MXPA00009967A - Derivados heterociclicos de glicil-beta-alanina como antagonistas de vitronectina - Google Patents
Derivados heterociclicos de glicil-beta-alanina como antagonistas de vitronectinaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una clase de compuestos representados por la fórmula (I) o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, a composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos de tratamiento de condiciones mediadas por la integrina alfavß3.
Description
DERIVADOS HETEROCICLICOS DE GLICIL-BETA-ALANINA COMO ANTAGONISTAS DE VITRONECTINA
La presente solicitud reclama prioridad bajo USC 35 §119 (e) de la solicitud de patente provisional de los E.U.A. No. de Serie 60/081 ,394, presentada el 10 de abril de 1998.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos
(compuestos) que son útiles como antagonistas de integrina avß3, y como tales son útiles en composiciones farmacéuticas y en métodos para tratar condiciones mediadas por avß3, inhibiendo o antagonizando las integrinas vß3
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las integrinas son un grupo de glicoproteínas de la superficie celular que regulan la adhesión celular y por lo tanto son mediadores útiles de las interacciones de adhesión celular que ocurren durante varios procesos biológicos. Las integrinas son heterodímeros compuestos de subunidades a y ß de polipéptidos no ligados covalentemente. Actualmente, se han identificado once subunidades diferentes y seis subunidades ß diferentes.
Las diferentes subunidades a se pueden combinar con diferentes subunidades ß para formar distintas integpnas Se ha reconocido la integpna identificada como avß3 (también conocida como el receptor de vitronectina) como una integpna que desempeña una función en vanas condiciones o estados patológicos que incluyen metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia), osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, angiogenésis, incluyendo angiogénesis de tumor, retinopatía que incluye degeneración macular, artritis que incluye artritis reumatoide, enfermedad pepodontal, psoriasis y emigración de células de músculo liso (por ejemplo, restenosis) Adicionalmente, se ha encontrado que tales agentes serían útiles como antivirales, antimicóticos y antimicrobianos De esta manera, los compuestos que inhiben o antagonizan selectivamente vß3 serían benéficos para el tratamiento de tales condiciones Se ha mostrado que la integpna avß3 y las otras integpnas que contienen v se unen a vanas macromoleculas de matriz que contiene Arg-Gly-Asp (RGD) Los compuestos que contienen la secuencia RGD, imitan los gandos de matriz extracelular, de tal manera que se unen a receptores de la superficie celular Sin embargo, también se sabe que, en general, los péptidos de RGD no son selectivos para las integpnas dependientes de RGD Por ejemplo, la mayoría de los péptidos de RGD que se unen a avß3 también se unen a avßs, <?.ß? y an ßß Se sabe que el antagonismo de la plaqueta ??bß3 (conocida también como el receptor de fibpnógeno) bloquea la
agregación plaquetana en humanos Para evitar los efectos secundarios de sangrado cuando se tratan las condiciones o estados patológicos asociados con la integpna avß3, sería benéfico desarrollar compuestos que sean antagonistas selectivos de avß3 con respecto a nbß3 La invasión de células de tumor ocurre mediante un proceso de tres pasos 1 ) fijación de la célula de tumor a la matriz extracelular, 2) disolución proteo tica de la matriz, y 3) movimiento de las células a través de la barrera disuelta Este proceso puede ocurrir repetidamente y puede dar como resultado metástasis en sitios distantes del tumor original Señor y otros (Proc Nati Acad S USA, Vol 89 (1992) 1557- 1561 ) han mostrado que la integpna av ß3 tiene una función biológica en la invasión de células de melanoma Montgomery y otros, (Proc Nati Acad S USA, Vol 91 (1994) 8856-60) han demostrado que la integpna av ß3 expresada sobre células de melanoma humano, promueve una señal de sobrevivencia protegiendo a las células de apoptosis Sería benéfica la mediación de la ruta metastásica de la célula de tumor por interferencia con el receptor de adhesión celular de integpna av ß3 para impedir la metástasis de tumor Brooks y otros (Cell, Vol 79 (1994) 1157-1164) han demostrado que los antagonistas de av ß3 proveen un enfoque terapéutico para el tratamiento de neoplasia (inhibición de crecimiento de tumor sólido), ya que la administración sistémica de antagonistas de av ß3 ocasiona una regresión dramática de vanos tumores humanos histológicamente diferentes
La integnna avß3 del receptor de adhesión fue identificada como un marcador de vasos sanguíneos angiogénicos en el pollo y el hombre, y por lo tanto, dicho receptor desempeña una función crítica en angiogénesis o neovasculapzación La angiogénesis está caracterizada por la invasión, emigración y proliferación de células de músculo liso y endotehales Los antagonistas de av ß3 inhiben este proceso promoviendo selectivamente la apoptosis de células en la neovasculatura El crecimiento de vasos sanguíneos nuevos, o angiogenesis, también contribuye a condiciones patológicas tales como retinopatia diabética, incluyendo degeneración macular (Adamis y otros, Amer J Ophthal , Vol 118, (1994) 445-450) y artritis reumatoide (Peacok y otros, J Exp Med Vol 175, (1992), 1135-1138) Por lo tanto, los antagonistas de av ß3 serían útiles agentes terapéuticos para tratar tales condiciones asociadas con la neovasculapzacion (Broks y otros, Science, Vol 264, (1994), 569-571 ) Se ha reportado que este receptor de superficie celular avß3 es la principal mtegpna en osteoplastos responsable de la fijación al hueso Los osteoplastos ocasionan resorción de hueso, y cuando tal actividad de resorción de hueso excede la actividad de formación de hueso, se origina osteoporosis (pérdida de hueso), que conduce a un mayor número de fracturas de hueso y mayor inhabilitación y mortalidad Se ha visto que los antagonistas de av ß3 son potentes inhibidores de la actividad osteoclastica tanto m vitro [Sato y otros, J Cell Biol , Vol 111 (1990) 1713-1723], como m vivo [Fisher y otros, Endocpnology, vol 132 (1993) 1411-1413] El
antagonismo de avß3 conduce a una disminución de la resorción de hueso y por lo tanto restaura un balance normal de actividad de formación y resorción de hueso De esta manera, sería benéfico proveer antagonistas de avß3 de osteoclastos que sean inhibidores efectivos de resorción de hueso y por lo tanto sean útiles en el tratamiento o prevención de osteoporosis La función de la mtegpna avß3 en emigración de células de músculo liso, también la hace un blanco terapéutico para la prevención o inhibición de hiperplasia neoíntima, que es la causa principal de restenosis después de procedimientos vasculares (Choi y otros, J Vasc Surg Vol 19(1) (1994) 125-34) Sena benéfica la prevención o inhibición de hiperplasia neointima por medio de agentes farmacéuticos para prevenir o inhibir la restenosis White (Cutrßnt Biology, Vol 3(9)(1993) 596-599) ha reportado que los adenovirus utilizan avß3 para entrar en las células hospederas Parece que la integpna es requerida para endocitosis de la partícula de virus y puede ser necesaria para la penetración del genoma viral en el citoplasma de la célula hospedera De esta manera, los compuestos que inhiben avß3 serian de utilidad como agentes antivirales
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una clase de compuestos representados por la Fórmula I
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde
es un anillo heterociclico monociclico de 5 a 8 miembros, opcionalmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N o S, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de CH, CH2, N, NH, O y S, A es
en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de N-R2, O, y S, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aplo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquenilo, alquinilo, amido, alquilcarbonilo, aplcarbonilo, alcoxicarbonilo, aploxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, apltiocarbonilo, aciloximetoxicarbonilo, alquilo substituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes selecionados de alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo,
amino, alcoxi, aplo o aplo substituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, anlo, aplo fusionado, heterociclos monociclícos, o heterociclos monocíc cos fusionados, aplo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, ammo, aplo, anlo fusionado, heterociclos monocíchcos y heterociclos monocíclicos fusionados, heterociclos monociclícos, y heterociclos monocíclicos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ammo, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, aplo o aplo fusionado, ó R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene dinitrógeno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halógeno, fenilo, ammo, carboxilo o éster de carboxilo, y fenilo fusionado, o R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente msaturado, o
R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5-9 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, fenilo, alcoxi e hidroxi, o R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un anillo de aplo o heteroaplo, R7 (cuando no se toma junto con R2) y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, ammo, alquilamino, hidroxi, alcoxi, aplamino, amido, alquilcarbonilo, anlcarbonilo, alcoxicarbonilo, aploxi, aploxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, apltiocarbonilo, aciloximetoxicarbonilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, aplo, acilo, benzoilo, alquilo substituido opcionalemente con uno o mas substituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, hidroxi, haloalquilo, ciano, nitro, derivados de carboxilo, ammo, alcoxi, tío, alquiltio, sulfonilo, aplo, aralquilo, aplo sustituido opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltio, tío, hidroxi, ciano, nitro, derivados de carboxilo, aploxi, amido, acilamino, ammo, alquilammo, dialquilamino, tpfluoroalcoxi, tpfluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, aplo, aplo fusionado, heterociclos monociclicos, heterociclos monocíc cos fusionados, aplo sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltio, tío, hidroxi, ciano, nitro, derivados de
carboxilo, aploxi, amido, acilamino, ammo, alquilamino, dialquilamino, tpfluoroalcoxi, tpfluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, anlo, aplo fusionado, heterociclos monocíclicos, o heterociclos monocíclicos fusionados, heterociclos monocíc cos, heterociclos monocic cos sustituidos opcionalmente con uno o más substituyentes selecionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, aploxi, ammo, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, aplo, aplo fusionado, alquilos heterocíc cos monocíclicos y bicíchcos, -SO2R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, aplo y heterociclos monocíc cos, todos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, ammo, acilamino, tpfluoralquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfopilo, alquilsulfopilammo, alquilamino, dialquilamino, tpfluorometiltio, tpfluoroalcoxi, tpfluorometilsulfonilo, aplo, aploxi, tío, alquiltio, y heterociclos monociclicos, y O — C-R10 en donde R10 es como se define arriba, o NR7 y R8 tomados juntos forman un anillo monocíc co o bicíchco de 4-12 miembros que contiene mononitrogeno, sustituido opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo inferior, derivados de carboxilo, aplo o hidroxi, y en donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S,
R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alqumilo, bencilo, y fenetilo, o A es
en donde Y^ se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, bicicloalquilo, aplo, heterociclos monocíclicos, alquilo sustituido opcionalmente con aplo, que también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi aploxi, aplo, o aplo fusionado, aplo sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, anloxi, aplo, aplo fusionado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, o alquilo, alqumilo, alquenilo, -S-R0" y -0-R9, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo, aplo, alquenilo, y alqumilo, o R9 tomado junto con fí7 forma un anillo heterocíchco de 4 a 12 miembros que contiene mononitrógeno y monoazufre o monooxígeno, sustituido opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi, ceto, fenilo, carboxilo o éster carboxilico, y fenilo fusionado, o R9 tomado junto con R7 es tlazol, oxazol, benzoxazol, o benzotiazol, y R5 y R7 son como se define arriba, o ?2 (cuando ?2 es carbono), tomado junto con R7, forma un anillo de 4 a 12 miembros que contiene mononitrógeno o dinitrógeno, sustituido opcionalmente con alquilo, aplo, ceto o hidroxi, o
A es
en donde R2 y R7 tomados juntos forman un heterociclo de 5 a 8 miembros que contiene dinitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, ceto, fenilo, o derivados de carboxilo; y Rß se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, o aciloximetoxicarbonilo; y R5 se define como arriba, o R2 y R7 tomados juntos, forman un anillo heteroaromático tal como imidazol o pirimidona; o A es
en donde R2 y R7 tomados juntos forman un heterociclo de 5 a 8 miembros que contiene dinitrógeno, sustituido opcionalmente con hidroxi, ceto, fenilo, o alquilo; y ambos R8 se seleccionan del grupo que consiste de
alquilcarbonilo, aplcarbonilo, alcoxicarbonilo, anloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, anltiocarbonilo y aciloximetoxicarbonilo, l7 es uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, hidroxi, alcoxi, anloxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ammo, alquilammo, acilammo, dialquilamino, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, derivados de carboxilo, tphaloacetamida, acetamida, acilo, aplo, aplo fusionado, cicloalquilo, tío, heterociclos monociclicos, heterociclos monociclicos fusionados, y A, en donde A se define arriba, V se selecciona del grupo que consiste de -N-(Rd)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo inferior, cicloalquilo, aralquilo, aplo, y heterociclos monociclicos, o Rß tomado junto con Y forma un anillo de 4 a 12 miembros que contiene mononitrogeno, Y, ?3, Z y ?3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, aplo, y cicloalquilo, o Y y Z tomados juntos forman un cicloalquilo, o ?3 y z3 tomados juntos forman un cicloalquilo, n es un entero 1 , 2 o 3, t es un entero 0, 1 o 2, p es un entero 0, 1 , 2 o 3, R es X-R3, en donde X se selecciona del grupo que consiste de
O, S y NR4, en donde R3 y R4 Se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, aplo, aplalquilo, azucares, esferoides, po alquileteres, alquilamido, alqu?l-N,N-
dialquilamido; pivaloiloximetilo; y en el caso del ácido libre, todas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; derivados de carboxilo; haloalquilo; cicloalquilo; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos sustituidos opcionalmente con alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxi, arilo, arilo fusionado, nitro, alcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamida, tio, alquiltio, derivados de carboxilo, amino, amido; alquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, alquinilo, alquenilo, alquilo, ariltio, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, arilsulfóxido, ariisulfonilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonamida, arilsulfonamida, acilamida, derivados de carboxilo, sulfonamida, ácido sulfónico, derivados de ácido fosfónico, derivados de ácido fosfínico, arilo, ariltio, arilsulfóxido, o arilsulfona, todos sustituidos opcionalmente sobre el anillo arilo con halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos; y heterociclos monocíclicos fusionados, tio heterocíclico monocíclico, sulfóxido heterocíclico monocíclico, y sulfona heterocíclica monocíclica, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, arilo fusionado o alquilo; alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo y arilcarbonilo; arilo sustituido opcionalmente en una o más posiciones con
halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, aploxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltio, tío, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivados de carboxilo, carboxialcoxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, tpfluoroalcoxi, tpfluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, aplo, aplo fusionado, heterociclos monocíclicos y heterociclos mopocíclicos fusionados, y en donde R7 y R8 son como se define arriba, y con la condición de que tomados juntos con el nitrógeno, R7 y R8 comprendan un aminoácido, y R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo, alquemlo, alquinilo, haloalquilo o haloalqumilo, o R11 tomado junto con Y forma un anillo de 4 a 12 miembros que contiene mononitrógeno Otro objeto de la invención es proveer composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I Dichos compuestos y composiciones son útiles para inhibir o antagonizar selectivamente la integpna vß3> Y Por 1° tanto, en otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para inhibir o antagonizar selectivamente la integnna vl?3 La invención también incluye el tratamiento o inhibición de condiciones patológicas asociadas con lo mismo, tales como osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, enfermedad de Paget, metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia), angiogénesis, incluyendo angiogénesis de tumor, retmopatía, que incluye degeneración macular y retmopatía diabética, artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedad
pepodontal, psoriasis, emigración de células de músculo liso y restenosis, en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento Además, dichos agentes farmacéuticos son útiles como agentes antivirales y antimicrobianos
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una clase de compuestos representados por la fórmula I anteriormente descrita Una modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula II
en donde
en donde 3 es H, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ammo, alquilamino, dialquilamino, apl- o alquil-sulfonilo, carboxilo, y derivados de
carboxilo, y las otras variables son como se describen en la fórmula I. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula lll:
en donde
sustituido opcionalmepte, y las otras variables son como se define arriba en la fórmula I. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula IV:
en donde
sustituido opcionalmente, y las otras variables son como se define arriba en la fórmula I. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula V:
en donde
sustituido opcionalmente, y las otras variables son como se define arriba en la fórmula I. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula VI:
en donde
sustituido opcionalmente, y las otras variables son como se define arriba en la fórmula I La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de las fórmulas I-VI La invención también se refiere a un método para inhibir o antagonizar selectivamente la integppa vß3, y más específicamente se refiere a un método de inhibición de resorción de hueso, enfermedad pepodontal, osteoporosis, hipercalcemia humoral de malignidad, enfermedad de Paget, metástasis de tumor, crecimiento de tumor sólido (neoplasia), angiogénesis, incluyendo angiogénesis de tumor, retinopatía, que incluye degeneración macular y retinopatía diabética, artritis, que incluye artritis reumatoide, emigración de células de músculo liso y restenosis, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1-VI para
lograr dicha inhibición, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable La siguiente es una lista de definiciones de vanos términos usados en la presente Como se usa aquí, los términos "alquilo" o "alquilo inferior" se refieren a radicales de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que tienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono Ejemplos de dichos radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y similares Como se usa aquí, los términos "alquenilo" o "alquenilo inferior" se refieren a radicales hidrocarburo acichcos insaturados que contienen por lo menos un doble enlace y de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, cuyo doble enlace carbono-carbono puede tener geometría as o trans en la porción alquenilo, con respecto a los grupos sustituidos sobre los carbonos del doble enlace Ejemplos de tales grupos son etepilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, y similares Como se usa aquí, los términos "alqumilo" o "alqumilo inferior" se refieren a radicales de hidrocarburo acíclico que contienen uno o más triples enlaces y de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono Ejemplos de dichos grupos son etinilo, propmilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares El término "cicloalquilo", como se usa aquí, significa radicales cíclicos de carbono saturados o parcialmente msaturados que contienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y de preferencia de 4 a
aproximadamente 6 átomos de carbono Ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-c?clohexen-1-?lo, y similares El término "aplo", como se usa aquí, denota sistemas de anillos aromáticos compuestos de uno o mas anillos aromáticos Los grupos aplo preferidos son aquellos que consisten de uno, dos o tres anillos aromáticos
El término abarca radicales aromáticos tales como fenilo, pipdilo, naftilo, tiofeno, furano, bifenilo y similares Como se usa aquí, el término "ciano" está representado por un radical de la fórmula — CN Los términos "hidroxi" e "hidroxilo", como se usan aquí, son sinónimos y están representados por un radical de la fórmula f — OH El radical de la fórmula ^ HET
se refiere a un anillo heterociclico, monociclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente msaturación, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, en donde X1 es CH, N, O o S Ejemplos representativos del radical incluyen pipdonas, pindinas, pinmidinas, imidazoles, oxazoles, isoxazoles, tlazoles, pipdazinas, tiofenos, furanos, pirazoles y heterociclos bicic cos tales como bencimidazol, imidazopipdina, benzofurano, y similares
El término "alquileno inferior" o "alquileno", como se usa aquí, se refiere a radicales de hidrocarburos saturados divalentes, lineales o ramificados, de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada que contienen oxi, de la fórmula -OR20I en donde
R20 es un grupo alquilo como se define arriba. Ejemplos de los grupos alcoxi comprendidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares. Como se usa aquí, los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un radical de la fórmula: — R22 — R21 en donde R21 es arilo como el que se define arriba y R22 es un alquilepo como el que se define arriba. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, piridilmetilo, naftilpropilo, fenetilo, y similares. Como se usa aquí, el término "nitro" está representado por un radical de la fórmula: — N02 . Como se usa aquí, el término "halo" o "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. Como se usa aquí, el término "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo como los que se definen arriba, sustituidos con uno o más de los mismos, o diferentes, grupos halógeno en uno o más átomos de carbono.
Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen trifluorometilo, dicloroetilo, fluoropropilo, y similares. Como se usa aquí, el término "carboxilo" o "carboxi" se refiere a
un radical de la fórmula -COOH Como se usa aquí, el termino "éster de carboxilo" se refiere a un radical de la formula -C00R23? en donde R23 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo o aplo, como los que se definen arriba Como se usa aquí, el término "derivado de carboxilo" se refiere a Y6 un radical de la fórmula C— YiR2 en donde ?6 y Y7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, N, o S, y R2 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo o aplo, como los que se definen arriba Como se usa aquí, el término "amino" esta representado por un radical de la formula -NH2 Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilo" o "alquilsulfona" se O refieren a un radical de la fórmula — S — R24 * II O en donde R24 es alquilo como el que se define arriba Como se usa aquí, el término "alquiltio" se refiere a un radical de la formula -SR24, en donde R24 es alquilo como el que se define arriba Como se usa aquí, el termino "ácido sulfonico" se refiere a un O radical de la fórmula _ — S— OR25 en donde R 5 es alquilo como el que * II se define arriba
Como se usa aquí, el término "sulfonamida" se refiere a un
radical de la fórmula en donde R7 y R8 son como se define arriba. Como se usa aquí, el término "arilo fusionado" se refiere a un anillo aromático tal como los grupos arilo definidos arriba, fusionado a uno o más anillos de fenilo. El término "arilo fusionado" abarca el radical naftilo y similares. Como se usa aquí, los términos "heterociclo monocíclico" o " heterocíclico monocíclico", se refieren a un anillo monocíclico que contiene de
4 a aproximadamente 12 átomos, y preferiblemente de 5 a aproximadamente
átomos, en donde 1 a 3 de los átomos son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que, si están presentes dos o más heteroátomos diferentes, por lo menos uno de ellos debe ser nitrógeno. Representativos de dichos heterociclos monocíclicos son imidazol, furano, piridina, oxazol, pirano, triazol, tiofeno, pirazol, tiazol, tiadiazol, y similares. Como se usa aquí, el término "heterociclo monocíclico fusionado" se refiere a un heterociclo monocíclico como el que se define arriba, fusionado con un benceno. Ejemplos de tales heterociclos monocíclicos fusionados incluyen benzofurano, bepzopirano, benzodioxol, benzotiazol, benzotiofeno, bencimidazol, y similares.
Como se usa aquí, el término "metilendioxi" se refiere al radical
y el término "etilendioxi" se refiere Como se usa aquí, el término "heterociclo de 4 a 12 miembros
en donde m es 1 o 2 y R^ es H, alquilo, arilo o aralquilo, y muy preferiblemente se refiere a un anillo de 4 a 9 miembros e incluye anillos tales como imidazolina. Como se usa aquí, el término "anillo heteroaromático de 5 miembros sustituido opcionalmente" incluye por ejemplo un radical de la fórmula:
y "anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un fenilo" se refiere a dicho "anillo heteroaromático de 5 miembros" con un fenilo fusionado al mismo. El bencimidazol es representativo de dichos anillos heteroaromáticos de 5 miembros fusionados con un fenilo.
Como se usa aquí, el término "bicicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo bicíclico que contiene de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono, que está saturado o parcialmente insaturado. Como se usa aquí, el término "acilo" se refiere a un radical de la
O
II fórmula: V -R26
en donde R 6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo, y sustituido opcionalmente como se define arriba. Abarcados por dichos radicales, están los grupos acetilo, benzoílo, y similares. Como se usa aquí, el término "tio" se refiere a un radical de la fórmula: — SH . Como se usa aquí, el término "sulfonilo" se refiere a un radical de
O 10 la fórmula: — S— R 7 ? II O en donde R27 es alquilo, arilo o aralquilo, como los que se definen arriba. Como se usa aquí, el término "haloalquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -S-R2d, en donde R2d es haloalquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "ariloxi" se refiere a un radical de la fórmula ? — OR29 en donde R29 es arilo como el que se define arriba.
Como se usa aquí, el término "acilamino" se refiere a un radical
O de la fórmula II <, R30— C-NH— en donde R30 TS alquilo, aralquilo o arilo como los que se definen arriba. Como se usa aquí, el término "amido" se refiere a un radical de
O
II la fórmula: >/ >C— NH2 . Como se usa aquí, el término "alquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NHR32? en donde R 2 es alquilo como el que se define arriba.
Como se usa aquí, el término "dialquilamino" se refiere a un radical de la fórmula -NR33R34> Tn donde R 3 y R34 Son grupos alquilo, iguales o diferentes, como los que se definen arriba. Como se usa aquí, el término "trifluorometilo" se refiere a un radical de la fórmula: — CF3 . Como se usa aquí, el término "trifluoroalcoxi" se refiere a un radical de la fórmula: F3C— R35 — O — en donde R35 es un enlace o un alquileno como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "alquilaminosulfonil" se refiere a un
radical de la fórmula: R36 — N — S — i H 11 M O en donde R36 es alquilo como el que se define arriba.
Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilamino" se refiere a un O radical de la fórmula R36 — S— H —
en donde R36 es alquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "trifluorometiltio" se refiere a un radical de la fórmula F3C— S — • Como se usa aquí, el término "trifluorometilsulfonilo" se refiere a O
II s un radical de la fórmula: F3C— S ? • O Como se usa aquí, el término "anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que contiene monopitrógeno" se refiere a un anillo monociclico o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 12 átomos, y de preferencia un anillo de 4-9 átomos en donde un átomo es nitrógeno. Dichos anillos pueden contener opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Dentro de este grupo están incluidos morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, prolina, azaciclohepteno, y similares. Como se usa aquí, el término "bencilo" se refiere al radical:
HH -O
Como se usa aquí, el término "fenetilo" se refiere al radical
-CH2CH2—
Como se usa aquí, el término "anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene mononitrógeno y monoazufre o monooxígeno", se refiere a un anillo que consiste de 4 a 12 átomos, y preferiblemente 4 a 9 átomos, en donde por lo menos un átomo es un nitrógeno, y por lo menos un átomo es oxígeno o azufre Dentro de esta definición están incluidos anillos tales como tiazohna y similares Como se usa aquí, el término "aplsulfonilo" o "aplsulfona" se O refiere a un radical de la fórmula R37 — S — I II * O en donde R87 es aplo como el que se define arriba Como se usa aquí, los términos "alquilsulfóxido" o "aplsulfóxido" O se refieren a radicales de la fórmula R38 — S — I en donde R88 es, respectivamente, alquilo o aplo como los que se definen arriba Como se usa aquí, el termino "derivado de acido fosfonico" se O refiere a un radical de la fórmula ? — P— OR39 OR40
en donde R89 y R40 Son H, alquilo, aplo o aralquilo, iguales o diferentes Como se usa aquí, el término "derivados de ácido fosfínico" se O refiere a un radical de la fórmula — P— OR41 II H en donde R41 es H, alquilo, aplo o aralquilo como los que se definen arriba Como se usa aquí, el término "apltio" se refiere a un radical de la fórmula — SR42 en donde R4 es aplo como el que se define arriba Como se usa aquí, el término "tío heterocic co monicíclico" se refiere a un radical de la fórmula — SR43
en donde R48 es un radical de heterociclo monocíclico como el que se define arriba Como se usa aquí, los términos "sulfóxido heterocíclico monocíclico" y "sulfona heterocíchca monocichca" se refieren, respectivamente a los radicales de las fórmulas O O — S-R43 y — S-R43
en donde R48 es un radical de heterociclo monocíchco como el que se define arriba
Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilo" se refiere a un radical de la fórmula ^ R50— c—
en donde R^O es alquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "arilcarbonilo" se refiere a un O radical de la fórmula: R51 — C — en donde R51 es arilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un 0 radical de la fórmula: R52 — C — en donde ^ es alcoxi como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a un O radical de la fórmula: R51 — O— C — en donde R51 es arilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "haloalquilcarbonilo" se refiere a un O radical de la fórmula: R53 — C — en donde R§3 es haloalquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "haloalcoxicarbonilo" se refiere a O un radical de la fórmula: R53 — O— en donde R58 es haloalquilo
como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "alquiltiocarbonilo" se refiere a un O radical de la fórmula: R50 — S— C — en donde R50 es alquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "ariltiocarbonilo" se refiere a un O radical de la fórmula: R51 — S— C — en donde R51 es arilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "aciloximetoxicarbonilo" se refiere O a un radical de la fórmula: R54— O— CH2 — O— C — en donde R& es acilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "arilamino" se refiere a un radical de la fórmula R51-NH-, en donde R51 es arilo como el que se define arriba.
Como se usa aquí, el término "polialquiléter" se refiere a glicoles usados comúnmente tales como trietilenglicol, tetraetilenglicol, polietilenglicol, y similares. Como se usa aquí, el término "alquilamido" se refiere a un radical 0 de la fórmula: R50 — NH — C — en donde R50 es alquilo como el que se define arriba. Como se usa aquí, el término "N,N-dialquilamido" se refiere a un
radical de la fórmula: en donde Ro? es un grupo alquilo como el que se define arriba, igual o diferente. Como se usa aquí, el término "pivaloiloximetilo" se refiere a un
radical de la fórmula: Como se usa aquí, el término "aciloxi" se refiere a un radical de la fórmula R55-0-, en donde R55 es acilo como el que se define arriba. El término "composición", como se usa aquí, significa un producto que se origina de la mezcla o combinación de más de un elemento o ingrediente. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, significa un material, composición o vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como por ejemplo un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulador, encargado de llevar o transportar un agente químico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal, que es buscada por un investigador o clínico. La siguiente es una lista de abreviaciones y los significados
correspondientes tal como se usan intercambiablemente en la presente 1 H RMN = resonancia magnética nuclear de protones AcOH = ácido acético Ar = argón BH3-THF = complejo de borano-tetrahidrofurano Bn = bencilo BOC = íer-butoxicarbonilo Buü = butil litio Cat = cantidad catalítica CDMT = 2-cloro-4,6-d?metox?tpaz?na CH2CI = diclorometano CH3CN = acetonitplo CH3I = yodometano Análisis CHN = Análisis elemental carbono/hidrogeno/nitrógeno Análisis CHNCI = Análisis elemental carbono
/hidrógeno/nitrógeno/cloro Análisis CHNS = Análisis elemental carbono
/hidrógeno/nitrogeno/azufre DAST = tpfluoruro de dietilaminoazufre DCC = 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da DCM = diclorometano DIBAL = hidruro de dnsobutilaluminio DIEA = dnsopropiletilamina
Agua DI = agua desionizada DMA = N,N-d?met?lacetam?da DMAC = N,N-d?met?lacetam?da DMAP = 4-(N,N-d?met?lam?no)p?pd?na DMF = N,N-d?met?lformam?da DSC = carbonato de disuccinilo EDCI = clorhidrato de 1-(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da
Et = etil Et20 = éter diettlico Et3N = tpetilamina EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol EM BAR = Espectroscopia de masa de bombardeo atómico rápido g = gramo(s) GIHA = ácido meía-guanidinohipúpco GIHA HCl = clorhidrato del ácido meía-guanidinohipúpco
Gly = glicina HMPA = hexametilfosforamida HOBT = 1-h?drox?benzotpazol hidratado CLAR = Cromatografía de líquidos de alto rendimiento
IBCF = cloroformiato de isobutilo i-Pr = iso-propilo
i-Prop = iso-propilo K2C03 = carbonato de potasio KMn0 = permanganato de potasio KOH = hidróxido de potasio KSCN = tiocianato de potasio L = litro LiOH = hidróxido de litio MCPBA = ácido m-cloro-peroxibenzoico o ácido m-cloroperbenzoico Me = metil Mel = yoduro de metilo MeOH = metanol MEMCI = cloruro de metoxietoximetilo MeSCI = cloruro de metanosulfonilo mg = miligramo MgS0 = sulfato de magnesio ml = mililitro mL = mililitro EM = Espectroscopia de masa MTBE = éter metil-t-butílico N2 = nitrógeno NaCNBH3 = cianoborohidruro de sodio NaH = hidruro de sodio
NaHC03 = bicarbonato de sodio NaOH = hidróxido de sodio NaOMe = metóxido de sodio Na2P0 = fosfato de sodio Na2S0 = sulfato de sodio NEt3 = trietilamina NH HC03 = bicarbonato de amonio NH +HC?2" = formiato de amonio NH OH = hidróxido de amonio NMM = N-metilmorfolina NMP = 1-met¡l-2-pirrolidinona RMN = Resonancia magnética nuclear Pd/C = paladio sobre carbono Ph = fepilo Pt/C = platino sobre carbono CLAR Fl = Cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase inversa ta = temperatura ambiente t-BOC = fer-butoxicarbonilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano CCF = Cromatografía en capa fina TMEDA = tetrametiletilendiamina
TMS = trimetilsililo = calentar la mezcla de reacción Los compuestos que se muestran en las Fórmulas I-VI pueden existir en varias formas isoméricas, y todas éstas formas isoméricas están incluidas. También están incluidas las formas tautoméricas, así como también las sales farmacéuticamente aceptables de dichos isómeros y tautómeros. En las estructuras y fórmulas de la presente, un enlace dibujado a través de un enlace de un anillo puede estar en cualquier átomo disponible sobre el anillo. El término " sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada poniendo en contacto un compuesto de Fórmula I con un ácido cuyo anión es considerado generalmente adecuado para consumo humano. Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, maleato, malato, succinato, tartrato y similares. Todas las sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar por medios convencionales. (Véase Berge y otros, J. Pharm. Sci., (1 ), 1-19 (1977), para ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables). Para la inhibición o antagonismo selectivos de ¡ntegrinas avß3, los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o mediante inhalación de aspersión, o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. El término
parenteral, como se usa aquí, incluye por ejemplo, técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraestemales, técnicas de infusión o intraperitoneales. Los compuestos de la presente invención se administran por cualquier vía adecuada en la forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva para el tratamiento que se pretende. Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos requeridos para prevenir o reducir el avance o para tratar la condición médica, pueden ser determinadas fácilmente por una persona con conocimientos medios en la materia, utilizando enfoques preclínicos y clínicos que son familiares para el experto en la técnica médica. Consecuentemente, la presente invención provee un método de tratamiento de condiciones mediadas inhibiendo o antagonizando selectivamente el receptor de superficie celular vß3, dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos representados en las Fórmulas I-VI, en donde se administran uno o más compuestos de las Fórmulas I-VI, en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (referidos colectivamente aquí como materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Más específicamente la presente invención provee un método para la inhibición de receptores de superficie celular avß3- Preferiblemente, la presente invención provee un método para inhibir la resorción ósea, tratar osteoporosis, inhibir
hipercalcemia humoral de malignidad, tratar la enfermedad de Paget, inhibir la metástasis de tumor, inhibir le neoplasia (crecimiento de tumor sólido), inhibir la angiogénesis incluyendo la angiogénesis de tumor, tratar retmopatía que incluye degeneración macular y retmopatía diabética, inhibir la artritis, psoriasis y enfermedad pepodontal, e inhibir la emigración de células de músculo liso incluyendo restenosis Los compuestos de Fórmula I se pueden usar en el tratamiento de pacientes que sufren de las condiciones patológicas anteriores, basándose en las técnicas estándar experimentales de laboratorio y procedimientos bien conocidos y apreciados por el experto en la materia, así como en base a comparaciones con compuestos de utilidad conocida El experto en la materia reconocerá que la selección del compuesto más apropiado de la invención está dentro de las capacidades de una persona con conocimientos medios en la materia, y dependerá de una variedad de factores que incluyen la determinación de los resultados obtenidos en modelos de animales y pruebas estándar El tratamiento de un paciente que sufre de una de las condiciones patológicas, comprende administrar a dicho paciente una cantidad de compuesto de Fórmula I que sea terapéuticamente efectiva para controlar la condición, o para prolongar la sobrevivencia del paciente más alia de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento Como se usa aquí, el término "inhibición" de la condición, se refiere a retardo, interrupción, reducción o detención de la condición, y no necesariamente indica una
eliminación total de la condición. Se considera que el prolongar la sobrevivencia de un paciente, más allá de ser por si solo un efecto ventajoso significativo, también indica que la condición es controlada en cierto grado de manera benéfica. Como se indicó anteriormente, los compuestos de la invención se pueden usar en una variedad de áreas biológicas, profilácticas o terapéuticas. Se contempla que estos compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de cualquier estado o condición patológica en el cual la integrina vß3 desempeña una función. El régimen de dosificación para los compuestos, y/o composiciones que contienen los compuestos, se basa en una variedad de factores que incluyen el tipo, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición; la vía de administración; y la actividad del compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las condiciones arriba indicadas. El ingrediente activo administrado por inyección se formula como una composición en la cual, por ejemplo, se puede usar como un vehículo adecuado solución salina, dextrosa o agua. Una dosis diaria adecuada sería típicamente de alrededor de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal, inyectado por día en dosis múltiples dependiendo de los factores listados anteriormente.
Para su administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, los compuestos se combinan ordinariamente en una cantidad terapéuticamente efectiva con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración adecuada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, esteres de celulosa, ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y se le tabletea o encapsula para su administración conveniente. Alternativamente, los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diferentes amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son conocidos ampliamente en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas útiles en la presente invención se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización, y/o pueden contener adyuvantes farmacéuticos convencionales tales como, conservadores, estabilizadores, agentes de mojado, emulsionantes, amortiguadores, etc. En los esquemas 1-15 se describen las secuencias sintéticas generales para preparar los compuestos útiles en la presente invención. Cuando es apropiado, se da tanto una explicación como los procedimientos reales para los diferentes aspectos de la siguiente invención. Los siguientes
esquemas y ejemplos están destinados a ser solamente ilustrativos de la presente invención y no limitativos de la misma en su alcance o espíritu. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos que se describen en los esquemas y los ejemplos, para sintetizar los compuestos de la presente invención. A menos que se indique de otra manera, todos los materiales de partida y los equipos empleados están disponibles comercialmente.
ESQUEMA 1
ESQUEMA 3
Los esquemas 1-3 son ilustrativos de la metodología empleada para preparar las porciones de guanidinopiridina/ácido cicloguanidinopiridina carboxílico de la presente invención, que se usan para acoplar a la porción de gly-ß-aminoácido. Esto se puede realizar usando otros reactivos de guanidación adecuados conocidos para el experto en la materia. La metodología de los esquemas 1-3 se pueden modificar usando técnicas y métodos convencionales para preparar compuestos alternativos útiles para acoplar en la porción de gly-ß-aminoácido.
ESQUEMA
H2N XJ NH2 * (A13)
El esquema 4 es ilustrativo de la metodología usada para preparar la porción de ácido guanidinotiazolcarboxílico de la presente invención, que se usa para acoplar con la porción de gly-ß-aminoácido. La metodología del esquema 4 se puede modificar, usando técnicas convencionales conocidas para el experto en la materia, para preparar este compuesto y otros compuestos alternativos útiles para acoplar con la porción gly-ß-aminoácido.
ESQUEMA S
X2 o N-X-Succinimida u otra fuente de 'X+
El esquema 5 ilustra metodología útil para preparar la porción de N-gly-am?no-3-(3,5-d?halo-2-h?drox?)fen?lprop?onato de etilo de los compuestos de la presente invención Mencionado brevemente, se prepararon salicilaldehídos 3,5-halo-subst?tuídos (2-h?drox?bepzaldehídos sustituidos con halógeno) por medio de halogenacion directa Por ejemplo, se suspende 5-
bromosalicilaldehído en ácido acético y se agrega un equivalente o más de cloro para producir 3-cloro-5-bromo-2-hidroxibenzaldehído. Precipita cierto producto y se recupera por filtración. El resto se recupera diluyendo el filtrado con agua y aislando el precipitado. Al combinar los sólidos y secar se produce 3-cloro-5-bromo-2-hidroxibenzaldehído. Se preparó 3-yodo-5-clorosalicilaldehído haciendo reaccionar 5-clorosalicilaldehído con N-yodosuccinimida en DMF, y sometiendo la mezcla de reacción a condiciones de tratamiento convencionales. Se puede preparar 3-yodo-5-bromosalicilaldehído haciendo reaccionar 5-bromosalicilaldehído en acetonitrilo con yoduro de potasio y cloramina T. El tratamiento convencional da un material que, cuando se trata con hexano, da el 3-yodo-5-clorosalicilaldehído deseado. Las cumarinas se preparan fácilmente a partir de salicilaldehídos usando una reacción de Perkin modificada (por ejemplo, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Ed., 1989, p. 1040). Las cumarinas halo-sustituidas se convirtieron en 3-aminohidrocumarinas (véase J.G. Rico, Terf. Let. , 1994, 35, 6599-6602), que se abrieron fácilmente en alcohol ácido para dar esteres de ácido 3-amino-3-(3,5-halo-2-hidroxi)fenilpropanoico. Se convirtieron esteres de ácido 3-amino-3-(3,5-halo-2-hidroxi)fenilpropanoico en esteres de ácido N-gly-3-amino-3-(3,5-halo-2-hidroxi)fenilpropanoico, por reacción de Boc-N-gly-N-hidroxisuccinimida para dar esteres de ácido Boc-N-gly-3-amino-3-(3,5-halo-2-hidroxi)fenilpropanoico
que fueron convertidos en las sales HX de esteres de ácido N-gly-3-amino-3-(3,5-halo-2-hidroxi)fenilpropanoico (en donde X es Cl, Bro I).
ESQUEMA 6
(A1-13)— COaH.2HCI + CIO El esquema 6 ilustra la metodología utilizada para acoplar la porción de ácido heterocíclico (A1 -A13) a la porción gly-ß-amino (C) de la presente invención. La síntesis de A1-A13 se ilustra en los esquemas 1-4 y la síntesis de (C) se ilustra en el esquema 5 (en donde X y Y son halógenos, iguales o diferentes). Dicha metodología se puede modificar usando métodos convencionales conocidos para el experto en la materia.
ESQUEMA 7
Paso A
H02C C02H + RlCHO + NH4+CH3C02- ? -C02H R8OH. s — C02R3
H2N- HCl gas H2N- R1 ? R1 • HCl (E)
PasoB
El Esquema 7 ilustra la metodología para preparar la porción de gly-ß-aminoácido de la molécula (F) de una manera general. Los aldehidos (R'CHO) usados en esta metodología, están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar de reactivos disponibles comercialmente, usando metodología para la preparación de aldehidos que son conocidas comúnmente para el experto en la materia. Todos los otros reactivos están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados fácilmente por el experto en la materia. Dicha metodología y condiciones se pueden modificar adiciopalmente usando técnicas convencionales para producir los Intermediarios similares deseados.
ESQUEMA 8
(A1-A13)-C02H -2HCI + CIC02-
El esquema 8 ilustra la metodología utilizada para acoplar la porción de ácido heterocíclico (A1-13) a una porción de gly-ß-aminoácido (F) para preparar los compuestos de la presente invención. La síntesis de A1-13 se ilustra en los esquemas 1-4 y la síntesis de (F) se ¡lustra en el esquema 7. Dicha metodología puede ser modificada usando métodos convencionales conocidos para el experto en la materia. Los esquemas 9-12 ilustran la metodología general para preparar los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 9
1
Reduccción
n
El Esquema 9 ilustra la metodología general para la síntesis de los compuestos objetivo acoplados a gly-ß-aminoácidos derivados de heterociclo. La reacción del ácido carboxílico heterocíclico con gly-ß-aminoácido bajo condiciones de acoplamiento de péptido, da el intermediario (2). La reducción del grupo nitro usando hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pt/C, H2) da el intermediario amino (3). Esta transformación puede llevarse a cabo también químicamente usando SnCI2. El grupo amino puede ser transformado a guanidino u otro grupo convencional de fórmula I usando la metodología arriba mencionada.
ESQUEMA 10
1
Acoplamiento
Alternativamente, los compuestos objetivo se pueden sintetizar construyendo la porción izquierda de la molécula antes del acoplamiento con el gly-ß-aminoácido (esquema 10). La funcionalidad amino de la amina heterocíclica (1) es funcionalizada a guanidina u otros grupos (A, fórmula I), y después acoplada al gly-ß-aminoácido bajo condiciones normales de acoplamiento.
ESQUEMA 11
Reacción de Desplazamiento
1. Guanilación 2. Desproteccción
El esquema 11 muestra una síntesis general de piridinas sustituidas y compuestos objetivo derivados de piridona. La nitración de ácido 6-hidroxinicotínico seguida por cloración, da ácido 6-cloro-5-nitronicotínico. El acoplamiento del intermediario 3 con el gly-ß-aminoácido, da el producto 4. El grupo cloro en el intermediario versátil 4 puede ser desplazado fácilmente por una variedad de nucleófilos para dar 5. La reducción del grupo nitro en 4 o 5 y transformación posterior al grupo amino como se menciona en el esquema 9, da los compuestos objetivo.
ESQUEMA 12
El esquema 12 muestra la síntesis de compuestos objetivo derivados de piridina y piridona sustituidos, comenzando con ácido 2-amino-6-hidroxipirina-4-carboxílico. El material de partida 1 usado en el esquema puede ser preparado haciendo reaccionar ácido 2-cloro-6-metoxi-piridin-4-carboxílico, disponible comercialmente, con hidróxido de amonio bajo condiciones de alta presión. La transformación del grupo amino seguida por acoplamiento al gly-ß-aminoácido como se menciona en el esquema 10, da los compuestos objetivo.
ESQUEMA 13
Reacción de Acoplamiento
El esquema 13 muestra la síntesis de piridinas y piridonas isoméricas comenzando con ácido 6-amino-4-metoxi-picolínico. El material de partida 1 usado en el esquema 13 se puede preparar como se describe en la literatura (J. Am. Chem. Soc, 78, 4130, 1956). La funcionalización del grupo amino en 1, seguida por reacción de acoplamiento e hidrólisis (como en el esquema 10), da los compuestos objetivo.
ESQUEMA 14
Los compuestos isoméricos derivados de piridina y piridona se pueden preparar usando la metodología mostrada en el esquema 14. El intermediario clave 4 se puede preparar comenzando con ácido 6-cloro-picolínico. La oxidación seguida por nitración da el derivado 4-nitropiridina (3). La desoxigenación del N-óxido, reducción del grupo nitro y desplazamiento nucleofílico del grupo cloro, dan el intermediario 4. Se puede aplicar la metodología mencionada en el esquema 10 para lograr la síntesis de los compuestos objetivo.
ESQUEMA 15
R.=H, OMe 2
La metodología mostrada en el esquema 10 también se puede usar para la síntesis de compuestos objetivo derivados de pirimidina
(esquema 15). Los derivados isoméricos de pirimidina 1 y 2 se pueden sintetizar siguiendo las preparaciones de la literatura (J. Org. Chem., 26, 2755, 1961 ).
EJEMPLO A
Preparación de
Se calentó a reflujo durante 2 días ácido 5-aminonicotínico (4.0 g, 0.021 moles) (Helv. Chim. Acta, 47, 363 (1964); JACS, 70, 2381 [1948]), clorhidrato de 1 H-pirazol-1 -carboxamidina (4.6 g, 0.031 moles), diisopropiletilamina (8.0 g, 0.062 moles), dioxano (14 ml) y H20 (7 ml). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó con H20/dioxano (50:50), y se secó. El precipitado se suspendió en H20 y se hizo ácido con HCl 2N. El solvente se removió al vacío para producir el compuesto de arriba como un sólido blanco (750 mg). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO B
Preparación de
Paso 1 A 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiol (10 g, 0.086 moles) (Aldrich) en etanol absoluto (75 ml), se le agregó Mel (12.2g, 0.086 moles). La reacción se agitó a reflujo durante 2.5 horas. El solvente se removió bajo vacío y el producto se secó para producir yodohidrato de 2-metil-tio-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidina como un sólido blanco (22 g). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 2 Al producto del paso 1 anterior (5.3g, 0.021 moles) y tietrilamina (2.07g, 0.021 moles) en CH2CI2 (25 ml), se le agregó BOC anhídrido (4.5g,
0.021 moles) a temperatura de baño de hielo. Después se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 días. El CH2CI2 se lavó con H20 (3x), se
secó sobre MgSO ., y se removió al vacío para dar N-Boc-2-metiltio-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidina (4.14 g). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 3 Se calentó a 80-85°C durante 2 semanas el producto del paso 2 anterior (3.08g, 0.0134 moles) y ácido 5-aminonicotínico (1.8g, 0.0134 moles) en DMA (12 ml). La mezcla de reacción se diluyó con CH3CN, el precipitado se filtró, se lavó con CH3N y se secó. El precipitado se suspendió en H20 y el pH se redujo a 1-2 con HCl concentrado. La solución se congeló y se liofilizó para producir el producto deseado como un sólido de color pardo claro (1.2g). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO C
Preparación de
Paso 1 A yodohidrato de 2-metiltio-2-imidazolina (20g, 0.082 moles)
(Aldrich), y trietilamina (8.28g, 0.082 moles) en CH2CI2 (100 ml), se le agregó BOC anhídrido (17.9 g, 0.082 moles) a temperatura de baño de hielo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El CH2CI2 se lavó con H20 (2x), se secó sobre MgSO . y se removió bajo vacío para producir N-BOC-2-metiltio-2-imidazolina como un aceite viscoso que se volvió un sólido blanco ceroso (15.93 g). La EM y 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 2 El producto del paso 1 anterior (15.93 g, 0.0737 moles), ácido 5-aminonicotínico (9.6 g, 0.07 moles), y trietilamina (17.1 g, 0.07 moles) en DMA (60 ml), se calentó a 100°C durante 2 días, después a 130°C durante 1 día, y a 150°C durante 2 días más. Después de enfriar y diluir la mezcla de la reacción con CH CN, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó (el
rendimiento del zwitterion es de 10.16 g). Este se suspendió en H20 y se hizo ácido con TFA (pH 1-2). La solución se congeló y se liofilizó para producir el producto deseado como un sólido amarillo claro (20.15 g). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO D
Preparación de
Paso 1 Preparación de
A un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador mecánico y condensador, se le agregó 3,5-diclorosalicilaldehído (200.0 g, 1.05
moles, 1 equivalente), anhídrido acético (356 g, 3.49 moles) y trietilamlna (95.0 g, 0.94 moles, 0.90 equivalentes). La solución de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción de color pardo oscuro se enfrió a 50°C y se le agregó agua (1 L) con agitación. Después de una hora, la mezcla se filtró y el filtrado se combinó con EtOH (1 L). Esta mezcla se calentó a 45°C durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el sólido (fracción A) se lavó con EtOH (0.5 L). Las soluciones combinadas de EtOH se concentraron por evaporación rotativa para producir un aceite (fracción B). El sólido de la fracción A se disolvió en cloruro de metileno (1.5 L) y la solución resultante se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (1300 ml de volumen). La solución resultante de color pardo oscuro se concentró hasta hacerse un aceite que se trituró con hexano (1.3 L) para dar un sólido que se aisló por filtración y se lavó (hexano) para dar 6,8-diclorocumarlna sustancialmente pura (163 g). Se obtuvieron 31 g más de producto tratando el aceite (fracción B) de una manera similar; el aceite se disolvió en cloruro de metileno (0.5 L), se pasó a través de una almohadilla de sílice (0.5 L de volumen) y se trituró con hexano. El rendimiento total aislado fue de 194 g o 86% del sólido de color pardo. La EM y la 1H RMN fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 2 Preparación de
En un matraz de fondo redondo de 2 litros de 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico, se puso 6,8-diclorocumarina (160 g, 0.74 moles) preparada en el paso 1 , y THF seco (375 ml, Aldrich Sure Seal). La mezcla resultante se enfrió a -40°C (baño de hielo seco-acetona) y se le agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (0.80 moles, 800 ml de una solución 1 M en THF), manteniendo la temperatura por debajo de -40°C. Después de terminar la adición, se retiró el baño de enfriamiento. Después de 0.5 horas, la mezcla se calentó a -5°C. La reacción extinguió mediante la adición de una solución de HCl (0.5 L de solución 4M en dioxano) en EtOH (1.25 L). La temperatura se mantuvo por debajo de 0°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente una mitad de su volumen original y se dividió entre EtOAc (3L) y agua(2L). La capa orgánica se lavó con HCl acuoso (3 x 1L, HCl 0.5 N). El pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición de NaOH acuoso al 10% y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 2L). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO .), se filtraron, y se les agregó con agitación HCl (210 ml de solución 4M en dioxano). Después de terminar la precipitación, el sólido se removió
mediante filtración. El filtrado se concentró hasta un volumen pequeño y se le agregó éter metil-t-butílico. El sólido obtenido se combinó con el sólido formado inicialmente y el producto combinado se lavó con éter metil-t-butílico, se aisló mediante filtración y se secó (horno de vacío durante un fin de semana) para obtener el producto deseado (172 g, 74% de rendimiento). La EM y la 1 H-RMN fueron consistentes con el producto deseado.
A un matraz de fondo redondo secado a la flama (0.5 L) equipado con barra agitadora magnética, se le agregó éster de N-hidroxisuccinimida de N-t-Boc-glicina (Sigma, 15.0 g, 0.055 moles), DMF seca (Aldrich Sure Seal, 200 ml) y el producto del paso 2 (21.67 g, 0.055 moles) bajo una atmósfera inerte (Ar). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C (baño de sal y hielo) y se le agregó N-metilmorfolina (5.58 g, 0.056 moles) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se dejó proceder durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta formar
un lodo, y se dividió entre EtOAc (0.4 L) y una base acuosa (2 x 0.2L, NaHC03 saturado acuoso). La capa orgánica se lavó consecutivamente con ácido cítrico acuoso (2 x 0.2 L, 10% p/v), con bicarbonato acuoso (2 x 0.2 L) y salmuera, y se secó (Na2SO .). Los materiales volátiles se removieron al vacío a 55°C para dar un aceite (22.5 g, 92% de rendimiento) que solidificó al reposar. La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 4 Preparación de
El producto obtenido en el paso 3, se desprotegió para dar la sal clorhidrato de amina usando el siguiente procedimiento. Al producto obtenido en el paso 3, (14.0 g, 0.032 moles) en una matraz de fondo redondo secado a la flama (0.1 L) y con barra agitadora, se le agregó dioxano seco (40 ml). A esta solución se le agregó HCl a 0°C. La reacción se dejó proceder hasta que terminó el desprendimiento de gas y se completó la reacción. Los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (50 ml).
Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con éter y se secaron para dar el producto deseado (12.5 g). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO E
Preparación de H
Paso 1 Preparación de
A una suspensión de 3-bromo-5-clorosalicilaldehído (175 g,
743.2 mmoles) en anhídrido acético (280.5 ml, 3 moles) se le agregó trietilamina (103.6 ml, 743.2 mmoles). La solución de reacción se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La solución se enfrió y se concentró al vacío. El
residuo pardo se agregó a etanol absoluto (730 ml). La mezcla se guardó a 0°C durante 14 horas. El sólido pardo se recolectó por filtración y se lavó con etanol frío. El sólido se secó al vacío para dar el producto deseado (123 g, 64% de rendimiento). La H-RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Preparación de
A una suspensión de la cumarina producida en el paso 1 (40 g, 154.1 mmoles) en THF (400 ml) a -76°C, se le agregó gota a gota y con agitación bis(trimetilsilil)amida de litio (154.1 ml de una solución de1 M en THF). La adición se completó en 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces 5 minutos, se calentó a -20°C y se agitó durante 15 minutos. A esta solución se le agregó ácido acético (9.25 g, 154.1 mmoles) en THF (28 ml) durante 5 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en éter (850 ml), se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 40 ml) y se secó (MgS0 ). La solución de éter se concentró a aproximadamente 160 ml y se enfrió a 0°C A esta suspensión se le agregó HCl (4 M en dioxano, 56.3 ml, 225 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La
suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó exhaustivamente con éter. El sólido se secó al vacío para dar el producto deseado como la sal HCl, solvato de dioxano (45 g). La 1H-RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Preparación de
A una suspensión de la lactona producida en el paso 2 (142.2 g, 354.5 mmoles) en etanol absoluto (533 ml), se le agregó HCl (4M en dioxano, 157.8 ml, 631.1 mmoles) durante de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (450 ml) y la solución se mantuvo a 0°C durante 15 horas. El precipitado de color canela se recolectó por filtración y se lavó con acetato de etilo frío. El sólido se secó al vacío para dar el producto deseado como la sal clorhidrato (100.4 g, 79% de rendimiento). La 1 H-RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Preparación de
A un matraz de fondo redondo secado a la flama (0.1 L), equipado con barra agitadora magnética, se le agregó éster N-hidroxisuccinimida de N-t-Boc-glicina (Sigma, 2.72 g, 0.010 moles), THF seco (Aldrich Sure Seal, 50 ml) y el producto del paso 3 (3.10 g, 0.01 moles, secado al vacío durante la noche sobre P2Os) bajo una atmósfera inerte (Ar). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C (baño de sal y hielo) y se le agregó trietilamina (1.01 g, 0.010 moles). La reacción se dejó proceder durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta un semisólido y se trató de manera similar al ejemplo A, paso 3. Los materiales volátiles se removieron de la capa orgánica bajo vacío a 55°C para dar un aceite (4.0 g, 83% de rendimiento) que solidificó al reposar. La EM y la 1 H-RMN fueron consistentes con la estructura propuesta.
Paso 5 Preparación de H
El producto obtenido en el Paso 4 se desprotegió para dar la sal clorhidrato usando el siguiente procedimiento. Al producto obtenido en el Paso 4 (4.0 g, 0.0084 moles) en un matraz de fondo redondo secado a la flama (0.1 L) con barra agitadora, se le agregó dioxano seco (20 ml). A esto se le agregó HCl (4N en dioxano, 20 ml) y la reacción se dejó proceder hasta que terminó el desprendimiento de gas y se terminó la reacción (aproximadamente una hora). Los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (50 ml). Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con éter y se secaron para dar un sólido de color verde claro (2.7 g, 78% de rendimiento). La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO F
Preparación de H
Paso 1 Preparación de 3-yodo-5-clorosalicilaldehído
Se agregó N-yodosuccinimida (144.0 g, 0.641 moles) a una solución de 5-clorosalicilaldehído (100 g, 0.637 moles) en dimetilformamida (400 ml). La mezcla de reacción se agitó 2 días a temperatura ambiente. Se agregó más N-yodosuccinimida (20.0 g) y la agitación se continuó 2 días más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1 L), se lavó con ácido clorhídrico (300 ml, 0.1 N), agua (300 ml), tiosulfato de sodio (5%, 300 ml) y salmuera (300 ml), se secó (MgSO .) y se concentró a sequedad para producir el aldehido deseado como un sólido amarillo pálido (162 g, 90% de rendimiento).
La EM y la 1H-RMN fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 2 Preparación de 6-cloro-8-yodocumarina
Una mezcla de 3-yodo-5-clorosalicilaldehído (100 g, 0.354 moles), anhídrido acético (300 ml) y trietilamina (54 ml), se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la cumarina deseada precipitó como un material cristalino de color pardo obscuro. El precipitado se filtró, se lavó con hexano/acetato de etilo (4:1 , 200 ml), y se secó al aire [rinde 60 g (55% de rendimiento)]. Se pueden obtener del filtrado cantidades adicionales del producto deseado (10 g, 9% de rendimiento), después de almacenamiento. La 1H-RMN y la EM indicaron que este era el producto deseado.
Paso 3 Preparación de clorhidrato de (R,S)-4-amino-3,4-dihidro-6-cloro-8-yodocumariana
Se agregó hexametildisilizano de litio (21.62 ml, 1 M, 21.62 mmoles) a una solución de 6-cloro-8-yodocumarina (6.63 g, 21.62 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78°C La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, y después a 0°C durante 1 hora. Se le agregó a la mezcla de reacción ácido acético (1.3 g, 21.62 mmoles). La mezcla de reacción se vació en una solución de acetato de etilo (300 ml) y solución saturada de carbonato de sodio (200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (200 ml) seguido por dioxano/HCI (4N, 30 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío para producir el producto deseado como un polvo (4.6 g, 59% de rendimiento, CLAR Fl: Rf 6.8 minutos; gradiente de acetonitrilo 10% - acetonitrolo 90% durante 15 minutos, después a 100% de acetonitrilo durante los siguientes 6 minutos. Tanto el agua como el acetonitrilo contenían TFA al 0.1 %. Columna de péptido proteína Vydac C18, velocidad de flujo 2 ml/min, monitoreado a 254 nm). La 1 H-RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 4 Preparación de clorhidrato de (R,S)-3-amino-3-(5-cloro-2-hidroxi-3-yodo)fenilpropionato de etilo
Se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno en una solución de clorhidrato de 4-amino-3,4-dihidro-6-cloro-8-yodocumarina (22.0 g, 61.09 mmoles) en etanol (250 ml) manteniendo la mezcla de reacción a 0-10°C hasta saturación. Después de 6 horas a reflujo, la mayor parte del solvente se removió mediante destilación. El residuo frío se agregó a éter anhidro y se agitó durante 2 horas. La goma inicial se convirtió en un material cristalino. El producto cristalino se filtró y se secó para producir el producto deseado como un polvo cristalino blanquecino (20 g, 81% de rendimiento; Rf. 7.52 min, condiciones como en el paso 3). La 1 H-RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 5 Preparación de (R,S)-3-(N-BOC-gly)-amino-3-(5-cloro-2-hldroxi-3-yodo)fenilpropionato de etilo.
Una mezcla de BOC-gly (2.16 g, 12.31 mmoles), HOBT (1.67 g, 12.31 ), EDCI (2.36 g, 12.31 mmoles) y DMF (50 ml), se agitó a 0°C durante 1 hora. Se le agregó a la mezcla de reacción clorhidrato de 3-amino-3-(5-cloro-2-hidroxi-3-yodo)propionato de etilo (5.0 g, 12.31 mmoles), seguido por trietilamina (3.5 ml). La mezcla de reacción de agitó 18 horas a temperatura ambiente. La DMF se removió al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (300 ml) y bicarbonato de sodio (200 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1 N, 100 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO .) y se concentró para producir el producto deseado como un sólido (6 g, 93% de rendimiento). La 1H-RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 6 Preparación de clorhidrato de (R,S)-3-(N-gly)-amino-3-(5-cloro-2-hidroxi-3-yodo)fenilpropionato de etilo
Se agregó dioxano/HCI (4N, 20 ml) a 3-(N-BOC-gly)-amino-3-(5-cloro-2-hidroxi-3-yodo) propionato de etilo (6.0 g, 11.30 mmoles) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se concentró una vez más después de la adición de tolueno (100 ml). El residuo obtenido se suspendió en éter, se filtró y se secó para dar el producto deseado como un polvo cristalino (5.0 g, 95% de rendimiento; CLAR Fl: Rf 8.3 min. condiciones como en el paso 3). La 1H-RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO G
Paso 1 Preparación del reactivo de Reformatski BrZnCH2C02-t-Bu Un matraz de 4 litros equipado con un condensador, sonda de temperatura y agitador mecánico, se cargó con Zn metálico (180.0 g, 2.76 mmoles, malla 30-100) y THF (1.25 L). Mientras se agitaba se le agregó 1 ,2-dibromoetano (4.74 ml, 0.06 moles) por medio de una jeringa
[alternativamente, se puede sustituir con TMS Cl (0.1 eq.) a temperatura ambiente durante 1 hora]. Después de purga de gas inerte (3 ciclos de
N2/vacío), la suspensión de zinc en THF se calentó a reflujo (65°C) y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 50°C antes de cargar bromoacetato de ter-butilo (488 g, 369 ml, 2.5 moles) mediante una jeringa de 50 ml y bomba de jeringa (vibración puesta a 4.1 ml/min) durante
1.5 horas. Durante toda la adición se mantuvo una temperatura de reacción
de 50°C +/- 5°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a 50°C durante 1 hora después de haber terminado la adición. Subsecuentemente, la mezcla se dejó enfriar a 25°C y se dejó sedimentar el producto precipitado. El licor madre de THF se decantó en un matraz de fondo redondo de 2 L usando una varilla gruesa de filtro fritada y transferencia parcial de vacío (20 mm de Hg). Esto removió aproximadamente 65% del THF de la mezcla. Se le agregó 1-metil-2-pirrolidinona-(NMP, 800 ml) y la agitación se reanudó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se puede filtrar para remover cualquier zinc remanente. El análisis indicó un título del reactivo de Reformatski deseado de 1.57 M con un rendimiento molar de 94%. Alternativamente, el reactivo sólido se puede aislar mediante filtración de la mezcla de reacción original. La torta se lavó con THF hasta obtener un sólido blanco y se le secó bajo N2 para obtener el producto deseado como un monosolvato de THF que se puede guardar a -20°C (desecado) durante periodos prolongados. Las recuperaciones típicas son de 85-90%.
Paso 2 A. Preparación de
Se agregó carbonato de potasio (en polvo, secado al horno a 100°C al vacío, 8.82 g, 60 mmoles) a una solución de 3,5-
diclorosalicilaldehído (11.46 g, 60 mmoles) en DMF (40 ml), a temperatura ambiente, para dar una suspensión de color amarillo brillante. Después se le agregó MEMCI (puro, 7.64 g, 61 mmoles) manteniendo al mismo tiempo la temperatura del baño a 20°C. La mezcla se agitó a 22°C durante 6 horas y le agregó MEMCI (0.3 g, 2.4 mmoles). La mezcla se agitó durante 0.5 horas más y la mezcla de reacción se vació en agua fría (200 ml) para precipitar el producto. La suspensión se filtró en un filtro de presión y la torta se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó bajo N2/vacío para dar el producto como un sólido blanquecino (14.94 g, 89% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, TMS) 3.37 (s, 3H), 3.54 a 3.56 (m, 2H), 3.91 a 3.93 ( , 2H), 5.30 (s, 2H), 7.63 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H); 13C RMN, (CDCI3, TMS) d (ppm):59.03, 70.11 , 99.57, 126.60, 129.57, 130.81 ,132.07,135.36, 154.66, 188.30. DSC: 48.24°C (endo 90.51 J/g). Microanálisis calculado para C..H-12CI2O4: C: 47.33%; H: 4.33%; Cl: 25.40% Encontrado: C: 47.15%; H: 4.26%; Cl: 25.16%
B. Preparación de
El producto del Paso 2A (35.0 g, 0.125 moles) se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de un litro, equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición, seguido por la adición de THF (200 ml). La solución se agitó a 22°C y se le agregó en una sola vez (S)-fenilglicinol (17.20 g, 0.125 moles). Después de 30 minutos se le agregó a 22°C, MgSO . (20g). La mezcla se agitó durante 1 hora a 22°C y se filtró en un filtro fritado grueso. El filtrado se concentró bajo presión reducida. No se realizó mayor purificación y la imina cruda se usó directamente en la reacción de acoplamiento, paso 2, C.
C. Preparación de
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de un litro, equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición, se cargó con reactivo
sólido del Paso 1 (91.3 g, 0.275 moles) y NMP (200 ml) bajo nitrógeno. Después, la solución se enfrió a -10°C y se agitó a 350 rpm. Se preparó una solución de imina (preparada en el paso B) en NMP bajo nitrógeno, y después se le agregó durante 20 minutos a la mezcla de reacción anterior, manteniendo la temperatura a -5°C (temperatura de camisa -10°C). La mezcla se agitó 1.5 horas más a -8°C y 1 hora a -5°C después de terminar la adición. Después de enfriar a -10°C, se le agregó a la solución HCl concentrado/solución saturada de NH4CI (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se le agregó MTBE (200 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 23°C a 200 rpm. La agitación se detuvo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con MTBE (100 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH4CI (100 ml), agua (100 ml), y salmuera (100 ml). La solución se secó con MgSÜ4 (30 g), se filtró y se concentró para producir un aceite naranja (66.3 g) (solidifica al reposar) conteniendo el producto deseado como un solo diasterómero, según se determinó mediante RMN de protones y carbono. Se purificó una muestra para su análisis por recristalización de heptano para producir el producto como un sólido blanquecino. Los espectros de RMN de protones y carbono y de IR fueron consistentes con el producto deseado. [a]D25 = +8.7° (c = 1.057, MeOH). Microanálisis calculado para C25H33CI2N?6: C: 58.77%; H: 6.47%; N: 2.72%; Cl: 13.78%
Encontrado: C: 58.22% H: 6.54%; N: .2.70%; Cl: 13.66%.
Paso 3 Preparación de
A. Una solución de éster crudo preparado en el paso 2 [17.40 g, 0.033 moles (teoría)] y EtOH (250 ml), se cargó en un reactor encamisado de 3 cuellos de 1 litro. La solución se enfrió a 0°C y se le agregó en una sola vez Pb(OAc)4 (14.63 g, 0.033 moles). Después de 2 horas se le agregó una solución al 15% de NaOH (30 ml) y se removió el etanol bajo presión reducida. Se le agregó otra porción de NaOH al 15% (100 ml) y la mezcla se extrajo con MTBE (2 x 100 ml), se lavó con H20 (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secó con Na2S04, se filtró sobre celite y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite naranja (12.46 g) que era homogéneo según se determinó por CCF. El aceite se usó sin mayor purificación. B. El aceite de A, se diluyó con EtOH (30 ml) y se le agregó ácido paratoluenosulfónico (1.3 eq., 0.043 moles, 8.18 g). La solución se calentó a reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con THF (20 ml) y se calentó a reflujo para formar una solución. La solución se enfrió a temperatura
ambiente y el compuesto cristalizó. Se agregó heptano (30 ml) y THF (10 ml) para formar una suspensión fluida que se filtró. La torta se lavó con THF/heptano (40 ml, 1/1 ) y se secó al vacío durante 2 horas en un filtro de presión bajo nitrógeno para producir un sólido blanco (7.40 g). Los espectros de RMN de protones y carbono y de IR fueron consistentes con el producto deseado sustancialmente como un solo enantiómero. Microanálisis calculado para: CiBH21CI2,NOßS, 0.25 iHßO: C: 48.73%; :H: 4.95%; N: 2.99%; Cl: 15.14% Encontrado: C: 48.91 %; H: 4.95%; N: 2.90%; Cl: 14.95%
Paso 4 Preparación de
Un matraz de fondo redondo de 500 ml, equipado con una barra agitadora magnética y burbujeador de nitrógeno, se cargó con el producto del paso 3 (21.7 g, 0.065 moles), éster de N-hidroxisuccinimida de N-t-Boc-glicina
(17.7 g, 0.065 moles) y DMF (200 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3.25 horas y se formó una solución
de color naranja pálido. La mezcla de reacción se vació en acetato de etilo enfriado con hielo (1.2 L). La solución orgánica se lavó con HCl 1 M (250 ml) y después con salmuera (500 ml), se secó (MgS?4) y se concentró al vacío casi hasta sequedad para obtener un aceite que se secó subsecuentemente a 50°C para obtener el producto como un aceite incoloro (28.12 g, 99% de rendimiento). Se prepararon cristales de semilla de acetato de etilo/hexano. El producto (aproximadamente 28 g) se disolvió en acetato de etilo (35 ml) y hexano (125 ml). La solución se sembró con los cristales de semilla y se formó un precipitado. Los sólidos se filtraron y se secaron durante la noche al vacío a 55°C para producir un sólido incoloro (27.0 g, 95% de rendimiento). La H-RMN fue consistente con el producto deseado.
Paso 5 Preparación de
La glicinaamida Boc-protegida preparada en el paso 4 (27.0 g,
0.062 moles) se secó durante la noche sobre P20 y pellas de NaOH. El sólido se disolvió en dioxano (40 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se le agregó un volumen equivalente de HCl 4N/dioxano (0.062 moles) y la reacción
se desarrolló durante 2 horas. En este punto, la conversión era de 80% según se determino por CLAR Fl. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a 40°C para formar una espuma que se trituró con éter (200 ml). El sólido blanco que se formó, se filtró y se secó sobre P2O5 para producir el compuesto de éster etílico de glicina-beta-aminoácido como la sal HCl (20.4%, 88.5% de rendimiento aislado). La 1 H-RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
EJEMPLO H
Preparación de
Paso 1 Preparación de
Se agregó carbonato de potasio (en polvo, secado al horno a 100°C al vacío, 22.1 g, 0.16 moles), a una solución de 3-cloro-5-
bromosalicilaldehído (35 g, 0.15 moles) en DMF (175 ml) a temperatura ambiente para dar una suspensión de color amarillo brillante. Después se le agregó MEMCI (puro, 25.0 g, 0.2 moles) manteniendo la temperatura del baño a 20°C. Después, la mezcla de agitó a 22°C durante 6 horas y se vació en agua DI (1200 ml) para precipitar el producto. La suspensión se filtró en un filtro de presión, la torta se lavó con agua DI (2 x 400 ml) y se secó bajo N2/vacío para producir el producto como un sólido blanquecino (46 g, 95% de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, TMS) 3.35 (s, 3H), 3.54 a 3.56 (m, 2H), 3.91 a 3.93 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.77 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H); 13C RMN, (CDCI3, TMS) (ppm): 59.05, 70.11 , 71.49, 99.50, 117.93, 129.69, 129.78, 132.37, 138.14, 155.12, 188.22. DSC: 48.24°C (endo 90.51 J/g). Microanálisis calculado para CnH?_BrCI04: C: 40.82%; H: 3.74%; Cl: 10.95%; Br: 24.69%; Encontrado: C: 40.64%; H: 3.48; Cl: 10.99%; Br: 24.67%.
Paso 2 Preparación de
El producto obtenido en el paso 1 (32.35 g, 0.1 moles), se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 ml, equipado con un
agitador mecánico, seguido por la adición de THF (160 ml) y (S)-fenilglicinol (13.71 g, 0.1 moles). Después de 30 minutos a 22 °C, se le agregó MgS04 (20 g). La mezcla se agitó 1 hora a 22 °C y se filtró sobre un filtro grueso fritado. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un aceite de color amarillo pálido (48.0 g) que contenía la imina. No se realizó mayor purificación y el producto crudo se usó directamente en la reacción de acoplamiento. Microanálisis calculado para C-|gH2i BrCIN04: C, 51.54%; H, 4.78%; N, 3.16%; Br, 18.04%; Cl, 8.00% Ene. C, 51.52%; H, 5.02%; N, 2.82%; Br, 16.31 %; Cl,
7.61 %
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 5 L, equipado con un agitador mecánico, se tomó reactivo del paso 1 del ejemplo G (332 g, 0.8 moles) en NMP (660 ml) bajo nitrógeno. Después, la solución se enfrió a -10 °C. Se preparó bajo nitrógeno una solución en NMP (320 ml) de la imina
producida en el paso 2, y después se agregó en 30 minutos a la mezcla de reacción anterior manteniendo la temperatura a -5 °C. La mezcla se agitó durante una hora más y después se enfrió a -10 °C. Se agregó durante 10 minutos una mezcla de HCl concentrado/solución saturada de NH4CI (30 ml/720 ml). Se le agregó MTBE (760 ml) y la mezcla se agitó 1 hora a 23 °C. Se detuvo la agitación y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con MTBE (320 ml). Las dos capas orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH4CI (320 ml), agua DI (320 ml) y salmuera (320 ml). La solución se secó con MgS0 (60 g), se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo (228 g) conteniendo el producto deseado como un solo diasterómero. DSC: 227.54 °C (endo. 61.63 J/g). Microanálisis calculado para C25H33BrCIN06: C, 53.72%; H, 5.95%; N, 2.50%; Br, 14.29%; Cl, 6.33% Ene. C, 53.80%; H, 6.45%; N, 2.23%; Br, 12.85%; Cl,
6.12%
Paso 4 Preparación de
Una solución de éster crudo del paso 3 (- 111 g) en etapol (1500 ml), se cargó bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo de
3 cuellos de 3 L, equipado con un agitador mecánico. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le agregó en una porción tetraacetato de plomo (88.67 g,
0.2 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0 °C y después se le agregó a esta mezcla de reacción, por debajo de 5 °C, solución acuosa de NaOH al 15% (150 ml). Se removió el etanol bajo presión reducida en rotavapor. Se agregó más NaOH acuoso al 15% (600 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml), MTBE (2 x 200 ml) y acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua DI (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 100 ml), y se secaron sobre MgS0 anhidro (30 g). La solución se filtró entonces sobre celite y se concentró bajo presión reducida para dar el producto como un aceite naranja (96 g), que se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. DSC: 233.60 °C (endo. 67.85 J/g).
Microanálisis calculado para C24H2gBrCIN05: C, 54.71%; H, 5.54%; N, 2.65%; Br, 15.16%; Cl, 6.72% Ene. C, 52.12%; H, 5.40%; N, 2.47%; Br, 14.77%; Cl,
6.48%
El producto crudo del paso 4 (- 94 g), se tomó en etanol absoluto (180 ml) y se le agregó ácido para-toluenosulfónico monohidratado (50.0 g, 0.26 moles). La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 8 horas, después de lo cual el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido residual se tomó en THF (100 ml) y después se le separó el THF por arrastre bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se enfrió a -5 ,. El sólido resultante se filtró y se lavó con heptano (2 x 50 ml) para dar un sólido blanco. El sólido se secó al aire para dar el producto como un sólido blanco (38 g) como un solo isómero. 1 H RMN (DMSO, TMS) (ppm) 1.12 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.88 (t, 1 H), 7.11 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.68 (1 H, d), 8.35 (br, s, 3H); 18C RMN (DMSO, TMS) (ppm): 13.82, 20.75, 37.13,
45.59, 60.59, 110.53, 122.47, 125.44, 127.87, 128.06, 129.51 , 131.95, 137.77, 145.33, 150.14, 168.98. DSC: 69.86 °C (end. 406.5 J/g), 165.72 °C (end. 62.27 J/g), 211.24 °C (exo. 20.56 J/g) [a]D25 = +4.2° (c = 0.960, MeOH); IR (MIR) (cm-1 ) 2922, 1726, 1621 , 1591 , 1494, 1471 , 1413, 1376, 1324, 1286, 1237, 1207. Microanálisis calculado para C-|8H2l BrCIN?6S: C, 43.69%; H, 4.27%; N, 2.83%; Br, 16.15%; Cl, 7.16%; S, 6.48% Ene. C, 43.40%; H, 4.24%; N, 2.73%; Br, 16.40%; Cl,
7.20%; S, 6.54%
Paso 6 Preparación de
Este compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos señalados en el ejemplo G, paso 4 y paso 5, en donde el compuesto del ejemplo G, paso 4 se sustituyó con una cantidad equivalente del intermediario preparado en el paso 5 como la base libre. La 1 H RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO I
Preparación de
Este compuesto se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo G, paso 2A, sustituyendo 3,5-diclorosalicilaldehído con una cantidad equivalente de 2-hidroxi-3,5-dibromobenzaldehído. Rendimiento: 88%; sólido amarillo pálido: p.f. 46-47 °C; Rf = 0.6 (EtOAc/hexano 1 :1 v/v); ^ H RMN (CDCI3) d 3.37 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.91 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 10.27 (s, 1 H); EM BAR m/z 367. EM HR (M+) calculado para C . ? Hi2Br2?4: 367.9083 Encontrado: 367.9077. La ^ H RMN y la EM fueron consistentes con el compuesto
deseado.
Paso 2
Este compuesto se preparó usando el procedimiento del ejemplo G, pasos 2B y 2C, sustituyendo con una cantidad equivalente del compuesto del paso 1 en el procedimiento. Rendimiento: 90%; sólido amarillo; p.f. 57-59 °C; Rf = 0.46 (EtOAc/hexano 1 :1 v/v). 1H RMN (CDCI3) d 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1 H, intercambiable), 2.51 (d, 1 H, J-| = 9.9 Hz, J2 = 15.3 Hz), 2.66 (d, 1 H, J-| = 4.2 Hz, J2 = 15.3
Hz), 3.02 (br, 1 H, intercambiable), 3.39 (s, 3H), 3.58-3.62 (m, 4H), 3.81 (m,
1 H), 3.93 (m, 2H), 4.63 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz), 5.15 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 6H),
7.49 (d, 1 H); EM BAR m/z 602 (M+H). EM HR calculada para C25H34NBr2?6: 602.0753 Encontrada: 602.0749. La 1 H RMN y la EM fueron consistentes con el compuesto deseado.
Paso 3 Preparación de
Este compuesto (sal p-toluenosulfonato) se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo G, paso 3, sustituyendo con una cantidad equivalente del producto en el paso 2 en el ejemplo G, paso 3A. Rendimiento: 10 62%; sólido blanco. 1 H RMN ((DMSO-d6) d 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.97 (dd, 2H, J1 = 3.0 Hz, J2 = 7.2 Hz); 4.02 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.87 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.57 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.2 (br, 3H); EM BAR m/z 365 (M+H). EM HR calculada para C-| -| H-|4NBr2?3: 365.9340 15 Encontrada: 365.9311. La "? RMN y la EM fueron consistentes con el compuesto deseado.
Paso 4 Preparación de
Este compuesto se preparó usando el procedimiento del ejemplo
G, paso 4, y sustituyendo el compuesto preparado en el paso 3 para producir el intermediario BOC protegido. El intermediario BOC protegido resultante se convirtió en el compuesto deseado usando el procedimiento del ejemplo G, paso 5. La 1 H RMN y la EM fueron consistentes con el compuesto deseado.
EJEMPLO J Preparación de la sal bis-clorhidrato de ß-r(2-aminoacetil,aminolpiridina-
Paso 1 A 3-piridin-carboxaldehído (300 ml) en 2-propanol (3 litros), se le
agregó acetato de amonio (297 g), seguido por ácido malónico (398 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. El precipitado se filtró estando caliente y se lavó con isopropanol caliente (2 litros). El sólido blanco resultante se secó después para producir ácido DL-3-amino-3-(3-pirid¡l)prop¡ónico como un sólido blanco (220 g). La RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 2 Se suspendió ácido DL-3-am¡no-3-(3-piridil)propiónico (220 g) del paso 1 en EtOH absoluto (3.6 litros). Se burbujeó en la reacción HCl gaseoso (botella una lectura ? Ib) agitando durante 40 minutos. Después, se calentó la suspensión a reflujo durante 4 horas (se forma una solución después de 1 a 1.5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C en un baño de hielo. Después de agitar a 5 °C durante 1.5 horas, el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó completamente con éter. Después de secar al vacío a 50 °C, se obtuvo el producto deseado, diclorhidrato de DL-3-amino-3-(3-piridil)propionato de etilo como un sólido blanco (331.3 g). La RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 3 A diclorhidrato de DL-3-amino-3-(3-piridil)propionato de etilo (220.6 g, 0.83 moles) del paso 2 en THF anhidro (2 litros) y trietilamina (167.2 g, 1.65 mmoles), se le agregó éster de N-hidroxisuccinimida de N-t-BOC-
glicina (225 g, 0.826 moles) (Sigma) en varias porciones a 5-10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con THF. El solvente del filtrado se removió bajo vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo (2.3 litros). La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 900 ml) y H2O (3 x 900 ml), se secó sobre MgS04 y se removió bajo vacío. El residuo se suspendió durante la noche en acetato de etilo 10%/hexano (2.5 litros). El precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo 10%/hexano (1 litro), después hexano, y después se secó para producir ß-[[2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoato de etilo como un sólido blanco (233 g). La RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
Paso 4 Se disolvió ß>-[[2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbopil]amino]-acetil]amino]piridin-3-propanoato de etilo (del paso 3, 232 g, 0.66 moles) en dioxano caliente (1 litro). Después de enfriar a temperatura ambiente, se le agregó lentamente HCl 4M en dioxano (1.6 litros, Aldrich). Después de varios minutos, se formó un precipitado blanco y después se volvió un material espeso pegajoso. Después de 2 horas, el solvente se separó por decantación. El residuo se suspendió en éter y el éter se separó por decantación hasta producirse un sólido blanco. Este se secó al vacío para producir la sal bis-clorhldrato de ß-[(2-aminoacetil)amino]pir¡din-3-propanoato
de etilo como un sólido higroscópico blanco (224.2 g). La RMN y la EM fueron consistentes con el producto deseado.
EJEMPLO K Preparación de clorhidrato de 2-quanidino-4-carboxitiazol
Paso 1 A 2-imino-4-tiobiuret (11.1 g, 0.094 moles, Aldrich), en EtOH absoluto (100 ml) y a reflujo, se le agregó bromopiruvato de etilo (20.0 g, 0.102 moles, Aldrich) en porciones. La solución se agitó a reflujo durante 2 horas. Se le agregó más bromopiruvato de etilo (2.0 g) y la reacción continuó a reflujo durante 2 horas más. La reacción se enfrió a 10 °C y se concentró; se agregó NH4OH hasta pH = 10. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para producir 2-guanidino-4-carboxietiltiazol como un sólido amarillo (15.1 g). La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 2 Al producto del paso 1 (5.0 g, 0.023 moles) suspendido en H20 (100 ml) y etanol (40 ml), se le agregó NaOH (0.93 g, 0.023 moles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se le agregó más etanol (20 ml) y NaOH (0.93 g) a la mezcla de reacción, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. El pH se redujo a 7 con HCl 1 N y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H20 y éter y después se secó para producir el producto (4.1 g) como el zwitterion. El zwitterion se suspendió en H2O y se acidificó con HCl concentrado hasta formar una solución. La solución se congeló y se liofilizó para producir clorhidrato de 2-guanidino-4-carboxitiazol como un sólido amarillo claro (4.33 g). La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura deseada. Los ejemplos L y M se prepararon de acuerdo con los esquemas representados, comenzando respectivamente de 2-amino-6-metilpiridina y 2-amino-4-metilpiridina, disponibles comercialmente.
EJEMPLO L Preparación de ácido 2-aminopiridin-6-carboxílico
Paso A A una solución de 2-acetilamino-6-metilpiridina (10.0 g) en agua (125 ml) a 75 X, se le agregó en porciones KMn04 (21.0 g) calentando continuamente por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y el residuo se lavó con agua caliente (2 x 25 ml). Los filtrados acuosos combinados y los lavados se lavaron con diclorometano (3 x 40 ml), y se acidificaron con HCl 3N frío. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua hasta pH neutro y se secó al vacío para dar ácido 2-acetilaminopir¡din-6-carboxílico (3.8 g, 48% de rendimiento). El extracto de diclorometano se concentró a sequedad para dar la 2-acet¡lamino-6-metilpiridina que no reaccionó (3.5 g). 1 H RMN (CD3OD) d 8.32 (m, 1 H), 7.94 (t, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 2.2 (s, 3H); EM BAR m/z 181 (M+H).
Paso B Una suspensión de ácido 2-acetilaminopiridin-6-carboxílico (4.1 g) en NaOH 2.5 N (36.5 ml), se calentó a 80 X durante 1.5 horas, bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se enfrió y se acidificó con HCl 3N frío. El precipitado obtenido se filtró y se lavó sucesivamente con agua y acetonitrilo. El sólido blanco resultante se secó al vacío para producir ácido 2-aminopiridin-6-carboxílico (2.4 g, 76% de rendimiento). 1 H RMN (DMSO-dß) d 7.57 (t, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.67 (1 H, J = 8.1 Hz), 6.51 (br, 2H); EM BAR m/z 139 (M+H).
Paso C Una suspensión de ácido 2-aminopiridin-6-carboxílico (2 g) en
EtOH (10.0 ml) y HCl 4N/dioxano (10.0 ml), se calentó a reflujo durante 16 horas bajo condiciones anhidras. La mezcla de reacción se concentró entonces a sequedad y el residuo se secó en un desecador bajo vacío para producir clorhidrato de 2-amino-6-carbetoxipiridina como un polvo blanco (1.6
9). 1 H RMN (DMSO-dß) d 8.3 (br), 7.94 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM BAR /z 167 (M+H).
EJEMPLO M Preparación de clorhidrato de 2-aminopiridina-4-carbetoxipiridina
Este compuesto (M) se preparó mediante un procedimiento similar al procedimiento de preparación de clorhidrato de 2-aminopiridin-6-carboxílico del ejemplo L, comenzando con 2-acetilamino-4-metilpiridina. La "? RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
EJEMPLO 1
Preparación de
Al producto del ejemplo A (0.5 g, 0.002 moles), el producto del ejemplo E (0.83 g, 0.002 moles), trietilamina (0.2 g, 0.002 moles) y DMAP (24 mg) en DMA anhidra (5 ml), se le agregó EDCI (0.38 g, 0.002 moles) a
temperatura de baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El producto éster se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa. Al éster, en H2O (3 ml) y CH3CN (3 ml) se le agregó LiOH (0.51 g, 0.012 moles). Este se lavó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se redujo a 2 con TFA y el producto se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa para producir (después de liofilización) el producto deseado como un sólido blanco (350 mg). La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 2
Preparación de
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo 1 , sustituyendo el producto del ejemplo E con una cantidad equivalente del producto del ejemplo D para producir el producto deseado como un sólido blanco (210 mg). La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura
deseada.
EJEMPLO 3
Preparación de
Al producto del ejemplo C (19.5 g, 0.045 moles) y N-metilmorfolina (9.1 g, 0.09 moles) en DMA anhidra (85 ml), en un matraz secado a la flama bajo N2, se le agregó lentamente cloroformiato de isobutilo (6.2 g, 0.045 moles) a temperatura de baño de hielo. La solución se agitó a temperatura de baño de hielo durante 15 minutos. Se le agregó entonces el producto del ejemplo D (15 g, 0.04 moles) a temperatura de baño de hielo, seguido por la adición lenta de N-metilmorfolina (4.1 g, 0.04 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al éster en H2O (50 ml)/CH3CN (30 ml), se le agregó LiOH (16 g, 0.38 moles).
Esto se agitó 1 hora a temperatura ambiente. El pH se redujo a 2 con TFA y el producto se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa para producir
(después de liofilización) el producto deseado como un sólido blanco (13.7 g).
La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura
deseada.
EJEMPLO 4
Preparación de
Este compuesto se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo D con una cantidad equivalente del producto del ejemplo E. La EM y la "? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 5
Preparación de
Este compuesto se preparó de acuerdo con la metodología del ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo D con una cantidad equivalente del producto del ejemplo F. La EM y la "? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 6
Preparación de
Este compuesto se preparó de acuerdo con la metodología del
ejemplo 3, sustituyendo el producto del ejemplo C con una cantidad equivalente del producto del ejemplo B. La EM y la 1H RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 7
Preparación de
Al producto del paso 3 del ejemplo 9 (0.6 g, 0.0019 moles) en
DMA anhidra (4 ml), se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.27 g, 0.002 moles) a temperatura de baño de hielo, seguido por N-metilmorfolina (0.4 g, 0.0038 moles). La solución se agitó durante 15 minutos a temperatura de baño de hielo. Se agregó el producto del ejemplo H (0.71 g, 0.0017 moles) a temperatura de baño de hielo, seguido por N-metilmorfolina (0.17 g, 0.0017 moles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El análisis CLAR indicó producto más una cantidad significativa de material de partida. Se agregaron EDCI (0.38 g, 0.002 moles) y DMAP (15 mg) a la
mezcla de reacción y esta se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto de éster se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa. Al éster en H2O (10 ml) y CH3CN (5 ml), se le agregó LiOH (700 mg, 0.017 moles). Este se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El pH se redujo a 2 con TFA y el producto se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa para producir (después de liofilización) el producto deseado como un sólido blanco (270 mg). La EM y la "? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 8
Preparación de:
Al producto del ejemplo K (0.5 g, 0.0022 moles), y N-metilmorfolina (0.23 g, 0.0022 moles) en DMF anhidra (8 ml), se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.31 g, 0.0022 moles) a temperatura de baño de hielo. Después de agitar 5 minutos a temperatura de baño de hielo, se le agregó en una porción el producto del ejemplo J (0.73 g, 0.0022 moles) y N-
metilmorfolina (0.45 g, 0.0045 moles) en DMF anhidra (8 ml), a la temperatura del baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se aisló el éster mediante CLAR preparativa de fase inversa (530 mg). A este éster (400 mg) en H2O (10 ml), se le agregó LiOH (91 mg). Esto se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se redujo el pH a 3 con TFA, y el producto se aisló mediante CLAR preparativa de fase inversa para producir (después de liofilización) el producto deseado como un sólido blanco (350 mg). La EM y "? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Se llevaron a cabo guanidaciones de clorhidrato de 2-amino-6- carbetoxipiridina y clorhidrato de 2-amino-4-carbetoxipiridina, usando el reactivo tris-BOC como se ilustra en los esquemas representados en los ejemplos N y O (Kim, S.K., Qian, L., Tetrahedron Lett. 34, 7677, 1993).
EJEMPLO N
A una solución de clorhidrato de 2-amino-6-carbetoxipiridina (0.56 g, 2.8 mmoles) y reactivo tris-BOC (91.2 g, 2.8 mmoles) en DMF desgasificada (7.0 ml), se le agregó cloruro mercúrico (0.76 g, 2.8 mmoles) y
trietilamina (0.79 g, 7.8 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70 X bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, y se filtró. La DMF se destiló al vacío, el residuo se trituró con acetato de etilo, y se filtró. El filtrado de color naranja se concentró y el material resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, usando como eluyente acetato de etilo conteniendo 1% de trietilamina. Las fracciones apropiadas (azul fluorescente) se combinaron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida para dar un polvo amarillo. El análisis de EM [m/z 565 (M+H)] confirmó la formación del producto N tris-BOC deseado.
EJEMPLO O
Este compuesto (O) se preparó usando un procedimiento similar al del ejemplo N. El análisis de EM [m/z 565 (M+H)] confirmó la formación del producto O tris-BOC deseado. Los siguientes compuestos P y Q se pueden preparar siguiendo las condiciones señaladas en los pasos 3-5 del ejemplo 9.
EJEMPLO P
EJEMPLO Q
EJEMPLO R
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos descritos en el ejemplo G. En el paso 2 se usó el reactivo 3-bromo-5-clorosalicilaldehído en lugar de 3,5-diclorosalicilaldehído.
EJEMPLO 9
Paso 1 A una suspensión agitada mecánicamente del reactivo 1 (18.68 g) en THF (1 L) a 0 X, se le agregó hidruro de sodio (19 g de una suspensión al 60% en aceite mineral) durante 30 minutos. Después de los 30 minutos se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo puro (95 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo suavemente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0 X y se extinguió con una solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se sometió rápidamente a cromatografía usando una columna pequeña de gel de sílice (60 mm x 180 mm) para dar el producto deseado 2 como un líquido espeso de color amarillo (68 g). La RMN fue consistente con la estructura asignada.
Paso 2 Una suspensión agitada de ácido 3-amino-piridin-6-carboxílico (25 g) en etanol (300 ml), a 0 X, se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso. La mezcla se dejó calentar a 23 X y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se obtuvo una solución transparente. Después de enfriar a 23 X, la mezcla se concentró al vacío, se neutralizó con NaHC03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para dar 3-amino-pir¡d¡n-6-carboxilato de etilo como un
sólido amarillo pálido. Una mezcla del producto del paso 1 (40.0 g), HgCI2 (25.0 g), trietilamina (27 ml) y 3-amino-piridin-6-carboxilato de etilo (13 g), y DMF (200 ml), se agitó y se calentó a 55 X durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23 X, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (2x), se secó sobre MgS?4 y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo en hexano para dar el intermediario deseado 3. La RMN fue consistente con la estructura deseada.
Paso 3 Una suspensión del producto del paso 2 (13 g) en ácido clorhídrico 5N (100 ml), se agitó durante 16 horas a 23 X. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con metanol y el sólido blanco se filtró para proveer el producto deseado 4. La RMN y EM fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 4 El producto del paso 3 (0.308 g) se suspendió en DMF (10 ml) y se le agregó a la suspensión 4-metilmorfolina (0.2 ml). La mezcla se agitó a
23 X durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 X, se le agregó IBCF (0.129 ml). Después de 1/2 hora, se le agregó una solución del producto del ejemplo R (0.416 g) y 4-metilmorfollna (0.11 ml) en DMF (3 ml).
La mezcla se dejó calentar a 23 X durante 2 horas. Después se filtró la mezcla y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR para dar 5. Los datos microanalíticos, RMN y EM, fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 5
Una solución del producto del paso 4 en HCl 3.5N se dejó reposar a 23 X durante 3 horas; se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC para dar el producto deseado. Los datos microanalíticos, RMN y EM, fueron consistentes con la estructura deseada. Análisis calculado para C2-| H22Br Cl N6?6-2CF3C?2H-H20: C, 36.80; H, 3.21 ; N, 10.30 Encontrado: C, 36.52; H, 2.90; N, 9.91.
EJEMPLO 10
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 9, pero en el paso 4 se usó el producto del ejemplo G en lugar del producto del ejemplo R Análisis calculado para C21 H22CI2 N6?6-2CF3C?2H-H20: C, 38.93; H, 3.40; N, 10.89 Encontrado: C, 39.27; H, 3.12; N, 11.09.
EJEMPL0 11
El compuesto de preparó como se describe en el ejemplo 9, usando en el paso 4 el producto del ejemplo I en lugar del producto del ejemplo R.
Análisis calculado para C21 H22Br2No?6. 2CF3COOH. H2O C, 35.65; H, 2.87; N, 9.98 Encontrado: C, 35.81 ; H, 2.79; N, 10.14
EJEMPL0 12 Preparación de la sal de trifluoroacetato de (3S.-N-p4-r(1.4.5.6-tetrahidro- 5-hidrox¡-2-pirimidinil)aminol-2-tienillcarbonillqlicil-3-(3,5-dicloro-2- hidroxifenil.-ft-alanina
Paso 1 Una solución de ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (5.0 g) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml), se enfrió a -30 X y se trató gota a gota con una solución de ácido nítrico al 70% (7.7 ml) (d = 1.40) en ácido sulfúrico concentrado (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -25 X y después se vació sobre una suspensión de agua de hielo y se agitó durante algunos minutos. El precipitado sólido se filtró, se recristalizó de agua y se secó para producir un polvo blanco (2.3 g). El 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una solución del producto del paso 1 (1.7 g) en THF (25 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pd 5%/C bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se calentó con acetato de etilo y se filtró para producir un sólido pardo (750 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una solución del producto del paso 2 (725 mg) y el reactivo de guanilación G1 en THF (15 ml) y dimetilacetamida (10 ml), se puso a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con una solución de TFA (5 ml) y CH2CI2 (5 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó en CLAR de fase inversa usando como eluyente un gradiente de agua (TFA 0.5%) y acetonitrilo para producir un líquido espeso de color amarillo claro (300 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 En un matraz secado a la flama bajo N2, se disolvió el producto del paso 3 (275 mg) en 8 ml de dimetilacetamida y N-metilmorfolina (81 mg). La solución agitada se enfrió a 0 X y se trató gota a gota con una solución de cloroformiato de isobutilo (109 mg) en dimetilacetamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0 X y después se trató gota a gota con una solución del producto del ejemplo G (286 mg) y N-metilmorfolipa (81 mg) en dimetilacetamida (2 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describe en el paso 3, para producir un líquido espeso incoloro (262 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 4 (250 mg) en metanol (8 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 N (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con TFA (0.7 ml) y se concentró.
El residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describe en el paso 3, para dar un sólido blanco (144 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2?H2l N5?6Cl2S- 1.50TFA 0.25H2O: C, 39.13; H, 3.28; N, 9.92; S, 4.54; Cl, 10.04; Encontrado: C, 38.81 ; H, 3.17; N, 9.90; S, 4.86; Cl, 10.25.
EJEMPLO 13 Preparación de la sal de trifluoroacetato de N-ff4-r(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)aminol-2-tienillcarbonillqlicil-3-(3.5-dicloro-2-hidroxifenil)-R- alanina
El compuesto del título se preparó en una secuencia de reacciones análoga a la que se usó en la preparación del compuesto descrito en el ejemplo 12. Se usó el agente de guanilación descrito en el ejemplo C (paso 1) en lugar de G1 en el paso 3 del ejemplo 12. Similarmente, en el paso 4 se usó el producto del ejemplo D en lugar del producto del ejemplo G. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Análisis calculado para C-igH-igNsOdC^S- 1.50TFA O.5OH2O: C, 38.84; H, 3.18; N, 10.29; S, 4.71 ; Cl, 10.42; Encontrado: C, 38.84; H, 3.01 ; N, 10.50; S, 5.08; Cl, 11.01.
EJEMPLO 14 Preparación de la sal de trifluoroacetato de (3S)-N-IT5-metil-4-r(1.4,5,6- tetrahidro-5-hidroxi-2-pirim¡dinil)aminol-2-tienillcarbonillqlicil-3-(3.5- dicloro-2-hidroxifenil?-ß-alanina
Paso 1 Se preparó (A) como se describe en el paso 1 del ejemplo 13, usando ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico (5.2 g). El producto se purificó por extracción con solución diluida de hidróxido de sodio, acidificación con ácido clorhídrico diluido y extracción en acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S?4) y se concentró para producir un sólido de color amarillo naranja (2.2 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Se preparó (B) usando el producto del paso 1 (2.2 g) y siguiendo las condiciones de acoplamiento que se describen en el paso 4 del ejemplo 12. La reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S?4) y se concentró. El residuo se recristalizó de acetato de etilo para producir un sólido de color canela (3.5 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una solución del producto del paso 2 (2.8 g) en THF (25 ml), se trató gota a gota con una solución de cloruro de estaño (II) dihidratado en ácido clorhídrico concentrado (1.0 g/2 ml) a temperatura ambiente, hasta que una CCF indicó la desaparición completa del material de partida. El solvente orgánico se removió y la porción acuosa se neutralizó con solución de
bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo con CH2CI2, se secó (Na2S04) y se concentró para producir un polvo amarillo (1.1 g). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 A una solución del producto descrito en el paso 3 (375 mg) y el producto del paso 1 del ejemplo 9 (519 mg) en DMF (15 ml), se le agregó cloruro mercúrico (326 mg) y trietilamina (182 mg). La mezcla se calentó a 95-100 X durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con acetato de etilo (30 ml), se agitó durante 30 minutos y después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó usando cromatografía instantánea (eluyendo con CHCI3 97.5%/CH3?H 2.5%) para producir un sólido de color amarillo pardusco (415 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 4 (400 mg) en CH2CI2 (7.5 ml) y TFA (7.5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se agitó en una solución de CH3OH (10 ml) y solución de hidróxido de sodio 1 N (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con TFA (0.8 ml) y se concentró. El residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente para producir un sólido blanco (80 mg). La ^ H RMN fue
consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para: C2 . H23N5O6CI2 - 1.50 TFA- 0.50 H2O: C, 39.79; H, 3.55; N, 9.67; S, 4.43; C1 , 9.79. Encontrado: C, 39.50; H, 3.24; N, 9.58; S, 4.71 ; Cl, 10.22.
EJEMPLO 15 Preparación de la sal de trifluoroacetato de (3S)-N-rr-4-(4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il)aminol-5-metil-2-tienillcarbonillqlicil-3-(3.5-dicloro-2- hidroxifenil.-l. -alanina
El compuesto del título se preparó en una secuencia de reacciones análoga a la usada en la preparación del compuesto descrito en el ejemplo 14, pero se usó el agente de guanilación descrito en el ejemplo C
(paso 1) en lugar del reactivo usado en el paso 4 del ejemplo 14. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C20H21 N5O5CI2S 1.50 TFA-0.25 H2O.
C, 40.04; H, 3.36; N, 10.15; S, 4.65; Cl, 10.28. Encontrado: C, 39.82; H, 3.19; N, 10.17; S, 4.86; Cl, 10.69.
EJEMPLO 16 Sal de trifluoroacetato de N-rr5-,4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il.aminol-2- tienillcarbonillqlicil-3-(3.5-dicloro-2-hidroxifenil)-ft-alanina
El compuesto del título se sintetizó comenzando con ácido 2-nitro-5-tiofenocarboxílico, utilizando la misma secuencia de reacciones descrita en el ejemplo 15. Para la reacción de guanilación, se siguieron las condiciones que se describen en el paso G, ejemplo 17. Análisis calculado para • 1.50 TFA. C, 39.36; H, 3.08; N, 10.43; S, 4.78: Encontrado: C, 39.05; H, 2.79; N, 10.37; S, 4.90.
EJEMPLO 17 Sal de bis.trifluoroacetato. de N-IT5-(4.5-dih¡dro-1 H-imidazol-2-il)aminol- 6-metox¡-3-piridinillcarbonillqlicil-3-(3,5-dicloro-2-hidroxifeni -ß-alanina
Paso 1 Una mezcla de ácido 6-hidroxinicotínico (20 g) y ácido nítrico fumante incoloro (60 ml) (d = 1.50), se calentó a 90-95 X durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació sobre 1.5 litros de una suspensión de agua de hielo con agitación, y se filtró después de 15 minutos. El precipitado se lavó con agua y se secó para producir un polvo amarillo claro (9.3 g). La '? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C6H4N2O5:
C, 39.14; H, 2.19; N, 15.22. Encontrado: C, 39.08; H, 2.17; N, 15.19.
Paso 2 Se puso a reflujo durante 3 horas una mezcla del producto del paso 1 (5.0 g) y oxicloruro de fósforo (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a una mezcla de agua y hielo y se agitó durante 30 minutos. Se agregó más hielo para mantener fría la mezcla durante este período. La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla THF-éter (1 :2) y los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se recristalizó de éter-hexano 1 :1 para producir un polvo amarillo (4.0 g). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Se puso a reflujo durante 3 horas una solución del producto del paso 2 (1.6 g) en cloruro de tionilo (5.0 ml). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se secó bajo vacío y se usó sin purificación adicional. En un matraz secado a la flama bajo nitrógeno, se disolvió el producto del ejemplo D (3.0 g) en dimetilacetamida (30 ml) y N, N-diisopropiletilamina (2.3 g). La solución se enfrió en un baño de hielo y se le agregó gota a gota una solución del cloruro de ácido (obtenido arriba) en THF (20 ml). La reacción se agitó y se dejó
calentar a temperatura ambiente; después se extinguió con agua (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S?4) y se concentraron. El sólido amarillo resultante se recristalizó de acetato de etilo para producir un polvo amarillo claro (3.4 g). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 A una suspensión de metóxido de sodio (2.2 g) en metanol (30 ml), se le agregó gota a gota a 0 X, una solución del producto del paso 3 (4.5 g) en metanol (30 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se extinguió con ácido acético (2.3 ml). La reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo 80%-hexano 20%) para producir un sólido amarillo claro (3.5 g). La 1H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto descrito en el paso 4 (1.07 g) en etanol (25 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pt 3%/C contaminado con azufre, bajo una atmósfera de 3.5 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para producir un sólido blanco (930 mg) que se usó sin purificación adicional. La
"? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 A una solución del producto del paso 5 (330 mg) y G2 (276 mg) en DMF (10 ml), se le agregó trietilamina (150 mg) y cloruro mercúrico (258 mg), y la mezcla se calentó 16 horas a 85 X bajo nitrógeno. La reacción se enfrió, se trató con acetato de etilo (25 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 98% - metanol 2% para producir un sólido blanco (325 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Una solución del producto del paso 6 (114 mg), TFA (8 ml) y cloruro de metileno (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trató con solución 1 N de hidróxido de sodio (8 ml) y metanol (8 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con TFA (1 ml) y se concentró. El residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (76 mg). 'I H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2 . H22 6O6CI2 2TFA: C, 41.74; H, 3.88; N, 12.70. Encontrado: C, 41.47; H, 3.49; N, 12.85.
EJEMPLO 18 Sal de trifluoroacetato de N-IT5-.4,5-dihidro-1-H-¡midazol-2-il)aminol-1 , dihidro-1-metil-6-oxo-3-piridinillcarbonillqlicil-3-(3.5-dicloro-2- hidroxifenil)-ß-alan¡na
Paso 1 Una suspensión en metanol (200 ml) del producto del ejemplo
17, paso 1 (12.0 g), se trató con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y se llevó a reflujo. Después de 16 horas de reflujo, la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea y se le dejó enfriar a temperatura ambiente. Se
eliminó aproximadamente la mitad del solvente, en cuyo punto el producto cristalizó de la solución. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se filtró y se secó para producir un polvo amarillo (16.7 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una solución del producto del paso 1 (2.6 g) en DMF (40 ml), se enfrió a 0 X bajo N2 y se trató con una dispersión al 60% de hidruro de sodio en aceite mineral (655 mg). La mezcla se agitó a 0 X durante 45 minutos y después se trató con yodometano (2.8 g) en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con metanol 2%-cloruro de metileno 98%) para producir un sólido amarillo (1.9 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una solución del producto del paso 2 (2.6 g), metanol (60 ml) y solución 2N de hidróxido de sodio (60 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con ácido acético glacial (6.9 ml) y se concentró. El residuo se secó al alto vacío. Este material se puso después
a reflujo con cloruro de tionilo (100 ml) bajo nitrógeno durante 3 horas. La reacción se enfrió, se concentró y se secó completamente al alto vacío para producir un sólido de color canela (2.2 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. En un matraz secado a la flama bajo nitrógeno, se disolvió el producto del ejemplo D (3.5 g) en N,N-dimetilacetamida (35 ml) y diisopropiletilamina (2.9 ml). La solución se enfrió a 0 X y se trató con una solución del cloruro de ácido (obtenido arriba, 1.9 g) en THF (35 ml). La reacción se agitó 30 minutos y después se concentró al alto vacío para remover los solventes. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la porción acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron varias veces con agua y después se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio; se secaron (Na2S?4) y se concentraron para producir un sólido amarillo (1.3 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Una solución del producto del paso 3 (1.0 g) en THF (10 ml) y DMF (10 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pt 5%/C, bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se tomó en una cantidad mínima de THF y se dejó cristalizar lentamente a temperatura ambiente. Se le agregó un volumen igual de acetato de etilo a la mezcla cristalizada y se dejó digerir durante 15 minutos. La mezcla se enfrió, se filtró
y se lavó con acetato de etilo frío. El producto se secó para producir un sólido blanco (730 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 A una solución del producto del paso 4 (720 mg) y G2 (581 mg) en DMF (25 ml), se le agregó trietilamina (304 mg) y cloruro mercúrico (544 mg), y la mezcla se calentó a 85 X bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con metanol 10%-cloroformo 90%) para producir un sólido blanco (375 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 El compuesto del título se preparó del compuesto preparado en el paso 5 (360 mg), utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 14 (paso
). El producto crudo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (223 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C21 H22N6O6CI2 2.5TFA O.5H2O: C, 38.11 ; H, 3.14; N, 10.26; Cl, 8.65. Encontrado: C, 38.18; H, 3.05; N, 10.79; Cl, 9.34.
EJEMPLO 19 Sal monohidratada de trifluoroacetato de N-fr6-cloro-5-f(4.5-dihidro-1H- imidazol-2-il)amino1-3-piridinillcarbonill-qlicil-3-(3.5-dicloro-2- hidroxifeniD-ß-alanina
Paso 1 Se preparó una solución de cloruro de estaño (II) (6.3 g) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml), y se le agregó gota a gota a una solución del producto del paso 3 del ejemplo 17 (1.0 g) en THF (15 ml). La reacción se agitó durante 15 minutos al cabo de los cuales la reacción se enfrió y volvió a la temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió para dar un precipitado gomoso. La porción acuosa se decantó y el precipitado gomoso se dividió entre acetato de etilo y solución diluida de bicarbonato de sodio. La porción acuosa se extrajo varias veces con más acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces con agua y solución saturada de cloruro de sodio; se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se secó bajo vacío para producir un polvo de color canela (375 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Se sometió a guanilación el compuesto descrito en el paso 1
(365 mg), utilizando la metodología que se describe en el paso 5 del ejemplo
18. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con metanol 2%-cloroformo 98%) para producir un líquido espeso de color pardusco (205 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Se preparó el compuesto del título usando el producto del paso 2 (200 mg) y siguiendo el procedimiento descrito en el paso 7 del ejemplo 17. El producto crudo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (53 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C20H .9N6O5CI3 - 1.7 TFA • 1.0 H20: C, 37.90; H, 3.09; N, 11.33; Cl, 14.34. Encontrado: C, 37.53; H, 2.71 ; N, 11.33; Cl, 15.01.
EJEMPLO 20 Sal de trifluoroacetato de N-rF5-f,4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il,aminol-1,6- d¡h¡dro-6-oxo-3-piridinillcarbonil,qlicil-3-(3.5-dicloro-2-h¡droxifenil)-ß- alanina
El compuesto del título se preparó disolviendo el producto del ejemplo 17, paso 6 (353 mg) en una solución 6N de ácido clorhídrico (50 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (115 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2?H20N6°6cl2 ' 1 -25 TFA: C, 41.33; H, 3.28; N, 12.85. Encontrado: C, 41.57; H, 3.29; N, 12.92.
EJEMPLO 21 Preparación de la sal de trifluoroacetato de ,3S)-N-IT1 ,6-dihidro-6-oxo-5-f(1.4.5.6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)aminol-3-piridillcarbonillglicil-3- (3.5-dicloro-2-hídroxifenil)-ß-alanina
El material de partida usado en la preparación del compuesto del título se sintetizó utilizando la secuencia de reacciones que se describe en el ejemplo 17 (pasos 1-3). En la reacción de acoplamiento detallada en el paso 3, se utilizó el intermediario quiral del ejemplo G en lugar del producto del ejemplo D.
Paso 1 Se preparó (A) usando el procedimiento dado en el paso 4 del ejemplo 17. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una solución del material del paso 1 (2.7 g) en HCl anhidro 4N/dioxano (100 ml), se calentó a 45 X bajo N2 durane 72 horas. La reacción se concentró a sequedad para producir un sólido pardo claro (2.6 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una solución del producto del paso 2 (1.85 mg) en etanol (50 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pt 5%/C bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa para producir un sólido blanco (507 mg). La "I H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 A una solución del producto del paso 3 (500 mg) y el producto del paso 1 del ejemplo 4 (650 mg) en DMF (15 ml), se le agregó trietilamina
(304 mg) y cloruro mercúrico (408 mg), y la mezcla se calentó a 100 X durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó con acetato de etilo (30 ml) durante 15 minutos y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trató con una solución de TFA (7 ml) y CH2CI2 (7 ml) a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró y el residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (400 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 4 (200 mg), hidróxido de sodio 1 N (8 ml) y metanol (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extinguió con TFA (1 ml) y se concentró. El residuo se purificó usando CLAR de fase inversa como se describió anteriormente, para producir un sólido blanco (79 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C21 H22 6? Cl2 - 1 -5 TFA: C, 40.46; H, 3.32; N, 11.80. Encontrado: C40.12; H, 3.57; N, 12.26.
EJEMPLO 22 Preparación de la sal de trifluoroacetato de N-ff5-r(4,5-dihidro-1 H- imidazol-2-il?aminol-2-metoxi-3-piridinipcarbonillqlicil-3-?3.5-dicloro-2- hidroxifenil.-ß -alanina
Paso 1 A una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (10.0 g, 71.9 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (28.6 ml), se le agregó ácido nítrico fumante (7.1 ml) en forma de gotas. La mezcla de reacción se calentó a 55 X durante 4 horas. La mezcla de reacción ya enfriada se vació sobre agua de hielo. El producto precipitó como un sólido amarillo. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para producir el producto
deseado (7.2 g, 54% de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Se puso a reflujo durante 4.5 horas una solución del producto del paso 1 (5.0 g, 27.2 mmoles) en oxicloruro de fósforo (13.5 g). La mezcla de reacción ya fría se vació sobre agua de hielo (200 g). La mezcla resultante se agitó 30 minutos y se extrajo con tetrahidrofurano/acetato de etilo (2/1 ). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S?4 y se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite. El aceite se trató con una mezcla de hexano/éter (4/1) para dar el producto deseado como un polvo fino amarillo (5.0 g, 91 % de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Se puso a reflujo durante 4.5 horas una solución del producto del paso 2 (3.1 g, 15.3 mmoles) en cloruro de tionilo (8.1 ml). El cloruro de tionilo remanente se removió de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar un aceite pardo claro. Este aceite se secó bajo vacío para dar el producto como un sólido amarillo (2.7 g, 79% de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Se agregó diisopropiletilamina (3.7 g, 4.9 ml) a una solución del producto del ejemplo D (5.5 g, 14.8 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla de reacción se enfrió a -5 X. Se agregó a la reacción durante 15 minutos, una solución del producto del paso 3 (3.1 g, 14.1 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). La reacción se agitó a -5 X durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se removió el tetrahidrofurano de la mezcla de reacción bajo presión reducida. La mezcla de reacción se vació sobre agua de hielo. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar el producto como un sólido amarillo (6.2 g, 85% de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 4 (4.0 g, 7.7 mmoles) y metóxido de sodio (1.67 g, 30.8 mmoles) en metanol (45 ml), se agitó a 0 X durante 4 horas. La reacción se neutralizó con ácido acético. Se removió el metanol de la mezcla de reacción y la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo-tolueno, 6/4) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (2.5 g, 67% de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 Una mezcla del producto del paso 5 (0.00 g, 1.9 mmoles), platino 3% sobre carbono, y metanol, se trató a temperatura ambiente durante 16 horas con H2 gaseoso bajo 0.35 kg/cm2. Se removió el catalizador de platino por filtración. Se removió el metanol bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo (0.62 g, 70% de rendimiento). Este se usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Una mezcla del producto del paso 6 (0.26 g, 0.54 mmoles), G2 (0.18 g, 0.59 mmoles), trietilamina (0.25 g, 1.78 mmoles), cloruro de mercurio (II) (0.16 g, 0.59 mmoles) y N,N-dimetilformamida (15 ml), se calentó a 90-95 X durante 16 horas. La mezcla de reacción ya fría se filtró a través de una columna corta de celite con acetato de etilo (40 ml) y después diclorometano (30 ml). La mezcla cruda se sometió a cromatografía (gel de sílice, CH2CI2-CH3OH-NH4?H, 95/50.5) para dar el producto como un sólido amarillo (0.31 g, 76% de rendimiento). La RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 8 Una solución del producto del paso 7 (0.31 g, 0.41 mmoles), ácido trifluoroacético (3.5 ml) y diclorometano (7.0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se removieron el ácido trifluoroacético y el
diclorometano bajo presión reducida, y la mezcla cruda se trató con metanol (5 ml) y solución de hidróxido de sodio (2N, 2.5 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó ácido acético para neutralizar el hidróxido de sodio. Se removió el metanol para dar una mezcla cruda. La mezcla cruda se purificó usando CLAR de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.10 g, 36% de rendimiento). Análisis calculado para c21 H22N6O6CI2 -1.3CF3COOH 0.25H2?: C, 41.80; H, 3.54; N, 12.39; Cl, 10.46; Encontrado: C, 42.12; H, 3.84; N, 11.87; Cl, 10.99.
EJEMPLO 23 Preparación de la sal de trifluoroacetato de N-f[5-(4,5-dihidro-1H- imidazol-2-il)aminol-1.2-dihidro-2-oxo-3-piridinill-carbonillqlicil-3-(3,5- dicloro-2-hidroxifen¡l)-ß-alanina
Una solución del producto del paso 7 del ejemplo 22 (0.21 g, 0.28 mmoles) en dioxano (4 ml), se trató con HCl 6N (6 ml) a temperatura ambiente durante 72 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y la
mezcla cruda se purificó en una CLAR de fase inversa usando como eluyente acetonitrilo-agua para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (0.052 g, 27% de rendimiento). Análisis calculado para C2?H20N6°6cl2 'l -6CF3COOH: C, 40.17; H, 3.14; N, 12.11; Encontrado: C, 40.10; H, 3.22; N, 11.84.
EJEMPLO 24 Preparación de la sal de trifluoroacetato de N-[[5-(4.5-dih¡dro-1 H-imidazol-2-il?aminol-1 -metil-1 H-pirazol-3-illcarbonillqlicil-3-(3.5-dicloro-2- hidroxifenili-ß-alanina
Los pasos 1 y 2 de la síntesis del compuesto objetivo se llevaron a cabo siguiendo los procedimientos de la literatura (Justus Liebigs, Ann.
Chem., 512, 97, 1934, y J. Heterocyclic Chem. 21 , 737, 1994, respectivamente).
Paso 3 A una solución del producto del paso 2 (0.9 g, 5.3 mmoles) y G2
(1.9 g, 5.9 mmoles) en DMF (25 ml), se le agregó trietilamina (2.5 ml, 17.6 mmoles) y cloruro mercúrico (1.6 g, 5.9 mmoles). Después de calentar la mezcla a 80-85 X, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una columna de celite. El residuo se lavó con cloruro de metileno y las fracciones combinadas se concentraron. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la mezcla se filtró y se concentró. El sólido crudo de color naranja (1.8 g) se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1/1) para dar el producto N-Boc protegido como un sólido blanquecino (1.4 g).
Paso 4 A una solución del producto del paso 3 (2.4 g, 5.5 mmoles) en etanol (50 ml), se le agregó hidróxido de litio acuoso (526 mg en 5 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se le agregó a la reacción ácido acético (22 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la mezcla cruda se purificó en una CLAR de fase inversa (acetopitrilo/agua con ácido trifluoroacético) para dar el producto como una sal de TFA como un
líquido espeso de color blanco. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se concentró para remover el solvente y el procedimiento se repitió dos veces para dar el producto deseado como un sólido blanco (3.9 g). El producto se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 5 A una solución del producto del paso 4 (0.9 g, 3.7 mmoles) en DMF (15 ml) a 0 X, se le agregó secuencialmente N-metilmorfolina (605 ml, 5.5 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (475 ml, 3.7 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se inyectó en la reacción una solución del producto del paso D en DMF (10 ml) conteniendo N-metilmorfolina (605 ml, 5.5 mmoles). La mezcla se dejó agitar a 0 X durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 36 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó en una CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético) para dar el producto (525 mg) como una sal de TFA.
Paso 6 A una solución del producto del paso 5 (540 mg, 1 mmol) en etanol (50 ml), se le agregó hidróxido de litio acuoso (144 mg en 10 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se le agregó a la reacción ácido acético (305 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de remover el solvente bajo presión reducida, la
mezcla cruda se purificó en una CLAR de fase inversa (acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético) para dar el producto deseado (486 mg, 75% de rendimiento) como una sal de TFA. Análisis calculado para C1gH2i N ?5Cl2 - I .5CF3CO2H: C, 39.48; H, 3.39; N, 14.65. Encontrado: C, 39.29; H, 3.14; N, 14.72. La RMN y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 25 Preparación de la sal de trifluoroacetato de N-íf5-f(4,5-dihidro-1H- imidazol-2-iham¡nol-1H-pirazol-3-illcarbonill-qlicil-3-(3,5-dicloro-2- hidroxifenil.-ß-alanina
Se sintetizó el compuesto como en el ejemplo 24, utilizando en el paso 2 bencilhidrazina en lugar de metilhidrazina. El compuesto de N-bencil-pirazol resultante se desprotegió en el último paso usando condiciones de hidrogenación catalítica (Pd 5%/C, 1.4 kg/cm2, temperatura ambiente, 26 horas). Esta reacción se llevó a cabo usando como solvente ácido acético-ácido trifluoroacético (4/1 ).
Análisis calculado para C-|8HigN ?5Cl2 I .75CF3CO2H 1.25H20: C, 36.56; H, 3.32; N, 13.88. Encontrado: C, 36.35; H, 2.96; N, 14.28. La RMN y la EM fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 26
Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 9, pero en el paso 4 se usó el producto del ejemplo S en lugar del producto del ejemplo R. Análisis calculado para C2iH22BrlN6?e. 2 CF3COOH 0.25 H2O C, 33.60; H, 2.76; N. 9.40 Encontrado: C, 34.23, H, 2.35; N, 9.72
EJEMPLO 27
El material de partida necesario para esta preparación, se sintetizó utilizando el procedimiento del ejemplo 21 , paso 1.
Paso 1 Se trató una solución del material de partida (1.4 g) en etanol (50 ml) con una cantidad catalítica de Pt 5%/C bajo 0.35 kg/cm2 de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se secó para producir un sólido blanco (1.1 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Se preparó el compuesto 2 siguiendo el procedimiento
experimental dado en el paso 4 del ejemplo 21. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Se hidrolizó el grupo éster del compuesto 2 siguiendo el procedimiento experimental dado en el paso 5 del ejemplo 21. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C22H24N6? Cl2 . 1.50 TFA. 0.25 H20: C, 41.08; H, 3.59; N, 11.50. Encontrado: C, 41.03; H, 3.69; N, 11.45.
EJEMPLO 28
El material de partida necesario para esta preparación, se preparó como se describe en el paso 1 del ejemplo 18.
Paso 1 Se preparó el compuesto 1 siguiendo el procedimiento dado en el paso 2 del ejemplo 18, pero se usó como agente alquilante cloruro de 2-metoxietoximetilo en lugar de yodometano. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una solución del producto descrito en el paso 1 (4.6 g) en metanol (50 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pt 5%/C bajo 0.35 kg/cm2 de presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se secó para producir un aceite viscoso (4.3 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una porción del producto del paso 2 (2.0 g) se sometió a guanilación usando las condiciones descritas en el paso 4 del ejemplo 21 , para producir el producto 3 como un aceite viscoso de color dorado (890 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 El grupo éster del producto 3 se hidrolizó usando el procedimiento experimental dado en el paso 5 del ejemplo 21. La ? H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 El producto del paso 4 se acopló con el producto del ejemplo I siguiendo el procedimiento dado en el paso 4 del ejemplo 12. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 El grupo éster del producto del paso 5 se hidrolizó siguiendo el procedimiento dado en el paso 5 del ejemplo 21. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C25H3. N6?gBr2 - 1.75TFA • 0.25 H2O:
C, 37.07; H, 3.63; N, 9.10. Encontrado: C, 36.86; H, 3.66; N, 9.39.
EJEMPLO 29
En este procedimiento se usó el producto del paso 5 del ejemplo
28 como material de partida.
Paso 1 Una porción del material de partida (425 mg) se trató con HCl anhidro saturado en etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2 El grupo éster del producto crudo del paso 1 se hidrolizó siguiendo el procedimiento del paso 5 del ejemplo 21. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2. H22N6? Br2 - 1.75TFA - 0.25 H2O: C, 35.27; H, 2.93; N, 10.07. Encontrado: C, 35.21 ; H, 3.16; N, 10.27.
EJEMPLO S H
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo G. En el paso 2A, se usó 3-yodo-5-bromosalicilaldehído en lugar de 3,5-diclorosalicilaldehído.
EJEMPLO T
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo G. En el paso 2A, se usó 3-bromo-5-clorosalicilaldehído en lugar de 3,5-diclorosalicilaldehído. Similarmente, en el paso 2B, se usó R-fenilglicinol en lugar de S-fenilglicinol.
EJEMPLO U
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo D. La mezcla racémica obtenida en el paso 2 se resolvió de la siguiente manera:
Paso 1 Se agregó NaHC?3 (38.2 g, 454.4 mmoles) al clorhidrato del aminoéster racémico (50.0 g, 158.9 mmoles) obtenido del paso 2, ejemplo D, en CH2CI2 (500 ml) y agua (380 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos con desprendimiento vigoroso de gas. Se le agregó durante 20 minutos con agitación rápida una solución de cloroformiato de bencilo (43.4 g, 222.8 mmoles) en CH2CI2 (435 ml). Después de 40
minutos, la mezcla de reacción se vació en un embudo de separación y se recolectó la solución orgánica. La fase acuosa se lavó con CH2CI2 (170 ml). La solución orgánica combinada se secó (MgS?4) y se concentró al vacío. El sólido gomoso resultante se trituró con hexano y se recolectó por filtración. El sólido de color canela se secó al vacío para dar el producto racémico deseado (62.9 g, 96% de rendimiento). Este material se sometió a CLAR de fase inversa usando una columna quiral para dar cada enantiómero puro, A y B. La columna empleada fue una Whelk-0 (R,R), tamaño de partícula 10 mieras usando una fase móvil de heptano:etanol 90:10. Se determinó que la pureza óptica era > 98% usando CLAR analítica con condiciones y solvente similares. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2A
A una solución del enantiómero A, paso 1 (57.9 g, 140.4 mmoles) en CH2CI2 (600 ml), se le agregó yoduro de trimetilsililo (33.7 g, 168.5 mmoles) en CH2CI2 (125 ml) mediante una cánula. La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó gota a gota metanol (27.3 ml, 674.1 mmoles) y la solución se agitó 15 minutos. La solución de reacción se concentró al vacío para dar un aceite naranja. El
residuo se disolvió en éter metil-t-butílico (670 ml) y se extrajo con HCl 1 M (420 ml) y agua (1 x 230 ml, 1 x 130 ml). Los extractos acuosos se volvieron a lavar con MTBE (130 ml). A la solución acuosa se le agregó NaHC03 sólido (52.9 g, 630 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla acuosa basificada se extrajo con MTBE (1 x 1.2 L, 2 x 265 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar el producto deseado (28.6 g, 73% de rendimiento). La '? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2B
A una solución del enantiómero B, paso 1 , el compuesto del ejemplo 1 (38.5 g, 93.4 mmoles) en CH2CI2 (380 ml), se le agregó yoduro de trimetilsililo (25.0 g, 125.0 mmoles) en CH2CI2 (80 ml) mediante una cánula. La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se le agregó gota a gota metanol (20.0 ml, 500.0 mmoles) y la solución se agitó durante 20 minutos. La solución de reacción se concentró al vacío para dar un aceite naranja. El residuo se disolvió en éter dietílico (450 ml) y se extrajo con HCl 1 M (320 ml) y agua (1 x 200 ml, 1 x 100 ml). Los extractos acuosos se volvieron a lavar con éter dietílico (100 ml). A la solución acuosa se le
agregó NaHC?3 sólido (40.1 g, 478 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla acuosa basificada se extrajo con éter dietílico (1 x 1.0 L, 2 x 200 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar el producto deseado (20.8 g, 80% de rendimiento). Análisis calculado para C-1 -1 H-13CI2NO3: C, 47.50; H, 4.71 ; N, 5.04. Encontrado: C, 47.11 ; H, 4.66; N, 4.93. El producto del paso 2B se convirtió en el intermediario objetivo usando los reactivos y condiciones que se describen en los pasos 4 y 5 del ejemplo G.
EJEMPLO V
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo G. En el paso 2A, se usó 5-bromo-3-yodobenzaldehído en lugar de 3,5-diclorosalicilaldehído.
EJEMPLO 30
Paso 1 Preparación de
A una solución agitada de 4-metoxi-2-aminopicolinato de metilo (602 mg, 3.3 mmoles, JACS, 78, 4130, 1956) en CH2CI2 (20 ml), se le agregó isotiocianato de benzoílo (1 ml, Aldrich), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con éter (20 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se filtró y se lavó con éter y se secó para dar el compuesto deseado (828 mg, 73.27% de rendimiento) como un sólido blanco: La 1 H RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 1 (750 mg, 2.17 mmoles) en metanol (30 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó NaOMe (538 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con ácido acético glacial (0.575 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido se filtró bajo vacío, se lavó con metanol frío y se secó para dar el compuesto deseado (385 mg, 73% de rendimiento) como un sólido blanco. La 1 H RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 2 (364 mg, 1.5 mmoles) en metanol (20 ml), se le agregó yodometano (0.25 ml). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar el compuesto deseado (560 mg) como un sólido blanco. La "? RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
A una solución agitada del producto del paso 3 (500 mg, 1.30 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le agregó 1 ,3-diamino-2-hidroxipropano (123 mg, 1.37 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 X durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (228 mg) como un sólido blanco. La "? RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
A una solución agitada del producto del paso 4 (200 mg) en metanol (3 ml) y THF (3 ml), se le agregó solución 1 N de NaOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para producir una goma oleosa que se tomó en agua (2 ml) y se le neutralizó con HCl 1 N (3 ml). La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (228 mg) como un sólido blanco. La "? RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 5 (151.25 mg, 0.5 mmoles) en N,N-dimetilacetam¡da (5 ml), se le agregó 4-metilmorfolina (202
mg, 2 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (67 mg, 0.5 mmoles) y el producto aminoéster del ejemplo R (208.5 mg, 0.5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se trató con 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (96 mg, 0.5 mmoles), y 4-(dimetilamino)piridina (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (1 ml) y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (42 mg) como un sólido blanco. La 1 H RMN 400 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 6 (35 mg) en metanol (3 ml) y THF (3 ml), se le agregó solución 1 N de NaOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para producir una goma oleosa que se tomó en agua (2 ml) y se neutralizó con HCl 1 N (3 ml). La mezcla se concentró al
vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (22 mg) como un sólido blanco. La "? RMN 400 MHz fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C22H24N6? BrCI-2TFA,0.5H2?: C, 37.22; H, 3.25; N, 10.04 Encontrado: C, 36.91 ; H, 3.17; N, 10.02
EJEMPLO 31
Paso 1 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 4 del ejemplo 30 (900 mg) en ácido acético glacial (10 ml), se le agregó HBr al 48% (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (720 mg) como una goma oleosa. La "? RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 1 (720 mg, 1.7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (10 ml), se le agregó 4-metilmorfolina (520 mg, 5.2 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (221 mg, 1.71 mmoles), y el producto aminoéster del ejemplo R (710 mg, 1.71 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se trató con 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (211 mg, 1.7 mmoles), y 4-(dimetilamino)piridina (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (1 ml) y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el
compuesto deseado (182 mg) como un sólido blanco. La 1 H RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Preparación de
A una solución agitada del producto del paso 2 (100 mg) en metanol (3 ml) y THF (3 ml), se le agregó solución 1 N de NaOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para producir una goma oleosa que se tomó en agua (2 ml) y se neutralizó con HCl 1 N (3 ml). La mezcla se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar el compuesto deseado (42 mg) como un sólido blanco. La "? RMN 300 MHz fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2i H22N607BrCM -5TFA, 0-5H2Ü: C, 37.64; H, 3.22; N, 10.97 Encontrado: C, 37.56; H, 3.05; N, 10.99
EJEMPLO 32
Compuesto A
A una solución del producto del paso 3, ejemplo 9 (860 mg, 2.45 mmoles) y el producto del ejemplo T (1.0 g, 2.41 mmoles) en dimetilacetamida (24 ml) a 0 X, se le agregó HOBT (358 mg, 2.64 mmoles), seguido por N-metilmorfolina (0.6 ml, 5.15 mmoles). La solución de reacción se agitó durante 15 minutos y se le agregó EDC (470 mg, 2.45 mmoles). La mezcla se calentó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CLAR Fl (gradiente inicial agua/TFA:MeCN 90:10, tiempo de retención 22.5 min) para dar el producto acoplado deseado junto con compuesto B recuperado (480 mg). Este material (compuesto B) se trató con NaOH acuoso 1 M (6 ml) y se agitó durante 3 horas. La solución se acidificó a pH 4 con TFA. La mezcla se purificó mediante CLAR Fl (gradiente inicial aguaTFA:MeCN 95:5, tiempo de retención 24.5 min) para dar el producto deseado (160 mg, 8% de rendimiento para los dos pasos). Análisis calculado para C21 H22BrCIN5?6 + 2.4 TFA: C, 36.74; H, 2.92; N, 9.96. Encontrado: C, 36.83; H, 3.07; N, 9.88. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
EJEMPLO 33
1) Acoplamiento ArNH2 2) Hidrólisis
Paso l Una solución del material del paso 2, ejemplo 18 (5.72 g) en THF (80 ml), se trató con una cantidad catalítica de Pd 5%/C bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con DMF (250 ml). El filtrado se concentró y el residuo se trató con éter, se filtró y se secó al aire para producir un polvo pardo (4.9 g) que se usó directamente en el siguiente paso sin mayor purificación. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 El material del paso 1 (500 mg) se sometió a guanilación usando
el reactivo tris boc y las condiciones que se describen en el paso 4 del ejemplo 21 , para producir el producto deseado (128 mg) como un cristal dorado. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El grupo éster del producto del paso 2 se hidrolizó usando el procedimiento experimental dado en el paso 5 del ejemplo 21. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C11 H-14N4O4. 1.5TFA C, 38.45; H, 3.57; N, 12.81. Encontrado: C, 38.77; H, 3.77; N, 12.80.
Paso 4 El compuesto deseado se preparó utilizando la misma metodología que se describe en el paso 4 del ejemplo 12, acoplando el producto descrito en el paso 3 con el producto del ejemplo R. La 1H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 El grupo éster del producto del paso 4 se hidrolizó utilizando el mismo procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 12. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2 . H22N6? BrCI. 1.5TFA.0.25H2O
C, 37.86; H, 3.18; N, 11.04; Cl, 4.66; Br, 10.50. Encontrado: C, 37.60, H, 3.26; N, 11.20; Cl, 4.79; Br, 10.19
EJEMPLO 34
Este compuesto se preparó utilizando la metodología descrita en el ejemplo 33. En el paso 4, se usó el producto del ejemplo H en lugar del producto del ejemplo R. Análisis calculado para C2i H22N6?7BrCI.2.OTFA.0.5H2? C, 36.49; H, 3.06; N, 10.21 Encontrado: C, 36.10, H, 2.83; N, 10.29
EJEMPLO 35
Este compuesto se preparó utilizando la metodología descrita en el ejemplo 33. En el paso 4, se usó el producto del ejemplo V en lugar del producto del ejemplo R. Análisis calculado para C21 H22 6?6Br2 1.75TFA. C, 35.76; H, 3.03; N, 10.21. Encontrado: C, 35.58; H, 3.07; N, 10.61.
EJEMPLO 36
Paso 1 El producto del paso 1 del ejemplo 33 (261 mg), se sometió a guanilación usando el reactivo bis-boc G2, y las mismas condiciones de reacción descritas en el paso 5 del ejemplo 18, para producir el producto como un sólido blanco (207 mg). Después, este material se saponificó
usando las condiciones experimentales que se describen en el paso 5 del ejemplo 21. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 El compuesto deseado se preparó utilizando la misma metodología descrita en el paso 4 del ejemplo 12. El producto descrito en el paso 1 se acopló con el producto del ejemplo I. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El grupo éster del producto del paso 2, se hidrolizó utilizando el mismo procedimiento que se describe en el paso 5 del ejemplo 12. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C20H20N6°6 i'2 1 -75TFA O.25H2O C, 35.10; H, 2.79; N, 10.45 Encontrado: C, 34.85; H, 2.59; N, 10.62.
EJEMPLO 37
AgN03
CH3I OzN.^^ /COzCHs 5% Pd/C/S K2CO3 ¿
H?N^^s^CQzPHs PhCON=C=S
.C02Me
Paso l Se suspendió 2-nitrotiofeno-4-carboxaldehído (5.0 g) en agua (100 ml) a temperatura ambiente, y se le agregó en una porción una solución de hidróxido de sodio (5.2 g) en agua ( 50 ml). La mezcla de reacción negra se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se acidificó con solución 1 N de HCl y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S04) y se concentraron, para producir un sólido amarillo claro (5.0 g) que se usó sin mayor purificación. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 El producto del paso 1 (2.5 g) se agitó con carbonato de potasio (2.0 g) y yoduro de metilo (2.2 g) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, con lo cual las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con más acetato de etilo y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio; se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo de color oscuro se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo 15%- hexano 85%, para producir un sólido amarillo (950 mg). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El producto obtenido en el paso 2 (2.0 g), se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con una cantidad catalítica de Pd 5%/C bajo una atmósfera de 3.5 kg/cm2 de hidrógeno a 60 X durante 32 horas. La reacción se enfrió y se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 25%-hexano 75% para producir un sólido amarillo claro (920 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Una solución del producto del paso 3 (900 mg) se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se trató con isotiocianato de benzoílo (947 mg) en una porción a temperatura ambiente. La reacción se agitó 30 minutos y el precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó al aire para producir un sólido amarillo claro (1.51 g). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 El producto obtenido en el paso 4 del ejemplo 35, se disolvió en metanol (70 ml) y se trató con metóxido de sodio (1.3 g) en porciones a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se extinguió con ácido acético glacial (1.4 g). La reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo
con más acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir un polvo amarillo claro (900 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 El producto del paso 5 (900 mg) se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con yoduro de metilo (1.4 g). La reacción se puso a reflujo durante 2 horas y después se enfrió y se concentró. El residuo se trató con éter, se filtró, y se secó al aire para producir un sólido blanco (1.27 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 El producto del paso 6 (1.2 g) se calentó a 95-100 X con 1 ,3-diamino-2-hidroxipropano (469 mg) y DMA (20 ml) durante 8 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió al alto vacío. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de agua (TFA 0.5%)-acetonitrilo para producir el producto deseado (255 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 8 El compuesto deseado se preparó usando el material producido en el paso 7, usando las condiciones descritas en el paso 5 del ejemplo 21.
La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 9 El compuesto deseado se preparó utilizando la misma metodología descrita en el paso 4 del ejemplo 12, acoplando el producto del paso 8 con el material del ejemplo G. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 10 El grupo éster del producto del paso 9, se hidrolizó utilizando el mismo procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 12. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2?H2l N5?6C-|2S- 1.75TFA. C, 38.43; H, 3.19; N, 9.54; S, 4.37 Encontrado: C, 38.43; H, 3.39; N, 9.73; S, 4.27
EJEMPLO 38
r
HO UN 1 ) Acopla NH 2) Saponificar Me
Paso 1 Se trató anhídrido acético (20 ml) con ácido nítrico al 70% (4 ml) a temperatura ambiente. Esta solución se agregó entonces gota a gota a una mezcla agitada de ácido N-metil-pirrol-2-carboxílico (5.0 g) en anhídrido acético (30 ml) a -30 X. La reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se volvió a enfriar la reacción a -25 X y se filtró a través de un filtro frío; se lavó con hexano frío y se secó al aire para producir un polvo amarillo (1.5 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 El compuesto deseado se preparó utilizando el procedimiento descrito en el paso 2, ejemplo 37, usando el producto preparado en el paso 1.
El producto crudo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 40%/hexano. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El producto del paso 2 (1.0 g) se disolvió en metanol (25 ml) y se trató con una cantidad catalítica de Pd 5%/C bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se filtró y se concentró para producir un líquido rojo intenso (1.0 g) que se usó sin mayor purificación. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 El compuesto deseado se preparó usando el producto descrito en el paso 3, utilizando la secuencia de pasos 4-8 que se describe en el ejemplo 37. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 4 (425 mg), 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (201 mg) y N-metilmorfolina (263 mg) en DMA (10 ml), se agitó en un baño de hielo bajo nitrógeno. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 3 horas. Se preparó una solución del producto del ejemplo G (386 mg) y N-metilmorfolina (105 mg) en DMA (5 ml), y se le agregó a la reacción a temperatura ambiente en una porción. La reacción se agitó durante 15 horas, se extinguió con TFA (1.5 ml) y después se concentró al alto vacío. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de agua (TFA 0.5%)-acetonitrilo para producir un sólido blanco (706 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta..
Paso 6 El grupo éster del producto del paso 5, se hidrolizó utilizando el mismo procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 12. La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C21 H24Ng?6Cl2 1.5TFA 0.5H2O
C, 40.75; H, 3.78; N, 11.88; Cl, 10.02. Encontrado: C, 40.40; H, 3.68; N, 12.10; Cl, 10.20.
EJEMPLO 39
EJEMPLO 39 (CONTINUACIÓN.
Paso 1 Una mezcla de 3-bromo-4-metiltiofeno (10 g), cianuro de cobre (I) (11.3 g) y HMPA (15 ml), se calentó a 130-140 X durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se vació en una solución agitada de cianuro de sodio (18.8 g) en agua (28 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla espesa de color pardo se diluyó con algo más de agua y se extrajo con éter. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano 90%-acetato de etilo 10%, para producir un líquido amarillo pálido (5.2 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una mezcla del nitrilo preparado en el paso 1 (1.5 g) y solución 2N de hidróxido de sodio (150 ml), se puso a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2N hasta pH - 2, y se extrajo con éter. Los extractos etéreos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para producir un sólido blanco (16.4 g) que se usó sin mayor purificación. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El producto del paso 2 (16.4 g), se esterificó como se describe en el paso 2 del ejemplo 37, para producir el producto deseado (13.6 g) después de purificación en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 10%-hexano 90%. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Una mezcla de N-bromosuccinimida (6.3 g) y peróxido de dibenzoílo (100 mg) en tetracloruro de carbono (25 ml), se agregó, durante un período de 90 minutos, a una solución en reflujo del producto del paso 3 (5.0 g) y peróxido de dibenzoílo (100 mg) en CCI4 (25 ml). Después de estar 2 horas en reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 10%-hexano 90% para producir el compuesto deseado (4.3 g). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una mezcla del producto descrito en el paso 4 (4.2 g), azida de sodio (2.9 g) y DMF (50 ml), se calentó a 55 X bajo nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2S?4) y se concentraron para producir un aceite dorado (3.5 g) que se usó sin mayor purificación. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 Una solución del producto descrito en el paso 5 (1.0 g), hidróxido de sodio 1 N (15 ml) y metanol (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se trató con ácido acético glacial (2 ml) y se concentró. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron. El residuo se secó a 61 X durante 2 horas al alto vacío para producir un sólido blanco (860 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Una solución del producto descrito en el paso 6 (850 mg) en
cloruro de metileno (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató con solución 2N de cloruro de oxalilo (5 ml) en cloruro de metileno, en una porción, seguido por 2 gotas de DMF. La reacción se agitó 2 horas dejando calentar a temperatura ambiente. La solución se concentró y se secó al alto vacío a temperatura ambiente durante 16 horas para producir un sólido amarillo pardo (785 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 8 En un matraz secado a la flama bajo nitrógeno, se colocó una solución de diisopropiletilamina (1.3 ml), el producto del ejemplo G (1.4 g) y DMA (10 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se le agregó gota a gota una solución del cloruro de ácido del paso 7 (770 mg) en DMA (5 ml). Después de terminada la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos y después se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se purificaron en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 50%-hexano 50% para producir un sólido blanco (1.0 g). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 9 Una solución del producto del paso 8 (806 mg) en etanol (20 ml), se calentó con una cantidad catalítica de Pt 5%/C bajo una atmósfera de 0.35 kg/cm2 de hidrógeno a temperatura ambiente durante 21 horas. La reacción
se filtró y se concentró y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa eluyendo con un gradiente de agua (TFA 0.5%)-acetonitrilo para producir un sólido blanco (480 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 10 El producto descrito en el paso 9 (550 mg) se sometió a guanilación y se purificó usando las condiciones que se describen en el paso 4 del ejemplo 21 , para producir un sólido blanco (206 mg). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 11 El grupo éster del producto del paso 10 se hidrolizó utilizando el mismo procedimiento señalado en el paso 5 del ejemplo 12. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C2. H23N5O5CI2S. 1.5TFA, O.5H2O C, 39.79; H, 3.55; N, 9.67; Cl, 9.79; S, 4.43 Encontrado: C, 39.91 ; H, 3.58; N, 9.94; Cl, 10.06; S, 4.52
EJEMPLO 40
Paso 1 El producto preparado en el paso 3 del ejemplo 33 (1.0 g) se acopló con clorhidrato de éster etílico de glicina utilizando el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 38 para producir un sólido amarillo (1.1 g) después de una purificación similar. La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 El producto descrito en el paso 1 (1.0 g), se hidrolizó usando el procedimiento que se describe en el paso 5 del ejemplo 21 , para producir un sólido blanco (910 mg). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 El producto del paso 2 se acopló con clorhidrato de éster etílico de ácido 3-amino-4,4,4-trifluoro-butírico utilizando el protocolo descrito en el paso 5 del ejemplo 38. La '? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 El grupo éster del producto del paso 3, se hidrolizó utilizando el procedimiento descrito en el paso 5 del ejemplo 12. La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta. Análisis calculado para C-17H20N5O6F3 I .5TFA C, 38.01 ; H, 3.67; N, 11.08. Encontrado: C, 37.88; H, 3.64; N, 11.02
EJEMPLO 41
Paso 1 El producto del paso 3, ejemplo 33 (527 mg, 1.3 mmoles) y CDMT (244 mg, 1.4 mmoles), se disolvió en DMAC (8 ml) bajo argón. La solución se enfrió a 0 X durante 3 horas y se le agregó gota a gota NMM (0.15 ml, 1.3 mmoles). La solución se agitó a 0 X durante 3 horas y después se le agregó el producto del ejemplo U y NMM (0.15 ml) en DMAC (10 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a esa temperatura. La reacción se extinguió con TFA (2 ml) y se concentró al vacío. El sólido crudo de color amarillo se purificó mediante CLAR Fl usando un gradiente de elución de H2?/TFA:CH3N 90:10 (lambda = 254 nm). El producto se aisló como un sólido blanco (725 mg, 75% de rendimiento). Análisis calculado para C23H26N6O7CI2 1 -5 TFA: C, 42.12; H, 3.74; N, 11.35 Encontrado: C, 42.26; H, 3.87; N, 11.45 EM HR M+1 calculada para C23H27N6?7Cl2 569.1318. Encontrada 569.1323.
Paso 2 El producto del paso 1 (725 mg, 0.98 mmoles) se disolvió en THF (5 ml)/1CH3?H) y se le agregó NaOH 1 M (6.5 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se le agregó HCl 1 M (6.5 ml). Después de concentrar al vacío, el sólido crudo de color amarillo se purificó mediante CLAR Fl usando un gradiente de elución de H2O/TFA: CH3CN 95:5 (lambda 0 254 nm). El producto se aisló como un sólido blanco (589 mg, 79% de rendimiento). Análisis calculado para Anal. C21 H22 6O7CI2 L9 TFA: C, 39.30; H, 3.18; N, 11.09. Encontrado: C, 39.22; H, 3.16; N, 11.39. EM HR M+1 calculada para C2i H23N607Cl2 541.1005. Encontrada 541.1000.
EJEMPLO 42
Paso 1 Se disolvió ácido 2-metoxi-6-cloropiridlna (10 g; 0.053 moles) en un exceso de hidróxido de amonio acuoso concentrado en un reactor de alta presión, y se calentó a 175 X durante 24 horas, para obtener una presión de 35 kg/cm2. La solución se evaporó a sequedad bajo presión reducida y se convirtió en el ácido por tratamiento con HCl 2N a 25 X durante 2 días, y después se evaporó a sequedad al alto vacío calentando a 60 X. Después de 12 horas, el agua residual se removió azeotrópicamente con etanol absoluto y el residuo resultante se trató con metanol y se evaporó tres veces bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (250 ml) y se le agregó a esta solución HCl 4N en dioxano (25 moles); después se puso en reflujo durante 2.5 días. El solvente se removió evaporando bajo presión
reducida y el residuo crudo resultante se purificó mediante CLAR de fase inversa (gradiente TFA 0.1 % en H20/CH3CN 95/5 - TFA 0.1% en H2O/CH3CN 60/40). El producto deseado se disolvió en metanol y se trató con bicarbonato de sodio sólido, se filtró, y el solvente se evaporó. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo/hexano 50/50 y el sólido se recolectó por filtración para obtener el producto deseado como un sólido pardo (1.7 g, 20% de rendimiento).
Paso 2 El compuesto del paso 1 (300 mg, 1.8 mmoles) se disolvió en
DMF (7.1 ml) y se le agregó el producto del paso 1 del ejemplo 9 (927 mg, 2.1 mmoles), seguido por trietilamina (0.44 ml, 325 mg, 3.2 mmoles) y cloruro mercúrico (326 mg, 1.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25 X durante 3.5 horas y después se calentó a 60 X durante 16 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se le agregó acetato de etilo (7 ml), y la solución heterogénea se filtró a través de celite. El celite se lavó completamente con acetato de etilo/etanol 97/3. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el aceite crudo resultante de color rojo se disolvió en cloruro de metilepo (30 ml); esta solución se trató con ácido trifluoroacético (2.77 ml) y se puso en reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite pardo. La muestra se purificó mediante CLAR de fase inversa (C18, gradiente TFA 0.1%/H2? 90/10), para dar un compuesto impuro que se disolvió en metanol
(2 ml), se trató con NaOH 1 N (0.15 ml) y se sometió a arrastre de vapor hasta sequedad para dar un aceite pardo oscuro. Este aceite se purificó mediante CLAR de fase inversa (C18, gradiente TFA 0.1% en H2O/CH3CN 99/1 ) para dar un sólido de color canela (36 mg).
Paso 3 El compuesto del paso anterior (74 mg, 0.18 mmoles) se secó en horno de vacío durante la noche, se disolvió en DMF (1 ml, guardada sobre tamices moleculares) y se enfrió a 0 X. Después se le agregó N-metilpiperidina (27 ml, 22 mg, 0.22 mmoles) seguida por cloroformiato de isobutilo (47 ml, 49 mg, 0.36 mmoles), y se agitó durante 5 minutos. Se le agregó una solución del producto del ejemplo G (0.2 ml) en DMF, y el ß-aminoéster residual se lavó con más DMF (0.2 ml). Enseguida se le agregó N-metilpiperidina (22 ml, 18 mg, 0.18 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar a 25 X durante 12 horas, el solvente se removió al alto vacío para dar un aceite rojo-pardo que se purificó mediante CLAR de fase inversa (C18, gradiente TFA 0.1% en H2O/CH3CN 80/20) para dar el producto acoplado (22 mg) y el producto acoplado con un grupo isobutílformilo incorporado sobre el átomo de oxígeno de la piridona (47 mg). Estos productos se combinaron y se disolvieron en metanol (2 ml) al cual se le agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (240 ml). La reacción se agitó a 25 X durante la noche y se le agregó ácido trifluoroacético (84.7 ml). El solvente se removió bajo presión reducida y
se purificó mediante CLAR de fase inversa (C18, gradiente TFA 0.1 % en H2O/CH3CN 95/5) para dar el producto deseado (37 mg). Microanálisis calculado para C21 H22N6O7CI2. 2.1TFA. 0.2 H2O C, 38.58; H: 3.15; N, 10.71. Encontrado: C, 38.12; H: 3.36; N, 10.71
EJEMPLO 43
Este compuesto se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el paso 3, ejemplo 42, haciendo reaccionar el producto del paso 2, ejemplo 42, con el producto del ejemplo R. Microanálisis calculado para C21 H22N6?7CIBr. 1.8TFA: C: 37.35; H: 3.03; N: 10.65 Encontrado: C: 37.31 ; H: 3.23; N: 10.65
EJEMPLO 44
Paso 1 El producto del paso 3, ejemplo 17 (3.0 g, 5.77 mmoles) se disolvió en isopropanol (25 ml) y a esta solución se le agregó hidróxido de amonio concentrado (45 ml). Después de agitar a 25 X durante 3 horas, la solución se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. La muestra cruda se hidrogenó en un agitador de Parr en etanol (3A) (50 ml), sobre platino 5% sobre carbono a 0.35 kg/cm2, 25 X, durante 2.5 horas. La muestra se filtró y los filtrados se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18, gradiente CH3CN/H2O 80/20), para producir el producto deseado (1.5 g, 39% de rendimiento).
Paso 2 El producto del paso 1 (200 mg) se disolvió en metanol (2 ml) y se le agregó bicarbonato de sodio (133 mg). La solución se agitó durante 30
minutos a 25 X, se filtró y la solución resultante se evaporó a sequedad. La muestra resultante (205 mg, 0.43 mmoles) se disolvió en DMF (1.72 ml) y después se le agregó el producto del paso 1 del ejemplo 9 (282.8 mg, 0.65), seguido por trietilamina (99 mg, 0.97 mmoles, 0.14 ml) y después cloruro mercúrico (177 mg, 0.65 mmoles). La solución se calentó a 60 X durante 30 minutos y después a 90 X durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, después se diluyó con acetato de etilo (1.7 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado resultante se evaporó a sequedad. La muestra cruda se purificó mediante cromatografía instantánea para remover material de partida que no reaccionó. Este material se trató con TFA/CH2CI2 50/50 para dar el producto deseado impuro. Este material se disolvió en metanol (2 ml) e hidróxido de sodio 1 N (2 ml). Después de agitar a 25 X durante 12 horas, la solución se neutralizó con TFA (77 ml) y después se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18, H20/CH3CN 95/5) para dar el producto deseado (6.8 mg).
Microanálisis calculado para C2i H23N OgCl2.3.3TFA: C: 36.17; H: 2.89; N: 10.70. Encontrado: C: 36.57; H: 3.21 ; N: 10.37.
EJEMPLO 45
1. Guaní lar 2. Hidrólisis
Paso 1 A una mezcla de ácido 3-metil-2-tiofenocarboxílico (1.0 g, 7.0 mmoles), N,N-dimet¡lformamida (4.0 ml) y carbonato de potasio (1.93 g, 14 mmoles), se le agregó yodometano (1.49 g, 10.5 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 horas, se diluyó con acetato de etilo
(150 ml), y se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (Mg2S04) y se concentró hasta dar un producto puro como un aceite de color pardo pálido (0.87 g, 81 % de rendimiento). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (5.0 g, 32.0 mmoles), peróxido de dibenzoílo (0.08 g) y tetracloruro de carbono (20 ml), se le agregó una mezcla de N-bromosuccinimida (6.3 g, 35.3 mmoles), peróxido de dibenzoílo (0.08 g) y tetracloruro de carbono (20 ml) a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. El sólido se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono (2 x 10 ml). El filtrado se concentró para dar una mezcla de un aceite y un sólido (8.1 g, 80% de rendimiento). La 1H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una mezcla del producto del paso 2 (8.1 g, 34.7 mmoles), azida de sodio (5.6 g, 87 mmoles) y N,N-d¡metilformamida (25 ml), se calentó a 58 X durante 2.5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml) y se lavó con H20 (500 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró para dar un aceite de color pardo pálido (6.0 g, 85% de rendimiento). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Se agitó durante la noche una solución del producto del paso 3 (6.0 g, 25.9 mmoles), NaOH (1 N, 50 ml) y MeOH (50 ml). La reacción se trató con ácido acético (2.5 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se secó con Na2S?4 y se concentró para dar un aceite amarillo. Bajo vacío, se obtuvo un sólido amarillo (2.0 g, 42% de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 5 Una mezcla del producto del paso 4 (0.5 g, 2.7 mmoles), cloruro de oxalilo (2M en diclorometano, 2.7 ml, 5.4 mmoles), y diclorometano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente se removió de la reacción para dar el producto como un aceite pardo (0.51 g, 85% de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 Una solución del producto del ejemplo G (0.91 g, 2.43 mmoles), diisopropiletilamina (0.63 g, 4.86 mmoles) y N,N-dimetilacetam¡da (20 ml), se agregó a una mezcla del producto del paso 5 (0.46 g, 2.43 mmoles) y THF (10 ml) a 0 X. La mezcla de reacción se agitó a 0 X durante 10 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, los solventes se removieron de la reacción bajo vacío. El producto se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La solución orgánica se lavó con solución saturada de
NaHC03 (100 ml) y H2O (100 ml), se secó con Na2S?4 y se concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (en gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4?H, 98/2/0.2) para dar el producto puro como un sólido gomoso (0.7 g, 58% de rendimiento). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Una mezcla del producto del paso 6 (0.78 g, 1.56 mmoles), Pt 5%/C y EtOH, se agitó a temperatura ambiente bajo 0.35 kg/cm2 durante 20 minutos. El catalizador se filtró. El filtrado se trató con ácido trifluoroacético (0.6 ml) y se concentró para dar el producto crudo. Este se purificó mediante CLAR para dar un sólido blanco (0.4 g, 54% de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 8 Se agregó cloruro de mercurio (II) (0.51 g, 1.87 mmoles) a una mezcla del producto del paso 7 (0.55 g, 1.25 mmoles), producto del paso 1 del ejemplo 9 (0.81 g, 1.87 mmoles), trietilamlna (0.38 g, 3.75 mmoles) y N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 95-100 X durante 16 horas. La reacción enfriada se filtró a través de un lecho de celite (5 cm) y se lavó con acetato de etilo. El solvente se removió del filtrado bajo vacío para dar un aceite. Este aceite se diluyó con CH2Cl2 ácldo trifluoroacético (10 ml/10 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. El sólido formado se recolectó por filtración. El filtrado se concentró y se trató con CH2Cl2 ácido trifluoroacético (15 ml/15 ml) durante 1.5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite pardo. Este aceite se purificó mediante CLAR para dar una mezcla del producto deseado y su éster etílico. El compuesto deseado se recristalizó de acetonitrilo como un sólido blanco (0.068 g). El producto éster se trató con NaOH/etanol (7.0 ml/7.0 ml) durante 18 horas, y se purificó mediante CLAR para dar más compuesto (0.055 g). Análisis calculado para C2 H23N5O6CI2 S-2.0 CF3COOH: C, 38.87; H, 3.26; N, 9.07; Encontrado: C, 38.78; H, 3.6; N, 9.16.
EJEMPLO 46
Paso 1 Se agregó isotiocianato de benzoílo (3.34 g, 21.3 mmoles) a una solución del producto del paso 1 , ejemplo 33 (3.5 g, 20.8 mmoles) y N,N-
dimetilformamida (45 ml), a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 horas y se vació en éter (300 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. El producto se recolectó por filtración, se lavó con éter (2 x 40 ml) y se secó al aire como un sólido amarillo (6.95 g, 100% de rendimiento). La ^ H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Se agregó en pequeñas porciones a temperatura ambiente metóxido de sodio (2.64 g, 48.9 mmoles) a una suspensión del producto del paso 1 (6.90 g, 20.8 mmoles) y metanol (200 ml). Después de terminar la adición, la reacción se agitó durante 1 hora. Se agregó a la reacción ácido acético (2.8 ml, 48.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. El producto se recolectó por filtración, se lavó con metanol (2 x 30 ml) y se secó bajo presión reducida para producir un sólido blanquecino (3.8 g, 81 % de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 3 Una mezcla del producto del paso 2 (1.90 g, 8.4 mmoles), yoduro de metilo (3.56 g, 25.1 mmoles) y metanol (60 ml), se calentó a reflujo durante
3.5 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió de la solución de reacción bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo de aceite se trató con éter para dar un producto puro
como un sólido amarillo (3.1 g, 100% de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 4 Una solución del producto del paso 3 (0.5 g, 1.36 mmoles), 2-metoxietilamlna (0.12 ml, 1.36 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (5.0 ml), se calentó a 85 X durante 2.5 horas. Se agregó más 2-metoxietilamina (0.12 ml, 1.36 mmoles). La reacción se calentó a 85 X durante 2 horas. Se removió la N,N-dimet¡lacetamida de la reacción ya fría bajo presión reducida para dar un producto crudo. Este producto crudo se purificó mediante CLAR de fase inversa para producir el producto puro deseado (0.38 g, 76% de rendimiento). El espectro de "? RMN fue consistente para la estructura propuesta.
Paso 5 Una solución del producto del paso 1 (0.38 g, 1.42 mmoles), solución de NaOH (1 N, 15 ml) y MeOH (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se trató con ácido trifluoroacético (1.2 ml). El solvente se removió de la solución de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante CLAR para producir el producto deseado como un sólido blanco (0.55 g, 100% de rendimiento). La "I H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 6 Se agregó N-metilmorfolina (0.1 ml, 1.42 mmoles) a una solución del producto del paso 5 (0.54 g, 1.42 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (16 ml). Se le agregó a la reacción cloroformiato de isobutilo (0.18 g, 1.35 mmoles) a -5 X durante 5 minutos, y después se agitó 15 minutos. Se agregó a la reacción una solución del producto del ejemplo G (0.396 g, 1.07 mmoles), N-metilmorfolina (0.075 ml, 1.07 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (10 ml). La solución de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. El solvente se removió de la solución de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante CLAR para producir el producto deseado como un sólido blanco (0.145 g, 14% de rendimiento). La 1 H RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 7 Una solución del producto del paso 6 (0.145 g, 0.20 mmoles), NaOH (1 N, 25 ml) y MeOH (25 ml), se agitó durante 16 horas. El solvente se removió de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se purificó mediante CLAR para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (0.11 g, 70% de rendimiento). Análisis calculado para C2. H24N6?7Cl2- 2CF3COOH: C, 38.93; H, 3.40; N, 10.89;
Encontrado: C, 39.29; H, 3.47: N, 11.15.
EJEMPLO 47
Paso 1 Una mezcla del producto del paso 3, ejemplo 46 (1.56 g, 4.22
mmoles), 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiamina (0.45 g, 4.40 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (15 ml), se calentó a 92-95 X durante 6.5 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se formó un sólido durante la noche. El producto se recolectó por filtración y se lavó con N,N-dimetilacetamida (5 ml) y éter (5 ml) para dar un producto puro como un sólido blanco (0.50 g, 43% de rendimiento). La "? RMN fue consistente con la estructura propuesta.
Paso 2 Una solución del producto del paso 1 (0.48 g, 1.7 mmoles),
NaOH (1 N, 10 ml) y MeOH (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió de la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se purificó mediante CLAR para dar un sólido blanco como el producto deseado (0.38 g, 58% de rendimiento).
Paso 3 Una solución de 4-metil-morfolina (0.14 g, 1.41 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1.5 ml), se agregó a una solución del producto del paso 2 (0.36 g, 0.94 mmoles), 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (0.18 g, 1.03 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (10 ml) a 0 X. La solución resultante de color naranja brillante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se le agregó a la solución de la reacción una solución del producto del
ejemplo G (0.350 g, 0.94 mmoles), 4-metil-morfolina (0.93 g, 0.94 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se trató con ácido trifluoroacético (1.0 ml). El solvente se removió de la solución de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante CLAR para dar un sólido amarillo como el producto deseado (0.35 g, 54% de rendimiento).
Paso 4 Se agitó durante 18 horas una solución del producto del paso 3 (0.33 g, 0.47 mmoles), NaOH (1 N, 9 ml) y MeOH (9 ml). La reacción se trató con ácido trifluoroacético (1.0 ml). El solvente se removió de la solución de reacción bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante CLAR para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (0.285 g, 84% de rendimiento). Análisis calculado para C23H26 6?6Cl2'1 -25CF3COOH- LOH2O: C, 42.90; H, 4.13, N, 11.77; Encontrado: C, 43.03; H, 4.03; N, 11.26.
EJEMPLO 48
Este compuesto se sintetizó usando la metodología descrita en el ejemplo 47. En el paso 1 , se usó etilendiamina en lugar de 2,2-dimetil-1 ,3-diaminopropanodiamina. En el paso 3, se usó el producto del ejemplo U en lugar del producto del ejemplo G. Análisis calculado para C20H20N6O6 I2' 1.25CF3COOH-0.5H2O: C, 40.77; H, 3.38; N, 12.68; Encontrado: C, 40.98; H, 3.17, N, 12.57.
EJEMPLO X Preparación de 5-bromo-3-vodosalicilaldehído
El compuesto del título se preparó por yodación de 5-bromosalicilaldehído como se describe en la literatura (J. Org. Chem., 1990, 55, 5287-5291).
EJEMPLOS Y & Z
ESQUEMA A1
Esquema A1
Y - R, = H, Rj = OH
Paso 1 Preparación de
Una mezcla de ácido 5-aminonicotínico (10.0 g, 0.072 moles), isotiocianato de benzoílo (11.8 g, 0.072 moles), y DMAP (cantidad catalítica) en acetonitrilo anhidro (250 ml), se calentó a reflujo durante la noche bajo condiciones anhidras con agitación vigorosa (esquema A1 ). La suspensión amarilla resultante se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua, seguida
por acetonitrilo y se secó al vacío durante la noche para producir el producto deseado como un sólido amarillo pálido (21.4 g, 98% de rendimiento). La EM y la '? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 2 Preparación de
A la suspensión del producto del paso 1 (11.1 g, 0.037 moles) en MeOH anhidro (230 ml), se le agregó NaOMe (solución 25% en peso en metanol, 21.1 ml, 0.092 moles), en cuyo punto el reactivo entró en solución para dar una solución de color naranja-pardo (esquema A1 ). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió en un baño de hielo y se le agregó yoduro de metilo (3.45 ml, 0.055 moles). La mezcla resultante se agitó 30 minutos a 10 X y 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió después con ácido acético (2 ml), se enfrió en un baño de hielo y se filtró. Los sólidos se lavaron con MeOH frío y se secaron al vacío para producir el producto deseado como un sólido de color beige (2.66 g, 37% de rendimiento). La EM y la '? RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
Paso 3 Preparación de los ejemplos Y & Z A una solución de 1 ,3-diamino-2-hidroxipropano (11.2 g, 0.124 moles) en DMF anhidra (80 ml), se le agregó el producto del paso 2 (8.7 g, 0.041 moles). Esta mezcla se calentó a 85 X bajo condiciones anhidras durante 3 horas (esquema A1 ). Después de 1-2 horas de calentamiento, la solución se hizo turbia y la turbidez aumentó durante el calentamiento. La mezcla de reacción se enfrió después en un baño de hielo y se filtró. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo, agua, acetonitrilo, y se secaron al vacío para producir el producto deseado (ejemplo Y) como un sólido de color beige (3.7 g, 38% de rendimiento). La EM y la 1 H RMN fueron consistentes con la estructura deseada. El ejemplo Z se sintetizó usando la metodología descrita para el ejemplo Y pero sustituyendo con 4 equivalentes de 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiamina el 1 ,3-diamino-2-hidroxipropano. Se convirtió cada uno de los productos del paso 3 en sus sales respectivas de TFA o HCl, agitándolos 1 hora a 10 X en una solución de THF anhidro (10 ml para 1.0 g de substrato) y TFA (1 equivalente) o HCl 4N/dioxano (2 equivalentes).
EJEMPLO 49
Preparación de
R-l = R2 = Me
ESQUEMA A2
1. Isobutilcloraf rmiato, c. X = Y= CI NMM, DMF, -15°C - RT3 h R.=F52=CH3
2. IM LiOH, RT, 1 , HCl d.. X = CI, Y=Br R,=R2=CH3 A una suspensión del ejemplo Y (0.40 g, 0.00125 moles, esquema A2) en DMF anhidra (10 ml) a -20 °C, se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.17 g, 0.00125 moles), seguido por la adición gota a gota de N-metilmorfolina (0.14 g, 0.00137 moles). Después de agitar esta mezcla bajo atmósfera de argón durante 20 minutos a -20 X, se le agregó una cantidad adicional de N-metilmorfolipa (0.14 g, 0.00137 moles), seguido por la adición de producto del ejemplo G (0.46 g, 0.00125 moles). La mezcla resultante se
agitó a -20 X durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se destiló la DMF al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa para producir (después de liofilización) el éster deseado como un sólido blanco (0.20 g, 21 % de rendimiento). La EM y la ^ H RMN fueron consistentes con la estructura deseada. Este éster (0.2 g) se agitó con LiOH 1 (2 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 2 con ácido trifluoroacético y el producto se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar (después de liofilización), el ácido deseado como un sólido blanco (0.11 g). La EM y la 1 H RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 50
Preparación de
Este compuesto se preparó (esquema A2) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 49, pero sustituyendo al compuesto del ejemplo G con una cantidad equivalente del compuesto del ejemplo R. La EM y la "? RMN fueron consistentes con la(s) estructura(s) deseada(s). El éster (0.19 g, 0.00023 moles), se agitó con LiOH 1 M (2 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 2 con ácido trifluoroacético y el producto se purificó mediante CLAR de fase inversa para dar (después de liofilización), el ácido deseado como un sólido blanco (0.13 g,
72% de rendimiento). La EM y la p H RMN fueron consistentes con la estructura deseada.
EJEMPLO 51
Preparación de
ESQUEMA B
Z-ONSu, NMM NH2 Temp Amb , 16h_ DMSO/EDC ( /NH-Z
NH2 CH2CI_ NH-Z Tnfluoroacetato ^ JH-Z
HO' HO' de pmdinto O ^^
90°C, 3 h
Paso 1 Preparación de bis-N-benciloxicarbonil-2-hidroxi-1 ,3-diaminopropano
A una suspensión de 2-h¡droxi-1 ,3-dimaninopropano (5.8 g, 0.064 moles) en diclorometano (150 ml) conteniendo N-metilmorfolina (14 ml) a 10 X, se le agregó benciloxicarbonilsuccinimida (32 g, 0.129 moles) en porciones (esquema B). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y la solución clara resultante se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10% (2 x 50 ml) y agua, y se secó (Na2S?4). Después de filtración, el solvente se removió bajo presión reducida y el sólido blanco resultante se cristalizó de diclorometano para producir el compuesto deseado (20.0 g, 87%). La ^ H RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
Paso 2 Preparación de bis-N-benciloxicarbonil-1 ,3-diaminopropano-2-
A una suspensión del producto del paso 1 (21.0 g, 0.058 moles)
y EDC (33.0 g) en diclorometano (120 ml) conteniendo DMSO (24.0 ml), se le agregó gota a gota una solución de trifluoroacetato de piridinio (33.0 g) en diclorometano (50 ml) durante un período de 30 minutos, y se agitó a 10 X. Después de la adición, se obtuvo una solución de color amarillo claro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se separó un sólido blanco de la mezcla de reacción. Esta mezcla se enfrió y se filtró y el sólido se lavó con diclorometano frío y agua. El sólido blanco obtenido se secó en un desecador al vacío para producir el producto deseado (15.5 g, 74% de rendimiento). La 1 H RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
Paso 3 Preparación de
Una mezcla del producto del paso 2 (2.5 g, 0.007 moles), ácido p-toluensulfónico (0.3 g, 0.0016 moles) y DMSO (1.0 ml) en diclorometano (25 ml) conteniendo etilenglicol (2.0 ml), se calentó a reflujo bajo condiciones anhidras (esquema B). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio al 10% y agua, y se secó (Na2S04). Después de remover el solvente bajo presión reducida, el residuo se cristalizó de
diclorometano/hexano para dar el compuesto deseado (2.5 g, 89% de rendimiento). La "? RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
Paso 4 El producto del paso 3 (3.0 g, 0.0075 moles) se disolvió en una mezcla de solventes de etanol (50.0 ml) y acetato de etilo (50.0 ml), y se hidrogenó a 3.5 kg/cm2 en presencia de Pd/C (5%, 1.5 g) durante 16 horas a temperatura ambiente (esquema B). El catalizador se removió por filtración, se lavó con agua 49% en etanol (50 ml) y se filtró. El filtrado y los lavados acuosos combinados se concentraron a sequedad bajo presión reducida para producir un jarabe. Este material se disolvió en DMF (10.0 ml) y se le agregó el producto del paso 2 del ejemplo 1 (1.0 g, 0.0047 moles) con trietilamina (0.7 ml) y DMAP (0.05 g). La mezcla resultante se calentó a 90 X bajo condiciones anhidras. Después de 3 horas, se destiló la DMF al vacío, el residuo se trituró con agua y se filtró. Se lavó con agua y acetonitrilo y se secó en un desecador al vacío para obtener el compuesto del ejemplo 5 (0.4 g, 30%) como un polvo. Este material se usó sin mayor purificación en el paso B. La 1 H RMN y la EM fueron consistente con la estructura.
EJEMPLO 52
ESQUEMA C
El compuesto del ejemplo 51 (0.38 g, 0.0014 moles) se suspendió en THF seco (5.0 ml), se le agregó ácido trifluoroacético (0.1 ml) y se agitó a 10 X bajo condiciones anhidras (esquema C). Después de 30 minutos, el THF se destiló bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío durante 3 horas. El material resultante se disolvió en DMF seca (4.0 ml), se enfrió a -15 X y se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.18 ml), seguido por la adición de N-metilmorfolina (0.17 ml). La solución se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de argón. A la mezcla se le agregó una solución
de amina generada por la adición de N-metilmorfolina (0.17 ml) a una solución del compuesto del ejemplo R (0.51 g) en DMF (3.0 ml) a 0 X. La mezcla resultante se agitó a -15 X durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes se removieron por destilación al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo/agua 10-90% (40 minutos) a una velocidad de flujo de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se secaron en congelación para producir el éster deseado (0.4 g) como un polvo blanco esponjoso. Este material se agitó con hidróxido de litio (1 M, 2.0 ml) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, se acidificó con ácido trifluoroacético y el ácido deseado (0.25 g) se aisló mediante CLAR de fase inversa usando acetopitrilo/agua 10-90% como se describió arriba. La p H RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
EJEMPLO 53
Preparación de
ESQUEMA D
H Z = Cartjobenzoxi
Paso 1 Preparación de N-benciloxicarbonil-2-fluoro-1 ,3-diaminopropano
A una suspensión agitada de bis-N-benciloxicarbonil-2-hidroxi- 1 ,3-diaminopropano (6.0 g, 0.017 moles) en diclorometano (50 ml) y piridina (2.7 ml) a -50 X, se le agregó gota a gota una solución de DAST (2.5 ml) en diclorometano (7.5 ml, esquema D). La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un período de 16 horas bajo una atmósfera de argón. Se obtuvo una solución amarilla clara. La solución se enfrió y se vació en una mezcla de hielo, agua (100 ml) y diclorometano (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó (Na2S04). Después de remover el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea en gel de sílice usando EtOAc al 30% en hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron a sequedad y el producto se cristalizó de diclorometano/hexano para producir el intermediario de flúor deseado como un polvo blanco esponjoso (2.0 g). La 1 H RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
Paso 2 Una solución de bis-N-benciloxicarbonil-2-fluoro-1 ,3-diaminopropano (3.3 g, 0.0092 moles) obtenido del paso 1 , en EtOAc (30 ml) y EtOH (30 ml), se hidrogenó a 3.5 kg/cm2 en presencia de Pd/C (10%, 2.7 g) durante 16 horas a temperatura ambiente (esquema D). Después de la filtración, el catalizador se agitó con EtOH conteniendo 40% de agua (50 ml) y se filtró de nuevo. El filtrado se concentró a sequedad para producir un jarabe (0.7 g). El jarabe se suspendió en DMF (8.0 ml). Se le agregó el producto del paso 2 del ejemplo 1 (0.7 g, 0.0033 moles) y una cantidad catalítica de DMAP (0.01 g), y se calentó a 90 X durante 3 horas bajo condiciones anhidras. La DMF se destiló al vacío; el residuo se suspendió en agua (25 ml) y el pH se ajustó a 4.5 mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla resultante se enfrió. Se filtró el sólido separado y se lavó completamente con agua y acetonitrilo; se secó en un desecador al vacío para proveer el compuesto deseado como un polvo pardo (0.24 g). La ^ H RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
EJEMPLO 54
Preparación de
ESQUEMA E
El compuesto del ejemplo 53 (0.22 g) obtenido anteriormente, se suspendió en THF seco (4.0 ml). Se le agregó ácido trifluoroacético (0.1 ml) y la solución se agitó a 10 X durante 30 minutos; se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó en un desecador al vacío. El material obtenido se suspendió en DMF seca (5 ml). Se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.12 ml), seguido por la adición de N-metilmorfolina (0.11 ml). La solución se agitó a -15 X bajo una atmósfera de argón (esquema E). Después de 30
minutos, se le agregó una solución de amina generada por la adición de N-metilmorfolina (0.095 ml) a una solución del producto del ejemplo R (0.37 g) en DMF (3.0 ml). La mezcla resultante se agitó a -15 X durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 16 horas. La DMF se destiló al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa usando acetonitrilo/agua 10-90%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se secaron en congelación para producir el producto éster deseado como un polvo amarillo pálido (0.35 g). La ^ H RMN y la EM fueron consistente con la estructura. El producto resultante (0.3 g, esquema E) se agitó con LiOH 1 M (3.0 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se diluyó con agua (3.0 ml), se enfrió y se acidificó con ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se purificó después mediante CLAR de fase inversa usando acetonitrilo/agua 10-90% (gradiente, 30 minutos) a una velocidad de flujo de 70 ml/min. Las fracciones apropiadas se combinaron y se secaron en congelación para proveer el compuesto deseado como un polvo blanco (0.22 g). La "? RMN y la EM fueron consistentes con la estructura.
EJEMPLO 55
Preparación de ESQUEMA F
Esquema F
Paso 1 Preparación de
A una solución de diclorhidrato de 1 ,4-diamino-2,3-dihidroxibutano [2.21 g, 0.012 moles (sintetizado de L-tartrato de dimetilo como se describe en J. Carbohydrate Chemistry, 5 (2) 183-197, 1986)] en agua (6 ml) y DMF anhidra (10 ml), se le agregó carbonato de sodio (1.83 g, 0.017 moles). A esta mezcla, se le agregó el producto del paso 2 del ejemplo 1 (1.21 g, 0.006 moles) y la mezcla se calentó a 85 X durante 3 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se destiló la DMF al vacío y el residuo resultante se suspendió en agua. El pH se ajustó a 5.6. La solución se liofilizó para producir el producto deseado (0.907 g, 59% de rendimiento). La EM fue consistente con la estructura deseada (M+H 267). El compuesto obtenido se convirtió en su sal HCl agitándolo con HCl 4N/dioxano (2 equivalentes) en THF (10 ml) a 10 X durante 1 hora.
Paso 2 A una suspensión del producto del paso 1 (0.11 g, 0.00023 moles) en DMF anhidra (10 ml) a -20 X, se le agregó cloroformiato de isobutilo (0.016 g, 0.00012 moles), seguido por la adición a gotas de N-
metilmorfolina (0.013 g, 0.00013 moles, esquema F). Después de agitar esta mezcla bajo atmósfera de argón durante 20 minutos a -20 X, se le agregó una cantidad adicional de N-metilmorfolina (0.013 g, 0.00013 moles), seguido por la adición del producto del ejemplo R (0.048 g, 0.00012 moles). La mezcla resultante se agitó a -20 X durante 15 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se destiló la DMF al vacío y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa para producir (después de liofilización) el éster deseado como un sólido blanco (0.03 g, 33% de rendimiento). La EM (M+H 627 M+H 629) y la 1 H RMN fueron consistentes con la estructura deseada. 1 H RMN (400MHz, Cd3Od): 8.8 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 5.6 (m, 1 H), 4.1 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.6 ( , 2H), 3.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.2(m, 3H). El éster resultante (0.03 g, 0.000035 moles) se agitó con LiOH
1 M (2 ml). Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 2 con ácido trifluoroacético y el producto se aisló mediante CLAR de fase inversa para dar (después de liofilización) el ácido deseado como un sólido blanco (0.001 g, 3.5% de rendimiento). La EM (M+H 599 M+H 601 ) y la 1 H RMN fueron consistentes con la estructura deseada. 1H RMN (400MHZ, CD3OD): 8.8 (s, 1 H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s 1 H), 7.2 (s, 1 H) 5.6 (m, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H),
3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H),
EJEMPLO 56
El análogo difluoro se preparó de acuerdo con la secuencia de síntesis que se describe en el siguiente esquema 1.
ESQUEMA 1 Esquema 1
La cetona carbobenzoxi-protegida se convierte en el intermediario difluoro correspondiente usando DAST, trifluoruro de
dietilaminoazufre. La remoción subsecuente de los grupos carbobenzoxi (Z) mediante hidrogenación catalítica y acoplamiento de la diamina resultante con el derivado S-metilisotiourea del derivado de ácido 5-aminonicotínico, produce el correspondiente precursor de ácido nicotínico que contiene guanidino difluoro-sustituido. Este compuesto se hace reaccionar con un éster de glicina-beta-aminoácido, seguido por hidrólisis y acidificación para producir el compuesto final deseado.
EJEMPLO 57
Los compuestos que contienen guanidinas de siete miembros fluoro/hidroxi-sustituidas, se preparan de acuerdo con el siguiente esquema, comenzando con el L-tartrato de diisopropilo conocido (J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 7538).
ESQUEMA 2 Esquema 2
1 NH3 MeOH / 2 HMDS. TMS-CI, „., HN // \\ „u „,_ CH_CI_-MeOH(10%)
-O-U CH3CN, Reflujo 16 h ™S"HN~ > ^-NH-TMS Temp Amb , 24 h
El intermediario monosililado se sintetiza por medio de amidación, sililación y N-desililación. La reducción de diborano de este derivado monosililo provee el diclorhidrato de diamina correspondiente. La condensación subsecuente de la diamina libre con el derivado ácido 5-aminonicotínico de S-metilisotiourea, provee el derivado de guanidina de siete miembros correspondiente. La reacción posterior de esta guanidina con el éster de glicina-beta-aminoácido, seguida por hidrólisis y acidificación, produce el compuesto final deseado.
EJEMPLO 58
Los compuestos cíclicos de siete miembros de guanidina dialquil/diol sustituidos se preparan de acuerdo con las reacciones que se describen en el siguiente esquema. Partiendo de diaminas carbobenzoxi- protegias conocidas (J. Med. Chem., 1996, 39, 2156), se sintetiza la guanidina cíclica de siete miembros correspondiente, haciendo reaccionar el precursor de diamina libre con el derivado ácido 5-aminonicotínico de S-metilisotiourea. La condensación del ácido guanidino-carboxílico resultante con un éster de glicina-beta-aminoácido, seguido por hidrólisis y acidificación, produce el compuesto final deseado.
ESQUEMA 3
EJEMPLO 59
Los compuestos dihidroxi se preparan mediante la descomposición catalizada por ácido del precursor cetal cíclico como se muestra en el siguiente esquema.
ESQUEMA 4
EJEMPLO 60
Los compuestos que contienen las guanidinas cíclicas de siete miembros sustituidas con diol, se preparan partiendo de D o de derivados meso-tartrato, como se describe en el esquema F. Se probó la actividad de los compuestos de la presente invención en los siguientes ensayos. Los resultados de las pruebas se tabulan en el cuadro 1.
Prueba de adhesión de vitronectina
Materiales Se purificó receptor de vitronectina humano ( vfi3) a partir de placenta humana como se describió previamente [Pytela y otros, Methods in
Enzymology, 144:475-489 (1987)]. Se purificó vitronectina humana de plasma congelado como se describió previamente [Yatohgo y otros, Cell Structure and
Function, 13:281-292 (1988)]. Se preparó vitronectina humana biotinilada acoplando NHS-biotina de Pierce Chemical Company (Rockford, Illinois) con vitronectina purificada, como se describió previamente [Charo y otros, J. Biol.
Chem., 266(3): 1415-1421 (1991 )]. Se obtuvieron de Sigma (St. Louis,
Missouri) Amortiguador de prueba, tabletas de substrato y BSA grado RÍA. Se obtuvo anticuerpo anti-biotina de Calbiochem (La Jolla, California). Se obtuvieron placas de microtítulo Linbro de Flow Labs (McLean, Virginia). Se obtuvo reactivo ADP de Sigma (St. Louis Missouri).
Métodos
Pruebas de receptor en fase sólida Esta prueba fue esencialmente la misma que la reportada previamente [Niiya y otros, Blood, 70:475-483 (1987)]. El receptor de vitronectina humano ( vfi3) se diluyó de soluciones de abastecimiento hasta
1.0 µg/ml en solución salina tris-amortiguada conteniendo Ca++, Mg++ y
Mn++ 1.0 mM, pH 7.4 (TBS+++). El receptor diluido se transfirió inmediatamente a placas de microtítulo Linbro a 100 µl/pozo (100 ng de receptor/pozo). Las placas se sellaron y se incubaron durante la noche a 4 X para permitir que el receptor se uniera a los pozos. Todos los pasos restantes se hicieron a temperatura ambiente. Se vaciaron las placas de la prueba y se les agregaron 200 µl de BSA grado RÍA al 1 % en TBS+++ (TBS+++/BSA) para bloquear las superficies de plástico expuestas. Después de 2 horas de incubación, las placas de la prueba se lavaron con TBS+++ usando un lavador de placas de 96 pozos. Se hizo una dilución en serie logarítmica del compuesto de prueba y de controles, comenzando con una concentración de abastecimiento de 2mM y usando vitronectina biotinilada 2 nM en TBS+++/BSA como diluyente. Esta premezcla de ligando marcado con ligando de prueba (o control) y la transferencia subsecuente de alícuotas de 50 µl a la placa de la prueba, se llevó a cabo con un robot CETUS Propette; la concentración final del ligando marcado fue de 1 nM y la concentración más alta del compuesto de prueba fue de 1.0 x 10"4 M. La competencia ocurrió durante dos horas, después de lo cual todos los pozos se lavaron con un lavador de placas como antes. Se diluyó anticuerpo anti-biotina de cabra marcado con peroxidasa de rábano, purificado por afinidad, a 1 :3000 en TBS+++/BSA y se agregaron 125 µl a cada pozo. Después de 30 minutos, las placas se lavaron y se incubaron con OPD/substrato de H2O2 en amortiguador de citrato 100 mM/L, pH 5.0. La placa se leyó con una lectora de placas de microtítulo a una longitud de onda de 450 nm, y las A450 finales
fueron registradas para el análisis cuando los pozos de control de unión máxima alcanzaron una absorbancia de aproximadamente 1.0. Los datos se analizaron usando una macro escrita para usar con el programa de hoja de cálculo EXCEL J. Se determinaron la media, desviación estándar y %CV para concentraciones en duplicado. Los valores de A450 medios se normalizaron a la media de cuatro controles de unión máxima (sin competidor agregado)(B-MAX). Los valores normalizados se sometieron a un algoritmo de ajuste de curva de cuatro parámetros [Rodbard y otros, Int. Atomic Energy Aqencv. Vienna, pp 469 (1977)], se graficaron en una escala semi-logarítmica y se reporta la concentración calculada que corresponde a la inhibición del 50% de unión máxima de vitronectina biotinilada (CI50) y correspondiente R2 para aquellos compuestos que exhibieron más de 50% de inhibición a la concentración más alta probada; de otra manera, la CI50 se reporta mayor que la concentración más alta probada. Como control positivo se incluyó en cada placa ácido fi-[[2-[[5-[(aminoim¡nomet¡l)amino]-1-oxopentil]am¡no]-1-oxoetil]amino]-3-piridinapropanoico [USSN 08/375,338, ejemplo 1], que es un potente antagonista de vß3 (CI50 en la escala de 3-10 nM).
Prueba de receptor iib/iiib purificado
Materiales Se purificó receptor de fibrinógeno humano ( vß3) de plaquetas almacenadas (Pytela R., Pierschbacher M.D., Argraves S., Suzuki S. y
Rouslahti E. "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesión receptors" -Receptores de adhesión de arginina-glicina-ácido aspártico- Methods in Enzymology 144 (1987): 475-489). Se purificó vitronectina humana de plasma congelado nuevo, como lo describen Yatohgo T., Izumi M, Kashiwagi H y Hayashi M. "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography" -Purificación novedosa de vitronectina a partir de plasma humano mediante cromatografía de afinidad de heparina- Cell Structure and Function 13 (1988): 281-292. Se preparó vitronectina humana biotinilada acoplando NHS-biotina de Pierce Chemical Company (Rockford, Illinois) con vitronectina purificada, como se describió previamente (Charo I.F., Nannizzi L., Phillips D.R., Hsu M.A., Scarborough R.M. "Inhibition of fibrinogen binding to GP llb/llla by a GP Illa peptide" -Inhibición de unión de fibrinógeno a GP llb/llla mediante un péptido GP Illa- J. Biol. Chem. 266(3) (1991): 1415-1421 ). Se obtuvieron de Sigma (St. Louis, Missouri) Amortiguador de prueba, tabletas de substrato OPD y BSA grado RÍA. Se obtuvo anticuerpo anti-biotina de Calbiochem (La Jolla, California). Se obtuvieron placas de microtítulo Linbro de Flow Labs (McLean, Virginia). Se obtuvo reactivo ADP de Sigma (St. Louis Missouri).
Métodos
Pruebas de receptor en fase sólida Esta prueba fue esencialmente la misma reportada por Niiya K., Hodson E., Bader R., Byers-Ward, V. Koziol J.A., Plow E.F. y Ruggerl Z.M.,
"Increased surface expression of the membrane glycoprotein llb/llla complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation" -Incremento de la expresión en superficie del complejo de glicoproteína llb/llla de membrana inducido por activación de plaquetas: 5 Relaciones con la unión de fibrinógeno y agregación plaquetaria- Blood, 70 (1987):475-483. El receptor de fibrinógeno humano purificado ( vß3) se diluyó de soluciones de abastecimiento hasta 1.0 µg/ml en solución salina tris- amortiguada conteniendo Ca++, Mg++ y Mn++ 1.0 mM, pH 7.4 (TBS+++). El receptor diluido se transfirió inmediatamente a placas de microtítulo Linbro a
100 µl/pozo (100 ng de receptor/pozo). Las placas se sellaron y se incubaron durante la noche a 4 X para permitir que el receptor se uniera a los pozos. Todos los pasos restantes se hicieron a temperatura ambiente. Se vaciaron las placas de la prueba y se les agregaron 200 µl de BSA grado RÍA al 1 % en TBS+++ (TBS+++/BSA) para bloquear las superficies de plástico expuestas.
Después de 2 horas de incubación, las placas de la prueba se lavaron con TBS+++ usando un lavador de placas de 96 pozos. Se hizo una dilución en serie logarítmica del compuesto de prueba y de controles, comenzando con una concentración de abastecimiento de 2mM y usando vitronectina biotinilada 2 nM en TBS+++/BSA como diluyente. Esta premezcla de ligando 0 marcado con ligando de prueba (o control) y la transferencia subsecuente de alícuotas de 50 µl a la placa de la prueba, se llevó a cabo con un robot CETUS Propette; la concentración final del ligando marcado fue de 1 nM y la concentración más alta del compuesto de prueba fue de 1.0 x 10'4 M. La
competencia ocurrió durante dos horas, después de lo cual todos los pozos se lavaron con un lavador de placas como antes. Se diluyó anticuerpo anti-biotina de cabra marcado con peroxidasa de rábano, purificado por afinidad, a 1 :3000 en TBS+++/BSA y se agregaron 125 µl a cada pozo. Después de 30 minutos, las placas se lavaron y se Incubaron con ODD/substrato de H2O2 en amortiguador de citrato 100 mM/L, pH 5.0. La placa se leyó con una lectora de placas de microtítulo a una longitud de onda de 450 nm, y las A450 finales fueron registradas para el análisis cuando los pozos de control de unión máxima alcanzaron una absorbancia de aproximadamente 1.0. Los datos se analizaron usando una macro escrita para usar con el programa de hoja de cálculo EXCEL J. Se determinaron la media, desviación estándar y %CV para concentraciones en duplicado. Los valores de A450 medios se normalizaron a la media de cuatro controles de unión máxima (sin competidor agregado)(B-MAX). Los valores normalizados se sometieron a un algoritmo de ajuste de curva de cuatro parámetros [Rodbard y otros, Int. Atomic Enerav Aaencv. Vienna, pp 469 (1977)], se graficaron en una escala semi-logarítmica y se reporta la concentración calculada que corresponde a la inhibición del 50% de unión máxima de vitronectina biotinilada (CI50) y correspondiente R2 para aquellos compuestos que exhibieron más de 50% de inhibición a la concentración más alta probada; de otra manera, la CI50 se reporta mayor que la concentración más alta probada. Como control positivo se incluyó en cada placa ácido ß-[[2-[[5-[(aminoiminometil)am¡no]-1-oxopentil]amino]-1-oxoetil]amino]-3-piridinapropanoico [USSN 08/375,338, ejemplo 1], que es un
potente antagonista de vß3 (CI50 en la escala de 3-10 nM).
Pruebas de plasma humano rico en plaquetas De un grupo de voluntarios, se seleccionaron donadores sanos libres de aspirina. La recolección de plasma rico en plaquetas y las pruebas subsecuentes de agregación plaquetaria inducida por ADP, se realizó como lo describe Zucker M.B. en "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method" -Agregación plaquetaria medida por medio del método fotométrico-Methods in Enzymology 169(1989): 117-133. Técnicas normales de venopunción usando una mariposa permitieron la extracción de 45 ml de sangre completa en una jeringa conteniendo 5 ml de citrato de sodio al 3.8%. Después de mezclado completo en la jeringa, la sangre completa anticoagulada se transfirió a un tubo cónico de polietileno de 50 ml. La sangre se centrifugó a temperatura ambiente durante 12 minutos a 200 x g para sedimentar las células que no son plaquetas. Se retiró el plasma rico en plaquetas a un tubo de polietileno y se guardó a temperatura ambiente hasta que se usó. Se obtuvo plasma pobre en plaquetas de una segunda centrifugación de la sangre remanente a 2000 x g durante 15 minutos. Las cuentas de plaquetas son típicamente de 300,000 a 500,000 por microlltro. El plasma rico en plaquetas (0.45 ml) se distribuyó en alícuotas en cubetas siliconizadas y se agitaron (1100 rpm) a 37 X durante 1 minuto antes de agregar 50 µl de compuesto de prueba prediluido. Después de mezclar 1 minuto, se inició la agregación mediante la adición de 50 µl de ADP 200 µM.
La agregación se registró durante 3 minutos en un agregómetro de doble canal Payton (Payton Scientific, Buffalo, New York). Para determinar una curva dosis-respuesta, se usó el porcentaje de inhibición de respuesta máxima (control salino) para una serie de diluciones de compuestos de prueba. Todos los compuestos se probaron en duplicado y la concentración de la inhibición máxima media (CI50) se calculó gráficamente de la curva dosis-respuesta para aquellos compuestos que exhibieron 50% o más de inhibición en la concentración más alta probada; de otra manera, se reporta la CI50 mayor que la concentración más alta probada.
Claims (22)
1.- Un compuesto de fórmula: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, opcionalmente insaturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N o S, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste de CH, CH2, N, NH, O y S; A es: en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de N-R2, O, y S; R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; nitro; amino; alquenilo; alqulnilo; amido; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyeptes selecionados de alquilo inferior, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi, arilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo fusionado, heterociclos monociclícos, o heterociclos monocíclicos fusionados; arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados de carboxilo, amino, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos y heterociclos monocíclicos fusionados; heterociclos monociclícos y heterociclos monocíclicos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, amino, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo o arilo fusionado; ó R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene dinitrógepo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halógeno, fenilo, amino, carboxilo o éster de carboxilo, y fenilo fusionado; o R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente ¡nsaturado; o R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5-9 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, fenilo, alcoxi e hidroxi; o R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo; R7 (cuando no se toma junto con R2) y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; amino; alquilamino; hidroxi; alcoxl; arilamino; amido; alquilcarbonilo, arilcarbonilo; alcoxicarbonilo; ariloxi; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; alquilo sustituido opcionalemente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halógeno, hidroxi, haloalquilo; ciano; nitro; derivados de carboxilo, amino, alcoxi, tio, alquiltio, sulfonilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados de carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos, heterociclos monocíclicos fusionados; arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados de carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos, o heterociclos monocíclicos fusionados; heterociclos mopocíclicos; heterociclos monocíclicos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes selecionados de halógeno, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ariloxi, ammo, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, arilo fusionado; alquilos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos; -S02R10, en donde R10 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, arilo y heterociclos monocíclicos, todos sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, y heterociclos monocíclicos; y O — C-R10 en donde R10 es como se define arriba; o NR7 y R8 tomados juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros que contiene mononitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hldroxi, y en donde dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S; R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, y fenetilo; o A es en donde Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos monocíclicos; alquilo sustituido opcionalmente con arilo, que también puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, o arilo fusionado; arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, arilo fusionado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, o alquilo; alquinilo; alquenilo; -S-R9 y -O-R^, en donde Rß se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo; aralquilo; arilo; alquenilo; y alquinilo; o Rß tomado junto con R7 forma un anillo heterocíclico de 4-12 miembros que contiene mononitrógeno y monoazufre o monooxígeno, sustituido opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi, ceto, fenilo, carboxilo o éster carboxílico, y fenilo fusionado; o ß tomado junto con R7 es tiazol; oxazol; benzoxazol; o benzotiazol; y R y R7 son como se define arriba; o Y2 (cuando Y2 es carbono), tomado junto con Rj, forma un anillo de 4-12 miembros que contiene mononitrógeno o dinitrógeno, sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, ceto o hidroxi; o A es en donde R2 y R7 tomados juntos forman un heterociclo de 5-8 miembros que contiene dinitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, ceto, fenilo, o derivados de carboxilo; y R se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo, o aciloxlmetoxicarbonilo; y R se define como arriba, o R2 y R7 tomados juntos, forman un anillo heteroaromático tal como ¡midazol o pirimidona; o A en donde R2 y R7 tomados juntos forman un heterociclo de 5-8 miembros que contiene dinitrógeno, sustituido opcionalmente con hidroxi, ceto, fenilo, o alquilo; y ambos R^ se seleccionan del grupo que consiste de alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquiltiocarbonilo, ariltiocarbonilo y aciloximetoxicarbonilo; 77 es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H; alquilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; halógeno; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; alquilamino; acilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados de carboxilo; trihaloacetamida; acetamida; acilo; arilo; arilo fusionado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos fusionados; y A, en donde A se define arriba; V se selecciona del grupo que consiste de -N-(R6)-, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo inferior; cicloalquilo; aralquilo; arilo; y heterociclos monocíclicos; o R6 tomado junto con Y forma un anillo de 4-12 miembros que contiene mononitrógeno; Y, ?3, Z y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; arilo; y cicloalquilo; o Y y Z tomados juntos forman un cicloalquilo; o Y3 y 2? tomados juntos forman un cicloalquilo; n es un entero 1 , 2 o 3; t es un entero 0, 1 o 2; p es un entero 0, 1 , 2 o 3; R es X-R3, en donde X se selecciona del grupo que consiste de O, S y NR4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; arilo; arilalquilo; azúcares; esteroides; polialquiléteres; alquilamido; alquil-N,N-dialquilamido; pivaloiloximetilo; y en el caso del ácido libre, todas las sales del mismo farmacéuticamente aceptables; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; derivados de carboxilo; haloalquilo; cicloalquilo; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos sustituidos opcionalmente con alquilo, halógeno, haloalquilo, ciano, hidroxi, arilo, arilo fusionado, nitro, alcoxi, ariloxi, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamida, tio, alquiltio, derivados de carboxilo, amino, amido; alquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, alquinilo, alquenilo, alquilo, ariltio, alquilsulfóxido, alquilsulfonilo, arilsulfóxido, ariisulfonilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonamida, arílsulfonamida, acilamida, derivados de carboxilo, sulfonamida, ácido sulfónico, derivados de ácido fosfónico, derivados de ácido fosfínico, arilo, ariltio, arilsulfóxldo, o arilsulfona, todos sustituidos opcionalmente sobre el anillo arilo con halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, hidroxi, derivados de carboxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos; y heterociclos monocíclicos fusionados, tio heterocíclico monocíclico, sulfóxido heterocíclico monocíclico, y sulfona heterocíclica monocíclica, que pueden estar sustituidos opcionalmente con halógeno, haloalquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, arilo fusionado o alquilo; alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo y arilcarbonilo; arilo sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ariloxi, metilendioxi, etilendioxi, alquiltio, haloalquiltlo, tio, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivados de carboxilo, carboxialcoxi; amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo fusionado, heterociclos monocíclicos y heterociclos monocíclicos fusionados; y en donde R7 y Rß son como se define arriba, y con la condición de que tomados juntos con el nitrógeno, R7 y Rß comprendan un aminoácido; y R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo o haloalquinilo, o R11 tomado junto con Y forma un anillo de 4-12 miembros que contiene moponitrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula en donde H en donde R 2 es H, alquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aril- o alquil-sulfonilo, carboxilo, y derivados de carboxilo.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 10
4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde:
5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 20
6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde:
7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de:
8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula: en donde:
9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque tiene la fórmula:
10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde: N^S Het ! es **-''
11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque tiene la fórmula:
12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 , para la fabricación de un medicamento para tratar condiciones mediadas por la integrina v 3 en un mamífero.
14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es metástasis de tumor.
15.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es crecimiento de tumor sólido.
16.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es angiogénesis.
17.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es osteoporosis.
18.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es hipercalcemia humoral de malignidad.
19.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es emigración de células de músculo liso.
20.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el medicamento inhibe la resteposis.
21.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es artritis reumatoide.
22.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la condición tratada es degeneración macular.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/081,394 | 1998-04-10 |
Publications (1)
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