RO116621B1 - Sulfonamide, compozitie farmaceutica si metoda de tratament - Google Patents
Sulfonamide, compozitie farmaceutica si metoda de tratament Download PDFInfo
- Publication number
- RO116621B1 RO116621B1 RO94-01414A RO9401414A RO116621B1 RO 116621 B1 RO116621 B1 RO 116621B1 RO 9401414 A RO9401414 A RO 9401414A RO 116621 B1 RO116621 B1 RO 116621B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- compound
- administering
- structural formula
- mmol
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la sulfonamide, la compozitia farmaceutica care le contine, si la metoda de tratament, compusii inventiei fiind folositori din punct de vedere farmaceutic ca agenti de antiagregare a trombocitelor, sunt recomandati in tratamentul diferitelor patologii vasculare. Sulfonamidele conform inventiei au formula generala structurala (I), in care substituentii R1, R4, X, Y, Z si m, n, p au semnificatiile bine definite. Compozitia farmaceutica, conform inventiei, contine o cantitate eficienta terapeutic dintr-un compus cu formula structurala generala (I), un purtator acceptabil farmaceutic si optional, un compus selectat din grupul format din agenti de antiagregare trombocitara, agenti trombolitici si agenti de anticoagulare. Metoda conform inventiei cuprinde administrarea, la respectivul mamifer, a unei cantitati eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula structurala generala (I), si optional, co-administrarea unui compus selectat din grupul format din agenti de antiagregare a trombocitelor, agenti trombolitici si agenti de anticoagulare.
Description
Invenția se referă la sulfonamide, la o compoziție farmaceutică care le conține, precum și la o metodă de tratament, aceste sulfonamide fiind în general utile din punct de vedere farmacologic, ca agenți de antiagregare a trombocitelor în diferite forme de patologii vasculare. Activitățile farmacologice menționate sunt utile în tratamentul mamiferelor. Mai concret, compușii sulfonamidici conform prezentei invenții acționează prin blocarea situsului molecular receptor al fibrinogenului proteic.
Fibrinogenul este o glicoproteină care circulă în plasma din sânge și al cărui situs receptor pentru trombocite este glicoproteină llb/llla. Prin blocarea acțiunii fibrinogenului la receptor (glicoproteină llb/llla) compușii din prezenta invenție interferează cu agregarea trombocitelor, care reprezintă o cauză a multor afecțiuni vasculare. în prezent, în domeniul terapeuticelor vasculare, se simte necesitatea unui astfel de agent de blocare a receptorului de fibrinogen. Interferând cu hemostaza, o astfel de terapie va descrește morbiditatea și mortalitatea, datorită bolilor de natură trombotică.
Hemostaza este procesul spontan de oprire a sângerării din vasele de sânge vătămate. Vasele precapilare se contractă imediat atunci când sunt tăiate. în câteva secunde, trombocitele sau plăcuțele sanguine sunt legate la matricea expusă a vasului vătămat printr-un proces denumit aderența plăcuțelor sanguine. De asemenea, plăcuțele sanguine se lipesc una de alta printr-un fenomen denumit agregarea plăcuțelor, pentru a forma un dop de plăcuțe sanguine. Acest dop de plăcuțe sanguine poate opri spontan sângerarea, dar trebuie întărit de protein fibrină cu eficacitate pe termen lung, până când ruptura vasului de sânge poate fi refăcută definitiv prin creșterea fibroblastelor, care sunt celule specializate pentru refacerea țesutului.
Un trombus intravascular (cheag) rezultă dintr-o dereglare patologică a hemostazei. Trombusul poate crește până la o dimensiune suficientă pentru a bloca vasele sanguine arteriale. Trombusurile se pot forma de asemenea în zonele de stază sau în zonele cu curgere lentă a fluxului sanguin, în vene. Din trombusurile de pe vene se pot desprinde cu ușurință porțiuni numite embolii, care se deplasează prin sistemul circulator și pot conduce la blocarea altor vase, cum ar fi arterele pulmonare. Astfel, trombusurile arteriale produc afecțiuni serioase prin blocaje locale, pe când trombusurile venoase fac acest lucru în mod primar, prin blocări îndepărtate sau prin embolizare. Aceste boli includ tromboza venoasă, tromboflebita, embolia arterială, tromboza arterială coronariană și cerebrală și infarctul de miocard, atacul de cord, embolia cerebrală, emboliile rinichilor și emboliile pulmonare.
în domeniul terapeuticilor cardiovasculare și cerebrovasculare, se resimte nevoia unui agent care poate fi utilizat pentru prevenirea și tratamentul trombusurilor cu efecte secundare minime, incluzând prelungirile nedorite ale sângerării în alte părți ale sistemului circulator, în timp ce se previne sau se tratează trombozele țintă.
Este cunoscută o clasă de acizi fenoxialchil carboxilici, care pot fi utilizați, ca atare sau sub formă de compoziții, în metode de tratament ale unor boli care implică inhibarea agregării trombocitelor, cum ar fi tratamentul tromboflebitelor (EP 004011]
De asemenea, sunt cunoscute amide ale acizilor carboxilici și sulfonici care acționează ca antagoniști ai receptorului pentru fibrinogen, fiind destinate tratamentului trombozelor, apoplexiilor, infarctului miocardic (US 5084466).
Se cunosc peptide și derivați de pseudopeptide, antagoniști ai receptorului pentru fibrinogen, care sunt utilizați ca antitrombotice (US 5064814).
RO 116621 Bl
Prezenta invenție se referă la sulfonamide care sunt reprezentate prin formula structurală generală I:
' 50
R1
H
COzH în care R1 este un heterociclu saturat cu șase atomi conținînd unul sau doi heteroatomî, în care respectivii heteroatomi sunt N sau 0 și în care heteroatomul este 6 o substituit opțional prin alchil C,. 3; sau
NR6R7, în care R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C, . 10;
R4 este arii, alchil C, _10 sau aralchil C4.10;
O O
IIII
X și Y sunt în mod independent alchil (Ț. 10 sau cicloalchil, - NH C - sau - C -NHZ este un substituent opțional, care dacă este prezent, este
O, - NHCO- sau - CONH-, alchil CȚ _5 linear sau ramificat;
m este un număr întreg de la zero la șase;70 n este unu sau doi; și p este zero sau unu și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie o compoziție farmaceutică, care conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula structurală generală I:75
în care substituenții sunt definiți ca în revendicarea 1, un purtător acceptabil farmaceutic și, opțional, compuși selectați din grupul format din agenți de antiagregare a trombocitelor, agenți trombolitici și agenți de anticoagulare. 90
Prezenta invenție se referă și la o metodă pentru prevenirea și pentru tratamentul trombozelor la un mamifer, prin blocarea acțiunii fibririogenului la situsul receptor trombocitar, care cuprinde administrarea, la respectivul mamifer, a unei
RO 116621 Bl cantități eficiente din punct de vedere farmacologic, dintr-un compus cu formula structurală generală I:
și, opțional, co-administrarea unui compus selectat dintre un agent anticoagulant, un agent fibrinolitic sau un agent de antiagregare a trombocitelor.
Sulfonamidele conform invenției sunt eficiente în prevenirea și tratamentul trobozelor cu efecte secundare minime.
Sulfonamide preferate sunt cele reprezentate de formula structurală:
în care R1 este un heterociclu saturat cu șase atomi conținînd unul sau doi heteroatomi, în care respectivii heteroatomi sunt N;
NR6R7, în care R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C., _10;
R4 este arii, alchil C1 _1O sau aralchil C4.10;
Z este O, - NHCO- sau - CONH-;
m este un număr întreg de la doi la șase;
și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Printre sulfonamidele preferate sunt incluși următorii compuși, care au următoarele structuri:
R’-CCH^-Z
RO 116621 Bl
140
145
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 116621 Bl
Compozițiile farmaceutice preferate sunt compozițiile care au în componență unul dintre compușii reprezentați prin formulele:
RO 116621 Bl în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
în scopul prevenirii și al tratamentului trombozelor la un mamifer, i se administrează acestuia unul din compușii conform invenției:
235
260
265
270
275
RO 116621 Bl și, opțional, i se coadministrează un compus selectat dintre agenți de antiagregare plachetară, agenți fibrinolitici și agenți de anticoagulare.
Termenul “săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic” se referă la săruri netoxice ale compușilor conform prezentei invenții, care sunt preparate în general, prin reacționarea bazei libere cu un acid organic sau anorganic, adecvat.
Sărurile reprezentative includ următoarele săruri: acetat, benzensulfonat, benzoat, bicarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromură, edetat de calciu, camsilat, carbonat, clorură, clavulanat, citrat, diclorhidrat, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glicolilarsanilat, hexilrezorcinat,, hidrabamină, bromhidrat, clorhidrat, hidroxinaftoat, iodură, izotionat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesilat, bromură de metil, azotat de metil, mucat, napsilat, azotat, oleat, pamoat, palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalacturonat, salicilat, stearat, subacetat, succinat, tanat, tartrat, teoclat, tosilat, trietil iodură, valerat.
Termenul “cantitate eficientă din punct de vedere farmacologic” trebuie să fie înțeles ca acea cantitate dintr-un medicament sau agent terapeutic care va provoca răspunsul biologic sau medical al unui țesut, al unui sistem sau al unui animal care este găsit de către un cercetător sau clinician. Termenul “agent anticoagulant” trebuie să includă aspirină, heparină și warfarină. Termenul “agent fibrinolitic” trebuie să includă streptokinază și activator de plasminogen din țesut.
Termenul “arii” semnifică un sistem ciclic, mono sau policiclic compus din cicluri aromatice de 5 și 6 membri conținând □, 1, 2, 3, sau 4 heteroatomi aleși dintre N, O, și S și fiecare fiind nesubstituit sau substituit cu R6.
Termenul “alchil” semnifică o catenă de alean, alchenă sau alchină, lineară sau ramificată.
Termenul “alcoxi” trebuie considerat ca incluzând o porțiune alchil în care alchilul este definit ca mai sus.
Termenii “aralchil” și alcaril” trebuie considerați ca incluzând o porțiune alchil în care alchilul este definit ca mai sus și incluzând o porțiune arii în care arilul este definit ca mai sus.
Termenul “halogen” va include fluor, clor, iod și brom.
Termenul “oxo” desemnează un radical = 0.
Termenul “tio” desemnează un radical = S.
Compușii conform invenției pot fi administrați pacienților la care se dorește prevenirea trombozei prin inhibarea legării fibrinogenului la receptorul complexului de glicoproteină llb/llla de pe membrana plachetară. Aceștia sunt utili în chirurgia efectuată pe arterele periferice (grefe arteriale, endarterectomie de carotidă) și în chirurgia cardiovasculară, în care manipularea arterelor și organelor, și/sau interacțiunea plachetelor sanguine cu suprafețele artificiale, conduce la agregarea plachetelor sanguine și la consumul acestora. Plachetele agregate pot forma trombusuri și troboembolii. Compușii pot fi administrați acestor pacienți supuși intervenției chirurgicale, pentru a preveni formarea trombusurilor sau troboemboliilor.
Circulația extracorporală este utilizată de obicei în chirurgia cardiovasculară, pentru a oxigena sângele. Plachetele sanguine aderă la suprafața circuitului extracorporal. Aderența este dependentă de interacțiunea dintre GP llb/llla de pe membranele plachetare și de fibrinogenul absorbit la suprafața circuitului. (Guszko et al., Amer.J.Physiol., 1987, 252.Ή, pag. 615-621). Plachetele sanguine eliberate de pe
RO 116621 Bl suprafețele artificiale prezintă funcțiune hemostatică diminuată. Compușii conform invenției pot fi administrați pentru a preveni aderența.
Alte aplicații ale acestor compuși includ prevenirea trombozei plachetare, a tromboemboliei și a reocluziei în timpul și după terapia trombolitică și prevenirea trombozei plachetare, a tromboemboliei și a reocluziei după angioplastia arterei coronariene sau a altor artere, și după procedurile de bypass a arterei coronariene. Ei pot fi, de asemenea, utilizați pentru a preveni infarctul de miocard.
Compușii din prezenta invenție pot fi administrați în forme de dozare orală, precum tablete, capsule, pilule, pulberi, granule, elixiruri, tincturi, suspensii, siropuri și emulsii. De asemenea, ei pot fi administrați și sub formă intravenoasă, intraperitoneală, subcutanată sau intramusculară, toate, forme de utilizare bine cunoscute specialiștilor obișnuiți în domeniul farmaceutic. O cantitate eficientă, netoxică, din compusul dorit, poate fi folosită ca agent de antiagregare.
Regimul de dozare utilizând compușii din prezenta invenție este selectat în funcție de diverși factori care includ tipul, speciile, vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a pacientului; gravitatea afecțiunii de tratat, calea de administrare; funcția renală și hepatică a pacientulu, și compusul particular, sau sarea acestuia, folosit în tratament. Un medic uman sau veterinar, obișnuit, poate determina cu ușurință și poate prescrie cantitatea eficientă din medicament, necesară pentru a preveni, contracara sau stopa progresul stării de boală.
Dozările orale conform prezentei invenții, atunci când sunt utilizate pentru efectele indicate, se vor situa în domeniul cuprins între circa 0,01 mg/kg greutate corp/zi (mg/kg/zi) până la circa 100 mg/kg/zi și preferabil 1,0... 100 mg/kg/zi și mai preferabil 1,0 până la 50 mg/kg/zi. Pe cale intravenoasă, dozele cele mai preferate se vor situa de la circa 1 la circa 10 mg/kg/min în timpul unei viteze constante de infuzie. în mod avantajos, compușii din prezenta invenție pot fi administrați într-o unică doză zilnică, sau doza zilnică totală poate fi adminsitrată în doze divizate de două, trei sau patru ori pe zi. Mai mult,compușii preferați pentru prezenta invenție pot fi administrați sub formă intranazală, prin aplicarea locală a unor vehicule intranazale adecvate, sau prin intermediul căilor transdermice, utilizând acele forme de plasturi transdermici care se aplică pe piele, bine cunoscute specialiștilor obișnuiți. Doza de administrare se va administra desigur sub forma unui sistem de eliberare transdermică mai degrabă continuă decât intermitentă, pe parcursul perioadei de dozare.
în metodele conform prezentei invenții, compușii descriși aici în detaliui pot forma ingredientul activ și sunt administrați în mod tipic în amestec cu diluanți, excipienți sau purtători (la care se face referire aici global ca la materiale purtătoare”) adecvați din punct de vedere farmaceutic, selectați în mod adecvat în funcție de forma intenționată de administrare, și anume tablete orale, capsule, elixiruri, siropuri și altele asemenea, în concordanță cu practicile farmaceutice convenționale.
De exemplu, pentru administrarea orală sub formă de tabletă sau capsulă, compusul activ din medicament poate fi combinat cu un purtător inert, oral, netoxic, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi, lactoză, amidon, sucroză, glucoză, metilceluloză, stearat de magneziu, fosfat dicalcic, sulfat de calciu, manitol, sorbitol și altele asemenea; pentru administrare orală sub formă lichidă, componentele medicamentului oral pot fi combinate cu orice purtător inert oral, netoxic, acceptabil
325
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 116621 Bl din punct de vedere farmaceutic cum ar fi etanol, glicerina, apă și altele asemenea. Mai mult, atunci când se dorește sau când este necesar, în amestec se pot încorpora lianți, lubrifianți, agenți de dezintegrare și agenți coloranți adecvați. Lianții adecvați includ amidon, gelatină, zaharuri naturale cum ar fi glucoză sau beta lactoză, îndulcitori din porumb, cleiuri naturale și sintetice cum ar fi clei de acacia, tragacant sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză, polietilenglicol, ceruri și altele asemenea. Lubrifianții utilizați în aceste forme de dozare includ oleat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de sodiu și altele asemenea. Dezintegratorii care pot fi utilizați includ, fără a se limita la, amidon, metilceluloză, agar, bentonită, gumă xantamică și altele asemenea.
Compușii conform prezentei invenții pot fi administrați, de asemenea, sub formă de sisteme cu eliberare de lipozomi, cum ar fi vehicule unilamelare mici, vehicule unilamelare mari și vehicule multiiamelare. Lipozomii pot fi formați dintr-o varietate de fosfolipide, cum ar fi colesterol, stearilamină sau fosfatidilcoline.
Compușii conform prezentei invenții pot fi eliberați, de asemenea, prin utilizarea de anticorpi monoclonali ca purtători individuali, la care sunt cuplate molecule de compus. Compușii din prezenta invenție pot fi cuplați, de asemenea, cu polimeri solubili cum ar fi purtători pentru medicamentul vizat. Astfel de polimeri pot include polivinilpirolidonă, copolimer piranic, polihidroxipropilmetacrilamidă-fenol, polihidroxietilaspartamidă-fenol, sau polietilenoxid-polilizină substituită cu reziduuri de palmitoil. Mai mult, compușii din prezenta invenție pot fi cuplați la o clasă de polimeri biodegradabili, utili pentru a realiza eliberarea controlată a medicamentului, de exemplu, acid polilactic, acid poliglicolic, copolimeri de acizi polilactic și acid poliglicolic, poliepsilon caprolactonă, acid polihidroxi butiric, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoacrilați și bloccopolimeri de hidrogeluri, reticulați sau amfipatici.
Compușii conform prezentei invenții pot fi co-administrați, de asemenea, cu agenți anticoagulanți sau cu agenți trombolitici potriviți pentru a realiza efecte sinergetice în tratamentul diverselor patologii vasculare.
Compușii cu formula I pot fi preparați cu ușurință conform următoarele scheme de reacție și exemple sau modificări ale acestora, utilizând materii prime, reactivi accesibili și proceduri convenționale de sinteză. în aceste reacții, este posibil, de asemenea, să se utilizeze variante care în sine sunt cunoscute specialiștilor în domeniu, dar care nu sunt menționate în detaliu.
Cei mai preferați compuși din invenție sunt oricare dintre cei menționați în mod specific în aceste exemple.
Cu toate acestea, acești compuși nu trebuie considerați ca formând singurul tip considerat ca în invenție, și orice combinație a compușilor sau a radicalilor poate forma ea însăși un tip de compus. Exemplele următoare ilustrează în mod suplimentar detalii pentru prepararea compușilor din prezenta invenție. Specialiștii în domeniu vor înțelege imediat că variațiile cunoscute ale condițiilor și procedeelor din următoarele proceduri de preparare pot fi utilizate pentru a prepara acești compuși. Toate temperaturile sunt date în grade Celsius, cu excepția cazului în care se specifică altfel.
Simbolurile reactivilor au următoarele semnificații:
BOC: t-butiloxicarbonil
Pd-C: Catalizator paldiu pe cărbune activat
DMF: Dimetilformamidă
RO 116621 Bl
DMSO: Dimetilsulfoxid CBZ: Carbobenziloxi CH2CI2: Clorură de metilen EtOH: Etanol
MeOH: Metanol
420
EtOAc; Acetat de etil
THF: tetrahidrofuran
Grupările protectoare alternative adecvate care pot fi utilizate în preparările din prezenta invenție includ ester benzilic, ester ciclohexilic, ester 4-nitrobenzilic, ester 4butilic, ester 4-piridilmetilic, benziloxicarbonil, izonicotiniloxicarbonil, o-clorbenziloxi- 425 carbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, p-metoxibenziloxicarbonil, t-amiloxicarbonil, izoborniloxicarbonil, adamantiloxicarbonil, 2-(4-bifenil)-2-propiloxicarbonil și 9-fluorenilmetoxicarbonil.
Sursa pentru compușii următori este cea indicată în continuare:
Br
430
I.BocN este descris mai jos
435
HN
OH
OH
Boc—N
2-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)etanol
440 cantitate de 130 g (1,0 mol] 4-piperidin-2-etanol (disponibil de la Aldrich] se dizolvă în 700 ml dioxan, se răcește la O°C și se tratează cu 336 ml (1,0 mol) NaOH 3N și cu 221,8 g (1,0 mol) d/-t-butilcarbonat. Baia de gheață se îndepărtează și amestecul reactant se agită peste noapte. Amestecul de reacție se concentrează, se diluează cu apă și se extrage cu eter. Straturile eterice se reunesc, se spală cu 445 saramură, se usucă pe MgS04, se filtrează și se evaporă pentru a da 225,8 g produs (98%).
Rf=0,37 în EtOAc/Hexani -1:1, evidențiere cu ninhidrină.
1H RMN (300 MHz, CDCI3] δ 4,07(bs, 2H), 3,7(bs, 2H), 2,7(t, J=12,5 Hz, 2H], 1,81,6(m, 6H), 1,51(s, 9H), 1,1(ddd, J=4,3, 12,5, 12 Hz, 2H).
450
Boc—N θΗ 1. DMSO, Clorură de oxalil
2. Carbometoxitrtfenil fasforan»
455
4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil]-but-2-enoat de metil cantitate de 55,8 ml (0,64 moli) clorură de oxalil se dizolvă în 1 I CH2CI2 și se răcește la -78°C sub azot. Se adaugă prin picurare 54,2 ml (0,76 moli) DMSO. După ce încetează degajarea de gaz, se adaugă timp de 20 min, 102,5 g (0,45 moli) 460 2-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil]etanol dizolvate în 200 ml CH2CI2.
RO 116621 Bl
După agitare încă 20 min, se adaugă prin picurare 213 ml (1,53 moli) trietilamină și baia de răcire se îndepărtează. După 1 oră și jumătate analiza TLC-ului arată dispariția materiei prime. Se adaugă 179 g (0,536 moli) carbometoxitrifenilfosforan și amestecul de reacție se agită peste noapte. Soluția se diluează cu 300 ml Et20, se extrage o dată cu 800 ml H20, de două ori cu 300 ml soluție KHS04 10% și apoi o dată cu 300 ml saramură.
Stratul organic se usucă pe MgS04, se filtrează și se evaporă. Cromatografia pe coloană (Si02, 5% EtOAc/Hexani) dă 78,4 g (62%) 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)but-2-enoat de metil.
1H RMN (300 MHz, CDCIJ δ 6,9(ddd, J=15,6 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,8(d, J=15,6 Hz, 1H), 4,00(bs, 2H), 3,7(s, 3H), 2,6(t, J=12,6 Hz, 2H), 2,1(t, J=7,4 Hz, 2H), 1,71,4(m, 3H), 1,4(s, 9H), 1,1(m, 2H).
1. H2/Pd sau C
2. NaOH
3. BHg
CO2CH3 4. (C6H5)3P, CBr4
Bromură de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)butil
O cantitate de 36,2 g (0,128 moli) de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil)but-2enoat de metil se dizolvă în 500 ml EtOAc. Se adaugă 10 g paladiu 10% pe cărbune sub formă de suspensie în EtOAc și amestecul de reacție se introduce sub H2 (într-un balon) peste noapte. Amestecul de reacție se filtrează prin strat de Solka-Floc precipitatul se spală cu EtOAc și acetatul de etil se evaporă pentru a da 34, 7 g (90%)
4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidinil-4-il) butenoat de metil.
TLC Rf=0,69 în 30% EtOAc/hexani.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,0(bs, 2H), 3,6(s, 3H), 2,60(t, J=12,3 Hz, 2H), 2,20(t, J=7,4 Hz, 2H), 1,6(m, 4H), 1,40(s, 9H), 1,40(m, 1H), 1,20(m, 2H), 1,0(m, 2H).
O cantitate de 45,3 g (0,159 moli) ester butenoat se dizolvă în CH30H și se tratează cu 500 ml (0,5 moli) NaOH 1N peste noapte. Solventul se îndepărtează sub vid, se adaugă apă și soluția se spală cu eter, apoi se acidulează cu soluția 10% de KHS04. Stratul apos se spală cu eter, straturile eterice se reunesc, se spală cu saramură, se usucă (MgS04) și se concentrează pentru a da acidul corespunzător ca un ulei limpede (41,85 g, randament 97%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,0(bs, 2H), 2,6(m, 2H], 2,25(m, 2H], 1,6(bs, 4H), 1,4(s, 9H), 1,3-0,9(9H).
□ cantitate de 20,4 g (0,077 moli) din acest acid se tratează cu 235 ml boran (235 mmoli BH3/THF) în THF la 0°C timp de 1 h prin picurare se adaugă 250 ml NaOH 1N și soluția se agită peste noapte. Amestecul de reacție rezultat se concentrează pentru a îndepărta THF și se extrage cu eter. Extractele eterice se reunesc, se usucă pe MgSO4, se filtrează și se evaporă pentru a da alcoolul corespunzător, 19,7 g, sub forma unui ulei incolor.
Rf=0,7 în acetat de etil/hexani -2:1
RO 116621 Bl
510 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,1(bs, 2H), 3,6(t, 2H), 2,65(t, 2H), 2,1(bs, 1H),
I, 65(bs, 2H), 1,55(m, 2H), 1,4(s, 9H), 1,35(m, 3H), 1,25(m, 2H), 1,1 (m, 2H).
□ cantitate de 19,7 g (76,5 mmoli) din acest alcool se dilzovă în THF și se tratează cu 23,1 g (88 mmoli) trifenilfosfină și se răcește la 0°C. Se adaugă într-o singură porțiune 29,8 (89,9 mmoli) tetrabromură de carbon, baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se agită peste noapte. Se mai adaugă încă
II, 71 g trifenilfosfină și 14,9 g tetrabromură de carbon pentru a completa reacția. Amestecul se filtrează și lichidul se diluează cu eter și se filtrează din nou. După îndepărtarea solventului lichidul rezultat se absoarbe pe Si02 și se cromatografiază cu 5% AcOEt/hexani pentru a da 20,7 g (randament 85%) bromură de 4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butil sub forma unui ulei incolor.
Rf=0,6 în acetat de etil/hexani -1:4 1H RMN (300 MHz, CDCIJ 6 4,1(bs, 2H), 3,4(t, 2H), 2,65(t, 2H), 1,85(m, 2H), 1,65(bd, 2H), 1,4(s, 9H), 1,35(m, 2H), 1,3(m, 3H), 1,1 (m, 2H).
2. BocNH(CH2)6Br Compusul comercial H2N(CH2)5CH2OH este protejat sub formă de derivat N-Boc în manieră standard și acesta este transformat în bromură cu Ph3P/CBr4 în THF. Utilizarea amino alcoolilor ca materii prime cu diverse lungimi ale catenei duce la obținerea de halogenuri analoage în acest mod.
515
520
525
Achiziționat de la Sigma
530
535
OH (Aldrich)
540 este N-Boc protejat în mod standard
Compusul HN
OH
545 se protejează N-Cbz de manieră standard și se transformă în produsul final așa cum s-a descris în cererea de brevet US 589145
550
RO 116621 Bl
SCHEMA 1 3 11 | BOC-N^
O
1-2
Hj. Pd/C EtOH ry™”
BOC-N^x'
H
O n
Cl-S-R NaHCQ,
O 1EtOAc
RO 116621 Bl
Exemplul 1.
600
605
Acid 2-S-(benziloxicarbonilamino]-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]butiloxifeniljpropionic (1 -2] □ cantitate de 17,58 g (0,055 mmoli) N-CBZ-L-tirozină (1-1) se dizolvă în 75 ml DMF, se răcește la O...1O°C și se tratează cu 2,88 g (0,12 moli) hidrură de sodiu, Acestă suspensie se agită la O...1O°C timp de 1 h și apoi se adaugă prin picurare timp de 15 min. 17,70 g (0,055 moli) bromură de N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il-butil în 25 ml DMF. Amestecul de reacție se agită apoi la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se reia într-un amestec de 500 ml AcOEt/1OO ml KHSO4 10%. Faza organică se spală cu saramură, se usucă pe Na2S04 și solventul se îndepărtează pentru a da un ulei vâscos. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3/CH30H/Ac0H - 98:2:0,5 pentru a da 23,75 g compus (1-2) pur; 8,=0,35, sub forma unui ulei galben pal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,00-1,15(2H, m), 1,20-1,80(16H, m), 2,62(2H, t), 3,1O(2H, m), 3,91(2H, t). 4,04(2H, m), 5,1O(2H, m), 5,22(1H, d), 6,78(2H, d), 7,04(2H, d), 7,35(5H, m).
Exemplul 2.
610
615
620
625
630
Ester metilic al acidului 2-S-(benziloxicarbonilamino]-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]butiloxifenil]propionic (1-3]
O cantitate de 10,05 g (18,1 mmoli) compus (1-2) se dizolvă în 150 ml CH30H la temperatura camerei și se adaugă 2,95 g (9,06 mmoli) carbonat de cesiu și amestecul rezultat se agită timp de 15 min pentru a da o soluție limpede. Metanolul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se dizolvă apoi în 150 ml DMF și se tratează prin picurare cu 2,57 ml (18,1 mmoli) iodură de metil. Soluția rezultată se agită peste noapte la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se reia în 400 ml eter și se spală de trei ori cu porțiuni de 50 ml H20, cu 50 ml saramură și se usucă (Na2S04). îndepărtarea solventului dă compusul (1-3) sub forma unui ulei.
1H RMN (300 MHz, CDCIJ δ 1,00-1,15(2H, m), 1,30-1,70(16H, m), 2,68(2H, dt), 3,05(2H, m), 3,72(3H, s), 3,91(2H, t), 4,08(2H, d), 4,61(1H, m), 5,10(2H, m), 5.18(1 H, m), 6,79(2H, d), 6,98(2H, d), 7,35(5H, m).
635
640
645
RO 116621 Bl
Exemplul 3.
2-S-Amino-3-[4-(N-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-il]butiloxifenil]propionat de metil [1-4]
La o cantitate de 5,0 g (8,79 mmoli) compus (1-3) dizolvate în 150 ml etanol absolut se adaugă 0,5 g Pd/C 10% și suspensia rezultată se hidrogenează într-un balon sub presiune timp de 12 h. Catalizatorul se filtrează și solventul se îndepărtează sub vid pentru a da 3,6 g compus (1-4) sub formă de ulei.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,00-1,20(2H, m), 1,22-1,55(12H, m), 1,60-1,75(4H, m], 2,OO(2H, bs),2,68(2H, t), 2,87(1 H, dd), 3,05(1H, dd), 3,72(3H, s), 3,93(2H, t), 4,09(2H, m), 6,82(2H, d), 7,10(2H, d).
Exemplul 4.
ry
BOC-Ν'-—X
2-S-[n-butilsulfonilamino)-3-[4-(N-t-butiloxicarbonil-piperidin-4-il)butiloxifenil] propionat de metil [ 1-8)
O cantitate de 0,59 g (1,36 mmoli] de compus (1-4) se dizolvă în 10 ml acetat de etil și se adaugă 0,7 g (8,68 mmoli) NaHCO3 cu agitare la temperatura camerei, urmată de adăugare de 0,36 ml (2,76 mmoli) clorură de butansulfonil și amestecul rezultat se refluxează timp de 26 h. Amestecul de reacție răcit se filtrează și se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu hexan (AcOEt - 4:1) pentru a da 0,305 g compus (1-8) pur, Rf=0,7 în hexan/AcOEt 1:1 evidențiere cu ninhidrină.
1H RMN (300 MHz, CDCI3] δ 0,82(3H, t), 1,05(2H, ddd), 1,45(9H, s], 1,1-1,6(1 H, m), 1,7(4H, m), 2,6(2H, t), 2,6-2,8(2H, m), 2,78(1 H, dd), 3,05(1 H, dd), 3,7(3H, s), 3,93(2H, t), 4,05(2H, bd), 4,15(1H, dd), 6,85(2H, d), 7,15(2H, d).
RO 116621 Bl
Exemplul 5.
695
1-8
-NHSO2C4Hb
4 o
1-9
CO2H
700
Clorhidrat de acid 2-S-(n-butilsulfonilamino)-3-[4-piperidin-4-il]butiloxifenil] propionic (1-9) cantitate de 0,325 g (0,59 mmoli) de compus (1-9) se dizolvă în amestec 1:1:1-CH30H/H20/THF și se adaugă 0,157 g (3,76 mmoli) Li0H.H20. Soluția rezultată se agită la temperatura camerei timp de 3 h, apoi se concentrează, se diluează cu KHS04 10% și se extrage cu AcOEt. Aceasta conduce la obținerea acidului 2-S-(n-butilsulfonilamino)-3-(4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil) propionic. Cele 0,315 g (0,59 moli) din acest acid se dizolvă în 20 ml AcOEt și se tratează cu HCI gazos la -20°C timp de 15 min. Amestecul de reacție se agită la -5°C timp de 1 h după care toată materia primă este consumată. Prin amestecul de reacție se barbotează argon timp de 15 min și solventul se îndepărtează pentru a da un reziduu care se triturează cu eter pentru a da 0,29 g compus (1-9) pur sub forma unui solid galben pal.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,85(3H, t), 1,2(2H, dd), 1,2-1,7(9H, m), 1,7(2H, m), 1,95(2H, bs), 2,65(2H, t), 2,8(1 H, dd), 2,95(2H, bt), 3,10(1 H, dd), 3,83(2H, bs), 3,95(2H, t), 4,1(1H, dd), 6,85(2H, d), 7,2(2H, d).
Analiza pentru C22H36N2051S.HCI.0,8 H20 Calculat: 0=53,76; H=7,92; N=5,70
Găsit: 0=53,76; H=7,66; N=5,44
Exemplul 6.
705
710
715
720
725
1-4 i^T\X'\^NHSO2CH2C6H5 co2ch3
730
1-10
735
RO 116621 Bl
2-S-(benzilsulfonilamino]-3-[4-[N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]butiloxifenil] propionat de metil [1-10] cantitate de 0,59 g (1,36 mmoli] de compus (1-4] se tratează cu 0,263 g (1,38 mmoli) clorura de benzilsulfonil așa cum s-a descris mai sus pentru compusul 1-8. Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan (AcOEt - 3:1 pentru a da 0,35 g compus (1-10) pur, sub forma unui ulei. 1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 0,85-1,10(2H, m], 1,10-1,23(2H, m), 1,351,52(11H, m], 1,61-1,80(4H, m), 2,65-3,OO(4H, t), 3,65(3H, s), 3,90-4,14(5H, m), 6,85(2H, d), 7,O8(2H, d], 7,22(2H, m), 7,30(3H, m).
Exemplul 7.
Clorhidrat de acid 2-S-[benzilsulfonilamino)-3-[4-piperidin-4-il)butiloxifenil] propionic [1-11}
Tratarea unei cantități de 0,354 g (0,60 mmoli) compus (1-10) cu 0,15 g (3,7 mmoli) LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8) dă 0,35 g acid 2-S(benzilsulfonilamino]-3-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil) propionic sub forma unui ulei vâscos.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 0,84-1,06(3H, m), 1,23(4H, m), 1,34-1,50(11H, m), 1,60-1,78(5H, m), 2,65(2H, bt), 2,82(1H, m), 3,02(1 H, m), 3,91(2H, m), 3,964,12(5H, m), 6,83(2H, d), 7,15(2H, d), 7,22(2H, m), 7,29(3H, m).
Cele 0,35 g (0,60 mmoli) din acest acid se dizolvă în 20 ml AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum se descrie pentru compusul (1-9), pentru a da 0,30 g (1-11) ca un solid alb.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,32(4H, m), 1,40-1,65(3H, m], 1,72(2H, m), 1,92(2H, d), 2,77-3,08(4H, m), 3,33(3H, m), 3,95-4,14(5H, m), 6,86(2H, d), 7,17(2H, d), 7,28(2H, m), 7,31 (3H, m).
1-12
1) MlOH
2) ICI
1-13
RO 116621 Bl
2-S-[2-stirilsulfonilamino )-3-(4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-iljbutiloxifenil] propionat de metil [1-12) cantitate de 0,647 g (15 mmoli) de compus (1-4) se dizolvă în 20 ml acetat de etil și se adaugă 0,454 g (5,4 mmoli) NaHCO3 urmată de adăugarea a 0,365 g (18,0 mmoli) clorură de β-stirensulfonil și amestecul de reacție rezultat se încălzește la reflux timp de 16 h. Amestecul de reacție răcit se filtrează, solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan (3)/acetat de etil (1), pentru a da compusul (1-12) pur.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10(2H, m), 1,30-1,55(14H, m), 1,65-1,80(4H, m), 2,68(2H, t), 3,01 (2H, dt), 3,62(3H, s), 3,88(2H, t), 4,09(2H, m), 4,22(1 H, m), 4,98(1 H, d), 6,45(1 H, d), 6,80(2H, d), 7,06(2H, d), 7,40(4H, s).
Clorhidrat de acid 2-S-(2-stirilsulfonilamino)-3-[4-piperidinilbutiloxifenil] propionic (1-13)
O cantitate de 0,58 g (0,97 mmoli) de compus (1-12) se dizolvă în 15 ml THF(1)-H2O(1)-MeOH(1) și se adaugă 1,12 g (5,0 mmoli) hidroxid de litiu și soluția limpede rezultată se agită peste noapte la temperatura camerei.
Amestecul de reacție se diluează cu 75 ml H20, se acidulează la pH 2...3 cu soluție de KHS04 10% și apoi se extrage cu 3 x 50 ml AcOEt. Extractul organic se usucă, solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3(97)-MeOH(3)-AcOH(1), pentru a da acidul dorit (Rf=0,2).
Acest acid se dizolvă în AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum se descrie pentru compusul (1-9) pentru a da compusul (1-13).
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,15-1,70(1 OH, m), 1,70-1,82(2H, t), 1,97(2H, t), 2,78-3,12(5H, m), 3,35(3H, m), 3,87(2H, t), 4,03(1H, m), 6,50(1H, d), 6,69(2H, m), 7,18(3H, m), 7,41 (5H, bs).
785
790
795
800
805
810
815
1-15
Acid 2-S-[2-fenetilsulfonilamino)-3-(4-[N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il] butiloxifenil] propionic (1-14)
O cantitate de 0,21 g compus (1-12a) se dizolvă în 20 ml etanol absolut, se adaugă 0,1 g Pd/C 10% și suspensia agitată se hidrogenează în balon sub presiune. După 4 h reacția se oprește și solventul se îndepărtează, pentru a da 0,194 g produs (1-14) dorit.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,05(2H, m), 1,30-1,40(3H, m), 1,47(14H, m), 1,72(5H, m), 2,67-2,93(8H, m), 3,13(1H, m), 3,31(2H, m), 3,82(2H, m), 4,00 4,20(4H, m), 6,82(2H, d), 7,07(2H, d), 7,21 (5H, m).
820
825
RO 116621 Bl
Clorhidrat de acid 2-S-(2-fenetilsulfonilamino)-3-[4-piperidinilbutiloxifenil] propionic [1-15]
O cantitate de 0,194 g compus (1-14) se dizolvă în AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum se descrie pentru compusul (1-9) pentru a da 0,145 g compus (1-15) pur.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,25-1,68(8H, m), 1,73(2H, m), 1,93(2H, m), 2,78(3H, m), 2,91 (4H, m), 3,13(1H, m), 3,33(4H, m), 3,86(2H, m), 4,18(1H, m), 6,80(2H, d), 7,09(2H, d), 7,22(5H, m).
VOC K^J »-4 1-1«
2-S-[fenilsulfonilamino]-3-[4-[N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil]propionat de metil [1-16] cantitate de 0,647 g (1,5 mmoli) compus (1-4) se tratează cu 0,318 g (1,8 mmoli) clorură de fenilsulfonil așa cum s-a descris pentru compusul (1-8). Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3 (98)MeOH(2), pentru a da 0,67 g compus (1-16) pur.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,09(2H, m), 1,25-1,40(3H, m), 1,42(9H, bs), 1,601,85(6H, m), 2,66(2H, m), 2,96(2H, d), 3,55(3H, s), 3,89(2H, t), 4,09(4H, m), 5,12(1H, d), 6,72(2H. d), 6,95(2H, d), 7,4O-7,65(3H, m), 7,75(2H, m).
Clorhidrat de acid 2-S-(fenilsulfonilamino)-3-[4-piperidin-4-il-butiloxifenil) propionic (1-17)
O cantitate de 0,525 g de compus (1-16) se tratează cu hidroxid de litiu așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da produs brut care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3 (97)-MeOH(3)-AcOH(1), pentru a da acid pur (Rf=0,2).
Acest acid se tratează cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (19), pentru a da compusul (1-17) pur.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,28-1,47(6H, m), 1,50-1,70(3H, m), 1,75(2H, m), 1,97(2H, d), 2,77(1H, m), 2,95(3H, m), 3,35(4H, m), 3,93(3H, m), 6,72(2H, d), 7,02(2H, d), 7,41 (2H, m), 7,52(1 H, m), 7,67(2H, m).
1-19
RO 116621 Bl
880
2-S-(2-tienilsulfonilamino)-3-[4-(l\l-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil] propionat de metil (1-18) cantitate de 0,304 g (0,7 mmoli) compus (1-4) se tratează cu 0,155 g (0,85 mmoli) clorură de 2-tienilsulfonil așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da produsul brut. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3 (98)-CH30H(2) pentru a da compusul (1-16) pur sub forma unui ulei vâscos Rf=0,3/silicagel CHCI3(98)-CH30H(2).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 1,10(2H, m), 1,31(4H, m), 1,36-1,80(16H, m), 2,68(2H, bt), 3,03(2H, d), 3,57(3H, s), 3,91 (2H, t). 4,08(2H, m), 4,29(1 H, m], 5,16(1H, d), 6,78(2H, d), 7,00(4H, m), 7,55(2H, dd).
Clorhidrat de acid 2-EL(2-tienilsulfonilamino)-3-[4-(piperidin-4-il)-butiloxifenil] propionic (1-19)
Tratarea unei cantități de 0,22 g (0,38 mmoli) compus (1-18) cu 0,045 g (1,89 mmoli) LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8) dă acidul dorit, care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3 (97]-CH30H(3)Ac0H(1).
1H RMN (300 MHz, CD30D) 6 1,05(2H, dt), 1,20-1,40(5H, m), 1,40-1,60(12H, m), 1,65-1,80(5H, m), 2,65-2,82(4H, m), 2,98(1H, dd), 3,30(1H, m), 3,92(2H, t), 4,0O-4,13(5H, m), 6,75(2H, d), 7,02(3H, m), 7,39(1H, d), 7,67(1H, d).
Tratarea acestui acid cu HCI gazos, așa cum s-a descris pentru compusul (19), dă compusul (1-19) ca un solid alb, după triturare.
Analiza pentru Ο^Η^Ν^^.ΗΟΙ.Ο,δ H20 Calculat: C=51,60; H=6,30; N=5,47
Găsit: C=51,57; H=6,20; N=5,51 1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,29-1,45(4H, m), 1,47-1,70(3H, m), 1,71-1,83(2H, m), 1,91-2,00(2H, bd), 2,79(1H, m), 2,90-3,04(3H, m), 3,95(2H, t), 4,04(1H, m), 6,76(2H, d), 7,05(3H, m), 7,40(1 H, m), 7,79(1 H, m).
885
890
895
900
1-20
905
910
1-21
915
2-S-(dansilamino}-3-[4-(l\l·t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil] propionat (120)
O cantitate de 0,304 g (0,7 mmoli) compus (1-4) se tratează cu 0,208 g (0,77 mmoli) clorură de dansil așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(75)-Ac0Et(25), pentru a da compusul (1-20) pur. Rf=0,25 (silicagel eluat cu hexan(75)-AcOEt(25).
920
RO 116621 Bl 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10(2H, m), 1,21-1,38(6H, m), 1,40-1,53(11H, m), 1,60-1,8O(6H, m), 2,68(2H, bt), 2,89(6H, s), 3,33(2H, s], 3,89(2H, t], 4,054,19(4H, mj, 5,24(1 H, m), 6,62(1 H, d), 6,82(2H, d], 7,18(1H, d), 7,50(2H, m), 8,19(2H, t), 8,51(1H, d).
Clorhidrat de acid 2-S-(densilaminoF3-[4-(piperidin-4-ilFbutiloxifenil] propionic [121]
Tratarea unei cantități de 0,275 g (0,412 mmoli] compus (1-20) cu LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8) dă acidul dorit ca un reziduu vâscos cu mare fluorescență superioară.
Ή RMN (300 MHz, CDaOD) δ 1,O9(2H, m), 1,22-1,4O(3H, m), 1,40-1,57(12H, m), 1,65-1,80(3H, m), 2,6O-2,8O(3H, m), 2,90(6H, s), 3,31(3H, m), 3,8O(2H, t), 3,90(1 H, m), 4,01-4,15(4H, m), 6,47(2H, d), 7,21 (1H, d), 7,42(2H, m), 7,98(1 H, d), 8,20(1 H, d), 8,46(1 H, d).
Tratamentul acestui acid în EtOAc cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (1-9) conduce la compusul (1-21) ca un solid alb după triturare cu acetat de etil.
Analiza pentru C30H3gN305S. 1,8HCI.0,5 H20
Calculat: C=56,53;
Găsit: C=56,48;
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,30-1,51 (7H, m), 1,52-1,80(4H, m), 1,95(2H, bt), 2,65(1 H, m), 2,95(3H, m), 3,30-3,40(4H, m), 3,45(6H, s), 3,84-3,97(3H, m), 6,45(2H, d), 6,77(2H, d), 7,71(2H, m), 8,00(1H, d), 8,16(2H, d), 8,55(1H, d), 8,70(1H, d).
□=10,01 □=10,21
SCHEMA 2
NHCBZ
1-1
1. NaH____________
2. Boc-NHfCt^)eBr
Boc-HNtCH))eO
2-1
NHCBZ
CsaCO), DMF
CHjI
Boc-HNCCH))eO
2-3
H
NH)
COjCH, W/C
Boc-HNCCH,)eO
2-2
H
NHCBZ
COjCH,
ECOAcj HSOjCl Na HO,
1. LiOH
Boc-HN£CHi)aO
H
NISOjR
CO)CH)
HjNCCH^O
2. HCl/EtOAc
NHSOjR
H
RO 116621 Bl
Exemplul 8.
970
975
2-1
Acid 2-S-[benziloxicarbonilamino]-3-[4-[6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil] propionic [2-1) cantitate de 15,0 g (0,045 mmoli) N-CBZ-L-tirozină în 79 ml DMF se adaugă în intervalul de temperatură O...1O°C, la 2,16 g (0,09 moli) suspensie de hidrură de sodiu în 25 ml DMF. Suspensia rezultată se agită la O... 10°C timp de 1 h și apoi se adaugă prin picurare la O...5°C 12,6 g (0,045 moli) bromură de 6-(tbutiloxicarbonilamino)hexil în 25 ml DMF și amestecul de reacție limpede, închis la culoare, se agită la temperatura camerei peste noapte.
După îndepărtarea solventului, reziduul se reia în AcOEt și acesta se acidulează cu soluție 10% de KHS04. Faza organică se separă, se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da un ulei. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3 /CH30H/Ac0H-98:2:1, pentru a da compusul (2-1) pur, sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,45(15H, m), 1,75(2H, m), 2,80-3,15(6H, m), 3,91 (2H, t), 4,38(1 H, m), 4,95(6H, m), 6,85(2H, d), 7,06(2H, d).
Exemplul 9.
980
985
990
995
Boc-HNCCHa)eO
2-1
Boc-HNCCH^'O
2-2
1000
2-S-(benziloxicarbonilamino)-3-[4-[6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil] propionat de metil [2-2]
O cantitate de 10,0 g (19,43 mmoli) compus (2-1) în 75 ml DMF se tratează cu 3,16 g (9,72 mmoli) carbonat de cesiu sub agitare la temperatura camerei timp de 1,9 h. Apoi se adaugă prin picurare 2,76 g (19,43 mmoli) iodură de metil și amestecul de reacție se agită peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul se îndepărtează sub vid înalt (30°C) și reziduul se reia în 300 ml AcOEt și se spală cu 2 porțiuni a 40 ml soluție saturată de NaHC03, cu saramură și se usucă (Na2S04). îndepărtarea solventului dă 8,5 g (83%) (2-2) sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,25-1,53(16H, m), 1,76(2H, m), 2,96-3,17(4H, m), 3,71(3H, s), 3,90(2H, t), 4,61(1H, m], 5,10(2H, m), 5,19(1H, m), 6,88(2H, d), 6,98(2H, d), 7,32(5H, m).
1005
1010
RO 116621 Bl
Exemplul 10.
Boc-HNCCHa^eO
2-2
Boc-HNCCH,)eO
2-3
2-ET(amino]-3-[4-[6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi]fenil]propionat de metil [2-3] cantitate de 8,0 g (15,1 mmoli] compus (2-2) se dizolvă în 150 ml etanol absolut și se adaugă 1,0 g Pd/C 10%. Această suspensie se hidrogenează într-un aparat Parr la 3,5 at timp de 3,5 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și solventul se îndepărtează într-un evaporator rotativ, pentru a da 5,56 g compus (2-3) pur sub forma unui ulei limpede. Rf=0,4 pe SiOa cu CHCI3/CH30H - 95:5.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,30-1,55(16H, m), 1,7O(2H, m), 2,80(1 H, m), 3,003,17(3H, m), 3,71(3H, s), 3,93(2H, t), 6,82(2H, d), 7,09(2H, d).
Exemplul 11.
2-S-(metilsulfonilamino)-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi]fenil]propionat (2-4) cantitate de 0,40 g (1,01 mmoli) de compus (2-3) se tratează cu 0,116 g [1,01 mmoli] clorură de metansulfonil și 0,25 g (3,0 mmoli) NaHC03 așa cum s-a descris pentru compus (1-8). Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 30% hexani, pentru a da 0,10 g compus (2-4) pur sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,36-1,56(15H, m], 1,77(2H, m), 2,70(3H, s), 3,78(3H, s), 3,92(2H, t], 4,36(1 H, m], 4,90(1 H, d), 6,82(2H, d), 7,09(2H, d).
Exemplul 12.
Clorhidrat de acid 2-S-(metilsulfonilamino)-3-[4-[6-aminohexiloxi]fenil] propionic (2-5) □ cantitate de 0,1 g (0,212 mmoli) de compus (2-4] se tratează cu 0,026 g (1,06 mmoli) LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da 0,125 g acid 2-S-(metilsulfonilamino]-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil] propionic sub forma unui ulei vâscos.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,30-1,55(16H, m), 1,75(2H, m), 2,63(3H, s), 2,85(1H, dd), 3,0-3,13(3H, m), 3,93(2H, t), 4,17(1H, m), 6,83(2H, d), 7,20(2H, d).
RO 116621 Bl
1060
Acest acid se dizolvă în 20 ml AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (1-9), pentru îndepărtarea solventului la un reziduu care se triturează cu 30 ml EtgO pentru a da 0,09 g compus (2-5) sub forma unui solid alb. 1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,40-1,60(4H, m), 1,60(2H, m), 1,69(2H, m), 2,68(3H, s), 2,82(1H, dd), 2,92(2H, t), 3,10(1H, dd), 3,30(2H, m), 3,97(2H, t), 4,18(1H, m), 6,83(2H, d), 7,19(2H, d).
Analiza pentru C16H26N205S-HCI.0,25 H20
Calculat: C=48,11; H=6,94; N=7,01;
Găsit: C=48,16; H=6,82; N=6,98.
Exemplul 13.
1065
1070
Boc-HNCCH^'O
Boc-HNCCi%)eO
2-6
o»c4h,
1075
2-S-(butilsulfonilamino]-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi]fenil]propionat de metil (2-6)
O cantitate de 0,40 g (1,01 mmoli) de compus (2-3) se tratează cu 0,47 g [3,03 mmoli) clorură de butilsulfonil și 0,50 g (6,0 mmoli) NaHC03 așa cum s-a descris pentru compusul (1-8). Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 30% /hexani, pentru a da 0,22 g compus (2-6) pur, sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,87(3H, t), 1,35-1,54(18H, m), 1,61(2H, m), 1,77(2H, m), 2,74(2H, t), 2,95(1 H, dd), 3,05-3,18(3H, m), 3,90(2H, t), 4,32(1 H, m), 4,72(1 H, m), 6,82(2H, d), 7,O7(2H, d).
Exemplul 14.
1080
1085
Boc-HNtCHa)eO
2-6
H
NHSOjC4Hg
COjCHj
H,NCCH,)eO
2-7
1090
Clorhidrat de acid 2-S-(butilsulfonilamino]-3-[4-[6-aminohexiloxi)fenil] propionic [2-7]
O cantitate de 0,2 g (0,39 mmoli) de compus (2-6) se tratează în soluție de THF(1)/H20(1)/CH30H(1) cu 0,05 g (2,12 mmoli) LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da 0,235 g acid 2-S-(butilsulfonilamino)-3-[4-(6-N-tbutiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil] propionic sub forma unui ulei vâscos.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 0,83(3H, t), 1,35-1,56(16H, m), 1,76(2H, m), 2,61 (2H, t), 2,79(1 H, ddd), 3,00-3,14(3H, m), 3,92(2H, t), 4,11(1 H, m), 6,82(2H, d), 7,18(2H, d).
Aceste 0,235 g (0,7 mmoli) de acid se dizolvă în 30 ml AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (1-9). Reziduul se triturează cu o soluție 40 ml eter/ 10 ml EtgO pentru a da 0,17 g compus (2-7) sub forma unui solid alb.
1095
1100
1105
RO 116621 Bl 1H RMN (3OO MHz, CD30D] δ O,85(3H, t), 1,24(2H, m), 1,35-1,6O(6H, m), 1,7O(2H, m), 1,8O(2H, m), 2,66(2H, t), 2,78(1 H, dd), 2,92(2H, t), 3,10(1 H, dd], 3,30(1 H, m), 6,85(2H, d), 7,20(2H, d).
Analiza pentru C19H3aNa05S-HCI
Calculat: C=52,22; H=7,61; N=6,41;
Găsit: C=51,80; H=7,61; N=6,33.
Exemplul 14 A
Acid 2-S-[butilsulfonilamino]-3-[4-[6-acetaminohexiloxi]fenil] propionic (2-7a)
H h^ch^cA^ co>h
2-7
CHa-C-NHCCHjJeCT^ COaH
2-7a soluție din 1,0 g (2,29 mmoli) compus (2-7) în 30 ml THF se tratează cu 0,2 g (2,29 mmoli) acetamidat de etil și soluția rezultată se agitată la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se îndepărtează apoi și reziduul se recristalizează din acetat de etil, pentru a da compusul (2-7a) pur.
Exemplul 14B.
HaN(CHa)eO
NH
II PhC-OCjK,
NH
II PhCNHCCHj),O
2-7b
Acid 2-S-[butilsulfonilamino)-3-[4-(6-benzamidinohexiloxi]fenil] propionic (2-7b) □ soluție din 1,0 g (2,29 mmoli) compus (2-7) în 30 ml THF se tratează cu 0,34 g (2,29 mmoli) benzimidat de etil și soluția rezultată se agitată la temperatura camerei timp de 20 h. Solventul se îndepărtează și reziduul se reia în AcOEt, se filtrează și se recristalizează pentru a da compusul (2-7b) pur.
Exemplul 14C.
HjN(CHj)eO
2-7
NH
II
1) CHjS-CNHNOj
2) HjZPd-C
NH II
H2NCNHCCHa)eO
2-7c
RO 116621 Bl
1155
Acid 2-S-[butilsulfonilamino]-3-[4-[6-guanidinohexHoxi]fenil] propionic [2-7c]
Un amestec de 1,0 g (2,29 mmoli) compus (2-7) și 0,32 g (2,29 mmoli) Nnitrozometiltioguanidină se încălzește la 40°C timp de 5 min în 15 ml EtOH absolut și apoi este lăsat o zi la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice, eluând cu CHCI3 (95)/CH30H(5)/Ac0H(2), pentru a da intermediarul nitroguanidino dorit.
Acesta se dizolvă în 20 ml HCI 10%, în CH30H și se agită într-un aparat Parr (50 psi) în prezența a 100 mg Pd-C 10%, la temperatura camerei timp de 8 h. Catalizatorul este îndepărtat apoi prin filtrare, solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se dizolvă în soluței apoasă 10% HCI și se încălzește la reflux timp de 2 h. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană Dowes 1-X2, eluând cu apă, pentru a da compusul (2-7c) pur.
Exemplul 15.
1160
1165
H
Boc-HNtCH^.O
2-3
2-8
1170
2-S-(benzilsulfonilamino]-3-[4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil]propionat de metil [2-8]
O cantitate de 0,29 g (0,735 mmoli) de compus (2-3) se tratează cu 0,14 g (0,735 mmoli) clorură de benzilsulfonil și 0,185 g (2,2 mmoli) NaHC03 așa cum s-a descris pentru compus (1-8). Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexani/AcOEt - 1:1 pentru a da 0,27 g compus (2-8) pur, sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,47-1,69(15H, m), 1,9O(2H, m), 2,18(2H, s), 3,08(2H, d), 3,25(2H, m), 3,85(3H, s), 4,05(2H, t), 4,19-4,20(4H, m), 4,80(1 H, d), 6,83(2H, d), 7,12(2H, d), 7,47(5H, m).
Exemplul 16.
1175
1180
1185
Clorhidrat de acid 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-[4-[6-aminohexiloxi]fenil] propionic [2-9]
O cantitate de 0,48 g (0,875 mmoli) de compus (2-8) se tratează cu 0,105 g (4,37 mmoli) LiOH așa cum s-a descris pentru compusul (1-8), pentru a da 0,4 g acid 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-{4-(6-N-t-butiloxicarbonilaminohexiloxi)fenil] propionic sub forma unei spume.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,30-1,52(15H, m), 1,72(2H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00(3H, m), 3,93(2H, m), 4,06(2H, m), 6,81 (2H, d), 7,13(2H, d), 7,2O-7,32(5H, m).
1190
1195
RO 116621 Bl
Aceste 0,4 g (0,75 mmoli) acid se dizolvă în 30 ml AcOEt și se tratează cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (1-9). Produsul brut de reacție se triturează cu eter, pentru a da 0,35 g compus (2-9) sub forma unui solid alb. 1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 1,38-1,57(4H, m), 1,65(2H, m), 1,73(2H, m), 2,71(1H, dd), 2,89(2H, t), 3,02(1H, dd), 3,30(3H, m), 3,944,15(5H, m), 6,83(2H, d), 7,15(2H, d), 7,29(5H, m).
Exemplul 16 A
2-9 a
Acid 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-[4-(6-acetamidinohexiloxi)fenil] propionic [2-9a]
O cantitate de 1 ,□ g (2,1 mmoli) de soluție (2-9) în 30 ml THF se tratează cu 0,18 g (2,1 mmoli) acetimidat de etil așa cum s-a descris în exemplul 14A, pentru a da compusul (2-9a) pur după recristalizare din acetat de etil.
Exemplul 16B.
NH
II
1. CHjS-CNHNOj
2-9
NH
HjNCNH-CCHj)e
2. Hj/Pd-C
2-9b
Acid 2-S-(benzilsulfonilamino)-3-[4-(6-guadinohexiloxi)fenil] propionic [2-9b]
Un amestec de 1,0 g (2,1 mmoli) de compus (2-9) și 0,29 g (2,1 mmoli) Nnitrozometiltioguanidină se tratează așa cum s-a descris în exemplul 140, pentru a da compusul (2-9b) pur.
RO 116621 Bl
1240
SCHEMA 3
1245
1250
BocH^y°
1255
3-6
1260
2-S-amino-3-[4-(4-hidroxifenil)oxifenil]propiomnat de metil [3-2]
100 ml CH30H se răcesc la 0°C și se tratează cu 47 mmoli SOCI2 cu agitare timp de 15 min la 0°C și apoi se adaugă 1,5 g (5,49 mmoli) compus (3-1) cu agitare timp de 16 h, în timp ce temperatura crește la temperatura ambiantă.
Amestecul de reacție se filtrează și solventul se îndepărtează pentru a da un ulei care duce la obținerea a 1,57 g de compus (3-2) după spălare cu eter. 1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 3,10-3,30(2H, m), 3,81 (3H, s], 6,76-6,90(6H, m), 7,20(2H, d).
2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-hidroxifenil)oxifenil] propionat de metil [3-3] ml soluție în apă(1)-dioxan(1) din 0,2 g (0,62 mmoli) compus (3-2) se răcește la 0°C și se tratează cu 0,131 g (1,23 mmoli) Na2C03 și 0,619 cloroformiat de benzii. După 1,5 h de agitare viguroasă, dioxanul se îndepărtează la presiune redusă și reziduul se diluează cu H20 și se extrage cu AcOEt. Extractul organic se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da compusul (3-3) sub forma unui ulei.
1H RMN (300 MHz, CD30D) δ 3,06(2H, m), 3,75(3H, s), 4,64(1 H, m), 5,10(2H, m), 5,36(1 H, m), 6,83(6H, m), 7,OO(2H, d), 7,37(5H, bs).
2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(4-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4il)oxifeniloxi]fenil-propionat de metil (3-4) ml soluție benzenică conținând 0,5 g (1,18 mmoli) compus (3-3) se tratează cu 0,24 g (1,18 mmoli) N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-ol și 0,310 g (1,18 mmoli] Ph3Pîn timp ce se agită la temperatura camerei cu purjare constantă de N2.
1265
1270
1275
1280
RO 116621 Bl
Se adaugă 1,18 mmoli azodicarboxilat de dietil și soluția rezultată se agită la temperatura camerei timp de 16 h.
Solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(7O)/AcOEt(3O), pentru a da compusul (3-4) pur.
Ή RMN (300 MHz. CDCI3) δ 1,48(9H, s), 1,8O(2H, m), 1,95(2H, m), 3,O8(2H, m), 3,36(2H, m), 3,76(3H, s), 4,4O(1H, m), 4,63(1H, m), 5,1O(1H, m), 5,25(1H, m), 6,8O-7,O4(8H, m), 7,36(5H, bs).
2-3-(Ι\ΤόιΛΐΐ3υΙ/οπΐΐ9ΐτ)ΐηο)-3-[4-(4-Ν-ί-όυίίΙοχίθ3Γ0οηΐΙρίρβΓίάΐη-4-ίΙ)οχί[βηίΙοχί]ίθπίΙpropionat de metil [3-5] soluție din 0,5 g (0,082 mmoli) compus (3-4) în 40 ml EtOH se tratează cu 125 mg Pd/C 10% și această suspensie se hidrogenează într-un balon Parr la 3,50 atm timp de 1,5 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și solventul se îndepărtează pentru a da amino-esterul dorit sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,48(9H, s), 1,50-1,8O(8H, m), 1,91(2H, m), 2,82(1 H, m), 3,04(1 H, m), 3,34(2H, m), 3,76(3H, s), 4,20(1 H, m), 7,9O(8H, m), 8,11(2H, d).
Cele 0,36 g (0,77 mmoli) din acest amino-ester se dizolvă în 10 ml AcOEt și se tratează cu 0,386 g (4,6 mmoli) NaHC03 și 1,53 mmoli clorură de n-butilsulfonil cu încălzire la reflux timp de 48 h. Solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(65)/AcOEt(35), pentru a da compusul (3-5) pur sub forma unui ulei.
1H RMN (300 MHz, CDCIJ δ 0,88-1,02(4H, m), 1,25-1,45(3H, m), 1,50(9H, s), 1,51-1,80(2H, m), 1,93(2H, m), 2,80(2H, m), 2,95-3,20(2H, m), 3,21-3,40(2H, m), 3,72(2H, m). 3,74(3H, s), 4,38(2H, m), 4,80(1 H, d), 6,90(6H, m), 7,107,27(2H, m).
Clorhidrat de acid 2-S-[butilsulfonilamino]-3-[4-[piperidin-4-il]oxifenlloxi] propionic [3-6]
O soluție din 0,2 g (0,34 mmoli) de compus (3-5) în THF(1)-H20(1)-CH30H(1) se tratează cu 0,075 g (1,78 mmoli) LiOH la temperatura camerei timp de 8 h. Solventul se îndepărtează și reziduul se acidulează cu soluție 10% de KHS04 și acesta se extrage de mai multe ori cu AcOEt. Extractele organice se reunesc, se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da acidul dorit. Rf=0,3 (silicagel, CHCI3(97)-CH30H(3)-Ac0H(1)).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,85(3H, t), 1,20-1,30(3H, m), 1,46(9H, s), 1,502,00(6H, m), 2,75(2H, m), 2,97(1 H, m), 3,18(1 H, m), 3,33(2H, m), 3,76(2H, m), 4,35(2H, m), 5,07(1H, m), 6,89(6H, m), 7,13(2H, m).
Cele 0,15 g (0,26 mmoli) din acest acid se dizolvă în AcOH și se tratează cu HCI gazos așa cum s-a descris pentru compusul (1-9), pentru a da compusul (3-6) pur sub forma unui solid alb.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,88(3H, t), 1,32(2H, m), 1,53(2H, m), 1,972,21(4H, m), 2,75(2H, m), 2,63(1H, m), 3,20(3H, m), 3,40(2H, m), 4,14(1H, m), 6,82-7,05(6H, m), 7,23(2H, m).
RO 116621 Bl
SCHEMA 4
CbzN țCH;) 3Cp2CH3
Cbz N 0¾) 3C( CHj) 2OH
1330
4-1
1335
CbzN —
O^^X*x^NIEO2C<H9
CbzlT^— ( CHj) 3 CC^CHa
4-5
1340
1345
1350
4-[4-{N-benziloxicarbonilpiperidin-4-il]-2-metil]pentan-2-ol [4-2]
O cantitate de 10,07 g (0,032 moli) 4-(N-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)butanoat de metil (4-1) în 200 ml THF se răcește la 0°C și se tratează cu 0,0095 moli CH3Mgl timp de 3,0 h. Amestecul de reacție se toarnă peste gheață, se acidulează cu KHS04 10% și se extrage cu 3 porțiuni de AcOEt. Extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (MgSOJ și solventul se îndepărtează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(7)/AcOEt(3), pentru a da compusul (4-2). Rf=0,3 (silicagel, hexan(7)-AcOEt(3)).
2-S-[butilsulfonilamino ]-3-[4-[N-benziloxicarbonilpiperidin-4-il)-2,2-dimetil]butiloxifenilpropionat de metil [4-3]
O cantitate de 7,21 g (0,023 moli) ester metilic de N-n-butilsulfonil-L-tirozină se dizolvă într-un amestec din 1,0 g de compus (4-2), 30 ml CH2CI2 și 250 ml benzen. Se adaugă 5,97 g (0,023 moli) trifenilfosfină și după purjare cu N2 se adaugă la temperatura camerei 3,6 ml (0,023 moli) azodicarboxilat în timp ce amestecul de reacție își schimbă culoarea în roșu-portocaliu. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 7 zile. Solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu hexan(60)/Ac0Et(40) pentru a da compusul (4-3) pur.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,88(6H, t), 1,10-1,40(12H, m), 1,43-1,78(8H, m), 2,70-2,82(4H, m). 2,95-3,10(3H, m), 3,75(3H, s), 4,18(2H, m), 4,32(1H, m), 5,13(2H, s), 6,88(2H, d), 7,06(2H, d), 7,38(5H, m).
1355
1360
1365
1370
RO 116621 Bl
Acid 2-S-[butilsulfonilamino]-3-[4-[N-benziloxicarbonilpiperidin-4-il]-2,2-dimetil]butiloxifenilpropionic [4-4]
Se dizolvă o cantitate de 0,64 g (0,001 moli) compus (4-3) în amestec THF/H20/CH30H și se tratează cu 0,26 g (0,0062 moli) LiOH la temperatura camerei timp de 8 h. îndepărtarea solventului, acidularea (cu soluție KHS04) și extracția cu AcOEt dă compusul (44) brut, care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu CHCI3(97)-CH3OH(3)-/AcOEt(1) pentru a da compusul (4-4) pur. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ O,86(6H, s), 1,05-1,50(13H, m), 1,55-1,80(5H, m), 2,77(4H, m), 3,04(2H, m), 4,10(2H, bd), 4,17(1H, m), 4,85(1H, d), 5,14(2H, s), 6,88(2H, d), 7,13(2H, d), 7,39(5H, m).
Acid 2-S-[butilsulfonilamino)-3-[4-[piperidin-4-il]-2,2-dimetil]-butiloxifenilpropionic [4-5]
La 0,23 g (3,65 mmoli) formiat de amoniu în 5 ml CH30H se adaugă 0,22 g (3,65 mmoli) compus (4-4) în 10 ml CH30H și apoi 100 mg Pd/C 10%, la temperatura camerei. După 15 min amestecul de reacție se trece printr-un strat filtrant Solka Floc și se îndepărtează solventul. Acest reziduu se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu Et0H(9)-H20(1)-NH20H(1), pentru a da compusul (4-5) pur.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,88(6H, s), 1,15-1,40(12H, m), 1,42-1,70(7H, m), 1,90(2H, d), 2,78-3,OO(6H, m), 3,06(1H, dd), 3,35(3H, m), 3,93(1H, m), 6,86(2H, d), 7,20(2H, d).
SCHEMA 5
Boc Boc
Boc
Boc
RO 116621 Bl
1420
5-1
3-S-[benziloxicarbonilamino)-4-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil] butirat de metil (5-1) soluție de 1 ,□ g (1,8 mmoli) compus (1-2) și 0,21 ml (1,9 mmoli] N-metilmorfolină în 10 ml AcOEt se agită la -15°C și se tratează cu 0,24 ml (1,8 mmoli] cloroformiat de izobutil. După 15 min amestecul eterogen se tratează cu o soluție eterică de diazometan (0,5 M: 10 ml, 5 mmoli), adăugată în porțiuni, urmată de agitare continuă la 0°C timp de 1 h. Amestecul de reacție se purjează apoi cu argon timp de 10 min pentru a îndepărta excesul de diazometan. Faza organică se spală (2 x 5 ml) H20, cu saramură, se usucă (MgSOJ și se evaporă. Apoi reziduul se dizolvă în 15 ml CH3OH și se tratează secvențial cu 0,7 ml (5,0 mmoli) trietilamină și cu 110 mg (0,5 mmoli) AgO2CPh, în timp ce se agită la temperatura ambiantă pentru a favoriza degajarea viguroasă a gazului.
După 30 min solventul se evaporă și apoi produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan/AcOEt 4:1, pentru a da 0,52 g compus (5-1) sub forma unui ulei. TLC Rf=O,23 (AcOEt 30%-hexan).
1425
1430
1435
1440
1445
1450
3-S-Amino-4-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil] butirat de metil (5-2)
La 0,52 g (0,9 mmoli) compus (5-1) dizolvat în 20 ml etanol se adaugă 0,25 g Pd/C 10% și suspensia rezultată se hidrogenează într-un balon sub presiune timp de 12 h. Apoi se filtrează catalizatorul și se îndepărtează solventul sub vid pentru a da 0,35 g compus (5-2) sub forma unui ulei. TLC Rf=0,15 (CH2CI2/CH30H/Ac0H 9:1:1).
1455
5-3
1460
RO 116621 Bl
3-S-[butilsulfonilamino]-4-[4-[N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]butiloxifenil] butirat de metil [5-3]
La 0,36 g (0,8 mmoli) compus (5-2), 170 μΙ (1,2 mmoli) trietilamină, 12 mg (0,1 mmoli) 4-dimetilaminopiridină și 5 ml THF la 0°C se adaugă cu agitare 130 pl (1,0 mmoli) clorură de n-butilsulfonil. Baia de răcire se îndepărtează și agitarea se continuă timp de 6 h. Amestecul de reacție se diluează cu 10 ml AcOEt și apoi se spală cu (2 x 5) ml H20, saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează. Produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan/AcOEt 4:1, pentru a da 180 mg compus (5-3) sub forma unui ulei.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,12(2H, m), 1,25-1,83(13H, m), 1,29(3H, t), 1,47(9H, s), 2,68(6H, m), 2,87(2H, d), 3,73(3H, s), 3,93(2H, t), 4,08(1 H, m), 4,72(1H, d), 6,87(2H, d), 7,12(2H, d).
5-4
Acid 3-S-(butilsulfonilamino]-4-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)butiloxifenil] butanoic [5-4]
O cantitate de 175 mg (0,33 mmoli) compus (5-3) în 4,0 ml CH30H se tratează cu 1,0 ml (1,0 mmoli) NaOH 1N urmat de agitarea continuă la temperatura ambiantă timp de 20 h. Amestecul de reacție se diluează cu 15 ml EtOAc și apoi se spală cu 10 ml KHS04 5% și cu saramură, se usucă pe MgS04 și se concentrează, pentru a da 160 mg compus (5-4) sub forma unui ulei.
TLC Rf=0,31 (CH2CI2/CH3OH/AcOH - 9:0,5:0,5).
5-5
Acid 3-S-(butilsulfonilamino]-4-[4-(piperidin-4-il]butiloxifenil]butanoic [5-5]
La o soluție agitată constituită din 160 mg (0,30 mmoli) compus (5-4), 2,0 ml CH2CI2 și 100 μΙ anisol la 0°C se adaugă 1,0 ml CH3C02H. După 1,5 h la 0°C se evaporă solvenții și produsul brut de reacție se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu etanol/Ha0/NH40H concentrat la raport 10:0,8:0,8 pentru a da 42 mg compus (5-5) sub forma unui solid.
1H RMN (300 MHz, D^/CFgCOgD) δ O,82(3H, t), 1,10-1,70(11H, m), 1,80(2H, m), 1,98(2H, m), 2,48(2H, t),2,72(3H, m), 3,00(3H, m), 3,43(2H, m), 3,96(1 H, m), 4,10(2H, t), 7,01(2H, d), 7,32(2H, d).
RO 116621 Bl
SCHEMA 6
1510
1515
1520
6-2
1525
1530
1535
2-S-[N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-[3-cloropropiloxi]fenil]propionat de metil (6-1)
Tratarea unei soluții de compus (1-1) constituită din 0,95 g (2,9 mmoli) în DMF și 0,84 g (3,19 mmoli) 3-clor-1-tosiloxipropan cu 0,47 g (1,45 mmoli) carbonat de cesiu dă o soluție care se agită peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează apoi cu H20 și se extrage cu eter. Extractul eteric se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da un reziduu uleios. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt(5)hexan(95) pentru a da compusul (6-1) sub forma unui ulei limpede. Rf=0,5 (silicagel eluat cu AcOEt(3O)-hexan(7O).
2-G(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(3-iodopropiloxi)fenil]propionat de metil (6-2) O soluție de 0,6 g (1,5 mmoli) compus (6-1) în acetonă se tratează cu 1,1 g (7,5 mmoli) iodură de sodiu și soluția rezultată se încălzește la reflux timp de 16 h.
Amestecul de reacție se diluează apoi cu eter, se spală cu apă, saramură și se usucă (Na2S04). îndepărtarea solventului dă un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(90)/AcOEt(10), pentru a da compusul (6-2) sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,85-2,08(4H, m), 3,04(2H, m), 3,26(2H, t), 3,71 (3H, s), 3,95(2H, t), 4,60(1 H, m), 5,OO-5,21(3H, m), 6,78(2H, d), 6,99(2H, d), 7,33(5H, m).
1540
1545
1550
1555
RO 116621 Bl
2-S-(N-benzHoxicarbonilamino]-3-[4-(2,6-dimetilpiperazin-4-il]propiloxifenil] propionat de metil [6-3] soluție din 0,1 (0,2 mmoli) compus (6-2) și 0,068 g (0,6 mmoli) 2,6-dimetilpiperazină în 1 ml THF se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Solvenții se îndepărtează la presiune joasă pentru a da compusul (6-3) sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,45(4H, d), 1,82(3H, m), 2,65(2H, m), 2,79(2H, m), 3,05(1H, m), 3,18(2H, bd), 3,60(1H, m), 3,72(3H, s), 3,96(2H, m), 4,62(1H, m), 5,10(2H, s), 5,21(1H, m), 6,79(2H, d), 7,00(2H, d), 7,35(5H, bs).
A cid 2-(N-benziloxicarbonilamino)-3-(4-[2,6-dimetilpiperazin-4-il)propiloxifenil] propionic (6-4)
O cantitate de 0,090 g (0,2 mmoli) compus (6-3) în metanol se tratează cu 0,7 ml NaOH 1N la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul se îndepărtează la pentru a da acidul brut care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu izopropanol(10)-NH4OH(1)-H20(1) pentru a da compuși (6-4) pur, Rf=0,25. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,65-1,85(4H, m), 2,6O-2,7O(2H, m), 2,80-2,95(6H, m), 3,11(8H, m), 3,52(2H, m), 3,65-3,75(2H, m), 3,82(2H, t), 4,17(1H, m), 4,70(2H, s), 4,85(2H, m), 6,63(2H, d), 6,92(2H, d), 7,10(5H, bs).
SCHEMA 7
1-4
RO 116621 Bl
2-S-(N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-{N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)propiloxifenil] propionat de metil (7-1) soluție din 4,0 (2,6 mmoli) compus (1-1) și 1,1 g (3,3 mmoli] iodură de 3-(NBoc-piperidin-4-il)propil în 40 ml DMF se tratează cu 0,4 g (1,35 mmoli) carbonat de cesiu și soluția rezultată se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Solventul se îndepărtează și reziduul se reia în AcOEt, se spală cu apă, saramură și se usucă (Na2S04). îndepărtarea solventului duce la obținerea unui reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(80)-Ac0Et(20)-4:1, pentru a da compus (7-1) pur sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10(2H, m), 1,37-1,45(11H, m), 1,65-1,82(4H, m), 2,68(2H, m), 3,03(2H, m), 3,71 (3H, s), 3,90(2H, t), 4,08(2H, bd), 4,61 (1H, m), 5,10(1H, s), 5,18(1H, m), 6,79(2H, d), 7,00(2H, d), 7,35(5H, bs).
Acid 2-S-[N-benziloxicarbonilamino)-3-[4-(l\l-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)propiloxifenil] propionic (7-2)
O cantitate de 0,5 g (0,9 mmoli) compus (7-1) în metanol se tratează cu 3 ml NaOH 1N la temperatura camerei și reziduul se acidulează cu soluție 5% de KHSO4. Aceasta se extrage cu AcOEt de mai multe ori și extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă (Na2S04). îndepărtarea solventului dă (7-2) sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10(2H, m), 1,37-1,52(12H, m), 1,62-1,85(5H, m), 2,66(2H, t), 3,10(2H, m), 4,89(2H, t), 4,10(4H, m), 4,62(1H, m), 5,09(1H, s), 5,19(1H, m), 6,79(2H, d), 7,03(2H, d), 7,34(5H, bs).
3S-(N-benziloxicarbonilamino)-4-[4-(N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)propiloxifenil] butanoat de metil (7-3)
La o soluție sub agitare de 1,6 g (2,9 mmoli) compus (7-2) în AcOEt la -15°C se adaugă 2,9 mmoli cloroformiat de izobutil și 2,9 mmoli N-metilmorfolină și soluția rezultată se agită timp de 0,5 h la -15°C. Apoi se adaugă 5,0 mmoli diazometan în Et20 și amestecul de reacție rezultat se agită la 0°C timp de 20 min. Amestecul de reacție se purjează cu argon, se diluează cu AcOEt și se spală cu apă. Faza organică se usucă (MgS04) și solventul se îndepărtează pentru a da diazocetona dorită.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10(2H, m], 1,35-1,50(12H, m), 1,55-1,85(6H, m), 2,68(2H, bt), 2,95(2H, d), 3,90(2H, t), 4,09(3H, m], 4,42(1 H, m), 5,06(1 H, m), 5,20(1 H, m), 5,35(1 H, m), 6,80(2H, d), 7,O6(2H, d), 7,35(5H, bs).
Cele 1,63 g (2,9 mmoli) diazocetona se dizolvă în 20 ml CH30H și se tratează la temperatura camerei cu 1,25 ml soluție de 0,22 g (0,96 mmoli) benzoat de argint în 5 ml CH30H. După câteva minute amestecul de reacție devine negru, cu degajare evidentă de gaz. După 0,5 h solventul se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu hexan(8O)/AcOEt(2O) -4:1, pentru a da compusul (7-3) sub forma unui ulei limpede.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,12(2H, m), 1,37-1,47(12H, m), 1,60(2H, s], 1,651,83(4H, m), 2,49(2H, m), 2,62-2,91(4H, m), 3,67(3H, s), 3,90(2H, t), 4,034,20(4H, m), 5,08(2H, s), 5,24(1 H, m), 6,79(2H, d), 7,05(2H, d), 7,32(5H, bs).
Acid 3-S-(N-benziloxicarbonilamino]-4-[4-(piperidin-4-il]propiloxifenil] butanoic (74)
O soluție din 0,3 (0,53 mmoli) compus (7-3) se tratează cu 1,7 ml NaOH 1N și amestecul rezultat se agită timp de 16 h la temperatura camerei.
1'605
1610
1615
1620
1625
1630
1635
1640
1645
RO 116621 Bl
Solventul se îndepărtează și reziduul se acidulează cu soluție apoasă 5% de KHS04 și acesta se extrage de mai multe ori cu AcOEt. Extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da acidul dorit. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,1O(2H, m), 1,40-1,52(12H, m), 1,65-1,84(6H, m), 2,54-2,93(8H, m), 3,92(2H, t), 4,05A12(3H, m), 5,1O(2H, s], 6,71(2H, d), 7,O8(2H, d), 7,35(5H, m).
Acest acid se dizolvă în 4 ml CH2CI2 și se adaugă 0,41 mmoli anisol, urmat de 2 ml, acid trifluoracetic la O°C. După 2,5 h de agitare la O°C, solvenții se îndepărtează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu EtOH(1OJNH40H(1], pentru a da compusul (7-4) pur, sub forma unui solid alb.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,3-1,5(4H, m), 1,6(1H, m), 1,75-1,85(2H, m], 1,95(2H, d), 2,54(2H, m), 2,72(2H, m), 2,93(2H, t), 3,32(6H, m), 3,92(2H, t), 4,11(1 H, m), 4,95(2H, m), 6,75(2H, d), 7,05(2H, d), 7,25(5H, m).
SCHEMA 8
O II
COjCHj C1CC,H„
0-2
0-1
0-6
0-3 (Ph3PCOjCHj
O
CC,H|,
Ό
3)
Ha. Pd-C LiOH H,O HCl/EtOAc
O
II NHCCSH((
O
II
II ClCCsH,,
B-1 py
B-2
RO 116621 Bl
2-S-(hexanoilamino]-3-[4-iodfenil]propionat de metil [8-2] suspensie din 1,01 g (2,96 mmoli] compus (8-1) în 20 ml CHCI3 se răcește la 0°C și se adaugă 1,43 ml (17,7 mmoli] piridină urmată de 1,25 ml (8,88 mmoli) clorură de hexanoil. După 20 min tot compusul (8-1) este consumat. Apoi se adaugă cu grijă 25 ml apă și acest amestec se extrage cu 150 ml AcOEt. Faza organică separată se spală cu KHS04 10%, cu saramură, se usucă (Na2S04) și solventul se îndepărtează pentru a da un solid de culoare albă. Acesta se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu 5% Et^O/CHCIg pentru a da 1,07 g compus (8-2) pur, sub forma unui solid alb.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,88(3H, t), 1,27(4H, m), 1,60(2H, m), 2,O9(2H, t), 3,05(2H, m), 3,75(3H, s), 4,88(1 H, m), 5,93(1 H, m), 6,83(2H, d), 7,6O(2H, d).
1695
1700
1705
1710
1715
8-4
5-[N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]- 1-trimetil· 1-sililpent-3-en- 1-ină [8-4]
O suspensie de 3,0 g (6,62 mmoli), bromură de 3-trimetilsilil-2-propinil)-trifenil fosfoniu (Aldrich) în 50 ml THF se răcește la -78°C și se tratează prin picurare cu 6,62 mmoli n-BuLi. Soluția rezultată se încălzește la -40°C și apoi se agită timp de 0,5 h pentru a da o soluție roșu închis. După răcire la -78°C amestecul de reacție se tratează cu 1,07 g (4,73 mmoli] compus (8-3) în 15 ml THF și este lăsat să se încălzească la 0°C cu agitare timp de 1 h. Reacția se stopează cu 50 ml H20 și aceasta se extrage cu 200 ml AcOEt. Faza organică se separă, se usucă (Na2S04) și se stripează pentru a da un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 10%/hexan, pentru a da 2,02 g compus (8-4). Rf=0,3. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,10(9H, s), 0,70-1,10(4H, m), 1,10-1,40(13H, m), 1,40-1,60(3H, m), 1,83(8H, m), 2,40-2,60(3H, m), 3,85(3H, m), 5,35(1 H, t), 6,00(1 H, m).
1720
1725
1730
BocN K H
8-5
5-(N~t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il]pent-3-en- 1-ină [8-5]
O soluție de 0,815 g (2,54 mmoli) compus (8-4) în 60 ml THF se tratează cu 12 ml H20 și 0,96 g (2,28 mmoli) hidrat de hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 6 h, timp în care culoarea devine portocaliu
1735
1740
RO 116621 Bl închis. Amestecul de reacție se diluează apoi cu 75 ml Et^O și faza apoasă se separă și se spală cu (3 x 75) ml EtgO. Extractele organice reunite se spală cu saramură, se usucă și se stripează. Reziduul rezultat se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 10%/hexan, pentru a da 0,63 g compus (8-5).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,0-1,25(3H, m), 1,25-1,60(11H, m), 1,60-1,75(3H, m), 2,O6(2H, t), 2,30(1 H, t), 2,6O-2,78(2H, m), 4,O7(2H, m), 5,51 (1H, m), 6,22(1H, m).
CQjCHj
8-6
2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(5-N-t-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)pent-3-en-1-in-fenil] propionat de metil (8-6) □ soluție de 0,3 g (1,2 mmoli) compus (8-5) și 0,58 g (1,4 mmoli) compus (82) în 6 ml dietilamină se purjează cu N2 și se adaugă 0,049 g (0,07 mmoli) clorură de b/s-trifenilfosfină de paladiu, urmată de adăugare de 7 mg (0,035 mmoli) iodură cuproasă, și suspensia se purjează din nou. După câteva minute amestecul de reacție devine omogen și această soluție este agitată timp de 16 h la temperatura camerei.
Solventul se îndepărtează la vid înaintat și reziduul se dizolvă în tampon la pH=7 și se extrage cu ELO. Extractul organic se spală cu KHS04 10%, cu saramură, apoi, se usucă (Na2S04) și se stripează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 20%/hexani, pentru a da 0,28 g compus (8-6) pur. Ap=0,3 (AcOEt 20%/hexan).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,90(3H, m), 1,05-1,40(9H, m), 1,52(6H, s), 1,581,75(4H, m), 2,07(2H, m), 1,7O(2H, m), 3,14(2H, m), 3,75(2H, m), 4,10(2H, m), 4,89(1 H, m), 5,70(1 H, m), 5,94(1 H, m), 6,18(1H, m),7,03(2H, m), 7,38(2H, m).
C^)5
O
II NHCC9HI(
8-7
COjH
Acid 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-[5-piperidin-4-il)pentilfenil] propionic (8-7) □ cantitate de 0,275 g (0,52 mmoli) compus (8-6) se dizolvă în EtOH și se adaugă 2 ml H20 împreună cu 5 picături de AcOH. Se adaugă 100 mg Pd-C și suspensia rezultată se hidrogenează într-un utilaj Parr cu agitator(3,5 atm) timp de 4 h. Amestecul de reacție se filtrează prin strat filtrant Solka-Floc și se îndepărtează solventul. Reziduul rezultat se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu AcOEt 35%/hexan pentru a da 0,22 g 2-S-(hexanoilamino)-3-[4-(5-N-tbutiloxicarbonil piperidin-4-il)pentilfenil] propionat de metil.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,85(3H, t), 1,00-1,35(12H, m), 1,45(9H, s), 1,501,65(6H, m), 2,15(2H, t), 2,50-2,65(4H, m), 3,05(2H, m), 3,71 (3H, s), 4,04(2H, m), 4,83(1 H, m), 5,96(1 H, m), 6,98(2H, d), 7,04(2H, d).
RO 116621 Bl
1790 cantitate de 0,17 g (0,32 mmoli) din acest ester se suspendă în 10 ml THF/H20 -1:1 și 2 ml CH30H, se adaugă 0,067 g (1,6 mmoli) hidrat de hidroxid de litiu și amestecul de reacție se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Apoi solventul de îndepărtează și reziduul se reia în apă. Acesta se acidulează la pH=2...3 cu KHS04 10%, și se extrage cu AcOEt. Extractul organic se spală cu saramură, se usucă (Na2S04) și se stripează pentru a da 0,050 g din acidul dorit.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ O,85(3H, m), 0,95-1,42(15H, m), 1,47(9H, s), 1,501,7O(7H, m), 2,18(2H, m), 2,48-2,72(5H, m), 5,02-5,30(2H, m), 4,03(2H, m), 4,84(1 H, m), 6,05(1 H, m), 7,06(4H, s).
O cantitate de 0,15 g (0,29 mmoli) din acest acid se dizolvă în 25 ml AcOEt, se răcește la -70°C și se tratează cu HCI gazos timp de 10 min. Temperatura este lăsată să se ridice la -20°C de-a lungul unei perioade de 0,5 h. Amestecul de reacție se purjează cu N2 și solventul se îndepărtează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eluând cu Et0H/H20/NH40H - 9:1:1, pentru a da 0,040 g compus (8-7) pur, sub forma unui solid de culoare albă.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,78(3H, t), 1,05-1,30(9H, m), 1,32-1,56(4H, m), 1,74(2H, d), 2,03(2H, m), 2,42(2H, m), 2,70-2,85(3H, m), 3,04(1 H, dd], 3,21 (2H, m), 4,38(1 H, m), 6,92(2H, d), 7,OO(2H, d).
în plus față de acei compuși exemplificați în mod specific mai sus, sub formă de tabel mai jos, sunt prezentați și alți compuși. Acești compuși sunt sintetizați utilizând căile și metodele sintetice descrise în schemele de reacție și în exemplele de mai sus, și variații ale acestora sunt bine cunoscute specialiștilor obișnuiți și nu necesită experimentări suplimentare. Toate variabilele listate în tabelele de mai sus sunt cu referire la următoarea structură genetică:
1795
1800
1805
1810
1815
| Exemplu | R1 R2 | R3 | R4 | R5 O II | R* |
| 18 | CjHjOiCCH, -CHjCOjCjH, | -H | -(0¾)^¾ | -P(OH)a | -H |
| 19 | CHjCHf | -(CHOjOCH, | -0¾ | 0 II -P(OC,H,)2 | -0,¾ |
| 20 | CHjCOCHj^xz Ț | -CFaCF, HbKx’ | -H | -0,¾ | o II -P(OC2H,)3 | -H |
| 21 | o^y -CCH/hNH ° caHs | -03¾ | 0 II -P(OH)a | -0¾ | |
| 22 | °rc -ce», \ T'CHjSCH, || N O H | -H | -t-BU | -COjH | -F |
NH II HjN-C
-H
-H
-CCH,CeHj O
-CHaCeH,
-COjCHj
1820
1825
1830
RO 116621 Bl
| Exemplu | r’ | X | Y | z | m | n | P |
| 18 | -CH, | -CîC- | CdH, -CH- | - | 1 | 1 | 1 |
| 13 | -CeH, | CH, -c=c- | O 11 -C-NH | -CH, | 2 | 3 | 1 |
| 20 | -H | CR,CN CHDCHj -CH- | O If -NIC- | OCH, 1 -CH- | 4 | 1 | 1 |
-OCH,
-N-CH O
-CH,
-H
-C-NH I
-CH,
| OH 1 -CH- | 6 | 2 | 2 |
| -O- | 5 | 1 | 5 |
-SExemplu
R'
CH.CO,H
| R» | R* | R» | r· |
| -H | -CO,C4H, | -CF, | |
| NC | 8 | ||
| 8 II -«Λ | -O | II -COC,H» | -K |
NH
II
H.NC-NHCHjSOjC.H, -CFj
-CHjSOjCH,
S
II
-COCHjC.H, -CjH,
| 0 ai | N-N | ||
| -H | -(C^)NHXH, -CCKjJjSCH, | V H | -CH,Cp,C,H, |
| 28 | hn(>- | -(CH,),1M -CH, | o II -(CHjDjSCH, | N-N |
| CH.C.C, | H | |||
| 29 | NH II CHjNHC-NH- | -(CH.),CH,OH -CH^CF, | -CH, -^5 | V |
| 30 | CHjOH Λ H.CCN—-“' * II O | HO, -CCHDiCK, | H jG |
-F
-H
-Ci
| 31 ζΤ -CH.CN | -H | -CH,C-^N | -CO,H |
| CHjCHjOCHj |
-CH,C«K,
RO 116621 Bl
| Exemplu | RT | X | Ϊ c«n -CK- |
| 24 | -H | -o- | |
| 25 | -OCH, | o u -C- | -CH- |
| 26 | -CN | s -c- | COjCjH, -CH- |
| 27 | -H | r~\ Ύ' o | -O- |
| 28 | -CH, | -CK,- | -N- |
| 29 | -K | -s- | r· -CH- |
| 30 | o | C«H, -CH- | |
| 31 | -H | CN -CH- | -0- |
| Exemplu 32 | b’ î* •Y | Ν’ -H | B» -(CH,)CN |
| 33 | NH u C.KjCHiNir- | -CHjCX^H, | -CjH, |
| 34 | H | -t-Bu | -CBjCfC, |
| 35 | MiS* | Ό | -H |
| 3β O N ηοΗ,<Λ> N-CN II 37 «,Ν-C^ | -H -H | CH, O -C4H, | |
| 38 | & | -H | |
| CH, | |||
| 39 | ti | -(CH,),OCH, | -C,H| |
| Z | m | n | P | |
| -30- | 2 | 4 | 3 | |
| -30,- | 1 | 3 | 1 | 1885 |
| -NH- | 2 | 2 | 2 | |
| CH, -N- | 3 | 3 | 3 | 1890 |
| <pK» | ||||
| -N- | 4 | 1 | 1 | 1895 |
| CH,CeH, | ||||
| -N- | 0 | 5 | 5 | |
| c4h, | ||||
| 1 -N- | 3 | 2 | 1 | 1900 |
| - | 1 | 2 | 4 | |
| B* | Bs | H* | 1905 | |
| r„ *ί~*! -CH,, | -C,B, | |||
| CH, | ||||
| s II -(CH,),CCH, . | COjCH, | -H | 1910 | |
| -(CH,),-^-OCH, | -CO,H | -CH, | ||
| -CH, | -CO,H | -C,H, | 1915 | |
| -CO^A | -OC.H, | |||
| O | ||||
| -(CH,),1BCCH, | -CO,H | -ΟΗ,Ο,Κ, | 1920 | |
| -<CH,)4OCH, | -Cp,C,H, | -CH, | ||
| -CHjCHCHjC.H, | O -PfOH), | -CHjSOjCH, | 1925 |
RO 116621 Bl
| Exemplu | H’ | X | X | Z | m | n p |
| 32 | -H | -CH, | ^00,0¾ -CH- | O II -c- | 6 | 4 6 |
| 33 | o | Φ | r~\ V 3 | 3 II -c- | 8 | 2 e |
| CH- | ||||||
| 34 | -Br | -C(1 3 | Y -N- | -c=c- | 3 | 1 3 |
| 35 | -H | -0¾ | -8(0¾). | o II -C- | 1 | 1 1 |
| 36 | -H | -C- II 3 | ^0¾ -N- | -CSC- | 2 | 1 2 |
| 37 | -K | -CH- | -O- | «¥j 0¾ -c«c- | 1 | 2 1 |
| 33 | -OCH, | CH, -Ο- Ι 0,¾ | -NCH, | 0,¾ -C=CH- | 0 | 0 5 |
| 39 | -H | -o- | 0¾ -CH- | 6 | 0 6 |
Exemplu R’
R* R*
R*
R»
R*
| ΝΚΗ, II | O II | ||
| 49 | CH,NH-C- | -ci^cch, | -H |
-00,0,¾
-CHjNQ,
NH
II
H.NC-NH
-CHjSCtH, -CH,
-0,¾
-ΟΟ,Ο,Β, -H
CjHjOjCCHjCHj-NH
-CF,
-H
-C«H,
-00,0¾^¾
II -CH, -H,CC
-H
-C,H„
O
II -CO, CCH,
-OC4K,
-G CH,),HN- -CHjCN a II -COjCOCH,
II -CCH,
0¾
II I
HjCCHNHjCHjCN-CH.CF»
-ϋ,Η,,
O
II -ca/xcccK,),
-H
O H,C4H,C Hj^CHNHjCHjCNNH
-0,¾
-C.K,7
O
II
-CNJC^COiH
-C.K>
se Er’cVx _
Ț Vc^NHIOOCHjC. r Jfccooccaw,'
N-H
-H
-0¾^¾
-0.¾.
-(0¾)^.¾ o 0.¾
II i CNHCIEOjCK,
O 0¾ II I -CNHCHCC^C^
II
-CCH,
-CF,
RO 116621 Bl
1975
| Exemplu | R7 | X |
| 49 | -H | -CHj |
| 50 | O II -CHjNHCCH3 | -CHj- |
| 51 | -H | -S- |
| 52 | -ch3 | -SO |
| 53 | -F | -so3 |
| 54 | S II -COCjHa | O II -C- |
| 55 | O II -CHjCCHj | S II -c- |
| Ϊ | Z | m | n | P |
| -CHj COCHj -N- | CiHi -CH | 2 | 2 | 2 |
| 6 | O | 0 | ||
| -CHj- | ch3 1 -CH | 3 | 1 | 1 |
| -CHa- | - | 0 | 0 | 5 |
| -NH | C,H, -CH | 8 | 1 | 2 |
| -NH | 4 | 2 | 2 | |
| -NH | -CH | 6 | 1 | 3 |
| OH |
1980
1985
1990
-F
-CH=CH- -NCH,
1995
-H
-C2C- -NCHj
CH2CH
| Exemplu #' * | B* | R* | r’ | R* |
| Γ3*· „Λ 40 CK,CH,I«-C-KH- | -CH, | -Cf^Ct^COj-l-pr | 0 M -K0«h | O |
2000
| O II -tțocc), | -F | ||
| cMO/si, | -CU | ||
| -CB, NH | |||
| o | |||
| -o | -ciWH Ό~0 | N -POC.K, | -CM |
2005
-cc»CC
-ClțOCIfc
-<cc)>ccoh o
II -PCOCHAHO,
-C,H,
2010
-H «4 »,N-CH,OC,H,
-(CHJ4CQ,H
-CO,H s
| C | <r | -CCH,)JΫ· | -cc,»h | -(CC),C-CC | -cc-l-pr | -CHjCN |
| 46 | avT}- | -(cc),nhcc | -cr, | ^cecr. G” | -CO.CH. | -CH, |
| 47 | ( W)»*· | -H | -C.H. | -CC | -CO,H | -COjC^ |
| 48 | Η,Η- | -t-Bu | -H | -Q-« | -cccc | -F |
2015
RO 116621 Bl
| Exemplu | R7 | X | Y | 2 | m n |
| 40 | -CHj | -NH | -so. | -O- | 2 4 |
| 41 | -OH | -NCHjCaHj | -SOj | 0 II -c- | 3 1 |
| 42 | -H | S • 1 -c- | -CHj- | S II -c- | 1 1 |
| 43 | -H | -CHj- | S II -C- | 0 II -NHC- | 3 4 |
| 44 | -CFjCFj | -O- | -CHj- | 0 II -NTC- | 2 0 |
| 45 | -H | H»C F 1 a -c=c- | -SOj | 0 CHj II » -C-N- | 1 3 |
| 46 | -OH | O CH, l< · -C-N- | -CH,- | 10 2 | |
| 47 | -H | -CHj- | OH 1 -CH | s II -C- | 0 2 |
| o 11 | |||||
| 48 | -cf3 | -NH | -CHj- | -c- | 3 1 |
p
Exemplul 58. în 0,1 volume de amestec acid-citrat-dextroză (85 mM citrat de sodiu, 64 mM acid citric, 110 mM dextroză) se introduce sânge prin venipunctură, de la voluntari umani normali. La 40Q x g, timp de 12 min se prepară plasmă bogată în plăcuțe sanguine. Se adaugă 5 mg/ml PGE1 și plăcuțele sanguine se colectează prin centrifugare la 8OO x g timp de 12 min. Plăcuțele sanguine sub formă de pelete se resuspendă în tampon pentru plăcuțe sanguine umane (140 mM NaCI, 7,9 mM KCI, 3,3 mM Na2HP04, 6 mM HEPES, 2% albumină serică de bovină, 0,1% dextroză, pH 7,2] și se filtrează pe Sepharose 2B care a fost echilibrată în prealabil în tampon pentru plăcuțe sanguine. Plăcuțele sanguine sunt numărate și ajustate la 2 x 108/rnl cu tampon pentru plăcuțe sanguine umane. Se adaugă 10... 1OO mg/ml fibrinogen uman și 1 mM CaCI2 și se inițiază agregarea prin adăugarea a 10 mM ADP. Agregarea se monitorizează prin rata inițială de creștere a transmitanței luminii.
în timp ce invenția a fost descrisă și ilustrată cu referire la anumite aspecte preferate ale acesteia, specialiștii în domeniu vor aprecia că în aceasta pot fi făcute diverse schimbări, modificări și substituiri, fără îndepărtare de la spiritul și întinderea invenției. De exemplu, alte dozări eficace, decât dozele preferate, stabilite mai sus, pot fi aplicabile, ca o consecință a variațiilor răspunsului obținut, la mamiferul care este tratat pentru suferințe trobolitice sau embolice grave, sau pentru alte indicații ale compușilor din invenție, indicate mai sus. De asemenea, răspunsurile farmacologice specifice observate, pot varia în funcție de, sau pot să depindă de compusul activ particular selectat, sau de prezența purtătorilor farmaceutici, ca și de tipul de formulare și de modul de administrare folosit, și astfel de variații sau diferențe a rezultatelor sunt contemplate în concordanță cu obiectele și practicile din prezenta
RO 116621 Bl invenție. Prin urmare, se intenționează ca invenția să fie limitată numai la întinderea conferită prin revendicările redate în continuare, revendicări ce trebuie interpretate atât de larg cât este rezonabil.
Revendicări
Claims (37)
1. Sulfonamide, caracterizate prin aceea că au formula structurală generală
2075
2080 în care R1 este un heterociclu saturat cu șase atomi conținînd unul sau doi heteroatomi, în care respectivii heteroatomi sunt N sau 0 și în care respectivul heterociclu este substituit opțional cu alchil sau
NRbR7, în care R6 și A7 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C4, 1O; R4 este arii, alchil C., 10 sau aralchil C4.10;
O O fi fi
X și Y sunt în mod independent alchil C.|. 10 sau cicloalchil, - NH C - sau - C -NHZ este un substituent opțional, care dacă este prezent, este □, -NHCO- sau -CONHalchil C., .5 linear sau ramificat;
m este un număr întreg de la zero la șase;
n este unu sau doi; și p este zero sau unu;
și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
2. Sulfonamide conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că au formula structurală:
2085
2090
2095
R’-CCIVJrf-Z
2100
2105 în care R1 este un heterociclu saturat cu șase atomi conținînd unul sau doi heteroatomi, în care respectivii heteroatomi sunt N;
NR6R7, în care R6 și R7 sunt în mod independent hidrogen sau alchil C.,. 10; R4 este arii, alchil C., _10 sau aralchil C4.10;
2110
RO 116621 Bl o o
I D
Z este O, - NHC - sau - C -NH-, unde m este un număr întreg de la doi la șase;
3. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are formula structurală:
4. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are formula structurală:
5. Sulfonamidă conform revendicării formula structurală:
caracterizată prin aceea că are
6. Sulfonamidă conform revendicării 1 formula structurală:
caracterizată prin aceea că are
HCl
RO 116621 Bl
2160
7. Sulfonamidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are formula structurală:
HCl
2165
8. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu formula structurală generală I:
2170
2175 în care substituenții sunt definiți ca în revendicarea 1, un purtător acceptabil farmaceutic și, opțional, un compus selectat din grupul format din agenți de antiagregare plachetară, agenți trombolitici și agenți de anticoagulare.
9, Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula structurală:
2180
2185
2190 și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
10. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula structurală:
și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
2195
2200
RO 116621 Bl
11. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula structurală:
și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
12. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula structurală:
h2n și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
13. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, conține un compus cu formula structurală:
și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
14. Metodă pentru prevenirea și pentru tratamentul trombozelor la un mamifer, prin blocarea acțiunii fibrinogenului la situsul receptorului trombocitar, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea la respectivul mamifer a unei cantități eficiente din punct de vedere farmacologic, dintr-un compus cu formula structurală generală I:
COjH (l)
RO 116621 Bl și, opțional, co-administrarea unui compus selectat din grupul format din agenți de antiagregare plachetară, agenți fibrinolitici și agenți de antiacoagulare.
15. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula structurală:
2250
2255
2260
16. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula structurală:
2265
2270
17. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula structurală:
2275
2280
18. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula structurală:
HC1
2285
2290
RO 116621 Bl
19. Metodă conform revendicării 14, caracterizata prin aceea că, cuprinde administrarea unui compus cu formula structurală:
HC1
20. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
21. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
22. Metodă conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
23. Metodă conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
24. Metodă conform revendicării 16, caracterizata prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
25. Metodă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
26. Metodă conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
27. Metodă conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent anticoagulant.
28. Metodă conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
29. Metodă conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
30. Metodă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
31. Metodă conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
32. Metodă conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent fibrinolitic.
33. Metodă conform revendicării 15, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
34. Metodă conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
35. Metodă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
RO 116621 Bl
2340
36. Metodă conform revendicării 18, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
37. Metodă conform revendicării 19, caracterizată prin aceea că, cuprinde co-administrarea unui agent de antiagregare.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58913090A | 1990-09-27 | 1990-09-27 | |
| US75064791A | 1991-08-30 | 1991-08-30 | |
| PCT/US1992/002249 WO1993019046A1 (en) | 1990-09-27 | 1992-03-18 | Novel sulfonamide fibrinogen receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116621B1 true RO116621B1 (ro) | 2001-04-30 |
Family
ID=27080454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01414A RO116621B1 (ro) | 1990-09-27 | 1992-03-18 | Sulfonamide, compozitie farmaceutica si metoda de tratament |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5292756A (ro) |
| EP (2) | EP0743302B1 (ro) |
| JP (2) | JPH0794425B2 (ro) |
| KR (1) | KR100216939B1 (ro) |
| CN (1) | CN1038748C (ro) |
| AT (1) | ATE150454T1 (ro) |
| AU (1) | AU655436B2 (ro) |
| BG (1) | BG61810B1 (ro) |
| CA (1) | CA2052073C (ro) |
| CY (1) | CY2048B1 (ro) |
| DE (2) | DE69125235T2 (ro) |
| DK (1) | DK0478363T3 (ro) |
| ES (2) | ES2100214T3 (ro) |
| FI (2) | FI108295B (ro) |
| GR (2) | GR3023226T3 (ro) |
| HK (1) | HK1000509A1 (ro) |
| HR (1) | HRP930779B1 (ro) |
| IE (1) | IE913383A1 (ro) |
| IL (1) | IL99540A (ro) |
| LU (1) | LU90505I2 (ro) |
| LV (1) | LV12089B (ro) |
| NL (1) | NL990040I2 (ro) |
| NO (2) | NO177702C (ro) |
| NZ (1) | NZ239846A (ro) |
| PL (1) | PL172687B1 (ro) |
| PT (1) | PT99098B (ro) |
| RO (1) | RO116621B1 (ro) |
| RU (1) | RU2116296C1 (ro) |
| SI (1) | SI9210306B (ro) |
| SK (1) | SK281233B6 (ro) |
| UA (1) | UA44222C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993019046A1 (ro) |
| YU (1) | YU48912B (ro) |
Families Citing this family (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5645815A (en) * | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
| US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZA924760B (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| ATE160147T1 (de) * | 1991-09-24 | 1997-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verfahren zur herstellung von enantiomer reinem imidazo (4,5,1-jk) (1,4)-benzodiazepin-2(1h)- thionen |
| US5264457A (en) * | 1992-02-14 | 1993-11-23 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors |
| TW224462B (ro) * | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
| US5312923A (en) * | 1992-02-28 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| US5206373A (en) * | 1992-02-28 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| WO1994000424A1 (en) * | 1992-06-25 | 1994-01-06 | G.D. Searle & Co. | Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
| AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ATE188379T1 (de) * | 1992-10-14 | 2000-01-15 | Merck & Co Inc | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
| US5340798A (en) * | 1992-10-14 | 1994-08-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5358956A (en) * | 1992-10-14 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU675689B2 (en) * | 1992-12-01 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZW4194A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-21 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| DE69411900T2 (de) * | 1993-03-29 | 1998-12-10 | Zeneca Ltd., London | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5441952A (en) * | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US6984627B1 (en) * | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5612355A (en) * | 1993-06-23 | 1997-03-18 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9313285D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Acid derivatives |
| US5463011A (en) * | 1993-06-28 | 1995-10-31 | Zeneca Limited | Acid derivatives |
| CA2166075A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Yoshiharu Ikeda | Novel dipiperidine derivative |
| US5397791A (en) * | 1993-08-09 | 1995-03-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5707994A (en) * | 1993-10-19 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | 2,3-diaminopropionic acid derivative |
| US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5446056A (en) * | 1993-11-24 | 1995-08-29 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5523302A (en) * | 1993-11-24 | 1996-06-04 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US5821241A (en) * | 1994-02-22 | 1998-10-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| EP0760658B1 (en) * | 1994-05-27 | 2002-11-13 | Merck & Co. Inc. | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5451578A (en) * | 1994-08-12 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5525617A (en) * | 1994-08-24 | 1996-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5494921A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1996018602A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| EP0796098A4 (en) * | 1994-12-22 | 1998-04-29 | Smithkline Beecham Corp | FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US5719144A (en) * | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
| IL118007A0 (en) * | 1995-05-24 | 1996-08-04 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| MX9801716A (es) * | 1995-08-30 | 1998-05-31 | Searle & Co | Derivados de meta-guanidina, urea, tiourea o acido aminobenzoico azaciclico, como antagonistas de integrina. |
| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| US5789421A (en) * | 1995-10-26 | 1998-08-04 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist |
| TW385248B (en) * | 1995-10-27 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation |
| US5733919A (en) * | 1995-10-27 | 1998-03-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5972967A (en) * | 1996-10-23 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| DE19548709A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
| US5952306A (en) * | 1996-01-16 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| AU712082B2 (en) * | 1996-02-28 | 1999-10-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| WO1997035579A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Merck & Co., Inc. | A method for inhibiting clot formation |
| PT889876E (pt) | 1996-03-29 | 2001-11-30 | Searle & Co | Derivados de fenilenossulfonamidas meta-substituidas |
| DE69713582T2 (de) * | 1996-03-29 | 2003-01-09 | G.D. Searle & Co., Chicago | Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten |
| AU2536097A (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-22 | G.D. Searle & Co. | Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists |
| WO1997036858A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | G.D. Searle & Co. | Cyclopropyl alkanoic acid derivatives |
| JP2000506538A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-05-30 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | メタ―置換フェニレン誘導体 |
| EP0925063A4 (en) | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
| US6653331B2 (en) * | 1996-07-03 | 2003-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives |
| EP0922039A1 (en) * | 1996-08-15 | 1999-06-16 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| US6004955A (en) * | 1996-08-15 | 1999-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists |
| US5977138A (en) * | 1996-08-15 | 1999-11-02 | Schering Corporation | Ether muscarinic antagonists |
| US5900414A (en) * | 1996-08-29 | 1999-05-04 | Merck & Co., Inc. | Methods for administering integrin receptor antagonists |
| US5978698A (en) * | 1996-10-08 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Angioplasty procedure using nonionic contrast media |
| KR100512671B1 (ko) * | 1996-11-27 | 2005-09-07 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 항 Ｘａ 활성을 지닌 화합물 및 혈소판 응집 길항제 화합물을포함하는 약제학적 조성물 |
| US5981584A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
| US6294549B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect |
| CA2309204A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists |
| US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
| US6200995B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | PPAR-γ modulators |
| US6583157B2 (en) | 1998-01-29 | 2003-06-24 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
| EP1068172A4 (en) * | 1998-02-02 | 2006-09-27 | Merck & Co Inc | INHIBITION OF BLOOD PLATE AGGREGATION BY LOW-MOLECULAR HEPARINE RELATED TO A GP IIb / IIIa ANTAGONIST |
| US6136794A (en) * | 1998-02-02 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist |
| US6117842A (en) * | 1998-03-09 | 2000-09-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US6136804A (en) | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| EP1054871A2 (en) | 1998-04-01 | 2000-11-29 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrimidines and triazines as integrin antagonists |
| WO2000000481A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists |
| EP1127036B1 (fr) * | 1998-11-04 | 2006-01-11 | Rhodia Chimie | Procede et reactif de sulfonylation utiles pour la synthese de sulfanilide perhalogene |
| IL143929A0 (en) * | 1999-01-22 | 2002-04-21 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders |
| CA2357781A1 (en) | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| AR035476A1 (es) * | 1999-01-22 | 2004-06-02 | Elan Pharm Inc | Compuestos heteroarilo y heterociclicos con anillo fusionado, los cuales inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, composiciones farmaceuticas, el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento y un metodo para fijar vla-4 en una muestra biologica |
| US6436904B1 (en) * | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| KR100377558B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
| KR100377557B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
| AU3246600A (en) | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists |
| US6348504B1 (en) | 1999-03-30 | 2002-02-19 | Richard E. Olson | Oxime ethers as IIb/IIa antagonists |
| US7041691B1 (en) * | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| EA006227B1 (ru) | 1999-12-10 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА |
| EP1244617B1 (en) * | 1999-12-27 | 2005-02-16 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone |
| US6653332B2 (en) | 2000-05-03 | 2003-11-25 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and method of use |
| US20030171399A1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-09-11 | Tularik Inc. | Quinolinyl and benzothiazolyl modulators |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US6531494B1 (en) | 2001-08-29 | 2003-03-11 | Pharmacia Corporation | Gem-substituted αvβ3 antagonists |
| CZ2003459A3 (cs) * | 2000-08-30 | 2003-09-17 | Pharmacia Corporation | GEM-substituované antagonisty integrinu alfa v beta 3 |
| US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| CA2475434C (en) * | 2002-02-07 | 2011-04-05 | Hitoshi Endou | Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions |
| US6770660B2 (en) * | 2002-05-06 | 2004-08-03 | Artery Llc | Method for inhibiting platelet aggregation |
| TW200307671A (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| TWI281470B (en) * | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| CN100422147C (zh) * | 2002-11-01 | 2008-10-01 | 北京天衡药物研究院 | 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法 |
| US20060142277A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-29 | Cadila Healthcare Limited | Substituted aralkyl derivatives |
| CN1726192A (zh) | 2002-11-21 | 2006-01-25 | 辉瑞产品公司 | 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法 |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| ATE469157T1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-06-15 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Tetrahydrofuroä3,4-düdioxolverbindungen und zusammensetzungen und verfahren zur inhibierung der trombozytenaggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| DE10356346A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden |
| US20050250820A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Therapeutic modulation of PPARgamma activity |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| CA2624524C (en) * | 2005-09-29 | 2014-07-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| EA015388B1 (ru) * | 2005-09-29 | 2011-08-30 | Элан Фамэсьютикэлс, Инк. | ПИРИМИДИНИЛАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО α4-ИНТЕГРИНАМИ |
| NZ570679A (en) * | 2006-02-27 | 2011-01-28 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinyl sulfonamide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated By VLA-4 |
| CA2673683C (en) | 2007-01-11 | 2014-07-29 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| US20100297621A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-11-25 | University Of Utah Research Foundation | Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease |
| CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| WO2010006438A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| MX2011005376A (es) | 2008-11-21 | 2011-10-19 | Iroko Cardio Llc | Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia. |
| RU2539398C2 (ru) | 2009-03-18 | 2015-01-20 | Медикю Интернэшинал Инк. | Трансдермальный фармацевтический препарат и введение тирофибана |
| CN102459179A (zh) * | 2009-04-27 | 2012-05-16 | 艾伦药物公司 | α-4整联蛋白的吡啶酮拮抗剂 |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| MX352546B (es) | 2011-08-17 | 2017-11-29 | Piramal Imaging Sa | Compuesto para la union de glicoproteina iib/iiia especifica a plaquetas y su uso para la formacion de imagenes de un trombo. |
| CN103848775A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海信谊药厂有限公司 | 制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN105189521A (zh) | 2013-02-12 | 2015-12-23 | 拜耳医药股份公司 | 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
| EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
| DE2549999A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4064125A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-20 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity |
| US4098889A (en) * | 1977-09-01 | 1978-07-04 | The Dow Chemical Company | Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL60129A0 (en) * | 1979-05-23 | 1980-07-31 | Wuelfing J Kg | Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2482528A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Heuliez Henri Holding | Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus |
| US5174994A (en) * | 1985-11-11 | 1992-12-29 | Leuven Research & Development Vzw | Pharmaceutical composition having thrombolytic activity |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| PH25458A (en) * | 1987-08-24 | 1991-07-01 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents |
| JP2764264B2 (ja) * | 1987-10-01 | 1998-06-11 | 株式会社ミドリ十字 | 線溶活性増強剤 |
| US4992463A (en) * | 1988-07-20 | 1991-02-12 | Monsanto Company | Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| CA1335361C (en) * | 1989-05-24 | 1995-04-25 | Andrei Z. Budzynski | Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments |
| US5061693A (en) * | 1989-07-28 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5023233A (en) * | 1989-07-28 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1991
- 1991-09-18 NZ NZ239846A patent/NZ239846A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 IL IL9954091A patent/IL99540A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-09-23 CA CA002052073A patent/CA2052073C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 PT PT99098A patent/PT99098B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IE IE338391A patent/IE913383A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 KR KR1019910016836A patent/KR100216939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 FI FI914534A patent/FI108295B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 AU AU84782/91A patent/AU655436B2/en not_active Expired
- 1991-09-26 NO NO913784A patent/NO177702C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 AT AT91308850T patent/ATE150454T1/de active
- 1991-09-27 EP EP96202038A patent/EP0743302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DK DK91308850.6T patent/DK0478363T3/da active
- 1991-09-27 ES ES91308850T patent/ES2100214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DE DE69125235T patent/DE69125235T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 ES ES96202038T patent/ES2133892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 JP JP3248808A patent/JPH0794425B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-27 DE DE1991625235 patent/DE19875054I2/de active Active
- 1991-09-27 EP EP91308850A patent/EP0478363B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-18 UA UA94095834A patent/UA44222C2/uk unknown
- 1992-03-18 RU RU94041739A patent/RU2116296C1/ru active
- 1992-03-18 RO RO94-01414A patent/RO116621B1/ro unknown
- 1992-03-18 WO PCT/US1992/002249 patent/WO1993019046A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-18 SK SK1023-94A patent/SK281233B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-03-18 PL PL92305248A patent/PL172687B1/pl unknown
- 1992-03-25 US US07/860,747 patent/US5292756A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-26 CN CN92102940A patent/CN1038748C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-26 SI SI9210306A patent/SI9210306B/sl unknown
- 1992-03-26 YU YU30692A patent/YU48912B/sh unknown
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930779A patent/HRP930779B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-01 BG BG99020A patent/BG61810B1/bg unknown
-
1995
- 1995-07-21 US US08/505,417 patent/US5658929A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-31 JP JP8201864A patent/JP2812431B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-22 GR GR970400888T patent/GR3023226T3/el unknown
- 1997-05-22 US US08/861,545 patent/US5814643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 HK HK97102089A patent/HK1000509A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-04 LV LVP-98-36A patent/LV12089B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802048A patent/CY2048B1/xx unknown
- 1998-08-06 US US09/130,334 patent/US5880136A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-28 US US09/221,044 patent/US6040317A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-08 GR GR990402564T patent/GR3031473T3/el unknown
- 1999-12-01 NL NL990040C patent/NL990040I2/nl unknown
-
2000
- 2000-01-19 LU LU90505C patent/LU90505I2/fr unknown
- 2000-04-13 NO NO2000001C patent/NO2000001I2/no unknown
-
2001
- 2001-06-06 FI FI20011201A patent/FI20011201A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO116621B1 (ro) | Sulfonamide, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| JP3322878B2 (ja) | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト | |
| US6020334A (en) | Piperazinones, their production and use | |
| AU712082B2 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| JP2003500382A (ja) | Ｘａ因子の阻害剤 | |
| JP2000512616A (ja) | ピリジノントロンビンインヒビター | |
| JP2003522733A (ja) | Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物 | |
| WO2019185046A1 (zh) | 四元内酰胺类化合物及其药学用途 | |
| US5780480A (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
| CZ227094A3 (en) | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU211288A9 (hu) | Új szulfonamid fibrinogén receptorantagonisták Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| MXPA01006708A (en) | Thrombin inhibitors |