NO177702B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO177702B
NO177702B NO913784A NO913784A NO177702B NO 177702 B NO177702 B NO 177702B NO 913784 A NO913784 A NO 913784A NO 913784 A NO913784 A NO 913784A NO 177702 B NO177702 B NO 177702B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
etoac
nmr
alkyl
opt
Prior art date
Application number
NO913784A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913784L (no
NO913784D0 (no
NO177702C (no
Inventor
Melissa S Egbertson
George D Hartman
Wasyl Halczenko
William L Laswell
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO913784D0 publication Critical patent/NO913784D0/no
Publication of NO913784L publication Critical patent/NO913784L/no
Publication of NO177702B publication Critical patent/NO177702B/no
Publication of NO177702C publication Critical patent/NO177702C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. Slike forbindelser er generelt farmakologisk anvendbare som anti-blodplateaggregeringsmidler i forskjellige vaskulære, patologier. De ovenfor angitte farmakologiske aktiviteter er anvendbare ved behandling av pattedyr. Nærmere bestemt virker sulfonamidforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved blokkering av det molekylære receptorsete av protein-fibrino-genet. Fibrinogen er et glycoprotein som sirkulerer i blod-plasma og hvis blodplatereceptorsete er glycoprotein Ilb/IIIa. Ved blokkering av virkningen av fibrinogen ved receptoren (glycoprotein IIb/IIIa), interfererer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med blodplateaggregeringen som er en årsak til mange vaskulære patologier. For tiden er det et behov innen området for vaskulære terapeutiske midler for et fibrinogenreceptorblokkerende middel. Ved interferering med hemostasis vil slik terapi nedsette sykeligheten og dødelig-heten av trombotisk sykdom.
Hemostasis er den spontane prosess når det gjelder stopping av blødning fra skadede blodkar. Prekapillære kar trekker seg sammen umiddelbart når de kuttes. I løpet av sekunder er trombocytter eller blodplater bundet til den eksponerte matriks av det skadede kar ved en prosess kalt blodplateadhesjon. Blodplater kleber også til hverandre i et fenomen kjent som blodplateaggregering under dannelse av en blodplateplugg. Denne blodplateplugg kan stoppe blødning raskt, men den må forsterkes av proteinfibrinet for langtid-seffektivitet, inntil blodkarskaden kan repareres permanent ved vekst av fibroblastere, som er spesialiserte vevreparer-ingsceller.
En intravaskulær trombus (klump) resulterer fra en patologisk ubalanse i hemostasis. Tromben kan vokse til til-strekkelig størrelse til å blokkere av arterielle blodkar. Trombene kan også dannes i områder med stasis eller langsom blodstrømning i vener. Venøse tromber kan lett løsgjøre porsjoner av seg selv kalt emboli som vandrer gjennom det sirkulerende system og som kan resultere i blokade av andre kar, slik som pulmonare arterier. Således forårsaker arterielle tromber alvorlige sykdommer ved lokal blokade, mens venøse tromber gjør dette primært ved fjernblokade eller embolisering. Disse sykdommer innbefatter venøs trombosis, tromboflebitis, arteriell embolisme, coronar og cerebral arteriell trombosis og myocardialt infarkt, slag, cerebral embolisme, nyreembolisme og pulmonar embolisme.
Det foreligger et behov innen området av cardio-vaskulære og cerebrovaskulære terapeutiske midler for et middel som kan anvendes ved forhindring og behandling av tromber, med minimale bivirkninger, innbefattende uønsket for-lengelse av blødning i andre deler av sirkulasjonen, mens det forhindrer eller behandler måltromber. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppfyller dette behov innen faget ved å tilveiebringe terapeutiske midler for forhindring og behandling av tromber.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utviser effektivitet som antitrombotiske midler i kraft av deres evne til å blokkere fibrinogen fra å virke ved dens blodplatereceptorsete og således forhindre blodplateaggregering.
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er piperidin eller piperazin, eventuelt substituert ved et hvilket som helst atom med H, R6 eller R<7>;
eller C3.10-alkyl som er substituert med NR<6>R<7>,
hvori R<6> og R<7> uavhengig er hydrogen eller C^Q-alkyl eller fenyl;
R<4> er fenyl, Cj.^-alkyl, C6_10-fenylalkyl, C6_10-f enyl-alkenyl, thienyl eller dansyl;
X og Z er en enkeltbinding eller 0;
Y er 0 eller fenyl;
m er et helt tall fra null til ti;
n er et helt tall fra null til fire;
kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen
omsettes med C1S02R<4> under dannelse av en forbindelse med formelen som deretter hydrolyseres og avbeskyttes under dannelse av en forbindelse av formel (I), hvoretter om ønsket den erholdte forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt. En foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de definert for generell strukturformel III som
hvori R<1>, R<4>, X, Y, Z og m er som definert ovenfor.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" skal angi ikke-toksiske salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som generelt fremstilles ved omsetning av den fri base med en egnet organisk eller uorganisk syre. Representa-tive salter innbefatter de følgende salter: Acetat Benzenesulfonat Benzoat Bicarbonat Bisulfat Bitartrat
Borat
Bromid Caksuynedetat Camsylat
Carbonat
Klorid Clavulanat Citrat Dihydroklorid Edetat
Edisylat
Estolat
Esylat
Fumarat
Gluceptat Gluconat
Glutamat Glycollylarsanilat Hexylresorcinat Hydrabamin Hydrobromid Hydroklorid Hydroxyna f thoat Jodid
Isothionat
Lactat Lactobionat Laurat Malat Maleat Mandelat
Mesylat
Methylbromid
Methylnitrat
Methylsulfat
Mucat
Napsylat
Nitrat
Oleat
Oxalat
Pamoat
Palmitat
Pantothenat
Fosfat/difosfat
Polygalacturonat
Salicylat
Stearat
Subacetat
Succinat
Tannat
Tartrat
Teoclat
Tosylat
Triethjodid
Valerat
Uttrykket "farmakologisk effektiv mengde" skal bety den mengde av et legemiddel eller et farmasøytisk middel som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons av et vev, system eller dyr som behandles av en forsker eller lege. Uttrykket "anti-koagulant middel" skal innbefatte aspirin, heparin eller warfarin. Uttrykket "fibrinolyttisk middel" skal innbefatte streptotinase og vev-plasminogenaktivator.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter hvor forhindring av trombose ved inhibering av bindingen av fibrinogen til blodplatemembran-glycoproteinkomplekset Ilb/IIIa-receptoren er ønskelig. De er anvendbare innen kirurgi av perifere arterier (arterier eller trdnsplantasjoner, carotidendarterectomi) og i cardiovaskulær kirurgi hvori manipulering av arterier og organer, og/eller interaksjon av blodplater med kunstige overflater fører til blodplateaggregering og forbruk. De aggregerte blodplater kan danne tromer og tromboemboli. De kan administreres til disse kirurgiske pasienter for å forhindre dannelsen av tromber og tromboemboli.
Ekstrakorporeal sirkulasjon anvendes rutinemessig for cardivaskulær kirurgi for å oxygenere blod. Blodplater adhe-rerer til overflater av den ekstrakorporeale krets. Adhesjon er avhengig av interaksjon mellom GPIIb/IIIa på blodplate-membranene og fibrinogen adsorbert til overflaten av kretsen.
(Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, s. 615-621). Blodplater frigitt fra kunstige overflater viser svekket hemostatisk funksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å forhindre adhesjon.
En annen anvendelse av disse forbindelser innbefatter forhindring av blodplatetrombose, tromboembolisme og reokklusjon under og etter trombolyttisk terapi og forhindring av blodplatetrombose, tromboembolisme og reokklusjon etter angio-plasti av coronare og andre arterier, og etter coronar arterie-bypass-prosedyrer. De kan også anvendes for å forhindre mycocardialt infarkt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres i slike orale doseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. Likeledes kan de også administreres i intravenøs, intraperitoneal, subcutan eller intramuskulær form, hvor alle bruksformer er velkjent innen det farmasøytiske fag. En effektiv men ikke-toksisk mengde av den ønskede forbindelse kan anvendes som et anti-aggregerings-middel.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles lett i hen-hold til de etterfølgende reaksjonsskjemaer og eksempler eller modifikasjoner derav under anvendelse av lett tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og konvensjonelle synteseprose-dyrer. I disse reaksjoner er det også mulig å gjøre bruk av varianter som i seg selv er kjent for fagmannen, men som ikke er nevnt i større detalj.
De mest foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er hvilke som helst eller alle av de som er spesi-fikt angitt i eksemplene. De etterfølgende eksempler illu-strerer ytterligere i detalj fremstilling av forbindelsene. Fagmannen vil lett forstå at kjente variasjoner av beting-elsene og prosessene av de følgende preparative prosedyrer kan anvendes for å fremstille disse forbindelser. Alle tempera-turer er i grader Celsius med mindre annet er angitt.
Reagenssymboler har de følgende betydninger:
BOC: t-butyloxycarbonyl
Pd-C palladium på aktivert carbon-katalysator DMF: dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxyd
CBZ: carbobenzyloxy
CH2C12: methylenklorid
CHC13: kloroform
EtOH: ethanol
MeOH: methanol
EtOAc: ethylacetat
HOAc: eddiksyre
THF: tetrahydrofuran
Kilden for de følgende forbindelser er som vist:
er beskrevet nedenfor
2-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol
4-piperidin-2-ethanol (tilgjengelig fra Aldrich)
(130 g, 1,0 mol) ble oppløst i 700 ml dioxan, avkjølt til 0° C og behandlet med 3N NaOH (336 ml, 1,0 mol), og di-t-butyl-carbonat (221,8 g, 1,0 mol). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under dannelse av 225,8 g produkt (98 %).
Rf = 0,37 i 1:1 EtOAc/hexaner, ninhydrin-beis
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.07 (bs, 2H) , 3.7 (bs, 2H) , 2.7 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.1 (ddd, J = 4.3, 12.5, 12 Hz, 2H) .
Methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)-but-2-enoat
Oxalylklorid (55,8 ml, 0,64 mol) ble oppløst i
1 liter CH2C12 og avkjølt til -78° C under N2. DMSO (54,2 ml, 0,76 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter at gassutviklingen hadde avtatt ble 2-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol (102,5 g, 0,45 mol) oppløst i 200 ml CH2C12 tilsatt i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i ytterligere 20 minutter ble triethylamin (213 ml, 1,53 mol) tilsatt dråpevis og kjølebadet ble fjernet. Etter 1 og 1/2 time viste TLC at utgangsmaterialet var borte. Carbomethoxytrifenyl-fosforan (179 g, 0,535 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Løsningen ble fortynnet med 300 ml Et20, ble ekstrahert én gang med 800 ml H20, to ganger med
300 ml 10 % KHS03-løsning og deretter én gang med 300 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Kolonnekromatografi (Si02, 5 % EtOAc/hexaner) ga 78,4 g (62 %) av rent methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonyl-piperidinyl)-but-2-enoat.
<1>H NKR (300MHz, CDCI3) 6 6.9 (ddd J = 15.6, 7,6, 7.6
Hz, 1H), 5.8 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.7
(s, 3H), 2.6 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.1 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (ro, 2H).
4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)butylbromid
Methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)but-2-enoat (36,2 g, 0,128 mol) ble oppløst i 500 ml EtOAc. 10 % palladium på carbon (10 g) ble tilsatt som en oppslemming i EtOAc og reaksjonsblandingen ble anbragt under H2 (i en ballong) over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom S°lka-Floc, kaken ble vasket med EtOAc og ethylacetatet ble fordampet under dannelse av 34,7 g (90 %) av methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butanoat. TLC Rf = 0,69 i 30 % EtOAc/hexaner.
<*>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, 3H),
2.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.4, 2H), 1.6
(m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 2H),
1.0 (m, 2H).
Butanoatesteren (45,3 g, 0,159 mol) ble oppløst i CH3OH og ble behandlet med IN NaOH (500 ml, 0,5 mol) over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, vann ble tilsatt og løsningen ble vasket med ether, ble deretter surgjort med 10 % KHSO^-løsning. Det vandige lag ble vasket med ether, etherlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av den tilsvarende syre som en klar olje (41,85 g, 97 % utbytte).
3-H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 2.6 (m, 2H),
2.25 (m, 2H), 1.6 (bs, 4H, 1.4 <s, 9H>, 1.3-0.9 (9H).
Denne syre (20,4 g, 0,077 mol) ble behandlet med boran (BH^/THF, 235 ml, 235 mmol) i THF ved 0° C i 1 time.
NaOH (IN, 250 ml) ble dråpevis tilsatt og løsningen ble omrørt over natten. Den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert for å fjerne THF og ble ekstrahert med ether. Ether-ekstraktene ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under dannelse av den tilsvarende alkohol som 19,7 g av en farveløs olje.
R_ = 0,7 i 2:1 ethylacetat/hexaner.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2H),
2.65 (t, 2H), 2.1 (bs, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.55 (m,
2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.1 (m,
2H) .
Denne alkohol (19,7 g, 76,5 mmol) ble oppløst i
THF og ble behandlet med trifenylfosfin (23,1 g, 88 mmol) og avkjølt til 0° C. Carbontetrabromid (29,8 g, 89,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon, kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Ytterligere trifenylfosfin (11,71 g) og carbontetrabromid (14,9 g) ble tilsatt for å føre reaksjonen til fullførelse. Blandingen ble filtrert og væsken ble fortynnet med ether og filtrert igjen. Etter løsnings-middelt jerning ble den resulterende væske adsorbert på Si02
og kromatografert med 5 % EtOAc/hexaner under dannelse av 4-(4-N-t-butyloxy-carbonylpiperidin-4-yl)butylbromid som en klar, farveløs olje (20,7 g, 85 % utbytte).
R f = 0,6 i 1:4 ethylacetat/hexaner
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2H),
2.65 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4 (s,
9H), 1.35 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m, 2H).
2.BocNH(CH2)gBr Kommersielt H2N(CH2)5CH2OH ble beskyttet som N-boc-derivatet på standard måte, og dette ble omdannet til bromidet med Ph3P/CBr4 i THF. Anvendelse av utgangs-aminoalkoholer med varierende kjedelengder tilveiebringer de analoge halogenider på denne måte.
Reaksjonsskjema 1
Eksempel 1
2-S-(benzyloxycarbonylamino)—3—[4—(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] propionsyre ( 1- 2)
N-CBZ-L-tyrosin (1-1) (17,58 g, 0,055 mmol) ble oppløst i 75 ml DMF, ble avkjølt til 0 - 10° C og ble behandlet med natriumhydrid (2,88 g, 0,12 mol). Denne suspensjon ble omrørt ved 0 - 10° C i 1 time hvorpå N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-ylbutylbromid (17,70 g, 0,055 mol) i 25 ml DMF
ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp
i en blanding av 500 ml EtOAc/100 ml 10 % KHS04. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsnings-midlet ble fjernet under dannelse av en viskøs olje. Denne ble renset ved flashkromatografi på' silicagel og ble eluert med 98:2:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc under dannelse av ren 1-2
(23,75 g), Rf = 0,35 som en lys gul olje.
Eksempel 2
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonyl- piperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] - propionsyre ( 1- 3)
1-2 (10,05 g, 18,1 mmol) ble oppløst i 150 ml CH3OH ved romtemperatur og cesiumcarbonat (2,95 g, 9,06 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter under dannelse av en klar løsning. CH^OH ble fjernet ved redusert trykk og residuet ble deretter oppløst i 150 ml DMF og ble behandlet dråpevis med methyljodid (2,57, 18,1 mmol).. - Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i 400 ml ether og ble vasket med 3 x 50 ml porsjoner av H20, 50 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmiddel-fjerning ga 1-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.0-1.15 (2H, m), .1.30-1.70
(16H, m), 2.68 (2H, dt), 3.05 (2H, m), 3.72 (3H, s),
3.91 (2H, t), 4.08 (2H, d), 4.61 (1H, m), 5.10 (2E,
m), 5.18 (1H, m), 6.79 (2H, d), 6.98 (2H, d), 7.35
(5H, m).
Eksempel 3
Methyl-2-S-amino-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl] propionat ( 1- 4)
Til 1-3 (5,0 g, 8,79 mmol) oppløst i 150 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,5 g 10 % Pd/C, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk i 12 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 1-4 (3,6 g) som en olje.
<3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.00-1.20 (2E, m) ,
1.22-1.55 (12H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 2.00 (2H, bs),
2.68 (2H, t), 2.87 (1H, dd), 3.05 (lH,_dd), 3.72 (3H,
s), 3.93 (2H, t), 4.09 (2H, m), 6.82 (2H, d), 7.10
(2E, d).
Eksempel 4
Methyl-2-S-<n-butylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-
propionat - ( 1 - 8 )
1-4 (0,59 g, 1,36 mmol) ble løst i 10 ml ethylacetat og NaHCO-j (0,7 g, 8,68 mmol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur, etterfulgt av butansulfonylklorid (0,36 ml, 2,76 mmol), og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av ren 1-8 (0,305 g) '= 0,7 i 1:1 hexan/EtOAc, ninhydrinbeising.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.82 (3H, t), 1.05 (2H,
ddd), 1.45 (9H, s), 1.1-1.6 (1H, m), 1.7 ( 4H, m),
2.6 (2H, t), 2.6-2.8 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 3.05
(1H, dd), 3.7 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.05 (2H, bd),
4.15 (1H, dd), 6.85 (2H, d), 7.15 (2H,d).
Eksempel 5
2-S-(n-butyls-ulf onylamino)-3 [4-(piperidin-4-yl)butyl-oxY^e2lyJJ_pJ^pJ;c^ls^r^^]^dJ^k2^
1-8 (0,325 g, 0,59 mmol) ble oppløst i 1:1:1 CH3OH/H20/THF og LiOH-H20 (0,157 g, 3,76 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter konsentrert, fortynnet med 10 % KHSO^ og ekstrahert med EtOAc. Dette ga 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propionsyre. Denne syre (0,315 g, 0,59 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass ved -20° C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter korket og ble omrørt ved -5° C i 1 time ved hvilket tidsrom alt utgangs-materiale var forbrukt. Argongass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 minutter og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som ble triturert med ether under dannelse av ren 1-9 (0,29 g) som et lyst gult fast
.materiale.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H,t), 1.2 (2H,dd), 1.2-1.7 (9H,m), 1.7 (2H, m), 1.95 (2H, bs), 2.65 (2H,
t), 2.8 (1H, dd), 2.95 (2H, bt), 3.10 (1H, dd), 3.83
(2H, bs), 3.95 (2H, t), 4.1 (1H, dd), 6.85 (2H, d),
7.2 (2H, d).
Analyse for <C>22<H>36<N>2°5<1>S*HC1'0'8 H2°
Beregnet: C 53,76 H 7,92 N 5,70
Funnet: C 53,76 H 7,66 N 5,44
Eksempel 6
Methyl-2-S-(benzylsulf onylamino)-3-[4-(N-t-butyloxy-c a r bonvlp i pe r id in-4-vl') btct^ lreyrerty 1-] propionat ( 1- 10)
1-4 (0,59 g, 1,36 mmol) ble behandlet med benzyl-sulfonylklorid (0,263 g, 1,38 mmol) som beskrevet ovenfor for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 3:1 hexan/EtOAc under dannelse av rent 1-10 (0,35 g) som en olje.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85-1.10 (2H, m) ,
1.10-1.23 (2H,m), 1.35-1.52 (11H, m), 1.61-1.80 (4H,
m), 2.65-3.00 (4H,_m), 3.65 (3H, s), 3.90-4.14 (5H,
m), 6.85 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.22 (2H, m), 7.30
(3H, m).
Eksempel 7
2-s-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyl-oxyfenyl] propionsyre- hydroklorid ( 1- 11)
Behandling av 1-10 (0,354 g, 0,60 mmol) med LiOH (0,15 g, 3,7 mmol) som beskrevet for 1-8 ga 2-S-(benzyl-sulfonylamino) -3-[4-(N-t-butyloxy-carbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl]propionsyre (0,35 g) som en viskøs olje.
<1>H NMR (300MHz CD3OD) 5 0.84-1.06 (3E, m), 1.23 (4H, m), 1.34-1.50 (11H, m), 1.60-1.78 (5H, m), 2.65 (2H, bt), 2.82 (1E, m), 3.02 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.96-4.12 (5H, m), 6.83 (2H, d), 7.15 (2E, d), 7.22 (2H, m), 7.29 (3E, m).
Denne syre (0,35 g, 0,60 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-11 som et hvitt fast materiale (0,30 g).
<X>H NMR (300MHz, CD3OD) 8 1.32 (4H, m), 1.40-1.65 (3H,
m), 1.72 (2H, m), 1.92 (2H, d), 2.77-3.08 (4H, m),
3.33 (3H, m), 3.95-4.14 (5H, m), 6.86 (2H, d), 7.17
(2H, d), 7.28 (2H, m), 7.31 (3H, m).
Methyl-2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] propionat ( 1- 12)
1-4 (0,647 g, 15 mmol) ble oppløst i 20 ml ethylacetat og NaHC03 (0,454 g, 5,4 mmol) ble tilsatt etterfulgt av
p-styrensulfonylklorid (0,365 g, 18,0 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under omrøring i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel med eluering med hexan (3)/ethylacetat (1) under dannelse av rent 1-12.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.10 <2H, m), 1.30-1.55
(14 H, m), 1.65-1.80 (4H, m) , 2.68 (2H, t), 3.01
(2H, dt), 3.62 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.09 (2H, m),
4.22 (1H, m), 4.98 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.40 (4H, s).
2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-4-[4— piperidinylbutyloxy-feny 1 ] -" propionsyre- hydroklorid ( 1- 13)
1-12 (0,58 g, 0,97 mmol) ble oppløst i THF(1)-H20(1)-MeOH(l) (15 ml) og lithiumhydroxyd (0,12 g, 5,0 mmol) ble tilsatt, og den resulterende klare løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml H20, ble surgjort til pH 2-3 med 10 % KHS04-løsning og ble deretter ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. Det organiske ekstrakt ble tørket, løsningsmidlet ble fjernet og residuet renset ved f lashkromatograf i på silicagel og eluering med CHCl^O?)-MeOH(3)-HOAc(1) under dannelse av den ønskede syre (R^ = 0,2).
Denne syre ble oppløst i EtOAc og ble behandlet
med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av 1-13.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.15-1.70 (10H, m),
1.70-1.82 (2H, t), 1.97 (2H, t), 2.78-3.12 (5H, m),
3.35 (3H, m), 3.87 (2H, t), 4.03 (1H, m), 6.50 (1H,
d), 6.69 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.41 (5H, bs). 2-S- (2-fenethylsulfonylamino) -3-[ 4- (N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyljpropionsyre ( 1- 14) l-12a (0,21 g) ble oppløst i 20 ml absolutt ethanol, 0,1 g 10 % Pd/C ble tilsatt og den omrørte suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk. Etter 4 timer ble reaksjonen stoppet og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av det ønskede produkt 1-14 (0,194 g). <1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.05 (2H, m), 1.30-1.40 (3H, m), 1.47 (14H, m), 1.72 (5H, m), 2.67-2.93 (8H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 6.82 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.21 (5H, m). 2-S-(2-fenethylsulfonylamino)-3-4-[4-piperidinylbutyloxy-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 1- 15) 1-14 (0,194 g) ble oppløst i EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-15 (0,145 g). XE NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.25-1.68 (8H, m), 1.73 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.78 (3H, m), 2.91 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.33 (4H, m), 3.86 (2H, m), 4.18 (1H, m), 6.80 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.22 (5H, m). '
Methyl-2-S-(fenylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyllpropionat ( 1- 16)
1-4 (0/647 g, 1,5 mmol) ble behandlet med fenyl-sulfonylklorid (0,318 g, 1,8 mmol) som beskrevet for 1-8.
Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(98)-MeOH(2) under dannelse av ren 1-16 (0,67 g).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.09 (2H, m), 1.25-1.40
(3H, m), 1.42 (9H, bs), 1.60-1.85 (6H, m), 2.66 (2H,
m), 2.96 (2H, d), 3.55 (3H, s), 3.89 (2H, t), 4.09
(4H, m), 5.12 (1H, d), 6.72 (2H, d), 6.95 (2H, d),
7.40-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, m).
2-S-(fenylsulfonylamino)-3-(4-piperidin-4-ylbutyloxyfenyl)-propionsyre- hydroklorid ( 1- 17)
1-16 (0,525 g) ble behandlet med lithiumhydroxyd
som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(97)-MeOH(3)-H0AÆ(1) under dannelse av ren syre
(Rf = 0,2).
Denne syre ble behandlet med HCl-gass i EtOAc som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-17.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.28-1.47 (6H, m),
1.50-1.70 (3H, m), 1.75 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.77
(1H, m), 2.95 (3H, m), 3.35 (4H, m), 3.93 (3H, m),
6.72 (2H, d), 7.02 (2H, d), 7.41 (2H, m), 7.52 (1H,
m), 7.67 (2H, m).
Methyl-2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyllpropionat ( 1- 18)
1-4 (0,304 g, 0,7 mmol) ble behandlet med 2-thienyl-sulfonylklorid (0,155 g, 0,85 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(98)-CH3OH(2) under dannelse av ren 1-18 som en viskøs olje, R f = 0,3 [silicagel, CHC13(98)-CH3OH(2)].
<X>H NMR (30CTMHZ, CDCI3) 6 1.10 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.36-1.80 (16 H, m), 2.68 (2H, bt), 3.03 (2H, d),
3.57 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.08 (2H, m), 4.29 (1H,
ro), 5.16 (1H, d); 6.78 (2H, d), 7.00 (4H, m), 7.55
(2H, dd).
2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)-butyl-oxyfenyl3 propionsyre- hydroklorid ( 1- 19)
Behandling av 1-18 (0,22 g, 0,38 mmol) med LiOH (0,045 g, 1,89 mmol) som beskrevet for 1-8 tilveiebragte den ønskede syre, som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(97)-CH30H(3)-HOAc(1).
^-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.05 (2H, d t), 1.20-1.40
(5H, m), 1.40-1.60 (12H, m) 1.65-1.80 (5H, m),
2.65-2.82 (4H, m), 2.98 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.92
(2H, t), 4.00-4.13 (5H, m), 6.75 (2H, d), 7.02 (3H,
m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, d).
Behandling av denne syre med HCl-gass som beskrevet for 1-9 tilveiebragte 1-19 som et hvitt fast materiale etter
triturering.
Analyse beregnet for C22H30N2O5S2*HCl*0,5 H20:
C 51,60 H 6,30 N 5,47 Funnet: C 51,57 H 6,20 N 5,51 1-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.29-1.45 (4H, m), 1.47-1.70 (3H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, bd), 2.79 (1H, m); 2.90-3.04 (3H, m), 3.95 (2H, t), 4.04 (1H, m), 6.76 (2E, d), 7.05 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.79 (1H, m).
2-S-(dansylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl) butyloxyfenyl] propionat ( 1- 20) .
1-4 (0,304 g, 0,7 mmol) ble behandlet med dansyl-klorid (0,208 g, 0,77 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(75)-EtOAc(25) under dannelse av ren 1-20. R f = 0,25 (silicagel—eluering med hexan(75)-EtOAc (25).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.21-1.38
(6H, m), 1.40-1.53 (11H, m), 1.60-1.80 (6H, m), 2.68
(2H, bt), 2.89 (6H, s), 3.33 (2H, s), 3.89 (2H, t), 4.05-4.19 (4H, m), 5.24 (1H, m), 6.62 (2H, d), 6.82
(2H, d), 7.18 (1H, d), 7.50 (2H, m), 8.19 (2H, t),
8.51 (1H, d).
2-S-(dansylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propionsyre- hydroklorid ( 1- 21)
Behandling av 1-20 (0,275 g, 0,412 mmol) med LiOH som beskrevet for 1-8 ga den ønskede syre som et sterkt fluorescent, viskøst residuum.
<L>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.09 (2H, m), 1.22-1.40
(3H, m), 1.40-1.57 (12H, m), 1.65-1.80 (3H, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.90 (6H, s), 3.31 (3H, m), 3.80 (2H, t), 3.90 (1H, m), 4.01-4.15 (4H, m), 6.47 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.46 (1H, d).
Behandling av denne syre i EtOAc med HCl-gass som beskrevet for 1-9 tilveiebragte 1-21 som et hvitt, fast materiale etter ethylacetat-triturering.
Analyse for C30H39<N>3<0>5S»1.8 HC1»H20:
C, 56.53; H, 6.77; N, 6.59; Cl, 10.01. Funnet: C,'56.48; H, 6.66; N, 6.36; Cl, 10.21. <!>h NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.51 (7H, m), 1.52-1.80 (4H, m), 1.95 (2H, bt), 2.65 (1H, m) 2.95 (3H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.45 (6H, s), 3.84-3.97 (3H, m), 6.45 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.71 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.16 (2H, d), 8.55 (1H, d), 8.70 (1H, d). Reaksjonsskjema 2
2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyljpropionsyre ( 2- 1)
N-CBZ-L-tyrosin (15,0 g, 0,045 mol) ble oppløst i 75 ml DMF og ble tilsatt ved 0 - 10° C til en suspensjon av natriumhydrid (2,16 g, 0,09 mol) i 25 ml DMF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 - 10° C i 1,0 time hvorpå 6-(t-butyloxycarbonylamino)hexylbromid (12,6 g, 0,045 mol) i 25 ml DMF ble dråpevis tilsatt ved 0 - 5° C, og den klare, mørke reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Etter løsningsmiddeltjerning ble residuet tatt opp i ETOAc og dette ble surgjort med 10 % KHS04~løsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel og eluering med 98:2:1 CHCl3/CH3OH/HOAc under dannelse av ren 2-1 som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 1.45 (15H, m), 1.75(2H, m), 2.80-3.15 (6H, m), 3.91(2H, t), 4.38(1H, m), 4.95(6H,
m), 6.85(2H,d), 7.06(2H,d)
Eksempel 9
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 2)
Forbindelse 2-1 (10,0 g, 19,43 mmol) i 75 ml DMF ble behandlet med cesiumcarbonat (3,16 g, 9,72 mmol) under omrøring ved romtemperatur i 1,9 timer. Methyljodid (2,76 g, 19,43 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivende temperatur. Løs-ningsmidlet ble fjernet ved høyvakuum (30° C), og residuet ble tatt opp i 300 ml EtOAc og vasket med 2 x 40 ml porsjoner av mettet NaHC03-løsning, saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga 2-2 (8,5 g, 83 %) som en klar olje.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 1.25-1.53 (16H, m), 1.76
(2H, m), 2.96-3.17 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.90 (2H,
t), 4.61 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.88
(2H, d), 6.98 (2H, d), 7.32 (5H, m).
Eksempel 10
Methyl-2-S-amino-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-amino-hexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 3)
Forbindelse 2-2 (8,0 g, 15,1 mmol) ble oppløst i 150 ml absolutt ethanol og 1,0 g 10 % Pd/C ble tilsatt. Denne suspensjon ble hydrogenert i en Parr-apparatur (3,5 kg/cm 2) i 3,5 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løs-ningsmidlet fjernet på rotasjonsfordamper under dannelse av ren 2-3 (5,56 g) som en klar olje. Rf = 0,4 på Si02 med 95:5 CHC13/CH30H
<3->H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.30-1.55 (16H, m), 1.70
(2H, m), 2.80 (1H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.71 (3E,
s), 3.93 (2H, t), 6.82 (2H, d), 7.09 (2H,d).
Eksempel 11
2-S-(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 4)
2-3 (0,40 g, 1,01 mmol) ble behandlet med methan-sulfonylklorid (0,116 g, 1,01 mmol) og NaHC03 (0,25 g, 3,0 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 30 % EtOAc/hexan under dannelse av ren 2-4 (0,10 g) som en klar olje.
<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 1.36-1.56 (15H, m), 1.77 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.36 (1H, m), 4.90 (1H, d). 6.82 (2H, d), 7.09 (2H,
d).
Eksempel 12
2- s:<->(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 5)
2-4 (0,1 g, 0,212 mmol) ble behandlet med LiOH (0,026 g, 1,06 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylamino-hexyloxy)fenyl]propionsyre (0,125 g) som en viskøs olje.
lE NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.55 (16H, m), 1.75
(2H, m), 2.63 (3H, s), 2.85 (1H, dd), 3.0-3.13 (3H,
m), 3.93 (2H, t), 4.17 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.20
(2H, d).
Den<ne syre ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Løsningsmiddeltjer-ning tilveiebragte et residuum som ble triturert med 30 ml Et20 under dannelse av ren 2-5 som et hvitt fast materiale (0,09 g).
<1>H NMR (300MHz, CD3OD), 8 1.40-1.60 (4H, m), 1.60
(2H, m), 1.69 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.82 (1H, dd),
2.92 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 3.30 (2H, m), 3.97 (2H,
t), 4.18 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.19 (2H, d).
Analyse for C16H26N205S.HC1.0.25 H20
Beregnet: C 48,11 H 6,94 N 7,01
Funnet: C 48,16 H 6,82 N 6,98
Eksempel 13
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 6)
2-3 (0,40 g, 1,01 mmol) ble behandlet med butylsulfonylklorid (0,47 g, 3,03 mmol) og NaHC03 (0,50 g, 6,0 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 30 % EtOAc/hexaner under dannelse av ren 2-6 (0,22 g) som en klar olje.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 0.87 (3H, t), 1.35-1.54 (18
H, m), 1.61 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.74 (2H, t),
2.95 (1H, dd), 3.05-3.18 (3H, M), 3.90 (2H, t), 4.32
(1H, m), 4.72 (1H, m), 6.82 (2H,d), 7.07 (2H, d).
Eksempel 14
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 7)
2-6 (0,2 g, 0,39 mmol) ble behandlét i THF (1)/H20 (1)/CH3OH(l)-løsning med LiOH (0,05 g, 2,12 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy)fenyl]propionsyre (0,235 g) som en viskøs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.83 (3H, t), 1.35-1.56
(16H, m) 1.76 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.79 (1H, ddd), 3.00-3.14 (3H, m), 3.92 (2H, t), 4.11 (1H, m), 6.82
(2H, d), 7.18 (2H, d).
Denne syre (0,235 g, 0,7 mmol) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Residuet ble triturert med en løsning av 40 ml ether/10 ml EtOAc under dannelse av 2-7 (0,17 g) som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (300MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H, t) , 1.24 (2H, m) , 1.35-1.60 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.66
(2H, t), 2.78 (1H, dd), 2.92 (2H, t), 3.10 (1H, dd),
3.30 (1H, m), 6.85 (2H, d), 7.20 (2H, d).
Analyse- for C3:^32^055 .HC1
Beregnet: C 52,22 H 7,61 N 6,41
Funnet: C 51,80 H 7,61 N 6,33
Eksempel 14A
2- S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-acetamidinohexyloxy)-fenyl] propionsyre ( 2- 7a)
En løsning av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylacetimidat (0,2 g, 2,29 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av ren 2-7a.
Eksempel 14B
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-b^ fenyljpropionsvre ( 2- 7b)
En løsning av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylbenzimidat (0,34 g, 2,29 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble tatt opp i EtOAc, ble filtrert og omkrystallisert under dannelse av ren 2-7b.
Eksempel 14C
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-guanidinohexyloxy-fenyljpropionsyre ( 2- 7c)
En blanding av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) og N-nitroso-methylthioguanidin (0,32 g, 2,29 mmol) ble oppvarmet til 40° C i 5 minutter i 15 ml absolutt EtOH og fikk deretter stå i 1 dag ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi på silica og ble eluert med CHC13(95)-CH3OH(5)-HOAc(2) under dannelse av det ønskede nitroguanidino-mellomprodukt.
Dette ble oppløst i 20 ml 10 % HC1-CH,0H og ristet i en Parr-apparatur (3,5 kg/cm 2) i nærvær av 100 mg 10 % Pd-C ved romtemperatur i 8 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppløst i 10 % vandig HCl-løsning og oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på en "Dowex 1-X2" kolonne og ble eluert med vann under dannelse av ren 2-7c.
Eksempel 15
Methyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl3propionat ( 2- 8) 2-3 (0,29 g, 0,735 mmol) ble behandlet med benzyl-sulfonylklorid (0,14 g, 0,735 mmol) og NaHCC>3 (0,185 g, 2,2 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med 1:1 hexaner/EtOAc under dannelse av ren 2-8 (0,27 g) som en klar olje. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.47-1.69 (15H, m), 1.90 (2H, m), 2.18 (2H, s), 3.08 (2H, d), 3.25 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, t), 4.19-4.20 (4H, m), 4.80 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.47 (5H, m). Eksempel 16
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 9)
2-8 (0,48 g, 0,875 mmol) ble behandlet med LiOH (0,105 g, 4,37 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylamino-hexyloxy)fenyl]propionsyre (0,4 g) som et skum.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.52 (15H, m) , 1.72
(2H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 (3H, m),3.93 (2H, m),
4.06 (2H, m), 6.81 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.20-7.32
(5H, m).
Denne syre (0,4 g, 0,75 mmol) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Urent reaksjonsprodukt ble triturert med ether under dannelse av rent 2-9 (0,35 g) som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.38-1.57 (4H, m), 1.65
(2H, m), 1.73 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.89 (2H, t),
3.02 (1H, dd), 3.30 (3H, m), 3.94-4.15 (5H, m), 6.83
(2H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (5H, m).
Eksempel 16A
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-(acetamidinohexyloxy-fenyl) Jpropionsyre ( 2- 9a)
En løsning av 2-9 (1,0 g, 2,1 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylacetimidat (0,18 g, 2,1 mmol) som beskrevet i eksempel 14A under dannelse av rent 2-9a etter omkrystalli-sering fra ethylacetat.
Eksempel 16B
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-(guanidinohexyloxy)-fenyl] propionsyre ( 2- 9b)
En blanding av 2-9 (1,0 g, 2,1 mmol) og N-nitroso-methylthioguanidin (0,29 g, 2,1 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14C under dannelse av rent 2-9b.
Reaksjonsskjerna 3
Methyl-2-S-amino-3-[4-( 4- hydroxyfenyl) oxyfenyl3- propionat ( 3- 2)
100 ml CH30H ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med 47 mmol S0C12 under omrøring i 15 minutter ved 0°, hvorpå 3-1 (1/5 g, 5,49 mmol) ble tilsatt under omrøring i 16 timer mens temperaturen steg til omgivende temperatur.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en olje som tilveiebragte 3-2 (1,57 g) etter ethervaskning.
<3->H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 3.10-3.30 (2H, m), 3.81
(3H, s), 6.76-6.90 (6H, m), 7.20 (2H, d).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxyfenyl) oxyfenyl] propionat ( 3- 3)-10 ml av en vann(1)-dioxan(1)-løsning av 3-2 (0,2 g, 0,62 mmol) ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med Na2C03 (0,131 g, 1,23 mmol) og benzylklorformiat (0,619 mmol). Etter 1,5 timer med kraftig omrøring ble dioxanet fjernet ved lavt trykk og residuet ble fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 3-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz,' CDCI3) 5 3.06 (2H, m), 3.75 (3H, s),
4.64 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.36 (1H, m), 6.83 (6H,
m), 7.00 (2H, d), 7.37 (5H, bs).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) oxyfenyloxy3 fenylpropionat ( 3- 4) 40 ml av en benzenløsning av 3-3 (0,5 g, 1,18 mmol) ble behandlet med N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-ol (0,24 g, 1,18 mmol) og Ph3P (0,310 g, 1,18 mmol) under omrøring ved romtemperatur med konstant N2~spyling. Diethylazodicarboxylat (1,18 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med hexan(70)-EtOAc(30) under dannelse av ren 3-4.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m),
1.95 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.76 (3H,
S), 4.40 (lfl, m), 4.63 (1H, m), 5.10 (1H, m) , 5.25
(1H, m), 6.80-7.04 (8H, m), 7.36 (5H, bs).
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) oxyfenyloxy] fenylpropionat ( 3- 5)
En løsning av 3-4 (0,5 g, 0,082 mmol) i 40 ml EtOH ble behandlet med 125 mg 10 % Pd/C og denne suspensjon ble hydrogenert i en Parr-kolbe ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede aminoester som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.48 (9H, s), 1.50-1.80
(8H, m), 1.91 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.04 (1H, m),
3.34 (2H, m), 3.-76 (3H, s), 4.20 (1H, m), 7.90 (8H,
m), 8.11 (2H, d).
/
Denne aminoester (0,36 g, 0,77 mmol) ble oppløst i 10 ml EtOAc og ble behandlet med NaHC03 (0,386 g, 4,6 mmol) og n-butylsulfonylklorid (1,53 mmol) under oppvarming til tilbake-løpskokning i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(65)-EtOAc(35) under dannelse av ren 3-5 som en olje.
<i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.88-1.02 (4H, m) , 1.25-1.45
(3H, m), 1.50 (9H, s), 1.51-1.80 (2H, m), 1.93 (2H,
m), 2.80 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.21-3.40 (2H,
m), 3.72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, m), 4,80
(1H, d), 6.90 (6H, m), 7.10-7.27 (2H, m) .
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)oxyfenyloxy]-fénylpropionsyre- hydroklorid ( 3- 6)
En løsning av 3-5 (0,2 g, 0,34 mmol) i THF(1)-H20(1)-CH3OH(l) ble behandlet med LiOH (0,075 g, 1,78 mmol) ved romtemperatur i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble surgjort med 10 % KHSO^-løsning, og denne ble ekstrahert flere ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket (NaSO^) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede syre.
Rf = 0,3 [silicagel, 97(CHC13)-3(CH3OH)-1(HOAc)].
<1>H NMR (300 MHz,.CDCl3) 6 0.85 (3H, t), 1.20-1.30
(3H, m), 1.46 \9H, s), 1.50-2.0 (6H, m), 2.75 (2H,
m), 2.97 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.76
(2H, m), 4.35 (2H, m), 5.07 (1H, m), 6.89 (6H, m),
7.13 (2H, m).
Denne syre (0,15 g, 0,26 mmol) ble oppløst i EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 3-6 som et hvitt fast materiale.
^■H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.89 (3H, t ), 1.32 (2H,
m), 1.53 (2H, m), 1.97-2.21 (4H, m), 2.75 (2H, m),
2.63 (1H, m), 3.20 (3H, m), 3.40 (2H, m), 4.14 (1H,
m), 6.82-7.05 (6H, m), 7.23 (2H, m).
Reaksjonsskjema 4
4[4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl]-pentan-2-ol
( 4- 2)
Methyl-4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butanoat (4-1) (10,07 g, 0,032 mol) i 200 ml THF ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med CH3MgI (0,0 95 mol) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, ble surgjort med 10 % KHSO^
og ble ekstrahert med tre porsjoner av EtOAc. Det kombinerte organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(7)-EtOAc(3) under dannelse av rent 4-2. R^ = 0,3 (silicagel, hexan (7)-EtOAc(3).
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxycarbonyl-piperidin- 4- yl)- 2, 2- dimethyl] butyloxyfenylpropionat ( 4- 3)
N-n-butylsulfonyl-L-tyrosinmethylester (7,21 g, 0,023 mol) ble oppløst i en blanding av 4-2 (1,0 g) , 30 ml CH2C12 og 250 ml benzen. Trifenylfosfin (5,97 g, 0,023 mol) ble tilsatt og etter spylijng. med N2 ble diethylazodicarboxylat (3,6 ml, 0,023 mol) tilsatt ved romtemperatur .ettersom reaksjonsblandingen gikk over i en rød-oransje farge. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Løsnings-midlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(60)-EtOAc(40) under dannelse av ren 4-3.
<!>h NMR (300 MHz, CDC13) 6 0.88 (6H, t), 1.10-1.40
(12H, m), 1.43-1.78 (8H, m), 2.70-2.82 (4H, m),
2.95-3.10 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, m), 4.32
(1H, m), 5.13 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.06 (2H, d),
7.38 (5H, m).
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4- yl)- 2, 2- dimethyl3butyloxyfenylpropionsyre ( 4- 4)
4-3 (0,64 g, 0,001 mol) ble oppløst i THF/H20/ CH30H-blanding og ble behandlet med LiOH (0,26 g, 0,0062
mol) ved romtemperatur i 8 timer. Løsningsmiddelfjerning, surgjøring (KHS04~løsning) og EtOAc-ekstraksjon ga urent 4-4 som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering
med CHC13(97)-CH3OH(3)-HOAc(1) under dannelse av ren 4-4.
<!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0.86 (6H, s), 1.05-1.50
(13H, m), 1.55-1.80 (5H, m), 2.77 (4H, m), 3.04 (2E,
m), 4.10 (2H, bd), 4.17 (1H, m), 4.85 (1H, d), 5.14
(2H, s), 6.88 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.39 (5H, m).
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)-2,2-dimethyl]-butyloxyfenylpropionsyre ( 4- 5)
Til ammoniumformiat (0,23 g, 3,65 mmol) i 5 ml
CH3OH ble tilsatt 4-4 (0,22 g, 3,65 mmol) i 10 ml CH3OH og deretter 100 mg 10 % Pd/C ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen ført gjennom en Solka- Fioc-pute og løsningsmidlet ble fjernet. Dette residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOH(9)-H20(1)-NH4OH(1) under dannelse av ren 4-5.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.88 (6H, s), 1.15-1.40
(12H, m), 1.42-1.70 (7H, m) 1.90 (2H, d), 2.78-3.00
(6H, m), 3.06 (1H, dd), 3.35 (3H, m), 3.93 (1H, m),
6.86 (2H, d), 7.20 (2H, d).
Methyl-3-S-(benzyloxycarbonylamino)-4- [4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] butyrat ( 5- 1)
En løsning av forbindelse 1-2 (1,0 g, 1,8 mmol) og N-methylmorfolin (0,21 ml, 1,9 mmol) i 10 ml EtOAc ble omrørt ved -15° C og ble behandlet med isobutylklorformiat (0 ,24 mi;~ 1,8 mmol). Etter 15 minutter ble den heterogene blanding behandlet porsjonsvis med en etherisk løsning av diazomethan (0,5M:10 ml, 5,0 mmol), etterfulgt av kontinuerlig omrøring ved 0° C i 1,0 time. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med argon i 10 mihutter for å fjerne overskudd av diazomethan. Den organiske fase ble vasket med 2 x 5 ml porsjoner H20, saltvann, ble tørket (MgSO^) og fordampet. Residuet ble deretter oppløst i 15 ml CH^OH og ble behandlet sekvensvis med triethylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) og Ag02CPh (110 mg, 0,5 mmol) under omrøring ved omgivende temperatur for å bevirke kraftig gassutvikling.
Etter 30 minutter ble løsningsmidlet fordampet hvorpå det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av 5-1 (0,52 g) som en olje.
TLC Rf = 0,23 (30 % EtOAc/hexan)
Methyl-3-S-amino-4-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl3butyrat ( 5- 2)
Til 5-1 (0,52 g, 0,9 mmol) oppløst i 20 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,25 g 10 % Pd/C, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk i 12 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av 5-2 (0,35 g) som en olje. TLC Rf = 0,15 (9:1:1 CH2Cl2/CH3OH/AcOH).
Methyl-3-S- (butylsulfonylamino) -4-[ 4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] butyrat ( 5- 3)
Til 5-2 (0,36 g, 0,8 mmol), triethylamin (170 \il, 1,2 mmol), 4-dimethylaminopyridin (12 mg, 0,1 mmol) og 5 ml THF ble ved 0° C tilsatt n-butylsulfonylklorid (130 ul, 1,0 mmol) under omrøring. Kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml EtOAc og ble deretter vasket med 2 x 5 ml H2O, saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av 180 mg 5-3 som en olje.
3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.12 (2H, m) , 1.25-1.83
(13H, m), 1.29 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.68 (6H, m),
2.87 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.08 (1H,
m), 4.72 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.12 (2H, d).
3- S- (butylsulfonylamino) -4-[ 4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl) butyloxyfenyl] butanoinsyre ( 5- 4)
Forbindelse 5-3 (175 mg, 0,33 mmol) i 4,0 ml CH3OH ble behandlet med IN NaOH (1,0 ml, 1,0 mmol) etterfulgt av kontinuerlig omrøring ved omgivende temperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml EtOAc og ble deretter vasket med 10 ml 5 % KHS04 og saltvann, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 16 0 mg 5-4 som en olje.
TLC Rf = 0,31 (9:0,5:0,5 CH2Cl2/CH3OH/AcOH).
3-S-(butylsulfonylamino)-4-[4-piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-butanoinsvre ( 5- 5)
Til en omrørt løsning av forbindelse 5-4 (160 mg, 0,30 mmol), 2 ml CH2Cl2 og 100 ul anisol ved 0° C ble tilsatt i 1,0 ml CF3C02H. Etter 1,5 timer ved 0° C ble løsningsmidlet fordampet og det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10:0,8:0,8 ethanol/H20/kons. NH^OH under dannelse av 42 mg 5-5 som et fast materiale.
<1->H NMR (300 MHz, D20/CF3C02D) 6 0.82 (3H, t),
1.10-1.70 (11H, m), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.48
(2H, t), 2.72 (3H, m), 3.00 (3H, m), 3.43 (2H, m),
3.96 (1H, m), 4.10 (2H, t), 7.01 (2H, d), 7.32 (2H,
d).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(3-klor-propyloxyfenyl) propionat ( 6- 1)
Behandling av en DMF-løsning av 1-1 (0,95 g, 2,9 mmol) og 3-klor-l-tosyloxypropan (0,84 g, 3,19 mmol) med cesiumcarbonat (0,47 g, 1,45 mmol) ga en løsning som ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med H20 og ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et oljeaktig residuum. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOAc(5)-hexan(95) under dannelse av 6-1 som en klar olje. Rf = 0,5 (silicageleluering med EtOAc(30)-hexan(70).
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(3-jod-propyloxyfenyl) propionat ( 6- 2)
En løsning av 6-1 (0,6 g, 1,5 mmol) i aceton ble behandlet med natriumjodid (1,1 g, 7,5 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, ble vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04) . Løsnings^--middelfjerning ga en olje som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(90)-EtOAc(10) under, dannelse av 6-2 som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.85-2.08 <4H, m), 3.04
(2H, m), 3.26 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.95 (2H, t),
4.60 (1H, m), 5.00-5.21 (3H, m), 6.78 (2H, d), 6.99
(2H, d), 7.33 (5H, m).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4- (2,6-di-methylpiperazin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionat ( 6- 3)
En løsning av 6-2 (0,1 g, 0,2 mmol) og 2,6-dimethyl-piperazin (0,068 g, 0,6 mmol) i 1 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved lavt trykk under dannelse av 6-3 som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.45 (4H, d), 1.82 (3H, m),
2.65 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.18 (2H,
bd), 3.60 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.96 (2H, m), 4.62
(1H, m), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, m), 6.79 (2H, d),
7.00 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
2-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(2,6-dimethylpiperazin-4- yl) propyloxyfenyllpropionsyre ( 6- 4)
6-3 (0,090 g, 0,2 mmol) i methanol ble behandlet med 0,7 ml IN NaOH ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av uren syre som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med isopropanol(10)-NH4OH(l)-H20(1) under dannelse av ren 6-4, Rf = 0,25.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.65-1.85 (4H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 2.80-2.95 (6H, m), 3.11 (8H, m),
3.52 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.17
(1H, m), 4.70 (2H, s), 4.85 (2H, m), 6.63 (2H, d),
6.92 (2H, d), 7.10 (5H, bs).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionat ( 7- 1)
En løsning av 1-1 (4,0 g, 2,6 mmol) og 3-(N-Boc-piperidin-4-yl)propyljodid (1,1 g, 3,3 mmol) i 40 ml DMF ble behandlet med cesiumcarbonat (0,4 g, 1,35 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble tatt opp i EtOAc, ble vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsnings-middelt jerning ga et residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan(80)-EtOAc(20) under dannelse av ren 7-1 som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.37-1.45
(11H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.68 (2H, m), 3.03 (2H,
m), 3.71 (3H, s),-3.90 (2H, t), 4.08 (2H, bd), 4.61
(1H, m), 5.10 '(lH, s), 5.18 (1H, m), 6.79 (2H, d),
7.00 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
2-(S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionsyre ( 7- 2)
7-1 (0,5 g, 0,9 mmol) 12 ml methanol ble behandlet med 3 ml IN NaOH ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet■surgjort med 5 % KHS04~ løsning. Denne ble ekstrahert med EtOAc flere ganger, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga 7-2 som en klar olje.
<!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.10 (2H, m), 1.37-1.52
(12H, m), 1.62-1.85 (5H, m), 2.66 (2H, t), 3.10 (2H,
m), 4.89 (2H, t), 4.10 (4H, m), 4.62 (1H, m), 5.09
(1H, s), 5.19 (1H, m), 6.79 (2H, d) 7.03 (2H, d),
7.34 (5H, bs).
Methyl-3-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-4-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] butanoat ( 7- 3)
Til en omrørt løsning av 7-2 (1,6 g, 2,9 mmol) i EtOAc vad -15° C ble tilsatt 2,9 mmol isobutylklorformiat og 2,9 mmol N-methylmorfolin, og den resulterende løsning ble omrørt i 1/2 time ved -15° C. Deretter ble diazomethan
(5,0 mmol i Et20) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble spylt med argon, ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av det ønskede diazoketon.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.35-1.50
(12H, m), 1.55-1.85 (6H, m), 2.68 (2H, bt), 2.95 (2H,
d), 3.90 (2H, t), 4.09 (3H, m), 4.42 (1H, m), 5.06
(1H, m), 5.20 (1H, m), 5.35 (1H, m), 6.80 (2H, d),
7.06 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
Dette diazoketon (1,63 g, 2,9 mmol) ble oppløst i
20 ml CH^OH og ble behandlet ved romtemperatur med 5 ml av en CH3OH-løsning av sølvbenzoat (0,22 g, 0,96 mmol) og 1,25 ml triethylamin. Etter noen få minutter ble reaksjonsblandingen sort med tydelig gassutvikling. Etter 1/2 time ble løsnings-midlet fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan(80) EtOAc(20) under dannelse av 7-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CPCI3) 6 1.12 (2H, m), 1.37-1.47
(12H, m), 1.60 (2H, s), 1.65-1.83 (4H, m), 2.49 (2H,
m), 2.62-2.91 (4H,'m), 3.67 (3H, s), 3.90 (2H, t),
4.03-4.20 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.24 (1H, m), 6.79
(2H, d), 7.05 (2H, d), 7.32 (5H, bs).
3-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-4-[4-(piperidin-4-yl)-propyloxyfenyl] butanoinsyre ( 7- 4)
En løsning av 7-3 (0,3 g, 0,53 mol) ble behandlet med 1,7 ml IN NaOH, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble surgjort med 5 % vandig KHSO^-løsning og denne ble ekstrahert flere ganger med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket (NaSO^) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede syre.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.10 (2H, m), 1.40-1.52
(12, m), 1.65-1.84 (6H, m), 2.54-2.93 (8H, m), 3.92
(2H, t), 4.05-4.12 (3H, m), 5.10 (2H, s), 6.71 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.35 (5H, m).
Denne syre ble oppløst i 4 ml CH2C12 og 0,41 mmol anisol ble tilsatt, etterfulgt ved 0° C av 2 ml trifluor-eddiksyre. Etter 2,5-timers omrøring ved 0° C ble løsnings-midlet fjernet og residuet renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOH(10)-NH4OH(1)-H20(1) under dannelse av ren 7-4 som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.3-1.5 (4H, m) , 1.6 (1H,
m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.54 (2H, m),
2.72 (2H, m), 2.93 (2H, t), 3.32 (6H, m), 3.92 (2H,
t), 4.11 (1H, m), 4.95 (2H, m), 6.75 (2H, d), 7.05
(2H, d), 7.25 (5H, m).
Methyl- 2- S-( hexanoylamino)- 3-( 4- jodfenyl) propionat ( 8- 2)
En suspensjon av 8-1 (1,01 g, 2,96 mmol) i 20 ml CHC12 ble avkjølt til 0° C og pyridin (1,43 ml, 17,7 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av hexanoylklorid (1,25 ml, 8,88 mmol). Etter 20 minutter var alt 8-1 forbrukt. 25 ml vann ble deretter forsiktig tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med 150 ml EtOAc. Den separerte organiske fase ble vasket med 10 % KHS04, saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 5 % Et20/CHC13 under dannelse av ren 8-2 (1,07 g) som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.88 (3H, t), 1.27 (4H, m),
1.60 (2H, m), 2.09 (2H, t), 3.05 (2H, m), 3.75 (3H,
s), 4.88 (1H, m), 5.93 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.60
(2H? d).
5-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-trimethyl-l- silylpent- 3- en- l- yn ( 8- 4) En suspensjon av 3-trimethylsilyl-2-propynyl)-trifenyl-fosfoniumbromid (3,0 g, 6,62 mmol) (Aldrich) i 50 ml THF ble avkjølt til -78° C og ble behandlet med 6,62 mmol n-BuLi dråpevis. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til -40° C og ble deretter omrørt i 1/2 time under dannelse av en dyp rød løsning. Etter avkjøling til -78° C ble reaksjonsblandingen behandlet med 8-3 (1,07 g, 4,73 mmol) i 15 ml THF, og fikk oppvarmes til 0° under omrøring i 1 time. Reaksjonen ble stanset med 50 ml H20, og dette ble ekstrahert med 200 ml EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2S04) og avdrevet under dannelse av et residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10 % EtOAc/hexan under dannelse av ren 8-4 (2,02 g), R^ = 0,3. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0.10 (9H, s), 0.70-1.10 (4H, m), 1.10-1.40 (13H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.83 38H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 3.85 (3H, m), 5.35 (1H, t), 6.00 (1H, m).
5-( N- t- butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) pent- 3- en- l- yn ( 8- 5)
En løsning av 8-4 (0,815 g, 2,54 mmol) i 60 ml THF ble behandlet med 12 ml H20 og lithiumhydroxydhydrat (0,96 g, 2,28 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, under hvilket tidsrom fargen ble sort-oransje. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 75 ml Et20,
og den vandige fase ble fraskilt og vasket med 3 x 75 ml Et20. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket og avdrevet. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10 % EtOAc/ hexaner under dannelse av 0,63 g ren 8-5.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.0-1.25 (3H, m) , 1.25-1.60 (11H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 2.06 (2H, t), 2.30 (1H, t), 2.60-2.78 (2H, m), 4.07 (2H, m), 5.51 (1H, m), 6.22 (1H, m).
Methyl-2-S-(hexanoylamino)-3-[4-(5-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) pent- 3- en- l- ynfenyl]- propionat ( 8- 6)
En løsning av 8-5 (0,3 g, 1,2 mmol) og 8-2 (0,58 g, 1,4 mmol) i 6 ml diethylamin ble spylt med N2 og bis-trifenylfosfin-palladiumklorid (0,049 g, 0,07 mmol) ble tilsatt etterfulgt av kobberjodid (7 mg, 0,035 mmol) og suspensjonen ble spylt igjen. Etter flere minutter ble reaksjonsblandingen homogen og denne løsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur.
Løsningsmidlet ble fjernet ved høyvakuum og residuet ble oppløst i buffer ved pH 7 og ble ekstrahert med Et20. Det organiske ekstrakt ble vasket med 10 % KHS04, saltvann, og ble deretter tørket (Na2S04) og avdrevet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 20 % EtOAc/hexaner under dannelse av 0,28 g ren 8-6. R f = 0,3 (20 % EtOAc, hexaner).
^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.90 (3H, m), 1.05-1.40
(9H, m), 1.52 (6H, s), 1.58-1.75 (4H, m), 2.07 (2H,
tu), 1.70 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.10
(2H, m), 4.89 (1H, m), 5.70 (1H, m), 5.94 (1H, m),
6.18 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.38 (2H, m).
5
2-S-(hexanoylamino)-3-[4-(5-piperidin-4-yl)pentylfenyl]-propionsyre ( 8- 7) 8-^6 (0,275 g, 0,52 mmol) ble oppløst i EtOH og 2 ml H20 ble tilsatt sammen med 5 dråper HOAc. 100 mg Pd-C ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert på en Paar-rister (3,5 kg/cm 2) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Solka-^KLoc,. og det resulterende løsnings-middel ble fjernet. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 35 % EtOAc/hexaner under dannelse av 0,22 g methyl-2-S-hexanoylamino-3-[4-{5-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-pentylfenylpropionat. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.85 (3H, t), 1.00-1.35 (12H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (6H, m), 2.15 (2H, t), 2.50-2.65 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, m), 4.83 (lH, m), 5.96 (1H, m), 6.98 (2H, d), 7.04 (2H, d).
Denne ester (0,17 g, 0,32 mmol) ble suspendert i
10 ml 1:1 THF/H20 og 2 ml CH3OH, lithiumhydroxydhydrat (0,067 g, 1,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,0 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble tatt opp i H20. Dette ble surgjort til pH 2-3 med 10 % KHS04 og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og avdrevet under dannelse' av 0,050 g av den ønskede syre.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.85 (3H, m), 0.95-1.42 (15
H, m), 1.47 (9H, s), 1.50-1.70 (7H, m), 2.18 (2H, m), 2.48-2.72 (5H, m), 5.02-5.30 (2H, m), 4.03 (2H, m),
4.84 (1H, m), 6.05 (1H, m), 7.06 (4H, s).
Denne syre (0,15 g, 0,29 mmol) ble oppløst i 25 ml EtOAc, ble avkjølt til -70° C og ble behandlet med HCl-gass
i 10 minutter. Temperaturen fikk stige til -20° C i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble spylt med N2 og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 9:1:1 EtOH/R^O/NH^OH under dannelse av ren 8-7, 0,040 g som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 0.78 (3H, t), 1.05-1.30
(9H, m), 1.32-1.56 (4H, m), 1.74 (2H, d), 2.03 (2H,
m), 2.42 (2H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.04 (1H, dd),
3.21 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.00 (2H,
d).
I de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer og eksempler
har de forskjellige reagenssymboler følgende betydninger:
BOC: t-butoxycarbonyl
Pd-C: palladium på aktivert carbonkatalysator
DMF: dimethylformamid
CBZ: benzyloxycarbonyl.
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfonium-hexafluorfosfat
EtOAc: ethylacetat
DMF: dimethylformamid
CH2C12: methylenklorid
CHCl^: kloroform
MeOH: methanol
HOAc: eddiksyre
Egnede alternative beskyttende grupper som kan anvendes i fremstillingen ifølge oppfinnelsen innbefatter benzylester, cyklohexylester, 4-nitrobenzylester, t-butyl-ester, 4-pyridylmethylester, benzyloxycarbonyl, isonikotinyl-oxycarbonyl, O-klorbenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, isobornyloxy-carbonyl, adamantyloxycarbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxy-carbonyl og 9-fluorenylmethoxycarbonyl.
Eksempel 18
Blod ble trukket inn i 0,1 volumer av syre-citrat-dextrose (85 mm natriumcitrat, 64 mm sitronsyre, 110 mm dextrose) ved venipunktur fra normale humane frivillige. Blodplaterik plasma ble fremstilt ved sentrifugering ved
400 x g i 12 minutter. PGE1 (5 mg/ml) ble tilsatt, og blodplatene ble oppsamlet ved sentrifugering ved 800 x g i 12 minutter. Blodplatepelletten ble resuspendert i human blodplatebuffer (140 mM NaCl, 7,9 roM KC1, 3,3 mM Na2HP04,
6 mM HEPES, 2 % kvegserum-albumin, 0,1 % dextrose, pH 7,2),
og filtrert over Sepharose 2B som på forhånd var ekvilibrert i human blodplatebuffer. Blodplatene ble tellet og justert til 2 x 108/ml med human blodplatebuffer. Humant fibrinogen, 10 - 100 mg/ml og 1 mM CåCl^blé tilsatt og aggregeringen ble startet ved tilsetning av 10 mM ADP. Aggregeringen ble over-våket ved begynnelseshastigheten av økningen av lystransmittans.
Fibrinogenreseptorantagonistaktivitet av utvalgte forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved tilsvarende fremgangsmåte, idet den ovenfor beskrevne reaksjonsblanding i tillegg ble tilsatt testforbindelse. Inhibering av blodplateaggregering ble uttrykt som prosent av aggregeringshastigheten observert i fravær av inhibitor. IC50 er dosen av en bestemt forbindelse som inhi-berer aggregering med 50 % i forhold til en kontroll som mangler forbindelsen.
Inhibering av ADP-stimulerte blodplater er vist i den etterfølgende tabell som sammenligner den nødvendige konsen-trasjon (dose) av testforbindelse for å inhibere aggregering med 50 %, med en kontroll som mangler forbindelsen.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformelen og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er piperidin eller piperazin, eventuelt substituert ved et hvilket som helst atom med H, R<6> eller R<7>; eller C3_10-alkyl som er substituert med NR<6>R<7>, hvori R<6> og R7 uavhengig er hydrogen eller C1.10-alkyl eller fenyl; R<4> er fenyl, C^Q-alkyl, C6.10<-f>enylalkyl, C6_10-fenyl - alkenyl, thienyl eller dansyl; X og Z er en enkeltbinding eller 0; Y er 0 eller fenyl; m er et helt tall fra null til ti; n er et helt tall fra null til fire; karakterisert ved at en forbindelse av formelen omsettes med C1S02R4 under dannelse av en forbindelse med formelen som deretter hydrolyseres og avbeskyttes under dannelse av en forbindelse av formel (I), hvoretter om ønsket den erholdte forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO913784A 1990-09-27 1991-09-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser NO177702C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913784D0 NO913784D0 (no) 1991-09-26
NO913784L NO913784L (no) 1992-03-30
NO177702B true NO177702B (no) 1995-07-31
NO177702C NO177702C (no) 1995-11-08

Family

ID=27080454

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913784A NO177702C (no) 1990-09-27 1991-09-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NO2000001C NO2000001I2 (no) 1990-09-27 2000-04-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2000001C NO2000001I2 (no) 1990-09-27 2000-04-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (no)
EP (2) EP0743302B1 (no)
JP (2) JPH0794425B2 (no)
KR (1) KR100216939B1 (no)
CN (1) CN1038748C (no)
AT (1) ATE150454T1 (no)
AU (1) AU655436B2 (no)
BG (1) BG61810B1 (no)
CA (1) CA2052073C (no)
CY (1) CY2048B1 (no)
DE (2) DE69125235T2 (no)
DK (1) DK0478363T3 (no)
ES (2) ES2100214T3 (no)
FI (2) FI108295B (no)
GR (2) GR3023226T3 (no)
HK (1) HK1000509A1 (no)
HR (1) HRP930779B1 (no)
IE (1) IE913383A1 (no)
IL (1) IL99540A (no)
LU (1) LU90505I2 (no)
LV (1) LV12089B (no)
NL (1) NL990040I2 (no)
NO (2) NO177702C (no)
NZ (1) NZ239846A (no)
PL (1) PL172687B1 (no)
PT (1) PT99098B (no)
RO (1) RO116621B1 (no)
RU (1) RU2116296C1 (no)
SI (1) SI9210306B (no)
SK (1) SK281233B6 (no)
UA (1) UA44222C2 (no)
WO (1) WO1993019046A1 (no)
YU (1) YU48912B (no)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1993000095A2 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0605499B1 (en) * 1991-09-24 1997-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE IMIDAZO 4,5,1-jk] 1,4]-BENZODIAZEPIN-2(1H -)-THIONES
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (no) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
KR100323274B1 (ko) * 1993-10-19 2002-12-16 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 2,3-디아미노프로피온산유도체
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
RO118289B1 (ro) 1995-08-30 2003-04-30 Gd Searle & Co Chicago Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1997031910A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
JP2000510098A (ja) * 1996-03-29 2000-08-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 桂皮酸誘導体
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
JP2000507575A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロプロピルアルカノイック酸誘導体
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
DE69731763T3 (de) * 1996-11-27 2010-12-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ATE413386T1 (de) 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
CA2318215A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6271419B1 (en) * 1998-11-04 2001-08-07 Rhodia Chimie Process and reagent useful for the synthesis of sulphanilide which is perhalogenated on the carbon borne by the sulphur atom of the sulphanilide function
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DE60021251D1 (de) 1999-01-22 2005-08-18 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
NZ529822A (en) 1999-01-22 2005-11-25 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
BR0113671A (pt) * 2000-08-30 2004-01-06 Pharmacia Corp Antagonistas de integrina alfa v beta 3 gem-substituìda
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN1738807A (zh) * 2002-11-15 2006-02-22 卡地拉健康护理有限公司 取代的芳烷基衍生物
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN101273035A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
DK1940826T3 (da) * 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
MX2008010988A (es) * 2006-02-27 2008-10-20 Elan Pharm Inc Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4.
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2008156858A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
MX2011005376A (es) 2008-11-21 2011-10-19 Iroko Cardio Llc Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia.
JP2012520829A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド チロフィバンの経皮用医薬製剤および投与
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
ES2621379T3 (es) 2011-08-17 2017-07-03 Piramal Imaging Sa Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
CY2048B1 (en) 1998-04-30
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
IL99540A (en) 1995-07-31
SI9210306B (sl) 1998-06-30
LV12089A (lv) 1998-07-20
SI9210306A (en) 1995-08-31
KR920006313A (ko) 1992-04-27
NO913784L (no) 1992-03-30
AU8478291A (en) 1992-04-02
NO913784D0 (no) 1991-09-26
SK102394A3 (en) 1995-04-12
FI108295B (fi) 2001-12-31
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
BG61810B1 (bg) 1998-06-30
CA2052073C (en) 1998-04-14
IE913383A1 (en) 1992-04-08
DE69125235D1 (de) 1997-04-24
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
US5814643A (en) 1998-09-29
AU655436B2 (en) 1994-12-22
PL172687B1 (pl) 1997-11-28
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
NZ239846A (en) 1994-11-25
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
FI20011201A (fi) 2001-06-06
UA44222C2 (uk) 2002-02-15
IL99540A0 (en) 1992-08-18
US5292756A (en) 1994-03-08
YU30692A (sh) 1995-10-24
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
PT99098B (pt) 1999-02-26
RU94041739A (ru) 1996-08-10
LV12089B (en) 1998-11-20
CN1038748C (zh) 1998-06-17
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
NO177702C (no) 1995-11-08
YU48912B (sh) 2002-11-15
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
US5658929A (en) 1997-08-19
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
US5880136A (en) 1999-03-09
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
CN1069971A (zh) 1993-03-17
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
BG99020A (bg) 1995-07-28
FI914534A (fi) 1992-03-28
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
US6040317A (en) 2000-03-21
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
PT99098A (pt) 1992-08-31
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
GR3031473T3 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177702B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
CA2068064C (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5294616A (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5786373A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2000507975A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
NO314845B1 (no) Matriks-metalloprotease-inhibitorer, fremstilling og anvendelse av dem og farmasöytiske preparater som inneholder dem
US5705523A (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
CZ227094A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HU211288A9 (hu) Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik.
MXPA01006708A (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIROFIBAN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOYTISK AKSEPTABELT SALT, FORTRINNSVIS HYDROKLORID; NAT. REG. NO/DATE: NO , 97-5096 , NO , 97-5097 19991208; FIRST REG. NO/DATE: CH , 54761 19980428

Spc suppl protection certif: 2000001

Filing date: 20000413

Extension date: 20130528

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2000001