후 반응물을 25 ℃로 승온시켰다. 워크업 과정은 트리에틸아민 염산염을 여과한 후 여과물을 농축하여 건조시키는 것으로 구성되었다. 미정제 잔류물을 무수 에테르에서 수확하여 용액을 염산염으로부터 주의깊게 피펫으로 제거하였다. 용액을 농축하고 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸아세테이트/헥산) 에 의하여 정제하여 소망의 알데히드를 제공하였다 (1.68g; 75% 수율).1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 5
단계 4로부터의 알데히드를 무수에테르 (50 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 30.8 mL의 테트라히드로퓨란 중의 4-메톡시페닐마그네슘브로마이드 0.5 M 용액을 30 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적하방식으로 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 (30 mL의 진한 황산을 250 g의 분쇄 얼음 상에 부은 후 250 mL의 물을 첨가하여 제조한) 차가운 황산 용액 내로 부었다. 수용액을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 염수로 세척한 후 유기 추출물을 건조시켰다 (MgS04). 그 후, 용액을 여과시키고 증발시킨 후 건조시켜 황색 오일(4.1 g)을 제공하였는데, 이는 미량의 THF와 에테르를 함유하였다. 오일은 소망의 생성물 3.09 g (92%)을 함유하는 것으로 측정되었다. 생성물은 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 6
단계 5 에서 제조된 히드록시니트릴 (3.0 g; 13.8 mmole) 을 10 ml의 1.68M 히드록시칼륨 수용액에 현탁시켰다. 반응물을 80 ℃ 로 하룻밤 동안 가열하였다. 온도를 100 ℃로 상승시켰다. 전 단계로부터의 생성물에 잔류하는 미량의 유기용매가 반응물이 원하는 온도에 이르는 것을 방해하므로 감압하에서 제거하였다. 결과의 용액을 하룻 동안 80 ℃로 가열하였고, tlc에 의해 다음날 반응을 완결시켰다. 수성층을 pH 6으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트 및 그 후 염화메틸렌으로 추출하였다. tlc는 추출된 수성층 상에서 취하였고 UV 활성이 존재하는 것으로 관측되었다. 산을 증가시켜 첨가함으로써 pH를 주의 깊게 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출한 후 UV 활성에 대하여 물 층을 재점검하였다. 물 층에서 UV 활성이 존재하지 않을 때까지 이 방법을 계속하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04), 여과시킨 후 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 산출하였다 (2.6 g). 이 물질을 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 7
단계 6에서 제조된 히드록시산 (1.41 g; 5.96 mmoles) 을 염화메틸렌 (22 mL) 중에 용해시킨 후 0.91 ml 의 트리에틸실란 (832 mg; 7.15 mmoles)과 트리플루오로아세트산 (1.14 mL)을 25 ℃에서 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 알리쿼트를 제거하고 용매를 감압하에서 증발시켰다.1H NMR은 반응이 25 % 완료되었음을 나타냈다. 미정제 혼합물에 반응 조건을 다시 행하였다. 12 시간 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질(1.4 g; > 100% 수율)은 정제 없이 다음 단계를 수행할 만큼 충분히 깨끗하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 8
전 단계에서 얻은 카르복실산 (706 mg; 3.26 mmoles) 을 무수 염화메틸렌에 (3.5mL) 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화메틸렌 (7.35 mL) 중의 1M 삼브롬화 붕소의 용액을 한번에 첨가하였다. 용액은 적갈색으로 변색되었다. 0 ℃에서 30-40 분 후에 층이 깨끗하게 분리될 때까지 물 (9 mL)을 추가적 염화메틸렌과 함께 첨가하였다. 수성층을 한 차례 염화메틸렌으로 추출하고 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 염화메틸렌 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 추출한 후 수성 추출물을 염화메틸렌으로 세척하였다. 그 후 pH를 6N HCl로 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 두 차례 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써 소망의 생성물을 갈색 오일로서 (443mg; 67% 수율) 제공하였다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 9
전 단계로부터 분리된 미정제 산 (586 mg; 2.90 mmoles)을 25 ℃에서 순수 에탄올 (5 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중의 4N HCl에 용해시켰다. 12 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 건조하였다. 미정제 오일을 에틸아세테이트에서 다시 용해시키고 수성 중탄산 나트륨의 포화용액으로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 증발시켜 건조시킴으로써 소망의 생성물을 갈색 오일로서 (609 mg) 산출하였다. 오일을 무수 에테르에 용해시켰는데, 이는 용액으로부터 갈색의 침전이 생기도록 하였다. 침전물을 여과하여 황색 오일 (550 mg; 82% 수율)을 가져왔고, 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 10
단계 9 로부터의 미정제 페놀 (246.6 mg; 1.07mmoles) 과 트리페닐포스핀 (430 mg; 1.64 mmoles) 을 THF (3.8ml) 중에서 질소 하에서 O ℃에서 함께 교반하였다. 이 용액에 O ℃에서 DEAD (0.23 mL)를 첨가하여 교반하였다. 15 분 후에, 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드 (410.5 mg; 1.53 mmoles)를 한번에 분말로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 온수조 (50 ℃)에 15 분 동안 놓아 두었고 반응물을 25 ℃로 냉각되도록 한 후 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피로(SiO2; 100% 에틸 아세테이트 후 92 CH2Cl2/8IPA 0.5 % 아세트산) 정제하여 황색 오일을 제공하였다 (239 mg; 50% 수율). 순수 에탄올 (1 ml)에서 황색 오일을 용해한 후, 진한 수산화 암모늄 (0.33 mL)을 첨가하여 이 물질을 자유 염기로 전환하였다. 그 후 용액을 감압 하에서 농축하고 결과의 잔류물에 1 시간 동안 높은 진공을 가하여 분홍색 오일 (203 mg)을 제공하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 11
단계 10으로부터의 피리딜 에스테르 (200 mg; 0.52 mmoles) 를 이소프로필 알콜 (4.4 ml)에 용해시켜 분홍색 용액을 산출하였다. 이 용액에 탄소 상 10 % 팔라듐 (46 mg)을 첨가한 후 시클로헥센 (0.44 mL)을 첨가하였다. 반응물을 가열하여 환류시켰다. 2 시간 후, TLC에 의하여 생성물이 관찰되지 않았다. TLC를 1 시간 후 다시 점검하였는데, 그것은 반응이 완결되었다는 것을 나타내었다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과시킨 후, 감압하에서 여과물을 농축하여 무색 오일 (222 mg)을 제공하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 12
1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노프로폭시]페닐]메틸]시클로프로판아세트산
단계 11에서 제조된 에스테르 (222 mg; 0.52mmoles)를 메탄올 (7.2 ml) 에 용해시켰다. 이 용액에 1 N 수산화 나트륨 (7.2 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 하룻밤 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, pH 3이 얻어질 때까지 TFA (ca. 0.55 mL)로 반응 종결 시켰다. 용액을 감압 하에서 제거하여 HPLC (구배 용리 90/10 H20/CH3CN 내지 50/50 H20/CH3CN)로 정제되는 미정제 잔류물을 산출하여 소망의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. (198 mg). NMR (CDCl3) δ 0.49 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 2.13 (s, 2H); 2.15 (pentet, 2H); 2.64 (s, 2H); 3.53 (t, 2H); 4.06 (t, 2H); 6.76 (t, 1H) ; 6.82 (d, 2H); 6.92 (d, 1H) ; 7.12 (d, 2H) 7.76-7.84 (2H) C20H24N2O3에 대한 분석이론치 1. 5 CF3CO2H : C, 54.01; H, 5.03; N, 5.48; 실측치: C, 54.38; H, 5.10; N, 5.94.
실시예 7
[[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]술포닐]아세트산
단계 1
거품기, 질소 분위기 및 교반막대가 구비된 3-목 플라스크에 메탄올 (100 ml)과 메틸 티오글리콜레이트 (5.30 g; 50 mmoles) 를 첨가한 후, 나트륨 메톡시드 (2.70 g; 50 mmoles)를 첨가하였다. 25 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 용액은 투명하였고 염화 4-벤질옥시벤질 (16 g; 75 mmoles) 를 한번에 첨가하였고 반응물을 80 ℃로 가열하였다. 12 시간 후, 반응물을 냉각시킨 후 여과하였다. 여과물을 감압하에서 농축하여 오일을 얻었고, 이것을 메탄올 (200 ml) 중에 다시 용해하였다. 옥손 (247 ml 수중에 용해된 61.4 g)의 수용액을 제조한 후 미정제 황산염의 메탄올 용액에 첨가하였다. 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후, 용액을 감압하에서 농축한 후 추가의 물과 CH2Cl2사이에서 분리하였다. 수성 추출물을 CH2Cl2로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgS04), 여과하고 탈색하여 무색 오일을 제공하였는데, 이것은 방치 후 고체화하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2,10/90 에틸 아세테이트-톨루엔)로 정제하여 소망의 물질 (5.0 g)을 제공하였다.1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 2
단계 1로부터 분리된 화합물 (5g; 16 mmol)을 MeOH (50mL)에 용해시켰다. THF (1O mL)를 첨가하여 화합물을 가용화되도록 하였는데, 그 후 탄소 상 20% 팔라듐(1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 250 mL 수소화 병 내에 채우고 Parr 수소화 기구에서 25 ℃에서 1 시간 동안 진탕하였다. 여과로 촉매를 제거하고 메탄올 (2 x 20mL)로 세척하였다. 세척물과 여과물을 조합하여 감압하에서 농축하여 소망의 생성물을 제공하였다 (3.01 g; 75% 수율).
단계 3
단계 2로부터의 페놀 (256 mg; 1.05 mmoles) 과 트리페닐포스핀 (430 mg; 1.64mmoles)을 무수 THF (3.8 mL) 중에 용해시켰고 질소 분위기 하에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DEAD (263.3 mg; 1.51 mmoles)를 첨가하였다. 15 분 후, 아미노-피리딘 알콜 (410.5 mg; 1.53 mmoles)을 한번에 분말로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 온수조 (50 ℃)에 15 분 동안 두었고 반응물을 25 ℃로 냉각되도록 한 후 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피 (Si02; 100% 에틸 아세테이트 후 92 CH2Cl2/81PA 0.5% 아세트산)에 의하여 정제하여 황색 오일 (239 mg; 50%)을 제공하였다. 이 물질을 순수한 알콜 (1 ml) 중에서 황색 오일을 용해시킴으로써 자유 염기로 전환시킨 후 농축 히드록시암모늄 (0.33 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 결과의 잔류물에 1 시간 동안 높은 진공을 가하여 소망의 화합물을 제공하였다 (189mg ; 44% 수율).1H NMR 스펙트럼은 소망의 생성물의 구조와 일치하였다.
단계 4
[[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]술포닐]아세트산
단계 3으로부터 분리된 소망의 피리딘-N-옥시드 (189 mg; 0.465 mmoles)를 이소프로판올 (4.4 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 (46mg) 탄소 상 10 % 팔라듐을 첨가하고 시클로헥센 (0.44 mL)을 첨가하였다. 2 시간 후, TLC는 아무런 반응을 보이지 않았다. 동등한 양의 촉매와 시클로헥센을 첨가하였다. 약간의 THF를 첨가하여 출발물질의 용해도를 증강시켰다. 다음날 tlc는 두 생성물 모두와 출발물질이 존재함을 나타냈다. (사용된 양은 상기된 바와 같은) 촉매와 시클로헥센을 첨가하였다. 6 시간 내에 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여과물을 감압하에서 농축하였다. 결과의 미정제 잔류물을 1 N 수산화나트륨 수용액 (7ml)과 메탄올 (7ml)에 용해시킨 후 25 ℃에서 교반하였다. 12 시간 후, 반응물을 TFA로 반응종결시키고 감압하에서 농축하였다. 결과의 잔류물을 역상 HPLC (90/10 H20/CH3CN-50/50 H20/CH3CN 구배 용래) 에 의하여 정제하여 백색 고체를 제공하였다 (173 mg).1H NMR (DMSO-d6) δ 2.06 (pentet, 2H); 3.48 (t, 2H); 4.10 (t, 2H); 4.13 (s, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.81 (t, 1 H) ; 6.94-7.03 (3H), 7.31 (d, 2H); 7.83 (t, 1 H) ; 7.92 (d, 1 H) ; C17H2005N2S 1.1 CF3CO2H에 대한 분석이론치 C, 47.18; H, 4.14; N, 5.73; S, 6.56. 실측치: C, 47.05; H, 4.20; N, 5.72; S, 6.63.
실시예 8
1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로부탄아세트산
단계 1
THF (100 ml) 중 시클로부탄카르복실산의 (10 g, 100 mmole)용액을 아르곤 하에서 -20℃에서 THF (120 ml)로 희석한 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 110 ml, 220 mmole, 2M)를 적가하였다. 0℃에서 15 분 동안 결과 혼합물을 교반한 다음, 30 내지 35℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시-20℃로 냉각하고, THF (100 ml) 중 염화 4-메톡시벤질 (20 g, 130 mmole)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 -10℃에서 1 시간동안 교반한 다음 30 내지 35℃로 점차 가온하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH2Cl 용액 (120 ml)로 퀀칭하였다. 용매는 감압하에서 부분적으로 제거하였다. 5%의 NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조절하였다. 혼합물을 에테르 (3 x 150 ml)로 세척하였다. 수성층을 진한 HCl로 산성화하고, CH2Cl2(3 x 150 ml)로 완전히 추출하였다. 조합된 CH2Cl2층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물 혼합물을 얻었다 (12.1 g).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
단계 1로부터 얻은 생성물 (12.1 g), 1,4-디옥산 (50 ml, 4.0M) 중 HCl 및 및 에탄올 (100 ml)을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 희석하고 포화 NaHCO3용액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 농축하여 담갈색 오일 (8.7 g)을 얻었다. 단계 1 및 단계 2의 조합된 수율은 35%이었다.1H-NMR 스펙트럼은 미정제 생성물은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 3
아르곤 분위기 하에서, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 (6.85 g, 48.4 mmole)을 0℃에서 THF (50 ml)로 희석한 n-부틸 리튬 (헥산 중 18.0 ml, 44.4 mmole, 2.5 M)의 용액에 첨가하여 LTMP를 형성하였다. 개별 플라스크에서, 단계 2로부터 얻은 생성물 (5.0 g, 20.2 mmole), 디브로모메탄 (7.7 g, 44.4 mmole), 및 THF (50 ml)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 30분 후, 상기 용액에 2-단부 바늘을 통해 20분에 걸쳐 LTMP 용액을 첨가하였다. 10분 후, -78℃에서 15분에 걸쳐 반응물에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (THF 중 40.3 ml, 40.3 mmole, 1M)을 첨가하였다. 반응물을 -20℃로 가온한 다음 -78℃로 냉각하였다. s-부틸 리튬의 용액 (시클로헥산 중 62 ml, 80.6 mmole, 1.3M)을 -60℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -20℃로 가온하였다. n-부틸 리튬의 용액 (헥산 중 16.1 ml, 40.3 mmole, 2.5M)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고 0℃에서 40분에 걸쳐 교반된 무수 산성 에탄올 용액 내로 퀀칭하였다. 결과 혼합물은 에테르 (800 ml)로 희석하고 1N HCl 용액 (350 ml)로 세척하였다. 수성층은 에테르 (3 x 80 ml)로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물은 MgSO4로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; 에틸 아세테이트/헥산 = 8/92)하여 담갈색 오일 (1.6 g; 30% 수율)인 원하는 생성물을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 4
0℃에서 10분에 걸쳐 삼브롬화 붕소의 용액 (CH2Cl2중 5.1 ml, 5.1 mmole, 1M)을 CH2Cl2(12 ml) 중 단계 3으로부터 얻은 생성물 (1.0 g, 3.8 mmole)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하였다. 1.5시간 후, 0℃에서 에탄올 (20 ml)을 반응물에 첨가하였다. 결과 용액을 실온에서 40분동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3용액 (50 ml)로 세척하였다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 MgSO4로 건조하고 농축하여 미정제 생성물 혼합물을 얻었다. 미정제 잔류물의 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, 헥산/에틸 아세테이트 88/12로 용리)하여 담갈색 오일의 원하는 생성물을 얻었다 (0.36 g; 38% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 5
0℃에서 트리페닐 포스핀 (0.51 g, 1.97 mmole)을 THF (20 ml) 중 단계 4로부터 얻은 생성물의 용액 (0.35 g, 1.41 mmole)에 첨가하였다. 아르곤 하의 0℃에서 위의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.31 ml, 1.97 mmole)를 첨가하였다. 결과 용액은 0℃에서 20분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드 (0.26 g, 1.55 mmole)을 0℃에서 15분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온되도록 하고 18시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 반응 혼합물로부터 제거하여 오일성 잔류물을 얻었다. 잔류물은 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, 디클로로메탄/2-프로파놀/아세트산 92/8/ 0.5)로 정제하여 원하는 생성물을 오일로서 얻었다 (0.32 g; 51% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 6
단계 5로부터 얻은 생성물 (0.28 g, 0.61 mmole), 10% Pd/C (0.078 g, 0.073 mmole), 시클로헥센 (0.74 ml, 7.3 mmole), 및 2-프로판올 (15 ml)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 18시간 후, 반응물은 실온에서 냉각되게 하였다. 추가적인 10% Pd/C (0.078 g, 0.073 mmole) 및 시클로헥센 (0.74 ml, 7.3 mmole)을 첨가하였다. 5시간동안 환류한 후, 반응물을 실온까지 냉각한 다음, Celite?의 짧은 컬럼을 통해 여과하고, 2-프로판올 (25 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 오일로서 투명한 생성물을 얻었다 (0.27 g; 100% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 7
1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로부탄아세트산
단계 6으로부터 얻은 생성물 (0.25 g, 0.65 mmole), NaOH 수용액 (12 ml, 2N), 및 에탄올 (18 ml)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 반응물에 첨가하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로부탄아세트산을 점착성 고체로서 얻었다 (0.26 g; 81% 수율).1H NMR (CDC13) δ1.88 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 2.18 (p, 2H); 2.40 (s, 2H); 2.84 (s, 2H); 3.52 (br. t, 2H); 4.06 (t, 2H), 6.68 (t, 1 H) ; 6.79 (d, 2H); 6.83 (d, 1 H) ; 7.21 (d, 2H); 7.74 (m, 2H); 9.89 (br. s, 1 H); C21H26N2O3ㆍ1.1 CF3COOHㆍ0.5 H20에 대한 분석 이론치: C 57.00, H 5.79, N 5. 73; 실측치 C 57.37, H 5.92, N 5. 21.
실시예 9
1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로펜탄아세트산
단계 1
브롬화 시클로펜틸마그네슘의 용액 (에테르 중 56.3 ml, 113 mmole, 2M)을 0℃에서 THF (50 ml) 중 4-메톡시벤조니트릴(10.0g, 75.1 mmole)의 용액에 적가하였다. 결과 반응 혼합물은 실온까지 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% HCl 수용액으로 급냉하였다. 결과 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하였다. NaOH (6 N) 수용액을 서서히 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 생성물을 에테르 (350 ml)로 추출하고 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하여 미정제 잔류물을 얻었다. 미정제 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/에틸 아세테이트 8/2)로 담황색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다 (9.3 g; 61% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
THF (100 ml) 중 단계 1로부터 얻은 생성물 (8.0 g, 39.3 mmole)의 용액을 아르곤 하에서 25℃에서 THF (50 ml)로 희석된 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 94.4 ml, 47.2 mmole, 0.5 M)의 용액에 첨가하였다. 결과 용액은 실온에서45분동안 교반하였다. THF (100 ml) 중 에틸 브로모아세테이트 (4.45 g, 47.2 mmole)의 용액을 0℃에서 적가한 다음 실온으로 가온되게 하였다. 1.5시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하고 물 (300 ml)로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하여, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔상에서, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 8/2)하여 오일로서 원하는 생성물을 얻었다 (2.7 g; 24% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 3
단계 2로부터 얻은 생성물 (0.79 g, 2.72 mmole)의 혼합물을 에탄올 (30 ml)에 용해한 후, 탄소 (0.40 g) 및 H3PO4상에 20% 팔라듐 (II) 히드록시드를 첨가하였다 (4 적하). 반응물을 질소로 퍼징하고 60 psi 및 25℃에서 20 시간동안 수소화하였다. 여과로 촉매를 제거하고 에탄올 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물은 에탄올 (15 ml) 및 디옥산 (15 ml) 중 4 M HCl 용액에 용해하였다. 결과 용액은 25℃에서 48 시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 담갈색 오일을 얻었다 (0.64 g; 85% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 4
삼브롬화 붕소 용액 (CH2Cl2중 1M, 2.97 ml)을 0℃에서 CH2Cl2(8 ml) 중 단계 3으로부터 얻은 생성물 (0.62 g)의 용액에 적가하였다. 냉욕을 제거하였다. 20분 후, 반응물에 에탄올 (8 ml)을 첨가하였다. 결과 혼합물은 30분동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 반응물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액 (50 ml)으로 세척하였다. 수성층은 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물은 NaSO4로 건조하고, 농축하여 미정제 생성물 혼합물을 얻었다. 미정제 잔류물의 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/에틸 아세테이트 8/2)로 담갈색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다 (0.22 g; 38% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 5
트리페닐 포스핀 (0.393 g, 1.5 mmole)을 0℃에서 THF (15 ml) 중 단계 4로부터 얻은 생성물 (0.28 g, 1.07 mmole)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.24 ml, 1.5 mmole)를 아르곤 하의 0℃에서 위의 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필아미노)피리딘 N-옥시드 (0.197 g, 1.17 mmole)을 15분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 혼합물로부터 용매를 제거하여 오일성 잔류물을 얻었다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, 디클로로메탄/2-프로판올/아세트산 93/7/0.5)로 정제하여 오일로서 원하는 생성물을 얻었다 (0.25 g; 57% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 6
단계 5의 생성물 (0.25 g, 0.53 mmole), 10% Pd/C (0.068 g, 0.064 mmole), 시클로헥센 (0.64 ml, 6.4 mmole), 및 2-프로판올 (10 ml)의 혼합물을 가열하여 환류하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 추가적인 10% Pd/C (0.068 g, 0.064 mmole) 및 시클로헥센 (0.64 ml, 6.4 mmole)을 첨가하였다. 6시간동안 환류한 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 Celite?의 짧은 컬럼을 통해 여과하고, 2-프로판올 (15 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 오일로서 투명한 생성물을 얻었다 (0.18 g; 75% 수율).1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 7
1[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로펜탄아세트산
단계 6의 생성물 (0.18 g, 0.45 mmole)로 18시간 동안 25℃ 실온에서 수용액을 이루었다. 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 반응물에 첨가하였다. 감압 하에서 반응물로부터 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 1[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로펜탄아세트산을 투명한 오일로서 얻었다 (0.15 g; 79% 수율).1H NMR (CDC13) δ1. 51 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 2.17 (p, 2H); 2.26 (s, 2H); 2.73 (s, 2H); 3.56 (q, 2H); 4.05 (t, 2H); 6.73 (t, 1 H) ; 6.81 (d, 2H); 6.87 (d, 1H) ; 7.14 (d, 2H); 7.77 (dd, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 9.22 (br. s, 1H) ; 11.34 ( br. s, 1 H). C22H28N203ㆍ1.75 CF3COOH ㆍ0.25 H2O에 대한 분석 이론치 : C 53.08, H 5.37, N 4.85; 실측치 C 52.85, H 5.29, N 4.87.
실시예 10
[[[4-[2-[6-(메틸아미노)-2-피리디닐]에톡시]페닐]메틸]술포닐]아세트산
단계 1
실시예 7, 단계 2의 페놀 (300 mg; 1.23 mmole) 및 트리페닐포스핀 (494 mg; 1.88 mmole)을 수성 THF (2 ml)에 용해하고 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 DEAD (302.04 mg; 1.73 mmole)을 첨가하였다. 15분 후, 아미노피리딘 알콜B(232 mg; 1.52 mmole)를 THF (2 ml) 중 용액으로서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하였다. 12시간 후, 감압 하에서 반응 혼합물을 농축한 다음 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일을 얻었다.1H-NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
[[[4-[2-[6-(메틸아미노)-2-피리디닐]에톡시]페닐]메틸]술포닐]아세트산
단계 1로부터 얻은 화합물을 수성 1N 수산화나트륨 (7 ml) 및 메탄올 (7 ml)에 용해하고 25℃에서 교반하였다. 12시간 후 반응물을 TFA로 급냉하고 감압 하에서 농축하였다. 결과 잔류물은 역상 HPLC로 정제하여 (90/10 H2O/CH3CN -50/50 H2O/CH3CN 구배 용리) 백색 고체를 얻었다 (173 mg). NMR (아세토니트릴-d3) δ2.84 (s, 3H); 3.1 (t, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 6.65 (d, 1 H) ; 6.72 (d, 1 H) ; 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H); 7.70 (t, 1 H). C17H20N205S + 1.1 CF3CO2H 에 대한 분석 이론치: C, 47.08; H, 4.34; N, 5.72; S, 6.55. 실측치: C, 47.27; H, 4.57; N, 6.15; S, 6.28.
실시예 11
3,3-디메틸-4-{4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일-에톡시]-페닐}부타노산
단계 1
벤젠 (2.0 ml) 및 물 (0.7 ml) 중 NaOH (0.7 g) 및 (Bu)4Nl (0.15 g)의 혼합물을 아르곤 하에서 70℃로 가열하여 균질의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 벤젠 (5.0 ml) 중 이소부틸알데히드 (1.44 g, Aldrich) 및 염화 4-벤질옥시벤질 (3.5 g, Aldrich)의 혼합물을 적가하였다. 첨가 후, 결과 혼합물은 질소 하에서 3시간동안 70℃에서 교반하였다. 이를 냉각하고 물로 희석한 다음, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고 건조한 후 (무수 Na2SO4) 건조상태로 농축하였다. 이 잔류물은 헥산 중 5% EtOAc를 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 부분들 (TLC 및 ES 질량 분석법으로 모니터링)을 모아서 건조상태로 농축하여 원하는 생성물을 백색 분말로 얻었다 (2.0 g, ~50%). Rf = 0.28 (10% EtOAc/헥산),1H-NMR (CDC13) δ9. 56 (s, 1H), 7.4 (m, 5 H), 6.99 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.02 (6H); ES-MS m/z 286 (M+ 18); HRMS 이론치 C18H20O20NH4(M+NH4) 286.2100, 실측치 286.1833.
단계 2
2-{3-[4-(벤질옥시)페닐]-2,2-디메틸프로필리덴}-1,3-디티안
무수 THF (10.0 mL) 중 2-트리메틸실릴-1,3-디티안 (0.8 mL, 1.2 당량, Aldrich, STENCH!)의 용액을 -70℃로 냉각하고, BuLi (3.0 mL, 1.6 M)를 첨가한 다음 15분동안 아르곤 하에서 교반하였다. 그 다음 THF (10.0 mL) 중 단계 A로부터의 생성물 (0.95 g)의 용액을 적가하였다. 결과 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 -50℃로 가온되도록 하였다. 이 기간동안 미정제 반응 혼합물의 TLC (헥산 중 10% EtOAc), 및 ES 질량 분석법은 반응의 완료를 드러냈다. 차가운 (-50℃) 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액 (~25 mL)으로 급냉하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (3 x 20 mL)로 세척한 다음, 건조하고 (무수 Na2SO4) 건조상태로 농축하였다. 잔류물 (헥산 중 10% EtOAc에서의 TLC가 주된 생성물 중의 하나로 나타냄)을 헥산 중 5% EtOAC를 사용한 실리카 겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 부분들 (TLC 및 ES 질량 분석법으로 모니터링)을 조합하고 건조상태로 농축하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다. (0.95 g, 70%): Rf = 0.47 (10% EtOAc/헥산);1H-NMR (CDCl3) δ7.4 (m, 5H), 7.06 (9d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.88 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 2.88 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.15 (s, 6H); ES-MS m/z 371 (M+ H); HRMS 이론치 C22H27OS2371.1498, 실측치 371. 1521.
단계 3
4-[4-(벤질옥시)페닐]-3,3-디메틸부타노산
pTSA (0.05 g) 및 물 (0.1 mL)을 함유한 MeOH (3.00 mL) 중 단계 2의 생성물 (0.4 g)을 가열하여 4시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 건조상태로 농축하였다. 결과 잔류물은 헥산 중 5% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 액체 (0.29 g,Stench)를 얻었다. 이 물질을 1 N NaOH (1.5 mL)로 처리하고 가열하여 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (15.0 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하여 부-생성물을 함유한 티올을 제거하였다. 수성상은 시트르산으로 산성화하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 물로 세척한 다음, 건조하고 (무수 Na2SO4), 건조상태로 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.18 g, 56%). 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화하여 이를 더욱 정제할 수 있다: Rf = 0. 31 (50% EtOAc/헥산) ;1H-NMR (CDCl3) δ7. 37 (m, 5H), 7.08 (d, 2H); 6.88 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 2.61 (s, 2H); 2.21 (s, 2H); 1.02 (s, 6H); ES-MS m/z 297 (M-H); HRMS 이론치 C19H2203NH4316.1907, 실측치 316.1924.
단계 4
에틸 4-(4-히드록시페닐)-3,3-디메틸부타노에이트
단계 3의 산 (0.5 g)을 EtOH (3.0 mL)에 현탁한 다음, 4N HCl/디옥산 (2.0 mL)을 첨가하고 실온에서 하루밤동안 교반한 후, 가열하여 1시간동안 환류하였다. 용액을 건조상태로 농축하고 잔류물을 EtOAC (15 mL)에 용해한 다음, 물로 세척하고, 건조하고 건조상태로 농축하였다. 결과 시럽 (0.4 g)을 EtOH (10 mL)에 용해하고, 아세트산 (0.1 mL) 및 Pd/C (10%, 0.25 g)를 첨가한 다음, 실온에서 50 psi인수소 기체의 분위기에서 교반하였다. 16시간 후, 여과로써 촉매를 제거하고, 감압하에서 여과물을 건조상태로 농축하였다. 결과 무색 시럽을 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (0.34 g, 80%): Rf = 0.44 (50% EtOAc/헥산) ;1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (d, 2H); 6.73 (d, 2H); 4.12 (q, 2H); 2.58 (s, 2H); 2.15 (d, 2H); 1.24 (t, 3H); 0.98 (s, 6H); ES-MS m/z 235 (M-H) ; HRMS 이론치 C14H2103(MH+) 237.1485, 실측치 237.1511.
단계 5
3,3-디메틸-4-{4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시]페닐}부타노산
THF (3.0 mL) 중 4-히드록시-β,β-디메틸벤젠부타노 에틸 에스테르 (1, 0.15 g, 0.63 mmoles)의 차가운 (5℃) 용액에, 트리페닐-포스핀 (0.25 g, 0.95 mmoles)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 10분 후, 디이소프로필디아조디카르복실레이트 (DIAD, 0.18 mL, 0.95 mmoles)를 첨가하고 또다른 15분 동안 혼합물을 교반하였다. 이 혼합물에 THF (2.0 mL) 중 2-(5, 6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-에탄올 (1,0.14 g, 0.79 mmoles)의 용액을 첨가하여 5℃에서 30분동안 교반하고, 투명한 밝은 갈색 용액이 형성되면 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이 물질을 건조상태로 농축하고 용리제로 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 플레쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.1 g (32%)의 원하는 생성물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다 : ES-MS m/z 397 (M+H); HR-MS 이론치 C24H33N203397.2491, 실측치 397.2513. 그 다음 이 에스테르를 에탄올 (1 mL)에 용해하고, 1 M LiOH (1.0 mL)를 첨가한 후 아르곤의 분위기하에서 4시간동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (1.0 mL)로 희석하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화한 다음 70 mL/분의 유속에서 10 내지 90% 아세토니트릴/물 구배 (30 분)를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적합한 부분들을 조합하고 동결 건조하여 원하는 생성물을 담황색 고체로서 얻었다:1H-NMR (CD30D) δ7.4 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 6.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 6.74 (1 H, d); 4.25 (t, 2H, J = 6.0Hz); 3.49 (t, 2H, J = 6 Hz); 3.13 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.81 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.59 (s, 2H), 2.1 (s, 2H); 1.94 (m, 2H); 0.96 (s, 6H); ES-MS m/z 369 (M+H); HR-MS 이론치 C22H29N203369.2178, 실측치 369.2179.
실시예 12
3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산
단계 1
에틸 3-벤질-2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트
무수 THF (3.6 mL) 중 Cul (18.3 mg, 0.096 mmol)의 수용액에 Ar 기체 하의 RT에서 브롬화 벤질마그네슘 (5.5 mL, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 무수 THF (16mL) 중 에틸 (2E)-2-시아노-4(4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-에노에이트 (2.5 g, 9.6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반하고, 1 N HCl 내로 급냉한 다음 EtOAC (3X)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고, 오일로 농축하였다. 용리제로서 15% EtOAc/헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피로 오일을 정제하였다. 부분입체 이성질체로서 에틸 3-벤질-2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트 (3.1 g, 8.8 mmol, 92%)를 얻었다. LC-MS (MH+) = 352. H NMR (DMSO-d6) δ0.85 (s, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.45-2.91 (m, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.09 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 4H).
단계 2
3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노산
Ar 기체 하에서 무수 에틸렌 글리콜 (30 mL) 중 에틸 3-벤질-2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트 (3.0 g, 8.7 mmol)에 고체 KOH (2.4 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고 1 N HCl내로 급냉하였다. 결과 산성 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기막을 결합하고, 염수로 세척한 후, Na2S04로 건조하고, 오일로 농축하였다. 25% EtOAc/헥산을 용리제로 사용한 플래시 크로마토그래피로 오일을 정제하였다. 3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노산 오일을 얻었다 (1.92 g, 6.4 mmol, 74%).LC-MS (M+Na) = 321. H NMR (DMSO-d6) δ0.88 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.65-2.92 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.94 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 12.25 (bs, 1H).
단계 3
에틸 3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트
Ar 기체 하의 RT에서 무수 에탄올 (30 mL) 중 3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노산 (1.83 g, 6.1 mmol)에 염화트리오닐 (0.90 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. RT에서 3시간동안 반응 혼합물을 교반한 다음 2시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 20% EtOAc/헥산을 용리제로 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-부타노에이트 오일을 얻었다 (1.47 g, 5.1 mmol, 84%). LC-MS (M+Na) = 349. H NMR (DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.02 (s, 2H), 2.56-2.77 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.29 (dd, 2H).
단계 4
에틸 3-벤질-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트
Ar 기체 하의 RT에서 무수 CH3CN (10 mL) 중 에틸 3-벤질-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸부타노에이트 (500 mg, 1.5 mmol) 및 NaI (900 mg, 6.0 mmol)에 클로로트리메틸실라인 (0.76 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루밤동안 환류하고 물 (30 mL)내로 급냉하였다. 수성상은 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 염수로 세척한 다음, Na2S04로 건조하고, 오일로 농축하였다. 15% EtOAc/헥산을 용리제로 사용한 플래시 크로마토그래피로 오일을 정제하였다. 에틸 3-벤질-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트 오일을 얻었다 (286 mg, 0.92 mmol, 61 %). LC-MS (M+Na) = 335. H NMR (DMSO-d6) δ0.79 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.01 (s, 2H), 2.53-2.77 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.28 (dd, 2H).
단계 5
에틸 3-벤질-3-메틸-4-(4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일)아미노]프로폭시} 페닐)부타노에이트
Ar 기체 하의 0℃에서 무수 THF (4 mL) 중 에틸 3-벤질-4-(4-히드록시페닐)-3-메틸부타노에이트 (275 mg, 0.88 mmol), 3-(피리딘-1-옥소-2-일아미노) 프로판-1-올 (178 mg, 1.06 mmol), 및 트리페닐포스핀 (278 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (166 μL, 1.06 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 하루밤동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 용리제로서 100% EtOAc 후, 10% MeOH/CH2Cl2/NH40H를 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 에틸 3-벤질-3-메틸-4-(4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일)아미노]프로폭시}페닐)부타노에이트 오일을 얻었다 (329 mg). NMR은 구조와 일치하고 존재하는 불순물을 가리킨다. 화합물은 있는 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 6
에틸3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노에이트
빙초산 (5 mL) 중 에틸 3-벤질-3-메틸-4-(4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일) 아미노]프로폭시}페닐)부타노에이트 (322 mg) 및 PPh3 (220 mg, 0.84 mmol)에 Fe 분말 (58 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 환류하고 RT로 냉각하였다. 자석을 이용하여 철을 제거하고 혼합물을 오일로 농축하였다. 80% EtOAc/헥산을 용리제로서 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하였다. 오일성 에틸 3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]페닐}부타노에이트를 얻었다 (218 mg, 0.48 mmol, 2 단계 수율 55%). LC-MS (MH+) = 447. H NMR (DMSO-d6) δ0.81 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 2.54-2.78 (m, 4H), 3.37 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.09 (q, 2H), 6.43 (m, 2H), 6.55 (t, 1H),6.85 (d, 2h), 7.06 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.21 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.33 (dd, 1 H), 7.95 (d, 1 H).
단계 7
3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산
디옥산 (3 mL) 중 에틸 3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노에이트 (210 mg, 0.47 mmol)에 1 N NaOH (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류하고, RT로 냉각한 다음, 산성화하고 감압하에서 농축하였다. 10 내지 50% 아세토니트릴/물/2% TFA을 용리제로서 사용한 구배 역상 HPLC로 잔류물을 정제하였다. 3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]페닐}부타노산을 얻었다 (131 mg). HRMS (MH+) 이론치 : 419.2249. 실측치: 419. 2266. H NMR (DMSO-d6) δ0.80 (s, 3H), 1.95 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.55-2.83 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 6.83 (dd, 1 H), 6.85 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.84 (dd, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.70 (bs, 1 H), 12.2 (bs, 1 H).
실시예 13
4-{3-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 1
4-메톡시페닐-3, 3-디메틸부타노산 에틸 에스테르 (1.6 g, 6.4 mmol)를 빙초산 (12.8 ml)에 용해하고 사염화 탄소 (12.4 ml) 중 브로민 (Bromine) 1 M을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 질소 분위기 하에서 교반하고 농축하고 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화하였다. 알칼리 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 고체를 여과하고 농축하여 1. 55 g (74%)의 원하는 생성물을 오일성 고무질로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.38 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.58 (2H, s), 2.18 (s, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.01 (s, 6H).
단계 2
실시예 13, 단계 1의 생성물 (0.987 g, 3.0 mmol)을 염화메틸렌 (10 ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 다음 염화메틸렌 (6 ml) 중 1 M 삼브롬화 붕소를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 30분동안 0℃에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (2.0 ml)로 추출하고 실온으로 가온한 다음 실온에서 1시간동안 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 고체를 여과하고 농축하여 0.795 g (89.2%)의 원하는 생성물을 담황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, 1 H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.58 (2H, s), 2.18 (s, 2H), 1. 25 (t, 3H), 1.01 (s, 6H).
단계 3
본 화합물은 단계 2의 생성물을 사용하여 실시예 5의 단계 1에 설명된 방법에 따라 제조하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 4
빙초산 (20 ml) 중 단계 3의 생성물 (2.2 g, 4.73 mmol), 트리페닐포스핀 (1.1 g), 철 분말 (440 mg)의 혼합물을 가열하여 환류하고 질소 분위기 하에서 30분동안 환류되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다음 여과물을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH /NH4OH : 97/2.5/0.5)로 잔류물을 정제하여 1.4 g의 원하는 혼합물을 오일성 고무질로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 5
4-{3-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산 트리플로오로아세테이트 히드레이트
단계 4의 생성물 (150mg)을 1.5 ml 메탄올 및 1.5 ml의 THF의 혼합물에 용해하고 1.5 ml의 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공 하에서 제거하고 남아있는 수성 용액을 1.5 ml의 1 N HCl로 산성화한 다음 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은 30분 내에 아세토니트릴 물 구배 10 내지 50%를 사용한 HPLC 상에서 정제하여 89 mg의 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻었다.1H NMR (CD30D) 7.92 (m, 1 H), 7.85 (m1 H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 6.9 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.62 (2H, s), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s1H), 1.01 (s, 6H); C20H25N203+ 1.25 CF3CO2H, + 0.25 H20에 대한 분석 이론치: C, 47.55; H, 4.75; N, 4.93. 실측치: C, 47.34; H, 4.62; N, 5.11; 질량 스펙트럼: (MH+) =421.
실시예 14
4-{3-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 1
실시예 13, 단계 4의 최종 생성물 (500mg)을 DMF (10 ml) 및 물 (1.0 ml)에 용해하고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (51 mg) 및 비스(디페닐포스피노) 페로센 (75 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류하고 질소 분위기 하에서 20시간동안 환류되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 염화 암모늄의 포화 용액으로 세척한 후 Na2SO4으로 건조하였다. 고체를 여과하고 여과물을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EA/헥산/NH40H : 80/19. 5/0.5)로 정제하여 181 mg의 원하는 생성물을 오일성 고무질로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
4-{3-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3,3-디메틸부타노산
본 화합물은 실시예 13, 단계 5에 설명된 방법에 따라 실시예 13, 단계 3의 생성물을 단계 1의 생성물로 대치함으로써 제조하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻도록 30분동안의 아세토니트릴 물 구배 10 내지 50%를 이용하여 HPLC 상에서 정제한 미정제 생성물을 얻었다.1H NMR (CD30D) 7.92 (m, 1 H), 7.85 (m1 H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.9 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.62 (2H, s), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s1 H), 1.01 (s, 6H); C21H25N3O3+ 1.25 CF3CO2H에 대한 분석 이론치 : C, 55.35; H, 5.19; N, 8.24. 실측치: C, 55.67; H, 5.36.; N, 7.81; 질량 스펙트럼: (MH+) = 368.
실시예 15
4-{3-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 1
실시예 13, 단계 4의 최종 생성물 (500mg)을 Et3N (10 ml)에 용해하고 Cul (40 mg), 트리페닐포스핀 (80 mg), Pd(Ph3P)2Cl2(40 mg) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌 (1 ml)으로 처리하였다. 질소 분위기 하에서 20 시간동안 밀봉된 튜브 내의 반응 혼합물을 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 하에서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 염화 암모늄의 포화 용액으로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 여과로써 고체를 제거하고 여과물을 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산/NH40H: 80/19. 5/0.5)로 정제하여 181 mg의 원하는 화합물을 오일성 고무질로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2:
4-{3-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3,3-디메틸부타노산
본 화합물은 실시예 14, 단계 5에 설명된 방법에 따라 실시예 14, 단계 1의생성물을 단계 1의 생성물로 대치함으로써 제조하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻도록 30분동안의 아세토니트릴 물 구배 20 내지 90%를 이용하여 HPLC 상에서 정제한 미정제 생성물을 얻었다.1H NMR (CD30D) 7.92 (m, 1H), 7.85 (m1H), 7.33-7.13 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.62 (2H, s), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s1H), 1.01 (s, 6H); C22H26N303+ 1CF3CO2H + 1 CH30H에 대한 분석 이론치 : C, 58.59; H, 6.10; N, 5.47. 실측치: C, 59.03; H, 6.51.; N, 5.37; 질량 스펙트럼: (MH+) =367.
실시예 16
5-(3-카르복시-2,2-디메틸프로필)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 벤조산
단계 1
실시예 13, 단계 4의 생성물 (540mg)을 디이소프로필아민 (7.5 ml) 및 n-부탄올 (7.5 ml)에 용해하였다. 용액을 Pd(Ph3P)2Cl2(60 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에서 20 시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 컬럼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 염화 암모늄의 포화 용액으로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 고체를 제거하고 여과물을 농축하였다. 미정제 생성물은 30분동안의 아세토니트릴 물 구배 20 내지 90%를 사용한 HPLC상에서 정제하여 428 mg의 표제 단백질을 TFA 염으로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다. 질량 스펙트럼: (MH+)=471.2.
단계 2
5-(3-carboxy-2,2-디메틸프로필)-2-[3- (피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 벤조산
표제 화합물은 실시예 14, 단계 5에 설명된 방법에 따라 실시예 14, 단계 1의 생성물을 단계 1의 생성물로 대치함으로써 제조하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 얻도록 30분동안의 아세토니트릴 물 구배 20 내지 90%를 이용하여 HPLC 상에서 정제한 미정제 생성물을 얻었다.1H NMR (DMSOd6) 7.92 (m, 1H), 7.85 (m1H), 7.5 (d, 1H), 7.32 (m, 1H),-7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.64 (s, 2.62 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (s1H), 9.93 (s, 6H); C21H26N3O5+1.25CF3CO2H + 0. 25H20에 대한 분석 이론치: C, 52.91; H, 5.24; N, 5.25. 실측치: C, 52.97; H, 5.02.; N, 5.11; 질량 스펙트럼: (MH+) =386.
실시예 17
1-아세틸-4[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]-4-피페리딘아세트산
단계 1
265 ml THF 중 출발 물질의 용액 (22 g, 89 mmol)을 -30℃ 내지 -20℃사이에서 리튬 디이소프로필아민 (53 ml, 106 mmol, 2M 용액)의 용액에 적가하였다. 반응 혼항물을 실온까지 가온되도록 한 후 -35℃로 냉각하고 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (20.8 g, 89 mmol)를 한번에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃로 가온하였다. 24시간 후, 반응물을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 H20, 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4)로 정제하여 23 g의 점성 오일을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
수소화 디이소부틸알루미늄 (41.0 ml, 41.20 mmol, THF 중 1 M)의 용액을 -20℃에서 50 ml THF 중 단계 1의 생성물 (22 g, 21 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분동안 교반하고 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 에테르 (200 ml)로 희석하고 수성 1 M 타르타르산 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/3)로 정제하여 4.2 g의 점성 오일을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 3
단계 2의 생성물 (5.38 g; 13.0 mmole)을 디옥산 중 43 ml의 THF 및 43 mL 의 4 M HCl에 용해하고, LCMS가 출발물질이 사라졌음을 가리킬 때까지 반응물을 25℃에서 교반하였다. 감압 하에서 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고 에테르에재용해한 다음 2 차례 증발시켰다. 결과 조혼합물은 57 ml의 염화메틸렌, 10.8 ml의 트리에틸아민 (7.88g; 77.8 mmol) 및 80 mg의 디메틸아미노피리딘을 함유한 용액에 용해하였다. 0℃로 냉각한 후, 2.6 mL의 아세트 안히드리드를 첨가한 다음 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgS04로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 108 ml의 메탄올에 용해하였다. 0℃에서 포화 K2CO3수용액 (65 ml)을 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 빙초산을 첨가하여 pH 값을 6.5로 조절하였다. 반응물을 농축하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (Si02; CH2Cl2/MeOH/NH40H=90/10/0.2)로 정제하여 점성의 오일 2.8 g을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 4
N-메틸 모르폴린-N-옥시드 (1.036 g, 2.94 mmol) 및 분말화 4 옹스트롬의 분자 체 (2.945 g)를 82 ml의 디클로로메탄 중 단계 3의 생성물 (2.08 g, 5.89 mmol)용액에 첨가하였다. 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (103.6 mg, 0.29 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 반응물을 실리카 겔의 짧은 컬럼 (2")을 통해 여과하고 CH2Cl2/MeOH (9/1)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, CH2Cl2/MeOH/NH40H = 95/5/0.1)로 정제하여 1.08 g의 원하는 생성물로 점성의 오일을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 5
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (4.6 ml, 4.6 mmol, THF 중 1.0M)을 0℃에서 9 ml의 THF 중 메톡시메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 (1.58 g, 4.6 mmol)용액에 적가하였다. 15분 후, 이것을 0℃에서 6 mL의 THF 중 단계 4의 생성물 (1.95 g, 7.08 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고 H20로 급냉하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층은 H2O, 염수로 세척하고, 건조한 후 (MgS04) 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (Si02; CH2Cl2/MeOH/NH40H=95/5/0.1)로 정제하여 불순한 오일 1.8 g을 얻었다. 이것을 166 ml THF 및 110 ml의 2.0 N HCl용액에 용해하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 분별깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트로 수 차례 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 다음, 농축하여 1.6 g의 생성물을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 6
질산은 (0.648 g, 3.82 mmol)을 1 ml H2O에 용해하고 9 ml 에탄올 중 단계 5의 생성물 (0.698 g, 1.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.73 ml의 H20에 NaOH (0.301 g, 7.6 mmol)를 용해함으로써 얻은 용액을 적가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 7 ml H20로 희석하고 에탄올을 증발시킨 다음, 결과 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl 수용액으로 pH 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 다음, 농축하여 0.371 g의 오일을 얻었다. 오일을 하루밤동안 25℃에서 디옥산 및 10 ml의 무수 에탄올 중 10 mL의 4N HCl에 용해하였다. 반응물을 건조상태로 증발시킨 다음 에틸 아세테이트에 녹여서 중탄산나트뮬의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조한 다음 (MgS04), 여과하고 증발시켜 원하는 화합물을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 7
단계 6의 생성물 (0.131 g)을 25 ml의 EtOH에 용해한 후, 50 mg의 20% Pd(OH)2/C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 (5x), 수소 (5x)로 퍼징하고 40 psi 및 실온에서 2시간동안 수소화하였다. 여과로 촉매를 제거하고 2 x 20 ml의 EtOH로 세척하였다. 세척물 및 여과물을 결합하고 건조상태로 증발시켜서 원하는 생성물을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 8
디에틸 아조디카르복실레이트 (312 mg, 1.79 mmol)를 0℃에서 4.5 ml THF 중 단계 8의 생성물 (406 mg, 1.26 mmol) 및 트리페닐포스핀 (508 mg, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필-아미노)피리딘 N-옥시드 (485 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온하였다. 15분 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 18시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔 상에서, 디클로로메탄/2-프로판올/아세트산=95/5/0.5)로정제하여 생성물을 불순한 혼합물 406 mg으로서 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 9
단계 8의 생성물 (482 mg), 철 분말 (100.5 mg, 1.8 mmol), 트리페닐포스핀 (314 mg, 1.8 mmol), 및 아세트산 (8.5 ml)을 가열하여 30분동안 환류하였다. 냉각된 반응물은 Celite?의 짧은 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 오일을 얻었다. 이 생성 혼합물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 10
1-아세틸-4[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]4-피페리딘아세트산
단계 9의 생성물을 5 ml 메탄올 및 5 ml 1 N 수산화 나트륨 수용액에 용해하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 트리플루오로아세트 산 (0.35 ml)으로 산성화한 후, 농축하였다. 잔류물은 30분동안의 물-아세토니트릴 구배 10 내지 50%를 이용한 역상 HPLC로 정제하여 107 mg을 얻었다.1H NMR (아세토니트릴-d3) 8 1.38-1.66 (br, 4H); 2.09 (pentet, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.22 (s, 2H); 2.74 (s, 2H); 3.38 (b, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.59 (b, 1 H) ; 3.82 (b, 1 H) ; 4.02 (t, 2H); 6.78 (t, 1H) ; 6.82 (d, 2H); 6.97 (d, 1H) ; 7.10 (d, 2H); 7.73 (d, 1 HO ; 7.82 (t, 1 H). C24H31N304+ CF3CO2H + H20 에 대한 분석 이론치: C, 48.30; H, 5.09; N, 5.91. 실측치: C, 48.22; H, 4.82; N, 6.31.
실시예 18
(1-아세틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-3-일)아세트산
단계 1
1-tert-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트
60 ml THF 중 에틸 니페코테이트 (20.0 g, 127 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (27.8 g, 127 mmol)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피 (Si02, 에틸 아세테이트/헥산=1/4)로 정제하여 점성의 오일 27.7 g을 얻었다 (85%). 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 2
1-tert-부틸 3-에틸 3-(4-메틸벤질)피페리딘-1,3-디카르복실레이트
20 ml THF 중 단계 1의 생성물 (5.0 g, 19.5 mmol)의 용액을 -20℃에서 25 ml THF 중 리튬 디이소프로필아민 (11.7 ml, 23.4 mmol, 2M 용액)의 용액에 적가하였다. 결과 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 -20℃로 냉각하고 20 ml THF 중 4-메톡시-벤질 클로라이드 (3.1 g, 19.5 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반하고 35℃로 가온하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 25 ml 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 층은 H20, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4)로 정제하여 점성 오일 5.2 g을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 3
tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-(4-메틸벤질)피레피딘-1-카르복실레이트
수소화 디이소부틸알루미늄 (12.0 ml, 12.0 mmol, THF 중 1 M)의 용액을 -20℃에서 15 ml THF 중 단계 2의 생성물 (1.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 결과 혼합물을 -20℃에서 20분동안 교반하고 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응물을 에테르 (70 ml)로 희석하고 50 ml의 수성 1 M 타르타르산으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgS04로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (Si02, 에틸 아세테이트/헥산=1/3)로 정제하여 0.58 g의 점성물질을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 4
[1-아세틸-3-(4-메틸벤질)피페리딘-3-일]메탄올
트리플루오로아세트산 (12.5 ml)을 0℃에서 12.5 ml 디클로로메탄 중 단계 3의 생성물 (0.48 g, 1.4 mmol)에 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 농축하고, 진공에서 건조하였다. 잔류물을 20 ml 디클로로메탄에 용해한 다음, 트리에틸아민 (1.82 g, 18.0 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (30 mg)을 첨가하였다. 위의 혼합물에 0℃에서 아세트 안히드리드 (1.13 ml, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 18시간 후, 반응물을 150 ml 디클로로메탄으로 희석하고, 10 ml H20, 5 ml 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 25 ml 메탄올에 용해하였다. 포화 K2CO3수용액 (15 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 빙초산을 첨가하여 PH 값을 6.5로 조절하였다. 반응물을 농축하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H = 90/10/0.2)로 정제하여 0.14 g의 점성 오일을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 5
1-아세틸-3-(4-메틸벤질)피페리딘-3-카르발데히드
N-메틸 모르폴린-N-옥시드 (0.19 g, 1.62 mmol) 및 분말화 4 옹스트롬 분자 체 (0.5 g)를 15 ml 디클로로메탄 중 단계 4의 생성물 (0.3 g, 1.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (19 mg, 0.054 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물이 실온으로 가온되도록 하였다. 1.5시간 후, 실리카 겔의 짧은 컬럼 (2")을 통하여 반응물을 여과하고 CH2Cl2/MeOH (9/1)로 세척하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피 (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H = 95/5/0.1)로 정제하여 0.25 g의 점성물질을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 6
[1-아세틸-3-(4-메틸벤질)피페리딘-3-일]아세트알데히드
N2의 분위기 하에서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (10.6 ml, 10.6 mmol, THF 중 1.O M)을 0℃에서 15 ml THF 중 메톡시메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 (3.64 g, 10.6 mmol)에 적가하였다. 15분 후, 이 용액을 0℃에서 15 ml THF 중 단계 5의 생성물 (1.95 g, 7.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고 H20로 급냉하였다. 수성층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층은 H20, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H = 95/5/0.1)로 정제하여 오일을 얻었다. 이것을 40 ml THF 및 40 ml 1.0 N HCl 수용액에 용해하였다. 반응물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 탄산 칼륨 분말을 첨가하여 반응 혼합물을 중성화하였다. 용매를 증발시키고 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 다음, 농축하여 1.6 g의 생성물을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 7
에틸 [1-아세틸-3-(4-메틸벤질)피페리딘-3-일]아세테이트
질산은 (1.87 g, 11.0 mmol)을 3 ml H20에 용해하였다. 이것을 25 ml 에탄올 중 단계 6의 생성물 (1.6 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4.0 ml의 H20에 NaOH (0.88 g, 22.0 mmol)를 용해하여 제조한 용액을 질산은 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 15 ml H20로 희석하였다. 에탄올을 제거하고 결과 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 ml)로 추출하였다. 수성 추출물을 1 N HCl 수용액으로 산성화하여 PH = 5가 되게 하고, 에틸 아세테이트 (3 x100 ml)로 추출하였다. 유기층은 15 ml 염수로 세척하고, MgS04로 건조한 다음, 여과하고 농축하여 1.1 g의 투명한 오일을 얻었다. 오일을 30 ml 에탄올 및 15 ml 2 M HCl/디옥산에 용해하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔 상에서, CH2Cl2/MeOH/NH40H = 95/5/0.1)로 정제하여 0.88 g의 점성질 고체를 얻었다. 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 8
에틸 [1-아세틸-3-(4-히드록시벤질)피페리딘-3-일]아세테이트
삼브롬화 붕소 용액 (3.85 ml, 3.85 mmol, 디클로로메탄 중 1.0 M)을 1.8 ml 디클로로메탄 중 단계 7로부터 얻은 생성물 (0.57 g, 1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 0.393 ml 에탄올로 급냉하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 희석한 다음 포화 Na2CO3수용액으로 세척하고, MgS04로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피 (Si02, MeOH/CH2Cl2= 5/95)로 정제하여 0.348 g의 생성물을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 9
에틸 [1-아세틸-3-(4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일)아미노]프로폭시}벤질)피페리딘-3-일]아세테이트
디에틸 아조디카르복실레이트 (267 mg, 1.53 mmol)를 0℃에서 3.9 ml THF 중 단계 8로부터 얻은 생성물 (348 mg, 1.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (437 mg, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시-프로필아미노)피리딘 N-옥시드 (418 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃로 가온하였다. 15분 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 18시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물은 크로마토그래피 (실리카겔 상에서, 디클로로메탄/2-프로판올/아세트산 = 95/5/0.5)로 정제하여 생성 혼합물 406 mg을 얻었다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 10
에틸 (1-아세틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-3-일)아세테이트
단계 9로부터 얻은 생성물 (335 mg), 철 분말 (74 mg, 1.3 mmol), 트리페닐포스핀 (236 mg, 0.9 mmol), 및 아세트산 (6.3 ml)의 혼합물을 가열하여 30분동안 환류하였다. 냉각한 반응물은 Celite?의 짧은 컬럼을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 108 mg의 무색 오일을 얻었다. 이 생성 혼합물은 더이상의 정제 없이 사용하였다. 생성물의1H NMR 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다.
단계 11
(1-아세틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-3-일)아세트산
단계 10으로부터 얻은 생성물 (125 mg)을 10 ml 메탄올 및 10 ml 1 N 수산화나트륨 용액에 용해하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 (0.77 ml)으로 산성화하고, 농축하였다. 잔류물은 30분동안의 아세토니트릴 구배 10-50%를 사용한 역상 HPLC상에서 정제하여 90.7 mg을 수득하였다. MS: (M+1) =426.2.1H NMR (CD3CN)δ1. 39-1.76 (cmplx bnd, 4H); 2.15,2.07 (s, 3H); 2.12 (p, 2H); 2.14,2.10 (d, 1 IH) ; 2.17,2.28 (d, 1H) ; 2.68,2.75 (d, 1H) ; 2.73,2.77 (d, 1H) ; 3.23,3.14 (ddd, 1H) ; 3.11,3.28 (d, 1H) ; 3.54 (t,2H); 3.76,3.68, (d, 1 H) ; 3.61,3.86 (dd, 1 H) ; 4.08 (t, 2H); 6.82 (t, 1 H) ; 6.85,6.87 (d, 2H); 7.01 (d, 1 H) ; 7.17,7.13 (d, 2H); 7.73 (d, 1 H) ; 7.86 (t, 1 H). 주: 많은 신호들이 아미드 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 중복되었다. 상이한 이동을 회전 이성질체에 가진 원자에 대해, 앞서 나열한 주된 회전 이성질체의 화학적 이동을 갖는 두개의 화학적 이동이 나열되었다. C24H31N304+ 2.2 CF3COOH에 대한 분석 이론치 : C, 49.77; H, 5.03; N, 6.13. 실측치: C, 49.47; H, 5.11; N, 6.49.
실시예 19
4-{3-브로모-5-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸-부타노산
단계 1
(3-플루오로-4-메틸페닐)메탄올
3-플루오로-p-아니살데히드(12.5 g, 81.1 mmol)을 100 ml THF에 용해하였다.
N2하에서 디이소부틸암모늄 히드리드(THF중의 100 ml, 1 M)의 용액을 30분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 반응을 30분동안 교반하고 250 ml 1N HCl 용액으로 급냉하였다. 생성되는 혼합물을 15 분동안 교반하고 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 농축시켜 11.6 g으로 점성의 오일을 얻었다. 이 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
4-(클로로메틸)-2-플루오로-1-메틸벤젠
티오닐 클로라이드 (0.892 g, 7.5 mmol)을 0℃에서 10 ml 에테르 중의 단계 1의 생성물의 용액(1.0 g, 6.4 mmol)에 적가하였다. 30 분후에, 반응을 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 급냉하고, H20로 희석하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화된 NaHC03용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/9) 10.5 g으로 무색의 액체를 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 3
3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2, 2-디메틸프로파날
아르곤 하에서, 8 ml 벤젠 및 2.8 ml H20 중의 수산화 나트륨 (2.8 g, 70 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물 (0.6 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 20 ml 벤젠중의 단계 2의 생성물(10.5 g, 60.1 mmol)과 이소부틸알데히드 (5.76 g, 80 mmol)의 혼합물을 상기 용액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 70-75℃에서 6시간동안 가열하였고 실온으로 냉각하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H20로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물은 크로마토그래피(실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=5/95)에 의해 정제하여 7.3 g으로 무색의 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 4
4- (3-플루오로-4-메틸페닐)-3, 3-디메틸부타날
리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 (THF중의 55 ml, 55 mol, 1 M)의 용액을 0℃에서 65 ml THF중의 혼합물 메톡시 메틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (18.9 g, 55 mmol)에 적가하고 15 분동안 교반하였다. 그것을 35 ml THF 중의 단계 3의 생성물의 혼합물(7.3 g, 34.7 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 5 분후에, 반응은 H2O으로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H20, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=5/95)로 정제하여 6.3 g으로 무색의 액체를 얻었다. 이 생성물을 100 ml THF 및 100 ml 2N HCl 용액에 용해시키고 30 분동안 환류에서 가열하였다. 반응을 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=15/85) 3.8 g으로 무색의 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 5
에틸 4- (3-플루오로-4-메틸페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
20 ml H20중의 질산은의 용액(5.76 g, 33.9 mmol)을 80 ml 에탄올중의 단계4의 생성물(3.8 g, 16.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 ml H20 중의 A 수산화 나트륨(2.71 g, 67.7 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 H2O로 희석하고 에테르로 추출하였다(3 x 30 ml). 수성층을 농축된 HCl로 산화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 50 ml 에탄올 및 25 ml 4N HCl/디옥산 용액에 용해하였다. 그것을 실온에서 60 시간동안 교반하였고 그후 그후 농축시켜 4.14 g로 무색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 6
에틸 4- (3-플루오로-4-히드록시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
단계 5의 생성물(0.75 g, 2.8 mmol)을 10 ml 디클로로메탄에 용해하였다. N2하에서 보론 트리브로마이드 용액 (디클로로메탄중의 5.6 ml, 5.6 mmol, 1 M )을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 데웠다. 30 분후에, 반응을 에탄올로 조심스럽게 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 5% NaHC03용액, 염수로 더욱 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4) 0.62 g으로 깨끗한 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 7
에틸 4-(3-브로모-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
브롬 용액 (CCl4중의 12.4 ml, 12.4 mmol, 1.0 M)을 5 분에 걸쳐 0℃에서 30 ml CCl4중의 단계 6의 생성물의 용액에(1.58 g, 6.2 mmol) 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분동안 교반하였고, 포화된 NaHC03용액으로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/9) 0.73 g으로 무색의 오일을 얻었. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 8
에틸4-[4-(3-아미노프로폭시)-3-브로모-5-플루오로페닐]-3,3-디메틸부타노에이트
3 ml THF 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(0.488 g, 2.8 mmol)의 용액을 실온에서 13 ml THF 중의 단계 7의 생성물 (0.72 g, 2.16 mmol)과 트리페닐포스핀 (0.734 g, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하고 15 분동안 교반하였다. Tert-부틸 N-(3-히드록시프로필) 카르바메이트 (0.491 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4) 0.87 g으로 금색 오일을 수득하였다. 이 생성물을 10 ml 에탄올 및 10 ml 4N HCl/디옥산에 용해시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 0.734 g으로 밝은 금색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 9
에틸 4-{3-브로모-5-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노에이트
단계 8의 생성물(0.725 g, 1.24 mmol), 4-메틸-모르폴린 (1.01 g, 10 mmol), 및 2-플루오로피리딘(10 ml)의 혼합물을 115℃에서 18시간동안 N2하에서 가열하였다. 냉각된 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, CH2Cl2/CH30H/NH40H=97/2/1) 0.251 g으로 갈색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 10
4- {3-브로모-5-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 9의 생성물(0.254 g, 0.54 mmol)을 10 ml 메탄올 및 10 ml 1 N 수산화 나트륨 용액 중에 용해하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였고, 트리플루오로아세트산 (5 ml)로 산성화하였다.
용매를 증발시키고 잔류물을 30 분에서 아세토니트릴 구배 10-50% 를 사용하여 HPLC에서 정제하여 0.213 g을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다. FAB-MS : (M+2) =441.3. H MNR (CDC13) δ1. 05 (s, 6H), 2.20 (p, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 9.66 (br, 1 H); C20H24N203FBr 플러스 1.75 CF3COOH에 대한 분석계산치: C, 44.18; H, 4.06; N, 4.38. 실측치: 44.05; H, 4.16; N, 4.25.
실시예 20
4-{3-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 1
(3-플루오로-4-메틸페닐) 메탄올
3-플루오로-p-아니살데히드 (12.5 g, 81.1 mmol)을 100 ml THF 중에 용해하였다. N2하에서 디이소부틸암모늄 히드리드 (THF중의 100 ml, 1 M)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 30분동안 교반하고 250 ml 1 N HCl 용액으로 급냉하였다. 혼합물을 15분동안 교반하고 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 11.6g의 오일을 얻었다. 이러한 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
4- (클로로메틸)-2-플루오로-1-메틸벤젠
티오닐 클로라이드 (0.892 g, 7.5 mmol)을 단계 1의 생성물 (1.0 g, 6.4mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 30분후에, 반응을 분쇄된 얼음으로 조심스럽게 급냉하였고 H2O로 희석하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 에테르를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/9) 10.5 g으로 깨끗한 액체를 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 3
3- (3-플루오로-4-메틸페닐)-2, 2-디메틸프로파날
아르곤하에서, 8 ml 벤젠 및 2.8 ml H20중의 수산화 나트륨 (2.8 g, 70 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물(0.6 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 20 ml 벤젠 중의 단계 2의 생성물 (10.5 g, 60.1 mmol) 및 이소부틸알데히드 (5.76 g, 80 mmol)의 혼합물을 상기 용액에 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 70-75℃에서 6시간동안 가열하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H20로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=5/95) 무색 오일을 7.3 g (58%)으로 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해일치하였다.
단계 4
4- (3-플루오로-4-메틸페닐)-3, 3-디메틸부타날
리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 용액 (THF중의 55 ml, 55 mmol, 1 M)을 0℃에서 65 ml THF중의 혼합물 메톡시 메틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (18.9 g, 55 mmol)에 적가하고, 15분동안 교반하고 그것을 35 ml THF 중의 단계 3의 생성물의 혼합물(7.3 g, 34.7 mmol)에 적가하였다. 5분후에, 반응을 H2O로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=5/95) 6.3 g으로 황색 액체를 얻었다. 그것을 100 ml THF 및 100 ml 2N HCl에 용해하였다.
반응을 환류에서 30분동안 가열하였고 실온으로 냉각시켰다. THF을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=15/85) 3.8 g으로 무색 오일을 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된구조에 대해 일치하였다.
단계 5
20 ml H20중의 질산은(5.76 g, 33.9 mmol)의 용액을 80 ml 에탄올중의 단계 4의 생성물의 용액(3.8 g, 16.9 mmol)에 첨가하였다. 10 ml H20중의 수산화 나트륨의 용액을(2.71 g, 67.7 mmol) 실온에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응을 Celite의 패드를 통해 여과시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시키고 에테르로 추출하였다 (3 x 30 ml). 수성층을 농축된 HCl로 산화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디옥산중의 50 ml 에탄올 및 25 ml 4N HCl에 용해하였다. 그것을 60시간동안 실온에서 교반하였다. 에탄올 및 디옥산을 증발시켜 4.14 g으로 무색 오일로서 깨끗한 생성물을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 6
에틸 4- (3-플루오로-4-히드록시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
단계 5의 생성물을 (0.75 g, 2.8 mmol) 10 ml 염화메틸렌에 용해시켰다. N2하에서 보론 트리브로마이드 용액(염화메틸렌중의 5.6 ml, 5.6 mmol, 1 M)을 0℃에서 상기 용액에 적가하였다. 생성되는 반응 용액을 실온으로 데웠다. 30 분후에, 반응을 에탄올로 조심스럽게 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 5% NaHCO3용액, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4) 0.62 g으로 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 7
에틸 4-(3-플루오로-4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일)아미노] 프로폭시} 페닐)-3, 3-디메틸부탄오에이트
6 ml THF중의 디에틸 아조디카르복실레이트(0.522 g, 3.0 mmol)의 용액을 실온에서 24 ml THF중의 단계 6의 생성물(0.60 g, 2.36 mmol)과 트리페닐포스핀 (0.786 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필아미노) 피리딘 N-옥사이드 (0.504 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. THF 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여(실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4) 0.64 g으로 엷은 갈색 오일을 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 8
에틸 4- {3-플루오로-4- [3- (피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸-부타노에이트
단계 7의 생성물 (640 mg, 1.6 mmol), 10% Pd/C (400 mg, 0.36 mmol), 시클로헥센 (4.0 ml, 39.5 mmol), 및 2-프로판올 (20 ml)의 혼합물을 환류에서 6시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 추가적인 10% Pd/C (250 mg, 0.23 mmol) 및 시클로헥센 (2.0 ml, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 환류의 18 시간 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과하였고, 100 ml 2-프로판올로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 380 mg 오일을 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 9
4-{3-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 8 (370 mg, 0.95 mmol)의 생성물을 20 ml 메탄올 및 20 ml 1 N 수산화 나트륨 용액에 용해하였다. 반응을 실온에서 16시간동안 교반하였고, 트리플루오로아세트산로 산성화하였다(3 ml). 용매를 증발시키고 잔류물을 30 분에서 아세토니트릴 구배 10-50%를 사용하여 HPLC에서 정제하여 300 mg을 수득하였다. FAB-MS: (MH+) = 361. H NMR (CDC13) δ 1. 03 (s, 6H), 2.20 (s, 2H), 2.22 (p, 2H), 2.62 (s, 21H), 3.58 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.86-6.98 (m, 4H), 7.70 (m, 2H); C20H25N203F 플러스 1.4 CF3COOH에 대한 분석계산치: C, 52.66; H, 5.12; N, 5.39. 실측치: C, 52. 56; H, 5.23; N, 5.09.
실시예 21
3-메틸-3-피리딘-3-일-4- {4- [3- (피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐} 부타노산
단계 1
에틸 2-피리딘-3-일프로파노에이트
리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드의 용액(THF중에 95 ml, 95 mmol, 1.0 M)을 -70℃에서 75 ml THF중의 에틸-3-피리딜 아세테이트의 용액에 (15.0 g, 90.8 mmol) 적가하였다. 1 시간 후에, 25 ml THF중의 메틸 요오드화물 용액(14.2 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고, 5% Na2SO3용액안으로 부었다 (400 ml). 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 H20, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/1) 14.9 g으로 갈색 액체를 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
에틸 2-메틸-3- (4-메틸페닐)-2-피리딘-3-일프로파노에이트
단계 1의 생성물의 용액(7.5 g, 42.1 mmol)을 50 ml THF 에 용해시키고 및 리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 (THF중의 45 ml, 45 mmol, 1.0 M)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 반응을 70℃에서 1시간동안 교반하고 25 ml THF중의 4-메톡시벤질 클로라이드(7.8 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 5% Na2SO3용액(200 ml)으로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100 ml). 유기층을 H20, 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/1) 11.7 g으로 갈색 액체를 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 3
2-메틸-3- (4-메틸페닐)-2-피리딘-3-일프로판-1-올
디이소부틸알루미늄 히드리드 (THF중의 120 ml. 120 mmol, 1.0M)의 용액을 100 ml THF 중의 단계 2의 생성물 (11. 6 g, 38.7 mmol)의 용액에 0℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응을 25 ml 에틸 아세테이트로 희석하였고 75 ml H20으로 급냉하였다. 생성되는 혼합물을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x100 ml). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 에틸 아세테이트) 4.1 g으로 엷은 갈색 액체를 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 4
2-메틸-3- (4-메틸페닐)-2-피리딘-3-일프로파날
단계 3의 생성물(4.1 g, 16 mmol), N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(2.9 g, 25 mmol), 건조 분자 체(8 g) 및 염화메틸렌 (35 ml)의 혼합물을 실온에서 15분동안교반하였다. 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 (281 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터하고, 추가적인 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드 (0.73 g, 6.3 mmol), 건조 분자 체 (2 g), 및 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 (70.3 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산 = 4/1) 엷은 갈색 액체를 1.66 g으로 얻었다 . 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 5
3-메틸-4- (4-메틸페닐)-3-피리딘-3-일부타날
N2하에서 리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 용액 (THF중의 10.5 ml, 10.5 mmol, 1.O M)을 0℃에서 25 ml THF중의 메톡시 메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 (3.43 g, 10 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 15분후에, 그것을 0℃에서 15 ml THF중의 단계 4의 생성물의 용액(1.65 g, 6.5 mmol)에 첨가하였다. 반응을 교반하고 1시간동안 염수로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 50 ml THF 및 50 ml 2N HCl 용액 중에 용해하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였고, THF을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1 N NaOH 용액으로 염기화하였다. 생성물을 철저하게 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=3/1) 1.37g으로 갈색 오일을 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 6
에틸 3-메틸-4- (4-메틸페닐)-3-피리딘-3-일부타노에이트
5 ml H20중의 질산은(1.73 g, 10.2 mmol)의 용액을 40 ml 에탄올중의 단계 5 의 생성물의 용액에(1.37 g, 5.1 mmol) 첨가하였다. 5 ml H20중의 수산화 나트륨 (0.816 mg, 20.4 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 2시간 후에, 반응을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, 1 N HCl로 산성화하고, 농축시켜 0.7 g 황색 고체를 얻었다. 이러한 황색 고체를 디옥산 중의 15 ml 에탄올 및 15 ml 4N HCl에 용해하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 에탄올 및 디옥산을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% K2CO3용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켜 0/584 g으로 엷은 갈색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 7
에틸 4- (4-히드록시페닐)-3-메틸-3-피리딘-3-일부타노에이트
단계 6 (0.58 g, 1.85 mmol)의 생성물을 10 ml 염화메틸렌중에 용해시켰다. N2하에서, 보론 트리브로마이드 용액 (염화메틸렌중의 3.5 ml, 3.5 mmol, 1 M)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데웠다. 30분후에, 반응을 조심스럽게 10 ml 에탄올으로 급냉하였다. 생성되는 혼합물을 10 분동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 10% K2CO3용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=2/8) 0.197 g으로 엷은 갈색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 8
에틸 3-메틸-4-(4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일) 아미노] 프로폭시} 페닐)-3- 피리딘-3-일부타노에이트
2 ml THF중의 디에틸 아조디카르복실레이트(157 mg, 0.9 mmol)의 용액을 5 ml THF중의 단계 7의 생성물과 트리페닐포스핀(236 mg, 0.9 mmol)의 용액에 (197 mg, 0.66 mmol)첨가하고 실온에서 15분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필아미노) 피리딘 N-옥사이드 (168 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, CH2Cl2/CH30H/NH40H-98.5/1/0.5) 154 mg으로 깨끗한 생성물을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 9
에틸 3-메틸-3-피리딘-3-일-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시] 페닐}-부타노에이트
단계 8의 생성물 (150 mg, 0.33 mmol), 철 가루 (28 mg, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀 (87 mg, 0.33 mmol), 및 아세트산 (4.0 ml)의 혼합물을 환류에서 15분동안 가열하였다. 냉각시킨 반응을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, CH2Cl2/CH30H/NH40H-97.5/2/0.5) 148 mg으로 무색의 오일을 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 10
3-메틸-3-피리딘-3-일-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐} 부타노산
단계 9의 생성물 (148 mg, 0.35 mmol)을 5 ml 메탄올 및 5 ml 1 N 수산화 나트륨 용액에 용해시켰다. 반응을 실온에서 교반하였고 18시간동안, 2 ml 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 농축시켰다. 30 분에서의 아세토니트릴 구배 10-50% 를 사용하여 HPLC에서 잔류물을 정제하고 90.6 mg를 수득하였다. FAB-MS: (MH+) = 406.5. H NMR (DMSO-d6) δ1. 43 (s, 3H), 2.03 (p, 2H), 2.61 (d, 1 H), 2.92 (d, 1 IH), 2.96 (d, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 3.48 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 6.76 (s, 4H), 6.85 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.88 (m, 2H), 7.93 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.90 (br, 1 H) ; C24H27N303플러스 2.75 CF3COOH에 대한 분석계산치: C, 48.67; H, 4.26; N, 5.77. 실측치: 48.56; H, 4.29; N, 6.05.
실시예 22
4-{3-메톡시-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 1
1- (벤질옥시)-4- (클로로메틸)-2-메톡시벤젠
티오닐 클로라이드 (5.95 g, 50.0 mmol)을 실온에서 50 ml 에테르중의 4-벤질옥시- 3-메톡시벤질알코올 (10.0 g, 40.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응은 깨끗한 용액으로 변했고 TLC에 의해 모니터되었다. 반응을 H2O로 급냉하였다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 층을 5% NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 에테르를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=2/8) 백색 고체 8.10 g를 얻었다 . 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
3- [4- (벤질옥시)-3-메톡시페닐]-2, 2-디메틸프로파날
아르곤 하에서, 8 ml 벤젠 및 2.8 ml H20중의 수산화 나트륨 (1.43 g, 35.85 mmol) and 테트라부틸암모늄 요오드화물 (0.30 g, 0.82 mmol)의 혼합물을 70℃에서 가열하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 단계 1의 생성물(8.05 g, 30.64 mmol)과 20 ml 벤젠중의 이소부트라알데히드 (2.95 g, 40.85 mmol)의 혼합물을 상기 용액에 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 70-75 ℃에서 6시간동안 가열하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H20으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/9) 무색 오일을 8.32 g으로 수득하였다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 3
3-(2, 5-디브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐)-2, 2-디메틸프로파날
단계 2의 생성물 (6.0 g, 20.1 mmol)을 25 ml 클로로포름에 용해하였다. 25 ml 클로로포름중의 브롬 (7.2 g, 45 mmol)을 0℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 10% NaHS03안으로 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고. 유기층을 MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/4) 점성 오일 2.64 g을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 4
4-(2, 5-디브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐)-3, 3-디메틸부타날
리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 용액 (THF중의 20 ml, 20 mmol, 1 M)을 25 ml THF중의 혼합물 메톡시 메틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드 (6.9 g, 20 mmol)에 0℃에서 적가하고 15분동안 교반하고 그것을 0℃에서 15 ml THF 중의 단계 3의 생성물 (2.6 g, 7.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 5분후에, 반응을 H2O로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/3) 1.14 g으로 갈색 오일을 얻었다. 그것을 20 ml THF 및 20 ml 2N HCl에 용해시켰다. 반응을 실온에서 30분동안 교반하였다. THF을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 H2O로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/3) 0.783 g으로 점성 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 5
에틸 4-(2,5-디브로모-4-히드록시-3-메톡시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
2.0 ml H20중의 질산은 (0.722 g, 4.25 mmol)의 용액을 20 ml 에탄올중의 단계 4의 생성물 (0.775 g, 2.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 3.0 ml H20중의 수산화 나트륨 (2.71 g, 67.7 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 6 시간 후에, 반응을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시키고 H20로 세척하였다. 여과액을 에테르로 추출하였다 (3 x 30 ml). 수성층을 농축된 HCl로 산화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 농축시키고 진공에서 건조시켰다. 잔류물(0.75 g)을 디옥산중의 15 ml 에탄올 및 15 ml 4N HCl에 용해시켰다. 반응을 실온에서 교반하였고 18시간동안 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=3/7) 0.536 g으로 엷은 갈색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 6
에틸 4- (4-히드록시-3-메톡시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
에탄올중의 단계 5의 생성물(0.525 g, 1.3 mmol), 20% Pd/C, 트리에틸아민 (0.39 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 40 psi 및 실온에서 1시간동안 수소처리시켰다. 반응을 Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔 상에서, 에틸 아세테이트/헥산=1/3) 0.19 g 무색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 7
에틸 4-(3-메톡시-4-{3-[(1-옥시도피리딘-2-일) 아미노] 프로폭시} 페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
3 ml THF 중의 디에틸 아조디카르복실레이트(174 mg, 1.0 mmol)의 용액을 7 ml THF중의 단계 6의 생성물 (18 mg, 0.676 mmol) 및 트리페닐포스핀 (262 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 15분동안 교반하였다. 2-(3-히드록시프로필아미노) 피리딘 N-옥사이드 (168 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간동안 교반하였다. THF을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔 상에서, C2HC21/CH30H/NH40H=97.5/2/0.5) 81.5 mg의 엷은 갈색 오일을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 8
에틸 4-{3-메톡시-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3,3-디메틸- 부타노에이트
단계 7의 생성물 (81.5 mg, 0.2mmol), 10% Pd/C (50 mg, 0. 05 mmol), 시클로헥센 (0.5 ml, 4.9 mmol), 및 2-프로판올 (5 ml)의 혼합물을 환류에서 3 시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, Celite의 짧은 칼럼을 통해 여과시키고, 2-프로판올으로 세척하였다. 여과물을 농축하여 67.5 mg 엷은 갈색 오일을 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 9
4-{3-메톡시-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
단계 8의 생성물(67.5 mg, 0.17 mmol)을 5 ml 메탄올 및 5 ml 1 N 수산화 나트륨 용액에 용해하였다. 반응을 실온에서 교반하였고 16시간동안, 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)으로 산성화하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 30 분에서 아세토니트릴 구배 10-50%를 사용하여 HPLC에서 정제하여 31.5 mg를 수득하였다. FAB-MS: (MH+) = 373. H NMR (CDC13) δ 1. 03 (s, 6H), 2.21 (p, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.61 (s, 21H), 3.60 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.65-6.82 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H); C21H28N204플러스 1.5 CF3COOH에 대한 분석계산치: C, 52.17; H, 5.56;N, 5.07. 실측치: C, 52.44; H, 5.62; N, 4.88.
실시예 23
4- {3-클로로-4- [3- (피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸부타노산
표제 화합물을실시예 22의 합성에 대해 기술한 과정에 따라 제조하였다. FAB-MS: (MH+) =377. H NMR (CDC13) δ 1.03 (s, 6H), 2.21 (s, 2H), 2.24 (p, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.63 (q, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.71 (t, 1 H), 6.86 (d, 1H), 7.00 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.78 (t, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 9.89 (br, 1 H) ; C20H25N2O3Cl 플러스 2.0 CF3COOH 및 0.5 H20에 대한 분석계산치: C, 46.95; H, 4.60; N, 4.56. 실측치: C, 47.15; H, 4.65; N, 4.71.
실시예 24
3-메틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-벤질}-펜트-4-에노산
단계 1
2-시아노-4- (4-메톡시-페닐)-3-메틸-but-2-에노산 에틸 에스테르
Dean-스타크 트랩이 구비된 플라스크에서 실온에서 1-(4-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (40 g), 에틸 시아노아세테이트 (27.56 g), 암모늄 아세테이트 (9.40 g), 아세트산 (14.64 g) 및 톨루엔 (150 ml)의 용액을 제조하였다. 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물과 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 무색의 오일을 얻었다 (40.76 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2
2-시아노-3- (4-메톡시-벤질)-3-메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
1M 비닐 마그네슘 브로마이드/테트라히드로푸란(38.6 ml), 구리 요오드(0.08 g), 및 테트라히드로푸란 (50 ml)의 용액에 단계 1에서 제조된 생성물 (10.0 g) 및에틸 에테르 (20 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 밤새교반하였다. 용액을 5% 염화수소산/물 (100 ml)안으로 부었다. 유기층을 분리하고 수성 부분을 에틸 에테르로 잘 추출하고 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 MgS04상에서 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 밝은 황색 오일을 얻었다(6.3 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3
3- (4-메톡시-벤질)-3-메틸-펜트-4-에노산
단계 2 에서 제조된 생성물(5.8 g), 에틸렌 글리콜 (15mg) 및 KOH (5.6 g)의 혼합물을 150 도에서 2일동안 질소하에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 1% 염화수소산/물 (200 ml)안으로 부었다. 수성 부분을 에틸 아세테이트로 잘 추출하고 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 MgS04상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻었고 그것을 더 정제하지 않고 사용하였다.1H NMR는 제안된 구조와 일치하였다.
단계 4
3- (4-메톡시-벤질)-3-메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
단계 3에서 제조된 생성물(5.6 g), 포화된 염화수소산/에탄올 (70 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼에서 정제하고, 0.5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하고 무색의 오일을 얻었다 (3.3 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 5
3- (4-히드록시-벤질)-3-메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
단계 4의 생성물 (0.79 g) 및 디클로로메탄 (15 ml)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄 (6.00 ml)중의 보론 트리브로마이드의 1 M 용액을 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 에탄올 (5 ml)을 첨가하여 반응을 급냉하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 1%의 염화수소산 수용액 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 나트륨 바이카보네이트/물으로 세척하고, 그후 MgS04상에서 건조하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하였고, 무색의 오일을얻었다 (0.32 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 6
3-{4-[3-(l-히드록시-피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-벤질}-3-메틸-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
단계 5의 생성물(0.62 g), 트리페닐포스핀 (0.87 g) 및 테트라히드로푸란 (12.5 ml)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.54 ml)을 첨가하였다. 용액을 15분동안 교반하였다. 3-프로판올-피리딘-2-일아민-1-옥사이드(0.56 g)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/암모늄 수산화물(97.5: 2: 0.5)로 용출하는 실리카 겔 칼럼 위에서 정제하여, 황색 오일을 얻었다(0.32 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 7
3-메틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-벤질}-펜트-4-에노산 에틸 에스테르
단계 6의 생성물 (0.32 g), 철 분말 (0.07 g), 트리페닐포스핀 (0.21 g), 및 아세트산 (8 ml)의 용액을 15분동안 가열하여 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올/암모늄 수산화물(97.5: 2: 0.5)으로 용출하는 실리카 겔 칼럼 위에서 정제하여, 무색의 오일을 얻었다 (0.26 g).1H NMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 8
3-메틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)-프로폭시]-벤질}-펜트-4-에노산
단계 7의 생성물(0.26 g), 물 (2 ml)중의 1 N 수산화 나트륨, 및 메탄올 (4 ml)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴/물 (0.5% TFA) 구배를 사용하여 역상 HPLC 에서 정제하여 무색 오일을 얻었다 (0.150 g). Anal. MS (APCl) : m/z = 355 (MH+),1H NMR (500 MHz, CD30D) : δ 1. 09 (3H, s), 2.16 (2H, m), 2.25 (2H, q), 2.70 (2H, s), 3.59 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.85 (1H, d), 4.98 (1 H, d), 5.92 (1 H, dd), 6.81 (2H, d), 6.84 (1 H, t), 7.07 (3H, m), 7.79 (1 H, d), 7.86 (1 H. t).C21H26N203+1.1 TFA에 대한 계산치:C, 58.07; H, 5.69; N, 5.84, 실측치: C, 57.87; H, 5.77; N, 5.70.
실시예 25
4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 1
2-브로모-1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠
2-브로모-1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠을 Skorcz, J. A.; Robertson, J. E.; J. Med. Chem.; 8; 1965; 255-257에 의해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2
3-(2-브로모-4-메톡시페닐)-2, 2-디메틸프로파날
벤젠 (14 mL) 및 물 (4.9 mL)중의 NaOH (4.9 g), 및 (Bu)4NI (1 g)의 혼합물을 70℃에서 아르곤 하에서 가열하여 균질한 혼합물을 얻었다. 이러한 혼합물에 벤젠 (38 mL)중의 이소부틸알데히드 (10.1 g, 140 mmoles), 및 단계 1의 생성물 (25 g, 106 mmoles)의 혼합물을 적가하였다. 첨가후에, 70℃에서 6시간동안 아르곤 하에서 생성되는 혼합물을을 교반하였다. 그것을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc (3 X 150 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 건조상태로 농축시켰다. 이 잔류물을 헥산중의 5% EtOAc을 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 부분을 (TLC에 의해 모니터링) 조합시키고 건조상태로 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다(14.9 g,~50%). 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 3
4-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3, 3-디메틸부타날
리튬 비스 (트리메틸실일) 아미드 용액 (THF중의 88 mL, 88 mmoles, 1.0M)을 200 ml의 THF중의 메톡시메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 (30.2 g, 88 mmoles)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 15분후에, 그것을 0℃에서 100 mL의 THF중의 3-(2-브로모-4-메톡시페닐)-2, 2-디메틸프로파날(14 g, 51.7 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 반응을 5분동안 교반하고 H20로 급냉하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x 200 mL). 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산중의 5 % 에틸 아세테이트) 순수하지 않은 오일-12 g을 수득하였다. 그것을 150 mL THF 및 150 mL의 2.0 N HCl 용액에 용해하였다. 반응을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로(3x 200 mL) 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 11g의 생성물을 얻었다. 생성물의 NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 4
에틸 4-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
질산은(21 g, 124 mmoles)을 35 mL H20중에 용해키시고 250 mL 에탄올중의 4-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸부타날(11g, 38.6 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 35 mL의 H20중의 NaOH (10 g, 250 mmoles)의 용액을 적가하고, 그후 반응을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응을 Celite의 짧은 패드를 통해 통과시켰다. 그후, 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트사이에서 나누었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x 200 mL). 유기 층을 버렸다. 물 층을 2 N HCl 용액으로 pH = 2으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x 200 mL). 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 오일을 얻었다. 오일을 디옥산중의 60 mL의 4N HCl 및 120 mL의 절대(absolute) 에탄올 중에 밤새 25 ℃에서 용해시켰다. 반응을 건조 상태로 증발시키고 그후 에틸 아세테이트에 흡수되고 수성 나트륨 바이카보네이트, 염수의 포화된 용액으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 9.1 g (71 %)의 원하는 화합물을 얻었다. NMR 생성물의 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 5
에틸 4-(2-브로모-4-히드록시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트
에틸 4-(2-브로모-4-메톡시페닐)-3,3-디메틸부타노에이트(4.5g,13.7 mmoles)를 염화메틸렌(60 mL)중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 염화메틸렌 중의 1 M 보론 트리브로마이드(27.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (60.0 mL)로 급냉하고 실온으로 데우고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트의 포화된 용액과 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 4.0 g (93%)의 원하는 생성물을 수득하였다. NMR 생성물의 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 6
이러한 화합물을 실시예 5, 단계 7에서 기술된 과정에 따라 실시예 5, 단계 6의 생성물을 에틸 4-(2-브로모-4-히드록시페닐)-3, 3-디메틸부타노에이트, 이 실시예, 단계 6으로 대신하여 제조하였다. NMR 생성물의 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 7
에틸 4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸- 부타노에이트
얼음의 아세트산 (10 ml)중에, 단계 7의 생성물 (1.0 g, 2.15 mmoles), 트리페닐포스핀 (500 mg, 2 mmoles), 철 가루 (200 mg)의 혼합물을 가열하여 환류시키고 질소 분위기 하에서 30분동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite를 통해 여과시키고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여(CH2Cl2/CH30H/NH40H: 96/3/1) 790 mg의 원하는 화합물을 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 8
4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산 트리플루오로아세테이트
에틸 4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸- 부타노에이트 (225 mg)을 2.0 mL 메탄올 및 2.0 mL의 THF의 혼합물에 용해시키고 2.0 mL의 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고 남아있는 수용액을 2.0 mL의 1 N HCl으로 산성화하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴 : 물 구배를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 125 mg 의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.1H NMR (DMSO) δ 12.1 (br s, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.95-6. 91 (m, 1 H), 6.84-6.80 (m, 1 H), 4.09 (t, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 0.98 (s, 6H). C20H25N203Br 플러스 1.40 CF3CO2H 에 대한 분석계산치 : C, 47.14; H, 4.58; N, 4.82. 실측치: C, 47.19; H, 4.54; N, 4.63.
실시예 26
4-{2-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 1
에틸 4-{2-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸- 부타노에이트
에틸 4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸-부타노에이트 (500 mg)을 DMF (10 mL) 및 물(1.0 mL)에 용해시키고 트리스(디벤질리데네아세톤)디팔라듐(0)(51mg) 및 비스(디페닐포스피노) 페로센 (75 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃로 20시간동안 질소 분위기 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite를 통해 진공하에서 여과시켰다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였고 염화암모늄의 포화된 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜(EA/헥산: 40/60) 390 mg (88.6%)의 원하는 화합물을 오일성 고무로서 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
4-{2-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산 트리플루오로아세테이트
에틸 4-{2-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸- 부타노에이트 (175 mg)을 2.0 mL 메탄올과 2.0 mL의 THF 의 혼합물에 용해시키고 2.0 mL의 1 N NaOH 용액를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고 남아있는 수용액을 2.0 mL의 1 N HCl 으로 산성화하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴: 물 구배를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 120 mg 의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.1H NMR (DMSO) δ 12.1 (br s, 1 H), 8.7 (br s, 1 H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.4-7.34 (m, 2H), 7.26-7.2 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.85-6.8 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 0.98 (s, 6H); C21H25N303및 1.60 CF3CO2H, 플러스 0.5 H20 에 대한 분석계산치 : C, 51.84; H, 5.06; N, 7.43. 실측치: C, 52.11; H, 5.36.; N, 6.93; 질량 스펙트럼: (MH+) =368.
실시예 27
4-{2-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산
단계 1
에틸3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-2-[(트리메틸실일)에티닐]페닐} 부타노에이트
에틸 {2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸-부타노에이트 (300mg)을 Et3N (3 ml)에 용해시키고 이어서 트리메틸시일아세틸렌(144 μL), Cul (24 mg), 트리페닐포스핀 (50 mg), 및 Pd(Ph3P)2Cl2(23 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉한 튜브에서 20시간동안 질소 분위기 하에서 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 진공하에서 여과시켰다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였고 염화암모늄의 포화된 용액으로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (EA/헥산: 40/60) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 ~200 mg 의 원하는 화합물을 오일성 고무로 얻었다. NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
4-{2-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산 트리플루오로아세테이트
에틸3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-2-[(트리메틸실일)에티닐] 페닐} 부타노에이트 (175 mg)를 2.0 mL 메탄올과 2.0 mL의 THF 의 혼합물에 용해하고 2.0 mL의 1 N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간동안 교반하였다. 휘발성 용매를 제거하고 남아있는 수용액을 2.0 mL의 1 N HCl로 산성화하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴: 물 구배를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, 130 mg 의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.1H NMR (DMSO) δ 12. 1 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.92-7.80(m, 2H), 7.2-7.15 (m, 1H), 7.02-6.9 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 4.1-4.03 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 0.98 (s, 6H); C22H26N203및 1.4 CF3CO2H 플러스 1 H20에 대한 분석계산치: C, 54.75; H, 5.45; N, 5.15. 실측치: C, 54. 51; H, 5.21.; N, 4.99; 질량 스펙트럼: (MH+) =367.
실시예 28
3,3-디메틸-4-{2-(페닐에티닐)-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐} 부타노산
단계 1
에틸3,3-디메틸-4-{2-(페닐에티닐)-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐} 부타노에이트
에틸 {2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노) 프로폭시] 페닐}-3, 3-디메틸-부타노에이트(500mg)을 Et3N (5 ml)에 용해시키고 이어서 페닐일아세틸렌 (250 μL), Cul (11 mg), 트리페닐포스핀 (85 mg), 및 Pd(Ph3P)2Cl2(42 mg)를 첨가하였다. 반응혼합물을 질소 분위기 하에서 24시간동안 80℃로 가열하였다. 더욱 페닐아세틸렌 (125μL) 및 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가하고 가열을 24 시간 동안 더 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 (50 mL) 여과시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3: 2)으로 용출하는 실리카 겔 상에 크로마토그래피하였다. 이는 생성물을 오일로서 얻었다(516 mg). NMR 스펙트럼은 제안된 구조에 대해 일치하였다.
단계 2
3,3-디메틸-4-{2-(페닐에티닐)-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산 트리플루오로아세테이트
에틸3,3-디메틸-4-{2-(페닐에티닐)-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐} 부타노에이트 (250 mg)을 에탄올 (5 mL) 및 1 N NaOH 용액 (2 mL)의 혼합물에 용해하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4일동안 교반하였다. 용액을 2N HCl을 첨가함으로써 pH 7로 조절하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴: 물 구배를 사용하여 HPLC에 의해 정제하여, TFA 염으로서 175 mg 의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (DMSO) δ 12.05 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 7.83-7.93 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.23 (d, 1 H),7.09 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 4.11 (t, 2H), 3.453.52 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 1.00 (s, 6H); C28H30N203및 1.4 CF3CO2H에 대한 분석계산치: C, 61.82; H, 5.30; N, 4.70. 실측치: C, 61.81; H, 5.49.; N, 4.61; 질량 스펙트럼: (MH+) =443.
본 발명의 화합물의 활성은 하기의 분석에서 시험되었다. 본 발명의 화합물은 293-세포 분석에서 0.1nM 내지 100μM의 IC50으로 αvβ3인티그린에 길항작용하였다. 유사하게, 이들 화합물은 또한 세포부착 분석에서 < 50μM의 IC50으로 αvβ5인테그린에 길항작용하였다.
비트로넥틴 부착 분석
재료
사람 비트로넥틴 수용체 αvβ3및 αvβ5을 이미 설명된 바와 같이 사람 태반로부터 정제했다[Pytela et al.,Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)]. 사람 비트로넥틴을 이미 설명된 대로 신선한 냉동 혈장으로부터 정제했다[Yatohgo et al.,Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. 바이오티닐화된 사람 비트로넥틴을 이미 설명된 바와 같이 Pierce Chemical Company(Rockford, IL)로부터의 입수한 NHS-바이오틴과 정제 비트로넥틴을 커플링함으로써 제조하였다[Charo et al., J. Biol. Chem., 266(3):1415-1421 (1991)]. 분석 완충액, OPD 기질 정제, 및 RIA 등급 BSA을 Sigma(St. Louis, MO)로부터 얻었다. 항-바이오틴 항체를 Sigma(St. Louis, MO)로부터 얻었다. Nalge Nunc-lmmuno 마이크로타이터 플레이트를 Nalge Company(Rochester, NY)로부터 입수하였다.
방법
고체상 수용체 분석
이 분석은 본질적으로 이미 보고된 것과 동일하였다[Niiya et al.,Blood, 70:475-483 (1987)]. 정제된 사람 비트로넥틴 수용체 αvβ3와 αvβ5을1.0mM Ca++, Mg++, 및 Mn++, pH 7.4(TBS+++)을 함유하는 트리스-완충 살린으로 스톡 용액에서 1.0μg/mL까지 희석하였다. 희석된 수용체를 100μL/웰에서(100ng수용체/웰) Nalge Nunc-Immuno 마이크로타이터 플레이트로 바로 옮겼다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 수용체가 벽에 결합되도록 하였다. 모든 남은 단계들은 실온에서 행했다. 분석 플레이트를 비우고, TBS+++중의 1% RIA 등급 BSA(TBS+++/ BSA) 200μL을 첨가하여 노출된 플라스틱 표면을 차단했다. 2시간 인큐베이션한 후에, 분석 플레이트를 96웰 플레이트 워셔를 사용하여 TBS+++로 세척하였다. 시험 화합물 및 대조군의 로그적 연속 희석을 2mM의 스톡 농도에서 출발하여 희석제로서 TBS+++/BSA 중의 2nM 바이오티닐화된 비트로넥틴을 사용하여 이루었다. 표지된 리간드와 시험(또는 대조군) 리간드를 이렇게 예비 혼합하고, 이어서 50μL-알리쿼트를 분석 플레이트로 옮기는 것은 CETUS Propette 로봇으로 수행했다. 표지된 리간드의 최종 농도는 1nM이었고 시험 화합물의 최고 농도는 1.0x10-4M이었다. 경쟁이 2간 동안 일어났고, 그 후 모든 웰을 전과 같이 플레이트 워셔로 세척하였다. 친화성 정제된 양고추냉이 퍼옥시다제 표지된 염소 항-바이오틴 항체를 TBS+++/BSA 중에서 1:2000로 희석하고, 125μL을 각 웰에 첨가하였다. 45분 후에 플레이트를 세척하고, 100mM/L 시트레이트 완충액, pH 5.0에서 OPD/H202기질과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 450nm 파장에서 마이크로타이터 플레이트 리더로 판독하였고, 최대-결합 대조군 웰이 약 1.0의 흡광도에 도달했을 때, 분석을 위해 최종 A450를 기록하였다. 데이타는 EXCEL 스프레드시트 프로그램과 함께 사용되는 매크로문자를 사용하여 분석하였다. 평균, 표준 편차 및 % CV를 카피본 농도에 대해 측정하였다. 평균 A450값은 4개의 최대-결합 대조군의 평균으로 정규화되었다(추가 경쟁자는 없음)(B-MAX). 정규화 값에 4개 파라미터 커브피트 알고리듬을 행하고[Rodbard et al.,Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)], 세미-로그 스케일로 플롯팅하고, 바이오티닐화 비트로넥틴 최대 결합의 50% 억제에 해당하는 농도(IC50) 및 상응하는 R2를 계산하여 시험한 최고 농도에서 50% 이상의 억제를 나타내는 화합물들을 기록하였거나; 그렇지 않으면 IC50는 시험된 최고 농도 이상인 것으로 기록하였다. 효능 있는 αvβ3길항제(3-10nM 범위의 IC50)인 β-[[2-[[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소펜트일]아미노]-1-옥소에틸]아미노]-3-피리딘프로파노산[US 5,602,155, 실시예 1]를 양성 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다.
정제된 IIb/IIIa 수용체 분석
재료
사람 피브리노겐 수용체(IIb/IIIa)는 혈소판으로부터 정제했다(Pytela, R., Pierschbacher, M. D., Argraves, S., Suzuki, S., 및 Rouslahti, E. "Arginine-GlyClne-Aspartic aCld adhesion recepters",Methods in Enzvmology144(1987): 475-489) 사람 비트로넥틴은 Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., 및 Hayashi, M., "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography,"Cell Structure and Function13 (1988):281-292에 설명된 바와 같이 신선한 냉동 혈장으로부터 정제되었다. 이미 설명된 대로 Pierce Chemical Company(Rockford, IL)으로부터 입수한 NHS-바이오틴과 정제 비트로넥틴을 커플링함으로써 바이오티닐화된 사람 비트로넥틴을 제조하였다(Charo, I. F., Nannizzi, L., Philips, D. R., Hsu, M. A., Scarborough, R. M., "Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP Illa peptide",J. Biol. Chem.266(3)(1991): 1415-1421). 분석 완충액, OPD 기질 정제, 및 RIA 등급 BSA을 Sigma(St. Louis, MO)로부터 입수하였다. 항-바이오틴 항체를 Sigma(St. Louis, MO)로부터 입수하였다. Nalge Nunc-Immuno 마이크로타이터 플레이트를 (Rochester, NY)로부터 입수하였다. ADP 시약을 Sigma(St. Louis, MO)로부터 입수하였다.
방법
고체상 수용체 분석
이 분석은 본질적으로 이미 보고된 것과 동일하였다[Niiya, K., Hodson, E.,Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J. A., Plow, E. F. 및 Ruggeri, Z. M., "Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIa complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation",Blood, 70:475-483 (1987)]. 정제된 사람 피브리노겐 수용체(IIb/IIa) αvβ3와 αvβ5을1.0mM Ca++, Mg++, 및 Mn++, pH 7.4(TBS+++)을 함유하는 트리스-완충 살린으로 스톡 용액에서 1.0μg/mL까지 희석하였다. 희석된 수용체를 100μL/웰에서(100ng수용체/웰) Nalge Nunc-Immuno 마이크로타이터 플레이트로 바로 옮겼다. 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 수용체가 벽에 결합되도록 하였다. 모든 남은 단계들은 실온에서 행했다. 분석 플레이트를 비우고, TBS+++중의 1% RIA 등급 BSA(TBS+++/ BSA) 200μL을 첨가하여 노출된 플라스틱 표면을 차단했다. 2시간 인큐베이션한 후에, 분석 플레이트를 96웰 플레이트 워셔를 사용하여 TBS+++로 세척하였다. 시험 화합물 및 대조군의 로그적 연속 희석을 2mM의 스톡 농도에서 출발하여 희석제로서 TBS+++/BSA 중의 2nM 바이오티닐화된 비트로넥틴을 사용하여 이루었다. 표지된 리간드와 시험(또는 대조군) 리간드를 이렇게 예비 혼합하고, 이어서 50μL-알리쿼트를 분석 플레이트로 옮기는 것은 CETUS Propette 로봇으로 수행했다. 표지된 리간드의 최종 농도는 1nM이었고 시험 화합물의 최고 농도는 1.0x10-4M이었다. 경쟁이 2간 동안 일어났고, 그 후 모든 웰을 전과 같이 플레이트 워셔로 세척하였다. 친화성 정제된 양고추냉이 퍼옥시다제표지된 염소 항-바이오틴 항체를 TBS+++/BSA 중에서 1:2000로 희석하고, 125μL을 각 웰에 첨가하였다. 45분 후에 플레이트를 세척하고, 100mM/L 시트레이트 완충액, pH 5.0에서 OPD/H202기질과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 450nm 파장에서 마이크로타이터 플레이트 리더로 판독하였고, 최대-결합 대조군 웰이 약 1.0의 흡광도에 도달했을 때, 분석을 위해 최종 A450를 기록하였다. 데이타는 EXCEL 스프레드시트 프로그램과 함께 사용되는 매크로문자를 사용하여 분석하였다. 평균, 표준 편차 및 % CV를 카피본 농도에 대해 측정하였다. 평균 A450값은 4개의 최대-결합 대조군의 평균으로 정규화되었다(추가 경쟁자는 없음)(B-MAX). 정규화 값에 4개 파라미터 커브피트 알고리듬을 행하고[Rodbard et al.,Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pp 469 (1977)], 세미-로그 스케일로 플롯팅하고, 바이오티닐화 비트로넥틴 최대 결합의 50% 억제에 해당하는 농도(IC50) 및 상응하는 R2를 계산하여 시험한 최고 농도에서 50% 이상의 억제를 나타내는 화합물들을 기록하였거나; 그렇지 않으면 IC50는 시험된 최고 농도 이상인 것으로 기록하였다. 효능 있는 IIb/IIa 길항제(8-18nM 범위의 IC50)인 β-[[2-[[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소펜트일]아미노]-1-옥소에틸]아미노]-3-피리딘프로파노산,비스트리플루오로아세테이트염 [US 5,602,155, 실시예 1]를 양성 대조군으로서 각 플레이트에 포함시켰다.
사람 혈소판 부화 혈장 분석
건강한 아스피린 무복용 기증자는 지원자들의 모집으로부터 선택되었다. 혈소판 부화 혈장의 채취 및 이후의 ADP 유발 혈소판 응집 분석을 Zucker, M. B., "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method",Methods in Enzvmology169 (1989):117-133에 설명된 바와 같이 수행하였다. 버터플라이를 사용하는 표준 정맥천자기술은 5mL의 3.8% 트리나트륨 시트레이트를 함유하는 60mL 주사기 안으로 45mL의 전혈을 뽑아내었다. 주사기에서 완전히 혼합한 후에, 항-응고 전혈을 50mL 원뿔형 폴리에틸렌 튜브로 옮겼다. 혈액을 실온에서 12분간 200xg에서 원심분리하여 비-혈소판 세포를 침전시켰다. 혈소판 부화 혈장을 폴리에틸렌 튜브에서 꺼내고 사용할 때까지 실온에서 저장하였다. 혈소판 부족 혈장을 2000xg에서 15분간 남은 혈액을 2차 원심분리하여 얻었다. 혈소판수는 전형적으로 마이크로리터 당 300,000 내지 500,000이다. 혈소판 부화 혈장(0.45mL)는 실리콘화 큐벳에 알리쿼트하고, 50uL의 예비-희석된 시험 화합물을 첨가하기 전에 37℃에서 1분간 교반하였다(1100rpm). 1분간 혼합한 후, 응집을 50uL의 200uM ADP를 첨가하여 개시했다. 응집은 3분간 Payton 이중채널 혈액응고측정계(Payton SClentific, Buffalo, NY)에서 기록되었다. 일련의 시험 화합물 희석물에 대한 최대 반응(살린 대조군)의 퍼센트 억제를 사용하여 용량 반응 곡선을 결정했다. 모든 화합물을 2번 시험하였고, 반-최대 억제 농도(IC50)는 시험된 최고 농도에서 50% 이상의 억제를 나타냈던 화합물들의 용량 반응 곡선으로부터 그래픽적으로 계산되거나, 그렇지 않으면, IC50은 시험된 최고 농도 이상인 것으로 기록된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
    (화학식 I)
    상기 식에서,
    는 4-8원 단고리 또는 7-12원 이고리 환이고, 선택적으로 포화 또는 불포화이며, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시, 니트로, 알콕시, 히드록시알킬, 티오알킬, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술폰아미드, 아실, 아실아미노, 알킬술폰, 술폰아미드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 카르복사미드, 시아노, 및 -(CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    A1은 선택적으로 포화 또는 불포화된, 적어도 하나의 질소원자와 선택적으로O, N, S, SO2, 또는 CO로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 하기 식의 5-9원 단고리 또는 7-12원 다고리 헤테로환이며;
    히드록시, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로겐, 아실아미노, 술폰아미드, 및 -COR(여기서, R은 히드록시, 알콕시, 알킬 또는 아미노이다)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 Rk로 선택적으로 치환되고;
    또는 A1은
    이며, 상기 식에서
    Y1은 N-R2, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 H; 알킬; 아릴; 히드록시; 알콕시; 시아노; 알케닐; 알키닐; 아미도; 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬티오카르보닐, 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R7과 함께 취해진 R2는 4-12원 2질소 함유 헤테로고리를 형성하며, 저급알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 히드록시, 케토, 알콕시, 할로, 페닐, 아미노, 카르복실 또는 카르복실에스테르, 및 융합 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 R7과 함께 취해진 R2는 5-9원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 저급알킬, 페닐, 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 R7과 함께 취해진 R2는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    R7(R2와 함께 취하지 않을 때) 및 R8은 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아랄킬; 아미노; 알킬아미노; 히드록시; 알콕시; 아릴아미노; 아미도, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐; 알콕시키르보닐, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐; 할로알킬카르보닐; 할로알콕시카르보닐; 알킬티오카르보닐; 아릴티오카르보닐; 아실옥시메톡시카르보닐; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 아실; 벤조일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    또는 NR7과 R8은 함께 취해져서 4-12원 1질소 함유 단고리 환 또는 이고리 환을 형성하며, 저급알킬, 카르복실 유도체, 아릴 또는 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 고리는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자를 선택적으로 함유하고;
    R5는 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    또는 A1은
    이며, 상기 식에서
    Y2는 알킬; 시클로알킬; 비시클로알킬; 아릴; 단고리 헤테로환으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Z1은 CH2, O, CH20, NH, CO, S, SO, CH(OH) 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Z2는 O, S 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 1 내지 5개 탄소 링커이고; 또는 달리 Z1-Z2는 카르복사미드, 술폰, 술폰아미드, 알케닐, 알키닐, 또는 아실기를 더 함유할 수 있으며; 여기에서 Z1-Z2의 탄소 및 질소원자는 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬술폰, 아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노, 헤테로아릴, 히드록시, 알케닐, 알키닐, 카르복시알킬, 할로겐, 할로알킬 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    Z2-Z1은 X-치환기에 관한 메타- 또는 파라-위치에서 고리 A에 부착되고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    Rc는 수소, 알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, 알콕시, 아미노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시알킬, 아미노알킬, 히드록시알킬, 티오알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐아미노, 아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알릴, 알케닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 알키닐, 알키닐알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복사미도, 시아노, 및 (CH2)nCOR(여기서, n은 0 내지 2이고 R은 히드록시, 알콕시, 알킬 및 아미노로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X는 -CHRe-, -NHRf-, -O-, -S-, -S02-, 및 CO로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Re는 H, 저급알킬, 알콕시, 시클로알킬, 알콕시알킬, 히드록시, 알키닐, 알케닐, 할로알킬, 티오알킬, 아랄킬 또는 아릴이고; Re가 히드록시일 때 이 히드록시는 사슬의 카르복실산 기능과 락톤을 선택적으로 형성할 수 있고; Rf는 H, 알킬, 아릴, 벤질, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)p, -CRg-, -NRg, CO 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rg는 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 히드록시, 알콕시, 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; p는 0 또는 1이고;
    또는 기 X-Y는 아실, 알킬, 술포닐, 아미노, 에테르, 티오에테르, 카르복사미도, 술폰아미도 및 올레핀으로 구성되는 군으로부터 선택된 부분을 함유할 수 있고;
    Y3및 Y4는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 시아노, 할로겐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬술폰, 알켄 또는 알킨으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 알킬기는 N, O, 및 S 및 SO2로 구성되는 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고;
    또는 Y3이 아릴 또는 헤테로아릴일 때 Y4는 아릴, 헤테로아릴, 알켄, 알킨, 알콕시, 히드록시, 시아노, 알콕시알킬 또는 알킬술폰일 수 있고;
    Y5는 C이고;
    선택적으로, Y3, Y4및 Y5는 술폰(S02)기를 형성할 수 있고;
    또는 Y4와 함께 취해진 Y3은 3-8원 단고리 또는 7-11원 이고리 환을 형성하고 2 내지 3개의 이중결합을 함유하며 O, NRg, S, CO 또는 S02로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자 또는 작용기를 함유하고, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 알킨, 시아노, 알킬술폰, 술폰아미드, 카르보알콕시 및 카르복시알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 X2-Rh이며, 여기서 X2는 O, S 및 NRj로 구성되는 군으로부터 선택되고, Rh및 Rj는 H, 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 및 알콕시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    은 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 하기 구조의 헤테로환 고리 시스템을 포함하며,
    Za는 H, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고, R1은 H, 알킬, 알콕시알킬, 아실, 할로알킬 또는 알콕시카르보닐이며, 더 구체적으로 구체예의 어떤 예들은 피리딜아미노, 이미다졸릴아미노, 모르폴리노피리딘, 테트라히드로나프티리딘, 옥사졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피리미디닐아미노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸, 피리돈 또는 퀴놀론을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 식
    은 하기 구조의 헤테로환 고리 시스템을 포함하며,
    피리딜 유도 헤테로환에 대해서 치환기 X4및 X5는 H, 알킬, 분기 알킬, 알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 할로알킬, 티오알킬, 할로겐, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 히드록시, 시아노 또는 아실아미노기로 구성되는 군으로부터 선택되고, 본 발명의 또 다른 구체예에서 치환기 X4및 X5는 메틸, 메톡시, 아민, 메틸아민, 트리플루오로메틸, 디메틸아민, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로 및 시아노일 수 있으며, X6은 우선적으로 H, 알킬, 히드록시, 할로겐, 알콕시 및 할로알킬일 수 있고, 피리딜 고리는 선택적으로 포화 또는 불포화된 4-8원 고리와 융합될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  4. 제 3 항에 있어서, Z1이 CO 또는 SO2일 때, 화학식 I의 결합 A1-Z2는 피리딘, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 벤즈이미다졸, 이미다조피리딘과 같은 헤테로고리 유도 고리 시스템을 포함하며, 본 발명의 A1-Z2를 위한 다른 헤테로고리는 하기 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    이며, 상기 식에서
    n는 1이고;
    A는 Rc로 치환된 페닐 고리이고;
    Y는 (CH2)p(여기서 P는 0이다)이고;
    Y5는 C인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  6. 제 1 항에 있어서,
    이며, 상기 식에서
    n은 1이고;
    A는 Rc로 치환된 페닐 고리이고;
    Y는 (CH2)p(여기서 P는 0이다)이고;
    Y5는 C이고;
    Y4와 함께 취해진 Y3은 단고리 또는 이고리 환 B를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  7. 제 6 항에 있어서, 고리 B가 하기 구조의 고리 시스템 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체,토토머, 라세미체 및 다형체.
    (상기 식에서, Rd는 수소, 알킬, 아실, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬술폰, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬로 구성되는 군으로부터 선택된다)
  8. 제 1 항에 있어서,
    이며, 상기 식에서
    n은 1이고;
    A는 Rc로 치환된 페닐 고리이고;
    Y는 (CH2)p(여기서 P는 0이다)이고;
    Y3및 Y4와 함께 취해진 Y5은 술폰(SO2)기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    1-[2-옥소-2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산;
    1-[2-[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산;
    1-[2-옥소-2-[4-[2-(2-피리디닐아미노)에톡시]페닐]에틸]시클로펜탄아세트산;
    4-{4-[2-(6-아미노피리딘-2-일)에톡시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    3,3-디메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산;
    1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노프로폭시]페닐]메틸]시클로펜탄아세트산;
    [[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]술포닐]아세트산;
    1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로부탄아세트산;
    1-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]시클로펜탄아세트산;
    [[[4-[2-[6-(메틸아미노)-2-피리디닐]에톡시]페닐]메틸]술포닐]아세트산;
    3,3-디메틸-4-{4-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일)에톡시]페닐}부타노산;
    3-벤질-3-메틸-4-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산;
    4-{3-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{3-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{3-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    5-(3-카르복시-2,2-디메틸프로필)-2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤조산;
    1-아세틸-4-[[4-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]페닐]메틸]-4-피페리딘아세트산;
    (1-아세틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}피페리딘-3-일)아세트산;
    4-{3-브로모-5-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{3-플루오로-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{3-메톡시-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{3-클로로-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    3-메틸-3-{4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]벤질}펜트-4-엔오산;
    4-{2-브로모-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{2-시아노-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    4-{2-에티닐-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}-3,3-디메틸부타노산;
    및
    3,3-디메틸-4-{2-(페닐에티닐)-4-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]페닐}부타노산
    으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 그것의 약학적으로 허용되는염, 이성질체, 거울상이성질체, 토토머, 라세미체 및 다형체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 효과적인 αVβ3억제량을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료가 필요한 포유류에서 αVβ3인테그린에 의해 중재된 상태를 치료하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 치료된 상태가 종양 전이, 종양 성장, 고형 종양 성장, 혈관형성, 골다공증, 악성의 체액 고칼슘혈증, 평활근 세포 이동, 재협착, 관절경화증, 근육 퇴화, 망막병증, 및 관절염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물의 효과적인 αVβ5억제량을 투여하는 것을 포함하는, 그러한 치료가 필요한 포유류에서 αVβ5인테그린에 의해 중재된 상태를 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 치료된 상태가 종양 전이, 종양 성장, 고형 종양 성장,혈관형성, 골다공증, 악성의 체액 고칼슘혈증, 평활근 세포 이동, 재협착, 관절경화증, 근육 퇴화, 망막병증, 및 관절염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 화학치료제와 조합하여 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 필요한 환자에서 신생물을 치료하는 방법.
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