PL172687B1 - Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172687B1
PL172687B1 PL92305248A PL30524892A PL172687B1 PL 172687 B1 PL172687 B1 PL 172687B1 PL 92305248 A PL92305248 A PL 92305248A PL 30524892 A PL30524892 A PL 30524892A PL 172687 B1 PL172687 B1 PL 172687B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
boc
mmol
defined above
Prior art date
Application number
PL92305248A
Other languages
English (en)
Inventor
Melissa S Egbertson
George D Hartman
Wasyl Halczenko
William L Laswell
Mark E Duggan
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL172687B1 publication Critical patent/PL172687B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu o wzorze (I), ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w którym R 1 oznacza szescioczlonowy nasycony pierscien heterocykliczny zawierajacy 1 lub 2 heteroatomy N albo grupe NR R , w której R6 i R7 oznaczaja niezaleznie wodór lub C1 - 10alkil, R4 oznacza aryl, C 1 - 10alkil, C4-loaryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, Z oznacza O, -NHC(= O)-, lub - C(=O)NH-, m oznacza liczbe calkowita 2-6, znamienny tym, ze usuwa sie grupe ochronna ze zwiazku o wzorze (II): w którym X oznacza grupe ochronna t-butoksykarbonylowa (Boc) lub benzyloksykarbonylowa (Cbz), a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze I w znany sposób przeksztalca sie w sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych sulfonamidów, które są przydatne farmakologicznie jako środki przeciwdziałające zlepianiu płytek w przypadkach różnych patologii naczyniowych. Wymienione działanie farmakologiczne jest korzystne przy leczeniu ssaków. Dokładniej nowe związki sulfonamidowe otrzymywane sposobem według wynalazku działają blokując receptor molekularny białkowego fibrynogenu. Fibrynogen jest glikoproteiną krążącą w osoczu krwi, a jej płytkowym receptorem jest glikoproteiną ITB/IIIa. Blokując działanie fibrynogenu na receptorze (glikoproteinie TTb/TTTa) związki otrzymywane sposobem według wynalazku wpływają na agregację płytek, która jest źródłem wielu naczyniowych patologii. Obecnie występuje zapotrzebowanie w dziedzinie leczenia naczyń na taki środek blokujący receptory fibrynogenu. Wpływając na hemostazę terapia taka obniżyłaby zapadalność i śmiertelność w chorobach zakrzepowych.
Hemostaza jest spontanicznym procesem zatrzymywania krwawienia z uszkodzonych naczyń krwionośnych. Przedkapilame naczynia zwężają się natychmiast po przecięciu. W ciągu sekund trombocyty, czyli płytki krwi, wiążą się z odkrytą strukturą uszkodzonego naczynia w procesie zwanym przywieraniem płytek. Płytki przywierają także do siebie w procesie zwanym agregacją, tworząc czop płytkowy. Czop ten może szybko zatrzymać krwawienie, ale musi być wzmocniony włóknem białkowym dla uzyskania wytrzymałości aż do chwili naprawienia uszkodzenia naczynia fibroblastami, wyspecjalizowanymi komórkami naprawczymi tkanki.
Skrzep wewnątrznaczyniowy powstaje w wyniku patologicznego zaburzenia hemostazy. Skrzep może mieć rozmiary dostateczne do zablokowania tętnicy. Skrzepy mogą powstawać w miejscach staży lub powolnego przepływu w żyłach. Skrzepy żylne mogą wydzielać części zwane czopami zatorowymi, które wędrują układem naczyniowym i mogą blokować inne naczynia, na przykład tętnice płucne. Skrzepy tętnicze mogą powodować poważne choroby blokując naczynia lokalnie, a skrzepy żylne blokują głównie odległe miejsca przez czopowanie. Choroby takie obejmują zakrzepicę żylną, zakrzepowe zapalenie żył, czopowanie tętnic, zakrzepicę tętniczą naczyniową i mózgową oraz zawał serca, zatory mózgowe, zatory nerkowe i zatory płucne.
W ter^j^^i naczyń sercowych i płucnych istnieje zapotrzebowanie na czynnik, który można by stosować w zapobieganiu i leczeniu zakrzepów przy minimalnym działaniu ubocznym, obejmującym przedłużenie krwawienia w innych częściach obiegu, lecząc jednocześnie lub zapobiegając zakrzepom. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku spełniają te wymagania jako środki lecznicze do zapobiegania i leczenia skrzepów.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują skuteczność jako środki przeciwzakrzepowe dzięki swojej zdolności do blokowania działania fibrynogenu na receptorze płytki, co zapobiega agregacji płytek.
Pierwszy wariant sposobu według wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (T), ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie s«^oli,
wzór (T)
COOH w którym Ri oznacza
172 687
a) sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy N, albo
b) grupę NR6R7, w której R6 i R7 oznaczają niezależnie wodór lub Cmo alkil, R4 oznacza aryl, Ci-ioalkil, Cą-ioaryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, Z oznacza O, -NHC(=O)-, lub -C(=O)NH-, m oznacza liczbę całkowitą 2-6, polegającego na tym, że usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze (II):
X— R
wzór (Π) w którym X oznacza grupę ochronną t-butoksykarbonylową (Boc) lub benzyloksykarbonylową (Cbz), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek przekształca się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Korzystnie w sposobie według wynalazku usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze (II), wytworzonego przez hydrolizę związku o wzorze (ΙΠ):
X— R—(CH2)m—
wzór (ΙΠ) cooch3 w którym R1, R4, X, Z i m mają znaczenia podane wyżej dla związku Π.
Również korzystnie stosuje się związki o wzorze (Π), w którym R1 oznacza sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 heteroatom N, R4 oznacza Ci-ioalkil, Z oznacza O, am oznacza liczbę całkowitą 2-6, a zwłaszcza w których R1 oznacza sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden heteroatom N, a szczególnie pierścień o wzorze:
R4 oznacza -CH2CH2CH2CH3, Z oznacza O, a m oznacza 4.
Szczególnie korzystne właściwości posiada następujący związek o wzorze (I):
COOH
172 687
Drugi wariant sposobu według wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym Rl oznacza sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy N albo grupę NR6r7, w której r6 i r7 niezależnie oznaczają H lub C i-oalkil, r4 oznacza aryl, Ci-oalkil, C4-ioaryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, Z oznacza O, NHC(=O)- lub -C(=O)NH- oraz m oznacza liczbę całkowitą 2-6, polegającego na tym, że
a) N-Cbz-L-tyrozynę lub jej pochodną o wzorze
w którym Z oznacza O, -NHC(=O)- lub -C(=O)NH-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Boc-Ri--CH2)m-Br, w którym Ri oznacza sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy N albo grupę NR6r7, w której R i r7 niezależnie oznaczają H lub Ci-oalkil, oraz m oznacza liczbę całkowitą 2-6, po czym wytworzony produkt o wzorze
w którym Ri Z i m mają wyżej podane znaczenia
b) poddaje się reakcji z jodkiem metylu, następnie wytworzony produkt o wzorze
w którym Ri, Z i m mają wyżej podane znaczenia
172 687
c) poddaje si<ę redukcji wodorem, po czym wytworzony produkt o wzorze
Boc
COOCH3 w którym R1, Z i m mają wyżej podane znaczenia
d) poddpje da reakcji ak związkiem o wzorze CISO2R4, w którym R4 o znacza aczl, Ci-o alkil, C4-ioaryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, następnie wytworzony produkt o wzorze
nhso2r4
COOCHj w którym Ri Ra, Z i m mają wyżej podane znaczenia
e) hydrolizuje się do związku o wzorze
Boc'— R1—(CH2)m—
w którym Ri Ra, Z i m mają wyżej podane znaczenia
f) po czym z promuktu wytworzonego w etap w etusuwa siu wapę orUrknną, r ewąntualnie przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole ma oznaczać nietoksyczne sole związków według wynalazku, otrzymywane zwykle w znany sposób w reakicji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Reprezentatywne sole obejroująeastępujące sole: węglan, chlorek, klawulanian, cytrynian, dichlerowodorek, werseniaet edizylan, estolan, ezylan, fumaran, gluceptan, glukeniant glutaminian, glikolilearsaeilaet heksylorezorcynian, hydrabaminian, bremewodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izotioeian, mleczan, laktebioeiae, laurynian, jabłczan, mateinia^ migdalan, mezylan, octan, beezeeesulίΌniaet benzoesan, wederewkglae, wodorosiarczan, wodorewtniae, boran, węglanowersenian, kamsylan, metylebromek, metyleapetae, Iout4losiaj'cpae, śluzan, napsylan, azotan, oleieiaet szczawian, pamteiaet palmitynia^i, paetoteeiae, fosforan/dilosforan, poligalaktureeiaet salicylan, stearynian, podoeta^ burszt4eiae, taeieiae, winian, teo^anian, tosylan, trietejoWekt walerianian.
Określenie aryl ma zgodnie z wynalazkiem oznaczać mono- lub policykliczey układ pierścieni złożony z pierścieni aromatycznych 5- i 6- członowych.
Określenie alkil ma oznaczać prosty lub rozgałęziony rodnik pochodzący od alkanu, alkenu lub alkinu, na przykład metyl, etyl, propylenyl, etynyl i podobne.
172 687
Określenie alkoksyl ma obejmować część alkilową, zdefiniowaną jak powyżej.
Określenie arylealkil i alkileαryl ma obejmować część alkilową, w której alkil jest taki, jak zdefiniowano powyżej, i część arylową, w której aryl jest taki jak zdefiniowano powyżej, na przykład benzyl i styryl.
Na schemacie 1 zilustrowano przykładowo sposób wytwarzania korzystnych związków o wzorze I (związek o wzorze 1), w których R1 oznacza grupę 4-piperydylową. Z oznacza O, a n oznacza 4, zaś jako grupę ochronną zastosowano grupę Boc, z uwzględnieniem wytwarzania związków wyjściowych (związki o wzorze 1a -1e).
Na schemacie 2 zilustrowano przykładowo sposób wytwarzania korzystnych związków o wzorze I, w których r1 oznacza grupę aminową NH2, Z oznacza O, m oznacza 6, zaś jako grupę ochronną zastosowano grupę Boc, z uwzględnieniem wytwarzania związków wyjściowych (związki o wzorze 8a - 8c).
Związki o wzorze I można podawać pacjentom, u których pożądane jest zapobieganie zakrzepicy przez inhibicję wiązania fibrynogenu do kompleksu glikoproteinewege IIb/ina błony płytek. Są one przydatne w chirurgii tętnic obwodowych (przeszczepy tętnic, endarteroktomia szyjna) i w chirurgii serca, gdzie manipulacja tętnicami i organami i/lub oddziaływanie płytek ze sztucznymi powierzchniami prowadzi do agregacji i niszczenia płytek. Zlepione płytki mogą tworzyć skrzepy i zatory skrzepowe. Związki o wzorze I można podawać pacjentom w celu zapobiegania tworzenia skrzepów i zatorów skrzepowych.
W chirurgii serca stosuje się zwykle krążenie pezauetrejewe w celu dotlenienia krwi. Płytki przywierają do powierzchni pezaustzejowego obwodu. Przywieranie zależy od interakcji pomiędzy GPIIb/IIIa na błonach płytek i fibrynogenem zaadsorbowanym na powierzchni obwodu. (Gluszko i in., Amer. J. Physiol. 1987, 252.H, str. 615-621). Płytki uwolnione ze sztucznych powierzchni mają uszkodzone funkcje homostatyczne. Związki o wzorze I można podawać w celu zapobiegania adhezji.
Inne zastosowania tych związków obejmują zapobieganie krzepicy, zatorom zakrzepowym i reokluzji w czasie lub po terapii trembelitycznej, oraz zapobieganie zakrzepicy, zatorom zakrzepowym i re<^l^i^^:zji po angioplastyce tętnic wieńcowych i innych oraz połączeniach omijających tętnicy wieńcowej. Można je także stosować do zapobiegania zawałom mięśnia sercowego.
Związki o wzorze I można podawać doustnie w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszków, granulek, eliksirów, nalewek, zawiesin, syropów i emulsji. Podobnie mogą być one podawane w postaci dożylnej, dootrzewnowej, podskórnej lub domięśniowej, w formach znanych fachowcom z dziedziny farmacji. Skuteczną, ale nietoksyczną ilość związku można stosować jako środek zapobiegający agregacji.
Sposób dawkowania związków o wzorze I dobiera się zgodnie z wieloma czynnikami obejmującymi typ, gatunek, wiek, masę, płeć i stan medyczny pacjenta, ostrość leczonej przypadłości, sposób podawania, funkcjonowanie nerek i wątroby pacjenta, oraz rodzaj wykorzystanego związku lub soli związku. Internista lub weterynarz może z łatwością określić i zapisać skuteczną ilość leku wymaganego do zapobiegania, odwracania lub zamrażania stanu chorobowego.
Doustne dawki związków o wzorze I przy stosowaniu do osiągnięcia wskazanych efektów, będą się wahać od około 0,01 mg/kg masy ciała dziennie do około 100 mg/kg dziennie, a korzystnie 1,0-100 mg/kg dziennie i najkorzystniej 1,0 do 50 mg/kg dziennie. Dożylnie najkorzystniejsze dawki będą się wahały od około 1 do około 10 mg/kg na minutę przy ciągłym wlewaniu. Korzystnie związki o wzorze I można podawać w jednej dziennej dawce lub w podziale na dwie, trzy lub cztery porcje dziennie. Ponadto korzystne związki można podawać donosowo stosując miejscowe nośniki, lub też przezskórnie stosując plastry dobrze znane fachowcom. Przy podawaniu przezskórnym dawka będzie ciągła, a nie przerywana w okresie leczenia.
Związki o wzorze I mogą stanowić składnik aktywny i miesza się je zwykle z odpowiednimi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, zarobkami lub nośnikami (łącznie nazywanymi tutaj nośnikami), dobieranymi ze względu na oczekiwany sposób podawania, to jest doustne tabletki,
172 687 kapsułki, eliksiry, syropy i tym podobne, zgodnie z konwencjonalnym postępowaniem farmaceutycznym.
Na przykład w celu doustnego podawania w postaci tabletek lub kapsułek aktywny składnik leku można połączyć z doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem takimjak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, metyloceluloza, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy, siarczan wapnia, mannitol, sorbitol i tym podobne, a w przypadku ciekłej postaci doustnej można składnik leku połączyć z każdym doustnym, nietoksycznym, farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem takim jak etanol, gliceryna, woda i tym podobne. Ponadto w razie potrzeby lub konieczności do mieszaniny można dołączyć odpowiednie środki wiążące, smarujące, dezintegrujące i barwiące. Odpowiednie środki wiążące obejmują skrobię, żelatynę, cukry naturalne takie jak glukoza i beta-laktoza, kukurydziane środki słodzące, naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, tragakanta lub alginian sodu, karboksymetyłoceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne. Środki dezintegrujące obejmują nieograniczająco skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, żywicę ksantanową i tym podobne.
Związki o wzorze I można także podawać w postaci układów dostarczania liposomowego, takich jak małe jednowarstwowe pęcherzyki, duże jednowarstwowe pęcherzyki i pęcherzyki wielowarstwowe. Liposomy można wytwarzać z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stery kamina i fosfatydylocholiny.
Związki o wzorze I można także podawać stosując przeciwciała monklonalne jako nośniki, z którymi sprzężone są molekuły związku o wzorze I. Związki o wzorze I można także sprzęgać z rozpuszczalnymi polimerami jako nośnikami leku. Polimery takie mogą obejmować poliwinylopirolidon, kopolimery piranowe, polihydroksypropylometakryloamidofenol, polihydroksyetydoaspartamidofenol lub politlenek etylenu z polilizyną podstawioną resztami palmitoilowymi. Ponadto związki o wzorze I można sprzęgać z klasą biodegradowalnych polimerów stosowanych do kontrolowanego uwalniania leku, np. kwasem polimlekowym, poliglikolowym, kopolimerami kwasu polimlekowego i poliglikolowego, poliłepsilon-kaprolaktam), poli(kwas hydroksymasłowy), poliortoestry, poliacetale, dihydropirany, policyjanoakrylany i sieciowane lub amfipatyczne hydrożelowe kopolimery blokowe.
Związki o wzorze I można także podawać wspólnie z odpowiednimi środkami antykoagulacyjnymi lub trombolitycznymi w celu wywołania działania synergicznego w leczeniu różnych patologii naczyniowych.
Poniższe przykłady i przykłady preparatywne ilustrują szczegóły wytwarzania związków według niniejszego wynalazku -z uwzględnieniem wytwarzania związków wyjściowych. Fachowcy z łatwością zrozumieją, że przy wytwarzaniu związków można stosować znane odmiany warunków i procesów opisanych poniżej. Wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza, jeśli nie podano inaczej.
Reagenty oznaczono następującymi skrótami:
Boc: t-butoksykarbonyl
Pd-C: pallad na aktywowanym węglu, katalizator
DMF: dimetyloformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
Cbz: benzyloksykarbonyl
CH2Cb: chlorek metylenu
CHCI3: chloroform
EtOH: etanol
MeOH: metanol
EtOAc: octan etylu
HOAc: kwas octowy
THF: tetrahydrofuran
W poniższych przykładach preparatywnych zilustrowano wytwarzanie bromku 4-(Nt-butoksyka'bonylopiperydyn-4-y ^butylu oraz bromku 6-(t-bu toksykinbonyl oaminojheksy lu (BocNH(CH2)6Br), znajdujących zastosowanie jako reagenty w wytwarzaniu związków wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku.
172 687
P r z y k ł a d p r e p a r a t y w n y 1:
Bromek 4-(N-ttbutoksykitfbonylopiperydyn-4-ylo)butylu
Bocl
A. 2bNbtbuto0sykśirbonylopiperydyrb4--yo)etan()l /OH
Br
OH
HN^J ** Boc-N^©
4-Piperydyno-2-etanol (firmy Aldrich) (130 g, 1,0 mol) rozpuszczono w 700 ml dioksanu, ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 3N NaOH (336 ml, 1,0 mol) i węglanem di-t-butylu (221,8 g, 1,0 mol). Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny zatężono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem. Warstwy eterowe połączono, przemyto solanką, osuszono nad MgSOą, przesączono i odparowano otrzymując 225,8 g produktu (98%).
Rf = 0,37 w 1:1 EtOAc/heksany, zabarwienie ninhydryną.
JH NMR (300 MHz, CDCb) δ 4,07 (Us, 2H), 3,7 (Us, 2H), 2,7 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,8-1,6 (m, 6H), 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, J=4,3, 12,5, 12Hz, 2H).
B. 4bNbtButoksykarbonylopiperydyI--4-ylo)Uut-2-enian metylu
Boc-Ń.
OH ί DMSO, chlorek oksafilu .
2. karbometoksytrifenylofosforan I
-BocrN· 'CO2CH3
Chlorek oksalilu (55,8 ml, 0,64 mol) rozpuszczono w 11 CH 2Ch i ochłodzono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Dodano kroplami DMSO (54,2 ml, 0,76 mol). Po zakończeniu wydzielania gazu dodano 2-(N--tbuto0sykarbonylopiperydyn-4-ylo)etanol (102,5 g, 0,45 mol) rozpuszczony w 200 ml CH 2O2 w ciągu 20 minut. Po mieszaniu jeszcze przez 20 minut dodano kroplami trietyloaminę (213 ml, 1,53 mol) i łaźnię wodną usunięto. Po 1,5 godziny TLC wykazała, że substrat zużył się. Dodano karUometoksytrifenylofosforan (179 g, 0,536 mol) i całość mieszano przez noc. Roztwór rozcieńczono 300 ml Et2O, ekstrahowano jednokrotnie 800 ml H2O, dwukrotnie 300 ml 10%o roztworem KHSO4 i raz 300 ml solanki. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Chromatografia kolumnowa (SiO2, 5% EtOAc/heksany) dała 78,4 g (62%) czystego 4--Nbtbutoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)Uut-2-enianu metylu.
lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,9 (ddd, J=15,6, 7,6, 7,6, Hz, 1H), 5,8 (d, J=15,6Hz, 1H), 4,0 (Us, 2H), 3,7 (s, 3H) 2,6 (t, J=12,6Hz, 2H), 2,1 (J=7,4Hz, 2H), 1,7-1,4 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (2,2H)
C. Bromek 4bNb-butoksykarbonyk)piperydyn-4-ylo)butylu
Boc-N·
CO2CH3
1. Hg, Pd/C
2. NaOH
3. BH,
Br
Boc-N
172 687
4-(N-t--utoksykarbonylopiperydyn-4-ylo)but-2-enian metylu (36,2 g, 0,I28 mol) rozpuszczono w 500 ml EtOAc. Dodano I0% palladu na węglu (10 g) w zawiesinie w EtOAc i całość umieszczono w atmosferze H2 (w balonie) na noc. Mieszaninę przesączono przez Solka-Floc, placek przemyto EtOAc i odparowano octan etylu otrzymując 34,7 g (90%) 4-(N-t--utoksykarbonylopiperydyn-4ylo)but:mian metylu. TLC Rf = 0,69 w 30% EtOAc/heksany.
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,0 (bs, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,60 (t, J=12,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J=7,4 Hz, 2H), i,6 (m, 4H), i,40(s, 9H), i,40 (m, IH), i,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
Ester butanianowy (45,3 g, 0,i59 mol) rozpuszczono w CH 3OH i potraktowano 1N NaOH (500 ml, 0,5 mol) przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i roztwór przemyto eterem i zakwaszono 10% roztworem KHSO4. Warstwę wodną przemyto eterem, warstwy eterowe połączono, przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując odpowiedni kwas w postaci przejrzystego oleju (41,85 g, 97% wydajności).
*H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,0 (bs, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), i,6 (bs, 4H), i,4 (s, 9H), 1,3-0,9 (9H).
Kwas ten (20,4 g, 0,077 mol) potraktowano borowodorem (BH 3/THF, 235 ml, 235 mmol) w THF w temperaturze 0°C przez i godzinę. Dodano kroplami NaOH (IN, 250 ml) i roztwór mieszano przez noc. Powstałą mieszaninę reakcyjną zatężono w celu usunięcia THF i ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano otrzymując odpowiedni alkohol jako 19,7 g bezbarwnego oleju.
TLC Rf = 0,7 w 2:1 EtOAc/heksany.
’H NMR (300 MHz, CDCls^ 4,1 (bs, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1 (bs, 1H), 1,65 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).
Alkohol ten (19,7 g, 76,5 mmol) rozpuszczono w THF i potraktowano trifenylofosfiną (23,1 g, 88 mmol) i ochłodzono do 0°C. Dodano w jednej porcji tetrabromek węgla (29,8 g, 89,9 mmol), usunięto łaźnię chłodzącą i całość mieszano przez noc. Dodano jeszcze trifenylofosfinę (11,71 g) i tetrabromek węgla (14,9 g) w celu zakończenia reakcji. Mieszaninę przesączono, ciecz rozcieńczono eterem i jeszcze raz przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika powstałą ciecz adsorbowano na SiO2 i chromatografowano 5% EtOAc/heksany otrzymując bromek 4-(N----utoksyyaabonylopiperydyn-4--lo)butyIu w postaci bezbarwnego oleju (20,7 g, 85% wydajności).
TLC Rf = 0,6 w 1:4 EtOAc/heksany.
’ll NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 4,1 (bs, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (bd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,3 (m, 3H), 1,1 (m, 2H).
Przykład preparatywny 2. Bromek 6--(t-btoksykaabonylo;atmno)heksylu (BocNH(CH2)6Br)
Związek ten otrzymano w ten sposób, że handlowy H2N(CH2)sCH2OH zabezpieczono jako pochodną N-Boc w standardowy sposób i przekształcono w bromek przy pomocy Ph3P/CBr4 w THF.
Zastosowanie jako substratów aminoalkoholi o różnych długościach łańcucha daje w ten sposób analogiczne halogenki.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 2-(S)--n--utylosulfonyloamino)-3[4--pipeΓydyn----lo)butokssfennlo)pΓopionoo/egg (1).
A. Kwas 2-S-(be-s-lbksykarbonyloaπńno)-3-l4-(N-t--ut-ksbkarbonylopiperydyn-4ylo)butoksyfenylo]propionowy (ia) (CH2)4X/ /NHCbz
CO2H wzór (ia)
Boc-
172 687
N-Cbz-L-tyrozynę (17,58 g, 0,055 mmol) rozpuszczono w DMF (75 ml), ochłodzono do 0-10oC i potraktowano wodorkiem sodu (2,88 g, 0,12 wol). Zawiesinę tę mieszano w temperaturze 0-10°C przez 1 godzinę i dodano kroplami bromek 4--'N-ltbdtokeykarjbonylepiper4diyn-4ylo)butylu (17,70 g, 0,055 mol) w 25 ml DMF w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 500 ml EtOAc/100 ml 10% KHSO4. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na24O4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując olej o dużej lepkości. Oczyszczono go metodą chromatografii na żelu kczemieńeowym eluując 98:2:0,5 CHCl3/CH3OH/HOAc i otrzymując czysty związek tytułowy (1 a) (23,75 g), Rf = 0,35, w postaci bladeżółtege oleju.
'łł NMR (300 MHz, CDCb) δ 1,00-1,15 (2H, w), 1,20-1,80 (16H, m), 2,62 (2H, t), 3,10 (2H, m), 3,91 (2H, t), 4,04 (2H, m), 5,10 (2H, w) 5,22 (1H, d), 6,78 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,35 (5H, m).
B. 2-(S)21xmzylokuykarbonyloamieo)-3-[4-(N-4-butoksykzrbyeajceipet'pdyR4S-ylo)bytO) ksyfenyle]pcepionizn metylu (1b).
wzór (1b)
Kwas 2--S)--bertfy4oksyezrbonyleamino--3-[4--N---butoeeykebbon4opjiue·ydyn-4-ylo)buteksyfenylo]pcepionewy (1a) (10,5 g, 18,1 mmol) rozpuszczono w CH3OH (150 ml) w temperaturze pokojowej i dodano węglan cezu (2,95 g, 9,06 wwoI). Powstałą mieszaninę mieszano przez 15 minut, otrzymując przejrzysty roztwór. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w DMf (150 ml) i potraktowano kroplami jodkiem metylu (2,57 g, 18,1 mmol). Powstały roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniew i pozostałość rozpuszczono w 400 ml eteru i przemyto porcjami wody 3x50 ml, 50 wl solanki i osuszono (Na24O4). Usunięto rozpuszczalnik otrzymując związek tytułowy (1b) w postaci oleju.
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,00-1,15 (2H, m), 1,30-1,70 (16H, m), 2,68 (2H, dt), 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, d), 4,61 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,18 (1H, d), 6,79 (2H, d), 7,35 (5H, m).
C. 2-(S)-ami4lOl34[4--N-t-butok-yk.azeo4lylcbip4rydunc4sylo-bu4oksyfzeylojjp4zιpionian wetylu (1c) (CH2)4X/ /NH, r
co2ch3 wzór (1c)
Boc
Do 2-(S)-(benzyleesykarbenyloamioo--3-[4-(N-t-butoksykarbenylopipe4ydyn-44le)butoesyfenyle]pcopienianu metylu (1b) (5,0 g, 8,79 mmol) rozpuszczonego w absolutnym etanolu (150 ml) dodano 10%o Pd/C (0,5 g) i powstałą zawiesinę uwodorniano pod ciśnieniem z balonu przez 12 godzin. Katalizator odsączono, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek tytułowy (1c) (3,6 g) w postaci oleju.
172 687 'h NMR (300 MHz, CDCb) δ 1,00-1,20 (2H, m), 1,22-1,55 (12H, m), 1,60-1,75 (4H, m), 2,00 (2H, bs), 2,68 (2H, dt), 2,87 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 3,93 (2H, t) 4,09 (2H, m), 6,82 (2H, d), 7,10 (2H, d).
D. 2-(S)--n-butylosulfonyloaITiino)-3-[4--N4t-bUtoksykarS>0I^yl0piperydyIy4ylo)butoksyfenylo]propionian metylu (1d)
wzór (1d)
2-(S)-amino-3-[4-(NN-butuksykarbonylopipeeyyyy-4-ylo)butoo.syf'enylo]piOpionian metylu (1c) (0,59 g, 1,36 mmol) rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i mieszając w temperaturze pokojowej dodano NaHCO 3 (0,7 g, 8,68 mmol), a następnie chlorek butano^^^fonylu (0,36 ml, 2,76 mmol) i całość mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 26 godzin. Powstałą ochłodzoną mieszaninę przesączono i zatężono, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:1 heksanu z EtOAc i otrzymując czysty związek tytułowy (1d) (0,305 g), Rf 0,7 w 1:1 heksan/E-tOAc, zabarwienie ninhydryną.
*HNMR (300 MHz, CDCb) δ 0,82 (3H, t), 1,05 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,1-1,6 (1H, m), 1,7 (4H, m), 2,6 (2H, t), 2,6-2,8 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,05 (2H, bd), 4,15 (1H, dd), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d).
E. Chlorowodorek kwaku e-(St-(n-butyloautfynykiammo)-3-[4--p[p4U(Pynry-ylo[4ujoksyfeyylo]propionowego (1e)
wzór (1 e)
24S)--n-Ubtylosutfonyloaπiylo--3-[4-[N-[-Ubtokrkyybbooylopiperydyyu4-alo)butoksyeenylo] propionian metylu (1d) (0,325 g, 0,59 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 1:1:1 CH 3OH/H 2O/THF i dodano LiOH · HaO (1,157 g, 3,76 mmol). Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie zatężono, rozcieńczono 10% KHSO4 i ekstrahowano EtOAc. Dało to kwas 2-S--n-Uuty josuteoyyioamiyo)-3-[4--piίee·ydyn-a4alo)bbtokrkjenyjo]peopionowy. Kwas ten (0,315 g, 0,59 mmol) rozpuszczono w EtOAc (20 ml) i potraktowano gazowym HCl w temperaturze -20°C przez 15 minut. Naczynie zatkano i mieszano w temperaturze -50C przez 1 godzinę, aż do wyczerpania substratu. Argon przepuszczano pęcharzykami przez mieszaninę reakcyjną przez 15 minut, następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość, którą utarto z eterem otrzymując czysty związek (1d) (0,29 g) w postaci bladożółtego ciała stałego.
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,85 (3H, t), 1,2 (2H, dd), 1,2-1,7 (9H, m), 1,7 (2H, m), 1,95 (2H, bs), 2,65 (2H, t), 2,8 (1H, dd), 2,95 (2H, bt), 3,10 (1H, dd), 3,83 (2H, bs), 3,95 (2H, t), 4,1 (1H, dd), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d).
Analiza dla C 22H 36N 2O 51S fla-0,8 H2O
Obliczone: C=53,76, H=7,92, N=5,70
Zyaiezione:C=53,76, H=7,66, N=5,44
Przykład Π. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 2-(S)--benzyjosulfonyloam-no--3[4--pipenydyn-U-ujo)bbtoksyfenyjo]propioyowego (2).
172 687
A. 2--S)--butylosulfonyloamino--3-[4-(N-t--butoksyk;u·bonylepipezydyn-4-yle)butoksyfenylelprepioniαn metylu (2a)
2-(S)-amine-3-|4--N--tbutoesskarZonylopiperydyn-4-yloebutyleksyfenyle] prepienian metylu (1c) (0,59 g, 1,36 mmol) potraktowano chlorkiem benzenesulfenylu (0,263 g, 1,38 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie ID. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3:1 heksanu z EtOAc i otrzymując czysty związek (2a) (0,35 g) w postaci oleju.
‘.H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,85-1,10 (2H, m), 1,10-1,23 (2H, m), 1,35-1,52 (11H, m), 1,61-1,80 (4H, m), '2,65-3,00 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,90-4,14 (5H, m), 6,85 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,30 (3H, m).
B. Chlorowo0zeuk kwesa wasu-(t—n/ylosulfoesloamino)-3-l4--plpeΓydyn-4-ylo-4ulOe ksyfenyle]prepienowego (2b)
Potraktowanie 2-(S)-(butylosulfonyloamieo--3-[4-(N-t-butoksykazbonylopipe]ydyn-4ylo)buteksyfenylo]prepionianu metylu (2a) (0,354 g, 0,60 mmol) LiOH (0,15 g, 3,7 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie IE dało kwas 2-S--benzylesulfonyloarrłieo--3-[4-N-t-buteSsγkazbenylepiper'ydyn-4-ylo)buteksyfenylo]propienewy (0,35 g) w postaci oleju o dużej lepkości.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,84-1,06 (3H, m), 1,23 (4H, m), 1,34-1,50 (11H, m), 1,60-1,78 (5H, m), 2,65 (2H, bt), 2,82 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,96-4,12 (5H, m), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (3H, m).
Kwas ten (0,35 g, 0,60 mmol) rozpuszczono w 20 ml EtOAc i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując chlorowodorek (2b) w postaci białego ciała stałego (0,30 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,32 (4H, m), 1,40-1,65 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,92 (2H, d), 2,77-3,08 (4H, m), 3,33 (3H, m), 3,95-4,14 (5H, m), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (2H, m), 7,31 (3H, m).
Przykład III. Chlorowodorek kwasu 2-(S)--2-.-tyrylosulfenyloaπiieo--3-[4-(rirerydyn-4-yloebutoksyfenylolpropionowego (3)
A. 2-(S)-(2--Sy4ylosulfoeyloamieo--3-[a-(N-t-bu)oksykarbonylepipel4dyn-4-ylo)butoksyfueyle]ρropieetae metylu (3a).
(/<55^<x-x.NHSO2CH=CHC6H5 (CH2)4\oJ\^ co2h (3)
2--S)-aπone-3--44NN-butukeykarbonylooφeirjίcly4e4-ado)butyloesy4enyll)]propioeiae metylu (lc) (0,647 g, 15 mmol) rozpuszczeeo w octanie etylu (20 ml) i dodano NaHCo 3 (0,454 g, 5,4 mmol), a następnie chlorek β--S)4Rnosu]foeyl) (0,365 g, 18,0 mmol). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem przez 16 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 3:1 heksanu z octanem etylu i otrzymując czysty związek (3a).
’HNMR (300 MHz, CDCls) δ 1,10 (2H, m), 1,30-1,55 (14H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,01 (2H, dt), 3,62 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,09 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,98 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,40 (4H, s).
B. Chlorowodorno kwas u W-(S) -(2-s4yl·ylosu4f4ny)oammoa-3e[4-(pipa-ydyu-4-ylo-4u4oksyfenylojρropienowege (3)
2-(S)-(2--Sy4ylosulf()eyloaInino--3-[4-(N--tbu)oesyyarbonyloptpurydyn-4-ylo)b)l teksyfenylo]propioeiae metylu (3a) (0,58 g, 0,97 mmol) rozpuszczono w THF(1) z H 20 (1) i MeOH( 1) (15 ml), dodano wodorotlenek litu (0,12 g, 5,0 mmol) i powstały przejrzysty roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 75 ml H2O, zakwaszono do pH 2-3 1(0%o roztworem KHSO4 i ekstrahowano 3 x 50 ml EtOAc. Ekstrakt organiczny osuszono, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując CHCl 3 (97) z MeOH(3) i HOAc(1), otrzymując żądany kwas (Rf=0,2).
Kwas rozpuszczono w EtOAc i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując związek tytułowy (3).
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,15-1,70 (10H, m), 1,70-1,82 (2H, t), 1,97 (2H, t), 2,78-3,12 (5H, m), 3,35 (3H, m), 3,87 (2H, t), 4,03 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,69 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,41 (5H, bs).
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 2-(S)--2-feneiyloeu)fonyloamieo)3- [4-14-plperydyne4o]bb)oess4eny4o]propionowego (4).
A. Kwas 2-(S)-(benzyloksykarbonyloamieo--3-[4-(N-l.-bmoksykarbonydopiperydyn4- y4o)butoksyfenylo]propieeow4 (4a).
172 687
Kwas 2--S)--2-btyrrlosutfonyloamino--3-[4-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4ylo1butoksyfenylo]propanowy (0,21 g) rozpuszczono w 20 ml absolutnego etanolu, dodano 0,1 g 10% Pd/C i mieszaną zawiesinę uwodorniano pod ciśnieniem z balonu. Po 4 godzinach reakcję zatrzymano i rozpuszczalnik usunięto, otrzymując żądany kwas (4a) (0,194 g).
NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,05 (2H, m), 1,30-1,40 (3H, m) 1,47 (14H, m), 1,72 (5H, m), 2,67-2,93 (8H, m), 3,13 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,82 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (5H, m).
B. Chlorowodorek kwasu 2-S--2-benetylosutfonyloamino--3-[4-piperydynylobutoksyfenylolpropionowego (4).
Kwas (4a) (0,194 g) rozpuszczono w EtOAc i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie HE, otrzymując czysty chlorowodorek (4) (0,145 g).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,25-1,68 (8H, m), 1,73 (2H, m) 1,93 (2H, m), 2,78 (3H, m), 2,91 (4H, m), 3,13 (1H, m), 3,33 (4H, m), 3,86 (2H, m), 4,18 (1H, m), 6,80 (2H, d), 7,09 (2H, d), 7,22 (5H, m).
Przykład V. Chlorowodorek kwasu 2-S--fenylosulfonyloamino--3-(4-piperydyn-4ylobutoksyfenylo1propionowego (5).
A. 2-(Sl--fenylosulfonyloamino--b-[4-(N-t-butoksykarbonylopiperydyn-4-ylo1Uuto-
co2h
HCl · HN
172 687
2bS)-^ino-3-[4--NN-Obtoksykasbonylooiperydyn-b-y-o)butylo0syfenylo]pIΌpionian metylu (1c) (0,647 g, 1,5 mmol) potraktowano chlorkiem fenylosulfonylu (0,318 g, 1,8 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie IE. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując CHC13(98) z MeOH(2) i otrzymując czysty związek (5a) (0,67 g).
JH NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,09 (2H, m), 1,25-1,40 (3H, m) 1,42 (9H, Us), 1,60-1,85 (6H, m), 2,66 (2H, m), 2,96 (2H, d), 3,55 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4,09 (4H, m), 5,12 (1H, d), 6,72 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,40-7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m).
B. Chlorowodorek kovesu 2-(S)~(ibnylosulfonyt0aInino(-3-(4-piberydyn-4-ylobutyksyfenylo)propionowego (5).
2-(S)--fenylosulfΌnyloamioo--3-[4-(N-t-butoksykafbonylopiperydyn-4-ylo)Uuto ksyfenylojpropionian metylu (5a) (0,525 g) potraktowano wodorotlenkiem litu zgodnie z opisem dla (1e), otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując CHC13(97) z MeOH(3) i HOAc(1) i otrzymując czysty kwas (Rf = 0,2).
Kwas ten potraktowano gazowym HCl w EtOAc zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując chlorowodorek (5).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,28-1,47 (6H, m), 1,50-1,70 (3H, m) 1,75 (2H, m), 1,97 (2H, d), 2,77 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,35 (4H, m), 3,93 (3H, m), 6,72 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,41 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,67 (2H, m).
Przykład VI. Chlorowodorek kwasu 2b^)--(^^ti(^r^^l<^isl^tlfony0am^iioo-ró^^[^^-(p^ip^^r^l^dyn-4-blo)butoksyfenylo]propionowego (6).
A. 2bS)-2b(tibnyl0Sulfonyloamirlo)-3O4bN-^butbksykorbynylooipeoyiiyn-4-ylo)butO) ksyfenylojpropionian metylu (6a).
2-('S)b^mino-3-[4-(N-bOutoksykasbonylooiperydymb-ylo)buto0sylenylo]pIΌpionian metylu (1c) (0,304 g, 0,7 mmol) potraktowano chlorkiem 2--ienyk>sulfonylu (0,155 g, 0,85 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie ID z wytworzeniem surowego produktu. Oczyszczono go metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując CHCl3(98) z CH3OH(2) i otrzymując czysty związek (6a) jako olej o dużej lepkości, Rf=0,3 [żel krzemionkowy, CHC13(98) z CH3OH(2)j.
*H NMR (300 MHz, CHCls) δ 1,10 (2H, m), 1,31 (4H, m) 1,36-1,80 (16H, m), 2,68 (2H, bt), 3,03 (2H, d), 3,57 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,16 (1H, d), 6,78 (2H, d), 7,00 (4H, m), 7,55 (2H, dd).
B. Chlorowodorek kwesu 2-(St-(2-tisnylosulfonyloamino)-3-[4--pipeIydyn--4-yln)butO) ksyfenylo]propionowego (6).
2-S--(2tienylo)stfonyloamino--3-[4-(N----utodsskaabonnlopiperydyn-4--lo)bu-oksyfen ylo]prdpidnian metylu (6 a) (0,22 g, 0,38 mmol) potraktowano LiOH (0,045 g, 1,89 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując żądany kwas, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując CHCb(97) z MeOH(3) i HOAc(1).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,05 (2H, dt), 1,20-1,40 (5H, m), 1,40-1,60 (12H, m), 165-1,80 (5H, m), 2,65-2,82 (4H, m), 2,98 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,00-4,13 (5H, m), 6,75 (2H, d), 7,02 (3H, m), 7,39 (1H, d), 7,67 (1H, d).
Kwas ten potraktowano gazowym HCl w EtOAc zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując po utarciu związek (6).
Analiza dla: C 22H30N 2OsS2-łCl· 0,5 H2O:
Znalezione^, 51.60, H, 6.30, N, 5.47.
C, 51.57, H, 6.20, N,5.5i.
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,29-1,45 (4H, m), 1,47-1,70 (3H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, bd), 2,79 (1H, m), 2,90-3,04 (3H, m), 3,95 (2H, t), 4,04 (1H, m), 6,76 (2H, d), 7,05 (3^, m), 7,40(0H, m), 7,79 (1 H, m).
Przykład VII. Chlorowodorek kwasu 2-(S)-(dansyloamino)-3-[4-(pipeiydyn-4ylo)butoksyfenyld]propidnowegd (7).
A. 2-(S)-(dan)(loamino)-3-[4--6-N-(-butoksykdrbynylooiyerydyn-d-ylo)-butoksyfenylojpoopidnian metylu (7a).
2--S)-amino-3-)4-(N-t-b-tuk)yk;n·bonyiooiperydkni--y)o)butoOssΊ'ennlo)propionian metylu (ic) (0,304 g, 0,7 mmol) potraktowano chlorkiem dansylu (0,208 g, 0,77 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie DD z wytworzeniem surowego produktu, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem (75) z EtOAc (25) i otrzymując czysty związek (7a). Rf=0,25 (żel krzemionkowy, heksan (75) z EtOAc (25).
172 687 *H NMR (300 MHz, CDCR δ 1,10 (2H, w), 1,21-1,38 (6H, m), 1,40-1,53 (11H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 2,68 (2H, bt), 2,89 (6H, s), 3,33 (2H, s), 3,89 (2H, t), 4,05-4,19 (4H, m), 5,24 (1H, m), 6,62 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,50 (2H, w), 8,19 (2H, t), 8,51 (1H, d).
B. Chlorowodorek kwasu 2-(S)--dansylozmino)-3-[4--pjiP;rydyn-4-yloZbutoksyfenylo]propionowego (7).
Potraktowanie związku (7a) (0,275 g, 0,412 mmol) LiOH zgodnie z opisem w przykładzie IE daje żądany kwas w postaci silnie fluoryzującej lepkiej pozostałości.
‘ll NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,09 (2H, w), 1,22-1,40 (3H, m), 1,40-1,57 (12H, m), 1,65-1,80 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,31 (3H, m), 3,80 (2H, t), 3,90 (1H, m), 4,01-4,15 (4H,m), 6,47 (2H, d), 7,21 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,46 (1H, d).
Traktowanie kwasu w EtOAc gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE dało chlorowodorek (7) w postaci białego ciała stałego po utarciu z octanem etylu.
Analiza dla C 3oH39N3O5S-1,8 HCl -H2O
C = 56,53, H = 6,77, N = 6,59, Cl = 10,01
Znalezione: C = 56,48, H = 6,66, N = 6,36, Cl = 10,21 'łł NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 1,30-1,51 (7H, m), 1,52-1,80 (4H, m), 1,95 (2H, bt), 2,65 (1H, m), 2,95 (3H, m), 3,30-3,40 (4H, m), 3,45 (6H, s), 3,84-3,97 (3H, m), 6,45 (2H, d), 6,77 (2H, d), 7,71 (2H, m), 8,00 (1H, d), 8,16 (2H, d), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, d).
Przykład VIII. Chlorowodorek kwasu 2-(S)--metylosulfonyloamieo-3-[4-(6-aminoheksyleksy)fenylo]propienoweoe (8).
A. Kwas TIs©(bs-nzyloksy0esy()arloa44ιino)-3-[4--6-N(t-buloksykarbonyloamineheksyloksy)fenyle]propionewy (8 a).
Boc-NH(CH2)6Q
NHCbz
CO2K wzór (8a)
N-Cbz-L--yrozynę (15,0 g, 0,045 mol) rozpuszczono w 75 Wl DMF i dodano w temperaturze 0-10°C do zawiesiny wodorku sodu (2,16 g, 0,09 mol) w 25 ml DMF. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 0-10°C przez 1 godzinę i dodano kroplami bromek 6-(t-buteksykarbonyloamino)heksylu (12,6 g, 0,045 mol) w 25 wl DMF w ciągu 25 minut w temperaturze 0-5°C, a przejrzystą ciemną mieszaninę reakcyjną wieszano w temperaturze pokojowej przez noc.
Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w EtOAc i zakwaszono 10% roztworem KHSO4. Fazę eroanicuną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując olej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując 98:2:1 CHCLi/CH-iOH/HOAC i otrzymując czysty związek (8a) w postaci przejrzystego oleju.
*H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,45 (15H, m) 1,75 (2H, m), 2,80-3,15 (6H, w), 3,91 (2H, t), 4,38 (1H, m), 4,95 (6H, m) 6,85 (2H, d), 7,06 (2H, d).
B. 2-(S)-2benzylokuykarbonyloamino)-3z[4-(6-N-t-butoksykerbonzjbem4noheksylekiy)fenyle]propieman metylu (8b).
H /NHCbz
Boc-NH(CH2)6O'
CO2CH3 wzór (8b)
172 687
Związek (8a) (10,0 g, 19,43 mmol) w 75 ml DMF potraktowano węglanem cezu (3,16 g, 9,72 mmol) z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 1,9 godziny. Następnie dodano kroplami jodek metylu (2,76 g, 19,43 mmol) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (30°C) i pozostałość rozpuszczono w 300 ml eteru i przemyto 2x40 ml porcjami nasyconego roztworu NaHCO3, solanką i osuszono (Na2SO4). Usunięto rozpuszczalnik otrzymując związek 8b (8,5 g, 83%) w postaci przejrzystego oleju.
1HNMR (300 MHz, CDCb) δ 1,25-1,53 (16H, m), 1,76 (2H, m), 2,96-3,17 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,61 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,19 (1H, m), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,32 (5H, m).
C. 2-(S)-Hmino-3-i-4--6-N---butoasykarbonyloamlnoheksy]on.rkjfeyyfo]propion]ari metylu (8c).
Boc’NH(CK2)6O
wzór (8c)
Związek (8b) (8,0 g, 15,1 mmol) rozpuszczono w 150 ml absolutnego etanolu i dodano 1,0 g 109% PcdC. Zawieniny tęuwedom-abo w •a^acie Pabrrped ciśniemem 3,4445xl05 N/m2 (50 ψ) przez 3,5 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, otrzymując czysty związek (8c) (5,56 g) w postaci przejrzystego oleju. Rf = 0,4 na SiO2 z 95:5 (300 MHz, CDCI3) δ 1,30-1,55 (16H, m), 1,70 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00-3,17 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, t), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).
D. 2-(S)-(metylo2nljonytoaminb2-3-[4--a-N-t-buty[oksykioyoyylaarymobeksylnksyifynylo]propioniby metylu (8d).
CHCl 3/CH 3OH Ή NMR
Boc-NH(CH2)6O
NHSO2CH3
CO2CH3 wzór (8d)
Związek (8c) (0,40 g, 1,01 mmol) potraktowano chlorkiem metanosulfonylu (0,116 g, 1,01 mmol) i NaHCO 3 (0,25 g, 3,0 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie TD.
Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując 30% EtOAc w heksanach i otrzymując związek (8d) (0,10 g) w postaci przejrzystego oleju.
*H NMR (300 MHz, CDCb) δ 1,36-1,56 (15H, m), 1,77 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,36 (1H, m), 4,90 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).
E. Chlorowodareekwank y-(b)-(mety[osulfynyloemino)-2--4--6-amin6-α2k-y[oksy)jenyj lo]eroeioyowego (8).
H2N(CH2)6O
H ^NHSO2CH3
CO,H
172 687
Związek (8 d) (0,1 g, 0,212 mmol) potraktowano LiOH (0,026 g, 1,06 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując kwas 2-S--metylosulfenylomnino)-3-[4-(6-N-t-buteksySαrbonyle.-aminoheSsyleSsy)fenylo'lrrerienowy (0,125 g) w postaci oleju o dużej lepkości.
‘ri NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 1,30-1,55 (16H, m), 1,75 (2H, m) 2,63 (3H, s), 2,85 (1H, dd), 3,0-3,13 (3H, m), 3,93 (2H, t), 4,17 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,20 (2H, d).
Kwas ten rozpuszczono w EtOAc (20 ml) i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE. Usunięcie rozpuszczalnika dało pozostałość, którą utarto z 30 ml Et20 otrzymując czysty związek (8) w postaci białego ciała stałego (0,09 g).
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,40-1,60 (4H, m), 1,60 (2H, m), 1,69 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 2,92 (2H, t), 3,10 (1H, dd), 3,30 (2H, m), 3,97 (2H, t), 4,18 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d).
Analiza dla CKsHasNOsS-HClO^ H2O
Obliczone: C = 48,11, H = 6,94, N = 7,01
Znalezione:C = 48,16, H = 6,82, N = 6,98
Przykład IX. Chlorowodorek kwasu 2-(S)--butylosulfenylolmlieo--3-[4-(6-amineheksyleksy)fenylo]propionewego (9).
A. 2-(S)2buty-ostllfonuloamlea)-3--l4-(6-N-t-butok-yUaeborlyloamineheksyϊoSsy)essy) le]prepienian metylu (9a).
ł ł /NHSO2C4H9 wzór (9a)
/X© Boc-NH(CK2)6O CO2CH3
Związek (8 c) (0,40 g, 1,01 mmol) potraktowano chlorkiem butylosulfonylu (0,47 g, 3,03 mmol) i NaHC O3 (0,50 g, 6,0 mmol) zgodnie z opisem dla (1d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 30% EtOAc w heksanach, otrzymując czysty związek (9a) (0,22 g) w postaci przejrzystego oleju.
’H NMR (300 MHz, 'CDCH) δ 0,87 (3H, t), 1,35-1,54 (18H, m) 1,61 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (1H, dd), 3,05-3,18 (3H, m), 3,90 (2H, t), 4,32 (1H, m), 4,72 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d).
B. Chlorowoeiorue. kweku (buty-^s^Ufoeytoemno)-3-l4-(6-aπ-noheksyloksylfenyle]propienewego (9).
H
/NHSO2C4H9
:o2h wzór (9)
c
H2N(CH2)6O
Związek (9a) (0,2 g, 0,39 mmol) potraktowano w roztworze THF (1 )/H2O(1)/CH3OH (1) LiOH (0,05 g, 2,12 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie IE, otrzymując kwas 2-((S)-(butylosulfonyloamino--3-[4-(6-N---butoesykarbonyloeminoeeksyloksslfenylo]propionowy (0,235 g) w postaci oleju o dużej lepkości.
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,83 (3H, t), 1,35-1,56 (16H, m), 1,76 (2H, m), 2,61 (2H, t), 2,79 (1H, ddd), 3,00-3,14 (3H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,18 (2H, d).
Kwas ten (0,235 g, 0,7 mmol) rozpuszczono w EtOAc (30 ml) i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE.
172 687
Pozostałość utarto z roztworem eteru (40 mlyEtOAc (10 ml), otrzymując związek (9) (0,17 g) w postaci białego ciała stałego.
’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0,85 (3H, t), 1,24 (2H, m), 1,35-1,60 (6H, m), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,66 (2H, t), 2,78 (1H, dd), 2,92 (2H, t), 3,10 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 6,85 (2H, d), 7,20 (2H, d).
Analiza dla C19H32N2O 5S - HCl
Obliczone: C = 52,22, H = 7,61,N = 6,41
Znalezione:C = 51,80, H = 7,61,N = 6,33
Przykład X. Chlorowodorek kwasu 2-S--bunzylosu]fonylo:nnido--b-[4-(6-aminoheksyloksy)fenylo]propionowego (10).
A. 2bS)bbenzblusnlfonytoamino)-3-[4-(6-^U(6btylokuykarlx)nylounnnohek$yloksylίenylojpropionian metylu (10a).
Boc_HN(CH2)6O
H x/NHSO2CH2C6H5
CC^CHa wzór (10a)
Związek (8c) (0,29 g, 0,735 mmol) potraktowano chlorkiem benzylosulfonylu (0,14 g, 0,735 mmol) i NaHCO 3 (0,185 g, 2,2 mmol) zgodnie z opisem w przykładzie ID. Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 1:1 heksanów z EtOAc, otrzymując czysty związek (10a) (0,27 g) w postaci przejrzystego oleju.
'H NMR (300 MHz, CDCb) δ 1,47-1,69 (15H, m), 1,90 (2H, m) 2,18 (2H, s), 3,08 (2H, d), 3,25 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,05 (2H, t), 4,19-4,20 (4H, m), 4,80 (1H, d), 6,83 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,47 (5H, m).
B. Chlorowodorek kwasu 2-(St-(benzblbsulfooyto^nndno)-3-[4-(6-amino-hnksylhksylfenylo]propionowego (10).
wzór (10)
Związek (10a) (0,48 g, 0,875 mmol) potraktowano LiOH (0,105 g, 4,37 mmol) zgodnie z opisem dla (1d), otrzymując kwas 2-S--benzylosulίd)nylomrndO--b-[4-(6-N-t-butoSsySarUonyb loamindheSsyldksy)fenylo]propiondwy (0,4 g) w postaci piany.
*H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,30-1,52 (15H, m), 1,72 (2H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00 (3H, m) 3,93 (2H, m), 4,06 (2H, m), 6,81 (2H, d), 7,13 (2H, d), 7,20-7,32 (5H, m).
Kwas ten (0,4 g, 0,75 mmol) rozpuszczono w EtOAc (30 ml) i potraktowano gazowym HCl zgodnie z opisem w przykładzie IE.
Surowy produkt utarto z eterem otrzymując czysty związek (10) w postaci ciała stałego (0,30).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,38-1,57 (4H, m), 1,65 (2H, m) 1,73 (2H, m), 2,71 (1H, dd), 2,89 (2H, t), 3,02 (1H, dd), 3,30 (3H, m), 3,94-4,15 (5H, m), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,29 (5H, m).
Przykład XI. Hamowanie agregacji płytek krwi przez związki według wynalazku.
Agregacja płytek wymaga związania się fϊUryndgenu z miejscem receptorowym fiUrynogenu. Zatem inhibitory wiązania fibrynogenu hamują agregację.
Dla zUadania zdolności hamowania wiązania fiUrynogenu przez związki według wynalazku zastosowano test agregacji płytek z wykorzystaniem agregacji stymulowanej przez ADP. Płytki ludzkie wyizolowano ze świeżej krwi, zeUranej do układu cytrynian/dekstroza, poprzez wirowanie różnicowe, a następnie filtrację żelową na Sepharose 2B w Uuforze Tyrode’a pozUawionym jonów dwuwartościowych (pH 7,4), zawierającym 2% Uydlęcej alUuminy z osocza.
Agregację płytek mierzono w 37°C w agregometrze Chronolog. Mieszaninę reakcyjną zawierającą płytki ludzkie po filtracji żelowej (2 x 108 na ml), fiUrynogen (100 pl), Ca2+ (1 mM) testowany związek. Agregację zapoczątkowywano przez dodanie 10 μΜ ADP w 1 minutę po dodaniu pozostałych składników mieszaniny. Pozwalano reakcji przeUiegać przez co najmniej minuty. Stopień hamowania agregacji wyrażono jako procent szyUkości agregacji oUserwowanej w nieoUecności związku hamującego. IC50 jest dawką danego związku, hamującą agregację o 50% w stosunku do próUy kontrolnej pozUawionej związku. Wyniki testów przedstawiono w poniższej taUeli.
172 687
Tabela
Związek IC50 (μΜ)
.....NHS°2C4H9 \_/ COOH 0, 015
hn/©/©xn'^XZX©cooh \_/ C4H9SO2NH H 0,13
hn y \/ ©/ \=/ y_C00H \_/ HN ''H 1°2 r\ 0, 018
HN^ ° ©=/ C OOH \_/ HN ''H 0, 018
HN\ ^/\/\/ ~C=j> COOH SO2 ,_, 0, 029
-v©©°-<y© hn y \z \=/ y^cooH \_/ HN \ so2 ^οη3 0, 063
172 687
(lb) (CH2)4.
H2, Pd/C EtOH ©ftNH2 cooch3
Cl—S-R4
NaHCO3
EtOAc
172 687
SCHEMAT 1 c. d.
H
J/NHSO2R4
COOCH3
BocZ
N.
Od) ,
LiOH
THF
CH3OH,H2O ’
H
(1)
172 687
SCHEMAT 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4.00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu o wzorze (I), ewentualnie w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli, wzór (I) w którym R1 oznacza sześcioczlonowy nasycony pierścień heterocykliczny zawierający 1 lub 2 heteroatomy N albo grupę NR6R7, w której R6 i R7 oznaczają niezależnie wodór lub C1-i0alkil, R4 oznacza aryl, C Moalkil, C4-i0aryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, Z oznacza O, -NHC(=O)-, lub -C(=O)NH-, m oznacza liczbę całkowitą 2-6, znamienny tym, że usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze (II):
    X— R — wzór (II) w którym X oznacza grupę ochronną t-butolkiykiffbonylową (Boc) lub beinzyloksykarbonylową (Cbz), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie związek o wzorze I w znany sposób przekształca się w sól.
  2. 2. Sposób weóbg eastrz . bznamiennytym, że muwa się grupę gchronną ze zw i^ku (5 wzorze (II), wytworzonego przez hydrolizę związku o wzorze (III):
    X—R1—(CH2)m— z
    H ©nhso2r4
    I wzór (III)
    COOCH3 w którym R1 r4, Z, X i m mają znaczenia takie jak podano dla wzoru II.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze (II), w którym Ri oznacza sz.eścioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 heteroatom N, r4 oznacza Ci-ioalkil, Z oznacza 0, oraz m oznacza liczbę całkowitą 2-6.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze (II), w którym R 1 oznacza sześcioczSenowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający jeden heteroatom N, r4 oznacza -CH2CH2CH2CH3, Z oznacza O, a m oznacza 4.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:
    ,-\ /=\ H
    HN V(CH2)4—O^^yV-NHS02CH2CH2CH2CH
    COOH
    172 687 usuwa się grupę ochronną ze związku o wzorze II, w którym R1 oznacza pierścień o wzorze:
    R4 oznacza -CH2CH2CH2CH3, Z oznacza O, a m oznacza 4.
  6. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
    wzór (I) w którym R1 oznacza sześcioczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy N albo grupę NR6R7, w której R6 i R7 niezależnie oznaczają H lub C1-1 alkil, R4 oznacza aryl, Ci-oalkil, C4-ioaryloalkil, tienyl lub dimetyloaminonaftyl, Z oznacza O, -NHC(=O)- lub -C(=O)NH-, oraz m oznacza liczbę całkowitą 2-6, znamienny tym, że
    a) N-Cbz-L-tyrozynę lub jej pochodną o wzorze w którym Z ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Boc-Ri-(CHa)m- Br, w którym Boc oznacza grupę ochronną t-butoksykarbonyIową, Ri oznacza sześcćoczłonowy nasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 1 lub 2 heteroatomy N albo grupę NR6r7, w której R6 i r7 niezależnie oznaczają H lub Ci-ioalkil, a m oznacza liczbę całkowitą 2-6, po czym wytworzony produkt o wzorze w którym Ri Z i m mają wyżej podane znaczenia
    172 687
    b) poddaje się reakcji z jodkiem metylu, następnie wytworzony produkt o wzorze w którym R1, Z i m mają wyżej podane znaczenia
    c) poddaje się redukcji wodorem, następnie wytworzony produkt o wzorze
    Boc— R1—(CH2)m—
    COOCH3 w którym R1, Z i m mają wyżej podane znaczenia
    d) poddaje sia reakcji ze związkiem o wzorze CISO2R4, w 4tórym R4 ozn4czz acyl, Ciioalkil, C4-ioar;^^^^a^kil, tienyl lub dimetylozminenaftyl, następnie wytworzony produkt o wzorze
    Boc—R1—(CH2)m—Z
    Anhso2r4
    COOCHj w którym Ri R4, Z i m mają wyżej podane znaczenia
    e) hydroliz.uje się do związku o wzorze
    Boc — R1—(CH2)m— w którym Ri, r4, Z i m mają wyżej podane znaczenia
    f) po czym z produktu wykworzonego w etapie e) usuwa siu watrę ochronną, otrzymu^y związek o wzorze
    COOH
    172 687 w którym R1, R4, Z i m mają wyżej podane znaczenia, który ewentualnie w znany sposób przeprowadza się w dopuszczalną farmaceutycznie sól.
PL92305248A 1990-09-27 1992-03-18 Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL172687B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58913090A 1990-09-27 1990-09-27
US75064791A 1991-08-30 1991-08-30
PCT/US1992/002249 WO1993019046A1 (en) 1990-09-27 1992-03-18 Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172687B1 true PL172687B1 (pl) 1997-11-28

Family

ID=27080454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92305248A PL172687B1 (pl) 1990-09-27 1992-03-18 Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (5) US5292756A (pl)
EP (2) EP0743302B1 (pl)
JP (2) JPH0794425B2 (pl)
KR (1) KR100216939B1 (pl)
CN (1) CN1038748C (pl)
AT (1) ATE150454T1 (pl)
AU (1) AU655436B2 (pl)
BG (1) BG61810B1 (pl)
CA (1) CA2052073C (pl)
CY (1) CY2048B1 (pl)
DE (2) DE69125235T2 (pl)
DK (1) DK0478363T3 (pl)
ES (2) ES2100214T3 (pl)
FI (2) FI108295B (pl)
GR (2) GR3023226T3 (pl)
HK (1) HK1000509A1 (pl)
HR (1) HRP930779B1 (pl)
IE (1) IE913383A1 (pl)
IL (1) IL99540A (pl)
LU (1) LU90505I2 (pl)
LV (1) LV12089B (pl)
NL (1) NL990040I2 (pl)
NO (2) NO177702C (pl)
NZ (1) NZ239846A (pl)
PL (1) PL172687B1 (pl)
PT (1) PT99098B (pl)
RO (1) RO116621B1 (pl)
RU (1) RU2116296C1 (pl)
SI (1) SI9210306B (pl)
SK (1) SK281233B6 (pl)
UA (1) UA44222C2 (pl)
WO (1) WO1993019046A1 (pl)
YU (1) YU48912B (pl)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1993000095A2 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0605499B1 (en) * 1991-09-24 1997-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE IMIDAZO 4,5,1-jk] 1,4]-BENZODIAZEPIN-2(1H -)-THIONES
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (pl) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
KR100323274B1 (ko) * 1993-10-19 2002-12-16 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 2,3-디아미노프로피온산유도체
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
RO118289B1 (ro) 1995-08-30 2003-04-30 Gd Searle & Co Chicago Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1997031910A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
JP2000510098A (ja) * 1996-03-29 2000-08-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 桂皮酸誘導体
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
JP2000507575A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロプロピルアルカノイック酸誘導体
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
DE69731763T3 (de) * 1996-11-27 2010-12-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmazeutische Zusammenstellung, die eine Verbindung mit Anti-Xa-Eigenschaften und eine Verbindung, die ein Plakettenaggregationsantagonist ist, enthalten
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ATE413386T1 (de) 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
CA2318215A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6271419B1 (en) * 1998-11-04 2001-08-07 Rhodia Chimie Process and reagent useful for the synthesis of sulphanilide which is perhalogenated on the carbon borne by the sulphur atom of the sulphanilide function
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DE60021251D1 (de) 1999-01-22 2005-08-18 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
NZ529822A (en) 1999-01-22 2005-11-25 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
BR0113671A (pt) * 2000-08-30 2004-01-06 Pharmacia Corp Antagonistas de integrina alfa v beta 3 gem-substituìda
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN1738807A (zh) * 2002-11-15 2006-02-22 卡地拉健康护理有限公司 取代的芳烷基衍生物
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN101273035A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
DK1940826T3 (da) * 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
MX2008010988A (es) * 2006-02-27 2008-10-20 Elan Pharm Inc Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4.
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2008156858A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
MX2011005376A (es) 2008-11-21 2011-10-19 Iroko Cardio Llc Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia.
JP2012520829A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド チロフィバンの経皮用医薬製剤および投与
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
ES2621379T3 (es) 2011-08-17 2017-07-03 Piramal Imaging Sa Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
NO177702B (no) 1995-07-31
CY2048B1 (en) 1998-04-30
CA2052073A1 (en) 1992-03-28
EP0478363A2 (en) 1992-04-01
JPH09132558A (ja) 1997-05-20
IL99540A (en) 1995-07-31
SI9210306B (sl) 1998-06-30
LV12089A (lv) 1998-07-20
SI9210306A (en) 1995-08-31
KR920006313A (ko) 1992-04-27
NO913784L (no) 1992-03-30
AU8478291A (en) 1992-04-02
NO913784D0 (no) 1991-09-26
SK102394A3 (en) 1995-04-12
FI108295B (fi) 2001-12-31
WO1993019046A1 (en) 1993-09-30
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
JPH04288051A (ja) 1992-10-13
LU90505I2 (fr) 2000-03-20
ES2133892T3 (es) 1999-09-16
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
KR100216939B1 (ko) 1999-09-01
BG61810B1 (bg) 1998-06-30
CA2052073C (en) 1998-04-14
IE913383A1 (en) 1992-04-08
DE69125235D1 (de) 1997-04-24
EP0743302B1 (en) 1999-08-04
US5814643A (en) 1998-09-29
AU655436B2 (en) 1994-12-22
HRP930779A2 (en) 1997-02-28
NZ239846A (en) 1994-11-25
DE19875054I2 (de) 2007-05-24
FI20011201A (fi) 2001-06-06
UA44222C2 (uk) 2002-02-15
IL99540A0 (en) 1992-08-18
US5292756A (en) 1994-03-08
YU30692A (sh) 1995-10-24
NO2000001I2 (no) 2005-09-26
PT99098B (pt) 1999-02-26
RU94041739A (ru) 1996-08-10
LV12089B (en) 1998-11-20
CN1038748C (zh) 1998-06-17
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
NO177702C (no) 1995-11-08
YU48912B (sh) 2002-11-15
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
US5658929A (en) 1997-08-19
ATE150454T1 (de) 1997-04-15
HRP930779B1 (en) 2000-08-31
US5880136A (en) 1999-03-09
EP0478363B1 (en) 1997-03-19
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
CN1069971A (zh) 1993-03-17
FI914534A0 (fi) 1991-09-26
BG99020A (bg) 1995-07-28
FI914534A (fi) 1992-03-28
DK0478363T3 (da) 1997-05-12
US6040317A (en) 2000-03-21
GR3023226T3 (en) 1997-07-30
PT99098A (pt) 1992-08-31
RU2116296C1 (ru) 1998-07-27
EP0743302A2 (en) 1996-11-20
JP2812431B2 (ja) 1998-10-22
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
GR3031473T3 (en) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172687B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego sulfonamidu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
JP4750272B2 (ja) マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体
US5416099A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP3753737B2 (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP2000507975A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
KR20010082515A (ko) 아미디노 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
JPH0819066B2 (ja) 新規なフィブリノーゲン受容体拮抗薬
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
JP2000508350A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
EP0725059B1 (en) 2,3-diaminopropionic acid derivative
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JPH11116549A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
US5650428A (en) Arylsulfonamide derivative and pharmaceutical compositions and use thereof
HU211288A9 (hu) Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik.
JP2002105041A (ja) ＦＸａ阻害化合物
CZ282162B6 (cs) Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH10182624A (ja) ピペラジノフェニル−及びピペラジノフェニルオキシ−カルボン酸−誘導体、その製造のための方法及び中間生成物、及びこれを含有する抗血栓性で血小板凝集抑制性の薬剤
JP2011528689A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミドダイマー