CZ282162B6 - Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Nová skupina sulfonamidových derivátů, schopných antagonizovat receptor fibrinogenu IIb/IIIa, jde tedy o sloučeniny pro výrobu léčiv, bránící shlukování destiček a použitelné při prevenci a léčení chorob, jejichž příčinou je tvorba thrombů. Řešení se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem uvedených látek. ŕ

Description

Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem (57) Anotace:

Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, antagonizují receptor fibrinogenu Ilb/IIIa a Jde tedy o látky, schopné zabránit shlukování krevních destiček. Farmaceutické prostředky s obsahem těchto látek, určené pro léčení různých patologických cévních stavů.

(I)

CZ 282 162 B6

Sulfonamidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se tyká nových sulfonamidových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Jde o látky, schopné zabránit shlukování krevních destiček u různých cévních patologických stavů. Uvedené farmakologické účinky dovolují použití těchto látek klečení savců. Sloučeniny podle vynálezu blokují molekulární receptory pro bílkovinu fibrinogen.

Dosavadní stav techniky

Fibrinogen je glykoprotein, který cirkuluje v krevní plazmě, receptorové místo pro tuto látku na destičkách je glykoprotein Ilb/IIIa. Tím, že se blokuje působení fibrinogenu na receptor, glykoprotein Ilb/IIIa interferují sloučeniny podle vynálezu se shlukováním destiček, které je příčinou celé řady patologických cévních stavů. V současné době vzniká velká potřeba látek s uvedeným účinkem. Jejich použitím je možno snížit nemocnost i úmrtnost na trombotická onemocnění.

Srážení krve je samovolný pochod, při němž dochází k zástavě krvácení z poškozených krevních cév. Prekapilámí cévy se po poranění okamžitě stáhnou. V průběhu několika sekund dochází k vazbě krevních destiček na matrici poraněné cévy, tomuto pochodu se říká adheze destiček. Mimoto destičky také lnou k sobě navzájem, tento pochod se označuje jako shlukování destiček, při němž dochází k ry chlé zástavě krvácení, pro dlouhodobý účinek však musí být sraženina zpevněna bílkovinou fibrinem na tak dlouhou dobu, aby trhlina v cévní stěně mohla být natrvalo zhojena růstem fibroblastů, které jsou specializovanými buňkami pro hojení tkání.

Trombus uvnitř cévy je důsledkem patologické poruchy těchto pochodů. Může dosáhnout dostatečného rozměru pro blokování průtoku tepnou. K. jejich tvorbě může docházet také v žilách při příliš pomalém průtoku krve, nebo tam, kde se průtok krve zcela zastaví. Části žitních trombů se mohou snadno odtrhnout a obíhat v cévním řečišti a jako emboly zablokovat jiné cévy, například plicní tepny. Arteriální tromby způsobují závažné poruchy místní blokádou krevního zásobení, kdežto žilní tromby obvykle způsobují blokádu na vzdáleném místě nebo embolizaci. Jde o různé typy žilní trombózy, tromboflebitidy. arteriální embolie, trombózy koronárních a mozkových tepen, infarkty myokardu, mozkovou mrtvici a embolie v mozkové tkáni, ledvinách a plicích.

Byly již popsány některé látky, strukturně příbuzné dále uvedeným novým sloučeninám.

Patentový spis US č. 4 243 807 popisuje látky s antialergickým účinkem, účinkem na krevní oběh ve smyslu snížení krevního tlaku a účinkem na centrální nervový' systém. Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem

kde R znamená atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupinu. Žádný účinek těchto látek na inhibici krevních destiček není popsán.

Patentový spis US č. 4 122 255 popisuje sloučeniny, které je možno použít pro léčení zánětlivých stavů včetně revmatoidní artritidy, obecného vzorce

- 1 CZ 282162 B6

-A kde A¹ znamená chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu a R¹ znamená alkyl, cykloalkyl nebo aryl. Neuvádí se možný účinek na inhibici shlukování krevních destiček.

Patentový· spis US č. 4 622 331 popisuje sloučeniny pro léčení srdeční arytmie, obecného vzorce ^R2^-(CH₂)_n-NH

A'

kde R¹, R² a R^? znamenají atomy halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny, aminoskupiny, thioskupiny, amidoskupiny a podobně. Možný účinek ve smyslu inhibice shlukování krevních destiček není popsán.

Bylo by tedy zapotřebí nalézt další látky, využitelné jako léčiva při prevenci a léčení těchto onemocnění, zejména v oblasti srdečního cévního zásobení a mozkových cév. Tyto látky by měly mít co nejmenší množství vedlejších účinků, včetně nežádoucího prodloužení krvácení vjiných částech cévního řečiště, a současně by měly být účinné v cílové oblasti.

Tento úkol byl vyřešen tak, že byla nalezena nová skupina sulfonamidových derivátů, která splňuje uvedené požadavky, takže blokuje působení fibrinogenu přímo na místě a brání tak shlukování krevních destiček.

Podstata wnálezu

Podstatu vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce I

Cch₂)_f (i).

jakož i jejich optické izomery a soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž

R¹ znamená heterocyklický kruh o 4 až 6 členech, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný na kterémkoliv atomu atomem vodíku, R⁶ nebo Ř'. NR⁶R⁷

NR⁶ NR⁶ NR⁷

II II II

R⁶R⁷N-C-; R⁶R⁷N-C-NH-; nebo R⁶-C-NR⁷-;

kde R⁶ a R znamenají nezávisle atom vodíku a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty mohou byt alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyí o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkylové části, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkylové části, thiokarbonyl, alkoxythiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, o 5 až 6 atomech uhlíku, pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1. 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, alkanoylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbony love části a 0 až 6 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkylsulfonylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkylthioskupina o l až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonvl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonvl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, oxoskupina, thioskupina, nesubstituovaný, mono- nebo di-substituovaný 1-ethenyl,

2-ethenyl a 3-propenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina.

- J CZ 282162 B6 alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, a to F, Cl, Br nebo I, nitroskupina a kyanoskupina, přičemž každý atom dusíku může být navíc substituován za vzniku kvartemího amoniového iontu, v němž substituentem je skupina, definovaná svrchu pro R⁶ a R .

R² a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituentem je alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, čtyřčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklický kruhový systém s obsahem 1. 2, 3 nebo 4 heteroatomů, přičemž heteroatomv se volí ze skupiny dusík, kyslík a síra, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfmyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxyskupina.

alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkoxykarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxykarbonylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkoxykarbonylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxyskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku,

R⁴ znamená aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkylthioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

- 4 CZ 282162 B6 alkoxythioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoyl o 4 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv ze substituentů pro R⁴ může být substituován substituenty . uvedenými pro R⁶,

R³ znamená čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1,2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra,

O

-C-R⁸,

S

II

-C-R^s, kde R⁸ znamená hydroxyskupinu. alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku.

alkaryloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části.

aralkyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, L- nebo D-aminoskupinu, vázanou amidovou vazbou nebo L- nebo D-aminokyselinu. vázanou amidovou vazbou, v níž je karboxy lová skupina esterifikována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylovou skupinou o 4 až 10 atomech uhlíku,

O

II

-P-OR⁹,

O

II

-P-OR⁹,

I

OR¹⁰ kde R⁹ a R¹⁰ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralky l o 4 až 10 atomech uhlíku.

- 5 CZ 282162 B6

X a Y nezávisle znamenají

NR⁶,

O,

O S OH

II II I

S, SO, -C-, -C-. -CHSO₂, r⁶r⁷

-c=c-,

-c=c-, čtyřčlenný až osmičlenný kruh, obsahující 0, 1. 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž kruh je na kterémkoliv atomu nezávisle substituován skupinou R⁶ ve svrchu uvedeném významu, aryl o 5 až 6 atomech uhlíku,

O

-NR⁶SO₂-. -SO₂NR⁶- nebo

O

Z znamená případný substituent, který v případě, že je přítomen, se nezávisle volí z významů pro X a Y, m znamená celé číslo 1 až 10, n znamená celé číslo 1 až 10 a p znamená celé číslo 0 až 3.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce II

(II)

-6CZ 282162 B6 kde

R¹ znamená pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, v němž heteroatomy mohou být dusík, kyslík nebo síra, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,

NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem je alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoalkvl o 0 až 5 atomech uhlíku v dialkylaminoskupině a 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové skupině, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován za vzniku kvartemího amoniového iontu, v němž substituent je svrchu definován u skupin R⁶ a R .

R² a R' znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

R⁴ znamená aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl ol až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku.

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,

X a Y nezávisle znamenají ary l o 5 až 6 atomech uhlíku,

O. SO₂,

O O

II II

-CH = CH-, -CNR⁶-, -NR⁶C-, SO2NR⁶-, nebo -NR⁶SO2, nebo pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 0, 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík,

Z znamená případný substituent, který v případě, že je přítomen, znamená

O. SO₂, -NR⁶CO-. -CONR⁶-, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku.

m znamená celé číslo 0 až 8, n znamená celé číslo 0 až 2 a p znamená celé číslo 0 až 2.

Ještě výhodnější skupina sloučenin podle vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce III

(ΙΠ) kde

R¹ znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík a kyslík a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,

NR⁶R' kde R⁶ a R se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován za vzniku kvartemího amoniového iontu, v němž substituent je definován svrchu pro R⁶ a R ,

R⁴ znamená aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

O. SO₂,

O O

II II

-CNR⁶-, -NR⁶Cnebo pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 0 nebo 1 heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík,

Z je případný substituent, který v případě, zeje přítomen, se volí ze skupiny O, SO₂, -NR⁶CO-, -CONR⁶- nebo -CH₂-, a m znamená celé číslo 0 až 6.

Pod pojmem soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se rozumí netoxické soli sloučenin podle vynálezu, které se obvykle připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Jako příklady příslušných solí je možno uvést následující soli:

acetát benzensulfonát benzoát hydrogenuhličitan hydrogensulfát hydrogentartrát borát bromid

- 8 CZ 282162 B6 kalciumedetát camsylát karbonát chlorid klavulanát citrát dihydrochlorid edetát edisylát estolát esylát fumarát gluceptát glukonát glutamát glykolylarsanilát hexy tresore inát hydrabamin hydrobromid hydrochlorid hydroxynaftalát jodid isothianát laktát laktobionát laurát malát maleát mandelát mesylát methylbromid meihylnitrát methylsulfát mukát napsylát nitrát oleát oxalát pamoát palmitát pantothenát fosfát/difosfát polygalakturonát sal icylát stearát subacetát sukcinát tannát tartrát teoklát tosylát triethiojodid valerát.

-9 CZ 282162 B6

Pod pojmem farmakologicky účinné množství se rozumí takové množství účinné látky nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou odpověď ve tkáni nebo systému, nebo u živočicha podle očekávání. Pod pojmem antikoagulační látka se rozumí acylpyrin, heparin 5 a warfarin. Pod pojmem fibrinolytický prostředek se rozumí streptokináza a tkáňový aktivátor plasminogenu.

Pod pojmem aryl se rozumí monocyklický nebo polycyklický kruhový systém, tvořený pětičlennými a šestičlennými aromatickými kruhy, obsahujícími 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze io skupiny dusík, ky slík a síra, tylo kruhy jsou popřípadě substituovány skupinami ve významu R⁶.

Pod pojmem alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený zbytek alkanu, alkenu nebo alkinu.

Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí skupina, jejíž alkylová část odpovídá alkylové skupině 15 ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem aralkyl a alkaryl se rozumí spojení alkylové části ve svrchu uvedeném významu a arylové části ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem halogen se rozumí atom fluoru, chloru, jodu a bromu.

Pojem oxoskupina znamená zbytek =O.

Pojem thioskupina znamená zbytek =S.

Sloučeniny podle vy nálezu je možno podávat nemocným tam, kde je žádoucí zabránit vzniku trombózy inhibicí vazby fibrinogenu na glykoproteinový komplex Ilb/IIIa na membráně destiček, který je receptorem pro fibrinogen. Tyto látky je tedy možno použít při chirurgických zákrocích na periferních tepnách, například v případě tepenných štěpů nebo v případě endarterektomie 30 krkavice a při dalších zákrocích, při nichž dochází k manipulacím s tepnami a orgány a/nebo k interakci destiček s umělými povrchy, kde může dojít k jejich shlukování. Shluky destiček by pak mohly vytvořit trombózu a embolii. Účinné látky je proto možno zásadně podávat u všech chirurgických zákroků.

Mimotělní oběh se běžně užívá při zákrocích na srdci a na cévách k okysličení krve. Destičky mohou přilnout k povrchu zařízení pro mimotělní oběh. Toto přilnutí závisí na interakci mezi glykoproteiny GP Ilb/IIIa na membránách destiček a fíbrinogenem, adsorbovaným na povrch mimotělního oběhu, jak bylo popsáno v publikaci Gluszko a další, Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, str. 615 až 621. Destičky, uvolněné z těchto umělých povrchů, mají poškozenou 40 hemostatickou funkci a je tedy možno použít sloučeniny podle vynálezu k zamezení uvedené adheze.

Další použití těchto látek zahrnuje prevenci trombózy, tromboembolie a zábranu opětného uzávěru po rozpuštění trombu, zamezení opětného uzávěru u angioplastiky koronárních i jiných 45 tepen a po provedení bypassu. Sloučeniny je možno použít také k zábraně srdečního infarktu.

Sloučeniny podle vy nálezu je možno podávat perorálně ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, granulátů, elixírů tinktur, suspenzí, sirupů a emulzí. Je možno je podávat také nitrožilně, intraperitoneálně. podkožně nebo nitrosvalově, jak je běžně známo. Je možno podat netoxické. 50 avšak účinné množství sloučenin podle vynálezu.

Rozvrh dávek ajejich velikost se řídí závislostí na obvyklých faktorech, které je nutno brát v úvahu, jako je věk. hmotnost, pohlaví a stav nemocného, závažnost léčeného onemocnění, způsob podání, funkce ledvin a jater nemocného a použitá látka nebo její sůl. Účinné množství

- 10CZ 282162 B6 dávky, jehož je zapotřebí k prevenci nebo potlačení choroby, stanoví lékař nebo veterinární lékař.

V případě perorálního podání se použité dávky budou pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 1.0 až 100 a zvláště 1,0 až 50 mg/kg/den. Při nitrožilním podání bude nejvýhodnější dávkování v rozmezí 1 až 10 mg/kg/min kontinuální infuze. S výhodou je možno podávat sloučeniny podle vynálezu v jediné denní dávce, nebo je možno podat celou denní dávku rozděleně ve dvou, třech nebo čtyřech dávkách denně. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také nosní sliznicí při použití obvyklého nosného prostředí pro tento typ podání, nebo kůží, rovněž při použití obvyklých forem, například dobře známých náplastí, z nichž se účinná látka kůží postupně vstřebává. Při podání kůží je příjem účinné látky spíše kontinuální.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu tvoří sloučeniny podle vynálezu účinnou složku atypicky se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, nosiči nebo pomocnými látkami (dále budou tyto materiály souhrnně označovány jako nosiče), tyto látky se volí v závislosti na způsobu podání, nejčastěji běží o perorální tablety, kapsle, elixíry, sirupy a podobně, tak jak to je ve farmaceutické praxi běžné.

Například při výrobě tablety nebo kapsle, určené pro perorální podání, je možno účinnou složku mísit s perorálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným, inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearan horečnatý', hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý', mannitol, sorbitol a podobně, pro perorální podání v kapalné formě je možno účinnou látku mísit rovněž s jakýmkoliv vhodným inertním nosičem pro tento způsob podání, například s ethanolem, glycerolem, vodou a podobně. Mimoto v případě potřeby je možno do směsi přidávat pojivá, kluzné látky, dezintegrační činidla a barviva. Vhodným pojivém je například škrob, želatina, přírodní cukry, jako glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičný sirup, přírodní a syntetické gumy, jako akacie, tragakanth nebo alginát sodný, dále karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně. Kluznými látkami, vhodnými pro toto použití jsou například oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Dezintegračním činidlem může být například škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xanthanová pryž a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také ve formě systému liposomů, například ve formě malých unilamellámích útvarů, větších unilamellámích útvarů nebo multilamellámích útvarů. Liposomy je možno vytvořit při použití celé řady fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno dopravit na cílové místo také při použití monoklonálních protilátek jako zvláštních nosičů, na něž jsou molekuly sloučenin podle vynálezu vázány. Sloučeniny podle vynálezu je však možno vázat také na rozpustné poly mery, které jsou rovněž nosičem, který je možno dopravit na cílové místo. Vhodným polymerem je například polyvinylpyrrolidon, zejména ve formě kopolymeru s pyranem. polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin, substituovaný palmitoylovými zbytky. Mimoto je sloučeniny podle vynálezu možno navázat na skupinu biologicky degradovatelných polymerů, které jsou vhodné k dosažení řízeného uvolnění účinné látky, jako jsou kyselina polymléčná nebo polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipathické blokové kopolymery hydrogelů.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také současně s dalšími antikoagulačními nebo trombolytickými látkami k dosažení synergního účinku při léčení různých patologických stavů cév.

- 11 CZ 282162 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ije možno snadno připravit podle následujících reakčních schémat a podle jednotlivých příkladů nebo modifikací postupů, uvedených v těchto příkladech, při použití snadno dostupných výchozích látek, reakčních činidel a běžnými postupy. Při těchto reakcích je možno využít také běžných známých variant popsaných postupů, které snadno provede každý odborník, takže je není zapotřebí podrobněji uvádět.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou zejména ty látky, které jsou specificky uvedeny v jednotlivých příkladech. Tyto sloučeniny však nemají být chápány tak, jako by společně vytvářely jedinou možnou skupinu sloučenin podle vy nálezu. Následující příklady mimoto popisují podrobnosti přípravy sloučenin podle vynálezu. Každý odborník však snadno navrhne známé variace a drobné změny těchto postupů. Všechny teplotní údaje v příkladové části jsou uvedeny ve stupních Celsia, není-li výslovně uvedeno j inak.

V příkladové části budou pro jednotlivé výchozí látky a reakční činidla uvedeny následující zkratky:

BOC: terc.butyloxykarbonyl

Pd-C: palladium na aktivovaném uhlí, katalyzátor

DMF: dimethylformamid

DMSO: dimethylsulfoxid

CBZ: karbobenzy loxyskupina

CFTCF: methylenchlorid

CHC1₃: chloroform

EtOH: ethanol

MeOH: methanol

EtOAc: ethylacetát

HOAc: kyselina octová

THF: tetrahydrofuran.

Dále budou uvedeny zdroje jednotlivých použitých sloučenin.

Výroba této látky bude dále popsána.

2-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)ethanol

130 g, 1,0 mol 4-piperidin-2-ethanolu (Aldrich) se rozpustí v 700 ml dioxanu, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 336 ml, 1,0 mol 3N roztoku hydroxidu sodného a 221,8 g. 1,0 mol diterc.butylkarbonátu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zahustí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vy suší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 98 % získá 225,8 g produktu.

R_f = 0,37 ve směsi ethylacetátu a hexanů 1:1. ninhydrin jako barvivo.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4,07 (bs, 2H), 3,7 (bs, 2H), 2,7 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,8-1,6 (m. 6H), 1,51 (s. 9H), 1,1 (ddd, J = 4,3, 12,5, 12 Hz, 2H).

Methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)-but-2-enoát

1. DMSO, Oxalyl Chlorid yj 2. Carbomethoxytriphenylphosphoran

Ecc -

55,8 ml, 90.64 mol oxalylchloridu se rozpustí v 1 litru methylenchloridu a roztok se zchladí na -78 °C pod dusíkem. Pak se po kapkách přidá 54,2 ml, 0,76 mol DMSO. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se v průběhu 20 minut ještě roztok 102,5 g, 0,45 mol 2-(4-Nterc.butyloxykarbonylpiperidinyl) ethanolu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se ještě 20 minut míchá, pak se po kapkách přidá 213 ml, 1,53 mol triethylaminu a chladicí lázeň se odstraní. Po 1,5 hodinách je možno chromatografií na tenké vrstvě prokázat vymizení výchozí látky. Přidá se 179 g, 0.536 mol karbomethoxytrifenylfosforanu a reakční směs se míchá přes noc. Roztok se zředí 300 ml diethyletheru, extrahuje se 1 x 800 ml vody, 2 x 300 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného a pak ještě 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vy suší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití 5% ethylacetátu v hexanech se ve výtěžku 62 % získá 78,4 g čistého methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)but-2-enoátu.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): 6,9 (ddd, J = 15,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,8 (d, J = 15,6 Hz, 1H). 4,0 (bs, 2H), 3.7 (s, 3H), 2,6 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7 - 1,4 (m, 3H). 1,4 (s, 9H), 1.1 (m, 2H).

4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)butylbromid

1. H₂/Pd naC

2. NaOH.

36.2 g, 0.128 mol methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)but-2-enoátu se rozpustí v 500 ml ethylacetátu. Přidá se 10 g 10% palladia na aktivním uhlí ve formě suspenze v ethylacetátu a reakční směs se uloží přes noc ve vodíkové atmosféře. Pak se reakční směs zfiltruje přes Solka-Floc. filtrační koláč se promyje ethylacetátem, ethylacetát se pak odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 34,7 g methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4yljbutanoátu.

Rf = 0,69 ve 30% ethylacetátu v hexanech.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4.0 (bs, 2H). 3,6 (s, 3H), 2,60 (t. J = 12,3 Hz. 2H), 2,20 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 1.6 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1,40 (m. 1H), 1,20 (m,2H), 1.0(m,2H).

45.3 g, 0.159 mol butanoátového esteru se rozpustí v methanolu, přidá se 500 ml, 0,5 mol 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

přidá se voda, roztok se promyje etherem a pak se okyselí 10% roztokem hydrogensíranu draselného. Vodná vrstva se promyje etherem, etherové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá 41,85 g odpovídající kyseliny ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 4,0 (bs, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,6 (bs, 4H), 1,4 (s. 9H).

1,3-0,9 (9H).

20.4 g, 0,077 mol této kyseliny se smísí s 235 ml, 235 mmol boranu BH₃ v THF při teplotě 0 °C a směs se nechá jednu hodinu stát. Pak se přidá 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného po kapkách a roztok se míchá přes noc. Výsledná reakční směs se zahustí k odstranění THF a extrahuje se etherem. Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 19,7 g odpovídajícího alkoholu ve formě bezbarvého oleje.

Rf = 0,7 ve směsi ethylacetátu a hexanů 2:1.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 4,l(bs, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1 (bs, 1H), 1,65 (bs, 2H),

1,55 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).

19,7 g. 76,5 mmol tohoto alkoholu se rozpustí v THF a přidá se 23,1 g, 88 mmol trifenylfosfinu a směs se chladí na 0 °C. Pak se najednou přidá 29,8 g, 89,9 mmol tetrabrommethanu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pak se přidá ještě 11,71 g trifenylfosfinu a 14.9 g tetrabrommethanu k ukončení reakce. Směs se zfiltruje, kapalný podíl se zředí etherem a znovu se zfiltruje. Po odstranění rozpouštědla se výsledná kapalina adsorbuje na oxid křemičitý a chromatografuje při použití 5% ethylacetátu v hexanech, čímž se ve výtěžku 85 % získá 20.7 g

4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butylbromidu ve formě čirého bezbarvého oleje.

Rf = 0.6 ve směsi ethylacetátu a hexanů 1 : 4.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 4,1 (bs, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (bd, 2H),

1.4 (s. 9H), 1,35 (m. 2H), 1,3 (m, 3H), 1,1 (m, 2H).

2. BocNH(CH2)6Br	Komerční HiN/CHjýCHiOH se chrání formou N-Boc,derivátu běžným způsobem, k převedení na bromid se užije Ph3P/CBr4 v THF. Při užití výchozího aminoalkoholu s příslušnou délkou řetězce se získaj í analogické halogenidy.
	Dodává Sigma.
4. Bo c QH	HN Y-OH \__f (Aldrich) se chrání ve formě N- Boc běžným způsobem.
5. C3ZN ÝXNz K se chrání ve formě N-Cbz běžným ' způsobem, sloučenina se převede na
	produkt podle US přihlášky č. 589 145.

- 14CZ 282162 B6

Schéma 1

NaH. DMF

Hj, Pd/C rECOH

1-4

O II Cl-S-R

II o

NaHZOj .EtOAc

- 15 CZ 282162 B6

Η

- 16CZ 282162 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenvl/propionová (1-2)

17,58 g, 0,055 mmol N-CBZ-L-tvrosinu se rozpustí v 75 ml DMF, zchlazeného na 0 až 10 °C a přidá se 2,88 g, 0,12 mol hydridu sodíku. Suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě 0 až 10 °C a pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá roztok 17,70 g, 0,055 mol Nterc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl-butylbromidu ve 25 ml DMF. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi 500 ml ethylacetátu a 100 ml 10% hydrogensíranu draselného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na viskózní olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 98:2: 0,5, čímž se získá 23,75 g čistého produktu 1-2.

R_f = 0.35, jde o bleděžlutý olej.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,00 - 1,15 (2H, m), 1,20 - 1,80 (16H, m), 2,62 (2H, t), 3,10 (2H, m). 3,91 (2H, t), 4,04 (2H, m), 5,10 (2H, m), 5,22 (IH, d), 6,78 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,35 (5H, m).

Příklad 2

Kyselina methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionová (1-3)

10,05 g, 18,1 mmol sloučeniny 1-2 se rozpustí ve 150 ml methanolu při teplotě místnosti, přidá se 2,95 g, 9,06 mmol uhličitanu česného a výsledná směs se míchá 15 minut, čímž vznikne čirý roztok. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 150 ml DMF a po kapkách se přidá 2.57 g, 18,1 mmol methyljodidu. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 400 ml etheru, roztok se promyje 3 x 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vy suší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá produkt 1-3 ve formě oleje.

- 17CZ 282162 B6 'H-NMR (300 MHz, CDClj): 1,0 - 1,15 (2H, m), 1,30 - 1.70 (16H, m), 2,68 (2H, dt), 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s). 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, d), 4,61 (1H, m), 5,10 (2H. m), 5,18 (1H, m), 6,79 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,35 (5H, m).

Methyl-2-S-amino-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-4)

K 5,0 g, 8,79 mmol sloučeniny 1-3, rozpuštěné ve 150 ml absolutního ethanolu se přidá 0,5 g 10% palladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje v uzavřené nádobě pod samovolně vzniklým tlakem celkem 12 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 3,6 g produktu 1-4 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,00 - 1,20 (2H, m), 1,22 - 1,55 (I2H, m), 1.60 - 1,75 (4H, m), 2,00 (2H, bs), 2,68 (2H, t), 2,87 (1H, dd), 3,05 (kH, dd), 3,72 (3H, s), 3,93 (2H. t), 4,09 (2H, m), 6,82 (2H, d), 7,10 (2H, d).

Příklad 4

Methyl-2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-8)

0,59 g, 1,36 mmol sloučeniny 1-4 se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 0,7 g. 8,68 mmol hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,36 ml, 2,76 mmol butansulfonylchloridu a výsledná směs se vaří 26 hodin pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zfiltruje a odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 4 : 1, čímž se získá 0,305 g čistého produktu 1-8.

Rf = 0.7 při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1, k barvení se užije ninhydrin.

- 18 CZ 282162 B6 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,82 (3H, t), 1,05 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,1 - 1,6 (1H, m), 1,7 (4H. m), 2,6 (2H, t), 2.6 - 2,8 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,05 (2H, bd). 4,15 (1H, dd), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d).

Příklad 5

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(n-butyisulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-9)

0,325 g. 0,59 mmol sloučeniny 1-8 se rozpustí ve směsi methanolu, vody a THF 1:1:1a přidá se 0.157 g. 3,76 mmol LiOH.H₂O. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zahustí, zředí se 10% hydrogensíranem draselným a extrahuje ethylacetátem. Získá se kyselina 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionová. 0,315 g, 0,59 mmol této kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a směsí se nechá 15 minut procházet plynný chlorovodík při teplotě -20 °C. Pak se reakční směs uzavře a 1 hodinu se míchá při teplotě -5 °C, po této době je veškerý výchozí materiál spotřebován. Pak se reakční směsí nechá 15 minut probublávat plynný argon, načež se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 0,29 g čistého produktu 1-9 ve formě bledě žluté pevné látky.

‘H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,85 (3H, t), 1,2 (2H, dd), 1,2 - 1,7 (9H, m), 1,7 (2H, m), 1,95 (2H. bs), 2,65 (2H, t). 2.8 (1H, dd), 2,95 (2H, bt), 3,10 (1H, dd). 3,83 (2H, bs). 3,95 (2H, t), 4,1 (1H. dd). 6,85 (2H, d). 7,2 (2H, d).

Analýza pro C₂₂H₃₆N₂O₅Si . HCl. 0,8 H₂O:

vypočteno: C 53,67, H 7,92, N 5,70 %, nalezeno: C 53,76, H 7,66, N 5,44 %.

Příklad 6

-10

- 19CZ 282162 B6

Methyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-10)

0,59 g, 1,36 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,263 g, 1,38 mmol benzylsulfonylchloridu tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 3:1, čímž se získá 0,35 g čistého výsledného produktu 1-10 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,85 - 1,10 (2H, m), 1,10 - 1,23 (2H, m), 1,35 - 1,52 (11H, m),

1.61 - 1,80 (4H, m). 2.65 - 3,00 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 - 4,14 (5H. m), 6,85 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7,22 (2H, m). 7,30 (3H, m).

Příklad 7

Hydrochlorid kyselinv 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-H)

0.354 g, 0,60 mmol sloučeniny 1-10 se zpracovává působením 0,15 g, 3,7 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,35 g kyseliny 2-S(benzylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové ve formě viskózního oleje.

‘H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,84 - 1,06 (3H, m), 1,23 (4H, m), 1,34 - 1,50 (11H, m), 1,60 1.78 (5H, m), 2,65 (2H. bt), 2,82 (1H, m), 3,02 (1H, m). 3,91 (2H, m), 3,96 - 4,12 (5H, m), 6.83 (2H. d), 7,15 (2H, d). 7.22 (2H, m), 7,29 (3H, m).

0.35 g, 0,60 mmol této kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9, čímž se získá 0.30 g čisté sloučeniny 1-11 ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,32 (4H, m), 1,40 - 1,65 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,92 (2H, d),

2.77 - 3,08 (4H, m). 3.33 (3H, m), 3,95 - 4,14 (5H, m), 6.86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (2H, m), 7.31 (3H, m).

-20CZ 282162 B6

1) Na O Η

2) rci

1-13

Methyl-2-S-(2-styryisulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyioxyfenyl/propionát (1-12)

0,647 g, 15 mmol sloučeniny 1-4 se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a přidá se 0,454 g, 5,4 mmol hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,365 g, 18,0 mmol beta-styrensulfonylchloridu a výsledná reakční směs se zahřívá 16 hodin za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí ry chlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 25 v poměru 3:1, čímž se získá čistý produkt 1-12.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1,10 (2H, m), 1,30 - 1,55 (14H, m), 1.65 - 1,80 (4H, m), 2,68 (2H, t). 3,01 (2H, dt). 3.62 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,09 (2H, m), 4,22 (1H. m), 4,98 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,80 (2H, d). 7.06 (2H, d), 7,40 (4H, s).

Hydrochlorid kyselinv 2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-4-/4-piperidinylbutyloxyfenyl)propionové (1-13)

0,58 g. 0,97 mmol sloučeniny 1-12 se rozpustí v 15 ml směsi THF, vody a methanolu 35 v poměru 1:1:1, přidá se 0,12 g, 5,0 mmol hydroxidu lithného a výsledný čirý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Získaná reakční směs se zředí 75 ml vody, okyselí se na pH 2 až 3 přidáním 10% roztoku hydrogensíranu draselného a pak se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se 40 spojí, vysuší, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 97 : 3 : 1, čímž se získá jako výsledný produkt požadovaná kyselina o Rf = 0,2.

Tato kyselina se rozpustí v ethylacetátu a zpracovává plynným chlorovodíkem jako slou45 čenina 1 - 9, čímž se získá výsledný produkt 1-13.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1,15 - 1,70 (1 OH, m), 1,70 - 1,82 (2H, t). 1,97 (2H, t). 2,78 - 3,12 (5H, m). 3,35 (3H, m). 3.87 (2H, t), 4.03 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,69 (2H. m), 7,18 (3H. m), 7,41 (5H, bs).

-21 CZ 282162 B6

Bec

1-14

1-12b

-15

Kyselina 2-S-(2-fenethylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxvkarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfeny 1/propionová (1-14)

0,21 g sloučeniny l-12a se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu, přidá se 0,1 g 10% palladia na aktivním uhlí a suspenze se za míchání hydrogenuje pod samovolným tlakem, vzniklým uzavřením nádoby. Po 4 hodinách se reakce zastaví a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,194 g požadovaného výsledného produktu 1-14.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,40 (3H, m). 1.47 (14H, m), 1,72 (5H, m), 2,67 - 2,93 (8H, m). 3.13 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3.82 (2H, m), 4.00 - 4,20 (4H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (5H. m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-fenethylsulfonylamino)-3-4-/4-piperidinylbutyloxyfenyl/propionové (1-15)

0,194 g sloučeniny 1-14 se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-9. čímž se získá 0,145 g čistého výsledného produktu 1-15.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1,25 - 1,68 (8H. m), 1,73 (2H, m). 1,93 (2H. m), 2,78 (3H, m),

2,91 (4H, m), 3,13 (1H. m), 3,33 (4H, m), 3,86 (2H. m), 4,18 (1H. m). 6,80 (2H, d), 7,09 (2H, d).

7,22 (5H, m).

1-4 1-1fi

-17

Methyl-2-S-(fenylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-16)

0,647 g, 1,5 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,318 g, 1,8 mmol fenylsulfonylchloridu tak, jak bylo svrchu popsáno pro zpracování sloučeniny 1-8. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2. čímž se získá 0,67 g čistého produktu 1-16.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,09 (2H, m), 1,25 - 1,40 (3H, m), 1,42 (9H, bs), 1,60 - 1,85 (6H, m), 2,66 (2H, m). 2,96 (2H, d), 3,55 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4.09 (4H, m), 5,12 (IH, d), 6,72 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7.40 - 7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(fenylsulfonylamino)-3-(4-piperidin-4-ylbutyloxyfenyl)propionové d-17)

0,525 g sloučeniny 1-16 se zpracovává působením hydroxidu lithného tak, jak bylo svrchu popsáno při zpracování sloučeniny 1-8, čímž se získá surový výsledný produkt, který se pak čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 97 : 3 : 1, čímž se získá čistá výsledná kyselina o R_f 0,2.

Tato kyselina se zpracovává působením plynného chlorovodíku v ethylacetátu, postup byl popsán svrchu v případě sloučeniny 1-9, čímž se získá čistý· produkt 1-17.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,28 - 1.47 (6H, m), 1.50 - 1,70 (3H, m). 1,75 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2,77 (IH, m), 2.95 (3H. m), 3,35 (4H, m), 3,93 (3H, m), 6,72 (2H, d), 7,02 (2H, d), 7,41 (2H. m), 7,52 (IH, m). 7,67 (2H, m).

1-19

Methyl-2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (l-18)

0,304 g, 0,7 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,155 g, 0,85 mmol 2thienylsulfonylchloridu způsobem, který byl svrchu popsán pro zpracování sloučeniny 1-8, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, čímž se získá čistý výsledný produkt 1-18 ve formě viskózního oleje.

R_f = 0,3 při použití silikagelu a směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2.

-23 CZ 282162 B6 ‘H-NMR (300 MHz. CDClj): 1,10 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,36 - 1,80 (16H, m), 2,68 (2H, bt). 3,03 (2H, d), 3,57 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, m). 4,29 (1H, m), 5,16 (1H, d), 6,78 (2H, d), 7,00 (4H, m), 7,55 (2H. dd).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-19)

0,22 g, 0,38 mmol sloučeniny 1-18 se zpracovává působením 0,045 g, 1,89 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá požadovaná kyselina, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 97 : 3 : 1.

'H-NMR (300 MHz. CD3OD): 1,05 (2H, dt), 1,20 - 1.40 (5H, m), 1,40 - 1,60 (12H, m), 1,65 1,80 (5H, m), 2,65 - 2.82 (4H, m), 2.98 (1H, dd). 3,30 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,00 - 4,13 (5H, m).

6,75 (2H, d), 7,02 (3H. m), 7,39 (1H, d), 7,67 (1H, d).

Tato kyselina se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu při zpracování sloučeniny 1-9, čímž se po rozetření získá výsledný produkt 1-19 ve formě bílé pevné látky.

Analýza pro . HCl . 0,5 H₂O:

vypočteno: C 51,60. H 6,30, N 5,47 %.

nalezeno: C 51,57. H 6,20, N 5,51 %.

'H-NMR (300 MHz. CDjOD): 1,29 - 1,45 (4H, m). 1.47 - 1,70 (3H. m), 1,71 - 1,83 (2H, m), 1,91 - 2.00 (2H, bd). 2.79 (1H, m), 2.90 - 3,04 (3H, m). 3,95 (2H, t), 4,04 (1H, m), 6,76 (2H, d), 7,05 (3H, m), 7,40 (1H. m), 7,79 (1H. m).

BocN

EocN

-21

2-S-(dansylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-20)

-24CZ 282162 B6

0,304 g, 0,7 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,208 g, 0,77 mmol dansylchloridu tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8 za vzniku surového produktu, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 75 : 25, čímž se získá čistý produkt 1-20.

R_f = 0,25, při použití silikagelu a směsi hexanu a ethylacetátu 75 : 25.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,10 (2H, m), 1,21 - 1,38 (6H, m), 1,40- 1,53 (1 1H. m), 1,60- 1,80 (6H. m), 2,68 (2H, bt). 2.89 (6H, s), 3,33 (2H, s), 3,89 (2H, t), 4,05 - 4,19 (4H, m). 5.24 (1H, m),

6,62 (2H, d), 6,82 (2H. d), 7,18 (1H, d), 7,50 (2H, m), 8,19 (2H, t), 8,51 (1H, d).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(dansylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-21)

Sloučenina 1-20 (0,275 g, 0,412 mmol) se zpracovává působením hydroxidu lithného tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8, čímž se získá požadovaná kyselina jako vysoce fluorescenční viskózní zbytek.

‘H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,09 (2H, m), 1,22 - 1,40 (3H, m), 1,40 - 1,57 (12H, m), 1,65 1,80 (3H, m), 2,60 - 2.80 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,31 (3H, m), 3,80 (2H, t), 3,90 (1H. m), 4,01 4,15 (4H, m), 6,47 (2H. d), 7,21 (1H, d), 7,42 (2H, m), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, d). 8.46 (1H, d).

Zpracováním této kyseliny v ethylacetátu působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9, se získá po rozetření s ethylacetátem výsledný produkt 1-21 jako bílá pevná látka.

Analýza pro C30H39N3O5S . 1,8 HCl. H₂O:

vypočteno: C 56,53, H 6.77, N 6,59, Cl 10,01 %, nalezeno: C 56,48, H 6.66, N 6,36, Cl 10,21 %.

'H-NMR (300 MHz. CDjOD): 1,30 - 1,51 (7H, m), 1,52 - 1.80 (4H, m), 1,95 (2H, bt), 2,65 (1H, m). 2,95 (3H, m). 3.30 - 3,40 (4H, m), 3,45 (6H, s), 3,84 - 3,97 (3H, m), 6.45 (2H, d), 6,77 (2H, d). 7,71 (2H, m). 8.00 (1H, d), 8,16 (2H, d), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, d).

-25 CZ 282162 B6

Schéma 2

-26CZ 282162 B6

Příklad 8

2-i

Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionová (2-1)

15,0 g, 0,045 mol N-CBZ-L-tyrosinu se rozpustí v 75 ml DMF a roztok se při teplotě 0 až 10 °C přidá k suspenzi 2,16 g, 0,09 mol hydridu sodíku ve 25 ml DMF. Výsledná suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě 0 až 10 °C a pak se po kapkách při teplotě 0 až 5 °C přidá 12,6 g, 0,045 mol 6-(terc.butyloxykarbonylamino)hexylbromidu ve 25 ml DMF a pak se čirá, tmavě zbarvená reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.

Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu a roztok se okyselí 10% hydrogensíranem draselným. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na olejovitý zbytek, který· se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 98:2: 1, čímž se získá čistý' produkt 2-1 ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1,45 (15H, m), 1,75 (2H, m), 2,80 - 3,15 (6H, m), 3,91 (2H, t). 4,38 (1H, m), 4,95 (6H, m), 6,85 (2H, d), 7,06 (2H. d).

Příklad 9

	co2h	||	cc2ch3
Bcc-ΗΝζ CHj) eO		Bcc-HNCCH2)eO
2-1		2-2

Methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionát (2-2)

10,0 g, 19,43 mmol sloučeniny 2-1 v 75 ml DMF se zpracovává působením 3,16 g, 9,72 mmol uhličitanu česného za míchání při teplotě místnosti 1,9 hodin. Pak se po kapkách přidá 2,76 g, 19,43 mmol methyljodidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě 30 °C ve vysokém vakuu, odparek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a roztok se promyje 2 x 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vy suší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se ve výtěžku 83 % získá 8,5 g výsledného produktu 2-2 ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1,25 - 1,53 (16H. m). 1.76 (2H, m), 2.96 - 3,17 (4H, m), 3,71 (3H, s). 3.90 (2H. t), 4.61 (1H, m). 5.10 (2H, m). 5.19 (1H, m), 6.88 (2H. d). 6,98 (2H. d), 7.32 (5H, m).

-27CZ 282162 B6

Příklad 10

2-2 2-3 io Methyl-2-S-amino-3- 4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionát (2-3)

8,0 g. 15,1 mmol sloučeniny 2-2 se rozpustí ve 150 ml absolutního ethanolu a přidá se 1,0 g 10% palladia na aktivním uhlí. Suspenze se hydrogenuje 3.5 hodin v Parrově přístroji při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači, čímž 1? se získá 5,56 g čistého výsledného produktu 2-3 ve formě čirého oleje.

R_f = 0.4 při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 95 : 5.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1,30 - 1,55 (16H, m). 1.70 (2H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 - 3,17 20 (3H. m). 3,71 (3H, s). 3.93 (2H, t), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H. d).

Příklad 11

2-S-(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxv)fenyl/propionát (24)

0,40 g. 1,01 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0.116 g, 1,01 mmol methansulfonylchloridu a 0,25 g, 3,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného způsobem, který byl svrchu popsán pro zpracování sloučeniny 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0.10 g čistého výsledného produktu 2-4 ve formě čirého oleje.

‘H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1.36 - 1,56 (15H, m), 1.77 (2H, m), 2,70 (3H. s), 3,78 (3H, s), 3,92 (2H. t). 4.36 (1H, m). 4.90 (1H. d), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H. d).

Příklad 12

	H		H
n 50 Bqc-HKCHjÍjO		Úl	x-xLnTE OjCHj
COjCHj		COjH
2-4		2-5

-28 CZ 282162 B6

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy)fenyl/propionové (25)

0,1 g, 0,212 mmol sloučeniny 2-4 se zpracovává působením 0,026 g, 1,06 mmol hydroxidu lithného způsobem, který byl popsán pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,125 g kyseliny 2-S(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionové jako viskózního oleje.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,30 - 1,55 (16H, m), 1,75 (2H, m), 2.63 (3H, s). 2,85 (1H, dd), 3,0 - 3.13 (3H, m), 3,93 (2H, t). 4,17 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,20 (2H, d).

Získaná kyselina se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a zpracovává působením plynného chlorovodíku způsobem, popsaným svrchu pro sloučeninu 1-9. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozetře se 30 ml diethyletheru. čímž se získá 0,09 g čistého výsledného produktu 2-5 ve formě bílé pevné látky.

‘H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,60 (2H, m), 1,69 (2H, m). 2,68 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 2,92 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 3,30 (2H, m), 3,97 (2H, t), 4,18 (1H, m). 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d).

Analýza pro Ci₆H₂₆N₂O₅S . HCI . 0,25 H₂O:

vypočteno: C 48,11, H 6,94, N 7,01 %, nalezeno: C 48,16, H 6,82, N 6,98 %.

Příklad 13

H

2-3

Boc-HN( CH,) _SO

H

2-6

Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionát (2-6)

0,40 g, 1,01 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0,47 g, 3,03 mmol butylsulfonylchloridu a 0,50 g, 6,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,22 g čisté sloučeniny 2-6 ve formě čirého oleje.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0.87 (3H, t), 1,35 - 1,54 (18H, m), 1,61 (2H. m), 1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (1H, dd), 3,05 - 3.18 (3H, m), 3,90 (2H, t), 4,32 (1H, m), 4.72 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d).

-29CZ 282162 B6

Příklad 14
		H		H
	f >T	T	''V
Ecc-HNC CH2)aO X		CO,CH.	|
			CC-H

Η₂ΝζΖΗ₂)₉Ο

2-6

2-7

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy)fenyl/propionové (2-7)

0,2 g, 0,32 mmol sloučeniny 2-6 se zpracovává ve směsi THF, vody a methanolu v poměru 1:1: 1 působením 0,05 g, 2,12 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0.235 g kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionové ve formě viskózního oleje.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 0,83 (3H, t), 1,35 - 1,56 (1H, m), 1,76 (2H. m), 2,61 (2H, t), 2.79 (1H, ddd), 3,00 - 3,14 (3H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,18 (2H, d).

0,235 g, 0,7 mmol této kyseliny se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se zpracovává působením chlorovodíku tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-9. Zbytek se rozetře se směsí 40 ml ethyletheru a 10 ml ethylacetátu, čímž se získá 0,17 g produktu 2-7 jako bílá pevná látka.

‘H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 0,85 (3H, t), 1,24 (2H, m), 1,35 - 1,60 (6H. m), 1,70 (2H, m). 1,80 (2H, m), 2,66 (2H, t). 2.78 (1H. dd), 2,92 (2H, t). 3,10 (1H. dd), 3.30 (1H. m). 6,85 (2H, d). 7.20 (2H, d).

Analýza pro CigH^NýOjS . HC1:

vypočteno: C 52,22, H 7,61, N 6,41 %, nalezeno: C 51,80. H 7,61, N 6,33 %.

Příklad 14A

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-acetamidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-7a)

H₂N(CH₂)_aO

H

2-7

NH

II

CH₃-C-CC₂H-

-30CZ 282162 B6

Roztok 1,0 g, 2,29 mmol sloučeniny 2-7 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,2 g.

2,29 mmol ethylacetimidátu a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá čistý produkt 2-7a.

Příklad 14B

NH

PhC-OCjH,

2-7

NH

II

PhCNH(CH₂)_AO

2-7b

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-benzamidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-7b)

Roztok 1,0 g, 2,29 mmol sloučeniny 2-7 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,34 g.

2,29 mmol ethylbenzimidátu a výsledný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se zfiltruje a produkt se nechá překrystalovat, čímž se získá čistý výsledný produkt 2-7b.

Příklad 14C
Or	H ^I^NHS32C4H; -i )	NH II CH3S-CNHNO2
H2N(CH2)ecr V	co2h 2)	H2/Pd-C
2-7	NH	1	i ^NHSO2C4H,
	II	CC,H
	HjNCNHCC	h2)50

2-7c

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-guanidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-7c)

Směs 1,0 g. 2.29 mmol sloučeniny 2-7 a 0,32 g. 2,29 mmol N-nitrosomethylthioguanidinu se zahřívá 5 minut na teplotu 40 °C v 15 ml absolutního ethanolu a pak se směs nechá 1 den stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 : 5 : 2, čímž se získá požadovaný nitroguanidinový meziprodukt.

-3! CZ 282162 B6

Tento meziprodukt se rozpustí ve 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové v methanolu a roztok se protřepává v Parrově přístroji při tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti celkem 8 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci Dowex 1-X2, jako eluční činidlo se užije voda, čímž se získá čistý produkt 2-7c.

Příklad 15

	H 1		H
	x-xLNHj	—	x-xLniSOjCHjCs H.
Boc-HN<CH3)sO '	COjCHa		CDjCřty
2-3		2-8

Methyl-2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionát (2-8)

0.29 g, 0,735 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0,14 g, 0,735 mmol benzylsulfonylchloridu a 0,185 g, 2,2 mmol hydrogenuhličitanu sodného způsobem, který· byl svrchu popsán pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1. čímž se získá 0.27 g čistého produktu 2-8 ve formě čirého oleje.

‘H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1,47 - 1,69 (15H, m), 1,90 (2H, m), 2,18 (2H, s), 3.08 (2H, d), 3,25 (2H, m), 3,85 (3H. s). 4,05 (2H, t), 4,19 - 4,20 (4H, m), 4,80 (IH, d), 6,83 (2H, d). 7.12 (2H, d), 7.47 (5H, m).

Příklad 16

Bcc-ΗΝζ CH₂) _eO

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy)fenyl/propionové (29)

0.48 g, 0,875 mmol sloučeniny 2-8 se zpracovává působením 0,105 g, 4,37 mmol hydroxidu lithného způsobem, popsaným svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0.4 g kyseliny 2-S(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/propionové ve formě pěny.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1.30 - 1.52 (15H, m), 1,72 (2H. m), 2.81 (IH, dd). 3.00 (3H, m).

3.93 (2H, m), 4.06 (2H. m), 6.81 (2H, d). 7,13 (2H, d), 7,20 - 7.32 (5H, m).

-32 CZ 282162 B6

0,4 g, 0,75 mmol této kyseliny se rozpustí ve 30 ml ethvlacetátu a roztok se zpracovává působením plynného chlorovodíku způsobem, který byl uveden svrchu pro sloučeninu 1-9. Surový reakční produkt se rozetře s etherem, čímž se získá 0.35 g čistého výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

‘H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1,38 - 1,57 (4H, m), 1,65 (2H. m), 1,73 (2H, m). 2,71 (IH, dd).

2,89 (2H, t), 3,02 (IH. dd), 3,30 (3H, m), 3,94 - 4,15 (5H. m). 6.83 (2H. d), 7,15 (2H, d). 7.29 (5H, m).

Příklad 16A

2-9

Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-acetamidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-9a)

Roztok 1,0 g, 2,1 mmol sloučeniny 2-9 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,18 g, 2,1 mmol ethylacetimidátu tak. jak bylo popsáno svrchu v příkladu 14A, čímž se po překiystalování z ethylacetátu získá čistý produkt 2-9a.

Příklad 16B

	H	ΝΉ II 1. CřLS-CNHNOj
		1 co2h	2. H-ZPc-C
F^N<CH2)eO

Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-guanidinhexylo.xy)fenyl/propionová (2-9b)

Směs 1,0 g, 2,1 mmol sloučeniny 2-9 a 0,29 g, 2,1 mmol N-nitrosomethylthioguanidinu se zpracovává způsobem, uvedeným svrchu v příkladu 14C, čímž se získá čistý' výsledný produkt 29b.

-33 CZ 282162 B6

Schéma 3

-34CZ 282162 B6

Methyl-2-S-amino-3-/4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl/propionát (3 - 2)

100 ml methanolu se zchladí na 0 °C a přidá se 47 mmol sulfonylchloridu v průběhu míchání 15 minut při téže teplotě a pak ještě 1,5 g, 5,49 mmol sloučeniny 3-1 v průběhu míchání 16 hodin a v průběhu vzestupu teploty až na teplotu místnosti.

Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na olej, který se promyje ethyletherem. čímž se získá 1,57 g sloučeniny 3-2.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,81 (3H, s). 6,76 - 6.90 (6H, m). 7,20 (2H, d).

Methyl-2-S-(N-benzyloxykarbonyiamino)-3-/4-(4-hydroxyfenyl)oxyfenyl/propionát (3-3)

Roztok 0.2 g, 0,62 mmol sloučeniny 3-2 v 10 ml směsi vody a dioxanu 1 : 1 se zchladí na 0 °C a přidá se 0,131 g, 1,23 mmol uhličitanu sodného a 0,619 mmol benzvlchlormravenčanu. Po 1.5 hodinách energického míchání se dioxan odstraní za sníženého tlaku a odparek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá výsledný produkt 3-3 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 3.06 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,64 (1H. m), 5,10 (2H, m), 5,36 (1H, m). 6.83 (6H, m). 7.00 (2H, d), 7,37 (5H, bs).

Methyl-2-S-(N-benzy loxykarbonylamino)-3-/4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)oxyfenyloxy/fenylpropionát (3-4)

Roztok 0.5 g, 1,18 mmol sloučeniny 3-3 ve 40 ml benzenu se zpracovává působením 0,24 g, 1,18 mmol N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-olu a0,310 g, 1,18 mmol Ph₃P za míchání při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Pak se přidá ještě 1,18 mmol diethylazodikarboxylátu a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 70 : 30. čímž se získá čistý výsledný produkt 3-4.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1.48 (9H, s), 1,80 (2H, m), 1,95 (2H. m), 3,08 (2H, m), 3,36 (2H, m). 3.76 (3H, s). 4,40 (1H. m), 4,63 (1H, m), 5,10 (1H. m), 5.25 (1H, m), 6,80 - 7,04 (8H, m). 7,36 (5H, bs).

Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)oxyfenyloxy/fenylpropionát (3-5)

Roztok 0.5 g, 0,082 mmol sloučeniny 3-4 ve 40 ml ethanolu se zpracovává působením 125 mg 10% palladia na aktivním uhlí a suspenze se hydrogenuje v Parrově nádobě 1,5 hodiny při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaný výsledný aminoester ve formě čirého oleje.

‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1.48 (9H, s), 1,50 - 1.80 (8H, m), 1,91 (2H, m), 2,82 (1H. m), 3,04 (1H, m). 3.34 (2H, m). 3,76 (3H. s). 4.20 (1H, m), 7.90 (8H, m), 8.1 1 (2H, d).

0,36 g, 0.77 mmol tohoto aminoesteru se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 0,386 g, 4,6 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 1.53 mmol n-buty lsulfonylchloridu a výsledná směs se vaří 48 hodin pod zpětným chladičem Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu

- 35 CZ 282162 B6 v poměru 65 : 35, čímž se získá čistý produkt 3-5 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 0,88 - 1,02 (4H, m), 1,25 - 1.45 (3H, m), 1,50 (9H. s), 1,51 - 1,80 (2H, m), 1,93 (2H, m). 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,20 (2H, m), 3.21 - 3,40 (2H. m), 3,72 (2H, m), 3,74 (3H, s). 4,38 (2H, m). 4.80 (1H, d), 6,90 (6H. m), 7,10 - 7.27 (2H, m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)oxyfenyloxy/fenylpropionové (3-6)

Roztok 0.2 g, 0,34 mmol sloučeniny 3-5 ve směsi THF, vody a methanolu 1 : l : 1 se zpracovává působením 0,075 g, 1.75 mmol hydroxidu lithného při teplotě místnosti celkem 8 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se okyselí 10% roztokem hvdrogensíranu draselného a výsledná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina.

R_f= 0.3 při použití silikagelu a směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové 97 : 3 : 1.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,85 (3H, t), 1,20 - 1,30 (3H. m), 1,46 (9H. s), 1,50 - 2,0 (6H, m).

2,75 (2H. m), 2,97 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3.33 (2H, m). 3,76 (2H. m). 4,35 (2H, m). 5,07 (IH, m). 6,89 (6H, m). 7,13 (2H, m).

0,15 g. 0.27 mmol této kyseliny se rozpustí v ethylacetátu a směs se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9. čímž se získá čistý produkt 3-6 jako bílá pevná látka.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,89 (3H, t), 1,32 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.97 - 2,21 (4H, m), 2,75 (2H, m). 2,63 (1H. m). 3,20 (3H, m), 3,40 (2H, m), 4,14 (1H, m), 6.82 - 7,05 (6H, m), 7,23 (2H, m).

-36CZ 282162 B6

Schéma 4

CH₂)₃CO₂CH₃

-37CZ 282162 B6

4-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl/pentan-2-ol (4-2)

10,07 g, 0,032 mol methyl-4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butanoátu (4-1) ve 200 ml THF se zchladí na O °C a přidá se 0,095 mol methylmagnesiumjodidu a směs se nechá stát 5 3 hodiny. Reakční směs se vlije do ledu, okyselí se 10% hydrogensÍránem draselným a extrahuje třemi podíly ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 7 : 3, čímž se získá čistý produkt 4-2.

R_f= 0,3 při použití silikagelu a směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7 : 3.

Methyl-2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butyloxyfenylpropionát (4-3)

7,21 g, 0,023 mol methylesteru N-n-butylsulfonyl-L-tyrosinu se rozpustí ve směsi 1.0 g sloučeniny 4-2, 30 ml methylenchloridu a 250 ml benzenu. Pak se přidá 5,97 g, 0,023 mol trifenylfosfinu a po promytí plynným dusíkem se při teplotě místnosti přidá 3,6 ml, 0,023 mol diethylazodikarboxylátu v okamžiku, kdy se barva reakční směsi změní na červenooranžovou.

Pak se reakční směs míchá 7 dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 60 : 40, čímž se získá čistý produkt 4-3.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,88 (6H, t). 1,10 - 1,40 (12H, m), 1,43 - 1,78 (8H, m), 2,70 - 2.82 25 (4H. m), 2,95 - 3.10 (3H, m), 3,75 (3H, s). 4,18 (2H, m). 4,32 (1H, m), 5,13 (2H, s), 6,88 (2H. d),

7,06 (2H, d), 7,38 (5J. m).

Kyselina 2-S-(butylsulfonyIamino)-3-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butyloxyfenylpropionová (4-4)

0,64 g, 0,001 mol sloučeniny 4-3 se rozpustí ve směsi THF, vody a methanolu a přidá se 0,26 g, 0,0062 mol hydroxidu lithného a směs se nechá stát 8 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, směs se okyselí hydrogensÍránem draselným a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá surový produkt 4-4. který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se 35 užije směs chloroformu a methanolu s kyselinou octovou v poměru 97:3: 1, čímž se získá čistý produkt 4-4.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,86 (6H, s), 1,05 - 1,50 (13H, m), 1,55 - 1.80 (5H, m). 2.77 (4H, m), 3,04 (2H. m). 4,10 (2H, bd), 4,17 (1H, m), 4,85 (1H, d), 5,14 (2H. s). 6.88 (2H, d), 7,13 40 (2H, d), 7,39 (5H. m).

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butvloxyfenylpropionová (4-5)

0.23 g, 3,65 mmol mravenčanu amonného v 5 ml methanolu se smísí s roztokem 0,22 g,

3,65 mmol sloučeniny 4-4 v 10 ml methanolu a pak se při teplotě místnosti přidá 100 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Po 15 minutách se reakční směs nechá projít přes vrstvu materiálu Solka Floc a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu při eluci směsí ethanolu, vody a amoniaku 9:1:1. čímž se získá čistý produkt 4-5.

‘H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,88 (6H. s). 1,15 - 1.40 (I2H, m), 1,42 - 1.70 (7H, m). 1.90 (2H, d). 2,78 - 3.00 (6H. m), 3.06 (1H. dd), 3,35 (3H. m). 3,93 (1H, m). 6,86 (2H, d). 7.20 (2H, d).

-38CZ 282162 B6

Methyl-3-S-(benzyíoxykarbonylamino)-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butvrát (5-1)

Roztok 1.0 g, 1.8 mmol sloučeniny 1-2 a 0,21 ml, 1,9 mmol N-methylmorfolinu v 10 ml ethylacetátu se míchá při teplotě -15 °C v přítomnosti 0.24 ml, 1,8 mmol isobutylchlormravenčanu. Po 15 minutách se k heterogenní směsi po částech přidá roztok diazomethanu, a to 10 ml 0,5M etherového roztoku diazomethanu, 5.0 mmol a pak se směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Pak se reakční směsí nechá 10 minut probublávat plynný argon k odstranění přebytku diazomethanu. Organická fáze se promyje 2 x 5 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v 15 ml methanolu a postupně se přidá 0,7 ml, 5,0 mmol triethylaminu a 110 mg. 0,5 mmol AgO₂CPh. přičemž se směs míchá při teplotě místnosti a současné se vyvíjí velké množství plynu.

-39CZ 282162 B6

Schéma 5

-40CZ 282162 B6

Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá 0,52 g produktu 5-1 ve formě oleje.

R_r = 0.23 při použití 30% ethylacetátu v hexanu.

5-2

Methyl-3-S-amino-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butyrát (5-2)

K 0,52 g, 0,9 mmol sloučeniny 5-1 ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 0,25 g 10% palladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje 12 hodin při tlaku, samovolně vzniklém uzavřením nádoby. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,35 g produktu 5-2 ve formě oleje.

Rt = 0.15 při použití methylenchloridu. methanolu a kyseliny octové 9:1:1.

5-3

Methyl-3-S-(butylsulfonylamino)-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butyrát (5-3)

K 0,36 g. 0,8 mmol sloučeniny 5-2, 170 mikrolitrů, 1,2 mmol triethylaminu, 12 mg, 0,1 mmol 4dimethylaminopyridinu a 5 ml THF se při teplotě 0 °C za míchání přidá 130 mikrolitrů, 1,0 mmol n-butylsulfonylchloridu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se ještě 6 hodin míchá. Pak se reakční směs zředí 10 ml ethylacetátu, promyje se 2 x 5 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 4 : 1, čímž se získá 180 mg sloučeniny 5-3 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,12 (2H, m), 1,25 - 1,83 (13H, m), 1.29 (3H. t), 1,47 (9H, s), 2,68 (6H, m). 2,87 (2H, d), 3,37 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,08 (1H, m), 4,72 (1H. d), 6,87 (2H, d), 7,12 (2H, d).

-41 CZ 282162 B6

5-4

Kyselina 3-S-(butylsulfonylamino)-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butanová (5-4)

175 mg, 0,33 mmol sloučeniny 5-3 ve 4 ml methanolu se smísí s 1,0 ml, 1,0 mmol IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 15 ml ethylacetátu a postupně promývá 10 ml 5% hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 160 mg produktu 5-4 ve formě oleje.

Rf = 0,31 při použití směsi methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové 9 : 0,5 : 0.5.

5-5

Kyselina 3-S-(butylsulfonylamino)-4-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butanová (5-5)

K roztoku 160 mg, 0.30 mmol sloučeniny 5-4, 2,0 ml methylenchloridu a 100 mikrolitrů anisolu se za stálého míchání při teplotě 0 °C přidá 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1.5 hodině při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odpaří a surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethanolu, vody a koncentrovaného amoniaku 10 : 0,8 : 0,8, čímž se získá 42 mg sloučeniny 5-5 ve formě pevné látky.

'H-NMR (300 MHz. D₂O/CF;CO₂D): 0,82 (3H, t), 1,10 - 1,70 (11H. m), 1,80 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2,48 (2H, t). 2.72 (3H. m), 3,00 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,96 (IH, m), 4,10 (2H, t), 7.01 (2H, d), 7.32 (2H, d).

-42 CZ 282162 B6

Schéma 6

-43 CZ 282162 B6

Methyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(3-chlor)propyloxyfenyl/propionát (6-1)

K roztoku 0,95 g, 2.9 mmol sloučeniny 1-1 a 0,84 g, 3,19 mmol 3-chlor-l-tosyloxypropanu v DMF se přidá 0.47 g, 1,45 mmol uhličitanu česného, vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitý zbytek. Tento zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. k eluci se užije směs ethylacetátu a hexanu 5 : 95, čímž se získá produkt 6-1 ve formě čirého oleje.

R_f = 0.5 při použití silikagelu a směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 30 : 70.

Methyl-2-S-(benzy loxykarbonylamino)-3-/4-(3-jod)propyloxyfenyl/propionát (6-2)

K roztoku 0,6 g, 1.5 mmol sloučeniny 6-1 v acetonu se přidá 1,1 g, 7.5 mmol jodidu sodného a výsledný roztok se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí etherem, promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 90 : 10, čímž se získá produkt 6-2 ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDC1₃): 1,85 - 2,08 (4H, m), 3.04 (2H, m), 3,26 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,95 (2H. t), 4,60 (1H, m). 5,00 - 5.21 (3H, m), 6,78 (2H, d). 6,99 (2H, d). 7.33 (5H, m).

Methy l-2-S-(N-benzyloxykarbonyIamino)-3-/4-(2,6-dimethylpiperazin-4-yl)propyloxyfenyl/propionát (6-3)

Roztok 0,1 g, 0,2 mmol produktu 6-2 a 0.068 g, 0,6 mmol 2,6-dimethylpiperazinu v 1 ml THF se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za nízkého tlaku, čímž se získá sloučenina 6-3 ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDClj): 1,45 (4H, d), 1,82 (3H, m), 2,65 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,05 (1H. m), 3,18 (2H. bd), 3,60 (1H. m), 3,72 (3H, s), 3,96 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5.21 (1H, m). 6,79 (2H. d). 7,00 (2H. d), 7,35 (5H, bs).

Kyselina 2-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(2,6-dimethylpiperazin-4-yl)propyloxyfenyl/propionová (6-4)

K 0,090 g, 0,2 mmol sloučeniny 6-3 v methanolu se přidá 0,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá surová kyselina, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs isopropanolu, amoniaku a vody 10 : 1 : 1, čímž se získá čistý produkt 6-4, jehož R_f=0.25.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1.65 - 1,85 (4H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2.80 - 2,95 (6H, m). 3.11 (8H, m), 3,52 (2H, m). 3,65 - 3.75 (2H, m), 3,82 (2H, t), 4,17 (1H, m). 4.70 (2H, s). 4.85 (2H, m).

6.63 (2H, d), 6,92 (2H. d), 7,10 (5H, bs).

-44CZ 282162 B6

Schéma 7

BocN

BocN

BocN

-45 CZ 282162 B6

Methyl-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl/propionát (7-1)

K roztoku 4,0 g. 2,6 mmol sloučeniny 1-1 a 1,1 g, 3,3 mmol 3-(N-Boc-piperidin-5yl)propyljodidu ve 40 ml DMF se přidá 0,4 g. 1.35 mmol uhličitanu česného a výsledný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá odparek, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 80 : 20, čímž se získá produkt 7-1 jako čirý· olej.

'H-NMR (300 MHz. CDCl·,): 1.10 (2H, m), 1.37 - 1,45 (1 1H, m), 1,65 - 1,82 (4H. m), 2,68 (2H. m), 3,03 (2H, m). 3,71 (3H. s), 3,90 (2H, t). 4.08 (2H, bd), 4.61 (1H, m), 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, m), 6,79 (2H, d). 7,00 (2H. d), 7,35 (5H, bs).

Kyselina 2-(S)-(N-benzyioxykarbonylamino)-3- 4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl/propionová (7-2)

0,5 g, 0,9 mmol sloučeniny 7-1 ve 12 ml methanolu se smísí se 3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se okyselí 5% roztokem hydrogensíranu draselného. Vzniklý roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá výsledný produkt 7-2 ve formě čirého oleje.

'H-NMR (300 MHz. CDCl·,): 1.10 (2H, m), 1.37 - 1,52 (12H, m). 1,62 - 1.85 (5H, m), 2,66 (2H, t). 3,10 (2H, m). 4,89 (2H. t). 4,10 (4H, m). 4.62 (1H, m), 5,09 (1H, s), 5,19 (1H, m), 6,79 (2H. d), 7,03 (2H, d). 7,34 (5H. bs).

Methyl-3-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyl· oxyfenyl/butanoát (7-3)

K míchanému roztoku 1,6 g. 2.9 mmol sloučeniny 7-2 v ethylacetátu se při teplotě -15 °C přidá 2,9 mmol isobutylchlormravenčanu a 2,9 mmol N-methyimorfolinu a výsledný roztok se ještě 0,5 hodiny míchá při -15 ^CC. Pak se přidá 5.0 mmol diazomethanu v diethyletheru a reakční směs se míchá ještě 20 minut při teplotě 0 °C. Pak se reakční směsí nechá probublávat argon, načež se směs zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaný diazoketon.

'H-NMR (CDClj): 1.10 (2H, m), 1,35 - 1,50 (12H, m), 1,55 - 1,85 (6H, m), 2,68 (2H, bt), 2,95 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4.09 (3H. m). 4,42 (1H, m). 5.06 (1H, m), 5.20 (1H, m), 5,35 (1H, m), 6,80 (2H. d), 7,06 (2H, d). 7,35 (5H. bs).

1,63 g, 2,9 mmol získaného diazoketonu se rozpustí ve 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidá roztok 0.22 mg. 0,96 mmol benzoátu stříbrného v 5 ml methanolu a 1,25 ml triethylaminu. Po několika minutách reakční směs zčerná a počne se vyvíjet plyn. Směs se nechá ještě 0,5 hodiny stát, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 4:1. čímž se získá produkt 7-3 ve formě oleje.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1.12 (2H, m), 1.3⁷ - 1,47 (12H. m). 1,60 (2H, s). 1.65 - 1,83 (4H, m), 2,49 (2H. m). 2,62 - 2.91 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,90 (2H, t). 4,03 - 4,20 (4H, m), 5,08 (2H. s), 5,24 (1H, m). 6,79 (2H. d). 7,05 (2H, d), 7.32 (5H, bs).

-46CZ 282162 B6

Kyselina 3-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-/4-(piperidin-4-yl)propyloxyfenyl/butanová (7-4)

Roztok 0.3 g, 0,53 mol sloučeniny 7-3 se smísí s 1.7 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se okyselí 5% vodným hydrogensíranem draselným a směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na požadovanou kyselinu.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 1,10 (2H, m), 1.40 - 1.52 (12H, m), 1.65 - 1,84 (6H. m), 2,54 2,93 (8H, m), 3,92 (2H, t), 4,05 - 4,12 (3H, m), 5.10 (2H, s), 6,71 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,35 (5H, m).

Získaná kyselina se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu, přidá se 0,41 mmol anisolu a při teplotě 0 °C ještě 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při 0 °C ještě 2,5 hodiny, rozpouštědlo se odpaří a odparek čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití ethanolu, amoniaku a vody 10 : 1 : 1. čímž se získá čistý produkt 7-4 jako bílá pevná látka.

'H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,3 - 1.5 (4H, m), 1.6 (1H. m), 1,75 - 1.85 (2H, m). 1.95 (2H, d). 2,54 (2H. m), 2,72 (2H. m), 2,93 (2H, t), 3,32 (6H, m), 3,92 (2H, t), 4.11 (1H, m). 4.95 (2H, m).

6.75 (2H. d). 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m).

-47CZ 282162 B6

Schéma 8

NHCC

-48CZ 282162 B6

Methyl-2-S-(hexanoy lamino)-3-(4-jodfenyl)propionát (8-2)

Suspenze 1,01 g, 2.96 mmol sloučeniny 8-1 ve 20 ml methylenchloridu se zchladí na 0 °C a pak se přidá 1,43 ml, 17.7 mmol pyridinu a pak ještě 1,25 ml, 8.88 mmol hexanoylchloridu. Po 20 minutách je veškeré množství sloučeniny 8-1 spotřebováno. Pak se opatrně přidá 25 ml vody a směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se 10% hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá bílá pevná látka, která se čistí ry chlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% diethylether v chloroformu, čímž se získá 1.07 g čistého produktu 8-2 ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (300 MHz. CDCb): 0.88 (3H, t). 1,27 (4H. m), 1.60 (2H, m). 2.09 (2H. t). 3,05 (2H. m). 3,75 (3H. s). 4.88 (1H, m). 5.93 (1H, m). 6,83 (2H, d), 7.60 (2H. d).

I Ph₃P-CH₂C = C-TNE] *Br’

£-4

5-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yi)-l-trimethyl-l-silylpent-3-en-l-in (8-4)

Suspenze 3.0 g, 6.62 mmol 3-trimethylsilyl-2-propinyl)trifenyIfosfoniumbromidu (Aldrich) v 50 ml THF se zchladí na -78 °C a po kapkách se přidá 6,62 mmol n-butyllithia. Výsledný roztok se nechá zteplat na -40 °C a pak se míchá 0.5 hodiny, čímž vznikne tmavě červený roztok. Po opětném zchlazení na -78 °C se k reakční směsi přidá 1,07 g. 4,73 mmol sloučeniny 8-3 v 15 ml THF a směs se nechá zteplat na 0 °C v průběhu míchání, které trvá 1 hodinu. Pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody a reakční směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a stripuje. čímž se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, keluci se užije 10% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 2.02 g čistého výsledného produktu 8-4.

-49 CZ 282162 B6

R_f=0,3.

'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,10 (9H, s), 0,70 - 1,10 (4H, tn), 1,10 - 1,40 (13H, tn). 1,40 - 1.60 (3H, m), 1.83 (3H. m), 2,40 - 2.60 (3H, m), 3,85 (3H, m). 5,35 (1H. t). 6.00 (1H. m).

5-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pent-3-en-l-in (8-5)

K. roztoku 0,815 g, 2,54 mmol sloučeniny 8-4 v 60 ml THF se přidá 12 ml vody a 0,96 g. 2,28 mmol hydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě místnosti, v průběhu této doby se barva reakční směsi změní na tmavě oranžovou. Pak se reakční směs zředí 75 ml ethyletheru, vodná fáze se oddělí a promyje se 3 x 75 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a stripuj i. Výsledný zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. jako eluční činidlo se užije 10% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,63 g čistého produktu 8-5.

'H-NMR (300 MHz, CDC1,): 1,0- 1,25 (3H. m), 1,25 - 1.60 (11H, m). 1.60 - 1,75 (3H. m). 2,06 (2H, t), 2,30 (1H, t), 2,60 - 2,78 (2H, m), 4,07 (2H, m), 5.51 (1H, m), 6.22 (1H, m).

O

Methyl-2-S-(hexanoylamino)-3-/4-(5-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pent-3-en-linfenyl/propionát (8-6)

Roztok 0,3 g, 1,2 mmol sloučeniny 8-5 a 0,58 g, 1,4 mmol sloučeniny 8-2 v 6 ml diethylaminu se propláchne probubláváním plynného dusíku a pak se přidá 0,049 g, 0,07 mmol bistrifenylfosfinpalladiumchloridu a 7 mg, 0,035 mmol jodidu měďného a suspenze se znovu propláchne dusíkem. Po několika minutách vznikne reakční směs jako homogenní roztok, který se míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti.

Pak se rozpouštědlo odpaří ve vysokém vakuu a získaný odparek se rozpustí v pufru o pH 7 a roztok se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje 10% roztokem hydrogensíranu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vy suší se síranem sodným a stripuje. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, keluci se užije 20% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,28 g čistého výsledného produktu 8-6.

Rf= 0,3 při použití 20% ethylacetátu v hexanech.

'H-NMR (300 MHz, CDCf): 0,90 (3H, m), 1,05 - 1.40 (9H, m), 1.52 (6H, s). 1.58 - 1.75 (4H. m), 2,07 (2H. m), 1,70 (2H. m), 3.14 (2H, m). 3.75 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4.89 (1H. m). 5.70 (1H. m), 5,94 (1H, m), 6,18 (1H, m). 7,03 (2H, m). 7.38 (2H, m).

- 50 CZ 282162 B6

Kyselina 2-S-(hexanovlamino)-3-/4-(5-piperidin-4-yl)pentylfenyl/propionová (8-7)

0,275 g, 0,52 mmol sloučeniny 8-6 se rozpustí v ethanolu a přidají se 2 ml vody spolu s pěti kapkami kyseliny octové. Pak se přidá ještě 100 mg palladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku vodíku 0,35 MPa celkem 4 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu prostředku Solka-Floc a rozpouštědlo se odpaří. Získaný odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu keluci se užije 35% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,22 g methyl-2-S-hexanoylamino-3-/4-(5-N-terc.butyloxykarbonyl)piperidin-4-yl/pentylfenylpropionátu.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): 0,85 (3H, t), 1,00 - 1,35 (12H, m), 1.45 (9H, s). 1,50 - 1.65 (6H, m), 2.15 (2H, t). 2,50 - 2,65 (4H, m), 3,05 (2H, m). 3,71 (3H, s), 4,04 (2H, m), 4,83 (IH, m).

5,96 (IH. m), 6,98 (2H. d), 7,04 (2H, d).

0,17 g, 0.32 mmol tohoto esteru se uvede do suspenze v 10 ml směsi THF a vody 1 : 1 se 2 ml methanolu. přidá se 0.067 g, 1,6 mmol hydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě. Roztok se okyselí na pH 2 až 3 přidáním 10% hydrogensíranu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a stripují. čímž se získá 0,050 g požadované kyseliny.

'H-NMR (300 MHz, CDCI₃): 0,85 (3H, m), 0,95 - 1,42 (15H, m), 1.47 (9H, s), 1,50 - 1.70 (7H, m), 2,18 (2H, m). 2,48 - 2.72 (5H, m), 5,02 - 5,30 (2H. m), 4,03 (2H. m), 4,84 (IH, m). 6.05 (IH, m), 7.06 (4H, s).

0,15 g, 0,29 mmol získané kyseliny se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu, roztok se zchladí na -70 °C a 10 minut se roztokem nechá probublávat plynný chlorovodík. Teplota se v průběhu 0,5 hodiny nechá stoupnout na -20 °C. Pak se reakční směs propláchne probubláváním plynným dusíkem a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethanolu, vody a amoniaku v poměru 9:1:1, čímž se získá 0,040 g čistého produktu 8-7 ve formě bílé pevné látky.

'H-NMR (300 MHz. CD₃OD): 0,78 (3H, t), 1,05 - 1,30 (9H, m), 1,32 - 1,56 (4H, m), 1,74 (2H,d), 2.03 (2H, m). 2,42 (2H, m), 2,70 - 2,85 (3H, m). 3,04 (IH, dd). 3,21 (2H. m). 4.38 (IH, m), 6,92 (2H, d). 7,00 (2H, d).

V následujících schématech jsou pro různá reakční činidla a ochranné skupiny použily následující symboly:

BOC terc.butoxykarbonyl

Pd-C palladium na aktivním uhlí jako katalyzátor

DMF dimethylformamid

CBZ benzyloxykarbonyl

BOP benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát

-51 CZ 282162 B6

EtOAc ethylacetát

DMF dimethylformamid CH₂C1₂ methylenchlorid CHCI3 chloroform

MeOH methanol

HOAc kyselina octová.

Dalšími vhodnými ochrannými skupinami, které je rovněž možno použít při výrobě sloučenin podle vynálezu, jsou například benzylesterová, cyklohexylesterová. 4-nitrobenzylesterová, terc.butylesterová a 4-pyridyimethylesterová skupina, benzyloxykarbonyl, isonikotinyloxykarbonyl, O-chlorbenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, terc.amyloxykarbonvl, isobomyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxykarbonyl a 9-fluorenylmethoxykarbonyl.

Kromě sloučenin, jejichž příprava byla svrchu specificky popsána, budou v následujících tabulkách uvedeny ještě další sloučeniny podle vynálezu. Tyto sloučeniny je možno připravit při použití syntetických postupů a metod, popsaných ve svrchu uvedených schématech a příkladech, nebo při použití malých změn, které snadno provede každý odborník. Jednotlivé symboly, které budou v následujících tabulkách uvedeny, se vztahují na základní strukturu následujícího obecného vzorce:

- 52 CZ 282162 B6

to	X 1	X 0' 1	X 1	X o 1	1	1
1/“, &	T* O 1	Λ -r to o o O = S7 1	•r> X 0' o O — CL t	ΓΊ X o O = CL 1	r-i O O 1	O r-l O o 1
T	o O o 1	ΰ 1	ví X n o	r<*·. o I	0 ca l	ι/Ί U o 1
	1	π-, ΰ o CM o 1	X	ΰ i	to	to o 8 = 0 1
Cl	X o i~i O o r-i O	1	o? O r-i U. o 1	/*> Z — ó' T O,	X 8 = 0	1
~at	Ř- O CJ c* 0 ď ΓΜ u	δ \ 5? O n ►τ’ •*4 u	η X ►r* 8 O £ u	// 1 0 £ u ď c U	Ve \_/^CH2SCH3 / H	z = O 1 z í-i
| Příklad |	00	o	O (N	CN	(N CN	Γ*Ί (N

-53CZ 282162 B6

Q.		—	—	ri	un.	C4
=	—	ΓΊ	—	C4	—	Cl
Ξ	—	ci		o	LT)
N	1	o	X o i 0-5 1	OH 1 -CH-	1 O 1
>-	c6h5 -CH-	O II -C-NH i	0 -NHC-	CM O I	ΓΊ X o 1	= X — o 1
X	1 o III o t	z o X ό o o — o 1	<—> X o O r-l | X X o — o 1	X 0 = 0 o — z i	T X 0 = 0 1	\
r-·	c··, X o 1	υ 1	X 1	X o o	X	1
Příklad |	00	C'	o Cl	Cl	Cl Cl	rc CJ

-54CZ 282162 B6

α:	L? u 1	X 1	'ΖΊ r i O 1	X 0' n O u r·» ΰ 1		1	0 1	u Ó 1
“aí	X -T o o u	ri u o s = o	ςΗ93Έ303- S	X-^ - ±7'		Q1	Q	rj 0 0 1
τ	n \O ω <^l ΓΊ X o 1	£?	««v X u cm O 00 ΓΜ X u 1	X u C/5 X o t	X o = ^ <-n X o 1	t? J· ΰ 1	Λ *x « *· r> £ O 1	O = U £ ϋ 1
ť“. Oá	f	Q cc = U 1	o 1	εΗ33ΗΝ(Ή3)’ II o	o	c^í uO r-i X o	^1 CM O X z — 0 r-i z—s X 0 t	X t
Ίχ	'Λ X, 0' O = (J í	1	X) X sO u <-l O oo -•i X o	X i	o •c u r-i X X Z — u o 1	X O ri X o <^l X o 1	9	z u (1 ΰ 1
~aí	X ď x U x__ O	°<} o = £	1 X = 7 z X	í		NH II CH3NHC-NH-	X 0 ‘<2 8=o □Γ	-r 5 t>-s'
Ί3 — O.	Cl	ΙΖΊ Cl	NO Cl	cCl	00 Cl	O\ Cl	0 cc	m

-55CZ 282162 B6

Q.	cn	—	04	cn	—	ι/Ί	—	nr
C	nr	cn	04	m	—		04	Ol
P	04	—	OJ	cn	nr	O	cn	—
N	1 O 1	o 70	1 ž 1	X O — z	'71 X O 1 o — z 1	O ΓΊ O-Ž	X Ί· · O — Z 1	1
>-	X O o — o 1	'7*1 O x X 0-0 1	r-i o n O -r o-g	ó i	<7X X o X o — z 1	X X 0 — 0 1	ΖΊ X o o — 0 — 0 f	1 o
X	ó	0 = 0 1	(75 = 0 i	C^o \	1 ΓΊ X o l	1 70		Z X o — o
r- aí	X 1	u z-n	z o 1	X 1	Γ*Ί X o 1	—	X c o fM ri X o	1
Příklad	nr Ol	on Ol	S© Ol	OJ	0© 04	Ol	o cn	cn

-56CZ 282162 B6

Ό	u	—	f. X o 1	1	r- r* Q O 1	•O O o t	o 1	cr O 0' zn r-i X u
“aá	2'5 Σ 1 z-u	r* ΰ O o 1	X ru O o 1	1*1 >-s u 1	X T o ru O o 1	CM O u 1	o r-i O U 1	t*l «r· o O = af 1
τ cť	Γ— X u	= G	-Γ 8 ó m /•n U 1	ΰ 1	<*j X z <*•1 o 1	0 = 8 X Z r-i <*l X o 1	o o T ri O	IZ“, Ό O T“ o o = z — o O 1
Teí	z	r~ c 1	G o u ri X o 1	1	Λ	T u	X 1	>y x. ó' 1
r-ι až	—	G o 1	□ X 1 1		X	i	«ί X o o X o 1	X o o í*l Γ4 ΰ
aí		X z = ύ ž	Z* 6=	£ “1 \ O i· u IR X	A * £ g	z s> / z = u 1 z ei X	fc-f	zX ^• =
| Příklad	Cl r**	C*“. c^.	TT ΠΊ	'/Ί r*-,	\C	r*	00 C**>	C*

-57CZ 282162 B6

c.		OO	CA	—	Al	—	LA	so
=		CM	—	—	—	A4	O	O
		OO	CA	—	Al	—	O
N	Ο = ύ 1	CZ) = Q 1	t o II o 1	0 = 0	i o III o 1	-3=3- 1 1 fH3 3řH	£ 5 ΓΜ || 0 — 0 1	1
>	O Ó‘ O ťM 1 o — o 1	0=	o-	X o z 1	o r-i X o — z 1	1 o 1	o z 1	X X o — o
X	f-1 o 1		1 O — c/1	O 1	ύ = t	rr 1 X X O — o 1	iri -r 1 -L i o — o — o	ó
r-·	X 1		u. cn 1	X	X i	X 1	-U o í	X 1
| Příklad |	(N CA	CA CA	T CA	LA CA	L© CA	ΑΓΑ	00 CA	σ' CA

-58CZ 282162 B6

c ĎÍ	0	u. 1	z υ 1	X 0' 1	i	z o O| O 1	u 1	X o Ol o Q 1	i
<O 04	Ol O ° = ¥	δ O o = r 1	•o X 8 δ O = a-/ 1	<*Ί o u '“'I u	0' u	u. CL 1 1 Ol O u 1	Ό Ό U Ol o o	X Ol o u	δ ó' u 1
04	CL 1 U u	& •r o 1	®^Ζ> Γ^Ί	o Ol Ίδ Ol X o	o u o; X δ	Ό X Cl u c/o = ΰ Oj X u	·» u. u 4 ú	-O o 1	u R
ť*. o4	u	<o, u 1	O“. U ri u oj δ	(*·, u o oi δ 1		Ό X Ol o O 1	UL U 1	X <*·. o 1	1
ri cH.	0 u £ 1	δ οι O oc Ol X o 1	9	o. O gc δ 1	o O o oj u 1	o = S /•M Ol -r δ 1	X o X z Ol Ol δ t	1	2 X 1 1
04	fO 1 X X u z z = o ž oi δ u	0 “S (J	1 ž ύ	«Λ O Ό O Ol — X =7 u <· z = o ž oi	1 z oi •w uu	Φ	ó ď υ	1 z X u Ol X o Cl u.	ž Ol X
| Příklad |	o tF	Tt	CM	Γ*Ί tF	tF tF	tf	O tF	Γ tF	oo ΤΓ

-59CZ 282162 B6

Ό	0' Z r» u 1	X i	£ u 0	θ' X -r O O	X u ζΛ = O	—	X Ό O l	s II -CCH,	0
R5 1	Ti X TI O <*i o o t	rX (*} o <*4 o o	X -o o <*l X o n O o i	m X o = 8 0' o 1	X o 0 = 8 (*l o u 1	T, T, o o 0 = 8 **| o u i	<*l o o X ω X 0 = 8 1	-r o TI o -Z o X. X O — O o = 8	T, TI u <*1 /-N <✓ X 0 X ·τ 0 — Q 0 = 1 1
2	£ 8 n X ó zx	1*1 o t	r- X *r o	T o 1	m X Ό O 1	T o 1	X 00 o 1	0 X o 1	Um Ό O 1 0 X u 1
fi£	1	T, o	X 1	Q 03-CJ cj £ 1	X 1	0	o 1	Ti X xO 0 ti X 0	•0 u TI TI 0
ri	-r-‘ ϋ — Cj “Τ- Ο 1	Ti X Ό o c/? ri o	X. u	ΰ 1	z o í*l X o 1	o 1*1 o 1	P	X 1	z
θ'	x o z = ó 1 -T« z X u	x z = o z f*l	X z f*l X o ri X u o 0' rC r-i o	1 ξ £ k/	ξ R R X u 0 u £	X o — z o CM X o 1*1 X z X «Λ = u o Ti X	irž —. TI X 2. - X z X c = o Ό O X	a £ 1 Mm 0 υ R Cl	1 z z \ , . ti X ? 0 0 X O 2 0 - 0 o T, X
Příklad	c*· Tt	o IT',	LT)	CN	Γ*Ί U-i	Tt	un ι/Ί	\© <Tt	r*<ΖΊ

60CZ 282162 B6

ο.	01	o	—	ud	CM	CM	CD	Cl	—
rj	CN	o	—	o	—	CM	—	CN	D
P	CM	KO	CD	o	oo	•D*	xO	Cl	CD
N		ιη- Ι 6H‘D	rC — X a _ o 1	1	1	r— X -τ- ο — o 1	0® X u 1	1 O n u.	X
>	r-j u	I O O 4	1 r i O 1	r-i X o 1	Z	X z i	z J	z	O z
X	o	1 ΓΜ X o 1	1 x/p	o <Z) 1	r-i O GO 1	0 = 0 1	= ύ 1	£ 1	1 o III o 1
R7	—	ΰ 0 = 0 z f-J O	1	cr X o	LU i	•ΖΊ X r-i O o cc = O 1	- -H — o r·! u	1	X 1
Příklad	©v	o <D	D	CM »D	CD D	'D	UD D	Ό UD	run

-61CZ 282162 B6

Příklad 58

Krev byla odebrána ze žíly zdravým dobrovolníkům a přenesena do 0,1 objemu směsi kyseliny, citrátu adextrózy s obsahem 85 mM citrátu sodného, 64 mM kyseliny citrónové a 110 mM dextrózy. Plazma, bohatá na destičky, byla připravena odstředěním 12 minut při 400 g. Po přidání PGE1 v množství 5 mg/ml byly destičky odděleny odstředěním 12 minut při 800 g. Usazenina dstiček byla znovu uvedena do suspenze v pufru pro destičky lidského původu, který' obsahuje 140 mM chloridu sodného, 7,9 mM chloridu draselného, 3,3 mM hydrogenfosforečnanu sodného. 6 mM HEPES, 2 % sérového albuminu skotu a 0,1 % dextrózy při pH 7,2 a směs byla zfiltrována přes sloupec Sepharose 2B, předem uvedeny do rovnovážného stavu v pufru pro krevní destičky lidského původu. Destičky byly spočítány a upraveny na 2 x 108/ml týmž pufrem. Pak byl přidán lidský fibrinogen v množství 10 až 100 mg/ml a lmM chloridu vápenatého a shlukování destiček bylo zahájeno přidáním 10 mM ADP. Shlukování bylo sledováno a počáteční rychlost byla stanovena podle vzestupu propustnosti pro světlo.

V následující tabulce 1 jsou shrnuty pro některé sloučeniny podle vynálezu výsledky inhibice shlukování ADP-stimulovaných krevních destiček. Jsou uvedeny koncentrace IC₅₀ v mikromolech, jichž je zapotřebí k inhibici shlukování na 50 % ve srovnání s kontrolním vzorkem, k němuž nebyla účinná látka přidána.

Tabulka 1 sloučenina

IC₅₀ μΜ

32,0

0,10

0,53

Vynález byl popsán v souvislosti s určitými výhodnými provedeními, je vsak zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu změn, modifikací a variací, aniž by došlo k odchylce od základní myšlenky vy nálezu a aniž by tedy byl překročen rozsah vynálezu. Bylo by například možno navrhnout jiné rozmezí výhodných dávek, než je svrchu uvedené rozmezí v důsledku změněné odpovědi na léčení nebo s ohledem na závaznost poruchy při zvýšené srážlivosti nebo při embolizaci, nebo z jiného důvodu.

Je rovněž zřejmé, že se pozorovaná specifická farmakologická odpověď na podání sloučenin podle vynálezu může měnit v závislosti na určité zvolené účinné látce nebo v závislosti na tom, zda byl nebo nebyl užit farmaceuticky nosič, nebo v závislosti na typu podávaného

-62CZ 282162 B6 farmaceutického prostředku a na způsobu jeho podání, všechny tyto možné změny, rozdíly nebo variace v dosažených výsledcích jsou již v rozsahu vynálezu zahrnuty. Je tedy zřejmé, ze vynález nemůže být omezen na popsaná provedení ajeho rozsah je vymezen pouze následujícími patentovými nároky v jejich co nejširším výkladu.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce I (I) jakož i jejich optické izomery a soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž

   R¹ znamená heterocyklický kruh o 4 až 6 členech, obsahující 1, 2. 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, ky slík nebo síra a popřípadě substituovaný na kterémkoliv atomu atomem vodíku, R⁶ nebo R , NR⁶R

   NR⁶ NR⁶ NR’

   II II II

   R⁶R N-C-; R⁶R⁷N-C-NH-; nebo R⁶-C-NR kde R⁶ a R⁷ znamenají nezávisle atom vodíku a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituenty mohou být alkoxy skupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralky lové části, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyithiokarbony 1 o 4 až 10 atomech uhlíku v aralky lové části.

   -63 CZ 282162 B6 thiokarbonyl, alkoxythiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1. 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, alkanoylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové části a 0 až 6 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkylsulfonylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkvlthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, oxoskupina, thioskupina, nesubstituovaný. mono- nebo di-substituovaný 1-ethenyl,
2. 2-ethenyl a 3-propenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxylová skupina, hydroxyskupina.

   aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, a to F, Cl. Br nebo I, nitroskupina a kyanoskupina, přičemž každý atom dusíku může být navíc substituován za vzniku kvartemího amoniového iontu, v němž substituentem je skupina, definovaná svrchu pro R⁶ a R',

   R² a R' nezávisle znamenají atom vodíku, aryl o 5 až 6 atomech uhlíku.

   nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku, přičemž substituentem je alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, čty řčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklický kruhový systém s obsahem 1. 2. 3 nebo 4 heteroatomů, přičemž heteroatomy se volí ze skupiny dusík, kyslík a síra, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkvlthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku.

   -64CZ 282162 B6 alkyIsulfinyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxyskupina.

   alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o l až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkoxykarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.

   aralkoxykarbonylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkoxykarbonvlové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxyskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alky lam inoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku,

   R⁴ znamená aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, alkylthioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxythioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoy(aminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoyl o 4 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl o 5 až 6 atomech uhlíku, nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o I až 10 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv ze substituentů pro R⁴ může byt substituován substituenty, uvedenými pro R⁶,

   R³ znamená čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra.

   O

   II

   -C-R^s.

   -65 CZ 282162 B6

   S

   II

   -C-R⁸, kde R⁸ znamená hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části a 5 až 6 atomech uhlíku v arylové části, aralkyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxvalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, L- nebo D-aminoskupinu, vázanou amidovou vazbou nebo L- nebo D-aminokyselinu, vázanou amidovou vazbou, v níž je karboxylová skupina esterifikována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylovou skupinou o 4 až 10 atomech uhlíku,

   O

   II

   -P-OR⁹, o

   II

   -P-OR⁹,

   OR'° kde R⁹ a R¹⁰ znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku.

   XaY nezávisle znamenají

   NR⁶,

   O,