UA44222C2 - Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців - Google Patents

Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців Download PDF

Info

Publication number
UA44222C2
UA44222C2 UA94095834A UA94095834A UA44222C2 UA 44222 C2 UA44222 C2 UA 44222C2 UA 94095834 A UA94095834 A UA 94095834A UA 94095834 A UA94095834 A UA 94095834A UA 44222 C2 UA44222 C2 UA 44222C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
compounds
compound
nmr
compound according
Prior art date
Application number
UA94095834A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
С. Егбертсон Мелісса
Д. Хартман Джордж
Халщенко Василь
Лесвєлл Вілльям
Є. Дагган Марк
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк.
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк., Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Енд Ко., Інк.
Publication of UA44222C2 publication Critical patent/UA44222C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Пропонуються похідні сульфонаміду згідно з формулою І, де R - шестичленний гетероцикл з атомом азоту або NR6R7, R6 - водень, R7 - водень або група за формулою Ph-С(=NH)-, H2N-С(= NH)-, CH3-С(=NH)-; R2 = R3 = H; m = 4-6, n = 1; P=0 або 1, R4 - C1-10-алкіл, бензил, стирил, феніл, тієніл або заміщений нафтил; R5-COOR11, R11 - H або метил, які являють собою антагоністи рецептора фібриногену 11b/111a, попереджають утворення скупчень тромбоцитів і використовуються для профілактики і лікування захворювань, спричинених утворенням тромбів.

Description

Настоящим изобретением даются новьіе соединения, новьіе препарать!, способьї их применения и способьї получения, причем такие соединения, как правило, фармакологически применимь! в качестве средств, препятствующих агрегации тромбоцитов при разнообразной сосудистой патологии. Указанная фармакологическая активность может бьіть использована для лечения млекопитающих. Более конкретно, сульфонидньюе соединения настоящего изобретения действуют путем блокирования молекулярного участка рецептора белка фибриногена. Фибриноген представляеєт собой гликопротеин, циркулирующий в плазме крови, участок тромбоцитиого рецептора которого представлен гликопротеином 11в/111а.
Блокированием действия фибриногена у рецептора (гликопротеин 11в/111а; соединения настоящего изобретения влияют на агрегацию тромбоцитов, являющуюся причиной многочисленньїх сосудистьх патологий. В настоящее время существует необходимость в области сосудистой терапии в таких блокирующих рецептор фибриногена средствах. Влиянием на гемостаз подобньій вид лечения мог бь уменьшить заболеваєемость и смертность от тромботических болезней.
Гемостаз - зто спонтанньй процесс прекращения кровотечения из поврежденного кровеносного сосуда.
Предкапиллярньсе сосудьі сжимаются сразу же при их разрезе. В течение секунд тромбоцить или кровянье пластинки связьншваются с обнаженной матрицей поврежденного сосуда в процессе, назьіваемом адгезией тромбоцитов. Кроме того, тромбоцитьї слипаются друг с другом в процессе, известном как агрегация тромбоцитов, с образованием пробки тромбоцитов. Такая пробка тромбоцитов способна бьстро остановить кровотечение, но она должна усиливаться белковьм фибрином для длительной зффективности, пока разрьв в кровеносном сосуде не будет устойчиво восстановлен за счет роста фибробластов, являющихся специализированньїми клетками восстановления ткани.
Внутрисосудистьій тромб (сгусток) возникает в результате патологического нарушения гемостаза.
Тромб может вьрасти до размера, достаточного для закупорки артериальньїх кровеносньїх сосудов.
Тромбь! могут также образоваться в областях стасиса или замедленного кровотока в венах. От венозньх тромбов легко отрьваются их кусочки, назьшваємье змболями, движение которьх в системе кровообращения может привести к закупорке других сосудов, например, легочньїхх артерий. Таким образом, артериальнье тромбь!, вьізь'вают серьезнье заболевания за счет местной блокадь, в то время как венознье тромбь! вьіїзьвают заболевания за счет дистанционной блокадьй или змболизации. Такие заболевания включают: венозньй тромбоз, тромбофлебит, артериальную змболию, коронарньій и церебральньй артериальньй тромбоз и инфаркт миокарда, шок, церебральную змболию, змболию почек и легочную змболию.
В области сердечно - сосудистьїх и церебрально - сосудистьїх заболеваний существуєт необходимость в средстве, которое может бьїіть использовано для профилактики и лечения тромбоза с минимальньми побочньми зффектами, включая нежелательное длительное кровотечениє в других частях системь! кровообращения во время профилактики или ликвидации целевого тромба. Соединения настоящего изобретения отвечают такой необходимости, представляя собой лечебнье средства для профилактики и лечения тромбоза.
Соединения настоящего изобретения проявляют активность в качестве противотромбозньх средств за счет своей способности блокировать действие фибриногена в его участке (сайте) рецептора тромбоцитов с предотвращением тем самь/м агрегации тромбоцитов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новьім соединениям общей структурной формульі 1:
У
; А е А
В. , я 2 (сну їх ь (сно дв? и их фармацевтически приемлемьм солям, где Кі представляет четьірех - восьмичленньй гетероцикл, содержащий 1, 2, З или 4 гетероатома, вьібранньмх из М, О или 5, и гетероцикл необязательно замещен по любому атому водородом, Кє или К7; МАеН?;
мВ? мб ув!
ЩІ " ін вові м -0--; ВВ! лі -0е МН- или ВО-0- МВ -; ре сна м З и ре где Кв и Е7 независимо представляют водород и незамещенньй или замещенньїй Со - 10 - алкил и циклоалкил, где заместители включают:
Сі- Сію - алкокси,
Сі - Сто - алкоксиалкил,
Сі - Сто - алкоксиалкилокси,
Сі- Со - алкоксикарбонил,
Сі- Со - алкилкарбонил,
Сі - Сіо - аралкилкарбонил,
Са - Сіо - алкилтиокарбонил,
Сі - Сію - аралкилтиокарбонил, тиокарбонил,
Сі- Со - алкокситиокарбонил, арил, - 6 - тичленное насьшщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1,2, З иле 4 гетероатома, вьібранньх из группьї, включающей М, би 5.
Сі - Са - алканоиламино,
Сі- Сіо- алкоксикарбонил - Со - Св алкиламино,
Сі - Сію - алкилсульфиламино,
Са - Сіо - аралкилсульфониламино,
Са - Сіо - аралкил,
Сі- Со - алкарил,
С - СО - алкилтио,
Са - Со - аралкилтио,
Сі - Сіо - алкилсульфонил,
Са - Сіо - аралкилсульфонил, аминосульфонил,
Сі - Сіо - алакиламиносульфонил,
Са - Сіо - аралкилсульфониламино, оксо, тио, незамещенньй или моно - или дизамещенньй 1 - зтенил, 2 - зтенил, З - пропенил, заместители которьх вьібирают из группьї, включающей водород, Сі - Со - алкил и Са - Сто - аралкил, карбокси, гидрокси, амино,
Сі - Св - алкиламино,
Сі - Сто - диалкиламино, галоген, где галоген определяется как РЕ, СІ, Вг или |, нитро и циано, и кроме того, М может бьїть дополнительно замещен с образованием иона четвертичного аммония заместителем, определенньм ранее для Р и В",
В? и ЕЗ независимо представляют водород, арили незамещенньй или замещенньй Со - Со -алкил или циклоалкил, где заместителем является Сі - Сто - алкоксиалкил, 4-8-мичленную насьщенную гетероциклическую систему, содержащую 1, 2, З или 4 гетероатома, вьібранньх из группьі., включающей М, Об и 5,
Са - Сію - аралкил,
Сі- Со - алкарил,
Сі- Со - алкилтио,
Сі - Сію - алкилсульфинил,
Са - Сіо - аралкилсульфинил,
Сі - Сіо - алкилсульфонил,
Са - Сіо -- аралкилсульфонил, карбокси,
Сі- Со - алкилкарбонил,
Сі- Со - алкилтиокарбонил,
Са - Сіо - аралкилкарбонил,
Са - Сіо - аралкилтиокарбонил,
Сі- Св - алкоксикарбонил,
Са - Сіо - аралкоксикарбонил,
Сі- Св - алкокси,
Сі - Св - алкоксикарбонил - Сі - Са - алкил,
Са - Сіо - аралкоксикарбонил - Сі - Са - алкил,
Са - Со - аралакокси,
Сі - Св - алкиламино,
Сі - Сі» - диалкиламино,
Сі - Св - алканоиламино,
Са - Сіо - аралканоиламино,
Са - Со - аралкиламино,
Ва представляет, арил,
Сі- Со - алкил или циклоалкил,
Са - Со - аралкил,
Сі - Сто - алкоксиалкил,
Сі- Со - алкарил,
Сі - Сто - алкилтисалкил,
Сі - Сто - алкокситисалкил,
Сі - Сто - алкиламино,
Са - Со - аралкиламино,
Сі - Сто - алканоиламино,
Са - Сіо - аралканоиламино,
Сі- Сіо - алканоил,
Са - Сіо - аралканойл и незамещенньй или замещенньй Сі - Со - карбоксиалкил, где заместитель представлен арилом или Сі - біо - аралкилом, кроме того любой из заместителей для Б" может бьть замещен заместителями, вьібранньїми из группьї, определенной для Ре;
В? представляеєт четьірех - восьмичленньйй насьіщенньй или ненасьіщенньй гетероцикл, содержащий. 1, 2, З и 4 гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, и - -0- 48 - -65 -- 86 где Кв представляеєет гидрокси,
Сі - Сто - алкилокси,
Сі- Со - алкарилокси,
Сі- Сіо- аралкилокси,
Са - Сіо - аралкилкарбонилокси,
Сі - Сто - алкоксиалкилокси,
Сі- Сіо- алкоксиалкилкарбонилокси,
Сі- Со - алкоксикарбонилалкил,
Сі- Сіо- алкилкарбонилоксиалкилокси,
Ї - или О - аминокислоту, присоединенную амидной связью или Ї - или О - аминокислоту, присоединенную амидной связью и в которой карбоксильная группа аминокислоть! зтерифицирована Сі -
Св алкилом или Са - Сіо - аралкилом,
ЇЇ. - - Р- ов
Її, - - 3-одВ
ОВ где ЕЕ? и ЕК! вьібрань из группьї, включающей водород алкил и Са - Со - аралкил,
Х и Х независимо представляют
МА, о,
Ох б 5,80, -0-- -0-, 7ОН-
СЯ
-он, -02:0-, 4 - 8 - мичленньй цикл, содержащий 0, 1, 2, З или 4 гетероатома, вьібранньїх из М,О и 5, причем цикл независимо замещен при любом атоме группой РУ, арил
І! « е . . -- іч
С би -МА 50 - 50,4 синь, Б - , (о, !
ТО) , зуби Я ж п 7 представляет возможньій заместитель, которьій в случає присутствия имеет значения, независимо вьібранньсе и приведеннье для Хи У; т представляєт целое число от ноля до десяти; п представляєт целое число от ноля до десяти и р представляєт целое число от ноля до трех.
Предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает соединения, определяемье общей структурной формулой 11; до - У (сн А Кі Гі да ,
Дрю / Св) сн
І, тоди (Єно)р 4-1 со, К где В' представляєт пяти - шестичленньій гетероцикл, в котором гетероатомь! вьібраньй из М.О и 5, и где гетероцикл необязательно замещен Сі - С5-алкилом; или МРЕВ" где РУ и 2" независимо представляют водород, незамещенньїй, или замещенньїй Сі - Сто - алкил, заместители для которого вьібрань из
Сі- Со - алкоксикарбонила, арила,
Сі- Сіо- алкиламино - Сі - Сто - алкила,
Са - Сто - аралкила, и кроме того атом М может бьть дополнительно замещен с образованием иона четвертичного аммония, в котором дополнительньй заместитель имеет значения, указанньсе для Р и В";
В? и ЕЗ представляют водород,
Са - Сіо- алкил, Са - Сто --аралкил;
В" представляєт арил,
Сі- Сіо- алкіл или циклоалкил,
Са - Сто - аралкил,
Сі- Сіо- алкоксиалкил,
Сі - Сто - алкарил, незамещенньй или замещенньй Сі - Сто - карбоксиалкил, где заместитель вьібран из арила, Сі - Св - алкила или Са - Сіо - аралкила;
В! представляєт водород или Х и У независимо представляют арил,
О, 50», й уд А осодувб -сн-сн-, ОМА, - МКО-, -50оМВО- или - ЯКО»
- 6 - тичленньй. цикл, содержащий 0, 1 или 2 гетероатома, вьібранньх из М или 0; 727 - представляет возможньй заместитель, которьій в случає присутствия представляєет О, 502, -
МАУСО-, -СОМВУ-, прямой или разветвленньй Сі - Сто - алкил; т представляєт целое число от нуля до восьми; п представляєт целое число от нуля до двух и р представляєт целое число от нуля до двух.
Более предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включаєт соединения, определяемье общей структурной формулой ПІ: ; у 4 У сСо.,Нн
В- (Сну, - х-х-я 2 где
В! представляєт
Пяти - шестичленньй гетероцикл с гетероатомами, вьбранньми из ОО, причем гетероцикл необязательно замещен Сі - Св, МАЄВ", где Р5 и Е" независимо представляют
Сі- Сіо- алкил или
Са - Сіо - аралкил, и далее атом М может бьіть дополнительно замещен с образованием иона четвертичного аммония, в котором дополнительньй заместитель имеет значения, указанньсе ранее для Р и В",
В" представляєт арил, или циклоалкил, или Х и У независимо представляют фенил,
Ї Ї
О,505, снА-- -М вс-- , или 5- 6 - тичленньй цикл, содержащий 0 или 1 гетероатом, вьібранньй из М или 0; 7 представляет возможньй заместитель, которьй в случає присутствия представляєт 0, 502, -МАУСО-, -СОМВ- или - СН"У-, и т представляеєт целоє число от нуля до шести.
Подробное описание изобретения
Термин "фармацевтически приемлемье соли" означает неядовитье соли соединений настоящего изобретения, которье обьічно получают реакцией свободного основания с приемлемой, органической или неорганической кислотой. Примерь характерньїх представителей солей включают: ацетат бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартат, борат, бромид, здетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохдорид, здетат, здизилат, зстолат, ззилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларзанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат,
лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памеат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, тризтиодид, валерат,
Термин "физиологически зффективное количество" означаєт такое количество лекарственного или фармацевтического средства, которое будет создавать медицинскую или биологическую реакцию ткани, системь!ї или животного, ожидаемую исследователем или клиницистом. Термин "противокоагулирующеєе средство" включаєт аспирин, гепарин и варфарин. Термин "фибринолитическое средство" включает стрептокиназу и активатор тканевого плазминогена.
Термин "арил" означает моно - или полициклическую систему, состоящую из 5 - и 6 - тичленньх ароматических циклов, содержащих 0, 1, 2, 3 и 4 гетероатома, вьібранньїх из М,О, и 5, и которье незамещень или замещень группой Б.
Термин "алкил" означает нормальньй или разветвленньй алкан, алкен или алкин.
Термин "алкоксигруппа" будет рассматриваться как включающий алкильную часть, где алкил имеет вьішеуказанньсе значения.
Терминь "аралкил" и "алкарил" следует рассматривать как включающие алкильную часть, где алкил имеет вьішеуказанньсе значения, и арильную часть, где арил имеет вьішеуказанньсе значения.
Термин "галоген" включает фтор, хлор, йод и бром.
Термин "оксо" означаєт радикал - 0.
Термин "тио" означаєт радикал - 5.
Соединения изобретения могут бьть введень больньм, если хотят предотвратить тромбоз ингибированием связьівания фибриногена с рецептором гликопротеийнового комплекса 11в/111а мембрань тромбоцита. Соединения применимь в хирургии на периферийньхх артериях (артериальнье трансплантантьі, каротидная зндартерзктомия) и в сердечно - сосудистой хирургии в случаях, когда операции на сосудах и органах и/или контактированиеє тромбоцитов с искусственньми поверхностями приводит к агрегации тромбоцитов и их расходу.
Агрегированнье тромбоцить! могут образовьввать тромбь! и тромбозмболии. Соединения могут бьть введень таким послеоперационньм больньм для предотвращения образования тромбов и тромбозмболии. Зкстракорпоральная система кровообращения обьчно применяєтся в сердечно - сосудистой хирургии для насьшщщения крови кислородом. При зтом происходит прилипание тромбоцитов к поверхностям зкстракорпоральной цепи. Налипание зависит от взаймодействия между ОР11в/111а на мембранах тромбоцитов и фибриногеном, адсорбированньім поверхностью цепи (б/Іи52Ко и др., Атег. І.
РПпузіої., 1987, 252:Н, стр. 615 - 621). Отделившиеся от искусственньїх поверхностей. тромбоцить характеризуются ухудшенньм функционированием. Для предотвращения, налипання могут бьіть введень! соединения изобретения.
Другие области применения данньх соединений включают предотвращение тромбоза кровяньх пластинок, тромбозмболии и реокклюзии в ходе и после тромболитической терапии, а также предотвращения тромбоза кровяньх пластинок, тромбозмболии и реокклюзии после пластических операций на коронарньїх и других артериях и после процедур обхода коронарной артерии. Соединения могут бьіть также использовань! для профилактики инфаркта миокарда.
Соединения настоящего изобретения могут бьіть введень в таких пероральньх дозированньїх формах, как таблетки, капсуль, пилюли, порошки, гранульі, зликсирьі, тинктурьї, суспензии, сиропьі, змульсии.
Точно также соединения могут бьть введень в виде внутривенной, внутрибрюшинной, подкожной или внутримьішечной иньекции, и каждая такая применяемая форма хорошо известна обьічному специалисту в фармацевтической области. Зффективное, но нетоксичное количество целевого соединения может бьть использовано в качестве противоагрегационного средства.
Режим дозировок с применением соединений настоящего изобретения подбирают с учетом разнообразньхх факторов, в том числе: типа, вида, возраста, веса, пола и медицинского состояния больного, тяжести подлежащих лечению симптомов, пути введения, функционирования почек и печени пациента и конкретного применяеємого соединения или его соли. Любой опьїтньй лечащий врач или ветеринар способен легко определить и прописать зффективное количество лекарственного средства, необходимое для профилактики, лечения или приостановки развития симптомов.
Пероральньюе дозировки настоящего изобретения при их использований для достижения целевого зффекта будут находиться в интервале от 0,01мг на кг массь! тела в день (мг/кг/день) до 100мг/кг/день, предпочтительно 1 - 100мг/кг/день и найболее предпочтительно 1 - 50мг/кг/день. Внутривеннье, найболее предпочтительнье дозировки находятся в интервале 1 - 1Омг/кг/іминуту при вливаний с постоянной скоростью. Соединения настоящего изобретения могут бьіть с успехом назначаться в виде единственной ежедневной дозьї, или общая дневная доза может бьїть введена дробньіми дозами один, два, три или четьре раза ежедневно. Кроме того предпочтительнье соединения настоящего изобретения могут назначаться через нос с применением приемлемьх интраназальньїх носителей, или могут назначаться трансдермальньм путем с применением хорошо известньх специалистам в данной, области кожньх пластьрей. При введений в виде траксдермальном системь! доставки дозированное введениеє, разумеется, будет скореє непрерьівньіїм, чем прерьівисть!м во всем дозировочном режиме.
В способах настоящего изобретения подробно охарактеризованнье здесь соединения являются активньми компонентами, которье обьчно вводят в смеси с фармацевтически приемлемьми разбавителями, наполнителями или носителями (обобщенно назьіваемье здесь "носителями"), которье подбирают соответствующим образом в зависимости от намеченной формь! введения, т.е. пероральнх таблеток, капсул, зликсиров, сиропов и т.п. в соответствии с обьічной фармацевтической практикой.
К примеру, для перорального введения в форме таблетки или капсульі активньійй лекарственньй компонент может бьїть смешан с пероральньм неядовитьм фармацевтически приемлемьм инертньм носителем, например: лактозой, крахмалом, сахарозой, глюкозой, метилцеллюлозой, стеаратом магния, дикальцийфосфатом, сульфатом кальция, маннитом, сорбитом и т.п.; для перорального введения в жидкой форме лекарственньй компонент может бьть смешан с любьм пероральньм неядовитьм инертньм фармацевтически приемлемь/м носителем, например: зтанолом глицерином, водой и т.п. Кроме того, при желании или необходимости в смесь могут бьіть введеньї приемлемье связующие средства, смазки, рьїхлители и красители. Приемлемье связующие средства включают: крахмал, желатин, природнье сахара, например: глюкозу или бета - лактозу, кукурузньие подслащивающие вещества, природнье и синтетические камеди, например: камедь акации, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полизтиленгликоль, воска и т.п. Применяемье в дозированньїх формах смазки включают: олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, беизоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Рьїхлители или раздробляющее агонтьі включают (но без ограничения только ими): крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедьи т.п.
Соединения настоящего изобретения могут бьть также введеньій в форме липосомной системь! доставки, например, в виде небольших однослойньх пузьірьков, крупньїх однослойньїх пузьірьков и многослойньх, пузьірьков. Липосомь! могут бьіть полученьї из самьїх разнообразньїх фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолин.
Соединения настоящего изобретения могут бьіть также поставлень с использованием моноклональньх антител в качестве индивидуальньїх носителей, к которьм присоединеньй молекуль! соединения.
Соединения настоящего изобретения могут бьїть также присоединеньі к растворимьм, полимерам в качестве целевьїх носителей лекарственного средства. Подобнье полимерь могут включать: поливинилпирролидон, сополимерь пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксизтиласпартамид-фенол или полизтиленоксид-полилизин, замещенньй пальмитоильньми остатками. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут бьть присоєединеньй к ряду биоразлагаемьсх полимеров, полезньх при достижении регулируемого вьіделения лекарственного средства, например: полимолочной кислотьї, полигликолевой кислотьї, сополимеров полимолочной
КИСлЛОоТЬІ и полигликолевой кислотьІ, поли-зпсилон-капролактона, полигидроксимасляной кислотьї, полиортозфиров, полиацеталей, полидигидропиранов, полицианоакрилатов и сшитьїх или амфипатических блок- ополимеров гидрогелей.
Соединения настоящего изобретения могут бьть также введень, совместно с приемлемьми противокоагулянтньми средствами или тромболитическими средствами с получением синергических зффектов при леченийи разнообразной сосудистой патологии.
Соединения формульи 1 могут бьть легко полученьї согласно нижеследующим схемам реакции и примерам или их модификаций с применением легко доступньїх исходньїх продуктов, реактивов и обьічньїх методик синтеза. В таких реакциях возможно применение вариантов, которне сами по себе известнь обьічному специалисту, но которье не бьіли упомянуть! с большими подробностями.
К найболее предпочтительньм соединениям изобретения откосятся любое соединение или все соединения, конкретно описаннье в примерах. Однако зти соединения не следуеєет рассматривать как образующие единственньій род соединений, считающихся изобретением, и любье сочетания соединений или их фрагментов могут сами образовать род или группу соединений. Нижеследующие примерь! дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисту понятно, что при получений зтих соединений возможнь известнье вариации условий, и способов осуществления приемов получения зтих соединений. Все температурь дань в градусах Цельсия, если нет особьїх указаний.
Условнье обозначения реагентов имеют следующие значения: ВОС - трет - бутоксикарбонил ра-С - палладий на активированном угле в качестве катализатора
ДМФ или ОМФ - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
Св2 - карбобензилокси
СНесі» - хлористьйй метилен
СНеЇі» - хлороформ
ЕН - зтанол меон - метанол
КОД - зтилацетат
НОДАс - уксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран.
Ниже указаньї источники следующих соединений: ' бе 1. ОбМ описан ниже. он 7 Й --О
НА Во 2-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)зтанол.
В 700мл диоксана растворяют 4-пиперидин-2-зтанол (производство фирмь! Олдрич) (130г, моль), охлаждают до 0"С и обрабатьвают Зн. Маон (33бмл, моль) и ди-трет-бутил-карбонатом 221,8г, моль).
Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и зкстрагируют зфиром. Зфирнье слой обьединяют, промьівают рассолом, сушат над Мд5О», фильтруют и после испарения получают 225,8г (9895) продукта.
КГ- 0,37 в смеси Е(Ас-гексан (1:1), окрашивание нингидрином.
ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз) 6: 4,07 (ш.с, 2Н), З 7 (ш.с, 2Н), 2,7 (т, І 2 12,5Гц, 2Н), 1,8 - 1,6 (м, 6Н), 1,51 (с, 9Н), 1,1 (ддд, І - 4,3, 12,5 и 12Гц, 2Н). 1ДМ со, скса лип хаорий. г. Кардометокси три - й фени дросерор ан. он ння я - ос М бО,сН , Е
Вос - М
Метиловьй зфир 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)-бут-2-еновой кислоть.
В 1 л СНесСі» растворяют оксалилхлорид (55,8 мл, 0,64 моля) и в атмосфере М? охлаждают до - 7820.
Затем по каплям прибавляют ДМСО (54,2 мл, 0,76 моля). После прекращения вьіделения газа в течение 20 минут прибавляют 2-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)зтанол (102,5г, 0,45 моля), растворенньм в 200мл СНеоСіІ». После перемешивания еще 20 минут по каплям прибавляют тризтил-амин (21Змл, 1,53 моля) и охлаждающую баню удаляют. Спустя 1,5 часа ТСХ показьіваєт отсутствиє исходньїх продуктов.
Добавляют карбометокситрифенилфосфаран (179г, 0,536 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют ЗОбмл ЕСО, зкстрагируют один раз 800мл Нег0, дваждь! З0Омл 1095-го раствора КНБЗО»х, затем один раз рассолом. Органический слой сушат над Мд5О», фильтруют и испаряют.
Колоночной хроматографией (5іО», 595 ЕАсС в гексане) получают 78,4г (6295) чистого метилового зфира 4- (4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)-бут-2-еновой кислоть!.
ІН-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІз) 6: 6,9 (ддд, І - 15,6, 7,6 и 7,6Гц, 1), 5,8 (д, І - 15,6 Гц, 1Н), 4 (ш.с, 2Н), 3,7 (с,
З3Н), 2,6 (т, І - 12,6Гц, 2Н), 21 (т, 1 - 7,4 Гц, 2Н), 1,7 - 1,4 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н). 1. н»/Ра на С 2, Ан
ЗВ а. (Сене)вР» СВеа, ди со СН Вос-А
Вос-м 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)бутилбромид.
В 500мл ЕОАс растворяют метиловьй зфир 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)-бут-2-еновой кислотьї. К раствору добавляют 1095 палладия на угле (10г) в виде взвеси в ЕТОАс и реакционную смесь вьідерживают в течение ночи в атмосфере Не (из балона). Затем реакционную смесь фильтруют через
Солка-флок, фильтровальньй пирог промьшвают ЕОАс и после испарения зтилцетата получают 34,7г (9095) метилового зфира 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4-ил)бутановой кислотьі. ТСХ КІ - 0,69 в 3095 ЕОАсС в гексане.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6: 4 (ш.с, 2Н), 3,6 (с, ЗН), 2,6 (т, І 2 12,3Гц, 2Н),2,2 (т, 1: 7,4 Гц, 2Н), 1,6 (м, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 1,4 (м, 1Н), 1,2 (м, 2Н), 1 (м, 2Н).
Зфир бутановой кислоть! (45,3г, 0,159 моля) растворяют в СНзОнН и вьідерживают в течение ночи с Мн.
Маон (500мл, 0,5. моля). Растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду и раствор промьівают зфи ром, после чего подкисляют 1090-ньмм раствором КНЗО». Водньй слои промьшвают зфиром, зфирнье слой обьединяют, промьвают рассолом, сушат над Мд5Ох. и концентрированней получают в виде призрачного масла соответствующую кислоту (41,85г, вніход 9790).
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6: 4 (ш.с, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 1,6 (ш.с, АН), 1,4 (с, 9Н), 1,3 - 0,9 (9Н).
Полученную кислоту (20,4г, 0,077 моля) вьідергивают 1 час с бораном (ВЕз - ТГФ, 235мл, 235ммоля) при 0 "С в ТГФ, по каплям прибавляют Маон (Ін, 250мл) и раствор перемешивают в течение ночи.
Образовавшуюся реакционную смесь концентрируют с удалением ТГФ и зкстрагируют зфиром. Зфирнье зкстрактьї обьеединяют, сушат над Мод5Ох4, фильтруют и после испарения получают в виде бесцветного масла 19,7г соответствующего спирта. КІ - 0,7 в смеси зтилацетат - гексан (2-1).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6: 41 (ш.с, 2Н) 3,6 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,1 (ш.с, 1Н), 1,65 (ш.с, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,95 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н), 1,1(м, 2Н).
Полученньй спирт (19,7г, 76,5 ммоля) растворяют в ТГФ, обрабатьввают трифенилфосфином (23,1г, 88 ммолей) к охлаждают до 0 "С. Одной порцией добавляют четьіреххлористьй углерод (29,8г, 89,9 ммоля), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи» Для завершения реакции добавляют дополнительное количество трифенилфосфина (11,71г) и четьіреххлористого углерода (14,97). Смесь фильтруют, жидкость разбавляют зфиром и снова фильтруют. После удаления растворителя полученную жидкость адсорбируют на 5іОг и злюированием 595 Е(АсС в гексане получают в виде прозрачного бесцветного масла 4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилбромид (20,7тг, 8590 вьіход). КІ - 0,6 в смеси зтилацетат - гексан (1: 4).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6: 41 (ш.с, 2Н) 3,4 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,1 (ш.с, 1Н), 1,65 (ш.с, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,95 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н), 1,1(м, 2Н). 2. ВосМН(СНег)вВг
По стандартной методике промьшленньй НаМ(СНг)5СНгОН защищался в виде М-Вос производного, и с помощью РІИзР-СВг4, в ТГФ превращался в бромид. Использование исходньїх аминоспиртов с различной длиной цепи даеєт по данной схеме аналогичнье галогенидь!.
с к «клі «з роде чия в чен: і. - я не сани ке
У. нь ФВ: 1; ку
ІС у
Са ї я я пе ча схо - й - ще - а дит
НН і - ї : м ш щ КН
Н м - Е Не г тих Уха Ту В сала, Її зу тях ки мон вик я ТУ їх ша но в з ям, я х тех х вич ие, 7 -кї З дети а а є К М ді Урни НУ і ях Не м й т мам КУ ї х я Ж й й шо 7
Дак АЙ 000 ОМ нн
Ен ЕМ У я паля их 7 х І ше їх - ххх, чтухі я м сито ит т КИ
А - ви Струми А «УК,
КУ - а У я ту Й й ну
З Счищеч й дюн . я М их га У п ке жрочкі й Уж ач й ши
ТОК СХ АХ и І и са ве и Де ШК А я жу і їх; ї т пох Я ОКХ мА Я х - КУ як й й
Міллллкй ж Її
ЩІ Ж сидру тв АНЯ ие О ОК ау МК т їх «у пути гума ужитку ще сІчослаунАи сет о
Коя 7 ке
МАЕ жсест сти 5 Бу и
Ма ав СУ хо МОМ АЕТ СЕ КиК
Коди Й пд и ще й АК тер еит кряї
Ка сич Ж ох Ух иУ шк КІЗ ек ше о ж лю АК м М ЕВ ДЕ ся
Ж очи х :
Я; с що ; сни МИ - х її
Й Й о й: У тм шк са моде
ШЕ ва ан ав са
ОК . у ОМ зу ії: Не - я . : і: 3 і Коячннх о і НЕ Ї і Н ії Ам Ваг їм и х со ще Ї іл
АД СК Сема сит ї й с - о ОМ Моя і: не Не 1 дала гу ве й Н К. ТА щ Мо : її їх ке ев У г. ше ни ве
Я і КИ я ц Кі и Т жи т
М
М
У Не і х
Сай мета як фу ТК, кл ца
Я м дінки ВНІ я Зм М. я - ї ви и А РАУ т ОК ит ГУ Н ; т НУ І о я іч На У ї я і НІ ке Н
К ль с: АК кокон во і Ї Мч о ач Сеня чу аєш кю й т. а НЯ
Й Я Фо ре
ОК РК. ї мя Ге
КТ студ і о г КЕ і -і сх ява І гЯ Зх
В
"со с сг а Соосну
Вос - о 4-3
Не, ра/с
КОН
. т В . о ай сн, су че собсну бос - й 1-Уу о " На нео,
СЕТАМ ркодс о
Н мно, К стен а о сорен,
Вос-К
ГАНН
' лу о трТтгФ стен, но й 5 н (Єна. ва о, А доє-Т 0) соон нс.
І 1-6 "ЕЕОАс
Н нео, в (сне). ув ся
НЕ нн 1-2
Пример 1
МнеВ? (снеду з ! о, со, В
Вос - 2-5-(бензилоксикарбониламино)-3-/4-(М-трет-бутилокси-карбонил-пиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовая кислота (1 - 2).
В ДМФА (75мл растворяют М-СВ2-І -тирозин (1 - 1) (17,58г, 0,055 моля), охлаждают до 0 - 10 С и обрабатьввают гидридом натрия (2,88г, 0,12 моля). Полученную суспензию перемешивают 1 час при 0 - 10"С и затем по каплям в течение 15 минут прибавляют М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-илбромид (17,7г, 0,055 моля) в 25мл ДМФА. После зтого реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в смесь 500мл ЕІЮАс и 100мл 1090
КНБЗО». Органическую фазу промьівают рассолом, сушат (Маг5О4) и после отгонки растворителя получают вязкое масло. Очисткой полученного масла вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНСІз--СНзОН-НОАс (98:2:0,5) получают чистое соединение 1 - 2 (23,75г), КІГ - 0,35, в виде бледно - желтого масла.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1-1,15 (2Н, м), 1,2 - 1,8 (16Н, м), 2,62 (2Н, т), 3,1 (2Н, м), 3,91 (2Н, т), 4,04 (2Н, м), 5,1 (2Н, м), 5,22 (1Н, д), 6,78 (2Н, д), 7,04 (2Н, д), 7,35 (5Н, м).
Пример2
ГТ Єнгдуечои и сосна ос т- М 4 -3 метиловьй зфир 2-5-(бензилоксикарбониламино)-3-/4(М-трет-бутил-оксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть!
В 1ї50мл СНзОН растворяют при комнатной температуре соединение 1 - 2 (10,05г, 18,1 ммоля), добавляют карбонат цезия (2,95г, 9,06 ммоля) и после перемешивания полученной смеси 15 минут получают прозрачньїйй раствор, метанол удаляют при пониженном давлений, остаток растворяют в ДМФА (150мл) и обрабатьвают прибавлением по каплям йодистого метила (2,57мл, 18,1 ммоля). Полученньй раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток переносят в 400мл зфира, промьшвают порциями З х 5Омл, 5О0мл рассола и сушат (Ма25054).
Удалением растворителя получают в виде масла соединение 1 - 3.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1-1,15 (2Н, м), 1,3 - 1,7 (16Н, м), 2,68 (2Н, дт), 3,0 (2Н, м), 3,72 (ЗН, с), 3,91 (2Н, т), 4,08 (2Н, д), 4,61 (1Н, м), 5,1 (2Н, м), 5,18 (1Н, м), 6,79 (2Н, д), 6,98 (2Н, д), 7,35 (ЗН, м)
Пример З
АН. ре
С (бно), чо и сосну ос - 1х-у
Метиловьй зфир - 2-5-амино-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонил-пиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть (1-4)
К соединению 1 - З (5г, 8,79 ммоля), растворенному в абсолютном зтаноле (150мл), добавляют 1095 Ра-
С (0,5) и образовавшуюся суспензию гидрируют 12 часов под давлением водорода из балона.
Катализатор отфильтровьвают и удалением растворителя в вакууме получают в виде масла соединение 1 - А (3,6г).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1 - 1,2 (2Н, м), 1,22 - 1,55(12Н, м), 1,6 - 1,7 (АН, м), 2 (2Н, ш.с), 2,68 (2Н, т), 2,87 (1Н, дд), 3,05 (1Н, дд), 3,72 (ЗН, с), 3,93 (2Н, т), 4,09 (2Н, м), 6,82 (2Н, д), 71 (2Н, д).
Пимер 4 . тре мні; (сне), я ра со,сЯнз у тр уньеос. Не сн ру су г) - со,сна
Вос,-м 1-8
Метиловьй зфир 2-5-(н-бутилсульфаниламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонил-пиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислотьї (1-8)
В 10мл зтилацетата растворяют соединение 1 - 4 (0,59г, 1,35 ммоля), добавляют Мансоз (0,7г, 8,68 ммоля) при перемешиваний и при комнатной температуре с последующим прибавлением бутансульфонилхлорида (0,3бмл, 2,76 ммоля) и полученную смесь кипятят 26 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтруют, концентрируют и очисткой остатка виітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан - ЕІОАс (4:1) получают чистое соединение 1 - 8 (0,305г). КГ - 0,7 в смеси гексан - ЕІЮАс (1:1), окрашивание нингидрином.
І"Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6: 0,82 (ЗН, т), 1,05 (2Н, ддд), 1,45 (9Н, с), 1,1 - 1,6(1Н, м), 1,7 (4Н, м), 2,6 (2Н, т), 2,6 - 2,8 (2Н, м), 2,78 (1Н, дд), 3,05 (Н, дд), 3,7 (ЗН, с), 3,93 (2Н, т), 4,05 (2Н, ш.д), 4,15 (Н, дд), 6,85 (2Н, д), 7,15 (2Н, д).
Пример 5 о вя МН зо, с, На (сно), о со,сназ дос-м :
І-8 , (с не) ХТ , ч-
ФІ ! 6) сон
НМ ' 1-9
Гидрохлорид 2-5-(н-бутилсульфаниламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть (1-9)
В смеси СНЗОН-НгО-ТТФ (1:11) растворяют соединение 1 - 8 (0,325г, 0,59 ммоля) и к раствору добавляют ГІОН.НгО (0,157г, 3,76 ммоля). Полученньій раствор перемешивают 3 часа при комнатной температуре, затем концентрируют, разбавляют 1095 КНБЗОЇ и зкстрагируют ЕЮОАс. в результате получают 2-5-(н-бутилсульфаниламино)-3-/4-(М-трет- бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовую кислоту. Полученную кислоту (0,315Гг, 0,59 ммоля) растворяют в Е(Ас (20мл) и обрабатьвают 15 минут при - 20"С газообразньім НСІ. Затем реакционную смесь перемешивают 1 час при -5"С, и за зто время происходит полное исчезновение исходаного продукта. Через реакционную смесь пробулькивают аргон и после удаления растворителя получают остаток, переосаждением которого из зфира получают в виде бледно-желтого твердого вещества соединение 1 - 9.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,85 (ЗН, т), 1,2 (2Н, дд), 1,2 - 1,7 (9Н, м), 1,7 (2Н, м), 1,95 (2Н, ш.с), 2,65 (2Н, т), 2,8 (1Н, дд), 2,95 (2Н, шт), 3,1 (1Н, дд), 3,83 (2Н, ш.с), 3,83 (2Н, т), 41 (1Н.дд), 6,85 (2Н, д), 7,2 (2Н, д).
Анализ для Сг2НзеМ2О55.НОЇІ.О,8 НгО:
Вьічислено: С 53,76, Н 7,92, М 5,70;
Найдено: С 53,76, Н 7,66, М 5,44;
Пимер 6 дн У пе ши ще ей о 1 ЗХ А у пет С Є, Ей У їх 4; ї
К - - АС ОТ КІ ву м Уога и їв біж: ях ОЗ о й т Шо ке Ка щу за вай ги КА с й н, гр ДЯ і Й
А
Я
Метиловьй зфир 2-5-(бензилсульфаниламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть (1-10)
Соединение 1-4 (0,59г, 1,36 ммоля) обрабатьввают бензилсулбфонилхлоридом (0,263г, 1,38 ммоля) по вьшеприведенной методике ополучения осоединения 1 - 8. Сьрой продукт реакции очищают витеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан - Е(ОАс (3:1) и получением в виде масла чистого соединения 1 - 10 (0,35Гг).
ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6: 0 85 - 1,1 (2Н, м), 1,1 - 1,23 (2Н, м), 1,35 - 1,52 (11Н, м), 1,61 - 1,8 (АН, м), 2, 65 - З (АН, м), 3,65 (ЗН, с), 3,9 - 4,14 (5Н, м), 6,85 (2Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,22 (2Н, м), 7,3 (ЗН, м).
Пример 7 тр ньо, сНІСь пк (сну, ОА СО, На ос СУ 4-10
Ммн5о,сН,Сь Не су (сне). о со,н
НА
1-44
Гидрохлорид 2-5-(бензилсульфаниламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть (1-11)
Обработкой соединения 1 - 10 (0,34г, 0,6 ммоля) ГІОН (0,15г, 3,7 ммоля) по методике, приведенной для получения соединения 1 - 8, получают в виде вязкого масла 2-5-(бензилсульфаниламино)-3-/4-(М-трет- бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовую кислоту (0,35Гг).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОС з) 6: 0,84. - 1,06 (ЗН, м), 1,23 (АН, м), 1,34 - 1,5 (11Н, м), 1,6 - 1,78 (5Н, м), 2,65 (2Н, пит), 2,82 (1Н, м), 3,02 (Н, м), 3,91 (2Н, м), 3,96 - 4,12 (5Н, м), 5,83 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,22 (2Н, м), 7,29 (ЗН,
М).
Полученную кислоту (0,35г, 0,6 ммоля) растворяют в 20мл Е(ОАс и обрабатьввают газообразньїм НСІ по методике, приведенной для синтеза соединения 1 - 9 с получением чистого соединения 1 - 11 (0,3г) в виде белого твердого вещества.
ІН-ЯМР (З0ОМГц, СОС») 6: 1, 32 (АН, м), 1,4 - 1,65 (ЗН, м), 1,72 (2Н, м), 1,92 (2Н, д), 2,77 - 3,08 (АН, м), 3,33 (ЗН, м), 3,95 - 4,14 (5Н, м), 6,86 (2Н, д), 7,17 (2Н, д), 7,28 (2Н, м), 7,91 (ЗН, м).
АН» - МН, сне снсн. сео,Сну у) сн воє й У- (нд КУ ео сов 1-4 4-42 ' і) Майн
І з) СЕ
ЯнеауснясНс в Єна 1-13
Метиловьшй зфир /2-5-(стирилсульфаниламино)-3-/4-«(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть! (1 - 12)
Соединение 1 - 4 (0,647г, 15 ммолей) растворяют в зтилацетате (20мл), добавляют МанНсСоОз (0,454г, 5,4 ммоля) с последущим прибавлением р-стиролсульфонилхлорида (0,365г, 18 ммолей) и полученную реакционную смесь кипятят с перемешиванием 16 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют и очисткой остатка вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-зтилацетат (3:1) получают чистое соединение 1 - 12.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІзв) 6: 1,1 (2Н, м), 1,3 - 1,55 (14Н, м), 1,65 - 1,8 (4Н, М), 2,68 (2Н, т), 3,01 (2Н, дт),
3,62 (ЗН, с), 3,88 (2Н, т), 4,09 (2Н, м), 4,22 (1Н, м), 4,98 (1Н, д), 6,45 (1Н, д), 6,8 (2Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,4 (4Н, с).
Гидрохлорид 2-5-(стирилсульфаниламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть (1 - 13)
Соединение 1 - 12 (0,58г, 0,98 ммоля) растворяют в 15мл смеси ТТФф - НгО - Меон (1:1:1), добавляют гидроксид лития (0,12г, 5 ммолніи) и полученньій прозрачньій раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляют 75мл НгО, подкисляют до рН 2 - З добавлением 1095-го раствора
КНБЗО» и затем зкстрагируют ЕІЮАс (3 х 50мл). Органический зкстракт сушат, растворитель удаляют и очисткой остатка витеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНеСіз - меон -
НОАс (97:31) получают целевую кислоту (КІ - 0,2).
Полученную кислоту растворяют в ЕЇАс и обрабатьвают газообразньм НСІ по методике синтеза соединения 1 - 9 получением соединения 1 - 13
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,15 - 1,7 (ТОН, м), 1,7 - 1,82 (2Н, т), 1,97 (2Н, т), 2,78 - 3,12 (5Н, м), 3,35 (ЗН, м), 3,87 (2Н, т), 4,03 (1Н, м), 6,5 (1Н, д), 6,69 (2Н, м), 7,18 (ЗН, м), 7,41 (5Н, ш.с). мно, ти Сон мні, хи Сен (сне о ко)
С вен доти сор бос ' Во НВ, 1-22. 1-14 ' мн5о, -у СоНЕ со ОХ То "8 4-15 2-5-(2-фензтилосульфаниламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовая кислота (1 - 14)
Соединение 1 - 12а (0,21г) растворяют в 20мл абсолютного зтанола, добавляют 0,1г 1095 Ра-С и перемешиваемую суспензию гидрируют под давлением водорода из балона. Спустя 4 часа реакцию прекращают и удалением растворителя получают целевое соединение 1 - 14 (0,194Гг).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,05 (2Н, м), 1,3 - 1,4 (ЗН, м), 1,47 (14Н, м), 1,72 (5Н, м), 2,67 - 2,93 (8Н, м), 3,13 (1Н, м), 3,91 (2Н, м), 3,82 (2Н, м), 4 -4,2,АН, м), 6,82 (2Н, д), 7,07 (2Н, д), 7,21 (5Н, м). 2-5-(2-фензтилосульфаниламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть! (1 - 15)
Соединение 1 - 14 (0,194г) растворяют в ЕОАс и обрабатьввают по методике синтеза соединения 1 - 9 газообразньїм НСІ с получением чистого соединения 1 - 15 (0,145г).
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 5: 1,25 - 1,68 (8Н, м), 1,73 (2Н, м), 1,93 (2Н, м), 2,78 (ЗН, м), 2,91 (АН, м), 3,13 (ІН, м), 3,33 (АН, м), 3,33 (2Н, м), 4,18 (1Н, м), 6,8 (2Н, д), 7,09 (2Н, д), 7,22 (5Н, м).
МН» АнНеО,сСену - (т 0-7 (ндо-У т сснь су г) сосні бос м Вос, М . 1-4 4-46 ту АН 59, не дує со, несе. НЯ
А-13
Метиловьй зфир 2-5-(2-фенилосульфониламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть! (1 - 16)
По методике получения соединения 1 - 8 проводят реакции между соединением 1- 4 (0,647г, 1,5 ммоля) и фенилсульфонилхлоридом (0 З318Гг, 1,8 ммоля). Очисткой сьірого продукта на селикагеле с злюированием смесью СНеСіз - МеОнН (98:2) получают чистое соединение 1 - 16 (0,57г).
ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз) 5: 1,09 (2Н, м), 1,25 - 1,4 (ЗН, м), 1,42 (9Н, ш. с), 1,6 - 1,85 (6Н, м), 2,66 (2Н, м), 2,96 (2Н, д), 3,55 (ЗН, с), 3,89 (2Н, т), 4,09 (4Н, м), 5,12 (1Н, д), 6,72 (2Н, д), 6,95 (2Н, д), 7,4 - 7,65 (ЗН, м), 7,15 (2Н, м).
Гидрохлорид 2-5-(-2-фенилосульфониламино)-3-(4-пиперидин-4-ил-бутидоксифенил)пропионовой кислоть (1 - 17)
Соединение 1 - 16 (0,525г) обрабатьввают по методике получения соединения 1 - 8 гидроксидом лития с получением сьрого продукта, очисткой которого вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНеіз - МеОнН - НОАс (97:31) получают чистую кислоту (КІ :- 0,2).
Обработкой полученной кислотьі по методике синтеза соединения 1 - 9 газообразньм НСІ в ЕЮАсС получают чистое соединение 1 - 17.
ІН-ЯМР (З00МГц, СОзО0) 65: 1,28 - 1,47 (ВН, м), 1,5 - 1,7 (ЗН, м), 1,75) (2Н, м), 1,97 (2Н, д), 2,77 (1Н, м), 2,95 (ЗН, м), 3,35 (АН, м), 3,93 (ЗН, м), 5,72 (2Н, д), 7,02 (2Н, д), 7,41 (2Н, м), 7,52 (1Н, м), 7,67 (2Н, м).
Го ван бе 7 -'Є с суєти . Созснз вом, Х- 6 недо сСе,сн,
Бос М 1-9 л-14 --; те Пн зо, ке з- (снеМо С се, н 7-79
Метиловьй зфир 2-5-(2-тиенилосульфониламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/пропионовой кислоть! (1 - 18)
Соединение 1 - 4 (0,304г, 0,7 ммоля) обрабатьввают - тиенилсульфонилхлоридом (0,155г, 0,85 ммоля) по методике синтеза соединения 1 - 8 с получением сьтрого продукта, Полученньій продукт очищают вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНСіІз - СНзЗОН (98:22) с получением в виде вязкого масла чистого соединения 1 - 18. КІ - 0,З/силикагель, СНСіз - СНЗОН (98:2)
І"Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6: 1,1 (2Н, м), 1,31 (4Н, м), 1,36 - 1,8 (16Н, м), 2,58 (2Н, шу), 3,03 (2Н, д), 3,57 (ЗН, с), 3,91 (2Н, т), 4,08 (2Н, м), 4,29 (1Н, м), 5,16 (1Н, д), 6,78 (2Н, д), 7 (4Н, м), 7,55 (2Н, дд). 2-5-(2д--ненилосульфониламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионовой кИслОТтЬ гидрохлорид (1 - 19)
Обработкой соединения 1 - 18 (0,22г, 0,38 ммоля) ГІОН (0,045г, 1,89 ммоля) по методике синтеза соединения 1 - 8 получают целевую кислоту, которую очищают вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНеіз - МеОнН - НОАс (97:32:11) 1ТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзОБ) 6: 1,05 (2Н, дт), 1,2 - 1,4 (5Н, м), 1,4. - 1,6 (12Н, м), 1,65 - 1,8 (5Н, м), 2,65 - 1,82 (4Н, м), 2,98 (1Н, дд), 3,3 (1Н, м), 3,92 (2Н, т), 4 - 4,13 (5Н, м), 6,75 (2Н, д), 7,02 (ЗН, м), 7,39 (1Н, д), 7,67 (1Н, д).
Обработкой полученной кислоть! по методике синтеза соединения 1 - 9 газообразньмм НСІ получают соединение 1 - 19 в виде белого твердого вещества после переосаждения.
Анализ для Сг2НзоМ2О55.НОЇ.О,5Нго:
Вьічислено: С 51,60, Н 6,3, М 5,47;
Найдено: С 51,57, Н 6,2, М 5,51;
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,29 - 1,45 (АН, м), 1,47 - 1, (ЗН, м), 1,71 - 1,83 (2Н, м), 1,92 - 2 (2Н, шд), 2,79 (1Н, м), 2,9 - З 04 (ЗН, м), 3,95 (2Н, т), 4,04 (1Н, м), 6,76 (2Н, д), 7,05 (ЗН, м), 7,4 (1Н, м), 7,79 (1Н, м).
АН, роЯ ос ку-є но сосну я-у ен й др
Бог. М (сну сеьс н 1-20 Х ' | ча теме Ф. мно, сон 1-21 2-5-(данзиламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил/пропионат
Соединение 1 - 4 (0,304г, 0, 7ммоля) обрабатьвают по методике синтеза соединения 1 - 8 данзилхлоридом (0,208г, 0,77 ммоля) с получением сьірого продукта, очисткой которого вьттеснительной хроматографаей на силикагеле с злюированиєеь смесью гексан - ЕТОАс (75:25) получают чистое соединение 1 - 20. КГ - 0,25 /силикагель, злюирование смесью гексан - ЕТОАс (75:25)/.
ІН-ЯМР (З0О0МГЦц, СОСІз) 5: 1,1 (2Н, м), 1,21 - 1,38 (6Н, м), 1,4 - 1,53 (11Н, м), 1,6 -1,8 (6Н, м), 2,68 (2Н, шт), 2,89 (6Н, с), 3,33 (2Н, с), 3,89 (2Н, т), 4,05 - 4,19 (4Н, м), 5,24 (1Н, м), 6,62 (2Н, д), 6,82 (2Н, д), 7,18 (1Н, д), 7,2 (2Н, м), 8,19 (2Н, т), 8,51 (1Н, д). 2-5-(данзиламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)/бутилоксифенил/пропионовой кислоть! гидрохлорид (1 - 21)
Обработкой соединения 1 - 20 (0,275г, 0,412 ммоля) ГІОН по методике синтеза соединения 1 - 8 получают целевую кислоту в виде вьиісокофлуоресцентного вязкого остатка.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,09 (2Н, м), 1,22 - 1,4 (ЗН, м), 1,4 - 1,57 (12Н, м), 1,65 - 1,8 (ЗН, м), 2,6 - 2,8 (ЗН, м), 2,9 (6Н, с), 3,31 (ЗН, м), 3,8 (2Н, т), 3,9 (1Н, м), 4,01 - 4,15 (АН, м), 6,47 (2Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,42 (2Н,
М), 7,98 1Н, д), 8,2 (1Н, д), 8,46 (1Н, д).
Обработкой полученной кислоть! по методике синтеза соединения 1 - 9 газообразньмм НСІ получают соединение 1 - 21 в виде белого твердого вещества после переосаждения из зтилацетата.
Анализ для СзоНзеМзО55.-1,8НСЇІ-НгО:
Вьічислено: С 56,53, Н 6,77, М 6,59, СІ 10,01;
Найдено: С 56,48, Н 6,66, М 6,36, СІ 10,21;
ІН-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОзО0Б) 5: 1,3 - 1,51 (7Н, м), 1,52 - 1,8 (АН, м), 1,95 (2Н, ш.т), 2,65 (1Н, м), 2,95 (ЗН, м), 3,3 - 3,4 (4Н, м), 3,45 (ВН, с), 3,84 - 3,97 (ЗН, м), 6,45 (2Н, д), 6,77 (2Н, д), 7,71 (2Н, м), 8 (1Н, д), 8,16 (2Н, д), 8,55(1Н, д), 8,7 (1Н, д).
Схема2
- н н уеваш ван. Мис 2. Вос- МІК СНІ) Ве по со,н Бос-НКСН,3аО сон 1-1 нн й св2сСО3, ОМЕ
СВІ
. кт н н ! де Н, ешащ
Рис
Вос- НК СН) о со,сн, Вос-нЖ СН) Сосна . 2-3 2-2
ЕсОдсі св нен ос н 1. он н
МмнзОо.н н ви ' 2. НС1/ЕКОде де с
Вос-НЖ СНІ») вО бас, нЖснІ) о со;н
Пимер 8
Н й со,н 2
Вос - МН (сне )в 2-1 2-5-(бензилоксикарбониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовая кислота
В 75мл ДМФА растворяют М-СВ2-І -тирозин (15г, 0,045 моля) и полученньй раствор прибавляют при 0 - 107С к суспензии гидрида натрия (2,16г, 0,09 моля) в 25мл ДМФА. Образовавшуюся суспензию перемешивают 1 час при 0 - 10"С, после чего по каплям при 0 - 5"С прибавляют 6-(трет- бутилоксикарбониламино)гексил-бромид (12 бг, 0,045 моля) и прозрачную темную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
После удаления растворителя остаток переносят в Е(ОАс и подкисляют 1095-ьім раствором КНЗО».
Органическую фазу отделяют, промьівают рассолом, сушат (Маг25О4) и после испарения растворителя получают масло. Очисткой масла колоночной хроматографией на силикагеле - с злюированием смесью
СНеЇз - МеонН - НОАс (98:21) получают в виде прозрачного масла соединение 2 - 1.
ІТН-ЯМР (З00МГц, СОзО0) 6: 1,45 (15Н, м), 1,75 (2Н, м), 2,8 - 3,15 (6Н, м), 3,91 (2Н, т), 4,38 (1Н, м), 4,95 (ВН, м), 6,85 (2Н, д), 7,06 (2Н, д).
Пример 9 мнСВї МмнеВі
ДУ тя 0 С Тен сої Воє-НМ( сні о со, сна ос 2 2 ос - ВМ (сно 3- 2-1 2-2
Метиловьй зфир 2-8-(бензилоксикарбониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовой кислоть! (2 2)
Соединение 2 - 1 (10г, - 19,43 ммоля) перемешивают 1,9 часа при комнатной, температуре с карбонатом цезия (3,16г, 9,72 ммоля). Затем по каплям добавляют йодистьй метил (2,76г, 19,43 ммоля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вьісоком вакууме (30"С), остаток переносят в З0бмл ЕІЮАс, промьівают порциями 2 х 40мл насьшщенного раствора Мансо», рассолом и сушат (Маг504). Удалением растворителя получают соединение 2 - 2 (8,5г, 83905) в виде прозрачного масла.
ІН-ЯМР (З0ОМГц, СОСІз) 6: 1,25 - 1,53 (16Н, м), 1,76 (2Н, м), 2,96 - 3,17 (4Н, м), 3,71 (ЗН, с), 3,9 (2Н, т), 4,61 (1Н, м), 5,1 (2Н, м), 5,19 (1Н, м), 6,88 (2Н, д), 5,98 (2Н, д), 7,32, м).
Пример 10 ев / щі Ан. ---ь2 со,сн. са,сн
Во - нс, о 273 вос- нн); о тов 2-2 23
Метиловьй зфир /2-5-амино-3-/4-(6-М-трет-бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовой кислоть! (2 3)
Соединение 2 - 2 (8г, 15,1 ммоля) растворяют в 150г абсолютного зтанола и к раствору добавляют 1г 1095 Ра-С. Полученную суспензию гидрируют 3,5 часа в аппарате Парра под давлением 50фунт./кв.дюйм (3,5ат). Затем, катализатор отфильтровьівают и удалением растворителя в роторном испарителе получают в виде прозрачного масла чистое соединение 2 - З (5,56г).
КГ- 0,4 на 5іО». СНСЇІз - СНЗОН (95:5).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1,3 - 1,55 (16Н, м), 1,7 (2Н, м), 2,8 (1Н, м), 3- 3,17 (ЗН, м), 3,71 (ЗН, с), 3,93 (2Н, т), 6,82 (2Н, т), 7,09 (2Н, д).
Пример 11
Н н дур спек Ст МН 50, сну п . дос- ЯМ (снів се,снУ вос - НМ/СНД,О со,сНу 2-3 2-й 2-85-(метилсульфониламино)-3-/4-(6-М-трет-бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 4)
Соединение 2 - З (0,4г, 1,01 ммоля) обрабатьвают метансульфонилхлоридом (0,116г, 1,01 ммоля) и
Мансоз (0,25г, З ммоля) по методике получения соединения 1 - 8. Очисткой сьтрого продукта реакции витеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием 3095 ЕЮАс в гексане получают в виде прозрачного масла чистое соединение 2 - 4 (0,1г).
І"Н-ЯМР (З300МГЦц, СОСІз) 6: 1,96 - 1,56 (15Н, м), 1,77 (2Н, м), 2,7 (ЗН, с), 3,78 (ЗН, с), 3,92 (2Н, т), 4,36 (ТН, м), 4,9 (1Н, д), 6,82 (2Н, д), 7,09 (2Н, д).
Пример 12 н н 8 МО» Сніз Мнео,сНз сосну со,н не)во с
Вас - НИ (СН) Ів; | нам(с зе 2-9 275 2-5-"метилсульфониламино)-3-/4-(б-аминогексилокси)фенил/пропионовой кислоть! гидрохлорид (2 - 5)
Соединение 2 - 4 (0, 1г, 0,212 ммоля) обрабатьввают до методике синтеза соединения 1 - 8 ГІОН (0,026г, 1,06 ммоля) и получают в виде вязкого масла 2-5-(метилсульфоаминоамино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовую кислоту (0,125Гг).
І"Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОзО0) 6: 1,3 - 1,55 (16н, м), 1,75 (2Н, м), 2,63 (ЗН, с), 2,85 (1Н, дд), З - 3,13 (ЗН, м), 3,93 (2Н, т), 4,17 (1Н, м), 6,83 (2Н, д), 7,2 (2Н, д)..
Полученную кислоту растворяют в ЕІЮАс (20мл) и обрабатьввают по методике получения соединения 1 - 9 газообразньм НСІ. Удалением растворителя получают остаток, переосаждением которого из ЗОбмл
ЕАс получают чистое соединение 2 - 5 (0,09г) в виде белого твердого вещества. 1ІН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзОБ) 6: 1,4. - 1,5 (АН, м), 1,6 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,82 (1Н, дд), 2,92 (2Н, 7), З (1Н, дд), 3,3 (2Н, м), 3,97 (2Н, т), 4,18 (1Н, м), 6,83 (1Н, д), 7,19 (2Н, д).
Анализ для СівНггМ2Ов55-НСІО,25Н20:
Вьічислено: С 48,11, Н 6,94, М 7,01;
Найдено: С 48,16, Н 6,82, М 6,98;
Пример 13 н
К
МБО, с
С тоди ; : бо сн -ше Сн. о ана
Дос А нМ(сн,)в О оо, сно Дос р ( г)
Метиловьй зфир 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовой кислоть (2 - 6)
Соединение 2 - З (0,4г, 1,01 ммоля) обрабатьвают бутилсульфонилхлоридом (0,47г, 3,03 ммоля) и
Мансоз (0,5г, 6 ммолей) по методике получения соединения 1 - 8. Очисткой сьірого продукта реакции: витеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием 3095 ЕОАсС в гексане получают в виде прозрачного масла чистое соединение 2 - 6 (0,22г).
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,87 (ЗН, т), 1,35 - 1,54 (18Н, м), 1,61 (2Н, м), 1,77 (2Н, м), 2,74 (2Н, т), 2,95 (ІН, дд), 3,05 - 3,18 (ЗН, м), 3,9 (2Н, т), 4,32 (1Н, м), 4,72 (1Н, м), 6,82 (2Н, д), 7,07 (2Н, д).
Пример 14 нн нн с Сена те шан Се Не --шк со СН со,н вос - НМ(СНІ)вО з Нам (сно й 2-5 2-7 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(б-аминогексилокси)фенил/пропионовой кислоть! гидрохдорид (2 - 7)
Соединение 2 - 6 (0,2г, 0,39 ммоля) в смеси ТГФ-НгО-СНЗОН (1:1:1) обрабатьшвают ІОН (0,5г, 2,12 ммоля) по методике осинтеза 1 - 8 и ополучают 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовую кислоту (0,235г) в виде вязкого масла.
ІН-ЯМР (ЗООМГЦц, СОзОБ) 5: 0,83 (ЗН, т), 1,95 - 1,56 (16Н, м), 1,76 (2Н, м), 2,61 (2Н, т), 2,79 (1Н, ддд), З - 3,14 (ЗН, м), 3,92 (2Н, т), 4,11 (1Н, м), 6,82 (2Н, д), 7,18 (2Н, д).
Полученную кислоту (0,235г, 0,7 ммоля) растворяют в ЕІОАс (ЗОмл) и обрабатьвают газообразньїм НОСІ по методике получения соединения 1 - 9. Переосаждением остатка из смеси зфира (40мл) и ЕЮАс (10мл) получают соединение 1 - 7 (0,1г) в виде белого твердого вещества.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 0,85 (ЗН, т), 1,24 (2Н, м), 1,35 - 1,5 (6Н, м), 1,7 (2Н, м),1,8 (1Н, м), 2,66 (2Н, т), 2,78 (1Н, дд), 2,92 (2Н, т), 33.1 (1Н, дд), 3,3 (1Н, м), 6,85 (2Н, д), 7,2 (2Н, д).
Анализ для С1і9Нз2М2гО55.- НОЇ:
Вьічислено: С 52,22, Н 7,61, М 6,41;
Найдено: С 51,80, Н 7,61, М 6,33;
Примерт 14А
Н ян сСьн ІІ , с чо Сту-с-есзну -- Ж - - - -- --95 й х 2-4 - Нн нн ян 5о.сСУна ) сніу-с- мН(СНнІво со,Н го 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(б-ацетамидиногексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 7а)
Раствор соединения 2 - 7 (1г, 2,29 ммоля) в ТГФ (ЗОмл) обрабатьввают зтилацетимидатом (0,2г, 2,29 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре.
Растворитель затем удаляют и перекристаллизацией из зтилацетата получают чистое соединение 2 - 7а.
Пример 14в . Мн
М оомнво,сіне й
СТ 2. РЬС - ось Не ши по т НН--я нм снь) 0 сен . 2-ї н ни у
І рье мн(с но -4 со, н 7-7 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(6б6-бензамидиногексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 7в)
Раствор соединения 2 - 7 (1г, 2,29 ммоля) в ТГФф (ЗОмл) обрабатьвают зтилбензимидатом (0,34г, 2,29 ммоля) и полученньй раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток переносят в ЕІОАс, фильтруют и после перекристаллизации получают чистое соединение 2-1в.
Пример 140 лН н и др деснзх-сАНнМО, поп нн пк ж нем(сна);о сон 2
Н код ати нн ту 5 29
І со,н н.исаян(сна й гі 2-їс 2-8-(метилсульфониламино)-3-/4-(б-гуанидиногексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 7с)
Смесь соединения 2 - 1 (1г, 2,29 ммоля) и М-нитрозометил - тиогуанидина (0,32г, 2,29 ммоля) нагревают 5 минут при 40"С в абсолютном ЕН (15мл) и затем оставляют на 1 день при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка витеснительной хроматографией на силикагеле с злюийрованием смесью ССІз-СНзЗОН-НОАс (95:5:2) получают целевоеєе нитрогуанидинопромежуточное соединение,
Полученное промежуточное соединение растворяют в 1095 НСІ (20мл) и встряхивают 8 часов при комнатной температуре в аппарате Парра под давлением 50фунт/кв.дюйм (3,5ат) в присутствии 1095 Ра-С (100мг). Катализатор отфильтровьвают, растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в 1095-ой водной соляной кислоте и кипятят 2 часа. Растворитель удаляют в вакууме и очисткой остатка на колонке
Даузкс 1 - Х2 с злюированием водой получают чистое соединение 2 - 7с.
Пример 15 , . н ми я р сосн і
Вос - ПАНІ) О СНУ Дос - нМм(снуо со,снз 273 2-8
Метиловьй зфир 2-5-(бензилсульфониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовой кислоть! (2 - 8)
Соединение 2 - З (0,29г, 0,735 ммоля) обрабатьввают бензил - сульфонилхлоридом (0,14г, 0,735 ммоля) и МансСо»з (0,185г, 2,2 ммоля) по методике получения соединения 1 - 8. Очисткой сьрого продукта вьитеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-ЕЮАс (1:1) получают в виде прозрачного масла соединение 2 - 8 (0,271г),
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1,47 - 1,69 (ІБН, м), 1,9 (2Н, м), 2,18 (2Н, с), 3,08 (2Н, д), 3,25 (2Н, м), 3,85 (Зн, с), 4,05 (2Н, т), 4,19 -4,2 (4Н, м), 4,8 (1Н, д), 6,83 (2Н, д), 7,12 (2Н, д), 7,47 (5Н, м).
Примет 16
Н
-- и нНеОсН,СЬ Ну Н є «тру мите,сньс Не д -нн(існь);о СбусНнІ 0-й ос. Нм (сн ) о со,н
КХ о 2-8 2-9 2-5-(бензилсульфониламино)-3-/4-(б-аминогексилокси)фенил/пропионовой кислоть! гидрохдорид (2 - 9)
Соединение 2 - 8 (0,48г, 0,875 ммоля) обрабатьшвают ГіОН (0,105г, 4,37 ммоля) по методике синтеза соединения 1 /- 8 и получают в виде пень 2-5-(бензилсульфониламино)-3-/4-(6-М-трет- бутилоксикарбониламиногексилокси)фенил/пропионовую кислоту (0 ,4г).
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,3 - 1,52 (15Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,81 (1Н, дд), З (Зн, м), 3,3 (2Н, м), 4,04 (2Н,
м), 6,81 (2Н, д), 7,13 (2Н, д), 7,2 - 7,32 (5Н, м).
Полученную кислоту (0,4г, 0,75 ммоля) растворяют в (30 мл) и обрабатьвают по методике получения соединения 1 - 9 газообразньмм НС. Переосаждением сьірого продукта реакции из зфира получают чистое соединение 2 - 9 (0,33г) в виде белого твердого вещества. 1ІТН-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОзОБ) 5: 1,38 - 1,57 (4Н, м), 1,65 (2Н, м), 1,73 (2Н, м), 2,71 (1Н, дд), 2,89 (2Н, т), 3,02 (Тн, дд), 3,3 (Н, м), 3,94 - 4,15 (ЗН, м), 0,83 (2Н, д), 7,15 (2Н, д), 7,29 (ЗН, м).
Пример 1ба - п
Н І ! т това сиз сосу Ну і . -
Ї до со»н й і я
Нзмі(снауво 2-9 Н ; са
В Ц -ї стснміснь)о сон 2-Зе. 2-5-(бензилсульфониламино)-3-/4-(б-ацетамединогексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 9а)
Раствор соединения 2 - 9 (1г, 21 ммоля) в ТГФ (ЗОмл) обрабатьшвают зтилацетимидатом (0,18Гг, 2,1 ммоля) по методике примера 14а и получают после перекристаллизации из зтилацетата чистое соединение 2 - 9а.
Пример 168
Мн
Н 1
С 1 сні - сМНИОх, нн «5. Но ра-с н.м(с На); о г4 2. / 2-9
Н і сн мн ув Мн,
ПІ н,немн - (сь), сон ' 2 - дй 2-3-(бензилсульфониламино)-3-/4-(6-гуанидиногексилокси)фенил/пропионовая кислота (2 - 9в)
Смесь соединения 2 - 9 (1г, 21 ммоля) и М-нитрозометил - тиогуаунидино (0,9г, 2,1 ммоля) обрабатьівают по методике примера 14с и получают чистое соединение 2 - 9в.
Схема З ду ей рей сСо;н се со,сн, по 3-1 но 3-2
С 3-4 СсОоОсн, восі но 3-8
Де со,сн, не
Ду и. Ше неї за В-во -
Метиловьй зфир 2-5-амино-3-/4-(4--идроксифенил)оксифенил/-пропионовой кислоть (3 - 2)
Метанол (100мл) охлаждают до 0" и обрабатьвают 15 минут при 0" и перемешиваний 5ОСІ» (47 ммолей), затем добавляют соединение 3 - 1 (1,5г, 5,49 ммоля) и перемешивание продолжают 16 часов с повьішением температурь! до комнатной.
Реакционную смесь фильтруют и удалением растворителя получают масло, из которого промьіванием зфиром получают соединение 3 - 2 (1,57г). "Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 3,1 - 3,3 (2Н, м), 3,81 (ЗН, с), 6,77 - 6,90 (6Н, м), 7,2 (2Н, д).
Метиловьй зфир 2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(4--идроксифенил)оксифенил/-пропионовой кислоть! (З - 3)
Раствор соединения З - 2 (0,2г, 0,62 ммоля) в смеси водьі с диоксаном (1:1) охлаждают до 0"С и обрабатьвают МагбОз (0, 131г, 1,23 ммоля) и бензилхлорформатом (0,619 ммоля). Спустя 1,9 часа интенсивного перемешивания диоксан удаляют при пониженном давлений, остаток разбавляют НгО и зкстрагируют ЕОАс. Органический зкстракт промьвают рассолом, сушат (Ма»25О4) и удалением растворителя получают в виде масла соединение 3 - 3.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОС») 5: 3,06 (2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,64 (1Н, м), 5,1 (2Н, м), 5,935 (1Н, м), 6,83 (6Н, м), 7 (2Н, д), 7,37 (5Н, ш.с).
Метиловьй зфир /2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)оксифенилокси/фенил-пропионовой кислоть (З - 4)
Раствор соединения 3 - З (0,5г, 1,16 ммоля) в бензоле (40б0мл) обрабатьшвшают при комнатной температуре, перемешиваний и постоянном пропусканий НгїМ- трет-бутилоксикарбонилпиперидин-1-илом (0,24г, 1,18 ммоля) и РіИзР (0,31г, 1,18 ммоля) добавляют дизтилазодикарбоксилат (1,13 ммоля) и полученньйй раствор перевешивают 16 часов при комнатной температуре.
Затем растворитель удаляют и очисткой остатка вьитеснительной хроматографии на силикагеле с злюированием смесью гексан - ЕІЮОАс (70:30) получают чистое соединение 3 - 4.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1,48 (9Н, с), 1,8 (2н, м), 1,95 (2Н, м), 3,08 (2Н,м), 3,36 (2Н, м), 34,76 (ЗН, с), 4,4 (1Н, м), 4,63 (1Н, м), 5,25 (1Н, м), 6,8 - 7,04 (8Н,.м),7,36 (5Н, ш.с).
Метиловьй зфир 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(4-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-
ил)оксифенилокси/фенил-пропионовой кислоть! (З - 5)
К раствору соединения З - 4 (0,5г, 0,082 ммоля) в ЕН (40мл) добавляют 1095 Ра-С (125мг) и полученную суспензию гидрируют 1,5 часа в колбе Парра под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,5ат).
Катализатор отфильтровьшвают и отгонкой растворителя получают в виде прозрачного масла целевой аминозфир.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1,48 (9Н, с), 1,5 - ,1,8 (8Н, м), 1,91 (2Н, м), 2,82 (1Н, м), 3,34 (2Н, м), 3,76 (ЗН, с), 4,2 (1Н, м), 7,9 (8Н, м), 8,11 (2Н, д).
Полученньій аминозфир (0,36г, 0,77 ммоля) растворяют в ЕЇАОс (10мл), добавляют Мансоз (0,386г, 4,6 ммоля) и н-бутилсулбфонилхлорид (1,53 ммоля) и кипятят 48 часов.
Растворитель удаляют и очисткой остатка вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан - ЕІОАс (65:32) получают в виде масла чистое соединение 3 - 5.
ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз) 5: 0,88 - 1,02 (4Н, м), 1,22 - 1,45 (ЗН, м), 1,5 (9Н, с), 1,51 - 1,8 (2Н, м), 1,93 (2Н,
М), 2,8 (2Н, м), 2,95 - 3,2 (2Н, м), 3,21 - 3,4 (2Н, м), 3,72 (2Н, м), 3,74 (ЗН, с), 4,38 (2Н, м), 4,8 (1Н, д), 6,9 (6Н, м), 7,1-7,27 (2Н, м). 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)оксифенилокси/пропионовой кислоть! гидрохлорид (3 - 6)
Раствор соединения З - 5 (0,2г, 0,34 ммоля) в смеси ТГФ-НгО-СНЗОН (1:1:1) обрабатьвают 8 часов при комнатной температуре ГІОН (0,075г, 1,78 ммоля). Растворитель удаляют, остаток подкисляют 1095-ньмМ раствором КНБЗО» и несколько раз зкстрагируют ЕІАбс. Органические зкстрактьї обьединяют, промьівают рассолом, сушат (Маг5О4) и удалением растворителя получают целевую кислоту. КІ - 0,3 /силикагель,
СНеСІЗ-СНЗОН-НОАс (97:3:1)/.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОС») 6: 0,85 (ЗН, т), 1,2 - 1,3 (ЗН, м), 1,46 (9Н, с), 1,5 - 2 (ВН, м), 2,75 (2Н,м), 2,97 (ІН,
М), 3,18 (1Н, м), 3,76 (2Н, м), 4,35 (2Н, м), 5.07 (1Н, м), 6,89 (6Н, м), 7,13 (2Н, м).
Подученную кислоту (0,15г, 0,26 ммоля) растворяют в ЕІАс и обрабатьввают газообразньім НСІ по методике синтеза соединения 1 - 9 с получением чистого соединения 3 - 6 в виде белого твердого вещества.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 0,89 (ЗН, т), 1,32 (2Н, м), 1,53 (2Н, м), 1,97 - 2,21 (4Н, м), 2,75 (2Н, м), 2,63 (ІН, м), 3,2 (ЗН, м), 3,4 (2Н, м), 4,14 (1Н, м), 6,82 - 7,05 (6Н, м), 7,23 (2Н, м). 4--4-(М-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-2-метил|пентан-2-ол(4-2).
Метил 4-(М-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутаноат (4 - 1) (10,07г, 0,032 моль) в ТГФ (200мл) охлаждают до 0"С и обрабатьвшвают СНзМа! (0,095 моль) на протяжениий 3,0 часов. Реакционную смесь вьіливают на лед, подкисляют 1095 КН5ЗО» и зкстрагируют З порциями ЕІОАс. Обьединенньсе органические зкстрактьї промьіувают рассолом, сушат (Мд5О»4) и растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле еллюируя смесью гексан(7) - ЕЮАсС(З3) получают чистьй 4 - 2. НІГ - 0,3 (силикагель, гексан (7) - ЕЮОАСІ(3).
Метил 2-5-(Бутилсульфониламино)-3-(4-(М-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-2,2- диметил|бутилоксифенилпропионат (4 - 3)
Метиловьїй зфир М-н-Бутилсульфонил--І -тирозина (7,21г, 0,023 моль) растворяют в смеси 4 - 2 (1,0г),
СНесі» (ЗОмл) и бензола (250мл). Добавляют трифенилфосфин (5,97г, 0,023 моль) и потом промьівают Ме», при комнатной температуре добавляют дизтилазодикарбоксилат (3,6 мл, 0,023 моль) и реакционная смесь приобретаєт красно-оранжевую окраску. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжениий 7 дней. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле еллюируя смесью гексан(б0)-ЕТОАс(40) получают чистий 4 - 3.
ІН ММЕ (З0О0МН?2, СОС») 6 0,88 (6Н, т), 1,10 - 1,40 (12Н, м), 1,43 - 1,78 (8Н, м), 2,70 - 2,82 (АН, м), 2,95 - 3,10 (ЗН, м), 3,75 (ЗН, с), 4,18 (2Н, м), 4,32 (1Н, м), 5,13 (2Н, с), 6,88 (2Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,38 (5Н, м). 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(М-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-2,2- диметил/бутилоксифенилпропионовая кислота (А - 4)
Соединение 4 - З (0,64г, 0,001 моля) растворяют в смеси ТГФф - НгО - СНЗзОН и обрабатьвают СОН (0,26г, 0,0062 моля) 8 часов при комнатной температуре. Удалением растворителя, подкислением раствором КНБЗОї и зкстрагированием ЕТОАс получают сьрое соєединение 4 - 4, очисткой которого вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью СНСЇ - СНЗОН - НОАс (97:3:1) получают чистое соединение 4 - 4..
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,86 (6Н, с), 1,05 - 1,5 (1ІЗН, м), 1,55 - 1,8 (5Н, м), 2,77 (4Н, м), 3,04 (2Н, м), 4,1 (2Н, ш.д), 4,17 (1Н, м), 4,85 (1Н, д), 5,14 (2Н, с), 6,88 (2Н, д), 7,13 (2Н, д), 7,39 (5Н, м). 2-5-(бутилсульфониламино)-3-/4-(пиперидин-4-ил)-2,2-диметил/бутилоксифенилпропионовая кислота (4-5)
К формату аммония (0,23г, 3,65 ммоля) в СНзОнН (5мл) добавляют соединение 4 - 4 (0,22г, 3,65 ммоля) в 1їОмл СНзОН и затем при комнатной температуре добавляют 1095 Ра-С (100мг). Через 15 минут реакционную смесь пропускают через слой Солка Флок и растворитель удаляют. Очисткой остатка вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюийированием смесью ЕЮН-Нг0-МНаОН (9:1:1) получают.чистое соединение 4 - 5;
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 0,88 (6Н, с), 1,15 - 1,4 (12Н, м), 1,42 - 1,7 (7Н, м), 1,9 (2Н, д), 2,78 - З (6Н, м), 3,06 (1Н, дд), 3,35 (ЗН, м), 3,93 (1Н, м), 6,86 (2Н, д), 7,2 (2Н, д).
ло що
Дос ), (сн), о СО» сна
УФ вИ дО (сні) о созн (сн,).о Осн. 1-
Вос Вос ду ува (СНІ) о о,сн,; (сне)о О2СНз 5-3 5-2
Вос ' | Вас (сн.і)2:о Он е б (сн) он о 5-4 о 5-5 вВос Вос
Метиловьй зфир 3-5-(бензилоксикарбониламино)-4-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/масляной кислоть (5 - 1)
Раствор соединения 1 - 2 (1г, 1,8 ммоля) и М-метилморфолина (0,21мл, 1,9 ммоля) в ЕТАс (1О0мл) перемешивают при -157С и обрабатьввают изобутилхлорформатом. Спустя 15 минут гетерогенную смесь обрабатьвшают добавлением порциями зфирного раствора диазометана (0,5м, їОмл, 5 ммолей) с последующим непрерьівньмм перемешиванием 1 час при 0"С. Затем для удаления избьтка диазометана реакционную смесь 10 минут продувают аргоном. Органическую фазу промьівают порциями 2 х 5мл НО, рассолом, сушат (Мд5О») и испаряют. Остаток растворяют в СНзОН (15мл) к последовательно добавляют тризтиламин (0,7мл, 5 ммолей) и (110мг, 0,5 ммоля) при перемешиваниий и комнатной температуре с интенсивнь!м вьіделением газа:. Через 30 минут растворитель испаряют и последующей очисткой сьгрого продукта реакции вьітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексана с
ЕЮАс (4/1) получают в виде масла соединение 5 - 1 (0,52г). ТСХ КІГ - 0,23 (3095 Ес в гексане);
МН, / бос м (сне)УО со,сну
У-2
Метиловьй зфир 3-5-амино-4-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилоксифенил/масляной кислоть! (5 - 2)
К раствору соединения 5 - 1 (0,52г, 0,9 ммоля) в абсолютном зтаноле (20мл) добавляют 1095 Ра-С (0,25г) и полученную суспензию гидрируют 12 часов под давлениеєм водорода из балона. Затем катализатор отфильтровьівают и удалением растворителя в вакууме получают в виде масла соединение 5 - 2 (0,35г). ТОХ МКГ: 0,15 (СнНеСі» - СНЗОН - АСОН. (9:1:1).
МН 5О» Ва ос М ло ос (Снг)Фо со, сна 5-3
Метиловьй зфир 3-5-(бутилсульфониламино)-4-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/масляной кислоть (5 - 3)
К соединению 5 - 2 (0,36г, 0,8 ммоля), тризтиламину (170мм, 1,2 ммоля), 4-диметиламинопиридину (12мг, 01 ммоля) и ТГФ (5мл) при 0"С и перемешиваний прибавляют н-бутилсульфонилхлорид (13Омкл, 1 ммоль). Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают б часов. Реакционную смесь разбавляют 10мл ЕОАСс, промьівают водой (2х5мл) и рассолом, сушат (МазО») и концентрируют. Очисткой сьірого продукта реакции виітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан -
ЕЮдАс (4/1) получают в виде масла соединение 5 - З (180мгГг).
ІН-ЯМР (З0ОМГц, СОСІЗз) 6: 1,12 (2Н, м), 1,25 - 1,83 (ІЗН, м), 1,29 (ЗН, т), 1,47 (9Н, с), 2,68 (6Н, м), 2,87 (2Н, д), 3,73 (ЗН, с), 3,93 (2Н, т), 4,08 (1Н, м), 4,72 (1Н, д), 6,87 (2Н, д), 7,12 (2Н, д).
От й - вед )-сндю сон 5-8 3-5-(бутилсульфониламино)-4-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)бутилоксифенил/масляная кислота (5 - 4)
К соединению 5 - З (175мг, 0,33 ммоля) в СНзЗОнН (4мл) добавляют їн. Маон (мл, 1 ммоль) с последующим непрерьівньм перемешиваний 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 15мл ЕЮАс, промьтшвают 10мл 595 КНБО» и рассолом, сешат (Ма5Ой4) и концентрированием получают в виде масла соединение 5 - 4 (160мг). ТСХ КІ 0,31 (СН2СіІ»-СНЗОН-НОАсС, 9:0, 5:0, 5).
ОГО ши 3-5-(бутилсульфониламино)-4-/4-(пиперидин-4-ил)бутилоксифенил/масляная кислота (5 - 5)
К перемешиваемому раствору соединения 5 - 4 (160мг, 0,3 ммоля), СНеСіг(2мл) и анизола (100мкл) прибавляют при 0"С СЕзСО»2Н (мл). После вьідерживания 1,5 часа при 0"С растворители испаряют и очисткой сьірого продукта реакции: витеснительной хроматографией с злюированием смесью зтанол-НгО- конц. МНАОН (10:00, 8:0, 8) получают соединение 5 - 5 (42мг) в виде твердого вещества. 1ІН-ЯМР (З00МГц, О2гО-СЕзСО»20) 6: 0,82 (ЗН, т), 1,1 - 1,7 (11Н, м), 1,8 (2Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,48 (2Н, т), 2,72 (ЗН, м), З (ЗН, м), 3,43 (2Н, м), 3,96 (1Н, м), 4,1 (2Н, т), 7,01 (2Н, д), 7,32 (2Н, д).
Схема 6
Мневе МнсьЬ:х
УТ ДТ
Мо СОСНУ сао СО, 1-1 ра 6-1 .
ІТ ТО СОС, 6-2 зу
НМ о МССН.,33-0 Ссо,сн, ' 6-3
У бу
Мо М-ССН»3з-О сон 6-4
Метиловьшй зфир //2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(З-хлорпропиллокси/фенил/пропионовой кислоть! (6 - 1)
Обработкой раствора соединения 1 - 1 (0,95г, 2,9 ммоля) и 3-хлор-1-тозилоксипропана (0,84г, 3,19 ммоля) в ДМФА карбонатом цезия (0,47г, 1,45 ммоля) получают раствор, которьій перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют НгО и зкстрагируют зфиром.
Зфирньй зкстракт промьвают рассолом, сушат (Ма»25О:5) и удалением растворителя получают маслянистьїй остаток. Очисткой остатка вьиітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-ЕЮАс (95:5) получают соединение 6 - 1 в виде прозрачного масла. КІ - 0,5 (силикагель, злюирование смесью гексан-ЕОАс, 70:30).
Метиловьй зфир 2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(З3-йодпропиллокси/фенил/пропионовой кислоть! (6 - 2)
К раствору соединения 6 - 1 (0,6г, 1,5 ммоля) в ацетоне добавляют йодистьй натрий (1, 1г, 7,5 ммоля) и полученньій раствор кипятят 16 часов. Затем реакционную смесь разбавляют зфиром, промьівают водой, рассолом и сушат (Мазойх). Удалением растворителя получают масло, очисткой которого вьиітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-Е(Ас(90:10) получают в виде прозрачного масла соединение 6 - 2.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗз) 5: 1,85 - 2,08 (4Н, м), 3,04 (2Н, м), 3,26 (2Н, т), 3,71 (ЗН, с), 3,95 (2Н, т), 4,6 (ІН,
М), 5 - 5,21 (ЗН, м), 6,78 (2Н, д), 6,99 (2Н, д), 7,33 (5Н, м).
Метиловьй зфир 2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(2,6-диметилпиперазин-4- ил)пропилоксифенил/пропионовой кислоть! (6 - 3)
Раствор соединения 6 - 2 (0,1г, 0,2 ммоля) и 2,6-диметил-пиперазина (0,068г, 0,6 ммоля) в їмл ТГФ перемешивают 20 часов при комнатной температура. Отгонкой растворителя при низком давлений получают соединение 6 - З в виде прозрачного масла.
ІН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6: 1,45 (АН, д), 1,82 (ЗН, м), 2,65 (2Н, м), 2,79 (2Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,18 (2Н, ш.д), 3,6 (ТН, м), 3,72 (ЗН, с), 3,96 (2Н, м), 4,62 (1Н, м), 5,1 (2Н, с), 5,21 (1Н, м), 6,79 (2Н, д), 7 (2Н, д), 7,35 (5Н, ш.с). 2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(2,6-диметилпиперазин-4-ил)упропилоксифенил/пропионовая кислота (6 - 4)
К раствору соединения б - З (0,09г, 0,2 ммоля) в метаноле добавляют їн. Маон (0,7мл) и смесь вьідерживают 16 часов при комнатной температуре. Удалением растворителя получают сьтрую кислоту, которую очищают вьітеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью изопропанол -
МНАОН-НгО (10:1:1) с получением чистого соединения 6 - 4. ВІ - 0,25.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 5: 1,65 - 1,85 (4Н, м), 2,6 - 2,7 (2Н, м), 2,8 - 2,95 (6Н, м), 3,11 (8Н, м), 3,52 (2Н, м), 3,65 - 3,75 (2Н, м), 3,82 (2Н, т), 4,17 (ІН, м), 4,7 (2Н с), 4,85 (2Н, м), 6,63 (2Н, д), 6,92 (2Н, д), 7,1 (5Н, ш.с).
МНС
Ж сь 1-1 ува
Боско СсНІ)зО со,сн, 7-1 ран воск СНІ)зО сон
І 7-2 буре осн У сн;) зо О.сСЕ. 7-8 ших: бобри . він СсНІ)зО со,н 7-4 70.
Метиловьй зфир /2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-( М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)пропилоксифенил/пропионовой кислоть (7 - 1)
К раствору соединения 1 - 1 (Аг, 2,6 ммоля) и 3-М-Вос-пиперидин-4-ил)пропилиодида (1,1г, 3,3 ммоля) в 40мл ДМФА добавляют карбонат цезия (0,4г, 1,35 ммоля) и полученньій раствор перемешивают 20 часов при комнатной температуре; Растворитель удаляют, остаток переносят в ЕТОАс, промьвают водой, рассолом и сушат (Ма»25О45). Удалением растворителя получают остаток, очисткой, которого витеснительнод хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-ЕОАс (4:1) получают в виде прозрачного масла чистого соединения 7 - 1.
ІТН-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 5: 1,1 (2Н, м), 1,37 - 1,45 (11Н, м), 1,65 - 1,82 (АН, м), 2,68 (2Н, м), 3,03 (2Н, м), 3,71 (ЗН, с), 3,9 (2Н, т), 4,08 (2Н, ш.д), 4,61 (1Н, м), 5,1 (1Н, с), 5,18 (1Н, м), 6,79 (2Н, д), 7 (2Н, д), 7,35 (5Н, ш.с). 2-5-(М-бензилоксикарбониламино)-3-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)пропилоксифенил/пропионовая кислота (7 - 2)
К соединению 7 - 1 (0,5г, 0,9 ммоля) в метаноле (12мл) добавляют ін. Маон (Змл) и смесь вьідерживают 16 часов при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют и остаток подкисляют
Бос-ьім раствором КНБЗО»х:, несколько раз зкстрагируют ЕТОАс, обьединенньюе органические зкстракть промьівают рассолом и сушат (Маг2504). Удалением растворителя получают прозрачное масло. 1ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 1,1 (2Н, м), 1,37 - 1,52 (12Н, м), 1,62 - 1,85 (5Н, м), 2,66 (2Н, т), 3,1 (2Н, м), 4,89 (2Н, т), 4,1 (4Н, м), 4,62 (1Н, м), 5,09 (1Н, с), 5,19 (1Н, м), 6,79 (2Н, д), 7,03 (2Н, д), 7,34 (5Н, ш.с).
Метиловьшй зфир //3-5-(М-бензилоксикарбониламино)-4-/4-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4- ил)пропилоксифенил)бутановой кислоть! (7 - 3)
К перемешиваемому раствору соединения 7 - 2 (1,6г, 2,Р9 ммоля) в ЕТОАс добавляют при -1570 изобутилхлорформат (2,9 ммоля) и М-метилморфолин (2,9 ммоля) и полученньій раствор перемешивают 0,5 часа при - 15"С. Затем добавляют диазометан (5 ммолей в Ег29О) и реакционную смесь перемешивают минут при 02С. Реакционную смесь продувают аргоном, разбавляют ЕОАс и промьвают водой.
Органическую фазу сушат (Мд5О»4) и удалением растворителя получают целевой диазокетон.
І"Н-ЯМР (З0ОМГЦ, СОСІз) 6: 1,1 (2Н, м), 1,35 - 1,5 (12Н, м), 1,55 - 1,85 (6Н, м), 2,68 (2Н, ш.т), 2,95 (2Н, д), 3,9 (2Н, т), 4,09 (ЗН, м), 4,42 (1Н, м), 5,06 (1Н, м), 5,2 (1Н, м), 5,35 (1Н, м), 6,8 (2Н, д), 7,06 (2Н, д), 7,35 (5Н, ш.с).
Полученньй диазокетон (1,63г, 2,9 ммоля) растворяют в СНзоОнН (20мл) и при комнатной температуре обрабатьввают раствором бензоата серебра (0,22 мг, 0,96 ммоля) и тризтиламина (1,25мл) в СНзЗОнН (5мл).
Спустя несколько минут реакционная смесь становится черной, происходит вьіделение газа. Через 0,5 часа растворитель удаляют и очисткой остатка вьттеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью гексан-ЕОАс (4:1) получают в виде масла соединение 7 - 3.
І"Н-ЯМР (З00МГЦ, СОСІз) 6: 1,12 (2Н, м), 1,37 - 1,47 (12Н, м), 1,6 (2Н, с), 1,65 - 1,83 (АН, м), 2,49 (2Н, м), 2,62 - 2,91 (АН, м), 3,67 (ЗН, с), 3,9 (2Н, т), 4,03 - 4,2 (АН, м), 5,08 (2Н, с), 5,24 (1Н, м), 6,79 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 7,32 (5Н, ш.с). 3-5-(М-бензилоксикарбониламино)-4-/4-(пиперидин-4-ил)упропилоксифенил)бутановая кислота (7 - 4)
К раствору соединения 7 - З (0,3г, 0,53 ммоля) добавляют ін. Маон (1,7мл) и полученную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток подкисляют 595- нім водньм раствором КНЗО: и зкстрагируют несколько раз ЕАс. Обьединеннье органические зкстрактьї промьівают рассолом, сушат (Ма»50») и удалением растворителя получают целевую кислоту.
ІН-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,11 (2Н, м) 1,4 - 1,52 (12Н, м) 1,65 - 1,84 (6Н, м), 2,54 - 2,93 (ВН, м), 3,92 (2Н, т), 4,05 - 4,12 (ЗН, м), 5,1 (2Н, с), 6,71 (2Н, д), 7,08 (2Н, д), 7,35 (5Н, м). Полученную кислоту растворяют в СНесі» (мл), к раствору добавляют анизол (0,41 ммоля) и затем при 0" прибавляют три-фторуксусную кислоту (2мл). После перемешивания 2,5 часа при 02С растворители удаляют и очисткой остатка вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью ЕН - МН»АОН - НгО (10:1:1) получают чистое соединение 7 - 4 в виде белого твердого вещества.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОзОБ) 6: 1,3 - 1,5 (4Н, м), 1,6 (1Н, м), 1,75 - 1,85 (2Н, м), 1,95 (2Н, д), 2,54 (2Н, и), 2, 72 (2Н, и), 2, 93 (2Н, т), 3, 32 (6Н, м), 3,92 (2Н, т), 4,11 (1Н, м), 4,95 (2Н, м), 6,75 (2Н, д), 7,05 (2Н, д), 7,25 (5Н, м).
Схема 8
ЕФ)
КО -
І сон, С1СС5Н, 1 сосна 8-1 8-2 воску - І Різав-снус-с-5ІіМа.)| "Вес р сш ----Ш-2ИШШ3НИИ3333337 ВОоСМ - -5АМв3 в.з 8-4 пт | он НО о .
ІЙ І ї 8-2 ри
ВосМ щ- о) МНОСЯНІ; об-тнттннннян- я ( ВОСМ -еВ-З-н
А РаАС12( РЕНІ) 8-6 З в-5 со,сн, СІ, БЕзМ 1) НУ, Рга-с 2) Он НО . 3) НОТИ Оде о .
Ї що сн, МНС. Ні - 8-7 со; о; т о
МН. шу 7 Ї лін СС Нє
СЕ с Св Ни сон -- нон й .
Щ РУ
8-1 9-2
Метиловьй зфир 2-5-(гексаноиламино)-3-4-(йодфенил)пропионовой кислоть! (8-2)
Суспензию соединения 8 - 1 (1,01г, 2,96 ммоля) в 20мл СНоСі» охлаждают до 0", добавляют пиридин (1,43 мл, 17,7 ммоля) с последующим прибавлением гексаноилхлорида (1,25 мл, 8,88 ммоля). Спустя 20 минут наблюдаєтся полное исчезновениє соединения 8 - 1. Осторожно добавляют воду (25мМл) и полученную смесь зкстрагируют ЕАс (150мл). Отделенную органическую фазу промьівают 1095 КНБЗО», рассолом, сушат (Маг25О4) и удалением растворителя получают белое твердоє вещество. Очисткой полученного продукта витеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием 595 ЕТ2О в СНСІз получают чистое соединение 8 - 2 (1,07г) в виде белого твердого вещества.
І"Н-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,88 (ЗН, т), 1,27 (АН, м), 1,6 (2Н, м), 2,09 (2Н, т), 3,05 (2Н, м), 3,75 (ЗН, с), 4,88 (1Н, м), 5,93 (1Н, м), 6,83 (2Н, д), 7,6 (2Н, д).
ЇВ ос. КО
Сно з - 5-3 | І Рв,Р-снася с- ТМ Бе дик --
ЇУос. Доу с: Ме 3 у 5-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1-триметил-1-силилпент-3-ен-1-ин (8 - 4)
Суспензию З-триметилсилил-2-пропинил)утрифенилфосфонийбромида (Зг, 6,62 ммоля) (Олдрич) в 50мл ТГФ охлаждают до -78" и обрабатьшвают прибавлением по каплям н-Ви і (6,62 ммоля). Полученньй раствор оставляют нагреваться до 40" и после перемешивания 0,5 часа получают темно-красньй раствор.
После охлаждения до -78"С к реакционной смеси добавляют соединение 8 - З (1,07г, 4,73 ммоля) в 15мл
ТГФ и оставляют нагреваться при перемешиваниий в течение 1 часа до 0". Реакционную смесь нейтрализуют 50мл Нег0 и зкстрагируют ЕЮАс (200мл). Органическую фазу отделяют, сушат (Ма?»5О4) и испарением получают остаток, очисткой которого вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированпем 1095 ЕОАсС в гексане получают чистое соединение 8 - 4 (2,02г). ВІ - 0,3.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,1 (9Н, с), 0,7 - 1,1 (4Н, м), 1,1 - 1,4 (ІЗН, м), 1,4 - 1,6 (ЗН, м), 1,83 (8Н, м), 2,4 - 2,6 (ЗН, м), 3,85 (ЗН, м), 5,35 (1Н, т), 6 (1Н, м).
Вос уоутяЕ- Н 5-5 5-(М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пент-3-ен-1-ин (8 - 5)
Раствор соединения 8 - 4 (0,815г, 2,54 ммоля) в ббмл ТГФ обрабатьшвают 12мл НгО и гидратом гидроксида лития (0,96г, 2,28 ммоля). Реакционную смесь перемешивают б часов при комнатной температуре, и за зто время окраска становится темно-оранжевой. Затем реакционную смесь разбавляют
ЕБО (75мл), водную фазу отделяют и промьівают ЕСО (З х 75мл). Обьединеннье органические зкстракть промьівают рассолом, сушат и испаряют. Очисткой полученного остатка вьттеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием 1095 Е(ОАс в гексане получают 0,63г чистого соединения 8 - 5.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5: 1,1 - 1,25 (ЗН, м), 1,25 -1,6 (11Н, м), 1,6 - 1,75 (ЗН, м), 2,06 (2Н, т), 2,3 (1Н, т), 2,6 - 2,718 (2Н, м), 4,07 (2Н, м), 5,51 (1Н, м), 6,22 (1Н, м). о; р й
Вес. М -д- МНеСв нія со, На 1-6
Метиловьй зфир /2-5-(гексаноиламино)-3-/4-(5-М-трет-бутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)пент-3-ен-
Тинфенил/пропионовой кислоть (8 - 6)
Раствор соединения 8 - 5 (0,3г, 1,2 ммоля) и соединения (0,58г, 1,4 ммоля) в дизтиламине (бмл) продувают М2, добавляют бистрифенилфосфинпалладийхлорид (0,049г, 0,07 ммоля), затем йодид меди (1) (7мг, 0,035 ммоля), после чего снова продувают М2. Спустя несколько минут реакционная смесь становится гомогенной и раствор перемешивают 16 часов при комнатной температуре.
Растворитель удаляют в вьісоком вакууме, остаток растворяют в буфере с рН 7 и зкстрагируют ЕГО.
Органический зкстракт промьівают 1095 КН5ОХ, рассолом, сушат (Ма»5О»4) и испаряют. Очисткой остатка вьитеснительни хроматографией на силикагеле с злюированием 2095 ЕТОАс в гексане получают 0,28г чистого соединения 8 - 6. ВІ - 0,3 (2095 ЕАсС в гексане).
ТН-ЯМР (З00МГЦц, СОС») 5: 0,9 (ЗН, м), 1,05 - 1,4 (9Н, м), 1,52 (6Н, с), 1,58 - 1,75 (4Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,7 (2Н, м), 3,14 (2Н, м), 3,75 (2Н, м), 4,1 (2Н, м), 4,89 (1Н, м), 5,7 (1Н, м), 5,94 (1Н, м), 6,18 (1Н, м), 7,03 (2Н, м), 7,38 (2Н, м).
" Н у мнесг-нує ня -с ну 5 у У і-з 2-5-(гексаноиламино)-3-/4-(5Х-пиперидин-4-ил)упептилфенил/-пропионовая кислота (8 - 7)
Соединение 8 - 6 (0,275г, 0,52 ммоля) растворяют в ЕН и 2мл НгО с 5 каплями НОАс. Добавляют Ра-
С (100мг) и полученную суспензию гидрируют в трясучке Паара 4 часа под давлением 50фунт/кв.дюйм (3,5ат). Реакционную смесь фильтруют через Солка - Флок и растворитель удаляют. Очисткой полученного остатка витеснительной хроматографией с злюированием 3595 ЕТОАс в гексане получают 0,22г метилового зфира 2-5-(гексаноиламино)-3-/4-(5-пиперидин-4-ил)пептгилфенил/-пропионовой кислоть.
ІН-ЯМР (З300МГЦ, СОСІЗз) 6: 0,85 (ЗН, т), 1 - 1,35 (12Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,5 - 1,65 (6Н, м), 2,15 (2Н, т), 2,5- 2,65 (АН, м), 3,05 (2Н, м), 3,71 (ЗН, с), 4,04 (2Н, м), 4,83 (1Н, м), 5,96 (1Н, м), 6,98 (2Н, д), 7,04 (2Н, д).
Полученньій зфир (0,17г, 0,532 ммоля) суспендируют в 10мл смеси ТГФ-НгО (1:1) и СНЗзОН (2мл), добавляют гидрат гидроксида лития (0,067г, 1,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре» Затем растворитель удаляют и остаток переносят в НгО. Затем добавлением 1095 КН5ОХ устанавливают рн 2 - З и зкстрагируют ЕІАбс. Органические зкстрактьї промьтвают рассолом, сушат (Маг25054) и испарением получают 0,5г целевой кислоть.
ІТН-ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 6: 0,85 (ЗН, м), 0,95 - 1,42 (15Н, м), 1,47 (9Н, с), 1,5 - 1,7 (7Н, м), 2,18 (2Н, м), 2,48 - 2,72 (5ЗН, м), 5,02 - 5,3 (2Н, м), 4,03 (2Н, м), 4,84 (1Н, м), 6,05 (1Н, м), 7,06 (АН, с).
Полученную кислоту (0,15г, 0,29 ммоля) растворяют в ЕТАс (25мл), охлаждают до -70" и обрабатьвают 10 минут газообразньїм НСІ. Температуру оставляют повьішаться в течение 0,5 часа до -20".
Реакционную смесь опродувают Мо» и растворитель удаляют. Очисткой остатка вьтеснительной хроматографией на силикагеле с злюированием смесью ЕН - НгО - МНАОН (9:1:1) получают чистое соединение 8 - 7 (0,04г) в виде твердого вещества.
І"Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, СОзОБ) 6: 0,79 (ЗН, т), 1,05 - 1,3 (9Н, м), 1,32 - 1,56 (4Н, м), 1,74 (2Н, д), 2,03 (2Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,7 - 2,85 (ЗН, м), 3,04 (1Н, дд), 3,21 (2Н, м), 4,38 (1Н, м), 6,92 (2Н, д), 7 (2Н, д).
В вьішеприведенньїх схемах реакций и примерах символь! различньїх реагентов имеют следующие значения: вОС - трет-бутоксикарбонил ра-С - палладий на активированном угле (катализатор)
ДМФА - диметилформамид
СВ - бензилоксикарбонил
ВОР - бензотриазол-1-илокситрис (диметиламино) фосфонийгексафторфосфат
КОД - зтилацетат
СНесі» - хлористьйй метилен
СНеЇі» - хлороформ меон - метанол
НОАс - уксусная кислота.
Приемлемьсе альтернативнье защитньсе группьі, которье могут бьіть использованьі! в препаративних способах настоящего изобретения, включают: бензиловий зфир, циклогексиловьй зфир, 4- нитробензиловьй зфир, трет-бутиловьій зфир, 4-пиридилметиловьій зфир, бензилоксикарбонил, изоникотиноилоксикарбонил, о-хлорбензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метокси- бензилоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, 2-(4- бифенил)-2-пропилоксикарбонил и 9-флуоренилметоксикарбонил.
Помимо соединений, охарактеризованньх вьше в виде примеров, дополнительнье соединения настоящего изобретения приведеньї в виде нижеследующей таблиць. Зти соединения синтезировань применением путей синтеза и способов, иллюстрируемьх вьшеприведенньми схемами реакций и примерами и их вариациями, хорошо известньми обьчньм специалистам и не требующими ненужньмх зкспериментов. Все указаннье в Таблице переменньсе даются со ссьілкой на следующую общую формулу:
з о А (й ! (сн) "| ' г з/п ТІ т-од д
Су й й (а Нр
СН Ї - ій ( з) ди 2 ді й
К Ту
Ехапрів в' в с Зм Е! в? . ни. Й (в) од її 18 с.н,О,ссн, -сНн,со,сьн, -н -(снуузост -коюш, -н в 19 род -н Й стзсн, -(сні)згосн, -Снз -РСОСеНІ): 0 -сщ зо стос, 6 І й «ФІ -СЕ,СЕз -н -с; -РСОСоНІ)2 -н
Шок Ії 21 сувени ві -ссн.)зМН -сн, -сСзн, -Р(он)2 -Сну о !
Сан; о М . 22 СХ оясн, На -н -к-Ви -со,н -Е
Й г н
Гн . 23 нн-с -н -Єснасен, -сн,н -созсн» -Нн .. Ге
Ехапріє І: х У 2 «т а Р сані . : ; - ' гл 18 -СНз -Сес- -сн-
СН Га! ії -с0 то -с,н. -с-с- об-кн н, | 2 з 1 снЙсМ ' (в) осн, . сюсн, " І 4 1 1 -н -бн- -Мно- -сн-
Сеть он ! ! б 2 2 21 -осв, -н-с- -сн, -сн- о 9 22 -н -с-Мн -сні -0- 5 1 5 сен. 23 -сну и -сн- -8- в 2 2 о
Ехатрій т. т - т т т
Й снсо,н й 24 кі -бов, -н -Ссвізасевв 0 -сбсаН, -СЕз стон і її й г н с. 4 - г "фі -н -сс.в, -- зн
Шо во 26000 амо-нН. -свуБоісев Ост -свуосюну 8 -Сосв,сев -СВ, ї ; я ШИ повну -н -сснонносю, -Ссндзясв, КО сснсвов к о н-н - - " т -Е зв КО- . ссні)анно -сВ -(сніззвсну у й
СтуСася Кк : це -н " то свно-н. о сбсвриноноссвєк, сс, ИЙ -н н . . стон но, ще зо ко - у; -ссн»св, у: Хо єї о
Я их !
З 8) ка -снуси -н -сте-д м -бо;н -снсен ' снусниоси,
Пример І І
Ехвапрів я! х ї х т п Р й Сена 24 - -н -0- -сн- -5О- й - 8: 4 З о СНасв на во; 23 -осн, -с- -сн- 1 з 1 і Де . 2 2 2 26 -см -с- -сн- о. тн та сн 27 -н ту -6- Й бот з з з в) сніськ. Сена 28 -сн, -сн,- -н- -н- 4 ' 1 сн, 60 сюсев, 29 -н -8- -сн- -н. Ге! в в с оч, се . зо -(сСН.3зсСе о -сн- -- з 2 й. сн ї 31 -н -сн- -0- - 1 2 4 і
Пример
Ехапрів в т - І-й т ш св, . 32. кв -н -сн,сн -се8» Я. -5в, й п -у сн нн Шк 33 сенусн,нНно- -снІосеН -с.н, -ссн,У)ассн, -со,сН, -Н 34 бе. ---Ввч -СНіСьсСз -сснозіу осв, -со,н -сн
Н снісань -К піски -7 -н -сн, -со,н тсав,
СА ну (Єв
НИ ЧО ДИ в з «св, 00 ноніс
М-сн Іо 37 вас -н -с.н, -Сснууанносн, /-СО,н -сн.св н-« й, за Си -СНІСьну -н -Ссн,уосн, /-СО,саН -сн, сво. ' н-н . т» т за Су» -(сн,Саосн, -сів, -снуиснснІисьн Кота -снІіо,сн,
Ехапрів Е х у 7 т пор 40. -сн, -МН -5О, 02341: о а! -он -Мсн.с.нІ -50, -с- з 1 о 8 "і " 42 -н -с0- -сн.- -с- 1 1 1 т 5 о . у " аз -н -сн,- -с- -ННС- З 4 1! т 44 -СЕЗСЕз -0- -сн.- -ян-- 2 0 10 нс є о ст, -н -с-с- -во, ---к- 1 3 1 о св : 4б -он -с-н- -сн,- - 61022 ій ЇЇ 47 -н -сн,- -сн -- 0 2 14 і о 48 -СвУЗ -нн -сн,- -с4- з 1 2
1 1
Ехапрів в т ія І У т в
Мнон, о н и " Я 49 снІнн-с- -сн,ссн, о А снюст, -сосан, -снНИно, їй 50 ниК-Мн -стесвв о -св, -сзн, -со;сзн, -н 51 с.нІо,ссн,сН,-МН о -СЕ, -Нн -с.н,. -со,сн,с,В, -у-сь о
ЛУ П) " 52 С б-сткн- - -св, -щос- Са, -со,ссн, -ос,н, о о з 53 ве -0 /ссноанн- -свсм о -Н -СеНіз -со,сосн, -ССН, її та -н т 54 неКсСсНННВСВСВ- -СТСту «7; -СЗНа -со,сосесн.)я ч Тьсені -її - т всеснкн,сн,сн- нн! -сн, --2 -сниснІСон -сн, тс по т 36 Сутсть-нн. -н «СНСв В, -СоН, а Сннснсо,сн, 0 -ссВ, ноюсньс. о св, н- -н -(сні)асаен, -ссН.).-0-с0н, -СсННІНСО,С,Н, СР» 57 Виссос(сН.,)а
Є и
Ехапріє в пр Х у У тир 49 -Н -сн, -сн, - 2 2 2 о
Й СОС» | сан зо -сСн.шНссНнІ 0 -сН3- -М- -н б6боо . СН 81 що: ШИ -5- -сн,- -сно З 1! 52 -СН -5О -сн.- - о о 5
З -Е -5О, - нн - 8 1: 2 и о Сзв, 54 -с2ос,н, -с- -нН -сн 4 2 2 - В 5 -сн
Ой Я -снжЕснво (-с- -Мн ІФ б 1 3 . г! - й он
ЕзС сн- 56 -Е -снеснА -КсВ, її 2 2 2 7 -Н -СЕ0- -нсн, ТК У 3 4 1 й снин
Пример 58
У здоровьїх людей добровольцев венепункцией отбирают кровь в 0,1 обьема смеси кислота - цитрат - декстроза (85мММ цитрата натрия, 64мМ лимонной кислотьї, 110мМ декстрозь). Обогащенную тромбоцитами плазму получают центрифугированием 12 минут при 400 х. д. Добавляют РОЕЇ1 (5мг/мл) и тромбоцитьії собирают центрифугированием 12 минут при 800 х. 4. Осадок тромбоцитов вновь суспендируют в буфере для человеческих тромбоцитов (140мМ Масі, 7,9мМ КСІ, 3,3мМ Маг2нНРО»х бмМ
НЕРЕЗБ, 295 альбумина бьічьей сьіворотки, 0,195 декстрозьі, рН - 7,2) и фильтруют через Сефарозу 28В, предварительно уравновешенную буфером для человеческих тромбоцитов. Тромбоцить! подсчитьівают и их концентрацию устанавливают в 2 х 108/мл в буфере для человеческих тромбоцитов. Добавляют человеческий фибриноген (10 - 100мг/мл) и СасСі» (1мМ) и агрегацию инициируют добавлением 10мММ АДФ.
Агрегацию регулируют повьішением начальной степени светоизлучения.
Хотя изобретение описано и - проиллюстрировано ссьллками на его определеннье рекомендуемье воплощения, для специалиста очевидно, что в него могут, бьть внесеньй различнье изменения, модификации и замень! без отхода от духа и обьема изобретения. К примеру, зффективнье дозировки, отличнье от вьішеуказанньїх рекомендуемьх, могут применяться, как следствие вариаций в реакции млекопитающего, излечиваемого от тяжких нарушений, свертьивания крови и змболии, или при иньх показаниях для соединений настоящего изобретения, указанньх вьіше.
Аналогично, характернье наблюдаєемье фармакологические реакция могут меняться в соответствий и в зависимости от конкретного вьбранного активного компонента и оприсутствия или отсутствия фармацевтического носителя, а также от типа препарата и используемого пути введения, и такие ожидаемье вариации или отличия в результате могут считаться соответствующими целям и практике настоящего изобретения. Таким образом, имеется в виду, что изобретениеє ограничиваєтся только обьемом нижеследующей формуль,й изобретения и что зта формула изобретения будет интерпретироваться настолько широко, насколько зто приемлемо в разумньїхх пределах.

Claims (13)

1. Производнье сульфонамида общей формульі (1): В? 5058: и, 2 (сиг дн, і- - КЕ (СН,)-О (03) в которой В' - шестичленноє гетероциклическоє кольцо, содержащеєе гетероатом азота, или группа МАЗВ", в которой Ре - водород, В" - водород, или группа формуль! МН Ри-К МН на МН но-К В? и 23- водород, т-4-6, п-1, р-о или 1, В - (С1-Сіо)алкил, бензил, стирил, фенил, тиенил или замещенньй нафтил, В - группа СООВ", в которой В! - водород или метил, или их фармацевтически приемлемьсе соли.
2. Соєдинениє по п. 1, в котором В" - (С1-Сіо)алкил, бензил, стирил, фенил или замещенньй нафтил, КЗ и В" - водород.
3. Производньіе сульфонамида общей формульі в!
ї., 5о0 Шй рі р отв к-(снугО Н в которой В! - шестичленноеє гетероциклическоє кольцо, содержащее гетероатом азота, или группа МА? В", в которой Р и ВЕ" - водород, Р. - (С1-Сіо)алкил, бензил, стирил, фенил, или замещенньй нафтил, т-0-6 или их соли.
4. Соединение по п. 3, имеющее формулу НН ел; нос 1 сн, на НМ (сн,;О Н
5. Соединение по п. 3, имеющее формулу ві мо, НО СНоРиС НС нм (сно н 7
6. Соединение по п. 3, имеющее формулу Н Мо НО 1 сн, На НМ (СН); Н
7. Соединение по п. 3, имеющее формулу Нн м, НО сн, нІ-(снуоО Н
8. Соединение по п. 1, имеющее формулу нн 1250, М ь НО СНР ноМ-(СсНру о Н
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования агрегации тромбоцитов, содержащая производное сульфонамида в качестве активного агента и фармацевтически приемлемьй носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного сульфонамида она содержит соединение общей формульі (І) по п. 1 в зффективном количестве.
10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве производного сульфонамида она содержит соединение по п. 4.
11. Способ блокирования действия фибриногена в его рецепторном участке тромбоцитов у млекопитающих путем введения активного соединения, отличающийся тем, что в качестве такого соединения вводят соединение по п. 1 в зффективном количестве.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что в качестве производного сульфонамида используют соединение по п. 4.
13. Способ лечения тромбозов у млекопитающих путем введения производного сульфонамида, отличающийся тем, что в качестве такого производного вводят соединение по п. 1 в количестве 0,01-100,0 мг/кг массь! тела в виде 1-4 доз в день.
UA94095834A 1990-09-27 1992-03-18 Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців UA44222C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30
PCT/US1992/002249 WO1993019046A1 (en) 1990-09-27 1992-03-18 Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44222C2 true UA44222C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=27080454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA94095834A UA44222C2 (uk) 1990-09-27 1992-03-18 Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (uk)
EP (2) EP0478363B1 (uk)
JP (2) JPH0794425B2 (uk)
KR (1) KR100216939B1 (uk)
CN (1) CN1038748C (uk)
AT (1) ATE150454T1 (uk)
AU (1) AU655436B2 (uk)
BG (1) BG61810B1 (uk)
CA (1) CA2052073C (uk)
CY (1) CY2048B1 (uk)
DE (2) DE19875054I2 (uk)
DK (1) DK0478363T3 (uk)
ES (2) ES2133892T3 (uk)
FI (2) FI108295B (uk)
GR (2) GR3023226T3 (uk)
HK (1) HK1000509A1 (uk)
HR (1) HRP930779B1 (uk)
IE (1) IE913383A1 (uk)
IL (1) IL99540A (uk)
LU (1) LU90505I2 (uk)
LV (1) LV12089B (uk)
NL (1) NL990040I2 (uk)
NO (2) NO177702C (uk)
NZ (1) NZ239846A (uk)
PL (1) PL172687B1 (uk)
PT (1) PT99098B (uk)
RO (1) RO116621B1 (uk)
RU (1) RU2116296C1 (uk)
SI (1) SI9210306B (uk)
SK (1) SK281233B6 (uk)
UA (1) UA44222C2 (uk)
WO (1) WO1993019046A1 (uk)
YU (1) YU48912B (uk)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2190428T3 (es) * 1991-06-28 2003-08-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogeno.
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ATE160147T1 (de) * 1991-09-24 1997-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von enantiomer reinem imidazo (4,5,1-jk) (1,4)-benzodiazepin-2(1h)- thionen
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (uk) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9406143D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5607948A (en) * 1993-06-30 1997-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dipiperidine derivatives
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0725059B1 (en) * 1993-10-19 2001-01-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0799189A4 (en) * 1994-12-13 1999-03-17 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS
WO1996019223A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
AU702487B2 (en) * 1995-08-30 1999-02-25 G.D. Searle & Co. Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU712082B2 (en) * 1996-02-28 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
ATE219764T1 (de) * 1996-03-29 2002-07-15 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
ES2162676T3 (es) * 1996-03-29 2002-01-01 Searle & Co Derivados de fenileno sustituidos en meta y su uso como antagonistas o inhibidores de integrina alfav,beta3.
DK0889875T3 (da) * 1996-03-29 2001-09-03 Searle & Co Cycloproylalkansyrederivater
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
EP0925063A4 (en) 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
DK0946185T4 (da) * 1996-11-27 2010-08-30 Aventis Pharma Inc Farmaceutisk præparat, som omfatter en forbindelse med anti-Xa-aktivitet og en blodpladeaggregations antagonistforbindelse
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
AU1523199A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as alphavbeta3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
ES2317688T3 (es) 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
WO1999038827A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. PLATELET AGGREGATION INHIBITION USING LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN IN COMBINATION WITH A GP IIb/IIIa ANTAGONIST
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
WO2000026161A1 (fr) * 1998-11-04 2000-05-11 Rhodia Chimie Procede et reactif de sulfonylation utiles pour la synthese de sulfanilide perhalogene
ES2339738T3 (es) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
CA2359112A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
CA2361162A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7-receptor antagonists
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
TR200400105T4 (tr) 1999-12-10 2004-02-23 Prizer Products Inc. Pirrolo [2,3-d] pirimidin bileşikleri
ES2237482T3 (es) * 1999-12-27 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
KR20030027106A (ko) * 2000-08-30 2003-04-03 파마시아 코포레이션 젬-치환 알파 ｖ 베타 3 인테그린 길항제
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
KR100948278B1 (ko) * 2002-02-07 2010-03-18 히토시 엔도 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
OA12960A (en) * 2002-11-15 2006-10-13 Cadila Healthcare Ltd Substituted aralkyl derivatives.
BR0316470A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina e métodos de preparação
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
EP1685135B1 (en) * 2003-10-21 2010-05-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. TETRAHYDRO-FURO[3,4-d]DIOXOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
NZ567270A (en) * 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2851103A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080100271A (ko) * 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
KR20110108330A (ko) 2008-11-21 2011-10-05 이로코 카디오, 엘엘씨 혈소판감소증 및 혈소판감소증-관련 사망을 감소시키기 위한 티로피반의 약학적으로 허용가능한 염
EP2408440B1 (en) 2009-03-18 2016-05-11 Medicure International Inc. Transdermal pharmaceutical preparation and administration of tirofiban
EP2424841A1 (en) * 2009-04-27 2012-03-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
DK2744802T3 (en) 2011-08-17 2017-04-03 Piramal Imaging Sa CONNECTIONS FOR BINDING TO THE TROMBOCYTE SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB / IIIA AND ITS APPLICATION FOR IMAGE DIAGNOSIS OF TROMBER
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
US20160008490A1 (en) 2013-02-12 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058B (zh) * 2021-04-01 2024-06-11 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL60129A0 (en) * 1979-05-23 1980-07-31 Wuelfing J Kg Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
NO913784D0 (no) 1991-09-26
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
BG61810B1 (bg) 1998-06-30
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
GR3031473T3 (en) 2000-01-31
NO913784L (no) 1992-03-30
YU30692A (sh) 1995-10-24
FI20011201A (fi) 2001-06-06
PL172687B1 (pl) 1997-11-28
SK102394A3 (en) 1995-04-12
US5292756A (en) 1994-03-08
IL99540A (en) 1995-07-31
PT99098A (pt) 1992-08-31
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
YU48912B (sh) 2002-11-15
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
BG99020A (bg) 1995-07-28
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
CN1069971A (zh) 1993-03-17
PT99098B (pt) 1999-02-26
LV12089A (lv) 1998-07-20
NO177702C (no) 1995-11-08
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
US5880136A (en) 1999-03-09
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
NO177702B (no) 1995-07-31
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
AU8478291A (en) 1992-04-02
SI9210306B (sl) 1998-06-30
KR920006313A (ko) 1992-04-27
SI9210306A (en) 1995-08-31
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
US6040317A (en) 2000-03-21
LV12089B (en) 1998-11-20
NZ239846A (en) 1994-11-25
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
AU655436B2 (en) 1994-12-22
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
RU94041739A (ru) 1996-08-10
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
IL99540A0 (en) 1992-08-18
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
IE913383A1 (en) 1992-04-08
CY2048B1 (en) 1998-04-30
CA2052073C (en) 1998-04-14
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
US5814643A (en) 1998-09-29
US5658929A (en) 1997-08-19
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
FI108295B (fi) 2001-12-31
CN1038748C (zh) 1998-06-17
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
FI914534A (fi) 1992-03-28
DE69125235D1 (de) 1997-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44222C2 (uk) Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
RU2230736C2 (ru) Содержащие гетероциклическую боковую цепь ингибиторы металлопротеиназы и фармацевтическая композиция
RU2275366C2 (ru) Арилированные амиды фуран- и тиофенкарбоновых кислот с блокирующим калиевый канал действием
EA002019B1 (ru) Альфа-замещенные арилсульфонамидогидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов tnf-альфа и матричных металлопротеиназ
IL99537A (en) Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
IE60304B1 (en) Spiro-substituted glutaramide diuretic agents
TW200409756A (en) Novel compounds
JP2003500382A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
JP2003522733A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
JP2000512616A (ja) ピリジノントロンビンインヒビター
JP2002511448A (ja) 置換ピロリジンヒドロキサメートメタロプロテアーゼ阻害剤
JPS61249960A (ja) Ｎ―インドリルエチル―スルホン酸アミド類、その製法及び用途
KR20010102486A (ko) 알케닐- 및 알키닐-함유 메탈로프로테아제 저해제
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
JPH06506200A (ja) ピリジンおよびイミダゾールから誘導された心臓血管病薬
JPH08508501A (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
PH26422A (en) 5-substituted ornithine derivatives
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
JP3250806B2 (ja) Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物
CZ227094A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH03128317A (ja) トロンボキサンａ↓２拮抗剤
KR20030005229A (ko) 메탈로프로테아제 저해제를 함유하는 탄소환식 측쇄