CN100422147C - 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备O-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法，尤其是纤维蛋白原受体拮抗剂盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride)的新制备方法。本法采用4-乙烯基吡啶与丙二酸二乙酯经加成、水解、脱羧、还原、氯化，制备(4-吡啶基)-4-氯丁烷，再与N-取代-L-磺酰酪氨酸甲酯在氢氧化锂存在下醚化后加氢，制得盐酸替罗非班。本法大大提高了盐酸替罗非班工业化生产的可行性。

Description

一种制备O-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法

本发明是制备下式化合物的一种新的高效合成方法：

其中含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为N或NR⁶，其中R⁶为H或C_1-10烷基，R⁴为芳基，C_1-10烷基或C_4-10芳烷基。当R¹为哌啶基、R⁴为丁基时，该化合物为替罗非班。

该类化合物是一种纤维蛋白原受体拮抗剂。

现有技术中EP478328和EP478363、US5292756首先公开了该类化合物和一种合成方法，以4-哌啶-2-乙醇为起始原料，经五步反应制得4(4-N-叔丁基氧基羰基哌啶基)丁基溴化物，再与N-CBZ-L-酪氨酸在NaH/DMF进行酰化反应，再碱性条件下同CH₃I反应酯化，氢化脱CBZ保护基，磺酰胺化，酯水解，再盐酸脱去BOC保护基，得终产品。共计十一步反应，反应步骤过多，难以工业化。

US5206373，CN1050832C公开了一种改进的合成路线：

用R⁴SO₂Cl使酪氨酸在乙腈中进行由双(二甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺(BSTFA)催化的磺酰化反应，得到对应的磺酰胺；由4-甲基吡啶与正丁基锂反应，然后与1-溴-3-氯丙烷反应生成4-吡啶-1-氯丁烷，再与前述磺酰胺在二甲基亚砜中在3N KOH 65℃下进行酰化反应，再经Pd/c催化加氢HCl酸化得终产物。该路线由于使用了非常危险的正丁基锂，需在-70℃低温且无水无氧条件下反应，反应条件过于苛刻，操作难度大，实际操作中难以工业化。

WO9316994，CN1040534C公开了一种合成路线：

在THF中将4-甲基吡啶与正丁基锂反应，制得甲基锂化物，然后与2(3-溴丙氧基)四氢吡喃反应，再经氯化氢/甲醇脱去四氢吡喃得到4-(4-吡啶基)-1-丁醇，再同N-丁磺酰基-2-酪氨酸甲酯反应，在三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯协助下发生醚化反应，再经水解、氢化、成盐得终产品。该路线仍采用了正丁基锂，同样存在危险性大，反应条件苛刻难以工业化的问题，且酰化一步后处理时要用多种不同混合溶剂多次提洗，溶剂消耗量大，并且操作麻烦。所用三苯基磷量很大，生成大量对环境有危害的ph₃PO。

本发明目的在于提供一种安全，反应条件温和，步骤较少，操作容易，收率较高，原料价廉易得，且三废处理容易的合成该类化合物的方法，本发明的技术方案如下：

一种制备下式化合物的方法：

其中：

R¹为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为N或NR⁶，其中R⁶为氢或C_1-10烷基；

R⁴为正丁基；X＝0，1；Y＝0，1；

该方法包括如下步骤：

a)

将(1-1)和丙二酸二乙酯在乙醇钠存在下反应，然后在NaOH存在下水解，酸化，加热脱CO₂，得相应的酸(1-2)，

b)

(1-2)在无水THF中用LiAlH₄还原得对应的醇，

c)

(1-3)在盐酸中，充HCl至饱合，在缓慢充HCl的条件下回流24小时，浓缩除去大部分盐酸，加水稀释，放冷后用Na₂CO₃中和，得(1-4)，

d)

L-酪氨酸(1-5)在甲醇中与二氯亚砜反应得L-酪氨酸甲酯的盐酸盐(1-6)，

e)

L-酪氨酸甲酯盐酸盐(1-6)在氩气保护下经吡啶中和后，与正丁基磺酰氯在氩保护下进行磺酰化反应，制得相应的磺酰胺(1-7)，

f)

将(1-7)溶于含有LiOH的DMSO/H₂O的溶液中室温反应3小时后，加入(1-4)和KI，进行O-烷基化反应得(1-8)，所述DMSO/H₂O溶液的配比为DMSO∶H₂O＝4∶1。

具体说明如下：

将R¹-CH＝CH₂和丙二酸二乙酯进行亲核加碱，然后水解，酸化，加热脱羧，得对应的丁酸衍生物(1-2)，再用LiAlH₄还原得对应的醇(1-3)，再用HCl氯化反应，中和后得到对应的丁基氯化物(1-4)。

此方法不用危险的正丁基锂，条件温和，易于操作。

L-酪氨酸(1-5)在甲醇中与二氯亚砜反应制得甲酯盐酸盐(1-6)，再经吡啶中和后与正丁磺酰氯进行磺化反应，制得N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(1-7)。

N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(1-7)，经LiOH水解，再同相应的丁基氯化物(1-4)进行醚化反应，制得相应的醚化物(1-8)，与现有技术相比，不用有潜在危害的NaH/DMF，也没有用到三苯基磷这样难于进行三废处理的原料，现有技术(US5206373，CN1050832C)采用3N KOH，需65℃加热24小时，60℃下再加热12小时，本发明此步只需室温下反应3小时，然后65℃下反应过夜，时间大大缩短。

当终产品R¹是哌啶，而起始原料是4-乙烯基吡啶时，可以进行下步反应：

按现有技术，在冰醋酸中以5％Pd-C为催化剂，3.8atm，60～70℃下加氢至原料消耗尽，可以选择性还原吡啶环成哌啶环。

若需制备含结晶水的盐酸盐，可进行下步反应：

将(1-9)溶于水中，加入适量浓盐酸，再加适量的乙酸乙酯，析出含有结晶水的盐酸盐，搅拌2小时，过滤，45mmHg真空，干燥，得产物(1-10)。

实施例：

1、4-(4-吡啶基)-1-丁酸盐(中间体I)的制备

在Ar气保护下，往1.32L绝对乙醇中加入120g金属钠，完全反应后，往其中加入2.5L丙二酸二乙酯，室温反应1小时，然后滴加500ml新蒸的4-乙烯基吡啶，回流8小时，减压蒸去乙醇，往其中加入2L水，浓HCl酸化，EtOAc萃取，水相用NaOH碱化水解过夜，用CH₂Cl₂萃取，水相用浓HCl酸化，回流1小时，蒸干，产物用95％的乙醇提取、脱色、蒸干，用乙醇/丙酮重结晶得723g白色固体，mp：201～3℃，收率79％。

2、4-(4-吡啶基)-1-丁醇(中间体II)的制备

在Ar气保护下，冰水冷却下往3L无水THF中加入103gLiAlH₄，然后往其中分批加入研碎的中间体I粉末400g，控制反应温度＜30℃，加完后撤去冰水浴，室温反应2小时后回流2小时，室温反应过夜，往其中滴加200ml水，过滤，减压脱溶得261g黄色液体(中间体II)，收率87.2％。TLC检测无杂斑，Rf＝0.70，EtOAc为展开剂。

3、4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷(中间体III)的制备

将100g中间体II溶于500ml浓HCl中，充HCl至饱和，然后在缓慢充HCl条件下回流24小时，浓缩至200ml左右，加1L水稀释，用Na₂CO₃调pH值为10左右，用EtOAC/正己烷(1∶1)(500ml×3)萃取、脱色、硅胶过滤(Et₂O洗涤滤渣)脱溶，得黄色油状液体91.5g(中间体III)，收率82.0％。TLC检测无杂斑，Rf＝0.60，EtOAc/正己烷(1∶1)为展开剂。

4、L-酪氨酸甲酯盐酸盐(中间体IV)的制备

在冰盐冷却下，将650gL-酪氨酸加入到3L甲醇中，在＜-10℃下滴加270mlSOCl₂，加完后室温反应过夜，脱干溶剂，得产品830g，mp：190～1℃，收率：99.8％。

5、N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯(中间体V)的制备

在Ar气保护下往3.5L无水乙腈中加入350g新蒸吡啶，往其中加入500g中间体IV，室温反应1小时后，室温下往其中滴加313g丁磺酰氯，加完后65℃下反应过夜，减压浓缩乙腈(t＜45℃)至1L左右，往其中加入3L水，酸化，用EtOAc萃取，有机相干燥，快速柱层析(EtOAc为淋洗剂)脱溶得黄色油状物471g(中间体V)，收率：66.2％(以丁磺酰氯计)。TLC检测无杂斑，Rf＝0.75，EtOAc/正己烷(1∶1)为展开剂。

6、N-丁磺酰基-O-(4-吡啶丁基)-L-酪氨酸(中间体VI)的制备

在Ar气保护下，将200g N-丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯溶于2LDMSO/H₂O(4∶1)中，加入86gLiOH·H₂O(92％)，室温反应3小时，再加入

(中间体III)和10gKI，在65℃下反应过夜，产物倒入2L水中，用Et₂O(500ml×3)萃取，舍去；水相酸化至pH＜2，用EtOAc(500ml×3)萃取，舍去；水相调pH＝4.5，用CH₂Cl₂(500ml×4)萃取，干燥，脱色，深缩至500ml，柱层析(丙酮∶醋酸＝100∶5)，收集Rf＝0.6的组分，脱溶，产物固化得白色固体198g(中间体VI)，mp：138～40℃，收率：64％，以中间体III计。文献^[3]值mp：137-8℃。

7、盐酸替罗非班粗品的制备

将250g中间体VI溶于500mlHOA_c中，脱色后加入25g10％Pd-C，在3.8atm，100℃水浴下加氢至体系不吸氢为止，滤去Pd-C，减压脱去HOA_c，冷却后固化得白色固体(VII)，mp：220-1℃，文献^[3]值：223-5℃。将其中加入500ml水中，再加80ml浓HCl，析出白色固体，往其中加入300mlEtOAc，搅拌2小时，过滤得248g白色固体，mp1：86～89℃，mp2：132-134℃，收率：87％。

精制方法：

取盐酸替罗非班粗品180g溶于800ml1NHCl中，加热溶解，脱色，热滤，4℃放置过夜，加入400mlEtOAc搅拌3小时，过滤产物，45℃下真空干燥，得精制品152g，收率：85％。mp1：88-90℃，mp2：131-133℃，文献^[6]值mp：87-88℃，mp₂：131-2℃。

合成盐酸替罗非班的摩尔总收率为(以4-乙烯基吡啶为起始原料计)：

79％×87.2％×82.0％×64％×87％×85％＝26.7％

Claims (2)

1. 一种制备下式化合物的方法：

其中：

R¹为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中的杂原子为N或NR⁶，其中R⁶为氢或C_1-10烷基；

R⁴为正丁基；X＝0，1；Y＝0，1；

该方法包括如下步骤：

将(1-1)和丙二酸二乙酯在乙醇钠存在下反应，然后在NaOH存在下水解，酸化，加热脱CO₂，得相应的酸(1-2)，

(1-2)在无水THF中用LiAlH₄还原得对应的醇，

(1-3)在盐酸中，充HCl至饱合，在缓慢充HCl的条件下回流24小时，浓缩除去大部分盐酸，加水稀释，放冷后用Na₂CO₃中和，得(1-4)，

L-酪氨酸(1-5)在甲醇中与二氯亚砜反应得L-酪氨酸甲酯的盐酸盐(1-6)，

L-酪氨酸甲酯盐酸盐(1-6)在氩气保护下经吡啶中和后，与正丁基磺酰氯在氩保护下进行磺酰化反应，制得相应的磺酰胺(1-7)，

将(1-7)溶于含有LiOH的DMSO/H₂O的溶液中室温反应3小时后，加入(1-4)和KI，进行O-烷基化反应得(1-8)，所述DMSO/H₂O溶液的配比为DMSO∶H₂O＝4∶1。

2. 如权利要求1中，其中R¹为吡啶或哌啶。