JPH04288051A - 新規なスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

新規なスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗薬

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JPH04288051A
JPH04288051A JP3248808A JP24880891A JPH04288051A JP H04288051 A JPH04288051 A JP H04288051A JP 3248808 A JP3248808 A JP 3248808A JP 24880891 A JP24880891 A JP 24880891A JP H04288051 A JPH04288051 A JP H04288051A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、種々の血管の病気において血小
板凝集抑制剤として、一般に薬理学的に有用な新規な化
合物、その使用法及び製造法を提供する。前記薬理活性
は動物の治療に有用である。よりくわしくは、本発明の
スルホンアミド化合物は、タンパクフィブリノゲンの分
子受容体部位を遮断することによって働く。フィブリノ
ゲンは、血漿中を循環する糖タンパク質であり、その血
小板受容体部位は糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａである
。受容体（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）におけるフ
ィブリノゲンの作用を遮断することによって、本発明の
化合物は、多くの血管の病気の原因である血小板の凝集
をさまたげる。目下、血管治療の分野では、そのような
フィブリノゲン受容体遮断薬を必要としている。血流遮
断（ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）を妨げることにより、その
ような治療は血栓性疾患の疾病率及び死亡率を減少させ
るであろう。
【０００２】血流遮断は損傷を受けた血管からの出血を
自動的に止めるプロセスである。前毛細血管は切断され
るとただちに収縮する。数秒のうちに栓球、すなわち血
小板が血小板粘着と呼ばれるプロセスによって傷ついた
血管の露出した基質（ｍａｔｒｉｘ）に結合する。また
血小板は、血小板凝集として知られる現象をおこして相
互に付着し合って、血小板塊（ｐｌｕｇ）を形成する。 この血小板塊はすみやかに出血を止めることができるが
、長時間の効果を得るためには、組織修復専用の細胞で
あるフィブロブラストの成長によって血管の開裂が永続
的に修復されるまで、タンパク質フィブリンによる補強
を必要とする。
【０００３】血管内血栓（血塊）は、血流遮断の病的障
害の結果である。血栓は成長して動脈血管をふさぐほど
まで大きくなり得る。又、血栓は血管内の血流静止領域
あるいは血流の速度がおそい領域にも形成し得る。静脈
内血栓は、容易にその一部が分離して、循環系中を運ば
れていくいわゆる塞栓を生じ、その結果として肺動脈等
の他の血管を閉塞し得る。したがって、動脈内血栓は局
部的閉塞によって重大な障害をひき起こすが、一方、静
脈内血栓は主として離れた部位の閉塞、塞栓化によって
そのような障害をひき起こす。これらの疾患としては静
脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状及び大脳動
脈血栓症、心筋梗塞、卒中、大脳塞栓症、腎塞栓症及び
肺塞栓症がある。
【０００４】心血管及び脳血管の治療の分野において、
標的血栓を予防又は治療する一方、循環系の他の部位で
の望ましくない出血の延長を含めた副作用は最小である
ような、血栓予防及び治療に用いることのできる薬剤が
必要とされている。本発明の化合物は血栓の予防及び治
療用の薬剤を提供することによって、従来のこの必要を
満たすものである。
【０００５】本発明の化合物は、フィブリノゲンがその
血小板受容体部位において作用するのを遮断することに
より血小板の凝固を抑制することができるため、抗血栓
剤として有効性を示す。
【０００６】本発明は、構造式Ｉ
【化１２】 〔式中、Ｒ１　は１、２、３または４個のヘテロ原子を
含む４〜８員複素環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから
なる群より選ばれ、該複素環は任意の位置でＨ、Ｒ６　
またはＲ７　により置換されていてもよい。）、Ｒ６　
Ｒ７　Ｎ−、Ｒ６　Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ６　）−、Ｒ６
　Ｒ７　Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ６　）−ＮＨ−、Ｒ６　−Ｃ（
＝ＮＲ７　）−ＮＲ７　−、
【化１３】 であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそれぞれ独立して
水素、または下記置換基で置換されていてもよいＣ０−
１０アルキルもしくはシクロアルキルであり、該置換基
はＣ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシアルキ
ル、Ｃ１−１０アルコキシアルキロキシ、Ｃ１−１０ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、
Ｃ４−１０アラルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキル
チオカルボニル、Ｃ１−１０アラルキルチオカルボニル
、チオカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシチオカルボニ
ル、アリール、１、２、３または４個のヘテロ原子を含
む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ
る。）５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４　アルカノイルア
ミノ、Ｃ１−６　アルコキシカルボニル−Ｃ０−６　ア
ルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ４−１０アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ４−１０ア
ラルキル、Ｃ１−１０アルカリール、Ｃ１−１０アルキ
ルチオ、Ｃ４−１０アラルキルチオ、Ｃ１−１０アルキ
ルスルフィニル、Ｃ４−１０アラルキルスルフィニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ４−１０アラルキル
スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルア
ミノスルホニル、Ｃ４−１０アラルキルスルホニルアミ
ノ、オキソ、チオ、モノ置換もしくはジ置換されていて
もよい（置換基は水素、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ４
−１０アラルキルからなる群より選ばれる。）１−エテ
ニル、２−エテニルもしくは３−プロペニル、カルボキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６　アルキルアミノ、
Ｃ１−６　ジアルキルアミノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩ）、ニトロ、またはシアノであり、また該Ｎ
はさらにＲ６　またはＲ７　で置換されて四級アンモニ
ウムイオンを形成してもよい；Ｒ２　およびＲ３　はそ
れぞれ独立に水素、アリール、または下記置換基で置換
されていてもよいＣ０−１０アルキルもくしはシクロア
ルキルであり、該置換基はＣ１−１０アルコキシアルキ
ル、アリール、１、２、３または４個のヘテロ原子を含
む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ
る。）４〜８員飽和複素環系、Ｃ４−１０アラルキル、
Ｃ１−１０アルカリール、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ
４−１０アラルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルフィ
ニル、Ｃ４−１０アラルキルスルフィニル、Ｃ１−１０
アルキルスルホニル、Ｃ４−１０アラルキルスルホニル
、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−
１０アルキルチオカルボニル、Ｃ４−１０アラルキルカ
ルボニル、Ｃ４−１０アラルキルチオカルボニル、Ｃ１
−６　アルコキシカルボニル、Ｃ４−１０アラルコキシ
カルボニル、Ｃ１−６　アルコキシ、Ｃ１−６　アルコ
キシカルボニル−Ｃ１−４　アルキル、Ｃ４−１０アラ
ルコキシカルボニル−Ｃ１−４　アルキル、Ｃ４−１０
アラルコキシ、Ｃ１−６　アルキルアミノ、Ｃ１−１２
ジアルキルアミノ、Ｃ１−６　アルカノイルアミノ、Ｃ
４−１０アラルカノイルアミノ、またはＣ４−１０アラ
ルキルアミノである；Ｒ４　はアリール、Ｃ１−１０ア
ルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ４−１０アラルキル
、Ｃ１−１０アルコキシアルキル、Ｃ１−１０アルカリ
ール、Ｃ１−１０アルキルチオアルキル、Ｃ１−１０ア
ルコキシチオアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ
４−１０アラルキルアミノ、Ｃ１−１０アルカノイルア
ミノ、Ｃ４−１０アラルカノイルアミノ、Ｃ１−１０ア
ルカノイル、Ｃ４−１０アラルカノイル、または置換さ
れていてもよい（置換基はアリールおよびＣ１−１０ア
ラルキルからなる群より選ばれる。）Ｃ１−１０カルボ
キシアルキルであり、上記置換基Ｒ４　は前記Ｒ６　と
して定義された群より選ばれる置換基でさらに置換され
ていてもよい；Ｒ５　は１、２、３または４個のヘテロ
原子を含む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群よ
り選ばれる。）４〜８員飽和もしくは不飽和複素環、−
ＣＯ−Ｒ８　、−ＣＳ−Ｒ８、−ＰＯ−ＯＲ９　、また
は−ＰＯ（ＯＲ１０）−ＯＲ９　であり、ここにＲ８　
はヒドロキシ、Ｃ１−１０アルキロキシ、Ｃ１−１０ア
ルカリーロキシ、Ｃ４−１０アラルキロキシ、Ｃ４−１
０アラルキルカルボニロキシ、Ｃ１−１０アルコキシア
ルキロキシ、Ｃ１−１０アルコキシアルキルカルボニロ
キシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１
−１０アルキルカルボニロキシアルキロキシ、アミド結
合で連結されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸、またはアミ
ド結合で連結されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸であって
カルボン酸部がＣ１−６　アルキルもしくは４−１０ア
ラルキルでエステル化されたものであり、またＲ９　お
よびＲ１０は水素、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ４−
１０アラルキルである；ＸおよびＹはそれぞれ独立に−
ＮＲ６　−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−
ＣＳ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２　−、−ＣＲ６　
＝ＣＲ７　−、−Ｃ≡Ｃ−、０、１、２、３または４個
のヘテロ原子を含む４〜９員環（ヘテロ原子はＮ、Ｏお
よびＳからなる群より選ばれ、各環はそれぞれ任意の位
置でＲ６　により置換されていてもよい。）、アリール
、−ＣＯＮＲ６　−、−ＮＲ６　ＣＯ−、−ＮＲ６　Ｓ
Ｏ２　−、または−ＳＯ２　ＮＲ６　−である；Ｚは存
在してもしなくてもよい置換基であって、もし存在する
場合にはＸおよびＹとして定義されたものから独立に選
ばれる；ｍは０〜１０の整数である；ｎは０〜１０の整
数である；そしてｐは０〜３の整数である。〕の化合物
、および製薬上許容し得るその塩に関する。
【０００７】本発明の好ましい化合物は、構造式ＩＩ
【
化１４】 〔式中、Ｒ１　　は５〜６員複素環（ヘテロ原子はＮ、
ＯおよびＳからなる群より選ばれ、該複素環はＣ１−５
　アルキルにより置換されていてもよい。）、またはＮ
Ｒ６　Ｒ７　−であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそ
れぞれ独立して水素、または下記置換基で置換されてい
てもよいＣ１−１０アルキルであり、該置換基はＣ１−
１０アルコキシカルボニル、アリール、Ｃ０−５　ジア
ルキルアミノ−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ４−１０
アラルキルであり、また該ＮはさらにＲ６　またはＲ７
　で置換されて四級アンモニウムイオンを形成してもよ
い；Ｒ２　およびＲ３　は水素、またはＣ１−４　アル
キル、またはＣ４−１０アラルキルである；Ｒ４　はア
リール、Ｃ１−１０アルキルもくしはシクロアルキル、
Ｃ４−１０アラルキル、Ｃ１−１０アルコキシアルキル
、Ｃ１−１０アルカリールである、または下記置換基で
置換されていてもよいＣ１−１０カルボキシアルキルで
あり、該置換基はアリール、Ｃ１−６　、またはＣ４−
１０アラルキルである；Ｒ１１は水素、またはＣ１−１
０アルキルである；ＸおよびＹはそれぞれ独立にアリー
ル、−Ｏ−、−ＳＯ２　−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮ
Ｒ６　−、−ＮＲ６　ＣＯ−、−ＳＯ２　ＮＲ６　−、
−ＮＲ６　ＳＯ２　−、または０、１または２個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員環（ヘテロ原子はＮおよびＯから
なる群より選ばれる。）である；Ｚは存在してもしなく
てもよい置換基であって、もし存在する場合には−Ｏ−
、−ＳＯ２　−、−ＮＲ６　ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６　−
、またはＣ１−１０直鎖もしくは有枝鎖アルキルである
；ｍは０〜８の整数である；ｎは０〜２の整数である；
そしてｐは０〜２の整数である。〕の化合物である。
【０００８】本発明のより好ましい化合物は、構造式Ｉ
ＩＩ
【化１５】 〔式中、Ｒ１　は５〜６員複素環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳからなる群より選ばれ、該複素環はＣ１−５　
アルキルにより置換されていてもよい。）、またはＮＲ
６　Ｒ７　−であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそれ
ぞれ独立してＣ１−１０アルキル、またはＣ４−１０ア
ラルキルであり、また該ＮはさらにＲ６　またはＲ７　
で置換されて四級アンモニウムイオンを形成してもよい
；Ｒ４　はアリール、Ｃ１−１０アルキルもしくはシク
ロアルキル、またはＣ４−１０アラルキルである；Ｘお
よびＹはそれぞれ独立にフェニル、−Ｏ−、−ＳＯ２　
−、−ＣＯＮＲ６　−、−ＮＲ６　ＣＯ−、または０ま
たは１個のヘテロ原子を含む５〜６員環（ヘテロ原子は
ＮおよびＯからなる群より選ばれる。）である；Ｚは存
在してもしなくてもよい置換基であって、もし存在する
場合には−Ｏ−、−ＳＯ２　−、−ＮＲ６　ＣＯ−、−
ＣＯＮＲ６　−または−ＣＨ２　−である；そしてｍは
０〜６の整数である。〕の化合物である。
【０００９】「製薬上許容し得る塩」とは、一般に遊離
塩基を適当な有機又は無機酸と反応させて製造される本
発明の化合物の無毒性塩を意味する。代表的な塩は以下
を含む。すなわち： 酢酸塩 ベンゼンスルホン酸塩 安息香酸塩 重炭酸塩 重硫酸塩 重酒石酸塩 ホウ酸塩 臭化物 ＥＤＴＡカルシウム塩（ｃａｌｃｉｕｍ　ｅｄｅｔａｔ
ｅ）ｄ−樟脳−β−スルホン酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ
）炭酸塩 塩化物 クラブラン酸塩 クエン酸塩 二塩酸塩 ＥＤＴＡ塩 エジシラート（ｅｄｓｙｌａｔｅ） エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ） エシラート（ｅｓｙｌａｔｅ） フマル酸塩 グルセプタート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）グルコン酸塩 グルタミン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 ヘキシルレゾルシン酸塩 ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）臭化水素酸塩 塩酸塩 ヒドロキシナフトエ酸塩 ヨウ化物 イソチオン酸塩 乳酸塩 ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）ラウリ
ン酸塩 リンゴ酸塩 マレイン酸塩 マンデル酸塩 メシラート（ｍｅｓｙｌａｔｅ） メチル臭化物 メチル硝酸塩 メチル硫酸塩 ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ） ナプシラート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ） 硝酸塩 オレイン酸塩 シュウ酸塩 パモ酸塩 パルミチン酸塩 パントテン酸塩 リン酸／二リン酸塩 ポリガラクツロン酸塩 サリチル酸塩 ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩 コハク酸塩 タンニン酸塩 酒石酸塩 テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ） トシル酸塩 トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）吉草酸塩 などである。
【００１０】「薬剤有効量」とは、研究者又は臨床医に
よって扱われている組織、器官又は動物の、生体又は臨
床反応を生じさせる、薬品又は薬剤の量を意味する。 「抗凝血剤」は、アスピリン、ヘパリン及びワルファリ
ンを含む。「線維素溶解剤」は、ストレプトキナーゼと
組織プラスミノゲン活性化物質を含む。「アリール」は
、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた０、１、２、３、又は４個
のヘテロ原子を含む５及び６因芳香族環から成る、モノ
又はポリ環状系を意味し、Ｒ６で置換されてもされなく
てもよい。「アルキル」は、直鎖又は有枝鎖のアルカン
、アルケン又はアルキンを意味する。「アルコキシ」に
は、前記に定義のアルキルの部分が含まれる。「アラル
キル」及び「アルカリール」には、前記に定義したアル
キル部分と、前記に定義したアリールの部分が含まれる
。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素を含
む。「オキソ」はラジカル＝Ｏを意味する。「チオ」は
ラジカル＝Ｓを意味する。
【００１１】本発明の化合物は、フィブリノゲンの血小
板膜糖タンパク質錯体ＩＩｂ／ＩＩＩａへの結合を抑制
することで血栓症をふせぐことが望まれる患者に、投与
することができる。これらの化合物は、抹消動脈の手術
（動脈移植、頸動脈内膜手術）及び、心臓血管の手術の
ように、動脈や器官の操作、及び／又は人工物の表面と
血小板との相互作用が血小板凝固や消費をひきおこす手
術において有用である。凝固した血小板は、血栓や血栓
塞栓症を形成することがある。これらの化合物を、血栓
や血栓塞栓症の形成をさまたげるために、これらの手術
の患者に投与することができる。
【００１２】血液に酸素を送るために、通常、心臓血管
手術には、体外循環を用いる。血小板は、体外循環装置
に付着する。付着は、血小板の膜上のＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａと循環装置の表面に吸着したフィブリノゲンの相互
作用によるものである（Ｇｌｕｓｚｋｏ　ら、Ａｍｅｒ
．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８７、２５２：Ｈ、
ｐｐ６１５〜６２１）。人工物の表面から離れた血小板
は、有害な血流遮断作用を生じる。本発明の化合物をこ
の付着をふせぐために投与することができる。
【００１３】これらの化合物の他の適用には、血栓崩壊
治療中及び治療後の血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖
の予防、及び冠状動脈や他の動脈の血管路形成後の、及
び冠状動脈のバイパス処置後の血小板血栓、血栓塞栓症
及び再閉鎖の予防が含まれる。化合物は、また、心筋梗
塞症の予防に用いることができる。
【００１４】本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、丸
剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤
、シロップ剤及び乳剤等の経口服用形態で投与できる。 同様に、これらはまた、静脈内、腹膜内、皮下又は筋肉
内に投与することができるが、これらのすべては、薬剤
分野の通常の技術を持つ者に周知の形態を用いる。 有効であり、かつ毒性のない量の望ましい化合物を、抗
凝血剤として用いることができる。
【００１５】本発明の化合物を用いた服用方法は、患者
の種類、年齢、体重、性別及び健康状態などの要因；治
療すべき状態の程度；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の
機能；及び使用する特定の化合物又はその塩；などのい
ろいろなものに応じて選択する。通常の技術に通じた医
師又は獣医は症状の進行を予防、対処又は阻止するのに
必要な有効量の薬物を、容易に決定し処方できる。
【００１６】本発明の経口投与は、望ましい効果で用い
るには、１日に体重１ｋｇあたりのｍｇ数で（ｍｇ／ｋ
ｇ／ｄａｙ）約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ　であり、好ましくは、１．０〜１００ｍｇ／
ｋｇ／ｄａｙ　、そして最も好ましくは１．０〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ　である。静脈内投与では、一定速度
注入において、最も好ましい服用量は約１ないし約１０
ｍｇ／ｋｇ／分である。便宜的に、本発明の化合物を１
回に１日服用量で投与してもよく、又、一日服用全量を
、２、３、又は４回に分けて投与してもよい。さらに、
本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内器具を用いて
、局所的に鼻腔内に投与ができ、あるいは、この分野の
通常の技術を持つ者に周知の経皮吸収用パッチを用いて
、経皮吸収によって投与ができる。経皮放出系の形態で
投与する際には、もちろん、服用期間中、断続的な投与
でなく連続的な投与となる。
【００１７】本発明の方法において、ここに詳細に説明
した化合物は活性成分を成し、また通常は、投与に用い
ようとする形態、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等に応じて、また、通常の薬剤
手段に合わせて適切に選択した適当な薬剤希釈剤、賦形
剤又は担体（これらをまとめて、「担体」物質と呼ぶ）
との混合物として投与する。
【００１８】たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態で経
口投与するには、活性薬物成分を、乳糖、デンプン、ス
クロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム
、マンニトール、ゾルビトール等の経口用で無害の薬剤
用不活性担体と混合する。液体として経口投与するには
、この経口薬品成分を、エタノール、グリセロール、水
等の経口用で無害の薬剤用不活性担体と混合する。さら
に望ましい、あるいは必要な場合には、適当な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えられることも
できる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グル
コースやβ−乳糖のような天然糖類、トウモロコシスイ
ートナー、アカシアゴム、トラガントゴム、又はアルギ
ン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が
含まれる。これらの服用形態に用いる潤滑剤には、オレ
イン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、制限は
ないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナ
イト、キサンタンガム等が含まれる。
【００１９】また、本発明の化合物は、小型単層状ベシ
クル、大型単層状ベシクル及び多層状ベシクル等のリポ
ソーム放出系の形態で投与することができる。リポソー
ムは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスフ
ァチジルコリン等の多様なリン脂質から形成できる。
【００２０】また、本発明の化合物は、この化合物分子
が結合する特定の担体として単一クローンの抗体を用い
て与えることができる。また、本発明の化合物は、ター
ゲットとなり得る薬物担体として、適当なポリマーと結
合させることができる。このようなポリマーは、ポリビ
ニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル
残基を置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含
めてよい。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出を調
節するのに有用な一群の生体分解可能なポリマー、たと
えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグ
リコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセ
タール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸、
及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック重合体、と
結合させてもよい。
【００２１】また、本発明の化合物は、適当な抗凝固剤
又は血栓崩壊剤とともに投与して、いろいろな血管の疾
患の治療における相乗効果を得ることができる。
【００２２】構造式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出
発物質、試薬、及び従来の合成過程を用いて、以下の反
応計画及びその実施例又は一部を修正した計画に従がっ
て、容易に製造できる。これらの反応において、この分
野の通常の技術に通じる者に知られているが、詳細には
述べない変種を利用することもまた可能である。
【００２３】本発明の最も好ましい化合物は、下記の実
施例で具体的に述べるすべてのものである。しかし、こ
れらの化合物だけが本発明に属すると考えてはならない
。これらの化合物又はその部分のあらゆる組み合わせも
また、本発明の一部を成す。以下の実施例は、本発明の
化合物の製造についてさらに詳細に説明する。この分野
に通じている者は、以下の製造工程の周知のバリエーシ
ョンをこれらの化合物の製造に用いることができるのを
、容易に理解するであろう。特にことわらないかぎり、
すべての温度はセ氏である。 試薬の記号は以下の意味である： ＢＯＣ　　：ｔ−ブチルオキシカルボニルＰｄ−Ｃ：活
性炭触媒上のパラジウム ＤＭＦ　　：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＣＢＺ　　：カルボベンジルオキシ ＣＨ２Ｃｌ２　　：塩化メチレン ＣＨＣｌ３　　　：クロロホルム ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＡｃ　　　：酢酸エチル ＨＯＡｃ：酢酸 ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン
【００２４】以下原料化合物について示す：
【化１６】 について以下に示す。
【００２５】
【化１７】 ２−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニ
ル）エタノール
【００２６】４−ピペリジン−２−エタノール（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ　より市販）（１３０ｇ、１．０ｍｏｌ）を７
００ｍｌのジオキサンに溶解し、０℃に冷却して３Ｎ　
　ＮａＯＨ（３３６ｍｌ、１．０ｍｏｌ）で処理し、さ
らに炭酸ジ−ｔ−ブチル（２２１．８ｇ、１．０ｍｏｌ
）で処理した。氷浴をとりのぞき、反応物をひと晩攪拌
した。この反応物を濃縮し、水で希釈してエーテルで抽
出した。エーテル相をひとまとめにしてブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４　上で乾燥して、濾過し、蒸発させると
、２２５．８ｇの生成物（９８％）を得た。 Ｒｆ＝０．３７　　１：１　　ＥｔＯＡｃ　／ヘキサン
中、ニンヒドリン染色 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
４．＝１２．５Ｈｚ，　２Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，
　６Ｈ）、１．５１（ｓ，　９Ｈ）　、１．１（ｄｄｄ
，　Ｊ＝４．３，　１２．５，　１２Ｈｚ，　２Ｈ）　
。
【００２７】
【化１８】 メチル−４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピ
ペリジニル）−ブタ−２−エン酸 塩化オキザリル（５５．８ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）を１
リットルのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、Ｎ２　雰囲気下に
−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（５４．２ｍｌ、０．７
６ｍｏｌ）を滴下して加えた。気体の遊離が終わった後
、２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２−（４−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）エタノール
（１０２．５ｇ、０．４５ｍｏｌ）を、２０分にわたっ
て加えた。さらに２０分間攪拌した後、トリエチルアミ
ン（２１３ｍｌ、１．５３ｍｏｌ）を滴下して加えて、
氷浴をはずした。１．５時間後のＴＬＣは、出発物質が
なくなっていることを示した。カルボメトキシトリフェ
ニルホスホラン（１７９ｇ、０．５３６ｍｏｌ）を加え
て、反応物をひと晩攪拌した。この溶液を３００ｍｌの
Ｅｔ２Ｏで希釈し、８００ｍｌのＨ２Ｏ　で１回、３０
０ｍｌ、１０％　ＫＨＳＯ４溶液で２回抽出した後、さ
らに３００ｍｌのブラインで抽出した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４　上で乾燥して、濾過し、蒸発させた。カラムクロ
マトグラフィ（ＳｉＯ２、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）により、７８．４ｇ（６２％）の純粋なメチル４−（
４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）ブ
タ−２−エン酸を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
６．９（ｄｄｄ，　Ｊ＝１５．６，　７．６，　７．６
Ｈｚ，　１Ｈ）、５．８（ｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ，　
１Ｈ）、４．０（ｂｓ，　２Ｈ）　、３．７（ｓ，　３
Ｈ）、２．６（ｔ，　Ｊ＝１２．６Ｈｚ，　２Ｈ）、２
．１（ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　２Ｈ）　、１．７−１
．４（ｍ，　３Ｈ）、１．４（ｓ，　９Ｈ）、１．１（
ｍ，　２Ｈ）。
【００２８】
【化１９】 臭化４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリ
ジニル）ブチル メチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペ
リジニル）ブト−２−エン酸（３６．２ｇ、０．１２８
ｍｏｌ）を５００ｍｌのＥｔＯＡｃ　に溶解した。炭素
（１０ｇ）上の１０％パラジウムを、　ＥｔＯＡｃ中の
スラリーとして加えて、反応物をひと晩、（風船型フラ
スコ内で）Ｈ２　雰囲気下に置いた。反応物は　Ｓｏｌ
ｋａ−Ｆｌｏｃで濾過し、ケークをＥｔＯＡｃ　で洗浄
し、酢酸エチルを蒸発させると、３４．７ｇ（９０％）
のメチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピ
ペリジン−４−イル）ブタン酸を得た。 ＴＬＣ　　Ｒｆ＝０．６９、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン中。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
４．０（ｂｓ，　２Ｈ）　、３．６（ｓ，　３Ｈ）、２
．６（ｔ，　Ｊ＝１２．３Ｈｚ，　２Ｈ）、２．２０（
ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　２Ｈ）、１．６（ｍ，　４Ｈ
）、１．４０（ｓ，　９Ｈ）　、１．４０（ｍ，　１Ｈ
）、１．２０（ｍ，　２Ｈ）　、１．０（ｍ，　２Ｈ）
。
【００２９】ブタン酸エステル（４５．３ｇ、０．１５
９ｍｏｌ）を　ＣＨ３ＯＨに溶解して、１ＮＮａＯＨ（
５００ｍｌ、０．５ｍｏｌ）でひと晩処理した。溶媒を
減圧下でとりのぞき、水を加えてから、溶液をエーテル
で洗浄した後、１０％　ＫＨＳＯ４溶液で酸性にした。 水性層をエーテルで洗浄して、このエーテル層をひとま
とめにしてブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）
、濃縮すると、透明油状の対応する酸（４１．８５ｇ、
収率９７％）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
４．０（ｂｓ，　２Ｈ）　、２．６（ｍ，　２Ｈ）、２
．２５（ｍ，　２Ｈ）　、１．６（ｂｓ，　４Ｈ）　、
１．４０（ｓ，　９Ｈ）　、１．３−０．９（９Ｈ）　
。
【００３０】この酸（２０．４ｇ、０．０７７ｍｏｌ）
をＴＨＦ中で０℃で１時間ボラン（ＢＨ３　／ＴＨＦ、
２３５ｍｌ、２３５ｍｍｏｌ）　で処理した。ＮａＯＨ
（１Ｎ、２５０ｍｌ）を滴下して加えて、溶液をひと晩
攪拌した。得られた反応混合物を濃縮してＴＨＦをとり
のぞき、エーテルで抽出した。エーテル抽出物をひとま
とめにして、ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、濾過して蒸発さ
せると、無色油状の対応するアルコール１９．７ｇを得
た。 Ｒｆ＝０．７、２：１　　酢酸エチル／ヘキサン中。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
４．１（ｂｓ，　２Ｈ）　、３．６（ｔ，　２Ｈ）、２
．６５（ｔ，　２Ｈ）　、２．１（ｂｓ，　１Ｈ）　、
１．６５（ｂｓ，　２Ｈ）、１．５５（ｍ，　２Ｈ）　
、１．４（ｓ，　９Ｈ）、１．３５（ｍ，　３Ｈ）　、
１．２５（ｍ，　２Ｈ）　、１．１（ｍ，　２Ｈ）。
【００３１】このアルコール（１９．７ｇ、７６．５ｍ
ｍｏｌ）　をＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン
（２３．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）　で処理して、０℃に冷
却した。四臭化炭素（２９．８ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）
　をいっぺんに加えて、冷浴をはずして、反応物をひと
晩攪拌した。さらにトリフェニルホスフィン（１１．７
１ｇ）と四臭化炭素（１４．９ｇ）を加えて、反応を完
全に進めた。混合物を濾過し、液体をエーテルで希釈し
て、再濾過した。 溶媒をとりのぞいて得られた液体をＳｉＯ２　に吸着さ
せて、５％　　ＥｔＯＡ／ヘキサンでクロマトグラフィ
ーにかけると無色透明で油状の臭化４−（４−Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチル
（２０．７ｇ、収率８５％）を得た。 Ｒｆ＝０．６、１：４　　酢酸エチル／ヘキサン中。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
４．１（ｂｓ，　２Ｈ）　、３．４（ｔ，　２Ｈ）、２
．６５（ｔ，　２Ｈ）　、１．８５（ｍ，　２Ｈ）　、
１．６５（ｂｄ，　２Ｈ）、１．４（ｓ，　９Ｈ）、１
．３５（ｍ，　２Ｈ）　、１．３（ｍ，　３Ｈ）、１．
１（ｍ，　２Ｈ）。
【００３２】２．ＢｏｃＮＨ（ＣＨ２）６Ｂｒ市販のＨ
２Ｎ（ＣＨ２）５ＣＨ２ＯＨを、標準的な方法でＮ−Ｂ
ｏｃ誘導体として保護して、これをＴＨＦ中のＰｈ３Ｐ
／ＣＢｒ４によって臭化物に変えた。鎖の長さの異なる
出発アミノアルコールを用いることで、同様な方法で類
似のハロゲン化物が得られる。
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【００３３】実施例１
【化２３】 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔
４−Ｎ−ｔ−ブチロキシ−カルボニルピペリジン−４−
イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−２） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１−）（１７．５８ｇ、０
．０５５モル）を、ＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解し、０〜
１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．８８ｇ、０．
１２モル）で処理した。この懸濁液を、１時間０〜１０
℃で攪拌し、ついで２５ｍｌのＤＭＦ中の、Ｎ−ブトキ
シカルボニルピベリジン−４−イルブチルブロマイド（
１７．７０ｇ、０．０５５モル）を、１５分以上かけて
滴下した。ついで反応混合物を、１６時間かけて室温で
攪拌した。この溶剤を減圧で留去し、この残渣を、５０
０ｍｌの　ＥｔＯＡｃ／１００ｍｌの１０％　ＫＨＳＯ
４の混合溶液に溶解させた。この有機相を、塩水で洗浄
、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、この溶剤を留去し粘稠な油
状物を得た。これを、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて、９８：２：０．５の　ＣＨＣｌ
３／ＣＨ３ＯＨ　／ＨＯＡｃを用いて溶離、精製し、淡
黄色で油状、Ｒｆ＝０．３５の１−２（２３．７５ｇ）
の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
１．００−１．１５（２Ｈ，　ｍ）、１．２０−１．８
０（１６Ｈ，　ｍ）、２．６２（２Ｈ，　ｔ）　、３．
１０（２Ｈ，　ｍ）　、３．９１（２Ｈ，　ｔ）　、４
．０４（２Ｈ，　ｍ）　、５．１０（２Ｈ，　ｍ）、５
．２２（１Ｈ，　ｄ）　、６．７８（２，　ｄ）、７．
０４（２Ｈ，　ｄ）　、７．３５（５Ｈ，　ｍ）　。
【００３４】実施例２
【化２４】 メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸（
１−３） １−２（１０．０５ｇ、１８．１ｍｍｏｌｅ）を、ＣＨ
３ＯＨ　（１５０ｍｌ）に室温で溶解させ、これにセシ
ウムカーボネート（２．９５ｇ、９．０６ｍｍｏｌｅ）
を加え、得られた混合物を１５分攪拌し、透明な溶液を
得た。減圧下でＣＨ３ＯＨ　を除き、この残渣をついで
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、メチルイオダイド（２
．５７ｇ、１８．１ｍｍｏｌｅ）を滴下処理した。得ら
れた溶液を、一夜室温で攪拌した。 溶剤を減圧下で除き、この残渣を４００ｍｌのエーテル
中に入れ、５０ｍｌの水で３回及び５０ｍｌの塩水で洗
浄、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）　した。溶剤を除き、油状の
１−３を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
１．００−１．１５（２Ｈ，　ｍ）、１．３０−１．７
０（１６Ｈ，　ｍ）、２．６８（２Ｈ，　ｄｔ）、３．
０５（２Ｈ，　ｍ）　、３．７２（３Ｈ，　ｓ）　、３
．９１（２Ｈ，　ｔ）　、４．０８（２Ｈ，　ｄ）　、
４．６１（１Ｈ，　ｍ）　、５．１０（２Ｈ，　ｍ）　
、５．１８（１Ｈ，　ｍ）　、６．７９（２Ｈ，　ｄ）
　、６．９８（２Ｈ，　ｄ）　、７．３５（５Ｈ，　ｍ
）　。
【００３５】実施例３
【化２５】 メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）−ブチルオキシ
フェニル〕プロピオネート（１−４） 無水エタノール（１５０ｍｌ）に溶解した１−３（５．
０ｇ、８．７９ｍｍｏｌｅ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．
５ｇ）を加え、得られた懸濁液を１２時間、バルーン圧
下で水素添加した。この触媒を濾別し、減圧下で溶媒を
除き、油状の１−４（３．６ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
１．００−１．２０（２Ｈ，　ｍ）、１．２２−１．５
５（１２Ｈ，　ｍ）、１．６０−１．７５（４Ｈ，　ｍ
）、２．００（２Ｈ，　ｂｓ）、２．６８（２Ｈ，　ｔ
）　、２．８７（１Ｈ，　ｄｄ）、３．０５（１Ｈ，　
ｄｄ）、３．７２（３Ｈ，　ｓ）　、３．９３（２Ｈ，
　ｔ）　、４．０９（２Ｈ，　ｍ）　、６．８２（２Ｈ
，　ｄ）　、７．１０（２Ｈ，　ｄ）。
【００３６】実施例４
【化２６】 メチル２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）ブチルオキシフェニル〕−プロピオネート（
１−８） 酢酸エチル（１０ｍｌ）に、１−４（０．５９ｇ、１．
３６ｍｍｏｌｅ）を溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．７ｇ、
８．６８ｍｍｏｌｅ）を室温で攪拌しながら加え、つい
でブタンスルホニルクロライド（０．３６ｍｌ、２．７
６ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた混合物を、２６時間還
流した。冷却した反応混合物を濾過、濃縮し、この残渣
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけ、４
：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製し、１：１
のヘキサン／酢酸エチルにおけるＲｆ＝０．７、ニンヒ
ドリン陽性の１−８（０．３０５ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８２（３Ｈ，　ｔ）、１．０５（２Ｈ，　ｄｄｄ
）　、１．４５（９Ｈ，　ｓ）　、１．１−１．６（１
Ｈ，　ｍ）、１．７（４Ｈ，　ｍ）、２．６（２Ｈ，　
ｔ）、２．６−２．８（２Ｈ，　ｍ）、２．７８（１Ｈ
，ｄｄ）、３．０５（１Ｈ，　ｄｄ）、３．７（３Ｈ，
　ｓ）、３．９３（２Ｈ，　ｔ）　、４．０５（２Ｈ，
　ｂｄ）、４．１５（１Ｈ，　ｄｄ）、６．８５（２Ｈ
，　ｄ）　、７．１５（２Ｈ，　ｄ）　。
【００３７】実施例５
【化２７】 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−
（Ｎ−ピペリジン−４−イル）ブチル−オキシフェニル
〕−プロピオン酸　　塩酸塩（１−９）１−８（０．３
２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）を、１：１：１の　ＣＨ
３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ　
（０．１５７ｇ、３．７６ｍｍｏｌｅ）を加えた。得ら
れた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮し、１０％
　ＫＨＳＯ４で希釈し、酢酸エチルで抽出した。これに
より、２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３〔
４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）ブチルオキシフェニル〕−プロピオン酸を得た
。この酸（０．３１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）を酢酸
エチル（２０ｍｌ）に溶解し、−２０℃で１５分間、Ｈ
Ｃｌガスで処理した。ついで、この反応混合物に栓をし
、−５℃で１時間攪拌し、この間にすべての出発原料を
消費させた。この反応混合物中に、アルゴンガスを１５
分間通気し、溶剤を除き、残渣を得、エーテルで磨砕し
、淡黄色の固体の１−９（０．２９ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８５（３Ｈ，　ｔ）、１．２（２Ｈ，　ｄｄ）　
、１．２−１．７（９Ｈ，　ｍ）、１．７（２Ｈ，　ｍ
）、１．９５（２Ｈ，　ｂｓ）、２．６５（２Ｈ，　ｔ
）　、２．８（１Ｈ，　ｄｄ）　、２．２９（２Ｈ，　
ｂｔ）、３．１０（１Ｈ，　ｄｄ）、３．８３（２Ｈ，
　ｂｓ）、３．９５（２Ｈ，　ｔ）　、４．１（１Ｈ，
　ｄｄ）　、６．８５（２Ｈ，　ｄ）、７．２（２Ｈ，
　ｄ）。 Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ５１Ｓ・ＨＣｌ　・０．８　Ｈ２Ｏ
についての分析計算値：　　炭素５３．７６　　　　水
素７．９２　　　　窒素５．７０ 測定値：　　炭素５３．７６　　　　水素７．６６　　
　　窒素５．４４
【００３８】実施例６
【化２８】 メチル２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔
４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジン−
４−イル）ブチルオキシフェニル〕−プロピオネート（
１−１０） 前記した１−８に対するように、１−４（０．５９ｇ、
１．３６ｍｍｏｌｅ）を、ベジルスルホニルクロライド
（０．２６３ｇ、１．３８ｍｍｏｌｅ）で処理した。こ
の粗製の反応生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフにかけ、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶
離して精製し、油状の１−１０（０．３５ｇ）の純品を
得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８５−１．１０（２Ｈ，　ｍ）　、１．１０−１
．２３（２Ｈ，　ｍ）、１．３５−１．５２（１１Ｈ，
　ｍ）　、１．６１−１．８０（４Ｈ，　ｍ）、２．６
５−３．００（４Ｈ，　ｍ）、３．６５（３Ｈ，　ｓ）
、３．９０−４．１４（５Ｈ，　ｍ）、６．８５（２Ｈ
，　ｄ）　、７．０８（２Ｈ，　ｄ）　、７．２２（２
Ｈ，　ｍ）　、７．３０（３Ｈ，　ｍ）。
【００３９】実施例７
【化２９】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−（
ピペリジン−４−イル）ブチル−オキシフェニル〕−プ
ロピオン酸　　塩酸塩（１−１１） 前記した１−８に対するように、１−１０（０．３５４
ｇ、０．６０ｍｍｏｌｅ）を、ＬｉＯＨ（０．１５ｇ、
３．７ｍｍｏｌｅ）で処理し、粘稠油状の、２−Ｓ−（
ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシ−カルボニルピペリジン−４−イル）ブチル
オキシフェニル〕プロピオン酸（０．３５ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８４−１．０６（３Ｈ，　ｍ）　、１．２３（４
Ｈ，　ｍ）　、１．３４−１．５０（１１Ｈ，　ｍ）　
、１．６０−１．７８（５Ｈ，　ｍ）、２．６５（２Ｈ
，　ｂｔ）、２．８２（１Ｈ，　ｍ）　、３．０２（１
Ｈ，ｍ）　、３．９１（１Ｈ，　ｍ）　、３．９６−４
．１２（５Ｈ，　ｍ）、６．８３（２Ｈ，　ｄ）　、７
．１５（２Ｈ，　ｄ）　、７．２２（２Ｈ，　ｍ）　、
７．２９（３Ｈ，　ｍ）　。この酸（０．３５ｇ、０．
６０ｍｍｏｌｅ）を、２０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、
上記した１−９に対するように、ＨＣｌガスで処理し、
白色固体の１−１１（０．３０ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３２（４Ｈ，　ｍ）、１．４０−１．６５（３Ｈ
，　ｍ）、１．７２（２Ｈ，　ｍ）　、１．９２（２Ｈ
，　ｄ）　、２．７７−３．０８（４Ｈ，　ｍ）、３．
３３（３Ｈ，　ｍ）　、３．９５−４．１４（５Ｈ，　
ｍ）、６．８６（２Ｈ，　ｄ）　、７．１７（２Ｈ，　
ｄ）　、７．２８（２Ｈ，　ｍ）　、７．３１（３Ｈ，
　ｍ）　。
【００４０】
【化３０】 メチル２−Ｓ−（２−スチリルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
−４−イル）ブチルオキシフェニルプロピオネート（１
−１２） １−４（０．６４７ｇ、１５ｍｍｏｌｅｓ）　を、酢酸
エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．４５
４ｇ、５．４ｍｍｏｌｅ）を加え、ついでβ−スチレン
スルホニルクロライド（０．３６５ｇ、１８．０ｍｍｏ
ｌｅ）を加え、得られた反応混合物を、１６時間攪拌し
ながら還流加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、溶
剤を除き、残渣をシリカゲル上で、フラッシュクロマト
グラフにかけ、ヘキサン（３）／酢酸エチル（１）で溶
離、精製して１−１２の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１０（２Ｈ，　ｍ）、１．３０−１．５５（１４
Ｈ，　ｍ）　、１．６５−１．８０（４Ｈ，　ｍ）、２
．６８（２Ｈ，　ｔ）　、３．０１（２Ｈ，　ｄｔ）、
３．６２（３Ｈ，　ｓ）　、３．８８（２Ｈ，　ｔ）　
、４．０９（２Ｈ，　ｍ）　、４．２２（１Ｈ，　ｍ）
　、４．９８（１Ｈ，　ｄ）　、６．４５（１Ｈ，　ｄ
）　、６．８０（２Ｈ，　ｄ）　、７．０６（２Ｈ，　
ｄ）　、７．２８（２Ｈ，　ｍ）　、７．４０（４Ｈ，
　ｓ）　。
【００４１】２−Ｓ−（２−スチリルスルホニルアミノ
）−３−４−〔４−ピペリジニルブチルオキシフェニル
）プロピオン塩　　塩酸塩（１−１３） １−１２（０．５８ｇ、０．９７ｍｍｏｌｅ）を、ＴＨ
Ｆ（１）−Ｈ２Ｏ（１）−ＭｅＯＨ（１）（１５ｍｌ）
に溶解し、リチウムハイドロオキサイド（０．１２ｇ、
５．０ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた透明な溶液を室温
で一夜攪拌した。この反応混合物を７５ｍｌの水で希釈
し、１０％　ＫＨＳＯ４溶液を用いてｐＨ２−３の酸性
とし、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。この有機
抽出液を脱水し、溶剤を除き、その残渣をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフにかけ、ＣＨＣｌ３（９７
）−ＭｅＯＨ（３）−ＨＯＡｃ（１）で溶離、精製し所
期の酸（Ｒｆ＝０．２）を得た。この酸を、ＥｔＯＡｃ
　に溶解し、上記した１−９に対するようにＨＣｌガス
で処理し、１−１３を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．１５−１．７０（１０Ｈ，　ｍ）、１．７０−１
．８２（２Ｈ，　ｔ）、１．９７（２Ｈ，　ｔ）　、２
．７８−３．１２（５Ｈ，　ｍ）、３．３５（３Ｈ，　
ｍ）　、３．８７（２Ｈ，　ｔ）　、４．０３（１Ｈ，
　ｍ）　、６．５０（１Ｈ，　ｄ）　、６．６９（２Ｈ
，　ｍ）　、７．１８（３Ｈ，　ｍ）　、７．４１（５
Ｈ，　ｂｓ）。
【００４２】
【化３１】 ２−Ｓ−（２−フェネチルスルホニルアミノ）−３−〔
４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−４
） １−１２ａ（０．２１ｇ）を、２０ｍｌの無水エタノー
ルに溶解し、０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、攪拌し
ながらこの懸濁液をバルーン圧下で水素添加した。４時
間後、反応を停止させ、溶剤を除き所期の生成物１−１
４（０．１９４ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．０５（２Ｈ，　ｍ）、１．３０−１．４０（３Ｈ
，　ｍ）、１．４７（１４Ｈ，　ｍ）、１．７２（５Ｈ
，　ｍ）　、２．６７−２．９３（８Ｈ，　ｍ）、３．
１３（１Ｈ，　ｍ）　、３．３１（２Ｈ，　ｍ）　、３
．８２（２Ｈ，　ｍ）　、４．００−４．２０（４Ｈ，
　ｍ）、６．８２（２Ｈ，　ｄ）　、７．０７（２Ｈ，
　ｄ）　、７．２１（５Ｈ，　ｍ）　。
【００４３】２−Ｓ−（２−フェネチルスルホニルアミ
ノ）−３−４−〔４−（Ｎ−ピペリジニルブチルオキシ
フェニル〕プロピオン酸　　塩酸塩（１−１５）１−１
４（０．１９４ｇ）を、ＥｔＯＡｃ　に溶解し、１−９
について記載したようにＨＣｌガスで処理し、１−１５
（０．１４５ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．２５−１．６８（８Ｈ，　ｍ）　、１．７３（２
Ｈ，　ｍ）　、１．９３（２Ｈ，　ｍ）　、２．７８（
３Ｈ，　ｍ）　、２．９１（４Ｈ，　ｍ）　、３．１３
（１Ｈ，　ｍ）　、３．３３（４Ｈ，　ｍ）　、３．８
６（２Ｈ，　ｍ）　、４．１８（１Ｈ，　ｍ）　、６．
８０（２Ｈ，　ｄ）　、７．０９（２Ｈ，　ｄ）　、７
．２２（５Ｈ，　ｍ）。
【００４４】
【化３２】 メチル２−Ｓ−（フェニチルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジン−４
−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオネート（１−
１６） １−８について記載したように、１−４（０．６４７ｇ
、１．５ｍｍｏｌｅ）を、フェニル−スルホニルクロラ
イド（０．３１８ｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）で処理した。 粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、ＣＨＣｌ３（９８）−ＭｅＯＨ（２）で溶
離、精製し、１−１６（０．６７ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．０９（２Ｈ，　ｍ）、１．２５−１．４０（３Ｈ
，　ｍ）、１．４２（９Ｈ，　ｂｓ）、１．６０−１．
８５（６Ｈ，　ｍ）、２．６６（２Ｈ，　ｍ）　、２．
９６（２Ｈ，　ｄ）　、３．５５（３Ｈ，　ｓ）　、３
．８９（２Ｈ，　ｔ）　、４．０９（４Ｈ，　ｍ）　、
５．１２（１Ｈ，　ｄ）　、６．７２（２Ｈ，　ｄ）　
、６．９５（２Ｈ，　ｄ）　、７．４０−７．６５（３
Ｈ，　ｍ）、７．７５（２Ｈ，　ｍ）。
【００４５】２−Ｓ−（フェニルスルホニルアミノ）−
３−（４−ピペリジン−４−イルブチルオキシフェニル
）プロピオン酸　　塩酸塩（１−１７）１−８について
記載したように、１−１６（０．５２５ｇ）をリチウム
ハイドロオキサイドで処理し、粗生成物を得、これをシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけ、ＣＨＣ
ｌ３（９７）−ＭｅＯＨ（３）−ＨＯＡｃ（１）で溶離
、精製し、酸の純品（Ｒｆ＝０．２）を得た。この酸を
、１−９について記載したように、ＥｔＯＡｃ　中で、
ＨＣｌガスで処理し、１−１７の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．２５−１．４７（６Ｈ，　ｍ）　、１．５０−１
．７０（３Ｈ，　ｍ）、１．７５（６Ｈ，　ｍ）　、１
．９７（６Ｈ，　ｄ）　、２．７７（１Ｈ，　ｍ）　、
２．９５（３Ｈ，　ｍ）　、３．３５（４Ｈ，　ｍ）　
、３．９３（３Ｈ，　ｍ）　、６．７２（２Ｈ，　ｄ）
　、７．０２（２Ｈ，　ｄ）　、７．４１（２Ｈ，　ｍ
）　、７．７２（１Ｈ，　ｍ）　、７．６７（２Ｈ，　
ｍ）　。
【００４６】
【化３３】 メチル２−Ｓ−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオネート
（１−１８） １−８について記載したように、１−４（０．３０４ｇ
、０．７ｍｍｏｌｅ）を、２−チエニルスルホニルクロ
ライド（０．１５５ｇ、０．８５ｍｍｏｌｅｓ）　で処
理し、粗生成物を得た。これを、シリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣｌ３（９８）−
ＣＨ３ＯＨ（２）で溶離、精製し、粘稠油状の１−１８
、Ｒｆ０．３〔シリカゲル、ＣＨＣｌ３（９８）−ＣＨ
３ＯＨ（２）〕を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１０（２Ｈ，　ｍ）、１．３１（４Ｈ，　ｍ）　
、１．３６−１．８０（１６Ｈ，　ｍ）　、２．６８（
２Ｈ，　ｂｔ）、３．０３（２Ｈ，　ｄ）　、３．５７
（３Ｈ，　ｓ）　、３．９１（２Ｈ，　ｔ）　、４．０
８（２Ｈ，　ｍ）　、４．２９（１Ｈ，　ｍ）　、５．
１６（１Ｈ，　ｄ）　、６．７８（２Ｈ，　ｄ）　、７
．００（４Ｈ，　ｍ）、７．５５（２Ｈ，　ｄｄ）。
【００４７】２−Ｓ−（２−チエニルスルホニルアミノ
）−３−〔４−（ピペリジン−４−イル）−ブチルオキ
シフェニル）プロピオン酸　　塩酸塩（１−１９）１−
８について記載したように、１−１８（０．２２ｇ、０
．３８ｍｍｏｌｅ）を、ＬｉＯＨ（０．０４５ｇ、１．
８９ｍｍｏｌｅ）で処理し、所期の酸を得、これをシリ
カゲル上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、Ｃ
ＨＣｌ３（９７）−ＣＨ３ＯＨ（３）−ＨＯＡｃ（１）
で溶離、精製した。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．０５（２Ｈ，　ｄｔ）　、１．２０−１．４０（
５Ｈ，　ｍ）、１．４０−１．６０（１２Ｈ，　ｍ）　
、１．６５−１．８０（５Ｈ，　ｍ）、２．６５−２．
８２（４Ｈ，　ｍ）、２．９８（１Ｈ，　ｄｄ）、３．
３０（１Ｈ，　ｍ）　、３．９２（２Ｈ，　ｔ）　、４
．００−４．１３（５Ｈ，　ｍ）、６．７５（２Ｈ，　
ｄ）　、７．０２（３Ｈ，ｍ）　、７．３９（１Ｈ，　
ｄ）　、７．６７（１Ｈ，　ｄ）　。この酸を、１−９
について記載したように、ＨＣｌガスで処理し、磨砕後
、白色固体の１−１９を得た。 Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２・ＨＣｌ　・０．５Ｈ２Ｏに
ついての分析計算値：　　炭素５１．６０　　　　水素
６．３０　　　　窒素５．４７ 測定値：　　炭素５１．５７　　　　水素６．２０　　
　　窒素５．５１ 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．２９−１．４５（４Ｈ，　ｍ）　、１．４７−１
．７０（３Ｈ，　ｍ）、１．７１−１．８３（２Ｈ，　
ｍ）、１．９１−２．００（２Ｈ，　ｂｄ）　、２．７
９（１Ｈ，　ｍ）　、２．９０−３．０４（３Ｈ，　ｍ
）、３．９５（２Ｈ，　ｔ）　、４．０４（１Ｈ，　ｍ
）　、６．７６（２Ｈ，　ｄ）　、７．０５（３Ｈ，　
ｍ）　、７．４０（１Ｈ，ｍ）　、７．７９（１Ｈ，　
ｍ）　。
【００４８】
【化３４】 ２−Ｓ−（ダンシルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシフェニル〕プロピオネート（１−２０）１−８に
ついて記載したように、１−４（０．３０４ｇ、０．７
ｍｍｏｌｅ）を、ダンシルクロライド（０．２０８ｇ、
０．７７ｍｍｏｌｅ）で処理し、粗生成物を得、これを
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン（７５）−ＥｔＯＡｃ（２５）で溶離、精製し
、１−２０の純品を得た。Ｒｆは０．２５（ヘキサン（
７５）−ＥｔＯＡｃ（２５）で、シリカゲルから溶離）
　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１０（２Ｈ，　ｍ）、１．２１−１．３８（６Ｈ
，　ｍ）、１．４０−１．５３（１１Ｈ，　ｍ）　、１
．６０−１．８０（６Ｈ，　ｍ）、２．６８（２Ｈ，　
ｂｔ）、２．８９（６Ｈ，　ｓ）　、３．３３（２Ｈ，
　ｓ）　、３．８９（２Ｈ，　ｔ）　、４．０５−４．
１９（４Ｈ，　ｍ）、５．２４（１Ｈ，　ｍ）　、６．
６２（２Ｈ，　ｄ）　、６．８２（２Ｈ，ｄ）　、７．
１８（１Ｈ，　ｄ）　、７．５０（２Ｈ，　ｍ）　、８
．１９（２Ｈ，　ｔ）　、８．５１（１Ｈ，　ｄ）　。
【００４９】２−Ｓ−（ダンシルアミノ）−３−〔４−
（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロ
ピオン酸　　塩酸塩（１−２１） １−８について記載したように、１−２０（０．２７５
ｇ、０．４１２ｍｍｏｌｅ）をＬｉＯＨで処理し、高度
に蛍光のある粘稠の残渣としての、所期の酸を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．０９（２Ｈ，　ｍ）、１．２２−１．４０（３Ｈ
，　ｍ）、１．４０−１．５７（１２Ｈ，　ｍ）　、１
．６５−１．８０（３Ｈ，　ｍ）、２．６０−２．８０
（３Ｈ，　ｍ）、２．９０（６Ｈ，　ｓ）　、３．３１
（３Ｈ，　ｍ）　、３．８０（２Ｈ，　ｔ）　、３．９
０（１Ｈ，　ｍ）　、４．０１−４．１５（４Ｈ，　ｍ
）、６．４７（２Ｈ，　ｄ）　、７．２１（１Ｈ，　ｄ
）　、７．４２（２Ｈ，　ｍ）　、７．９８（１Ｈ，　
ｄ）　、８．２０（１Ｈ，　ｄ）　、８．４６（１Ｈ，
　ｄ）　。１−９について記載したように、この酸をＥ
ｔＯＡｃ　中で、ＨＣｌガスで処理し、酢酸エチルで磨
砕後、白色固体の１−２１を得た。 Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ　・１．８ＨＣｌ　・　Ｈ２Ｏ
に対する分析の計算値：炭素５６．５３　　水素６．７
７　　窒素６．５９　　塩素１０．０１ 測定値：炭素５６．４８　　水素６．６６　　窒素６．
３６　　塩素１０．２１ 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３０−１．５１（７Ｈ，　ｍ）　、１．５２−１
．８０（４Ｈ，　ｍ）、１．９５（２Ｈ，　ｂｔ）、２
．６５（１Ｈ，　ｍ）　、２．９５（３Ｈ，　ｍ）　、
３．３０−３．４０（４Ｈ，　ｍ）、３．４５（６Ｈ，
　ｓ）　、３．８４−３．９７（３Ｈ，　ｍ）、６．４
５（２Ｈ，　ｄ）　、６．７７（２Ｈ，　ｄ）　、７．
７１（２Ｈ，　ｍ）　、８．００（１Ｈ，ｄ）　、８．
１６（２Ｈ，　ｄ）　、８．５５（１Ｈ，　ｄ）　、８
．７０（１Ｈ，　ｄ）　。
【００５０】
【化３５】 実施例８
【化３６】 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔
４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキ
シルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−１）Ｎ−Ｃ
ＢＺ−Ｌ−チロシン（１５．０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ
ｅ）を、７５ｍｌのＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム
（２．１６ｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を、２５ｍｌのＤ
ＭＦに懸濁させた液に、０−１０℃で加えた。得られた
懸濁液を１．０時間、攪拌し、ついで、２５ｍｌのＤＭ
Ｆ中に６−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキ
シルブロマイド（１２．６ｇ、０．０４５ｍｏｌｅ）　
を含む液を、０−５℃で滴下し、透明、暗色の反応混合
物を室温で、一夜攪拌した。溶剤を除いた後、残渣を　
ＥｔＯＡｃに溶解し、１０％　ＫＨＳＯ４溶液で酸性と
した。この有機相を分離し、塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ
２ＳＯ４）　し、溶剤を除いて油状物を得た。これを、
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけ、９８
：２：１のＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ　／ＨＯＡｃで溶離
、精製し、透明な油状物質の２−１の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．４５（１５Ｈ，　ｍ）　、１．７５（２Ｈ，　ｍ
）　、２．８０−３．１５（６Ｈ，　ｍ）、３．９１（
２Ｈ，　ｔ）　、４．３８（１Ｈ，　ｍ）　、４．９５
（６Ｈ，　ｍ）　、６．８５（２Ｈ，　ｄ）　、７．０
６（２Ｈ，　ｄ）　。
【００５１】実施例９
【化３７】 メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−２
） ７５ｍｌのＤＭＦ中に含まれる化合物２−１（１０．０
ｇ、１９．４３ｍｍｏｌｅ）を、セシウムカーボネート
（３．１６ｇ、９．７２ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で
１．９時間攪拌した。ついで、ヨウ化メチル（２．７６
ｇ、１９．４３ｍｍｏｌｅ）を滴下し、この反応混合物
を常温で一夜攪拌した。溶剤を高減圧下（３０℃）で除
き、その残渣を３００ｍｌの　ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ３飽和溶液、塩水の４０ｍｌで２回洗浄後脱水
（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶剤を除き、透明油状物質の２
−２（８．５ｇ、８３％）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．２５−１．５３（１６Ｈ，　ｍ）、１．７６（２
Ｈ，　ｍ）　、２．９６−３．１７（４Ｈ，　ｍ）、３
．７１（３Ｈ，　ｓ）　、３．９０（２Ｈ，　ｔ）　、
４．６１（１Ｈ，　ｍ）　、５．１０（２Ｈ，　ｍ）　
、５．１９（１Ｈ，　ｍ）　、６．８８（２Ｈ，　ｄ）
　、６．９８（２Ｈ，　ｄ）　、７．３２（５Ｈ，　ｍ
）　。
【００５２】実施例１０
【化３８】 メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アミノヘキシルオキシ）フェニル
〕プロピオネート（２−３） １５０ｍｌの無水エタノールに、化合物２−２（８．０
ｇ、１５．１ｍｍｏｌｅ）を溶解し、１．０ｇの１０％
Ｐｄ／Ｃを加えた。この懸濁液をパー（Ｐａｒｒ）　装
置（５０ｐｓｉ）を用い、３．５時間で水素添加した。 触媒と濾別し、ロータリーエバポレーターで溶剤を留去
し、透明な油状物質の２−３（５．５６ｇ）の純品を得
た。９５：５の　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ　によるＳｉ
Ｏ２上のＲｆは０．４。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．３０−１．５５（１６Ｈ，　ｍ）、１．７０（２
Ｈ，　ｍ）　、２．８０（１Ｈ，　ｍ）　、３．００−
３．１７（３Ｈ，　ｍ）、３．７１（３Ｈ，　ｓ）　、
３．９３（２Ｈ，　ｔ）　、６．８２（２Ｈ，　ｄ）　
、７．０９（２Ｈ，　ｄ）　。
【００５３】実施例１１
【化３９】 ２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕プロピオネート（２−４）１−８につい
て記載したように、２−３（０．４０ｇ、１．０１ｍｍ
ｏｌｅ）を、メタンスルホニルクロライド（０．１１６
ｇ、１．０１ｍｍｏｌｅ）及びＮａＨＣＯ３（０．２５
ｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）で処理した。この反応による粗
生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにか
け、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、精製し、透
明な油状物質の２−４（０．１０ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．３６−１．５６（１５Ｈ，　ｍ）、１．７７（２
Ｈ，　ｍ）　、２．７０（３Ｈ，　ｓ）　、３．７８（
３Ｈ，　ｓ）　、３．９２（２Ｈ，　ｔ）　、４．３６
（１Ｈ，　ｍ）　、４．９０（１Ｈ，　ｄ）　、６．８
２（２Ｈ，　ｄ）　、７．０９（２Ｈ，　ｄ）　。
【００５４】実施例１２
【化４０】 ２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アミノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピオン酸　
　塩酸塩（２−５） １−８について記載したように、２−４（０．１ｇ、０
．２１２ｍｍｏｌｅ）を、ＬｉＯＨ（０．０２６ｇ、１
．０６ｍｍｏｌｅ）で処理し、粘稠な油状の、２−Ｓ−
（メチル−スルホニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フ
ェニル〕プロピオン酸（０．１２５ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３０−１．５５（１６Ｈ，　ｍ）、１．７５（２
Ｈ，　ｍ）　、２．６３（３Ｈ，　ｓ）　、２．８５（
１Ｈ，　ｄｄ）、３．０−３．１３（３Ｈ，　ｍ）　、
３．９３（２Ｈ，　ｔ）　、４．１７（１Ｈ，　ｍ）　
、６．８３（２Ｈ，　ｄ）　、７．２０（２Ｈ，　ｄ）
　。この酸を、ＥｔＯＡｃ　（２０ｍｌ）に溶解し、１
−９について記載されているように、ＨＣｌガスで処理
した。溶剤を除き、得られた残渣を３０ｍｌのＥｔ２Ｏ
で磨砕し、白色固体の２−５（０．０９ｇ）の純品を得
た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．４０−１．６０（４Ｈ，　ｍ）　、１．６０（２
Ｈ，　ｍ）　、１．６９（２Ｈ，　ｍ）　、２．６８（
３Ｈ，　ｓ）　、２．８２（１Ｈ，　ｄｄ）、２．９２
（２Ｈ，　ｔ）　、３．１０（１Ｈ，　ｄｄ）、３．３
０（２Ｈ，　ｍ）　、３．９７（２Ｈ，　ｔ）　、４．
１８（１Ｈ，　ｍ）　、６．８３（２Ｈ，　ｄ）　、７
．１９（２Ｈ，　ｄ）。 Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ　・ＨＣｌ　・０．２５　Ｈ２
Ｏによる分析計算値：　　炭素４８．１１　　　　水素
６．９４　　　　窒素７．０１ 測定値：　　炭素４８．１６　　　　水素６．８２　　
　　窒素６．９８
【００５５】実施例１３
【化４１】 メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４
−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノヘキ
シルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−６）１−
８について記載したように、２−３（０．４０ｇ、１．
０１ｍｍｏｌｅ）を、ブチルスルホニルクロライド（０
．４７ｇ、３．０３ｍｍｏｌｅ）と、ＮａＨＣＯ３（０
．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌｅ）で処理した。粗反応生成
物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、精製し、透
明な油状の２−６（０．２２ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８７（３Ｈ，　ｔ）、１．３５−１．５４（１８
Ｈ，　ｍ）　、１．６１（２Ｈ，　ｍ）　、１．７７（
２Ｈ，　ｍ）　、２．７４（２Ｈ，　ｔ）　、２．９５
（１Ｈ，　ｄｄ）、３．０５−３．１８（３Ｈ，　ｍ）
、３．９０（２Ｈ，　ｔ）　、４．３２（１Ｈ，　ｍ）
　、４．７２（１Ｈ，　ｍ）　、６．８２（２Ｈ，　ｄ
）　、７．０７（２Ｈ，　ｄ）　。
【００５６】実施例１４
【化４２】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アミノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピオン酸　
　塩酸塩（２−７） １−８について記載したように、ＴＨＦ（１）／Ｈ２Ｏ
　（１）／ＣＨ３ＯＨ　（１）に溶解した２−６（０．
２ｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）を、ＬｉＯＨ（０．０５ｇ
、２．１２ｍｍｏｌｅ）を用いて処理し、粘稠な油状物
質の、２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４
−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシ
ルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（０．２３５ｇ）を
得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８３（３Ｈ，　ｔ）、１．３５−１．５６（１６
Ｈ，　ｍ）　、１．７６（２Ｈ，　ｍ）　、２．６１（
２Ｈ，　ｔ）　、２．７９（１Ｈ，　ｄｄｄ）　、３．
００−３．１４（３Ｈ，　ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｔ）
、４．１１（１Ｈ，　ｍ）　、６．８２（２Ｈ，　ｄ）
　、７．１８（２Ｈ，　ｄ）　。この酸（０．２３５ｇ
、０．７ｍｍｏｌｅ）を、　ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に
溶解し、１−９について記載したように、ＨＣｌガスで
処理した。 この残渣を、エーテル（４０ｍｌ）／　ＥｔＯＡｃ（１
０ｍｌ）の溶液で磨砕し、白色固体の２−７（０．１７
ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８５（３Ｈ，　ｔ）、１．２４（２Ｈ，　ｍ）　
、１．３５−１．６０（６Ｈ，　ｍ）、１．７０（２Ｈ
，　ｍ）　、１．８０（２Ｈ，　ｔ）　、２．６６（２
Ｈ，　ｔ）　、２．７８（１Ｈ，　ｄｄ）、２．９２（
２Ｈ，　ｔ）　、３．１０（１Ｈ，　ｄｄ）、３．３０
（１Ｈ，　ｍ）　、６．８５（２Ｈ，　ｄ）　、７．２
０（２Ｈ，　ｄ）　。 Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ　・ＨＣｌ　についての分析計
算値：　　炭素５２．２２　　　　水素７．６１　　　
　窒素６．４１ 測定値：　　炭素５１．８０　　　　水素７．６１　　
　　窒素６．３３
【００５７】実施例１４Ａ ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アセトアミジノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−７ａ）
【化４３】 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に、２−７（１．０ｇ、２．２９
ｍｍｏｌｅ）を含む溶液をエチルアセトイミデート（０
．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌｅ）で処理し、得られた反応
混合物を、室温で１６時間攪拌した。ついで、この溶剤
を除き、その残渣を酢酸エチルを用いて再結晶し、２−
７ａの純品を得た。
【００５８】実施例１４Ｂ
【化４４】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−ベンズアミジノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピ
オン酸（２−７ｂ） ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に、２−７（１．０ｇ、２．２９
ｍｍｏｌｅ）を含む溶液をエチルベンツイミデート（０
．３４ｇ、２．２９ｍｍｏｌｅ）で処理し、得られた溶
液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を除き、その残渣を
ＥｔＯＡｃ　に溶解し、濾過後再結晶して２−７ｂの純
品を得た。
【００５９】実施例１４Ｃ
【化４５】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−グアニジノヘキシルオキシフェニル〕プロピオン酸（
２−７ｃ） ２−７（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌｅ）と、Ｎ−ニト
ロソメチルチオヂアニジン（０．３２ｇ、２．２９ｍｍ
ｏｌｅ）の混合物を、無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中で、
５分間４０℃に加熱し、ついで室温で１日間静置させた
。溶剤を減圧下で除き、この残渣をシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＣｌ３（９５）
−ＣＨ３ＯＨ（５）−ＨＯＡｃ（２）で溶離、精製し所
期のニトログアジニノ中間体を得た。これを１０％　Ｈ
Ｃｌ−ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、パー（Ｐａｒ
ｒ）　装置（５０ｐｓｉ）内で、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０
０ｍｇ）の存在下、室温で８時間振った。ついで触媒を
濾別し、溶剤を減圧下で除き、その残渣を１０％ＨＣｌ
水溶液に溶解し、２時間還流加熱した。この溶剤を減圧
で除き、その残渣をダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）１−Ｘ
２カラム上でクロマトグラフィーにかけ、水で溶離、精
製して、２−７ｃの純品を得た。
【００６０】実施例１５
【化４６】 メチル２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔
４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキ
シルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−８）１−
８について記載したように、２−３（０．２９ｇ、０．
７３５ｍｍｏｌｅ）を、ベンジルスルホニルクロライド
（０．１４ｇ、０．７３５ｍｍｏｌｅ）と、ＮａＨＣＯ
３（０．１８５ｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）で処理した。こ
の粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ　で溶離
、精製し透明油状物質の２−８（０．２７ｇ）の純品を
得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．４７−１．６９（１５Ｈ，　ｍ）、１．９０（２
Ｈ，　ｍ）　、２．１８（２Ｈ，　ｓ）　、３．０８（
２Ｈ，　ｄ）　、３．２５（２Ｈ，　ｍ）　、３．８５
（３Ｈ，　ｓ）　、４．０５（２Ｈ，　ｔ）　、４．１
９−４．２０（４Ｈ，　ｍ）、４．８０（１Ｈ，　ｄ）
　、６．８３（２Ｈ，　ｄ）　、７．１２（２Ｈ，　ｄ
）　、７．４７（５Ｈ，　ｍ）　。
【００６１】実施例１６
【化４７】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−（
６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕−プロピオン酸
、塩酸塩（２−９） １−８について記載したように、２−８（０．４８ｇ、
０．８７５ｍｍｏｌｅ）を、ＬｉＯＨ（０．１０５ｇ、
４．３７ｍｍｏｌｅ）で処理し、泡状の、２−Ｓ−（ベ
ンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸（０．４ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３０−１．５２（１５Ｈ，　ｍ）、１．７２（２
Ｈ，　ｍ）　、２．８１（２Ｈ，　ｄｄ）、３．００（
３Ｈ，　ｍ）　、３．９３（２Ｈ，　ｍ）　、４．０６
（２Ｈ，　ｍ）　、６．８１（２Ｈ，　ｄ）　、７．１
３（２Ｈ，　ｄ）　、７．２０−７．３２（５Ｈ，　ｍ
）。この酸（０．４ｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）を、Ｅｔ
ＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、１−９について記載した
ようにＨＣｌガスで処理した。粗生成物をエーテルで磨
砕し、白色固体の２−９（０．３５ｇ）の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３８−１．５７（４Ｈ，　ｍ）　、１．６５（２
Ｈ，　ｍ）　、１．７３（２Ｈ，　ｍ）　、２．７１（
１Ｈ，　ｄｄ）、２．８９（２Ｈ，　ｔ）　、３．０２
（１Ｈ，　ｄｄ）、３．３０（３Ｈ，　ｍ）　、３．９
４−４．１５（５Ｈ，　ｍ）、６．８３（２Ｈ，　ｄ）
　、７．１５（２Ｈ，　ｄ）　、７．２９（５Ｈ，　ｍ
）　。
【００６２】実施例１６Ａ
【化４８】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−６
−（アセトアミジノヘキシルオキシ−フェニル）〕プロ
ピオン酸（２−９ａ） ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に、２−９（１．０ｇ、２．１ｍ
ｍｏｌ）　を含む溶液を、エチルアセトイミデート（０
．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）　と、実施例１４Ａに記載
したように処理し、酢酸エチルから再結晶し、２−９ａ
の純品を得た。
【００６３】実施例１６Ｂ
【化４９】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−（
６−（グアニジノヘキシルオキシ）フェニル〕−プロピ
オン酸（２−９ｂ） 実施例１４Ｃで記載したように、２−９（１．０ｇ、２
．１ｍｍｏｌ）　と、Ｎ−ニトロソメチルチオグアニジ
ン（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）　の混合物を処理し
、２−９ｂの純品を得た。
【００６４】
【化５０】
【００６５】メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（４−
ヒドロキシフェニル）オキシフェニル〕−プロピオネー
ト（３−２） ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）を０°に冷却し、ＳＯＣｌ２
（４７ｍｍｏｌ）　を処理し、０℃で１５分間攪拌した
後、３−１（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）　を加え、
１６時間攪拌し、温度を常温まで上昇させた。この反応
混合物を濾過し、溶剤を除き油状物を得、これをエーテ
ルで洗浄して、３−２（１．５７ｇ）を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　３．１０−３．３０（２Ｈ，　ｍ）　、３．８１（３
Ｈ，　ｓ）　、６．７．６−６．９０（６Ｈ，　ｍ）　
、７．２０（２Ｈ，　ｄ）　。
【００６６】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）オキシフェニル〕プロピオネート（３−３）３−２
（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）　を含む水（１）−ジ
オキサン（１）溶液（１０ｍｌ）を０℃に冷却し、Ｎａ
２ＣＯ３（０．１３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌｅ）と、ベ
ンジルクロロホーメート（０．６１９ｍｍｏｌ）　で処
理した。１．５時間激しく攪拌した後、ジオキサンを減
圧下で除き、その残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ　で抽
出した。有機抽出液を塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ２ＳＯ
４）　し、溶剤を除き油状物質の３−３を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　３．０６（２Ｈ，　ｍ）、３．７５（３Ｈ，　ｓ）　
、４．６４（１Ｈ，ｍ）　、５．１０（２Ｈ，　ｍ）　
、５．３６（１Ｈ，　ｍ）　、６．８３（６Ｈ，　ｍ）
　、７．００（２Ｈ，　ｄ）　、７．３７（５Ｈ，　ｂ
ｓ）。
【００６７】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）オキシフェニルオ
キシ〕フェニルプロピオネート（３−４）３−３（０．
５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）　のベンゼン溶液（４０ｍｌ
）を、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−オル（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）　と、Ｐｈ３
Ｐ（０．３１０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）　て処理し、こ
の間窒素ガスを常時通気しながら室温で攪拌した。ジエ
チルアゾジカルボキシレート（１．１８ｍｍｏｌ）　を
加え、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ついで
溶剤を除き、その残渣をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン（７０）−ＥｔＯＡｃ
（３０）で溶離、精製し３−４の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．４８（９Ｈ，　ｓ）、１．８０（２Ｈ，　ｍ）　
、１．９５（２Ｈ，ｍ）　、３．０８（２Ｈ，　ｍ）　
、３．３６（２Ｈ，　ｍ）　、３．７６（３Ｈ，　ｓ）
　、４．４０（１Ｈ，　ｍ）　、４．６３（１Ｈ，　ｍ
）　、５．１０（１Ｈ，　ｍ）　、５．２５（１Ｈ，　
ｍ）　、６．８０−７．０４（８Ｈ，　ｍ）、７．３６
（５Ｈ，　ｂｓ）。
【００６８】メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ
）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチル−オキシカルボニ
ルピペリジン−４−イル）オキシフェニルオキシ〕フェ
ニルプロピオネート（３−５） ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中に、３−４（０．５ｇ、０．０
８２ｍｍｏｌ）　を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２
５ｍｇ）で処理し、この懸濁液を、パー（Ｐａｒｒ）　
フラスコ内で、５０ｐｓｉ　で１．５時間水素添加した
。触媒を濾別し、溶剤を除き、透明油状物の所期のアミ
ノエステルを得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．４８（９Ｈ，　ｓ）、１．５０−１．８０（８Ｈ
，　ｍ）、１．９１（２Ｈ，　ｍ）　、２．８２（１Ｈ
，　ｍ）　、３．０４（１Ｈ，　ｍ）　、３．３４（２
Ｈ，　ｍ）　、３．７６（３Ｈ，　ｓ）　、４．２０（
１Ｈ，　ｍ）　、７．９０（８Ｈ，　ｍ）　、８．１１
（２Ｈ，　ｄ）　。このアミノエステル（０．３６ｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）　を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶
解し、ＮａＨＣＯ３（０．３８６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）
　と、ｎ−ブチルスルホニルクロライド（１．５３ｍｍ
ｏｌ）　で処理し、４８時間還流下で加熱した。溶剤を
除き、その残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサン（６５）−ＥｔＯＡｃ（３５
）て溶離精製し、油状の３−５の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８８−１．０２（４Ｈ，　ｍ）　、１．２５−１
．４５（３Ｈ，　ｍ）、１．５０（９Ｈ，　ｓ）　、１
．５１−１．８０（２Ｈ，　ｍ）、１．９３（２Ｈ，　
ｍ）　、２．８０（２Ｈ，　ｍ）　、２．９５−３．２
０（２Ｈ，　ｍ）、３．２１−３．４０（２Ｈ，　ｍ）
、３．７２（２Ｈ，　ｍ）　、３．７４（３Ｈ，　ｓ）
　、４．３８（２Ｈ，　ｍ）　、４．８０（１Ｈ，　ｄ
）　、６．９０（６Ｈ，　ｍ）　、７．１０−７．２７
（２Ｈ，　ｍ）。
【００６９】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（ピペリジン−４−イル）オキシフェニルオキ
シ〕プロピオン酸、塩酸塩（３−６） ＴＨＦ（１）−Ｈ２Ｏ　（２）−ＣＨ３ＯＨ　（１）中
に３−５（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）　を含む溶液
を、室温で８時間ＬｉＯＨ（０．０７５ｇ、１．７８ｍ
ｍｏｌ）　で処理した。この溶剤を除き、その残渣を１
０％　ＫＨＳＯ４溶液を用いて酸性とし、これをＥｔＯ
Ａｃ　で数回抽出した。この有機抽出液をまとめて、塩
水で洗浄後脱水（Ｎａ２ＳＯ４）　し、溶剤を除き、所
期の酸を得た。Ｒｆ＝０．３〔シリカゲル、９７（ＣＨ
Ｃｌ３）−３（ＣＨ３ＯＨ）−１（ＨＯＡｃ〕。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８５（３Ｈ，　ｔ）、１．２０−１．３０（３Ｈ
，　ｍ）、１．４６（９Ｈ，　ｓ）　、１．５０−２．
０（６Ｈ，　ｍ）　、２．７５（２Ｈ，　ｍ）　、２．
９７（１Ｈ，　ｍ）　、３．１８（１Ｈ，　ｍ）　、３
．３３（２Ｈ，　ｍ）　、３．７６（２Ｈ，　ｍ）　、
４．３５（２Ｈ，　ｍ）　、５．０７（１Ｈ，　ｍ）　
、６．８９（６Ｈ，　ｍ）　、７．１３（２Ｈ，　ｍ）
　。この酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）　をＥｔ
ＯＡｃ　に溶解し、１−９について記載したように、Ｈ
Ｃｌガスで処理し、白色固体の３−６の純品を得た。 　１Ｈ　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８９（３Ｈ，　ｔ）、１．３２（２Ｈ，　ｍ）　
、１．５３（２Ｈ，ｍ）　、１．９７−２．２１（４Ｈ
，　ｍ）、２．７５（２Ｈ，　ｍ）　、２．６３（１Ｈ
，　ｍ）　、３．２０（３Ｈ，　ｍ）　、３．４０（２
Ｈ，　ｍ）　、４．１４（１Ｈ，　ｍ）　、６．８２−
７．０５（６Ｈ，　ｍ）、７．２３（２Ｈ，　ｍ）　。
【００７０】
【化５１】
【００７１】４〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）−２−メチル〕−ペンタン−２
−オル（４−２） ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のメチル４−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）−ブタノエート
（４−１）（１０．７ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を０℃に
冷却し、３時間ＣＨ３　ＭｇＩ（０．０９５ｍｏｌ　）
で処理した。反応混合物を氷水中に注ぎ、１０％ＫＨＳ
Ｏ４　を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。 有機抽出液をまとめ、塩水で洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ４
　）し、溶剤を除いた。この残渣を、シリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン（７）−
ＥｔＯＡｃ（３）で溶離、精製し、４−２の純品を得た
。Ｒｆ＝０．３（シリカゲル、ヘキサン（７）−ＥｔＯ
Ａｃ（３）。
【００７２】メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ
）−３−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニルピペ
リジン−４−イル）−２，２−ジメチル〕ブチルオキシ
フェニルプロピオネート（４−３） Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｌ−チロシンメチルエステ
ル（７．２１ｇ、０．０２３ｍｏｌｅ）を、４−２（１
．０ｇ）、ＣＨ２　Ｃｌ２　（３０ｍｌ）及びベンゼン
（２５０ｍｌ）の混合したものに溶解した。トリフェニ
ルホスフィン（５．９７ｇ、０．０２３ｍｏｌｅ）を加
え、窒素ガスを通気した後、反応混合物が赤橙色となる
ようにジエチルアゾジカルボキシレート（３．６ｍｌ、
０．０２３ｍｏｌｅ）を室温で添加した。反応混合物を
、室温で７日間攪拌した。溶剤を除き、その残渣をシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキ
サン（６０）−ＥｔＯＡｃ（４０）で溶離、精製し、４
−３の純品を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８８　（６Ｈ，ｔ），　１．１０−１．４０　（
１２Ｈ，　ｍ），　１．４３−１．７８　（８Ｈ，ｍ）
，　２．７０−２．８２　（４Ｈ，ｍ），　２．９５−
３．１０　（３Ｈ，ｍ），　３．７５　（３Ｈ，ｓ），
　４．１８　（２Ｈ，ｍ），　４．３２（１Ｈ，ｍ），
　５．１３　（２Ｈ，ｓ），　６．８８　（２Ｈ，ｄ）
，　７．０６　（２Ｈ，ｄ），　７．３８　（５Ｈ，ｍ
）　。
【００７３】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
−４−イル）−２，２−ジメチル〕ブチルオキシフェニ
ルプロピオン酸（４−４） ＴＨＦ／Ｈ２　Ｏ／ＣＨ３　ＯＨ混合液中に、４−３（
０．６４ｇ、０．００１ｍｏｌｅ）を溶解したものを、
ＬｉＯＨ（０．２６ｇ、０．００６２ｍｏｌｅ）と、室
温で８時間反応した。溶剤を除き、酸性とし（ＫＨＳＯ
４　溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出し、４−４の粗生成物を
得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ＣＨＣｌ３　（９７）−ＣＨ３　ＯＨ（３）
−ＨＯＡｃ（１）で溶離、精製し、４−４の純品を得た
。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８６　（６Ｈ，ｓ），　１．０５−１．５０　（
１３Ｈ，　ｍ），　１．５５−１．８０　（５Ｈ，ｍ）
，　２．７７　（４Ｈ，ｍ），　３．０４　（２Ｈ，ｍ
），　４．１０　（２Ｈ，ｂｄ），　４．１７　（１Ｈ
，ｍ），　４．８５　（１Ｈ，ｄ），５．１４　（２Ｈ
，ｓ），　６．８８　（２Ｈ，ｄ），　７．１３（２Ｈ
，ｄ），　７．３９　（５Ｈ，ｍ）。
【００７４】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル
〕ブチルオキシフェニルプロピオン酸（４−５）ＣＨ３
　ＯＨ（５ｍｌ）に含まれるアンモニウムホーメート（
０．２３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に、１０ｍｌのＣＨ３
　ＯＨに含まれる４−４（０．２２ｇ、３．６５ｍｍｏ
ｌｅ）を添加し、ついで室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００
ｍｇ）を加えた。１５分後に、この反応混合物をソルカ
フロック（Ｓｏｌｋａ　Ｆｌｏｃ）充填物を通し、溶剤
を除いた。この残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ＥｔＯＨ（９）−Ｈ２　Ｏ（１
）−ＮＨ４　ＯＨ（１）で溶離、精製し、４−５の純品
を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．８８　（６Ｈ，ｓ），　１．１５−１．４０　（
１２Ｈ，　ｍ），　１．４２−１．７０　（７Ｈ，ｍ）
，　１．９０　（２Ｈ，ｄ），　２．７８−３．００　
（６Ｈ，ｍ），　３．０６　（１Ｈ，ｄｄ），　３．３
５　（３Ｈ，ｍ），　３．９３　（１Ｈ，ｍ），　６．
８６　（２Ｈ，ｄ），　７．２０　（２Ｈ，ｄ）。
【００７５】
【化５２】
【００７６】
【化５３】 メチル３−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチル−オキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕ブチレート（
５−１） 化合物１−２（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌｅ　）と、Ｎ
−メチルモルホリン（０．２１ｍｌ、１．９ｍｍｏｌｅ
　）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、−１
５℃で攪拌しながら、イソブチルクロロホーメート（０
．２４ｍｌ、１．８ｍｍｏｌｅ　）と反応させた。１５
分後、この不均質な混合物を、ジアゾメタン（０．５Ｍ
：１０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌｅ　）のエーテル溶液と、
分割処理し、ついで０℃で１時間連続して攪拌した。つ
いで、この反応混合物中の、過剰のジアゾメタンを除く
ために１０分間、アルゴンを通気した。有機相を水と、
塩水の５ｍｌで、２回洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４　）後
、蒸発させた。ついで、この残渣をＣＨ３　ＯＨ（１５
ｍｌ）に溶解し、順次トリエチルアミン（０．７ｍｌ、
５．０ｍｍｏｌｅ　）、及びＡｇＯ２　ＣＰｈ（１１０
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ　）で処理し、この間常温で攪
拌して、激しいガスの発生を可能ならしめた。３０分後
、溶剤を蒸発させ、ついで粗反応生成物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４：１のヘキ
サン／ＥｔＯＡｃで溶離、精製し油状の５−１（０．５
２ｇ）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２３（３０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）
【００７７】
【化５４】 メチル３−Ｓ−アミノ−４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチルオキシフ
ェニル〕ブチレート（５−２） 無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解した５−１（０．５
２ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ　）に１０％Ｐｄ／ｃ（０．２
５ｇ）を加え、得られた懸濁液を、バルーン圧下、１２
時間水素添加した。触媒をついで濾別し、溶剤を減圧下
で除き、油状の５−２（０．３５ｇ）を得た。 ＴＬＣＲｆ＝０．１５（９：１：１ＣＨ２　Ｃｌ２　／
ＣＨ３　ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【００７８】
【化５５】 メチル３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシフェニル〕ブチレート（５−３）５−
２（０．３６ｇ、０．８ｍｍｏｌｅ　）、トリエチルア
ミン（１７０μｌ、１．２ｍｍｏｌｅ　）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ　）及
びＴＨＦ（５ｍｌ）に、０℃で、攪拌しながらｎ−ブチ
ルスルホニルクロライド（１３０μｌ、１．０ｍｍｏｌ
ｅ　）を加えた。冷却用浴を除き、攪拌を６時間継続し
た。この反応混合物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで稀釈し、
ついで２×５ｍｌの水、塩水で洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ
４　）し、濃縮した。この粗反応生成物を、シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４：１のヘ
キサン／ＥｔＯＡｃで溶離、精製し、油状の５−３（１
８０ｍｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１２　（２Ｈ，ｍ），　１．２５−１．８３　（
１３Ｈ，ｍ），　１．２９　（３Ｈ，ｔ），１．４７　
（９Ｈ，ｓ），　２．６８　（６Ｈ，ｍ），　２．８７
　（２Ｈ，ｄ），　３．７３　（３Ｈ，ｓ），　３．９
３　（２Ｈ，ｔ），　４．０８　（１Ｈ，ｍ），　４．
７２　（１Ｈ，ｄ），　６．８７　（２Ｈ，ｄ），　７
．１２　（２Ｈ，ｄ）　。
【００７９】
【化５６】 ３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブ
チルオキシフェニル〕酪酸（５−４） ＣＨ３　ＯＨ（４．０ｍｌ）中に含まれる化合物５−３
（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ　）を、１ＮのＮａ
ＯＨ（１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌｅ　）で処理し、つ
いで常温で２０時間攪拌を継続した。この反応混合物を
１５ｍｌのＥｔＯＡｃで稀釈し、ついで１０ｍｌの５％
ＫＨＳＯ４　と塩水で洗浄後脱水（ＭｇＳＯ４　）し、
濃縮して油状の５−４（１６０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣＲｆ＝０．３１（９：０．５：０．５ＣＨＣｌ２
　／ＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨ）
【００８０】
【化５７】 ３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４−ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕酪酸（５−
５） 化合物５−４（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ　）、
ＣＨ２　Ｃｌ２　（２．０ｍｌ）及びアニゾール（１０
０μｌ）からなる溶液を攪拌しながら、０℃でＣＦ３　
ＣＯ２　Ｈ（１．０ｍｌ）を加えた。１．５時間後、溶
剤を０℃で蒸発させ、粗反応生成物を、シリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０：０．８：
０．８のエタノール／水／濃ＣＨ４　ＯＨで溶離、精製
し、固体の５−５（４２ｍｇ）を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ／ＣＦ３Ｃ
Ｏ２Ｄ）　δ　０．８２　（３Ｈ，ｔ），　１．１０−
１．７０　（１１Ｈ，ｍ），　１．８０　（ｍ，２Ｈ）
，　１．９８　（ｍ，２Ｈ），　２．４８　（２Ｈ，ｔ
），　２．７２　（３Ｈ，ｍ），　３．００　（３Ｈ，
ｍ），　３．４３　（２Ｈ，ｍ），　３．９６　（１Ｈ
，ｍ），　４．１０　（２Ｈ，ｔ），　７．０１　（２
Ｈ，ｄ），　７．３２　（２Ｈ，ｄ）　。
【００８１】
【化５８】
【００８２】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（３−クロロプロピルオキ
シフェニル〕プロピオネート（６−１）１−１（０．９
５ｇ、２．９ｍｍｏｌｅ　）と、３−クロロ−１−トシ
ルオキシプロパン（０．８４ｇ、３．１９ｍｍｏｌｅ　
）のＤＭＦ溶液を、セシウムカーボネート（０．４７ｇ
、１．４５ｍｍｏｌｅ　）で処理して得た溶液を、室温
で一夜攪拌した。ついで、この反応混合物を水で稀釈し
、エーテルで抽出した。このエーテル抽出液を塩水で洗
浄後脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）し、溶剤を除き油状の残
渣を得た。これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ（５）−ヘキサン（９５）
で溶離、精製し、透明で油状の６−１を得た。Ｒｆ０．
５（シリカゲルをＥｔＯＡｃ（３０）−ヘキサン（７０
）で溶離）
【００８３】メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（３−イオドプロピルオキシフ
ェニル〕プロピオネート（６−２） アセトン中に６−１（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌｅ　）
を含む溶液を、ヨウ化ナトリウム（１．１ｇ、７．５ｍ
ｍｏｌｅ　）で処理し、得られた溶液を１６時間還流加
熱した。ついで、この反応混合物をエーテルで稀釈し、
水、塩水で洗浄後脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤
を除き油状物質を得、これをシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン（９０）−ＥｔＯ
Ａｃ（１０）で溶離、精製し、透明な油状の６−２を得
た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．８５−２．０８　（４Ｈ，ｍ），　３．０４　（
２Ｈ，ｍ），　３．２６　（２Ｈ，ｔ），　３．７１　
（３Ｈ，ｓ），　３．９５　（２Ｈ，ｔ），　４．６０
　（１Ｈ，ｍ），　５．００−５．２１　（３Ｈ，ｍ）
，　６．７８　（２Ｈ，ｄ），　６．９９　（２Ｈ，ｄ
），　７．３３　（５Ｈ，ｍ）　。
【００８４】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（２，６−ジメチルピペラ
ジン−４−イル）プロピルオキシフェニル〕プロピオネ
ート（６−３） １ｍｌのＴＨＦ中に、６−２（０．１ｇ、０．２ｍｍｏ
ｌ）と、ジメチルピペラジン（０．０６８ｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を、室温で２０時間攪拌した。この
溶剤を減圧下で除き、透明で油状の６−３を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．４５　（４Ｈ，ｄ），　１．８２　（３Ｈ，ｍ）
，　２．６５　（２Ｈ，ｍ），２．７９　（２Ｈ，ｍ）
，　３．０５　（１Ｈ，ｍ），　３．１８　（２Ｈ，ｂ
ｄ），　３．６０　（１Ｈ，ｍ），　３．７２　（３Ｈ
，ｓ），　３．９６　（２Ｈ，ｍ），４．６２　（１Ｈ
，ｍ），　５．１０　（２Ｈ，ｓ），　５．２１　（１
Ｈ，ｍ），　６．７９　（２Ｈ，ｄ），　７．００　（
２Ｈ，ｄ），　７．３５　（５Ｈ，ｂｓ）。
【００８５】２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−〔４−（２，６−ジメチルピペラジン−４−
イル）プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸（６−４
） メタノール中に含まれる６−３（０．０９０ｇ、０．２
ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（０．７ｍｌ）と、室温
で１６時間反応させた。この溶剤を除き、酸の粗生成物
を得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、イソプロパノール（１０）−ＮＨ４　ＯＨ
（１）−Ｈ２　Ｏ（１）で溶離、精製し、６−４の純品
、Ｒｆ０．２５を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．６５−１．８５　（４Ｈ，ｍ），　２．６０−２
．７０　（２Ｈ，ｍ），　２．８０−２．９５（６Ｈ，
ｍ），　３．１１　（８Ｈ，ｍ），　３．５２　（２Ｈ
，ｍ），　３．６５−３．７５　（２Ｈ，ｍ），　３．
８２　（２Ｈ，ｔ），　４．１７　（１Ｈ，ｍ），　４
．７０　（２Ｈ，ｓ），　４．８５　（２Ｈ，ｍ），　
６．６３　（２Ｈ，ｄ），　６．９２　（２Ｈ，ｄ），
　７．１０　（５Ｈ，ｂｓ）。
【００８６】
【化５９】
【００８７】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチル−オキシ
カルボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェ
ニル〕プロピオネート（７−１） ４０ｍｌのＤＭＦ中に、１−１（４．０ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）と、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）
プロピルイオダイド（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含
む溶液を、セシウムカーボネート（０．４ｇ、１．３５
ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２０時間攪
拌した。溶剤を除き、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、
塩水で洗浄後脱水（Ｎａ２　ＳＯ４）した。溶剤を除い
て得た残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、４：１のヘキサン（８０）−ＥｔＯＡｃ
（２０）で溶離、精製し、透明で油状の７−１の純品を
得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＯＣｌ３）δ
　１．１０　（２Ｈ，ｍ），　１．３７−１．４５　（
１１Ｈ，ｍ），　１．６５−１．８２　（４Ｈ，ｍ），
　２．６８　（２Ｈ，ｍ），　３．０３　（２Ｈ，ｍ）
，　３．７１　（３Ｈ，ｓ），　３．９０　（２Ｈ，ｔ
），　４．０８　（２Ｈ，ｂｄ），　４．６１　（１Ｈ
，ｍ），　５．１０　（１Ｈ，ｓ），　５．１８　（１
Ｈ，ｍ），　６．７９　（２Ｈ，ｄ），　７．００　（
２Ｈ，ｄ），　７．３５　（５Ｈ，ｂｓ），　。
【００８８】２−（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェニル
〕プロピオン酸（７−２） メタノール（１２ｍｌ）中に含まれる７−１（０．５ｇ
、０．９ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（３ｍｌ）と、
室温で１６時間反応させた。ついで溶剤を除き、その残
渣を５％ＫＨＳＯ４　溶液を用いて酸性とした。これを
ＥｔＯＡｃで数回抽出し、まとめた有機抽出液を塩水で
洗浄後、脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶剤を除き、
透明で油状の７−２を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１０　（２Ｈ，ｍ），　１．３７−１．５２　（
１２Ｈ，ｍ），　１．６２−１．８５　（５Ｈ，ｍ），
　２．６６　（２Ｈ，ｔ），　３．１０　（２Ｈ，ｍ）
，　４．８９　（２Ｈ，ｔ），　４．１０　（４Ｈ，ｍ
），　４．６２　（１Ｈ，ｍ），　５．０９　（１Ｈ，
ｓ），　５．１９　（１Ｈ，ｍ），　６．７９　（２Ｈ
，ｄ），　７．０３　（２Ｈ，ｄ），　７．３４　（５
Ｈ，ｂｓ）。
【００８９】メチル３−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェニ
ル）ブタノエート（７−３） ７−２（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ
溶液を攪拌しながら、−１５℃で、これにイソブチルク
ロロホーメート（２．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモル
ホリン（２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−１
５℃で０．５時間攪拌した。ついで、ジアゾメタン（Ｅ
ｔ２　Ｏ中に、５．０ｍｍｏｌ）を加え、たの反応混合
物を０℃で２０分間攪拌した。反応混合物をアルゴンで
通気し、ＥｔＯＡｃで稀釈、水で洗浄した。有機相を脱
水（ＭｇＳＯ４　）し、溶剤を除き、所期のジアゾケト
ンを得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１０　（２Ｈ，ｍ），　１．３５−１．５０　（
１２Ｈ，ｍ），　１．５５−１．８５　（６Ｈ，ｍ），
　２．６８　（２Ｈ，ｂｔ），　２．９５　（２Ｈ，ｄ
），　３．９０　（２Ｈ，ｔ），　４．０９　（３Ｈ，
ｍ），　４．４２　（１Ｈ，ｍ），　５．０６　（１Ｈ
，ｍ），　５．２０　（１Ｈ，ｍ），　５．３５　（１
Ｈ，ｍ），　６．８０　（２Ｈ，ｄ），　７．０６　（
２Ｈ，ｄ），　７．３５　（５Ｈ，ｂｓ）。このジアゾ
ケトン（１．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３　Ｏ
Ｈ（２０ｍｌ）に溶解し、室温でシルバーベンゾエート
（０．２２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌｅｓ）のＣＨ３　Ｏ
Ｈ溶液（５ｍｌ）と、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ
）で処理した。２〜３分後、反応混合物は黒色となり、
ガスを発生した。０．５時間後、溶剤を除き、その残渣
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、４：１のヘキサン（８０）ＥｔＯＡｃ（２０）で溶離
、精製し、油状の７−３を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．１２　（２Ｈ，ｍ），　１．３７−１．４７　（
１２Ｈ，ｍ），　１．６０　（２Ｈ，ｓ），１．６５−
１．８３　（４Ｈ，ｍ），　２．４９　（２Ｈ，ｍ），
　２．６２−２．９１　（２４，ｍ），　３．６７　（
３Ｈ，ｓ），　３．９０（２Ｈ，ｔ），　４．０３−４
．２０　（４Ｈ，ｍ），　５．０８　（２Ｈ，ｓ），　
５．２４　（１Ｈ，ｍ），　６．７９　（２Ｈ，ｄ），
　７．０５　（２Ｈ，ｄ），７．３２　（５Ｈ，ｂｓ）
　。
【００９０】３−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−４−〔４−（ピペリジン−４−イル）プロピ
ルオキシフェニル〕酪酸（７−４） ７−３（０．３ｇ、０．５３ｍｏｌ　）の溶液を、１Ｎ
のＮａＯＨ（１．７ｍｌ）で処理し、得られた混合液を
室温で１６時間攪拌した。溶剤を除き、その残渣を５％
水性ＫＨＳＯ４　溶剤で酸性とし、これを数回ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。まとめた有機相を塩水で洗浄後脱水（Ｎ
ａ２　ＳＯ４　）し、溶剤を除き、所期の酸を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．１０　（２Ｈ，ｍ），　１．４０−１．５２　（
１２Ｈ，　ｍ），　１．６５−１．８４　（６Ｈ，ｍ）
，　２．５４−２．９３　（８Ｈ，ｍ），　３．９２　
（２Ｈ，ｔ），　４．０５−４．１２　（３Ｈ，ｍ），
　５．１０　（２Ｈ，ｓ），　６．７１（２Ｈ，ｄ），
　７．０８　（２Ｈ，ｄ），　７．３５　（５Ｈ，ｍ）
　。この酸を、ＣＨ２　Ｃｌ２　（４ｍｌ）に溶解し、
アニソール（０．４１ｍｍｏｌｅ　）を加え、ついで０
°でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０°で２．
５時間攪拌したのち、溶剤を除き、この残渣をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡ
ｃ（１０）−ＮＨ４　ＯＨ（１）−Ｈ２　Ｏ（１）で溶
離、精製し、白色固体の７−４の純品を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　１．３−１．５　（４Ｈ，ｍ），　１．６　（１Ｈ，
ｍ），　１．７５−１．８５　（２Ｈ，ｍ），１．９５
　（２Ｈ，ｄ），　２．５４　（２Ｈ，ｍ），　２．７
２　（２Ｈ，ｍ），　２．９３　（２Ｈ，ｔ），　３．
３２　（６Ｈ，ｍ），　３．９２　（２Ｈ，ｔ），　４
．１１　（１Ｈ，ｍ），　４．９５　（２Ｈ，ｍ），　
６．７５　（２Ｈ，ｄ），　７．０５　（２Ｈ，ｄ），
　７．２５　（５Ｈ，ｍ）。
【００９１】
【化６０】
【００９２】
【化６１】 メチル２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−（４−イ
オドフェニル）プロピオネート（８−２）２０ｍｌのＣ
ＨＣｌ２　中に８−１（１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ
ｅｓ）を含む懸濁液を０°に冷却し、ピリジン（１．４
３ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌｅｓ）、ついでヘキサノイル
クロライド（１．２５ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌｅｓ）を
加えた。２０分後、８−１はすべて消費された。ついで
水（２５ｍｌ）を注意して加え、この混合物をＥｔＯＡ
ｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機相を１０％
ＫＨＳＯ４　、塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　
）し、溶剤を除き、白色の固体を得た。これをシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、５％Ｅｔ
２　Ｏ／ＣＨＣｌ３　で溶離、精製し、白色固体の８−
２（１．０７ｇ）の純品を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８８　（３Ｈ，ｔ），　１．２７　（４Ｈ，ｍ）
，　１．６０　（２Ｈ，ｍ），２．０９　（２Ｈ，ｔ）
，　３．０５　（２Ｈ，ｍ），　３．７５　（３Ｈ，ｓ
），　４．８８　（１Ｈ，ｍ），　５．９３　（１Ｈ，
ｍ），　６．８３　（２Ｈ，ｄ），７．６０　（２Ｈ，
ｄ）　。
【００９３】
【化６２】 ５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）−１−トリメチル−１−シリルペント−３−エ
ン−１−イエン（８−４） ５０ｍｌのＴＨＦ中に、３−トリメチルシリル−２−プ
ロピニル−トリフェニルホスホニウムブロマイド（３．
０ｇ、６．６２ｍｍｏｌｅｓ）（アルドリッヒＡｌｄｒ
ｉｃｈ）を含む懸濁液を−７８°に冷却し、ｎ−ＢｕＬ
ｉ（６．６２ｍｍｏｌｅｓ）　を滴下処理した。得られ
た溶液を−４０°まで昇温させ、ついで０．５時間攪拌
し深赤色の溶液を得た。この反応混合物を−７８℃に冷
却した後、１５ｍｌのＴＨＦ中に含まれる８−３（１．
０７ｇ、４．７３ｍｍｏｌｅｓ）で処理し、０°まで昇
温させ、１時間攪拌した。反応を５０ｍｌでＨ２　Ｏで
停止させ、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を用いて抽
出した。有機相を分離し、脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）後
、ストリップして残渣を得、これをシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶離、精製し８−４（２．０２ｇ）の純品、
Ｒｆ＝０．３を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．１０　（９Ｈ，ｓ），　０．７０−１．１０　（
４Ｈ，ｍ），　１．１０−１．４０　（１３Ｈ，ｍ），
　１．４０−１．６０　（３Ｈ，ｍ），　１．８３　３
８Ｈ，ｍ），　２．４０−２．６０　（３Ｈ，ｍ），　
３．８５　（３Ｈ，ｍ），　５．３５（１Ｈ，ｔ），　
６．６０　（１Ｈ，ｍ）　。
【００９４】
【化６３】 ５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）ペンタ−３−エン−１−イン（８−５）６０ｍ
ｌのＴＨＦ中に、８−４（０．８１５ｇ、２．５４ｍｍ
ｏｌｅｓ）を含む溶液を、１２ｍｌのＨ２　Ｏと、リチ
ウムハイドロオキサイドハイドレート（０．９６ｇ、２
．２８ｍｍｏｌｅｓ）で処理した。この反応混合物を、
室温で６時間攪拌し、この間に、色は暗橙色に変った。 ついで、この反応混合物をＥｔ２　Ｏ（７５ｍｌ）で稀
釈し、その水相を分離し、３×７５ｍｌのＥｔ２　Ｏで
洗浄した。まとめた有機抽出液を塩水で洗浄、脱水後ス
トリップした。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離、精製し０．６３ｇの８−５の純品を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　１．０−１．２５　（３Ｈ，ｍ），　１．２５−１．
６０　（１１Ｈ，ｍ），　１．６０−１．７５（３Ｈ，
ｍ），　２．０６　（２Ｈ，ｔ），　２．３０　（１Ｈ
，ｔ），　２．６０−２．７８　（２Ｈ，ｍ），　４．
０７　（２Ｈ，ｍ），　５．５１　（１Ｈ，ｍ），　６
．２２　（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
【化６４】 メチル２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−〔４−（
５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−
イル）ペンタ−３−エン−１−インフェニル〕プロピオ
ネート（８−６） ジエチルアミン（６ｍｌ）中に、８−５（０．３ｇ、１
．２ｍｍｏｌｅｓ）　と、８−２（０．５８ｇ、１．４
ｍｍｏｌｅｓ）　を含む溶液に窒素を通気し、ビス−ト
リフェニルホスフィンパラジウムクロライド（０．０４
９ｇ、０．０７ｍｍｏｌｅｓ）　を加え、ついでヨウ化
第一銅（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌｅｓ）　を加え、
この懸濁液を再び通気した。数分後、反応混合物は均質
となり、この溶液を室温で１６時間攪拌した。溶剤を高
減圧下で除き、その残渣をｐＨ７の緩衝液中に溶解し、
Ｅｔ２　Ｏで抽出した。この有機抽出液を１０％ＫＨＳ
Ｏ４　、塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）しス
トリップした。この残渣を、シリカゲル上で、フラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離、精製し８−６の純品０．２８ｇを得た。Ｒ
ｆ＝０．３（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）１Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　０．９０
　（３Ｈ，ｍ），　１．０５−１．４０　（９Ｈ，ｍ）
，　１．５２　（６Ｈ，ｓ），　１．５８−１．７５　
（４Ｈ，ｍ），　２．０７　（２Ｈ，ｍ），　１．７０
　（２Ｈ，ｍ），　３．１４　（２Ｈ，ｍ），　３．７
５　（２Ｈ，ｍ），　４．１０　（２Ｈ，ｍ），　４．
８９　（１Ｈ，ｍ），　５．７０　（１Ｈ，ｍ），　５
．９４　（１Ｈ，ｍ），　６．１８　（１Ｈ，ｍ），　
７．０３　（２Ｈ，ｍ），　７．３８　（２Ｈ，ｍ）。
【００９６】
【化６５】 ２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−〔４−（５−ピ
ペリジン−４−イル）ペンチル−フェニル〕プロピオン
酸（８−７） ８−６（０．２７５ｇ、０．５２ｍｍｏｌｅｓ）を、Ｅ
ｔＯＨに溶解し、２ｍｌのＨ２　Ｏを、５滴のＨＯＡｃ
と共に加えた。Ｐｄ−ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られ
た懸濁液をパー（Ｐａｒｒ）振盪機（５０ｐｓｉ　）上
で４時間水素添加した。この反応混合物を、ソルカーフ
ロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）　を通して濾過し、得
られた溶剤を除いた。得られた残渣をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、３５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離、精製し、０．２２ｇのメチル２−Ｓ
−ヘキサノイルアミノ−３−〔４−５−Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルピペリジン−４−イル）−ペンチルフ
ェニルプロピオネートを得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８５　（３Ｈ，ｔ），　１．００−１．３５　（
１２Ｈ，ｍ），　１．４５　（９Ｈ，ｓ），１．５０−
１．６５　（６Ｈ，ｍ），　２．１５　（２Ｈ，ｔ），
　２．５０−２．６５　（４Ｈ，ｍ），　３．０５　（
２Ｈ，ｍ），　３．７１（３Ｈ，ｓ），　４．０４　（
２Ｈ，ｍ），　４．８３　（１Ｈ，ｍ），　５．９６　
（１Ｈ，ｍ），　６．９８　（２Ｈ，ｄ），　７．０４
　（２Ｈ，ｄ）。このエステルを、１０ｍｌの１：１の
ＴＨＦ／Ｈ２　ＯとＣＨ３　ＯＨ（２ｍｌ）に懸濁させ
、リチウムハイドロオキサイドハイドレート（０．０６
７ｇ、１．６ｍｍｏｌｅｓ）　を加え、これを室温で２
時間攪拌した。ついで溶剤を除き、その残渣を水に溶解
した。これを１０％ＫＨＳＯ４　を用いてｐＨ２−３に
調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を塩水で洗
浄後、脱水（Ｎａ２　ＳＯ４　）し、ストリップして、
０．０５０ｇの所期の酸を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ
　０．８５　（３Ｈ，ｍ），　０．９５−１．４２　（
１５Ｈ，ｍ），　１．４７　（９Ｈ，ｓ），１．５０−
１．７０　（７Ｈ，ｍ），　２．１８　（２Ｈ，ｍ），
　２．４８−２．７２　（５Ｈ，ｍ），　５．０２−５
．３０　（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），　４．
８４　（１Ｈ，ｍ），　６．０５　（１Ｈ，ｍ），　７
．０６　（４Ｈ，ｓ）　。この酸（０．１５ｇ、０．２
９ｍｍｏｌｅｓ）　を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）溶解し
、−７０°に冷却し、ＨＣｌガスで１０分間処理した。 温度を０．５時間かけて−２０°まで昇温させた。この
反応混合物を窒素で通気し、溶剤を除いた。 残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２　Ｏ／ＮＨ４　ＯＨ
で溶離、精製し、白色固体の８−７の純品０．０４０ｇ
を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ
　０．７８　（３Ｈ，ｔ），　１．０５−１．３０　（
９Ｈ，ｍ），　１．３２−１．５６　（４Ｈ，ｍ），　
１．７４　（２Ｈ，ｄ），　２．０３　（２Ｈ，ｍ），
　２．４２　（２Ｈ，ｍ），　２．７０−２．８５　（
３Ｈ，ｍ），　３．０４（１Ｈ，ｄｄ），　３．２１　
（２Ｈ，ｍ），　４．３８　（１Ｈ，ｍ），　６．９２
　（２Ｈ，ｄ），　７．００　（２Ｈ，ｄ）　。
【００９７】前記した工程図及び実施例中の種々の試薬
に対する記号は、下記の意味を示す： ＢＯＣ；ｔ−ブトキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：活性化された炭素上のパラジウム触媒ＤＭＦ
：ジメチルホルムアミド ＣＢＺ；ベンジルオキシカルボニル ＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（
ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル ＤＭＦ；ジメチルホルムアミド ＣＨ２　Ｃｌ２　；塩化メチレン ＣＨＣｌ３　；クロロホルム ＭｅＯＨ；メタノール ＨＯＡｃ；酢酸
【００９８】本発明の製造に用いることのできる好適な
その他の保護基としては、ベンジルエステル、シクロヘ
キシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、４−ピリジルメチルエステル、ベンジル
オキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、
Ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−アシルオキシカルボニル、イソボルニル
オキシカルボニル、アダマンテルオキシカルボニル、２
−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシ−カルボニ
ル及び９−フルオレニルメトキシカルボニルなどがあげ
られる。
【００９９】前記した特定の例示化合物以外に、以下に
表の形式を用い本発明の別の化合物を示す。これらの化
合物は、上記の工程図及び実施例中に記載した合成径路
と方法、及び通常の当業者によって公知のそれらの変法
を用いて合成することができ、特別の実験を必要とする
ものではない。下記の表中にリストされたすべての変化
は、次の一般式に関するものである；
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【０１００】実施例５８ 正常なヒトのボランティアから、静脈穿刺によって、酸
−クエン酸塩−デキストロース（クエン酸ナトリウム８
５ｍＭ、クエン酸６４ｍＭ、デキストロース１１０ｍＭ
）の０．１容中に採血した。４００ｘｇで１２分間遠沈
し、血小板の濃度の高い血漿を調製した。ＰＧＥＩ（５
ｍｇ／ｍｌ）を添加し、８００ｘｇで１２分間遠沈し、
血小板を蒐集した。この血小板のペレットを、ヒトの血
小板緩衝液（ＮａＣｌ１４０ｍＭ、ＫＣｌ７．９ｍＭ、
ＮａＨＰＯ４　３．３ｍＭ、ＨＥＰＥＳ６ｍＭ、２％ウ
シ血清アルブミン、０．１％デキストロース、ｐＨ７．
２）に再懸濁させ、あらかじめヒトの血小板緩衝液で平
衡化させたセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）２Ｂを
通して濾過した。血小板を計数し、ヒトの血小板緩衝液
を用いて２×１０８ｍｌに調整した。ヒトのフィブリノ
ーゲン（１０−１００ｍｇ／ｍｌ）と、ＣａＣｌ２　（
１ｍＭ）を加え、１０ｍＭのＡＤＰを添加して凝集を開
始させた。凝集は、光の透過度の上昇の初期速度で調べ
た。
【０１０１】一方、発明は好適なそれらの実施態様と関
連して記述され、図示されているが、当業者はこの発明
の精神と範囲から外れることなしに、種々の変更、修正
及び代替が可能であることを認めるであろう。例えば、
上記されている好適な用量以外の有効な用量は、凝固障
害や塞栓の苦痛に対して処置される哺乳類の感応におけ
る変動に応じ、または上記の発明化合物の他の適用に用
いることができる。さらに、観察される特定の薬理学的
な反応は、選択される特別の活性化合物、あるいは製剤
の型や、用いられる投与方法などと共に医薬用の賦形剤
などによって変動し、またそれらの結果に関して予想さ
れる変動や差異は、本発明の目的と実用化にもとづいて
予期されるものである。従って、本発明は従属する請求
の範囲によってのみ限定され、またそのような請求は論
理的である限り、より広く解釈されることを意図するも
のである。

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　構造式 【化１】 ［式中、Ｒ１　は１、２、３または４個のヘテロ原子を
    含む４〜８員複素環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから
    なる群より選ばれ、該複素環は任意の位置でＨ、Ｒ６　
    またはＲ７　により置換されていてもよい。）、Ｒ６Ｒ
    ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ６）−　、Ｒ６Ｒ７Ｎ
    −Ｃ（＝ＮＲ６）−ＮＨ−　、Ｒ６−Ｃ（＝ＮＲ７）−
    ＮＲ７−、【化２】 であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそれぞれ独立して
    水素、または下記置換基で置換されていてもよいＣ０−
    １０アルキルもしくはシクロアルキルであり、該置換基
    はＣ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシアルキ
    ル、Ｃ１−１０アルコキシアルキロキシ、Ｃ１−１０ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、
    Ｃ４−１０アラルキルカルボニル、Ｃ１−１０アルキル
    チオカルボニル、Ｃ１−１０アラルキルチオカルボニル
    、チオカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシチオカルボニ
    ル、アリール、１、２、３または４個のヘテロ原子を含
    む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ
    る。）５〜６員飽和複素環、Ｃ１−４　アルカノイルア
    ミノ、Ｃ１−６　アルコキシカルボニル−Ｃ０−６　ア
    ルキルアミノ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
    Ｃ４−１０アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ４−１０ア
    ラルキル、Ｃ１−１０アルカリール、Ｃ１−１０アルキ
    ルチオ、Ｃ４−１０アラルキルチオ、Ｃ１−１０アルキ
    ルスルフィニル、Ｃ４−１０アラルキルスルフィニル、
    Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ４−１０アラルキル
    スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−１０アルキルア
    ミノスルホニル、Ｃ４−１０アラルキルスルホニルアミ
    ノ、オキソ、チオ、モノ置換もしくはジ置換されていて
    もよい（置換基は水素、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ４
    −１０アラルキルからなる群より選ばれる。）１−エテ
    ニル、２−エテニルもしくは３−プロペニル、カルボキ
    シ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６　アルキルアミノ、
    Ｃ１−６　ジアルキルアミノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒまたはＩ）、ニトロ、またはシアノであり、また該Ｎ
    はさらにＲ６　またはＲ７　で置換されて四級アンモニ
    ウムイオンを形成してもよい；Ｒ２　およびＲ３　はそ
    れぞれ独立に水素、アリール、または下記置換基で置換
    されていてもよいＣ０−１０アルキルもしくはシクロア
    ルキルであり、該置換基はＣ１−１０アルコキシアルキ
    ル、アリール、１、２、３または４個のヘテロ原子を含
    む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ
    る。）４〜８員飽和複素環系、Ｃ４−１０アラルキル、
    Ｃ１−１０アルカリール、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ
    ４−１０アラルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルスルフィ
    ニル、Ｃ４−１０アラルキルスルフィニル、Ｃ１−１０
    アルキルスルホニル、Ｃ４−１０アラルキルスルホニル
    、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキルカルボニル、Ｃ１−
    １０アルキルチオカルボニル、Ｃ４−１０アラルキルカ
    ルボニル、Ｃ４−１０アラルキルチオカルボニル、Ｃ１
    −６　アルコキシカルボニル、Ｃ４−１０アラルコキシ
    カルボニル、Ｃ１−６　アルコキシ、Ｃ１−６　アルコ
    キシカルボニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０アラル
    コキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０アラ
    ルコキシ、Ｃ１−６　アルキルアミノ、Ｃ１−１２ジア
    ルキルアミノ、Ｃ１−６　アルカノイルアミノ、Ｃ４−
    １０アラルカノイルアミノ、またはＣ４−１０アラルキ
    ルアミノである；Ｒ４　はアリール、Ｃ１−１０アルキ
    ルもしくはシクロアルキル、Ｃ４−１０アラルキル、Ｃ
    １−１０アルコキシアルキル、Ｃ１−１０アルカリール
    、Ｃ１−１０アルキルチオアルキル、Ｃ１−１０アルコ
    キシチオアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ４−
    １０アラルキルアミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ
    、Ｃ４−１０アラルカノイルアミノ、Ｃ１−１０アルカ
    ノイル、Ｃ４−１０アラルカノイル、または置換されて
    いてもよい（置換基はアリールおよびＣ１ー１０アラル
    キルからなる群より選ばれる。）Ｃ１−１０カルボキシ
    アルキルであり、上記置換基Ｒ４　は前記Ｒ６　として
    定義された群より選ばれる置換基でさらに置換されてい
    てもよい；Ｒ５　は１、２、３または４個のヘテロ原子
    を含む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選
    ばれる。）５〜８員飽和もしくは不飽和複素環、−ＣＯ
    −Ｒ８　、−ＣＳ−Ｒ８　、−ＰＯ−ＯＲ９　、または
    −ＰＯ（ＯＲ１０）−ＯＲ９であり、ここにＲ８　はヒ
    ドロキシ、Ｃ１−１０アルキロキシ、Ｃ１−１０アルカ
    リーロキシ、Ｃ４−１０アラルキロキシ、Ｃ４−１０ア
    ラルキルカルボニロキシ、Ｃ１−１０アルコキシアルキ
    ロキシ、Ｃ１−１０アルコキシアルキルカルボニロキシ
    、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−１
    ０アルキルカルボニロキシアルキロキシ、アミド結合で
    連結されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸、またはアミド結
    合で連結されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸であってカル
    ボン酸部がＣ１−６　アルキルもしくはＣ４−１０アラ
    ルキルでエステル化されたものであり、またＲ９　およ
    びＲ１０は水素、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ４−１
    ０アラルキルである；ＸおよびＹはそれぞれ独立に−Ｎ
    Ｒ６−　、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ２−　、−ＣＲ６＝Ｃ
    Ｒ７−、−Ｃ≡Ｃ−、０、１、２、３または４個のヘテ
    ロ原子を含む４〜８員複素環（ヘテロ原子はＮ、Ｏおよ
    びＳからなる群より選ばれ、各環はそれぞれ任意の位置
    でＲ６　により置換されていてもよい。）、アリール、
    −ＣＯＮＲ６−　、−ＮＲ６ＣＯ−　、−ＮＲ６ＳＯ２
    −、または−ＳＯ２ＮＲ６−である；Ｚは存在してもし
    なくてもよい置換基であって、もし存在する場合にはＸ
    およびＹとして定義されたものから独立に選ばれる；ｍ
    は０〜１０の整数である；ｎは０〜１０の整数である；
    そしてｐは０〜３の整数である。］の化合物、および製
    薬上許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】　　構造式 【化３】 ［式中、Ｒ１　は４〜８員複素環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ
    およびＳからなる群より選ばれ、該複素環はＣ１ー１０
    アルキルにより置換されていてもよい。）、またはＮＲ
    ６Ｒ７−であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそれぞれ
    独立して水素、または下記置換基で置換されていてもよ
    いＣ１−１０アルキルであり、該置換基はＣ１−１０ア
    ルコキシカルボニル、アリール、Ｃ０−５ジアルキルア
    ミノ−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ４−１０アラルキ
    ルであり、また該ＮはさらにＲ６　またはＲ７　で置換
    されて四級アンモニウムイオンを形成してもよい；Ｒ２
    　およびＲ３　はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４　アル
    キル、またはＣ４−１０アラルキルであり；Ｒ４　はア
    リール、Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル、
    Ｃ４−１０アラルキル、Ｃ１−１０アルコキシアルキル
    、またはアリールもしくはＣ１−１０アラルキルにより
    置換されていてもよいＣ１−１０カルボキシアルキルで
    ある；Ｒ１１は水素、またはＣ１−１０アルキルである
    ；ＸおよびＹはそれぞれ独立に−Ｏ−、−ＳＯ２−、−
    ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＲ６−　、−ＮＲ６ＣＯ−　、
    −ＮＲ６ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ６−、アリール、また
    は０、１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員環（ヘ
    テロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ、各環
    はそれぞれ任意の位置でＲ６　により置換されていても
    よい。）である；Ｚは存在してもしなくてもよい置換基
    であって、もし存在する場合には−Ｏ−、−ＳＯ２−　
    、−ＮＲ６ＣＯ−　、−ＣＯＮＲ６−　、−ＣＯ−、ま
    たはＣ１−１０直鎖もしくは有枝鎖アルキルである；ｍ
    は０〜８の整数である；ｎは０〜２の整数である；そし
    てｐは０〜２の整数である。］の化合物、および製薬上
    許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】　　構造式 【化４】 ［式中、Ｒ１　は１または２個のヘテロ原子を含む５〜
    ６員複素環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群よ
    り選ばれ、該複素環はＣ１−５　アルキル　により置換
    されていてもよい。）、またはＲ６Ｒ７Ｎ−であり、こ
    こにＲ６　およびＲ７　はそれぞれ独立して水素、また
    は下記置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキ
    ルであり、該置換基はＣ４−１０アラルキルであり、ま
    た該ＮはさらにＲ６　またはＲ７　で置換されて四級ア
    ンモニウムイオンを形成してもよい；Ｒ２　およびＲ３
    　は水素である；Ｒ４　はアリール、Ｃ１−１０アルキ
    ル、またはＣ４−１０アラルキルである；Ｒ１１は水素
    、またはＣ１−１０アルキルである；ＸおよびＹはそれ
    ぞれ独立に−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＮＨ−、−
    ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２−　、またはＣ１−１０シクロア
    ルキルである；Ｚは存在してもしなくてもよい置換基で
    あって、もし存在する場合には−Ｏ−、−ＳＯ２−　、
    −ＮＨＣＯ−、またはＣ１−１０直鎖もしくは有枝鎖ア
    ルキルである；ｍは０〜６の整数である；ｎは０〜１の
    整数である；そしてｐは０〜１の整数である。］の化合
    物、および製薬上許容し得るその塩。
  4. 【請求項４】　　構造式 【化５】 ［式中、Ｒ１　は１または２個のヘテロ原子を含む６員
    飽和複素環（ヘテロ原子はＮおよびＯからなる群より選
    ばれ、該複素環はＣ１−３　アルキルにより置換されて
    いてもよい。）、またはＲ６Ｒ７Ｎ−であり、ここにＲ
    ６　およびＲ７　はそれぞれ独立して水素、またはＣ１
    −１０アルキルである；Ｒ４　はアリール、Ｃ１−１０
    アルキル、またはＣ４−１０アラルキル、である；Ｘお
    よびＹはそれぞれ独立にＣ１−１０アルキルもしくはシ
    クロアルキル、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であ
    る；Ｚは存在してもしなくてもよい置換基であって、も
    し存在する場合には−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
    −、またはＣ１−５　直鎖もしくは有枝鎖アルキルであ
    る；ｍは０〜６の整数である；ｎは１〜２の整数である
    ；そしてｐは０〜１の整数である。］の化合物、および
    製薬上許容し得るその塩。
  5. 【請求項５】　　構造式 【化６】 ［式中、Ｒ１　は１または２個のヘテロ原子を含む６員
    飽和複素環（ヘテロ原子はＮである。）、またはＲ６Ｒ
    ７Ｎ−であり、ここにＲ６　およびＲ７　はそれぞれ独
    立して水素、またはＣ１−１０アルキルである；Ｒ４　
    はアリール、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ４−１０ア
    ラルキル、である；Ｚは存在してもしなくてもよい置換
    基であって、もし存在する場合には−Ｏ−、−ＣＯＮＨ
    −、または−ＮＨＣＯ−である；そしてｍは２〜６の整
    数である。］の化合物。
  6. 【請求項６】　　構造式 【化７】 を有する請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　構造式 【化８】 を有する請求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　構造式 【化９】 を有する請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　構造式 【化１０】 を有する請求項５記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　構造式 【化１１】 を有する請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の化合物および製薬
    上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】　　請求項６に記載の化合物および製薬
    上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】　　請求項７に記載の化合物および製薬
    上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  14. 【請求項１４】　　請求項８に記載の化合物および製薬
    上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】　　請求項９に記載の化合物および製薬
    上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】　　請求項１０に記載の化合物および製
    薬上許容し得る担体からなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】　　動物の体内にてフィブリノゲンの血
    小板受容部位における作用を遮断する方法において、動
    物に請求項１記載の化合物の薬理学的有効量を投与する
    ことを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】　　該化合物が請求項６記載の化合物で
    ある請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】　　該化合物が請求項７記載の化合物で
    ある請求項１７記載の方法。
  20. 【請求項２０】　　該化合物が請求項８記載の化合物で
    ある請求項１７記載の方法。
  21. 【請求項２１】　　該化合物が請求項９記載の化合物で
    ある請求項１７記載の方法。
  22. 【請求項２２】　　該化合物が請求項１０記載の化合物
    である請求項１７記載の方法。
  23. 【請求項２３】　　必要に応じて動物の体内における血
    栓形成を予防する方法において、動物に請求項１記載の
    化合物の薬理学的有効量を投与することを特徴とする方
    法。
  24. 【請求項２４】　　該化合物が請求項６記載の化合物で
    ある請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】　　該化合物が請求項７記載の化合物で
    ある請求項２３記載の方法。
  26. 【請求項２６】　　該化合物が請求項８記載の化合物で
    ある請求項２３記載の方法。
  27. 【請求項２７】　　該化合物が請求項９記載の化合物で
    ある請求項２３記載の方法。
  28. 【請求項２８】　　該化合物が請求項１０記載の化合物
    である請求項２３記載の方法。
  29. 【請求項２９】　　必要に応じて動物の体内における血
    栓形成を治療する方法において、動物に請求項１記載の
    化合物の薬理学的有効量を投与することを特徴とする方
    法。
  30. 【請求項３０】　　該化合物が請求項６記載の化合物で
    ある請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】　　該化合物が請求項７記載の化合物で
    ある請求項２９記載の方法。
  32. 【請求項３２】　　該化合物が請求項８記載の化合物で
    ある請求項２９記載の方法。
  33. 【請求項３３】　　該化合物が請求項９記載の化合物で
    ある請求項２９記載の方法。
  34. 【請求項３４】　　該化合物が請求項１０記載の化合物
    である請求項２９記載の方法。
  35. 【請求項３５】　　該化合物を抗凝血剤と一緒に投与す
    る請求項２３記載の方法。
  36. 【請求項３６】　　該化合物を抗凝血剤と一緒に投与す
    る請求項２９記載の方法。
  37. 【請求項３７】　　該化合物をフィブリン溶解剤と一緒
    に投与する請求項２３記載の方法。
  38. 【請求項３８】　　該化合物をフィブリン溶解剤と一緒
    に投与する請求項２９記載の方法。
  39. 【請求項３９】　　該化合物をフィブリン溶解剤と一緒
    に投与する請求項３５記載の方法。
  40. 【請求項４０】　　該化合物が請求項９記載の化合物で
    ある請求項３５記載の方法。
  41. 【請求項４１】　　該化合物が請求項１０記載の化合物
    である請求項３５記載の方法。
  42. 【請求項４２】　　該化合物を血小板凝集防止剤と一緒
    に投与する請求項２３記載の方法。
  43. 【請求項４３】　　該化合物を血小板凝集防止剤と一緒
    に投与する請求項２９記載の方法。
  44. 【請求項４４】　　該化合物を血小板凝集防止剤と一緒
    に投与する請求項３５記載の方法。
  45. 【請求項４５】　　さらに血小板凝集防止剤、血栓溶解
    剤および抗凝血剤からなる群より選ばれる化合物を含む
    請求項１１記載の組成物。
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YU (1) YU48912B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011228A1 (fr) * 1993-10-19 1995-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derive d'acide 2,3-diaminopropionique
JP2001506603A (ja) * 1996-11-27 2001-05-22 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド 抗―Ｘａ活性を有する化合物及び血小板凝集拮抗剤化合物を含有する製薬組成物

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
WO1993000095A2 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0605499B1 (en) * 1991-09-24 1997-11-12 Janssen Pharmaceutica N.V. PROCESS FOR PREPARING ENANTIOMERICALLY PURE IMIDAZO 4,5,1-jk] 1,4]-BENZODIAZEPIN-2(1H -)-THIONES
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2144762A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
EP0673247A4 (en) * 1992-12-01 1996-05-01 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
DK0825184T3 (da) * 1993-03-29 2001-09-10 Astrazeneca Ab Heterocykliske derivater som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
RO118289B1 (ro) 1995-08-30 2003-04-30 Gd Searle & Co Chicago Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1997031910A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
JP2000510098A (ja) * 1996-03-29 2000-08-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 桂皮酸誘導体
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
JP2000506538A (ja) * 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
JP2000507575A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロプロピルアルカノイック酸誘導体
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
JP2000516230A (ja) * 1996-08-15 2000-12-05 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｉｉｂ／ｉｉｉａ拮抗薬としての環状カルバメート類およびイソオキサゾリジン類
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ATE413386T1 (de) 1998-01-29 2008-11-15 Amgen Inc Ppar-gamma modulatoren
CA2318215A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a gp iib/iiia antagonist
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US6271419B1 (en) * 1998-11-04 2001-08-07 Rhodia Chimie Process and reagent useful for the synthesis of sulphanilide which is perhalogenated on the carbon borne by the sulphur atom of the sulphanilide function
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
DE60021251D1 (de) 1999-01-22 2005-08-18 Elan Pharm Inc Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
NZ529822A (en) 1999-01-22 2005-11-25 Elan Pharm Inc Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders
US6436904B1 (en) * 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
ATE264298T1 (de) 1999-03-01 2004-04-15 Elan Pharm Inc Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7-rezeptor antagonisten
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
US6583179B2 (en) * 1999-12-27 2003-06-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted aminoalkylamide derivatives as antagonists of follicle stimulating hormone
US6653332B2 (en) 2000-05-03 2003-11-25 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and method of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
BR0113671A (pt) * 2000-08-30 2004-01-06 Pharmacia Corp Antagonistas de integrina alfa v beta 3 gem-substituìda
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7345068B2 (en) * 2002-02-07 2008-03-18 Hitoshi Endou Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
CN1738807A (zh) * 2002-11-15 2006-02-22 卡地拉健康护理有限公司 取代的芳烷基衍生物
PL377791A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Pfizer Products Inc. Pochodne 3-aminopiperydyny i sposoby ich wytwarzania
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN101273035A (zh) * 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
DK1940826T3 (da) * 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
MX2008010988A (es) * 2006-02-27 2008-10-20 Elan Pharm Inc Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4.
WO2008083491A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2008156858A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
MX2011005376A (es) 2008-11-21 2011-10-19 Iroko Cardio Llc Metodo para reducir trombocitopenia y mortalidad asociada a trombocitopenia.
JP2012520829A (ja) * 2009-03-18 2012-09-10 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド チロフィバンの経皮用医薬製剤および投与
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
ES2621379T3 (es) 2011-08-17 2017-07-03 Piramal Imaging Sa Compuestos para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa específica de las plaquetas y su utilización para la formación de imágenes de trombos
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3065026D1 (en) * 1979-05-23 1983-11-03 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011228A1 (fr) * 1993-10-19 1995-04-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derive d'acide 2,3-diaminopropionique
US5707994A (en) * 1993-10-19 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US6048854A (en) * 1993-10-19 2000-04-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
CN1076345C (zh) * 1993-10-19 2001-12-19 住友制药株式会社 2,3－二氨基丙酸衍生物
JP2001506603A (ja) * 1996-11-27 2001-05-22 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド 抗―Ｘａ活性を有する化合物及び血小板凝集拮抗剤化合物を含有する製薬組成物

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Publication number Publication date
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