CN102285912A - N-正丁基磺酰基-o-(4-(4-吡啶基)-丁基)-l-络氨酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的一种N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，包括以下步骤：第一步反应：以吡啶丁醇为起始原料，在碱作用下和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇；第二步反应：甲磺酰吡啶丁醇在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及盐酸替罗非班关键中间体---N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基)-L-络氨酸盐酸盐单水合物，TRFB·HCl·H2O)作为一种可逆性非肽类血小板GPIIb/IIa受体拮抗剂由国际药业巨头-Merck公司于上世纪90年代开发，并于1998年5月成功通过美国FDA批准上市，目前该血小板拮抗剂已在瑞士、中国、德国以及荷兰等国广泛上市使用。该药适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班结构式如下：
迄今为止，化学家们开发了多条盐酸替罗非班的合成路线：
专利US750647描述了盐酸替罗非班的原始合成路线，该路线由4-哌啶-2-乙醇出发，经11步完成替罗非班的合成，路线中涉及Swern氧化、Witigg反应、硼烷还原等反应，该路线由于步骤长、总产率低，且第10步需要柱层析纯化导致了不能工业化放大生产。
专利CN1844099公开的制备盐酸替罗非班的新工艺。该工艺包括4-(4-吡啶基)-丁基氯还原生成4-(4-哌啶基)丁基氯，随后4-(4-哌啶基)丁基氯原位转化为4-(4-哌啶基)丁基碘。4-(4-哌啶基)丁基碘和N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下缩合制备替罗非班，后者再成盐转化为目标产物。该路线起始原料4-(4-哌啶基) 丁基氯的制备专利人提供了两条路线，一是4-(4-哌啶基)丁基氯用Pd/C氢化制备4-(4-吡啶基)丁基氯；二是4-(4-吡啶基)丁基氯用金属钠在乙醇做溶剂条件下进行还原制备4-(4-吡啶基)丁基氯。第一条路线重现性差；第二条路线由于要使用非常活泼的金属钠。基于上述原因，该专利同样对于工业放大生产有一定的局限性。
Merk公司专利US5206373(Tetrahedron，1993，49，5767；中国专利CN1050832)使L-络氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反应得到N-丁基磺酰基-L-络氨酸。N-丁基磺酰基-L-络氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。中国专利CN1415606的关键点和专利US5206373几乎一样，唯一区别是专利US5206373是使用N-丁基磺酰基-L-络氨酸和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合，而专利CN1415606使用N-丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯和4-吡啶丁基氯在碱性条件下进行缩合。这些专利都涉及中间体4-(4-吡啶基)-1-氯丁烷的制备，专利US5206373使用了非常危险的正丁基锂，需在-70℃低温且无水条件下反应，反应条件苛刻，实际中难以工业化；而专利CN1415606由于使用了LiAlH4还原，同样难以放大生产。这些专利的路线式如下：
Merk公司专利CN1040534则提供了一条较为可行的方法。该方法关键反应为N-丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯和4-吡啶丁醇在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，制备关键中间体N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯。该关键反应的缺陷在于产率较低，所用三苯基膦数量很大，且反应过程中会 生成大量对环境有害的三苯基氧膦，造成后处理相当繁琐。该关键反应如下式所示：
发明内容
本发明的目的是提供一种制备N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的方法，该方法主要解决目前合成方法中存在的步骤长、总产率低、难操作、难以工业上放大生产和后处理繁杂等技术问题。
为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案如下：
N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，包括如下步骤：
A：在有机溶剂中，在碱作用下，4-吡啶丁醇和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇；
B：将步骤A得到的未经纯化的甲磺酰吡啶丁醇，在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，在有机溶剂中和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯；反应式如下：
在本发明一个优选实施例中，在所述反应步骤A中，所述碱的用量为4-吡啶丁醇的1.0-3.0倍当量。优选1.0-1.5倍当量。
在本发明一个优选实施例中，在所述反应步骤A中，所述甲磺酰氯的用量为4-吡啶丁醇的1.0-5.0倍当量。优选1.0-2.0倍当量。
在本发明一个优选实施例中，在所述反应步骤A中，反应温度为-10℃至30℃，反应时间为10分钟至3h。其中反应温度优选0℃至20℃。
在本发明一个优选实施例中，在所述反应步骤A中，所述碱为有机碱；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶。更优选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或二氧六环，优选二氯甲烷。
在本发明一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所述碱的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-5.0倍当量，优选1.0-2.0倍当量。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所述甲磺酰吡啶丁醇的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-2.0倍当量，优选1.0-1.5倍当量。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的0.01-0.1倍当量。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，反应温度为25℃至100℃，反应时间为4-12小时。反应温度优选为50℃至80℃。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所采用的碱为NaH、K2CO3、Na2CO3或n-BuOK。所采用的碱优选为NaH或K2CO3。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或冠醚类化合物。所述相转移催化剂优选四丁基溴化铵或四丁基碘化铵。
在本发明的一个优选实施例中，在所述反应步骤B中，所述有机溶剂选自乙腈、DMF、THF或二氧六环。优选乙腈或DMF。
在本发明的一个优选实施例中，所述N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯或N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯。优选为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯。
本发明的有益效果是：本发明合成方法反应步骤少、总产率高、反应条件温和，适合工业放大生产，避免使用危险和环境污染大的试剂。中间体2简单后处理后无需纯化，直接用于下一步反应。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，本发明包括但不局限于下列有关内 容。
实施例1
1.1制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(1.5g，10.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(2.1mL，15mmol)和MsCl(3.5g，30.6mmol)。加料完毕后0℃下搅拌10分钟。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(2.46g，quant.)。
1.2制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(8.0g，53.3mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液冷却至-5℃，依次加入三乙胺(11.2mL，80.8mmol)和MsCl(4.3mL，55.6mmol)。加料完毕后0℃下搅拌10分钟。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(12.50g，quant.)。
1.3制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(15.0g，100.00mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(21mL，151.5mmol)和MsCl(8.5mL，109.8mmol)。加料完毕后0℃下搅拌10分钟。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(24.59g，quant.)。
1.4制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(10.0g，66.7mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液冷却至0℃，依次加入三乙胺(21mL，151.5mmol)和MsCl(5.6mL，72.4mmol)。加料完毕后0℃下搅拌10分钟。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(15.9g，quant.)。
1.5制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(10.0g，66.7mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液冷却至-10℃，依次加入二异丙基乙基胺(13.6g，133.4mmol)和MsCl(20.6mL，266.8mmol)。加料完毕后10℃下搅拌3小时。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(14.0g，quant.)。
1.6制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
4-吡啶丁醇(7.5g，50.0mmol)的甲基叔丁基醚(300mL)溶液冷却至-5℃，依次加入吡啶(4.0mL，50.0mmol)和MsCl(19.4mL，250.0mmol)。加料完毕后20℃下搅拌2 小时。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(12.0g，quant.)。
1.7制备甲磺酰基吡啶丁醇(2)
在-2℃下，向4-吡啶丁醇(5.0g，33.4mmol)的乙基酯(100mL)，依次加入4-二甲胺基吡啶(12.2mL，100.1mmol)和MsCl(5.2mL，66.8mmol)。加料完毕后30℃下搅拌1小时。反应体系水洗后用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后得甲磺酰基吡啶丁醇(2)(7.0g，quant.)。
实施例2
2.1 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸乙酯(3.30g，10.00mmol)溶液无水DMF(30mL)中，反应体系中依次加入K2CO3(1.86g，13.5mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(2.46g，10.73mmol)。加料完毕后体系加热到80℃，反应12小时。体系常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(1.5g，32.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δppm：8.48(br，2H)，7.13(d，J＝4.8Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，5.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.33-4.18(m，3H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.11-2.93(m，2H)，2.79-2.66(m，4H)，1.83-1.81(m，4H)，1.66-1.56(m，2H)，1.34-1.23(m，5H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
2.2 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸乙酯(16.33g，49.57mmol)溶液无水乙腈(350mL)中，反应体系中依次加入K2CO3(20.70g，150.00mmol)、四丁基溴化铵(300mg，0.93mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(12.50g，54.51mmol)。加料完毕后体系加热到80℃，反应12小时。体系常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(27.60g，55.7％)。
2.3 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯(4)
NaH(400mg，80％in oil，13.3mmol)加入到无水THF(50ml)中，体系置于0℃下搅拌30分钟制备NaH的悬浮液。然后N-正丁基磺酰基-L-络氨酸乙酯(3.30g，10.00mmol)的THF(350mL)溶液逐滴滴加到NaH的悬浮液中，滴加完毕后0℃搅拌30分钟。随后逐滴滴加甲磺酰基吡啶丁醇(2)(2.52g，11.00mmol)的THF(2L0m)溶液。加料完毕后体系加热回流，反应12小时。体系常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(1.70g，36.8％)。
2.4 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸乙酯(20.77g，63.05mmol)溶液无水乙腈(500mL)中，反应体系中依次加入K2CO3(27.00g，195.37mmol)、四丁基溴化铵(300mg，0.93mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(15.90g，69.34mmol)。加料完毕后体系加热到80℃，反应12小时。常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(16.7g，57.3％)。
2.5 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯(10.0g，31.7mmol)溶液无水四氢呋喃(400mL)中，反应体系中依次加入n-BuOK(3.5g，31.7mmol)、四丁基碘化铵(468mg，1.3mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(7.3g，31.7mmol)。加料完毕后体系加热到25℃，反应4小时。常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(6.4g，40.5％)。
2.6 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯(12.0g，38.0mmol)溶液二氧六环(600mL)中，反应体系中依次加入Na2CO3(8.1g，76.0mmol)、四丁基碘化铵(702mg，1.9mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(26.1g，114.0mmol)。加料完毕后体系加热到50℃，反应10小时。常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(8.7g，51.0％)。
2.7 N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯(4)
N-正丁基磺酰基-L-络氨酸甲酯(8.0g，25.3mmol)溶液DMF(400mL)中，反应体系中依次加入Na2CO3(4.0g，38.0mmol)、四丁基碘化铵(280mg，0.8mmol)和甲磺酰基吡啶丁醇(2)(8.7g，38.0mmol)。加料完毕后体系加热到100℃，反应6小时。常规后处理后柱层析纯化得目标产物N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯4(5.1g，45.0％)。
Claims (21)
1.N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A：在有机溶剂中，在碱作用下，4-吡啶丁醇和甲磺酰氯反应得到甲磺酰吡啶丁醇；
B：将步骤A得到的未经纯化的甲磺酰吡啶丁醇，在碱性条件下，在相转移催化剂存在下，在有机溶剂中和N-正丁基磺酰基L-络氨酸烷基酯缩合得N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯；反应式如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱的用量为4-吡啶丁醇的1.0-3.0倍当量。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱的用量为4-吡啶丁醇的1.0-1.5倍当量。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述甲磺酰氯的用量为4-吡啶丁醇的1.0-5.0倍当量。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述甲磺酰氯的用量为4-吡啶丁醇的1.0-2.0倍当量。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，反应温度为-10℃至30℃，反应时间为10分钟至3h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，反应温度为0℃至20℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述碱为有机碱。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶或吡啶。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤A中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或二氧六环。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述碱的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-5.0倍当量。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述碱的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-2.0倍当量。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述甲磺酰吡啶丁醇的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-2.0倍当量。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述甲磺酰吡啶丁醇的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯的1.0-1.5倍当量。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂的用量为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯0.01-0.10倍当量。
16.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，反应温度为25℃至100℃，反应时间为4-12小时。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，反应温度为50℃至80℃。
18.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所采用的碱为NaH、K2CO3、Na2CO3或n-BuOK。
19.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或冠醚类化合物。
20.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述反应步骤B中，所述有机溶剂选自乙腈、DMF、THF或二氧六环。
21.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于在本发明的一个优选实施例中，所述N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸烷基酯为N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸甲酯或N-正丁基磺酰基-O-(4-(4-吡啶基)-丁基)-L-络氨酸乙酯。
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