NO177702B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO177702B NO177702B NO913784A NO913784A NO177702B NO 177702 B NO177702 B NO 177702B NO 913784 A NO913784 A NO 913784A NO 913784 A NO913784 A NO 913784A NO 177702 B NO177702 B NO 177702B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- etoac
- nmr
- alkyl
- opt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 30
- -1 aminosulphonyl Chemical group 0.000 abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 5
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- QZYKELKRCSKXDH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CCCC(=O)OC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QZYKELKRCSKXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WUYUOZJXPJAPAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-pent-2-en-4-ynylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC=CC#C)CC1 WUYUOZJXPJAPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 2
- MZXVCRNKMWYAHQ-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]propoxy]phenyl]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1CCCOC(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MZXVCRNKMWYAHQ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGJSOAYVHZIMK-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CCCCOC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HHGJSOAYVHZIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROWJYNAVMZFGT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RROWJYNAVMZFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCl)C=C1 NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEKFTULOYIMSU-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 VHEKFTULOYIMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 1
- CVIWZPBJLBLDOE-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)(=O)=O.C(O)(O)=O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(C)(=O)O Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.C(O)(O)=O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.C(C)(=O)O CVIWZPBJLBLDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M crotonate Chemical compound C\C=C\C([O-])=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXSPFQRSOJONC-UHFFFAOYSA-N methoxycarbonyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 DEXSPFQRSOJONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NLHWDDDFOOUXKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-iodopropyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCI)CC1 NLHWDDDFOOUXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSNDRCACPSZIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromobutyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCCCBr)CC1 VRSNDRCACPSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCCBr NXQXVXILNVTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. Slike forbindelser er generelt farmakologisk anvendbare som anti-blodplateaggregeringsmidler i forskjellige vaskulære, patologier. De ovenfor angitte farmakologiske aktiviteter er anvendbare ved behandling av pattedyr. Nærmere bestemt virker sulfonamidforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved blokkering av det molekylære receptorsete av protein-fibrino-genet. Fibrinogen er et glycoprotein som sirkulerer i blod-plasma og hvis blodplatereceptorsete er glycoprotein Ilb/IIIa. Ved blokkering av virkningen av fibrinogen ved receptoren (glycoprotein IIb/IIIa), interfererer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med blodplateaggregeringen som er en årsak til mange vaskulære patologier. For tiden er det et behov innen området for vaskulære terapeutiske midler for et fibrinogenreceptorblokkerende middel. Ved interferering med hemostasis vil slik terapi nedsette sykeligheten og dødelig-heten av trombotisk sykdom.
Hemostasis er den spontane prosess når det gjelder stopping av blødning fra skadede blodkar. Prekapillære kar trekker seg sammen umiddelbart når de kuttes. I løpet av sekunder er trombocytter eller blodplater bundet til den eksponerte matriks av det skadede kar ved en prosess kalt blodplateadhesjon. Blodplater kleber også til hverandre i et fenomen kjent som blodplateaggregering under dannelse av en blodplateplugg. Denne blodplateplugg kan stoppe blødning raskt, men den må forsterkes av proteinfibrinet for langtid-seffektivitet, inntil blodkarskaden kan repareres permanent ved vekst av fibroblastere, som er spesialiserte vevreparer-ingsceller.
En intravaskulær trombus (klump) resulterer fra en patologisk ubalanse i hemostasis. Tromben kan vokse til til-strekkelig størrelse til å blokkere av arterielle blodkar. Trombene kan også dannes i områder med stasis eller langsom blodstrømning i vener. Venøse tromber kan lett løsgjøre porsjoner av seg selv kalt emboli som vandrer gjennom det sirkulerende system og som kan resultere i blokade av andre kar, slik som pulmonare arterier. Således forårsaker arterielle tromber alvorlige sykdommer ved lokal blokade, mens venøse tromber gjør dette primært ved fjernblokade eller embolisering. Disse sykdommer innbefatter venøs trombosis, tromboflebitis, arteriell embolisme, coronar og cerebral arteriell trombosis og myocardialt infarkt, slag, cerebral embolisme, nyreembolisme og pulmonar embolisme.
Det foreligger et behov innen området av cardio-vaskulære og cerebrovaskulære terapeutiske midler for et middel som kan anvendes ved forhindring og behandling av tromber, med minimale bivirkninger, innbefattende uønsket for-lengelse av blødning i andre deler av sirkulasjonen, mens det forhindrer eller behandler måltromber. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppfyller dette behov innen faget ved å tilveiebringe terapeutiske midler for forhindring og behandling av tromber.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utviser effektivitet som antitrombotiske midler i kraft av deres evne til å blokkere fibrinogen fra å virke ved dens blodplatereceptorsete og således forhindre blodplateaggregering.
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er piperidin eller piperazin, eventuelt substituert ved et hvilket som helst atom med H, R6 eller R<7>;
eller C3.10-alkyl som er substituert med NR<6>R<7>,
hvori R<6> og R<7> uavhengig er hydrogen eller C^Q-alkyl eller fenyl;
R<4> er fenyl, Cj.^-alkyl, C6_10-fenylalkyl, C6_10-f enyl-alkenyl, thienyl eller dansyl;
X og Z er en enkeltbinding eller 0;
Y er 0 eller fenyl;
m er et helt tall fra null til ti;
n er et helt tall fra null til fire;
kjennetegnet ved at en forbindelse av formelen
omsettes med C1S02R<4> under dannelse av en forbindelse med formelen som deretter hydrolyseres og avbeskyttes under dannelse av en forbindelse av formel (I), hvoretter om ønsket den erholdte forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt. En foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de definert for generell strukturformel III som
hvori R<1>, R<4>, X, Y, Z og m er som definert ovenfor.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" skal angi ikke-toksiske salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som generelt fremstilles ved omsetning av den fri base med en egnet organisk eller uorganisk syre. Representa-tive salter innbefatter de følgende salter: Acetat Benzenesulfonat Benzoat Bicarbonat Bisulfat Bitartrat
Borat
Bromid Caksuynedetat Camsylat
Carbonat
Klorid Clavulanat Citrat Dihydroklorid Edetat
Edisylat
Estolat
Esylat
Fumarat
Gluceptat Gluconat
Glutamat Glycollylarsanilat Hexylresorcinat Hydrabamin Hydrobromid Hydroklorid Hydroxyna f thoat Jodid
Isothionat
Lactat Lactobionat Laurat Malat Maleat Mandelat
Mesylat
Methylbromid
Methylnitrat
Methylsulfat
Mucat
Napsylat
Nitrat
Oleat
Oxalat
Pamoat
Palmitat
Pantothenat
Fosfat/difosfat
Polygalacturonat
Salicylat
Stearat
Subacetat
Succinat
Tannat
Tartrat
Teoclat
Tosylat
Triethjodid
Valerat
Uttrykket "farmakologisk effektiv mengde" skal bety den mengde av et legemiddel eller et farmasøytisk middel som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons av et vev, system eller dyr som behandles av en forsker eller lege. Uttrykket "anti-koagulant middel" skal innbefatte aspirin, heparin eller warfarin. Uttrykket "fibrinolyttisk middel" skal innbefatte streptotinase og vev-plasminogenaktivator.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til pasienter hvor forhindring av trombose ved inhibering av bindingen av fibrinogen til blodplatemembran-glycoproteinkomplekset Ilb/IIIa-receptoren er ønskelig. De er anvendbare innen kirurgi av perifere arterier (arterier eller trdnsplantasjoner, carotidendarterectomi) og i cardiovaskulær kirurgi hvori manipulering av arterier og organer, og/eller interaksjon av blodplater med kunstige overflater fører til blodplateaggregering og forbruk. De aggregerte blodplater kan danne tromer og tromboemboli. De kan administreres til disse kirurgiske pasienter for å forhindre dannelsen av tromber og tromboemboli.
Ekstrakorporeal sirkulasjon anvendes rutinemessig for cardivaskulær kirurgi for å oxygenere blod. Blodplater adhe-rerer til overflater av den ekstrakorporeale krets. Adhesjon er avhengig av interaksjon mellom GPIIb/IIIa på blodplate-membranene og fibrinogen adsorbert til overflaten av kretsen.
(Gluszko et al., Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, s. 615-621). Blodplater frigitt fra kunstige overflater viser svekket hemostatisk funksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres for å forhindre adhesjon.
En annen anvendelse av disse forbindelser innbefatter forhindring av blodplatetrombose, tromboembolisme og reokklusjon under og etter trombolyttisk terapi og forhindring av blodplatetrombose, tromboembolisme og reokklusjon etter angio-plasti av coronare og andre arterier, og etter coronar arterie-bypass-prosedyrer. De kan også anvendes for å forhindre mycocardialt infarkt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres i slike orale doseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, eliksirer, tinkturer, suspensjoner, siruper og emulsjoner. Likeledes kan de også administreres i intravenøs, intraperitoneal, subcutan eller intramuskulær form, hvor alle bruksformer er velkjent innen det farmasøytiske fag. En effektiv men ikke-toksisk mengde av den ønskede forbindelse kan anvendes som et anti-aggregerings-middel.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles lett i hen-hold til de etterfølgende reaksjonsskjemaer og eksempler eller modifikasjoner derav under anvendelse av lett tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og konvensjonelle synteseprose-dyrer. I disse reaksjoner er det også mulig å gjøre bruk av varianter som i seg selv er kjent for fagmannen, men som ikke er nevnt i større detalj.
De mest foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er hvilke som helst eller alle av de som er spesi-fikt angitt i eksemplene. De etterfølgende eksempler illu-strerer ytterligere i detalj fremstilling av forbindelsene. Fagmannen vil lett forstå at kjente variasjoner av beting-elsene og prosessene av de følgende preparative prosedyrer kan anvendes for å fremstille disse forbindelser. Alle tempera-turer er i grader Celsius med mindre annet er angitt.
Reagenssymboler har de følgende betydninger:
BOC: t-butyloxycarbonyl
Pd-C palladium på aktivert carbon-katalysator DMF: dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxyd
CBZ: carbobenzyloxy
CH2C12: methylenklorid
CHC13: kloroform
EtOH: ethanol
MeOH: methanol
EtOAc: ethylacetat
HOAc: eddiksyre
THF: tetrahydrofuran
Kilden for de følgende forbindelser er som vist:
er beskrevet nedenfor
2-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol
4-piperidin-2-ethanol (tilgjengelig fra Aldrich)
(130 g, 1,0 mol) ble oppløst i 700 ml dioxan, avkjølt til 0° C og behandlet med 3N NaOH (336 ml, 1,0 mol), og di-t-butyl-carbonat (221,8 g, 1,0 mol). Isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under dannelse av 225,8 g produkt (98 %).
Rf = 0,37 i 1:1 EtOAc/hexaner, ninhydrin-beis
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.07 (bs, 2H) , 3.7 (bs, 2H) , 2.7 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.1 (ddd, J = 4.3, 12.5, 12 Hz, 2H) .
Methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)-but-2-enoat
Oxalylklorid (55,8 ml, 0,64 mol) ble oppløst i
1 liter CH2C12 og avkjølt til -78° C under N2. DMSO (54,2 ml, 0,76 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter at gassutviklingen hadde avtatt ble 2-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)ethanol (102,5 g, 0,45 mol) oppløst i 200 ml CH2C12 tilsatt i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i ytterligere 20 minutter ble triethylamin (213 ml, 1,53 mol) tilsatt dråpevis og kjølebadet ble fjernet. Etter 1 og 1/2 time viste TLC at utgangsmaterialet var borte. Carbomethoxytrifenyl-fosforan (179 g, 0,535 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Løsningen ble fortynnet med 300 ml Et20, ble ekstrahert én gang med 800 ml H20, to ganger med
300 ml 10 % KHS03-løsning og deretter én gang med 300 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Kolonnekromatografi (Si02, 5 % EtOAc/hexaner) ga 78,4 g (62 %) av rent methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonyl-piperidinyl)-but-2-enoat.
<1>H NKR (300MHz, CDCI3) 6 6.9 (ddd J = 15.6, 7,6, 7.6
Hz, 1H), 5.8 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.0 (bs, 2H), 3.7
(s, 3H), 2.6 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.1 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (ro, 2H).
4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)butylbromid
Methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidinyl)but-2-enoat (36,2 g, 0,128 mol) ble oppløst i 500 ml EtOAc. 10 % palladium på carbon (10 g) ble tilsatt som en oppslemming i EtOAc og reaksjonsblandingen ble anbragt under H2 (i en ballong) over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom S°lka-Floc, kaken ble vasket med EtOAc og ethylacetatet ble fordampet under dannelse av 34,7 g (90 %) av methyl-4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butanoat. TLC Rf = 0,69 i 30 % EtOAc/hexaner.
<*>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 3.6 (s, 3H),
2.60 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.4, 2H), 1.6
(m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 2H),
1.0 (m, 2H).
Butanoatesteren (45,3 g, 0,159 mol) ble oppløst i CH3OH og ble behandlet med IN NaOH (500 ml, 0,5 mol) over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, vann ble tilsatt og løsningen ble vasket med ether, ble deretter surgjort med 10 % KHSO^-løsning. Det vandige lag ble vasket med ether, etherlagene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av den tilsvarende syre som en klar olje (41,85 g, 97 % utbytte).
3-H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.0 (bs, 2H), 2.6 (m, 2H),
2.25 (m, 2H), 1.6 (bs, 4H, 1.4 <s, 9H>, 1.3-0.9 (9H).
Denne syre (20,4 g, 0,077 mol) ble behandlet med boran (BH^/THF, 235 ml, 235 mmol) i THF ved 0° C i 1 time.
NaOH (IN, 250 ml) ble dråpevis tilsatt og løsningen ble omrørt over natten. Den resulterende reaksjonsblanding ble konsentrert for å fjerne THF og ble ekstrahert med ether. Ether-ekstraktene ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under dannelse av den tilsvarende alkohol som 19,7 g av en farveløs olje.
R_ = 0,7 i 2:1 ethylacetat/hexaner.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.1 (bs, 2H), 3.6 (t, 2H),
2.65 (t, 2H), 2.1 (bs, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.55 (m,
2H), 1.4 (s, 9H), 1.35 (m, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.1 (m,
2H) .
Denne alkohol (19,7 g, 76,5 mmol) ble oppløst i
THF og ble behandlet med trifenylfosfin (23,1 g, 88 mmol) og avkjølt til 0° C. Carbontetrabromid (29,8 g, 89,9 mmol) ble tilsatt i én porsjon, kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Ytterligere trifenylfosfin (11,71 g) og carbontetrabromid (14,9 g) ble tilsatt for å føre reaksjonen til fullførelse. Blandingen ble filtrert og væsken ble fortynnet med ether og filtrert igjen. Etter løsnings-middelt jerning ble den resulterende væske adsorbert på Si02
og kromatografert med 5 % EtOAc/hexaner under dannelse av 4-(4-N-t-butyloxy-carbonylpiperidin-4-yl)butylbromid som en klar, farveløs olje (20,7 g, 85 % utbytte).
R f = 0,6 i 1:4 ethylacetat/hexaner
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 4.1 (bs, 2H), 3.4 (t, 2H),
2.65 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (bd, 2H), 1.4 (s,
9H), 1.35 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.1 (m, 2H).
2.BocNH(CH2)gBr Kommersielt H2N(CH2)5CH2OH ble beskyttet
som N-boc-derivatet på standard måte, og dette ble omdannet til bromidet med Ph3P/CBr4 i THF. Anvendelse av utgangs-aminoalkoholer med varierende kjedelengder tilveiebringer de analoge halogenider på denne måte.
Reaksjonsskjema 1
Eksempel 1
2-S-(benzyloxycarbonylamino)—3—[4—(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] propionsyre ( 1- 2)
N-CBZ-L-tyrosin (1-1) (17,58 g, 0,055 mmol) ble oppløst i 75 ml DMF, ble avkjølt til 0 - 10° C og ble behandlet med natriumhydrid (2,88 g, 0,12 mol). Denne suspensjon ble omrørt ved 0 - 10° C i 1 time hvorpå N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-ylbutylbromid (17,70 g, 0,055 mol) i 25 ml DMF
ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp
i en blanding av 500 ml EtOAc/100 ml 10 % KHS04. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsnings-midlet ble fjernet under dannelse av en viskøs olje. Denne ble renset ved flashkromatografi på' silicagel og ble eluert med 98:2:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc under dannelse av ren 1-2
(23,75 g), Rf = 0,35 som en lys gul olje.
Eksempel 2
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonyl- piperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] - propionsyre ( 1- 3)
1-2 (10,05 g, 18,1 mmol) ble oppløst i 150 ml CH3OH ved romtemperatur og cesiumcarbonat (2,95 g, 9,06 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter under dannelse av en klar løsning. CH^OH ble fjernet ved redusert trykk og residuet ble deretter oppløst i 150 ml DMF og ble behandlet dråpevis med methyljodid (2,57, 18,1 mmol).. - Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i 400 ml ether og ble vasket med 3 x 50 ml porsjoner av H20, 50 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmiddel-fjerning ga 1-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.0-1.15 (2H, m), .1.30-1.70
(16H, m), 2.68 (2H, dt), 3.05 (2H, m), 3.72 (3H, s),
3.91 (2H, t), 4.08 (2H, d), 4.61 (1H, m), 5.10 (2E,
m), 5.18 (1H, m), 6.79 (2H, d), 6.98 (2H, d), 7.35
(5H, m).
Eksempel 3
Methyl-2-S-amino-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl] propionat ( 1- 4)
Til 1-3 (5,0 g, 8,79 mmol) oppløst i 150 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,5 g 10 % Pd/C, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk i 12 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 1-4 (3,6 g) som en olje.
<3->H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.00-1.20 (2E, m) ,
1.22-1.55 (12H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 2.00 (2H, bs),
2.68 (2H, t), 2.87 (1H, dd), 3.05 (lH,_dd), 3.72 (3H,
s), 3.93 (2H, t), 4.09 (2H, m), 6.82 (2H, d), 7.10
(2E, d).
Eksempel 4
Methyl-2-S-<n-butylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-
propionat - ( 1 - 8 )
1-4 (0,59 g, 1,36 mmol) ble løst i 10 ml ethylacetat og NaHCO-j (0,7 g, 8,68 mmol) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur, etterfulgt av butansulfonylklorid (0,36 ml, 2,76 mmol), og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 26 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av ren 1-8 (0,305 g) '= 0,7 i 1:1 hexan/EtOAc, ninhydrinbeising.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.82 (3H, t), 1.05 (2H,
ddd), 1.45 (9H, s), 1.1-1.6 (1H, m), 1.7 ( 4H, m),
2.6 (2H, t), 2.6-2.8 (2H, m), 2.78 (1H, dd), 3.05
(1H, dd), 3.7 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.05 (2H, bd),
4.15 (1H, dd), 6.85 (2H, d), 7.15 (2H,d).
Eksempel 5
2-S-(n-butyls-ulf onylamino)-3 [4-(piperidin-4-yl)butyl-oxY^e2lyJJ_pJ^pJ;c^ls^r^^]^dJ^k2^
1-8 (0,325 g, 0,59 mmol) ble oppløst i 1:1:1 CH3OH/H20/THF og LiOH-H20 (0,157 g, 3,76 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble deretter konsentrert, fortynnet med 10 % KHSO^ og ekstrahert med EtOAc. Dette ga 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propionsyre. Denne syre (0,315 g, 0,59 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass ved -20° C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter korket og ble omrørt ved -5° C i 1 time ved hvilket tidsrom alt utgangs-materiale var forbrukt. Argongass ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 15 minutter og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som ble triturert med ether under dannelse av ren 1-9 (0,29 g) som et lyst gult fast
.materiale.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H,t), 1.2 (2H,dd), 1.2-1.7 (9H,m), 1.7 (2H, m), 1.95 (2H, bs), 2.65 (2H,
t), 2.8 (1H, dd), 2.95 (2H, bt), 3.10 (1H, dd), 3.83
(2H, bs), 3.95 (2H, t), 4.1 (1H, dd), 6.85 (2H, d),
7.2 (2H, d).
Analyse for <C>22<H>36<N>2°5<1>S*HC1'0'8 H2°
Beregnet: C 53,76 H 7,92 N 5,70
Funnet: C 53,76 H 7,66 N 5,44
Eksempel 6
Methyl-2-S-(benzylsulf onylamino)-3-[4-(N-t-butyloxy-c a r bonvlp i pe r id in-4-vl') btct^ lreyrerty 1-] propionat ( 1- 10)
1-4 (0,59 g, 1,36 mmol) ble behandlet med benzyl-sulfonylklorid (0,263 g, 1,38 mmol) som beskrevet ovenfor for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 3:1 hexan/EtOAc under dannelse av rent 1-10 (0,35 g) som en olje.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.85-1.10 (2H, m) ,
1.10-1.23 (2H,m), 1.35-1.52 (11H, m), 1.61-1.80 (4H,
m), 2.65-3.00 (4H,_m), 3.65 (3H, s), 3.90-4.14 (5H,
m), 6.85 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.22 (2H, m), 7.30
(3H, m).
Eksempel 7
2-s-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyl-oxyfenyl] propionsyre- hydroklorid ( 1- 11)
Behandling av 1-10 (0,354 g, 0,60 mmol) med LiOH (0,15 g, 3,7 mmol) som beskrevet for 1-8 ga 2-S-(benzyl-sulfonylamino) -3-[4-(N-t-butyloxy-carbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl]propionsyre (0,35 g) som en viskøs olje.
<1>H NMR (300MHz CD3OD) 5 0.84-1.06 (3E, m), 1.23 (4H, m), 1.34-1.50 (11H, m), 1.60-1.78 (5H, m), 2.65 (2H, bt), 2.82 (1E, m), 3.02 (1H, m), 3.91 (2H, m), 3.96-4.12 (5H, m), 6.83 (2H, d), 7.15 (2E, d), 7.22 (2H, m), 7.29 (3E, m).
Denne syre (0,35 g, 0,60 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-11 som et hvitt fast materiale (0,30 g).
<X>H NMR (300MHz, CD3OD) 8 1.32 (4H, m), 1.40-1.65 (3H,
m), 1.72 (2H, m), 1.92 (2H, d), 2.77-3.08 (4H, m),
3.33 (3H, m), 3.95-4.14 (5H, m), 6.86 (2H, d), 7.17
(2H, d), 7.28 (2H, m), 7.31 (3H, m).
Methyl-2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] propionat ( 1- 12)
1-4 (0,647 g, 15 mmol) ble oppløst i 20 ml ethylacetat og NaHC03 (0,454 g, 5,4 mmol) ble tilsatt etterfulgt av
p-styrensulfonylklorid (0,365 g, 18,0 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under omrøring i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel med eluering med hexan (3)/ethylacetat (1) under dannelse av rent 1-12.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.10 <2H, m), 1.30-1.55
(14 H, m), 1.65-1.80 (4H, m) , 2.68 (2H, t), 3.01
(2H, dt), 3.62 (3H, s), 3.88 (2H, t), 4.09 (2H, m),
4.22 (1H, m), 4.98 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.40 (4H, s).
2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-4-[4— piperidinylbutyloxy-feny 1 ] -" propionsyre- hydroklorid ( 1- 13)
1-12 (0,58 g, 0,97 mmol) ble oppløst i THF(1)-H20(1)-MeOH(l) (15 ml) og lithiumhydroxyd (0,12 g, 5,0 mmol) ble tilsatt, og den resulterende klare løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml H20, ble surgjort til pH 2-3 med 10 % KHS04-løsning og ble deretter ekstrahert med 3 x 50 ml EtOAc. Det organiske ekstrakt ble tørket, løsningsmidlet ble fjernet og residuet renset ved f lashkromatograf i på silicagel og eluering med CHCl^O?)-MeOH(3)-HOAc(1) under dannelse av den ønskede syre (R^ = 0,2).
Denne syre ble oppløst i EtOAc og ble behandlet
med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av 1-13.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.15-1.70 (10H, m),
1.70-1.82 (2H, t), 1.97 (2H, t), 2.78-3.12 (5H, m),
3.35 (3H, m), 3.87 (2H, t), 4.03 (1H, m), 6.50 (1H,
d), 6.69 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.41 (5H, bs). 2-S- (2-fenethylsulfonylamino) -3-[ 4- (N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyljpropionsyre ( 1- 14) l-12a (0,21 g) ble oppløst i 20 ml absolutt ethanol, 0,1 g 10 % Pd/C ble tilsatt og den omrørte suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk. Etter 4 timer ble reaksjonen stoppet og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av det ønskede produkt 1-14 (0,194 g).
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.05 (2H, m), 1.30-1.40 (3H, m), 1.47 (14H, m), 1.72 (5H, m), 2.67-2.93 (8H, m), 3.13 (1H, m), 3.31 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 6.82 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.21 (5H, m).
2-S-(2-fenethylsulfonylamino)-3-4-[4-piperidinylbutyloxy-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 1- 15) 1-14 (0,194 g) ble oppløst i EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-15 (0,145 g). XE NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.25-1.68 (8H, m), 1.73 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.78 (3H, m), 2.91 (4H, m), 3.13 (1H, m), 3.33 (4H, m), 3.86 (2H, m), 4.18 (1H,
m), 6.80 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.22 (5H, m). '
Methyl-2-S-(fenylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyllpropionat ( 1- 16)
1-4 (0/647 g, 1,5 mmol) ble behandlet med fenyl-sulfonylklorid (0,318 g, 1,8 mmol) som beskrevet for 1-8.
Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(98)-MeOH(2) under dannelse av ren 1-16 (0,67 g).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.09 (2H, m), 1.25-1.40
(3H, m), 1.42 (9H, bs), 1.60-1.85 (6H, m), 2.66 (2H,
m), 2.96 (2H, d), 3.55 (3H, s), 3.89 (2H, t), 4.09
(4H, m), 5.12 (1H, d), 6.72 (2H, d), 6.95 (2H, d),
7.40-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, m).
2-S-(fenylsulfonylamino)-3-(4-piperidin-4-ylbutyloxyfenyl)-propionsyre- hydroklorid ( 1- 17)
1-16 (0,525 g) ble behandlet med lithiumhydroxyd
som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(97)-MeOH(3)-H0AÆ(1) under dannelse av ren syre
(Rf = 0,2).
Denne syre ble behandlet med HCl-gass i EtOAc som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 1-17.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.28-1.47 (6H, m),
1.50-1.70 (3H, m), 1.75 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.77
(1H, m), 2.95 (3H, m), 3.35 (4H, m), 3.93 (3H, m),
6.72 (2H, d), 7.02 (2H, d), 7.41 (2H, m), 7.52 (1H,
m), 7.67 (2H, m).
Methyl-2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyllpropionat ( 1- 18)
1-4 (0,304 g, 0,7 mmol) ble behandlet med 2-thienyl-sulfonylklorid (0,155 g, 0,85 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(98)-CH3OH(2) under dannelse av ren 1-18 som en viskøs olje, R f = 0,3 [silicagel, CHC13(98)-CH3OH(2)].
<X>H NMR (30CTMHZ, CDCI3) 6 1.10 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.36-1.80 (16 H, m), 2.68 (2H, bt), 3.03 (2H, d),
3.57 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.08 (2H, m), 4.29 (1H,
ro), 5.16 (1H, d); 6.78 (2H, d), 7.00 (4H, m), 7.55
(2H, dd).
2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)-butyl-oxyfenyl3 propionsyre- hydroklorid ( 1- 19)
Behandling av 1-18 (0,22 g, 0,38 mmol) med LiOH (0,045 g, 1,89 mmol) som beskrevet for 1-8 tilveiebragte den ønskede syre, som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med CHC13(97)-CH30H(3)-HOAc(1).
^-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.05 (2H, d t), 1.20-1.40
(5H, m), 1.40-1.60 (12H, m) 1.65-1.80 (5H, m),
2.65-2.82 (4H, m), 2.98 (1H, dd), 3.30 (1H, m), 3.92
(2H, t), 4.00-4.13 (5H, m), 6.75 (2H, d), 7.02 (3H,
m), 7.39 (1H, d), 7.67 (1H, d).
Behandling av denne syre med HCl-gass som beskrevet for 1-9 tilveiebragte 1-19 som et hvitt fast materiale etter
triturering.
Analyse beregnet for C22H30N2O5S2*HCl*0,5 H20:
C 51,60 H 6,30 N 5,47 Funnet: C 51,57 H 6,20 N 5,51 1-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.29-1.45 (4H, m), 1.47-1.70 (3H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, bd), 2.79 (1H, m); 2.90-3.04 (3H, m), 3.95 (2H, t), 4.04 (1H, m), 6.76 (2E, d), 7.05 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.79 (1H, m).
2-S-(dansylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl) butyloxyfenyl] propionat ( 1- 20) .
1-4 (0,304 g, 0,7 mmol) ble behandlet med dansyl-klorid (0,208 g, 0,77 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av urent produkt som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(75)-EtOAc(25) under dannelse av ren 1-20. R f = 0,25 (silicagel—eluering med hexan(75)-EtOAc (25).
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.21-1.38
(6H, m), 1.40-1.53 (11H, m), 1.60-1.80 (6H, m), 2.68
(2H, bt), 2.89 (6H, s), 3.33 (2H, s), 3.89 (2H, t), 4.05-4.19 (4H, m), 5.24 (1H, m), 6.62 (2H, d), 6.82
(2H, d), 7.18 (1H, d), 7.50 (2H, m), 8.19 (2H, t),
8.51 (1H, d).
2-S-(dansylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-propionsyre- hydroklorid ( 1- 21)
Behandling av 1-20 (0,275 g, 0,412 mmol) med LiOH som beskrevet for 1-8 ga den ønskede syre som et sterkt fluorescent, viskøst residuum.
<L>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.09 (2H, m), 1.22-1.40
(3H, m), 1.40-1.57 (12H, m), 1.65-1.80 (3H, m), 2.60-2.80 (3H, m), 2.90 (6H, s), 3.31 (3H, m), 3.80 (2H, t), 3.90 (1H, m), 4.01-4.15 (4H, m), 6.47 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.46 (1H, d).
Behandling av denne syre i EtOAc med HCl-gass som beskrevet for 1-9 tilveiebragte 1-21 som et hvitt, fast materiale etter ethylacetat-triturering.
Analyse for C30H39<N>3<0>5S»1.8 HC1»H20:
C, 56.53; H, 6.77; N, 6.59; Cl, 10.01. Funnet: C,'56.48; H, 6.66; N, 6.36; Cl, 10.21. <!>h NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.51 (7H, m), 1.52-1.80 (4H, m), 1.95 (2H, bt), 2.65 (1H, m) 2.95 (3H, m), 3.30-3.40 (4H, m), 3.45 (6H, s), 3.84-3.97 (3H, m), 6.45 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.71 (2H, m), 8.00 (1H, d), 8.16 (2H, d), 8.55 (1H, d), 8.70 (1H, d). Reaksjonsskjema 2
2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyljpropionsyre ( 2- 1)
N-CBZ-L-tyrosin (15,0 g, 0,045 mol) ble oppløst i 75 ml DMF og ble tilsatt ved 0 - 10° C til en suspensjon av natriumhydrid (2,16 g, 0,09 mol) i 25 ml DMF. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0 - 10° C i 1,0 time hvorpå 6-(t-butyloxycarbonylamino)hexylbromid (12,6 g, 0,045 mol) i 25 ml DMF ble dråpevis tilsatt ved 0 - 5° C, og den klare, mørke reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur over natten.
Etter løsningsmiddeltjerning ble residuet tatt opp i ETOAc og dette ble surgjort med 10 % KHS04~løsning. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel og eluering med 98:2:1 CHCl3/CH3OH/HOAc under dannelse av ren 2-1 som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 1.45 (15H, m), 1.75(2H, m), 2.80-3.15 (6H, m), 3.91(2H, t), 4.38(1H, m), 4.95(6H,
m), 6.85(2H,d), 7.06(2H,d)
Eksempel 9
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 2)
Forbindelse 2-1 (10,0 g, 19,43 mmol) i 75 ml DMF ble behandlet med cesiumcarbonat (3,16 g, 9,72 mmol) under omrøring ved romtemperatur i 1,9 timer. Methyljodid (2,76 g, 19,43 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivende temperatur. Løs-ningsmidlet ble fjernet ved høyvakuum (30° C), og residuet ble tatt opp i 300 ml EtOAc og vasket med 2 x 40 ml porsjoner av mettet NaHC03-løsning, saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga 2-2 (8,5 g, 83 %) som en klar olje.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 1.25-1.53 (16H, m), 1.76
(2H, m), 2.96-3.17 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.90 (2H,
t), 4.61 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.88
(2H, d), 6.98 (2H, d), 7.32 (5H, m).
Eksempel 10
Methyl-2-S-amino-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-amino-hexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 3)
Forbindelse 2-2 (8,0 g, 15,1 mmol) ble oppløst i 150 ml absolutt ethanol og 1,0 g 10 % Pd/C ble tilsatt. Denne suspensjon ble hydrogenert i en Parr-apparatur (3,5 kg/cm 2) i 3,5 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løs-ningsmidlet fjernet på rotasjonsfordamper under dannelse av ren 2-3 (5,56 g) som en klar olje. Rf = 0,4 på Si02 med 95:5 CHC13/CH30H
<3->H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.30-1.55 (16H, m), 1.70
(2H, m), 2.80 (1H, m), 3.00-3.17 (3H, m), 3.71 (3E,
s), 3.93 (2H, t), 6.82 (2H, d), 7.09 (2H,d).
Eksempel 11
2-S-(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonyl-aminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 4)
2-3 (0,40 g, 1,01 mmol) ble behandlet med methan-sulfonylklorid (0,116 g, 1,01 mmol) og NaHC03 (0,25 g, 3,0 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 30 % EtOAc/hexan under dannelse av ren 2-4 (0,10 g) som en klar olje.
<1>H NMR (300MHz, CDCI3) 5 1.36-1.56 (15H, m), 1.77 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.36 (1H, m), 4.90 (1H, d). 6.82 (2H, d), 7.09 (2H,
d).
Eksempel 12
2- s:<->(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 5)
2-4 (0,1 g, 0,212 mmol) ble behandlet med LiOH (0,026 g, 1,06 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(methylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylamino-hexyloxy)fenyl]propionsyre (0,125 g) som en viskøs olje.
lE NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.55 (16H, m), 1.75
(2H, m), 2.63 (3H, s), 2.85 (1H, dd), 3.0-3.13 (3H,
m), 3.93 (2H, t), 4.17 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.20
(2H, d).
Den<ne syre ble oppløst i 20 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Løsningsmiddeltjer-ning tilveiebragte et residuum som ble triturert med 30 ml Et20 under dannelse av ren 2-5 som et hvitt fast materiale (0,09 g).
<1>H NMR (300MHz, CD3OD), 8 1.40-1.60 (4H, m), 1.60
(2H, m), 1.69 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.82 (1H, dd),
2.92 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 3.30 (2H, m), 3.97 (2H,
t), 4.18 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.19 (2H, d).
Analyse for C16H26N205S.HC1.0.25 H20
Beregnet: C 48,11 H 6,94 N 7,01
Funnet: C 48,16 H 6,82 N 6,98
Eksempel 13
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl] propionat ( 2- 6)
2-3 (0,40 g, 1,01 mmol) ble behandlet med butylsulfonylklorid (0,47 g, 3,03 mmol) og NaHC03 (0,50 g, 6,0 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 30 % EtOAc/hexaner under dannelse av ren 2-6 (0,22 g) som en klar olje.
<X>H NMR (300MHz, CDCI3) 6 0.87 (3H, t), 1.35-1.54 (18
H, m), 1.61 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.74 (2H, t),
2.95 (1H, dd), 3.05-3.18 (3H, M), 3.90 (2H, t), 4.32
(1H, m), 4.72 (1H, m), 6.82 (2H,d), 7.07 (2H, d).
Eksempel 14
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 7)
2-6 (0,2 g, 0,39 mmol) ble behandlét i THF (1)/H20 (1)/CH3OH(l)-løsning med LiOH (0,05 g, 2,12 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylaminohexyloxy)fenyl]propionsyre (0,235 g) som en viskøs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.83 (3H, t), 1.35-1.56
(16H, m) 1.76 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.79 (1H, ddd), 3.00-3.14 (3H, m), 3.92 (2H, t), 4.11 (1H, m), 6.82
(2H, d), 7.18 (2H, d).
Denne syre (0,235 g, 0,7 mmol) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Residuet ble triturert med en løsning av 40 ml ether/10 ml EtOAc under dannelse av 2-7 (0,17 g) som et hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (300MHz, CD3OD) 5 0.85 (3H, t) , 1.24 (2H, m) , 1.35-1.60 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.66
(2H, t), 2.78 (1H, dd), 2.92 (2H, t), 3.10 (1H, dd),
3.30 (1H, m), 6.85 (2H, d), 7.20 (2H, d).
Analyse- for C3:^32^055 .HC1
Beregnet: C 52,22 H 7,61 N 6,41
Funnet: C 51,80 H 7,61 N 6,33
Eksempel 14A
2- S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-acetamidinohexyloxy)-fenyl] propionsyre ( 2- 7a)
En løsning av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylacetimidat (0,2 g, 2,29 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av ren 2-7a.
Eksempel 14B
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-b^ fenyljpropionsvre ( 2- 7b)
En løsning av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylbenzimidat (0,34 g, 2,29 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble tatt opp i EtOAc, ble filtrert og omkrystallisert under dannelse av ren 2-7b.
Eksempel 14C
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(6-guanidinohexyloxy-fenyljpropionsyre ( 2- 7c)
En blanding av 2-7 (1,0 g, 2,29 mmol) og N-nitroso-methylthioguanidin (0,32 g, 2,29 mmol) ble oppvarmet til 40° C i 5 minutter i 15 ml absolutt EtOH og fikk deretter stå i 1 dag ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi på silica og ble eluert med CHC13(95)-CH3OH(5)-HOAc(2) under dannelse av det ønskede nitroguanidino-mellomprodukt.
Dette ble oppløst i 20 ml 10 % HC1-CH,0H og ristet i en Parr-apparatur (3,5 kg/cm 2) i nærvær av 100 mg 10 % Pd-C ved romtemperatur i 8 timer. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble oppløst i 10 % vandig HCl-løsning og oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på en "Dowex 1-X2" kolonne og ble eluert med vann under dannelse av ren 2-7c.
Eksempel 15
Methyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxy-carbonylaminohexyloxy) fenyl3propionat ( 2- 8) 2-3 (0,29 g, 0,735 mmol) ble behandlet med benzyl-sulfonylklorid (0,14 g, 0,735 mmol) og NaHCC>3 (0,185 g, 2,2 mmol) som beskrevet for 1-8. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med 1:1 hexaner/EtOAc under dannelse av ren 2-8 (0,27 g) som en klar olje. 3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.47-1.69 (15H, m), 1.90 (2H, m), 2.18 (2H, s), 3.08 (2H, d), 3.25 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05 (2H, t), 4.19-4.20 (4H, m), 4.80 (1H, d), 6.83 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.47 (5H, m). Eksempel 16
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-aminohexyloxy)-fenyl] propionsyre- hydroklorid ( 2- 9)
2-8 (0,48 g, 0,875 mmol) ble behandlet med LiOH (0,105 g, 4,37 mmol) som beskrevet for 1-8 under dannelse av 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-N-t-butyloxycarbonylamino-hexyloxy)fenyl]propionsyre (0,4 g) som et skum.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.30-1.52 (15H, m) , 1.72
(2H, m), 2.81 (1H, dd), 3.00 (3H, m),3.93 (2H, m),
4.06 (2H, m), 6.81 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.20-7.32
(5H, m).
Denne syre (0,4 g, 0,75 mmol) ble oppløst i 30 ml EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9. Urent reaksjonsprodukt ble triturert med ether under dannelse av rent 2-9 (0,35 g) som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.38-1.57 (4H, m), 1.65
(2H, m), 1.73 (2H, m), 2.71 (1H, dd), 2.89 (2H, t),
3.02 (1H, dd), 3.30 (3H, m), 3.94-4.15 (5H, m), 6.83
(2H, d), 7.15 (2H, d), 7.29 (5H, m).
Eksempel 16A
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-(acetamidinohexyloxy-fenyl) Jpropionsyre ( 2- 9a)
En løsning av 2-9 (1,0 g, 2,1 mmol) i 30 ml THF ble behandlet med ethylacetimidat (0,18 g, 2,1 mmol) som beskrevet i eksempel 14A under dannelse av rent 2-9a etter omkrystalli-sering fra ethylacetat.
Eksempel 16B
2-S-(benzylsulfonylamino)-3-[4-(6-(guanidinohexyloxy)-fenyl] propionsyre ( 2- 9b)
En blanding av 2-9 (1,0 g, 2,1 mmol) og N-nitroso-methylthioguanidin (0,29 g, 2,1 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14C under dannelse av rent 2-9b.
Reaksjonsskjerna 3
Methyl-2-S-amino-3-[4-( 4- hydroxyfenyl) oxyfenyl3- propionat ( 3- 2)
100 ml CH30H ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med 47 mmol S0C12 under omrøring i 15 minutter ved 0°, hvorpå 3-1 (1/5 g, 5,49 mmol) ble tilsatt under omrøring i 16 timer mens temperaturen steg til omgivende temperatur.
Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en olje som tilveiebragte 3-2 (1,57 g) etter ethervaskning.
<3->H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 3.10-3.30 (2H, m), 3.81
(3H, s), 6.76-6.90 (6H, m), 7.20 (2H, d).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(4-hydroxyfenyl) oxyfenyl] propionat ( 3- 3)-10 ml av en vann(1)-dioxan(1)-løsning av 3-2 (0,2 g, 0,62 mmol) ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med Na2C03 (0,131 g, 1,23 mmol) og benzylklorformiat (0,619 mmol). Etter 1,5 timer med kraftig omrøring ble dioxanet fjernet ved lavt trykk og residuet ble fortynnet med H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 3-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz,' CDCI3) 5 3.06 (2H, m), 3.75 (3H, s),
4.64 (1H, m), 5.10 (2H, m), 5.36 (1H, m), 6.83 (6H,
m), 7.00 (2H, d), 7.37 (5H, bs).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) oxyfenyloxy3 fenylpropionat ( 3- 4) 40 ml av en benzenløsning av 3-3 (0,5 g, 1,18 mmol) ble behandlet med N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-ol (0,24 g, 1,18 mmol) og Ph3P (0,310 g, 1,18 mmol) under omrøring ved romtemperatur med konstant N2~spyling. Diethylazodicarboxylat (1,18 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer.
Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og ble eluert med hexan(70)-EtOAc(30) under dannelse av ren 3-4.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.48 (9H, s), 1.80 (2H, m),
1.95 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.76 (3H,
S), 4.40 (lfl, m), 4.63 (1H, m), 5.10 (1H, m) , 5.25
(1H, m), 6.80-7.04 (8H, m), 7.36 (5H, bs).
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) oxyfenyloxy] fenylpropionat ( 3- 5)
En løsning av 3-4 (0,5 g, 0,082 mmol) i 40 ml EtOH ble behandlet med 125 mg 10 % Pd/C og denne suspensjon ble hydrogenert i en Parr-kolbe ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede aminoester som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.48 (9H, s), 1.50-1.80
(8H, m), 1.91 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.04 (1H, m),
3.34 (2H, m), 3.-76 (3H, s), 4.20 (1H, m), 7.90 (8H,
m), 8.11 (2H, d).
/
Denne aminoester (0,36 g, 0,77 mmol) ble oppløst i 10 ml EtOAc og ble behandlet med NaHC03 (0,386 g, 4,6 mmol) og n-butylsulfonylklorid (1,53 mmol) under oppvarming til tilbake-løpskokning i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(65)-EtOAc(35) under dannelse av ren 3-5 som en olje.
<i>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.88-1.02 (4H, m) , 1.25-1.45
(3H, m), 1.50 (9H, s), 1.51-1.80 (2H, m), 1.93 (2H,
m), 2.80 (2H, m), 2.95-3.20 (2H, m), 3.21-3.40 (2H,
m), 3.72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.38 (2H, m), 4,80
(1H, d), 6.90 (6H, m), 7.10-7.27 (2H, m) .
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)oxyfenyloxy]-fénylpropionsyre- hydroklorid ( 3- 6)
En løsning av 3-5 (0,2 g, 0,34 mmol) i THF(1)-H20(1)-CH3OH(l) ble behandlet med LiOH (0,075 g, 1,78 mmol) ved romtemperatur i 8 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble surgjort med 10 % KHSO^-løsning, og denne ble ekstrahert flere ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble kombinert, ble vasket med saltvann, tørket (NaSO^) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede syre.
Rf = 0,3 [silicagel, 97(CHC13)-3(CH3OH)-1(HOAc)].
<1>H NMR (300 MHz,.CDCl3) 6 0.85 (3H, t), 1.20-1.30
(3H, m), 1.46 \9H, s), 1.50-2.0 (6H, m), 2.75 (2H,
m), 2.97 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.76
(2H, m), 4.35 (2H, m), 5.07 (1H, m), 6.89 (6H, m),
7.13 (2H, m).
Denne syre (0,15 g, 0,26 mmol) ble oppløst i EtOAc og ble behandlet med HCl-gass som beskrevet for 1-9 under dannelse av ren 3-6 som et hvitt fast materiale.
^■H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.89 (3H, t ), 1.32 (2H,
m), 1.53 (2H, m), 1.97-2.21 (4H, m), 2.75 (2H, m),
2.63 (1H, m), 3.20 (3H, m), 3.40 (2H, m), 4.14 (1H,
m), 6.82-7.05 (6H, m), 7.23 (2H, m).
Reaksjonsskjema 4
4[4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl]-pentan-2-ol
( 4- 2)
Methyl-4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butanoat (4-1) (10,07 g, 0,032 mol) i 200 ml THF ble avkjølt til 0° C og ble behandlet med CH3MgI (0,0 95 mol) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, ble surgjort med 10 % KHSO^
og ble ekstrahert med tre porsjoner av EtOAc. Det kombinerte organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(7)-EtOAc(3) under dannelse av rent 4-2. R^ = 0,3 (silicagel, hexan (7)-EtOAc(3).
Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxycarbonyl-piperidin- 4- yl)- 2, 2- dimethyl] butyloxyfenylpropionat ( 4- 3)
N-n-butylsulfonyl-L-tyrosinmethylester (7,21 g, 0,023 mol) ble oppløst i en blanding av 4-2 (1,0 g) , 30 ml CH2C12 og 250 ml benzen. Trifenylfosfin (5,97 g, 0,023 mol) ble tilsatt og etter spylijng. med N2 ble diethylazodicarboxylat (3,6 ml, 0,023 mol) tilsatt ved romtemperatur .ettersom reaksjonsblandingen gikk over i en rød-oransje farge. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Løsnings-midlet ble fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(60)-EtOAc(40) under dannelse av ren 4-3.
<!>h NMR (300 MHz, CDC13) 6 0.88 (6H, t), 1.10-1.40
(12H, m), 1.43-1.78 (8H, m), 2.70-2.82 (4H, m),
2.95-3.10 (3H, m), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, m), 4.32
(1H, m), 5.13 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.06 (2H, d),
7.38 (5H, m).
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4- yl)- 2, 2- dimethyl3butyloxyfenylpropionsyre ( 4- 4)
4-3 (0,64 g, 0,001 mol) ble oppløst i THF/H20/ CH30H-blanding og ble behandlet med LiOH (0,26 g, 0,0062
mol) ved romtemperatur i 8 timer. Løsningsmiddelfjerning, surgjøring (KHS04~løsning) og EtOAc-ekstraksjon ga urent 4-4 som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering
med CHC13(97)-CH3OH(3)-HOAc(1) under dannelse av ren 4-4.
<!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0.86 (6H, s), 1.05-1.50
(13H, m), 1.55-1.80 (5H, m), 2.77 (4H, m), 3.04 (2E,
m), 4.10 (2H, bd), 4.17 (1H, m), 4.85 (1H, d), 5.14
(2H, s), 6.88 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.39 (5H, m).
2-S-(butylsulfonylamino)-3-[4-(piperidin-4-yl)-2,2-dimethyl]-butyloxyfenylpropionsyre ( 4- 5)
Til ammoniumformiat (0,23 g, 3,65 mmol) i 5 ml
CH3OH ble tilsatt 4-4 (0,22 g, 3,65 mmol) i 10 ml CH3OH og deretter 100 mg 10 % Pd/C ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen ført gjennom en Solka- Fioc-pute og løsningsmidlet ble fjernet. Dette residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOH(9)-H20(1)-NH4OH(1) under dannelse av ren 4-5.
<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.88 (6H, s), 1.15-1.40
(12H, m), 1.42-1.70 (7H, m) 1.90 (2H, d), 2.78-3.00
(6H, m), 3.06 (1H, dd), 3.35 (3H, m), 3.93 (1H, m),
6.86 (2H, d), 7.20 (2H, d).
Methyl-3-S-(benzyloxycarbonylamino)-4- [4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] butyrat ( 5- 1)
En løsning av forbindelse 1-2 (1,0 g, 1,8 mmol) og N-methylmorfolin (0,21 ml, 1,9 mmol) i 10 ml EtOAc ble omrørt ved -15° C og ble behandlet med isobutylklorformiat (0 ,24 mi;~ 1,8 mmol). Etter 15 minutter ble den heterogene blanding behandlet porsjonsvis med en etherisk løsning av diazomethan (0,5M:10 ml, 5,0 mmol), etterfulgt av kontinuerlig omrøring ved 0° C i 1,0 time. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med argon i 10 mihutter for å fjerne overskudd av diazomethan. Den organiske fase ble vasket med 2 x 5 ml porsjoner H20, saltvann, ble tørket (MgSO^) og fordampet. Residuet ble deretter oppløst i 15 ml CH^OH og ble behandlet sekvensvis med triethylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) og Ag02CPh (110 mg, 0,5 mmol) under omrøring ved omgivende temperatur for å bevirke kraftig gassutvikling.
Etter 30 minutter ble løsningsmidlet fordampet hvorpå det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av 5-1 (0,52 g) som en olje.
TLC Rf = 0,23 (30 % EtOAc/hexan)
Methyl-3-S-amino-4-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-butyloxyfenyl3butyrat ( 5- 2)
Til 5-1 (0,52 g, 0,9 mmol) oppløst i 20 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,25 g 10 % Pd/C, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert under ballongtrykk i 12 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra og løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av 5-2 (0,35 g) som en olje. TLC Rf = 0,15 (9:1:1 CH2Cl2/CH3OH/AcOH).
Methyl-3-S- (butylsulfonylamino) -4-[ 4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) butyloxyfenyl] butyrat ( 5- 3)
Til 5-2 (0,36 g, 0,8 mmol), triethylamin (170 \il, 1,2 mmol), 4-dimethylaminopyridin (12 mg, 0,1 mmol) og 5 ml THF ble ved 0° C tilsatt n-butylsulfonylklorid (130 ul, 1,0 mmol) under omrøring. Kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 10 ml EtOAc og ble deretter vasket med 2 x 5 ml H2O, saltvann, ble tørket (MgS04) og konsentrert. Det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan/EtOAc under dannelse av 180 mg 5-3 som en olje.
3-H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.12 (2H, m) , 1.25-1.83
(13H, m), 1.29 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.68 (6H, m),
2.87 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.08 (1H,
m), 4.72 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.12 (2H, d).
3- S- (butylsulfonylamino) -4-[ 4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl) butyloxyfenyl] butanoinsyre ( 5- 4)
Forbindelse 5-3 (175 mg, 0,33 mmol) i 4,0 ml CH3OH ble behandlet med IN NaOH (1,0 ml, 1,0 mmol) etterfulgt av kontinuerlig omrøring ved omgivende temperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml EtOAc og ble deretter vasket med 10 ml 5 % KHS04 og saltvann, ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 16 0 mg 5-4 som en olje.
TLC Rf = 0,31 (9:0,5:0,5 CH2Cl2/CH3OH/AcOH).
3-S-(butylsulfonylamino)-4-[4-piperidin-4-yl)butyloxyfenyl]-butanoinsvre ( 5- 5)
Til en omrørt løsning av forbindelse 5-4 (160 mg, 0,30 mmol), 2 ml CH2Cl2 og 100 ul anisol ved 0° C ble tilsatt i 1,0 ml CF3C02H. Etter 1,5 timer ved 0° C ble løsningsmidlet fordampet og det urene reaksjonsprodukt ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10:0,8:0,8 ethanol/H20/kons. NH^OH under dannelse av 42 mg 5-5 som et fast materiale.
<1->H NMR (300 MHz, D20/CF3C02D) 6 0.82 (3H, t),
1.10-1.70 (11H, m), 1.80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.48
(2H, t), 2.72 (3H, m), 3.00 (3H, m), 3.43 (2H, m),
3.96 (1H, m), 4.10 (2H, t), 7.01 (2H, d), 7.32 (2H,
d).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(3-klor-propyloxyfenyl) propionat ( 6- 1)
Behandling av en DMF-løsning av 1-1 (0,95 g, 2,9 mmol) og 3-klor-l-tosyloxypropan (0,84 g, 3,19 mmol) med cesiumcarbonat (0,47 g, 1,45 mmol) ga en løsning som ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med H20 og ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et oljeaktig residuum. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOAc(5)-hexan(95) under dannelse av 6-1 som en klar olje. Rf = 0,5 (silicageleluering med EtOAc(30)-hexan(70).
Methyl-2-S-(benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(3-jod-propyloxyfenyl) propionat ( 6- 2)
En løsning av 6-1 (0,6 g, 1,5 mmol) i aceton ble behandlet med natriumjodid (1,1 g, 7,5 mmol), og den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, ble vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04) . Løsnings^--middelfjerning ga en olje som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med hexan(90)-EtOAc(10) under, dannelse av 6-2 som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.85-2.08 <4H, m), 3.04
(2H, m), 3.26 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.95 (2H, t),
4.60 (1H, m), 5.00-5.21 (3H, m), 6.78 (2H, d), 6.99
(2H, d), 7.33 (5H, m).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4- (2,6-di-methylpiperazin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionat ( 6- 3)
En løsning av 6-2 (0,1 g, 0,2 mmol) og 2,6-dimethyl-piperazin (0,068 g, 0,6 mmol) i 1 ml THF ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved lavt trykk under dannelse av 6-3 som en klar olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 1.45 (4H, d), 1.82 (3H, m),
2.65 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.18 (2H,
bd), 3.60 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.96 (2H, m), 4.62
(1H, m), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, m), 6.79 (2H, d),
7.00 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
2-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(2,6-dimethylpiperazin-4- yl) propyloxyfenyllpropionsyre ( 6- 4)
6-3 (0,090 g, 0,2 mmol) i methanol ble behandlet med 0,7 ml IN NaOH ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av uren syre som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med isopropanol(10)-NH4OH(l)-H20(1) under dannelse av ren 6-4, Rf = 0,25.
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1.65-1.85 (4H, m),
2.60-2.70 (2H, m), 2.80-2.95 (6H, m), 3.11 (8H, m),
3.52 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.17
(1H, m), 4.70 (2H, s), 4.85 (2H, m), 6.63 (2H, d),
6.92 (2H, d), 7.10 (5H, bs).
Methyl-2-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionat ( 7- 1)
En løsning av 1-1 (4,0 g, 2,6 mmol) og 3-(N-Boc-piperidin-4-yl)propyljodid (1,1 g, 3,3 mmol) i 40 ml DMF ble behandlet med cesiumcarbonat (0,4 g, 1,35 mmol), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble tatt opp i EtOAc, ble vasket med vann, saltvann og tørket (Na2S04). Løsnings-middelt jerning ga et residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan(80)-EtOAc(20) under dannelse av ren 7-1 som en klar olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.37-1.45
(11H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.68 (2H, m), 3.03 (2H,
m), 3.71 (3H, s),-3.90 (2H, t), 4.08 (2H, bd), 4.61
(1H, m), 5.10 '(lH, s), 5.18 (1H, m), 6.79 (2H, d),
7.00 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
2-(S)-(N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] propionsyre ( 7- 2)
7-1 (0,5 g, 0,9 mmol) 12 ml methanol ble behandlet med 3 ml IN NaOH ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet■surgjort med 5 % KHS04~ løsning. Denne ble ekstrahert med EtOAc flere ganger, og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (Na2S04). Løsningsmiddeltjerning ga 7-2 som en klar olje.
<!>h NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1.10 (2H, m), 1.37-1.52
(12H, m), 1.62-1.85 (5H, m), 2.66 (2H, t), 3.10 (2H,
m), 4.89 (2H, t), 4.10 (4H, m), 4.62 (1H, m), 5.09
(1H, s), 5.19 (1H, m), 6.79 (2H, d) 7.03 (2H, d),
7.34 (5H, bs).
Methyl-3-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-4-[4-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) propyloxyfenyl] butanoat ( 7- 3)
Til en omrørt løsning av 7-2 (1,6 g, 2,9 mmol) i EtOAc vad -15° C ble tilsatt 2,9 mmol isobutylklorformiat og 2,9 mmol N-methylmorfolin, og den resulterende løsning ble omrørt i 1/2 time ved -15° C. Deretter ble diazomethan
(5,0 mmol i Et20) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble spylt med argon, ble fortynnet med EtOAc og vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av det ønskede diazoketon.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.10 (2H, m), 1.35-1.50
(12H, m), 1.55-1.85 (6H, m), 2.68 (2H, bt), 2.95 (2H,
d), 3.90 (2H, t), 4.09 (3H, m), 4.42 (1H, m), 5.06
(1H, m), 5.20 (1H, m), 5.35 (1H, m), 6.80 (2H, d),
7.06 (2H, d), 7.35 (5H, bs).
Dette diazoketon (1,63 g, 2,9 mmol) ble oppløst i
20 ml CH^OH og ble behandlet ved romtemperatur med 5 ml av en CH3OH-løsning av sølvbenzoat (0,22 g, 0,96 mmol) og 1,25 ml triethylamin. Etter noen få minutter ble reaksjonsblandingen sort med tydelig gassutvikling. Etter 1/2 time ble løsnings-midlet fjernet og residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 4:1 hexan(80) EtOAc(20) under dannelse av 7-3 som en olje.
<X>H NMR (300 MHz, CPCI3) 6 1.12 (2H, m), 1.37-1.47
(12H, m), 1.60 (2H, s), 1.65-1.83 (4H, m), 2.49 (2H,
m), 2.62-2.91 (4H,'m), 3.67 (3H, s), 3.90 (2H, t),
4.03-4.20 (4H, m), 5.08 (2H, s), 5.24 (1H, m), 6.79
(2H, d), 7.05 (2H, d), 7.32 (5H, bs).
3-S-(N-benzyloxycarbonylamino)-4-[4-(piperidin-4-yl)-propyloxyfenyl] butanoinsyre ( 7- 4)
En løsning av 7-3 (0,3 g, 0,53 mol) ble behandlet med 1,7 ml IN NaOH, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble surgjort med 5 % vandig KHSO^-løsning og denne ble ekstrahert flere ganger med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket (NaSO^) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av den ønskede syre.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.10 (2H, m), 1.40-1.52
(12, m), 1.65-1.84 (6H, m), 2.54-2.93 (8H, m), 3.92
(2H, t), 4.05-4.12 (3H, m), 5.10 (2H, s), 6.71 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.35 (5H, m).
Denne syre ble oppløst i 4 ml CH2C12 og 0,41 mmol anisol ble tilsatt, etterfulgt ved 0° C av 2 ml trifluor-eddiksyre. Etter 2,5-timers omrøring ved 0° C ble løsnings-midlet fjernet og residuet renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med EtOH(10)-NH4OH(1)-H20(1) under dannelse av ren 7-4 som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.3-1.5 (4H, m) , 1.6 (1H,
m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.54 (2H, m),
2.72 (2H, m), 2.93 (2H, t), 3.32 (6H, m), 3.92 (2H,
t), 4.11 (1H, m), 4.95 (2H, m), 6.75 (2H, d), 7.05
(2H, d), 7.25 (5H, m).
Methyl- 2- S-( hexanoylamino)- 3-( 4- jodfenyl) propionat ( 8- 2)
En suspensjon av 8-1 (1,01 g, 2,96 mmol) i 20 ml CHC12 ble avkjølt til 0° C og pyridin (1,43 ml, 17,7 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av hexanoylklorid (1,25 ml, 8,88 mmol). Etter 20 minutter var alt 8-1 forbrukt. 25 ml vann ble deretter forsiktig tilsatt og denne blanding ble ekstrahert med 150 ml EtOAc. Den separerte organiske fase ble vasket med 10 % KHS04, saltvann, ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 5 % Et20/CHC13 under dannelse av ren 8-2 (1,07 g) som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.88 (3H, t), 1.27 (4H, m),
1.60 (2H, m), 2.09 (2H, t), 3.05 (2H, m), 3.75 (3H,
s), 4.88 (1H, m), 5.93 (1H, m), 6.83 (2H, d), 7.60
(2H? d).
5-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-1-trimethyl-l- silylpent- 3- en- l- yn ( 8- 4) En suspensjon av 3-trimethylsilyl-2-propynyl)-trifenyl-fosfoniumbromid (3,0 g, 6,62 mmol) (Aldrich) i 50 ml THF ble avkjølt til -78° C og ble behandlet med 6,62 mmol n-BuLi dråpevis. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til -40° C og ble deretter omrørt i 1/2 time under dannelse av en dyp rød løsning. Etter avkjøling til -78° C ble reaksjonsblandingen behandlet med 8-3 (1,07 g, 4,73 mmol) i 15 ml THF, og fikk oppvarmes til 0° under omrøring i 1 time. Reaksjonen ble stanset med 50 ml H20, og dette ble ekstrahert med 200 ml EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2S04) og avdrevet under dannelse av et residuum som ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10 % EtOAc/hexan under dannelse av ren 8-4 (2,02 g), R^ = 0,3. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0.10 (9H, s), 0.70-1.10 (4H, m), 1.10-1.40 (13H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.83 38H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 3.85 (3H, m), 5.35 (1H, t), 6.00 (1H, m).
5-( N- t- butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) pent- 3- en- l- yn ( 8- 5)
En løsning av 8-4 (0,815 g, 2,54 mmol) i 60 ml THF ble behandlet med 12 ml H20 og lithiumhydroxydhydrat (0,96 g, 2,28 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, under hvilket tidsrom fargen ble sort-oransje. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 75 ml Et20,
og den vandige fase ble fraskilt og vasket med 3 x 75 ml Et20. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket og avdrevet. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 10 % EtOAc/ hexaner under dannelse av 0,63 g ren 8-5.
<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1.0-1.25 (3H, m) , 1.25-1.60 (11H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 2.06 (2H, t), 2.30 (1H, t), 2.60-2.78 (2H, m), 4.07 (2H, m), 5.51 (1H, m), 6.22 (1H, m).
Methyl-2-S-(hexanoylamino)-3-[4-(5-N-t-butyloxycarbonylpiperidin- 4- yl) pent- 3- en- l- ynfenyl]- propionat ( 8- 6)
En løsning av 8-5 (0,3 g, 1,2 mmol) og 8-2 (0,58 g, 1,4 mmol) i 6 ml diethylamin ble spylt med N2 og bis-trifenylfosfin-palladiumklorid (0,049 g, 0,07 mmol) ble tilsatt etterfulgt av kobberjodid (7 mg, 0,035 mmol) og suspensjonen ble spylt igjen. Etter flere minutter ble reaksjonsblandingen homogen og denne løsning ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur.
Løsningsmidlet ble fjernet ved høyvakuum og residuet ble oppløst i buffer ved pH 7 og ble ekstrahert med Et20. Det organiske ekstrakt ble vasket med 10 % KHS04, saltvann, og ble deretter tørket (Na2S04) og avdrevet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 20 % EtOAc/hexaner under dannelse av 0,28 g ren 8-6. R f = 0,3 (20 % EtOAc, hexaner).
^H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.90 (3H, m), 1.05-1.40
(9H, m), 1.52 (6H, s), 1.58-1.75 (4H, m), 2.07 (2H,
tu), 1.70 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.10
(2H, m), 4.89 (1H, m), 5.70 (1H, m), 5.94 (1H, m),
6.18 (1H, m), 7.03 (2H, m), 7.38 (2H, m).
5
2-S-(hexanoylamino)-3-[4-(5-piperidin-4-yl)pentylfenyl]-propionsyre ( 8- 7) 8-^6 (0,275 g, 0,52 mmol) ble oppløst i EtOH og 2 ml H20 ble tilsatt sammen med 5 dråper HOAc. 100 mg Pd-C ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble hydrogenert på en Paar-rister (3,5 kg/cm 2) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Solka-^KLoc,. og det resulterende løsnings-middel ble fjernet. Det resulterende residuum ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 35 % EtOAc/hexaner under dannelse av 0,22 g methyl-2-S-hexanoylamino-3-[4-{5-N-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)-pentylfenylpropionat. <X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.85 (3H, t), 1.00-1.35 (12H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.65 (6H, m), 2.15 (2H, t), 2.50-2.65 (4H, m), 3.05 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, m), 4.83 (lH, m), 5.96 (1H, m), 6.98 (2H, d), 7.04 (2H, d).
Denne ester (0,17 g, 0,32 mmol) ble suspendert i
10 ml 1:1 THF/H20 og 2 ml CH3OH, lithiumhydroxydhydrat (0,067 g, 1,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,0 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet og residuet ble tatt opp i H20. Dette ble surgjort til pH 2-3 med 10 % KHS04 og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04) og avdrevet under dannelse' av 0,050 g av den ønskede syre.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.85 (3H, m), 0.95-1.42 (15
H, m), 1.47 (9H, s), 1.50-1.70 (7H, m), 2.18 (2H, m), 2.48-2.72 (5H, m), 5.02-5.30 (2H, m), 4.03 (2H, m),
4.84 (1H, m), 6.05 (1H, m), 7.06 (4H, s).
Denne syre (0,15 g, 0,29 mmol) ble oppløst i 25 ml EtOAc, ble avkjølt til -70° C og ble behandlet med HCl-gass
i 10 minutter. Temperaturen fikk stige til -20° C i løpet av 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble spylt med N2 og løsnings-midlet ble fjernet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silicagel og eluering med 9:1:1 EtOH/R^O/NH^OH under dannelse av ren 8-7, 0,040 g som et hvitt fast materiale.
<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 0.78 (3H, t), 1.05-1.30
(9H, m), 1.32-1.56 (4H, m), 1.74 (2H, d), 2.03 (2H,
m), 2.42 (2H, m), 2.70-2.85 (3H, m), 3.04 (1H, dd),
3.21 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.00 (2H,
d).
I de ovenfor angitte reaksjonsskjemaer og eksempler
har de forskjellige reagenssymboler følgende betydninger:
BOC: t-butoxycarbonyl
Pd-C: palladium på aktivert carbonkatalysator
DMF: dimethylformamid
CBZ: benzyloxycarbonyl.
BOP: benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-fosfonium-hexafluorfosfat
EtOAc: ethylacetat
DMF: dimethylformamid
CH2C12: methylenklorid
CHCl^: kloroform
MeOH: methanol
HOAc: eddiksyre
Egnede alternative beskyttende grupper som kan anvendes i fremstillingen ifølge oppfinnelsen innbefatter benzylester, cyklohexylester, 4-nitrobenzylester, t-butyl-ester, 4-pyridylmethylester, benzyloxycarbonyl, isonikotinyl-oxycarbonyl, O-klorbenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl, isobornyloxy-carbonyl, adamantyloxycarbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxy-carbonyl og 9-fluorenylmethoxycarbonyl.
Eksempel 18
Blod ble trukket inn i 0,1 volumer av syre-citrat-dextrose (85 mm natriumcitrat, 64 mm sitronsyre, 110 mm dextrose) ved venipunktur fra normale humane frivillige. Blodplaterik plasma ble fremstilt ved sentrifugering ved
400 x g i 12 minutter. PGE1 (5 mg/ml) ble tilsatt, og blodplatene ble oppsamlet ved sentrifugering ved 800 x g i 12 minutter. Blodplatepelletten ble resuspendert i human blodplatebuffer (140 mM NaCl, 7,9 roM KC1, 3,3 mM Na2HP04,
6 mM HEPES, 2 % kvegserum-albumin, 0,1 % dextrose, pH 7,2),
og filtrert over Sepharose 2B som på forhånd var ekvilibrert i human blodplatebuffer. Blodplatene ble tellet og justert til 2 x 108/ml med human blodplatebuffer. Humant fibrinogen, 10 - 100 mg/ml og 1 mM CåCl^blé tilsatt og aggregeringen ble startet ved tilsetning av 10 mM ADP. Aggregeringen ble over-våket ved begynnelseshastigheten av økningen av lystransmittans.
Fibrinogenreseptorantagonistaktivitet av utvalgte forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved tilsvarende fremgangsmåte, idet den ovenfor beskrevne reaksjonsblanding i tillegg ble tilsatt testforbindelse. Inhibering av blodplateaggregering ble uttrykt som prosent av aggregeringshastigheten observert i fravær av inhibitor. IC50 er dosen av en bestemt forbindelse som inhi-berer aggregering med 50 % i forhold til en kontroll som mangler forbindelsen.
Inhibering av ADP-stimulerte blodplater er vist i den etterfølgende tabell som sammenligner den nødvendige konsen-trasjon (dose) av testforbindelse for å inhibere aggregering med 50 %, med en kontroll som mangler forbindelsen.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av strukturformelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R<1> er piperidin eller piperazin, eventuelt substituert
ved et hvilket som helst atom med H, R<6> eller R<7>; eller C3_10-alkyl som er substituert med NR<6>R<7>,
hvori R<6> og R7 uavhengig er hydrogen eller C1.10-alkyl eller fenyl;
R<4> er fenyl, C^Q-alkyl, C6.10<-f>enylalkyl, C6_10-fenyl -
alkenyl, thienyl eller dansyl;
X og Z er en enkeltbinding eller 0;
Y er 0 eller fenyl;
m er et helt tall fra null til ti;
n er et helt tall fra null til fire; karakterisert ved at en forbindelse av formelen
omsettes med C1S02R4 under dannelse av en forbindelse med formelen
som deretter hydrolyseres og avbeskyttes under dannelse av en forbindelse av formel (I), hvoretter om ønsket den erholdte forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58913090A | 1990-09-27 | 1990-09-27 | |
US75064791A | 1991-08-30 | 1991-08-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO913784D0 NO913784D0 (no) | 1991-09-26 |
NO913784L NO913784L (no) | 1992-03-30 |
NO177702B true NO177702B (no) | 1995-07-31 |
NO177702C NO177702C (no) | 1995-11-08 |
Family
ID=27080454
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO913784A NO177702C (no) | 1990-09-27 | 1991-09-26 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
NO2000001C NO2000001I2 (no) | 1990-09-27 | 2000-04-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2000001C NO2000001I2 (no) | 1990-09-27 | 2000-04-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5292756A (no) |
EP (2) | EP0743302B1 (no) |
JP (2) | JPH0794425B2 (no) |
KR (1) | KR100216939B1 (no) |
CN (1) | CN1038748C (no) |
AT (1) | ATE150454T1 (no) |
AU (1) | AU655436B2 (no) |
BG (1) | BG61810B1 (no) |
CA (1) | CA2052073C (no) |
CY (1) | CY2048B1 (no) |
DE (2) | DE69125235T2 (no) |
DK (1) | DK0478363T3 (no) |
ES (2) | ES2100214T3 (no) |
FI (2) | FI108295B (no) |
GR (2) | GR3023226T3 (no) |
HK (1) | HK1000509A1 (no) |
HR (1) | HRP930779B1 (no) |
IE (1) | IE913383A1 (no) |
IL (1) | IL99540A (no) |
LU (1) | LU90505I2 (no) |
LV (1) | LV12089B (no) |
NL (1) | NL990040I2 (no) |
NO (2) | NO177702C (no) |
NZ (1) | NZ239846A (no) |
PL (1) | PL172687B1 (no) |
PT (1) | PT99098B (no) |
RO (1) | RO116621B1 (no) |
RU (1) | RU2116296C1 (no) |
SI (1) | SI9210306B (no) |
SK (1) | SK281233B6 (no) |
UA (1) | UA44222C2 (no) |
WO (1) | WO1993019046A1 (no) |
YU (1) | YU48912B (no) |
Families Citing this family (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5645815A (en) * | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZA924760B (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Bicyclic fibrinogen antagonists |
US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
ATE160147T1 (de) * | 1991-09-24 | 1997-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur herstellung von enantiomer reinem imidazo (4,5,1-jk) (1,4)-benzodiazepin-2(1h)- thionen |
US5264457A (en) * | 1992-02-14 | 1993-11-23 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors |
TW224462B (no) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
US5312923A (en) * | 1992-02-28 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
WO1994000424A1 (en) * | 1992-06-25 | 1994-01-06 | G.D. Searle & Co. | Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ATE188379T1 (de) * | 1992-10-14 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU675689B2 (en) * | 1992-12-01 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZW4194A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-21 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
DE69411900T2 (de) * | 1993-03-29 | 1998-12-10 | Zeneca Ltd., London | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
US5441952A (en) * | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US5612355A (en) * | 1993-06-23 | 1997-03-18 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
CA2166075A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Yoshiharu Ikeda | Novel dipiperidine derivative |
US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5707994A (en) * | 1993-10-19 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | 2,3-diaminopropionic acid derivative |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
EP0760658B1 (en) * | 1994-05-27 | 2002-11-13 | Merck & Co. Inc. | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
US5451578A (en) * | 1994-08-12 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5525617A (en) * | 1994-08-24 | 1996-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5494921A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1996018602A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
EP0796098A4 (en) * | 1994-12-22 | 1998-04-29 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
IL118007A0 (en) * | 1995-05-24 | 1996-08-04 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use |
US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
MX9801716A (es) * | 1995-08-30 | 1998-05-31 | Searle & Co | Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido aminobenzoico azaciclico, como antagonistas de integrina. |
US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
TW385248B (en) * | 1995-10-27 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation |
US5733919A (en) * | 1995-10-27 | 1998-03-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
US5972967A (en) * | 1996-10-23 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
DE19548709A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
US5952306A (en) * | 1996-01-16 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
AU712082B2 (en) * | 1996-02-28 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1997035579A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Merck & Co., Inc. | A method for inhibiting clot formation |
PT889876E (pt) | 1996-03-29 | 2001-11-30 | Searle & Co | Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas |
DE69713582T2 (de) * | 1996-03-29 | 2003-01-09 | G.D. Searle & Co., Chicago | Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten |
AU2536097A (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-22 | G.D. Searle & Co. | Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists |
WO1997036858A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | G.D. Searle & Co. | Cyclopropyl alkanoic acid derivatives |
JP2000506538A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-05-30 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | メタ―置換フェニレン誘導体 |
EP0925063A4 (en) | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
US6653331B2 (en) * | 1996-07-03 | 2003-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives |
EP0922039A1 (en) * | 1996-08-15 | 1999-06-16 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
US6004955A (en) * | 1996-08-15 | 1999-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists |
US5977138A (en) * | 1996-08-15 | 1999-11-02 | Schering Corporation | Ether muscarinic antagonists |
US5900414A (en) * | 1996-08-29 | 1999-05-04 | Merck & Co., Inc. | Methods for administering integrin receptor antagonists |
US5978698A (en) * | 1996-10-08 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Angioplasty procedure using nonionic contrast media |
KR100512671B1 (ko) * | 1996-11-27 | 2005-09-07 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 항 Xa 활성을 지닌 화합물 및 혈소판 응집 길항제 화합물을포함하는 약제학적 조성물 |
US5981584A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
US6294549B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect |
CA2309204A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists |
US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
US6200995B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | PPAR-γ modulators |
US6583157B2 (en) | 1998-01-29 | 2003-06-24 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
EP1068172A4 (en) * | 1998-02-02 | 2006-09-27 | Merck & Co Inc | INHIBITION OF BLOOD PLATE AGGREGATION BY LOW-MOLECULAR HEPARINE RELATED TO A GP IIb / IIIa ANTAGONIST |
US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
US6117842A (en) * | 1998-03-09 | 2000-09-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US6136804A (en) | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
EP1054871A2 (en) | 1998-04-01 | 2000-11-29 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
WO2000000481A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
EP1127036B1 (fr) * | 1998-11-04 | 2006-01-11 | Rhodia Chimie | Procede et reactif de sulfonylation utiles pour la synthese de sulfanilide perhalogene |
IL143929A0 (en) * | 1999-01-22 | 2002-04-21 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders |
CA2357781A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
AR035476A1 (es) * | 1999-01-22 | 2004-06-02 | Elan Pharm Inc | Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica |
US6436904B1 (en) * | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
KR100377558B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
KR100377557B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
AU3246600A (en) | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists |
US6348504B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-02-19 | Richard E. Olson | Oxime ethers as IIb/IIa antagonists |
US7041691B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
EA006227B1 (ru) | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
EP1244617B1 (en) * | 1999-12-27 | 2005-02-16 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone |
US6653332B2 (en) | 2000-05-03 | 2003-11-25 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and method of use |
US20030171399A1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-09-11 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
US6531494B1 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
CZ2003459A3 (cs) * | 2000-08-30 | 2003-09-17 | Pharmacia Corporation | GEM-substituované antagonisty integrinu alfa v beta 3 |
US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
CA2475434C (en) * | 2002-02-07 | 2011-04-05 | Hitoshi Endou | Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions |
US6770660B2 (en) * | 2002-05-06 | 2004-08-03 | Artery Llc | Method for inhibiting platelet aggregation |
TW200307671A (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
TWI281470B (en) * | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
CN100422147C (zh) * | 2002-11-01 | 2008-10-01 | 北京天衡药物研究院 | 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法 |
US20060142277A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-29 | Cadila Healthcare Limited | Substituted aralkyl derivatives |
CN1726192A (zh) | 2002-11-21 | 2006-01-25 | 辉瑞产品公司 | 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法 |
US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
ATE469157T1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-06-15 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
DE10356346A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden |
US20050250820A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Therapeutic modulation of PPARgamma activity |
US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
CA2624524C (en) * | 2005-09-29 | 2014-07-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
EA015388B1 (ru) * | 2005-09-29 | 2011-08-30 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ |
NZ570679A (en) * | 2006-02-27 | 2011-01-28 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4 |
CA2673683C (en) | 2007-01-11 | 2014-07-29 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
US20100297621A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-11-25 | University Of Utah Research Foundation | Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease |
CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
WO2010006438A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
MX2011005376A (es) | 2008-11-21 | 2011-10-19 | Iroko Cardio Llc | Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia. |
RU2539398C2 (ru) | 2009-03-18 | 2015-01-20 | Медикю Интернэшинал Инк. | Трансдермальный фармацевтический препарат и введение тирофибана |
CN102459179A (zh) * | 2009-04-27 | 2012-05-16 | 艾伦药物公司 | α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂 |
US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
MX352546B (es) | 2011-08-17 | 2017-11-29 | Piramal Imaging Sa | Compuesto para la union de glicoproteina iib/iiia especifica a plaquetas y su uso para la formacion de imagenes de un trombo. |
CN103848775A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海信谊药厂有限公司 | 制备盐酸替罗非班的方法 |
CN105189521A (zh) | 2013-02-12 | 2015-12-23 | 拜耳医药股份公司 | 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 |
DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
DE2549999A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4064125A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-20 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity |
US4098889A (en) * | 1977-09-01 | 1978-07-04 | The Dow Chemical Company | Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides |
DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL60129A0 (en) * | 1979-05-23 | 1980-07-31 | Wuelfing J Kg | Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2482528A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Heuliez Henri Holding | Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus |
US5174994A (en) * | 1985-11-11 | 1992-12-29 | Leuven Research & Development Vzw | Pharmaceutical composition having thrombolytic activity |
KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
PH25458A (en) * | 1987-08-24 | 1991-07-01 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents |
JP2764264B2 (ja) * | 1987-10-01 | 1998-06-11 | 株式会社ミドリ十字 | 線溶活性増強剤 |
US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
CA1335361C (en) * | 1989-05-24 | 1995-04-25 | Andrei Z. Budzynski | Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments |
US5061693A (en) * | 1989-07-28 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1991
- 1991-09-18 NZ NZ239846A patent/NZ239846A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 IL IL9954091A patent/IL99540A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-09-23 CA CA002052073A patent/CA2052073C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 PT PT99098A patent/PT99098B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IE IE338391A patent/IE913383A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 KR KR1019910016836A patent/KR100216939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 FI FI914534A patent/FI108295B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 AU AU84782/91A patent/AU655436B2/en not_active Expired
- 1991-09-26 NO NO913784A patent/NO177702C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 AT AT91308850T patent/ATE150454T1/de active
- 1991-09-27 EP EP96202038A patent/EP0743302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DK DK91308850.6T patent/DK0478363T3/da active
- 1991-09-27 ES ES91308850T patent/ES2100214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DE DE69125235T patent/DE69125235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 ES ES96202038T patent/ES2133892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 JP JP3248808A patent/JPH0794425B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DE DE1991625235 patent/DE19875054I2/de active Active
- 1991-09-27 EP EP91308850A patent/EP0478363B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-18 UA UA94095834A patent/UA44222C2/uk unknown
- 1992-03-18 RU RU94041739A patent/RU2116296C1/ru active
- 1992-03-18 RO RO94-01414A patent/RO116621B1/ro unknown
- 1992-03-18 WO PCT/US1992/002249 patent/WO1993019046A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-18 SK SK1023-94A patent/SK281233B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-18 PL PL92305248A patent/PL172687B1/pl unknown
- 1992-03-25 US US07/860,747 patent/US5292756A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-26 CN CN92102940A patent/CN1038748C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-26 SI SI9210306A patent/SI9210306B/sl unknown
- 1992-03-26 YU YU30692A patent/YU48912B/sh unknown
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930779A patent/HRP930779B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-01 BG BG99020A patent/BG61810B1/bg unknown
-
1995
- 1995-07-21 US US08/505,417 patent/US5658929A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-31 JP JP8201864A patent/JP2812431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-22 GR GR970400888T patent/GR3023226T3/el unknown
- 1997-05-22 US US08/861,545 patent/US5814643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 HK HK97102089A patent/HK1000509A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-04 LV LVP-98-36A patent/LV12089B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802048A patent/CY2048B1/xx unknown
- 1998-08-06 US US09/130,334 patent/US5880136A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 US US09/221,044 patent/US6040317A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 GR GR990402564T patent/GR3031473T3/el unknown
- 1999-12-01 NL NL990040C patent/NL990040I2/nl unknown
-
2000
- 2000-01-19 LU LU90505C patent/LU90505I2/fr unknown
- 2000-04-13 NO NO2000001C patent/NO2000001I2/no unknown
-
2001
- 2001-06-06 FI FI20011201A patent/FI20011201A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177702B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
CA2068064C (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
DE69116285T2 (de) | Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten | |
AU674553B2 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
US5227490A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
JP2000507975A (ja) | N−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用 | |
US5705523A (en) | Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases | |
CZ227094A3 (en) | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
HU211288A9 (hu) | Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: TIROFIBAN, EVENTUELT I FORM AV ET FARMASOYTISK AKSEPTABELT SALT, FORTRINNSVIS HYDROKLORID; NAT. REG. NO/DATE: NO , 97-5096 , NO , 97-5097 19991208; FIRST REG. NO/DATE: CH , 54761 19980428 Spc suppl protection certif: 2000001 Filing date: 20000413 Extension date: 20130528 |
|
MK1K | Patent expired | ||
SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2000001 |