JP2552986B2 - フィブリノーゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

フィブリノーゲン受容体拮抗薬

Info

Publication number
JP2552986B2
JP2552986B2 JP4158498A JP15849892A JP2552986B2 JP 2552986 B2 JP2552986 B2 JP 2552986B2 JP 4158498 A JP4158498 A JP 4158498A JP 15849892 A JP15849892 A JP 15849892A JP 2552986 B2 JP2552986 B2 JP 2552986B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
alkyl
acid
ethyl acetate
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP4158498A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06247963A (ja
Inventor
イー．ダッガン マーク
デー．ハートマン ジョージ
イール ナサン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH06247963A publication Critical patent/JPH06247963A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2552986B2 publication Critical patent/JP2552986B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ほ乳動物特にヒトに投与された
際、血小板へのフィブリノーゲンの結合を抑制し、血小
板の凝集を抑制するために使用される、式Ｉで示される
フィブリノーゲンレセプター拮抗剤の発見に関する。
【０００２】止血を維持するに当たり、血小板と凝固お
よびフィブリン溶解システムとの相互作用は、予防およ
び治療を必要とする病因となることがある。式Ｉのフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗剤は、血小板凝集およびフ
ィブリン形成と関連する種々の病気を治療するために有
用である。
【０００３】不安定性アンギナ、急性心筋梗塞および脳
卒中を含む血管性疾患の病因としての血栓症および血小
板の役割についての理解が進むにつれて、血小板インヒ
ビターは新たに関心を集めている。
【０００４】血小板は、血液凝固に関与する細胞様無核
化断片であり、すべての哺乳動物の血液中に見出され
る。フィブリノーゲンは血漿の通常成分として存在する
糖蛋白質であり、血液凝固機構において血小板凝集とフ
ィブリン形成に関与している。血小板は血管損傷部位に
集まり、そこでは多数の生理学的アゴニストが、血液ロ
スを最小にするために血小板プラグの形成へと発展する
血小板凝集を開始させる。血小板プラグが血管の中に生
じた場合には、正常な血液流が弱められる。
【０００５】血小板膜レセプターは血小板付着および凝
集の過程において必須である。血小板膜複合体IIb/IIIa
上におけるレセプターとフィブリノーゲンの相互作用は
正常な血小板機能のために必須であることが知られてい
る。
【０００６】Zimmerman 等（米国特許第４，６８３，２
９１号）はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小
板、および細胞−細胞相互作用の研究に有用なペプチド
を記載している。そのペプチドは血液中における血栓ま
たは凝固の形成を阻止、または予防することが望ましい
場合に有用であると記載されている。
【０００７】Pierschbacher 等（米国特許第４，５８
９，８８１号）は、フィブロネクチンの細胞結合促進活
性をもたらすフィブロネクチンの１１．５キロダルトン
のポリペブチド断片の配列を記載する。
【０００８】Rouslahti 等（米国特許第４，６１４，５
１７号）は、種々の基質に対する細胞の細胞接着活性を
変えることができるテトラペプチドを記載する。
【０００９】Rouslahti 等（米国特許第４，５７８，０
７９号）はＴｈｒまたはＣｙｓで置換されたＳｅｒを有
する類似のテトラペプチドを記載する。
【００１０】Pierschbacher 等（Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA, 第８１巻５９８５−５９８８頁、１９８４年１
０月）は、結合促進活性を持つフィブロネクチンの細胞
認識部位の変異体について記載する。Pierschbacher 等
はさらに多数のペプチドの細胞促進活性についてアッセ
イし、アルギニン、グリシンおよびアスパラギン酸残基
は非常に近い関係のアミノ酸でも置き換えることができ
ないがセリンは活性を失うことなくいくつかのアミノ酸
によって置換されることを見出した。
【００１１】Rouslahti 等（サイエンス第２３８巻、４
９１−４９７頁１９８７年１０月２３日）は、細胞接着
タンパク質について論じている。それらはフィブロネク
チンの細胞結合ドメインのアミノ酸配列を解明し、その
配列を有するペプチドを合成することによってフィブロ
ネクチン中の細胞により認識される基本構造としてＡｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）の配列が立証されること
を明確に述べている。
【００１２】Cheresh(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 第
８４巻６４７１−６４７５頁１９８７年９月）はフィブ
リノーゲンおよびフォンビルブラント因子への結合に関
与するＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ特異的付着レセプターに
ついて記載する。
【００１３】Adams 等（米国特許第４，８５７，５０８
号）は、血小板凝集および血栓の形成を抑制するテトラ
ペプチドについて記載する。
【００１４】したがって本発明の目的は血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
ための有用なフィブリノーゲンレセプター拮抗剤を提供
することである。本発明の他の局面は新規フィブリノー
ゲンレセプター拮抗剤化合物を提供することにある。本
発明の他の目的は新規フィブリノーゲンレセプター拮抗
剤化合物を投与することにより血小板へのフィブリノー
ゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制するための方
法を提供することにある。上記および他の目的は以下に
更に詳細に記載する手順にしたがって本発明により達成
される。
【００１５】本発明は血小板へのフィブリノーゲンの結
合を抑制し、血小板の凝集を抑制するために有用な以下
の式を有するフィブリノーゲンレセプター拮抗剤化合物
を提供する。
【化２２】 上記化合物はフィブリノーゲンレセプターに対して働き
かける方法において利用することができ、その方法は上
記化合物の治療的に有効であって非毒性である量を哺乳
動物、好ましくはヒトへ投与することを特徴とする。薬
学的に許容しうるキャリヤとその中に分散された上記化
合物の有効であるが非毒性の量よりなる医薬組成物は本
発明の他の特徴でもある。
【００１６】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉのフィ
ブリノーゲンレセプター拮抗剤化合物は血小板へのフィ
ブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制する
方法において有用である。本発明のフィブリノーゲンレ
セプター拮抗剤は以下の式を有する化合物、
【化２３】 （式中Ｘは
【化２４】
【化２５】 であり、ここでＡ＝ＮおよびＢ＝−ＣＨ2 −またはＡ＝
−ＣＨ−およびＢ＝ＮＲ7 。Ｙは
【化２６】 であり、ここでＭは
【化２７】 である。ＲおよびＲ1 は独立して水素、アリール、ここ
でアリールは置換されないかまたはヒドロキシル、ハロ
ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキ
シ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アルコキ
シカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5 アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキルまたはヒドロ
キシカルボニルＣ1-5 アルコキシから選択される１個以
上の基で置換され、窒素、酸素およびイオウから選択さ
れる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する
５または６員環からなる単または多環式芳香族系として
定義される。置換されないかまたはハロゲン、ヒドロキ
シル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ
1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ
1-10アルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5
アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、ア
ミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アリー
ルＣ0-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ1-3 ア
ルキルアミノ、アミノカルボニルＣ0-4 アルキル、ヒド
ロキシカルボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-8 アルキルスル
ホニルアミノ、アリールＣ0-10アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ1-8 アルキルスルホニル、アリールＣ0-10アルキ
ルスルホニル、Ｃ1-5 アルキルオキシカルボニル、アミ
ノ、アリールＣ1-5 アルキルオキシカルボニルアミノま
たはアリールＣ1-10アルキルオキシから選択される１個
以上の基で置換されたＣ0-6 アルキルであり、但しＲま
たはＲ1が結合する炭素原子は１個のヘテロ原子のみ有
する。Ｒ2 は水素、置換されないかまたは１個以上のＣ
1-6 アルキル基：
【化２８】 で置換されたＣ1-12アルキルであり、ここでＲ9 は分枝
または分枝しないＣ1-6アルキル またはフェニルであ
り、Ｒ9 が１個以上出てくる場合は同一でも異なっても
よい。Ｒ4 、Ｒ7 およびＲ8 は独立して水素、置換され
ないかまたは１個以上のＣ1-6 アルキル基で置換された
Ｃ1-12アルキル、アリールＣ0-4 アルキルまたはシアノ
であり、但しＲ7 およびＲ8 が独立してシアノである場
合Ｘは
【化２９】 である。Ｒ5 は水素、置換されないかまたはＣ1-6 アル
キル、Ｃ1-5 アルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ0-4 アルキル、アリール、
アミノＣ1-4 アルキル、アリールアミノカルボニルＣ
0-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキルスルホニル、フェニルＣ
0-4 アルキルスルホニル、ヒドロキシル又はアミノから
選択される１個以上の基で置換されたＣ0-6 アルキル、
ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシまたはアミノであ
り、但しＲ5 がヒドロキシまたはアミノである場合Ｒ5
はヘテロ原子を有する炭素に結合しない。Ｒ6 は水素、
置換されないかまたは１個以上のＣ1-6 アルキル基で置
換されたＣ1-12アルキル、アリールＣ0-3 アルキル、Ｃ
1-4 アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-4 アルキ
ルオキシカルボニル、Ｃ1-4 アルキルアミノカルボニ
ル、アリールＣ1-4 アルキルアミノカルボニル、Ｃ2-5
アルコキシ、ヒドロキシカルボニルＣ2-5 アルキル、ア
ミノカルボニルＣ2-5 アルキルである。ｍは１−１０で
ある。ｎは０−９である。ｑは０−２である。ｔは１−
６である。ｐは１または２である。ｗは０、−ＮＨまた
はＳである。ｚは
【化３０】 であり、ここでＲ3 が構造式中に１個以上出てくる場合
は、同一でも異なってもよい。Ｒ3 は水素、アリール、
ここでアリールは置換されないかまたはヒドロキシル、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコ
キシ、Ｃ1-5 アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アルコ
キシカルボニル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5 アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキルまたはヒドロ
キシカルボニルＣ1-5 アルコキシから選択される１個以
上の基で置換され、窒素、酸素およびイオウから選択さ
れる０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する
５または６員環からなる単または多環式芳香族系として
定義される；置換されないかまたはＣ1-5 アルコキシカ
ルボニル、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-8 シ
クロアルキル、アリール、Ｃ1-6 アルキル、アリールＣ
0-5 アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ
0-4 アルキルまたはヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシから選択される１個以上の
基で置換されたＣ0-6 アルキルである。Ｒ10及びＲ11は
独立してＲおよびＲ1 で定義した通りであるかまたはＣ
3-10環を形成する。）またはその薬学的に許容しうる塩
またはその光学異性体によって例示される。
【００１７】本発明の１実施態様としてフィブリノーゲ
ンレセプター拮抗剤は以下の式を有する。
【化３１】 （式中Ｘは
【化３２】 である。Ｙは
【化３３】 であり、ここでＭは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）q −ま
たは−Ｏ−である。ＲおよびＲ1 は置換されないかまた
はヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルＣ0-5
アルキル、置換されないかまたはアリール、アリールオ
キシ、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ0-5 アルキルアミノカルボ
ニル、アリールＣ0-5 アルキルアミノカルボニルから選
択される１個以上の基で置換されたＣ1-3 アルキルで置
換されたフェニル、チオフェン、イミダゾール、ナフチ
ル、インドール、インダゾール、チオナフテン； 水素、置換されないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、
Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5 アル
キルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10アルコ
キシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキルア
ミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、Ｃ
3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミノ、Ｃ
1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アリールＣ0-5
アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ1-3 アルキルア
ミノ、アミノカルボニルＣ0-4 アルキル、ヒドロキシカ
ルボニルＣ0-5 アルキル、Ｃ1-8 アルキルスルホニルア
ミノ、アリールＣ0-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ
1-8 アルキルスルホニル、アリールＣ0-10アルキルスル
ホニル、Ｃ1-5 アルキルオキシカルボニルアミノ、アリ
ールＣ1-5 アルキルオキシカルボニルアミノまたはアリ
ールＣ1-10アルキルオキシから選択される１個以上の基
で置換されたＣ0-6 アルキル、但しＲまたはＲ1 が結合
する炭素原子は１個のヘテロ原子のみ有する。Ｒ2 は水
素、置換されないかまたは１個以上のＣ1-6 アルキル
基：
【化３４】 で置換されたＣ1-12アルキルであり、ここでＲ9 は分枝
または分枝しないＣ1-6アルキルまたはフェニルであ
る。Ｒ4 、Ｒ7 およびＲ8 は独立して水素または置換さ
れないかまたは１個以上のＣ1-6 アルキル基で置換され
たＣ0-3 アルキルである。Ｒ5 は水素、置換されないか
またはアミノ、アミノＣ1-4 アルキル、ヒドロキシル、
アリールアミノカルボニルＣ0-4 アルキルから選択され
る１個以上の基で置換されたＣ0- 3 アルキルである。Ｒ
6 は水素またはヒドロキシカルボニルＣ2-4 アルキルで
ある。ｍは１−５である。ｎは０−４である。ｑは０−
２である。ｐは１または２である。ｔは１−３である。
ｚは
【化３５】 であり、ここでＲ3 が１個以上出てくる場合は同一でも
異なってもよい。Ｒ3 は水素、アリール、ここでアリー
ルは置換されないかまたはヒドロキシル、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3 アルコキシ、Ｃ1-5
アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニ
ル、Ｃ1-5 アルキル、アミノＣ1-5 アルキル、ヒドロキ
シカルボニルＣ0-5 アルキルまたはヒドロキシカルボニ
ルＣ1-5 アルコキシから選択される１個以上の基で置換
され、窒素、酸素およびイオウから選択される０、１、
２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員
環からなる単または多環式芳香族系として定義される；
置換されないかまたはＣ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ
0-5 アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-8 シクロアルキ
ル、アリール、Ｃ1-6 アルキル、アリールＣ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、アミノカルボニルＣ0-4 アルキル
またはヒドロキシカルボニルＣ0-5 アルキルから選択さ
れる１個以上の基で置換されたＣ0-6 アルキルである。
Ｒ10およびＲ11は独立してＲおよびＲ1 で定義した通り
であるかまたはＣ3-10環を形成する。）またはその薬学
的に許容しうる塩またはその光学異性体。
【００１８】本発明のさらに好ましい化合物は以下の式
を有する。
【化３６】 Ｘは
【化３７】 であり、Ｙは
【化３８】 であり、ここでＭは−ＣＯ−，−Ｓ（Ｏ）q −，または
−Ｏ−であり、ＲおよびＲ1 は置換されないかまたはメ
チル、ヒドロキシカルボニルＣ0-2 アルキルで置換され
たフェニル、イミダゾール、インドール、インダゾー
ル、水素、置換されないかまたはハロゲン、ヒドロキシ
ル、Ｃ1-5 アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ1-5
アルキルカルボニルアミノ、アリールオキシ、Ｃ1-10ア
ルコキシ、Ｃ1-5 アルコキシカルボニル、Ｃ0-5 アルキ
ルアミノカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリール、オキソ、アミ
ノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-3 アルキルアミノ、アリール
Ｃ0-5 アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ1-3 アル
キルアミノ、アミノカルボニルＣ0-4 アルキルまたはヒ
ドロキシカルボニルＣ0-5 アルキルから選択される１個
以上の基で置換されたＣ1-6 アルキルから独立して選択
され、Ｒ2 は水素、置換されないかまたは１個以上のＣ
1-6 アルキル基：
【化３９】 で置換されたＣ1-12アルキルであり、ここでＲ9 は分枝
または分枝しないＣ1-6アルキルまたはフェニルであ
り、Ｒ4 、Ｒ7 およびＲ8 は水素であり、Ｒ5 は水素で
あり、Ｒ6 は水素であり、ｍは１−５であり、ｎは０−
３であり、ｐは１または２であり、ｔは２−４であり、
ｑは０−２であり、ｚは
【化４０】 であり、ここでＲ3 が１個以上出てくる場合は同一でも
異なってもよく、Ｒ3 は水素、置換されないかまたは１
個以上のＣ1-6 アルキル基で置換されたＣ1-12アルキ
ル、アリールまたはアリールＣ0-3 アルキルであり、Ｒ
10およびＲ11は水素、置換されないかまたは１個以上の
Ｃ1-6 アルキル基で置換されたＣ1-6 アルキルまたはア
リールであるかまたはその薬学的に許容しうる塩または
その光学異性体。
【００１９】最も好ましいフィブリノーゲンレセプター
拮抗剤は式ＩのＸが
【化４１】 であり、Ｙが
【化４２】 であり、ｚが
【化４３】 ここでＲ1 ＝水素でありＲが置換されないかまたは１個
以上のオキソ、ヒドロキシまたはアリール基で置換され
たＣ2-4 アルキルであり、Ｒ2 が水素であり、Ｒ10およ
びＲ11＝水素、Ｒ7 およびＲ8 ＝水素、Ｒ3 が水素ある
いは置換されないかまたは１個以上のＣ1-4 アルキルま
たはアリール基で置換されたＣ1-4 アルキルである化合
物である。
【００２０】以下の化合物は本発明の特に好ましい化合
物である。
【化４４】
【００２１】本発明は以下の省略名称を含める。Ｂｎは
ベンジル、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＨＯＢｔは
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣは１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイ
ミド−ヒドロクロリド、ＤＭＦはジメチルホルムアミ
ド、Ｐｉｂは４−（４−ピペリジル）ブタノイル、ｐＴ
ＳＡはパラトルエンスルホン酸、ＤＭＳはジメチルスル
フィド、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒ
ドロフラン、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムヒ
ドリド、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂ
ｚはベンジルオキシカルボニル、ハロゲンはフッ素、塩
素、ヨウ素、Ｓｕｃはスクシノイル、アルピンボランは
β−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ〔３．
３．１〕−ノナン、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、ジョーンズ試薬はクロム酸である。
【００２２】式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩とし
ては、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された
式Ｉの化合物の第四アンモニウム塩または従来の非毒性
塩を包含する。そういった従来の非毒性塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
のような無機酸からの誘導体、および酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、バモン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢
酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シ
ュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が
挙げられる。
【００２３】本発明の薬学的に許容しうる塩は塩基性ま
たは酸性部位を含む式Ｉの化合物から従来の化学的方法
により合成することができる。一般的に塩は適切な溶媒
または溶媒の種々の組み合わせ中において化学量論的量
または過剰量の所望の塩形成無機または有機酸または塩
基と遊離塩基または酸を反応させることにより、製造さ
れる。
【００２４】式Ｉの酸の薬学的に許容しうる塩はまた適
量のアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、たとえ
ばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、また
はマグネシウムのごとき塩基またはアミン、例えばジベ
ンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、ベンジルアミンのような有機塩基、ま
たはテトラメチルアンモニウム水酸化物のごとき四級ア
ンモニウム水酸化物で式Ｉの酸を処理することよりなる
従来の方法により容易に製造される。
【００２５】式Ｉの化合物は血小板に対するフィブリノ
ーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集を抑制し、血栓の
形成および塞栓の形成を治療し、血栓の形成および塞栓
の形成を予防するのに有用である。これらの化合物は哺
乳動物特にヒト用の薬剤として有用である。本発明の化
合物は血小板膜糖蛋白質複合体IIb/IIIaレセプターへの
フィブリノーゲンの結合を抑制して血栓症を予防するこ
とが必要な患者へ投与することができる。本発明の化合
物はまた急性あるいは慢性硬化症である心筋梗塞、不規
則なアンギナおよび血栓性脳卒中の進行を予防し、また
は調節するために使用することができる。またそれらは
動脈および組織をいじることおよび／または血小板と人
工物表面との相互作用が血小板凝集および消費をもたら
すことになる末梢動脈の手術（動脈移植、頸動脈内膜切
除）および心臓血管の手術に有用である。凝集した血小
板は血栓および血栓塞栓を形成する。本発明の化合物は
血栓および血栓塞栓の形成を予防するために上記のよう
な手術を必要とする患者に投与することができる。
【００２６】体外循環は血液を酸素化するために心臓血
管手術で通常用いられる。血小板は体外循環路の表面に
付着する。付着は血小板膜上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａと
循環路の表面に吸着したフィブリノーゲンとの間の相互
作用に依存する(Gluszko等，Amer. J. Physiol. ２５２
巻Ｈ、６１５−６２１頁１９８７年）。人工的表面から
放出された血小板は止血機能が不十分となる。本発明の
化合物は付着を防止するために投与することができる。
【００２７】これらの化合物の他の応用としては、血栓
溶解治療の際、またはその後における血小板血栓症、血
栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防および冠状動脈および
他の動脈の血管形成の後および冠状動脈バイパス処置後
の血小板血栓症、血栓塞栓症、再閉塞、再狭窄の予防が
挙げられる。
【００２８】式Ｉの化合物は好ましくは標準的な薬学的
手法にしたがって非毒性であって治療的に有効な量の医
薬組成物として薬学的に許容しうるキャリアもしくは希
釈剤、場合によってはミョウバンのような既知のアジュ
バントと組み合わせて、哺乳動物に投与することができ
る。化合物は経口または非経口投与することができ、静
脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、皮下および局所投与を含
む。
【００２９】本発明のフィブリノーゲンレセプター拮抗
剤を経口で使用するには選択された化合物は例えば錠剤
あるいはカプセルの形態で、または水溶液あるいは懸濁
液として投与することができる。経口使用の場合、錠剤
に通常使用されるキャリヤとしてはラクトースおよびコ
ーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムの
ごとき潤滑剤が通常加えられる。カプセルの形で経口投
与する場合は、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾
燥コーンスターチがあげられる。経口で使用するために
水性懸濁剤が必要な場合には、活性成分は乳化剤および
懸濁化剤と組み合わせて用いられる。希望する場合に
は、一定の甘味剤および／又は香味剤も加えることがで
きる。
【００３０】筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用に
ついては活性成分の滅菌溶液が通常使用され、液のpHは
適切に調整されかつ緩衝化されなければならない。静脈
内で使用するには、溶質の全濃度は溶液が等張になるよ
うに調節されなければならない。
【００３１】本発明はまた血小板凝集、フィブリン形
成、血栓および塞栓形成と関連する病気の治療および予
防に有用な医薬組成物を包含し、治療的に有効であって
非毒性な量の式Ｉの化合物を薬学的に許容しうるキャリ
ヤもしくは希釈剤とともに、あるいは単独で投与するこ
とにより行なわれる。
【００３２】本発明の組成物は本発明のフィブリノーゲ
ンレセプター拮抗剤化合物および食塩のような薬学的に
許容しうるキャリアを含み、血小板凝集の抑制に適切な
例えばpH７．４のレベルにしたものである。組成物はま
たヘパリンあるいはワルファリンのような抗凝固剤と組
み合わせることもできる。組成物はまた急性症状の血小
板凝集を抑制するためにプラスミノーゲンアクチベータ
ーまたはストレプトキナーゼのごとき血栓溶解剤と組み
合わせることができる。組成物はさらにアスピリンのよ
うな抗血小板剤と組み合わせることができる。組成物は
水性媒体に溶解性があり、したがって溶液として有効に
投与されることができる。
【００３３】式Ｉの化合物がヒトを目的としてフィブリ
ノーゲンレセプター拮抗剤として用いられる場合には、
１日の投与量は通常患者の年令、体重によって変更され
るのが普通であり、また患者の症状の重さの程度に加え
て患者個人の応答性を考慮して処方する医師により決定
される。
【００３４】一つの典型的な応用例としては、化合物の
適切な量が血管形成術を受ける心臓発作患者へ経口投与
される。投与は血管形成術の前に行なわれ、血小板凝集
を抑制するための適切な投与量は血漿定常濃度が例えば
約０．０１〜５０μＭのあいだ、好ましくは約０．０１
〜１０μＭのあいだとなる量である。
【００３５】本発明はまた、本発明の化合物および組織
型プラスミノーゲンアクチベーターあるいはストレプト
キナーゼよりなる医薬組成物をも包含する。本発明はま
た、本発明の組成物の有効量を患者に投与することより
なる、患者における血栓溶解を促進し、再閉塞を予防す
るための方法をも包含する。
【００３６】本発明は哺乳動物を目的として、血小板に
対するフィブリノーゲンの結合を抑制し、血小板の凝集
を抑制し、血栓の形成または塞栓の形成を治療し、血栓
の形成または塞栓の形成を予防する方法を提供し、治療
的に有効であって非毒性な量の本発明の化合物を薬学的
に許容しうるキャリアもしくは希釈剤とともにあるいは
単独で投与することにより行なわれる。
【００３７】本発明はまたさらに哺乳動物を目的として
血小板に対するフィブリノーゲンの結合を抑制し、血小
板の凝集を抑制し、血栓の形成または塞栓の形成を治療
し、血栓の形成又は塞栓の形成を予防する方法を提供
し、治療的に有効であって非毒性な量の本発明の化合物
および組織プラスミノーゲンアクチベーターまたはスト
レプトキナーゼのような血栓溶解剤、ヘパリンまたはワ
ルファリンのような抗凝固剤またはアスピリンのような
抗血小板剤を薬学的に許容しうるキャリアもしくは希釈
剤とともにあるいはなしで投与することにより行なわれ
る。
【００３８】本発明の新規なインドリルアルキルアミン
は一般に適切なインドリルアルカノールからまずこのア
ルコールをトリアルキルシリル又は等価基で保護し次い
でインドール窒素をアルカン酸無水物でアシル化するこ
とにより製造される。アルコールを酢酸中でｎ−Ｂｕ4
ＮＦで脱保護し、次いで塩化オキサリル／ＤＭＳＯまた
は他の適切な酸化剤で酸化すると所望のアルデヒドを
得、これをＣＨ2 Ｃｌ2のようなハロカーボン溶媒中で
Ｐｈ3 Ｐ＝ＣＨＣＯ2 Ｃ2 Ｈ5 で０〜６０℃で３０分か
ら６時間ウィティッヒの条件下でオレフィン化する。得
られたエステルをＳ（−）−α−メチルベンジルアミン
で処理し、得られたジアステレオマーを分離すると７の
ようなキラルなインドリルアミンを得る。
【００３９】本発明の新規な酸１８はＮ−Ｂｏｃピペリ
ジンエタノールを酸化し、次いでＰｈ3 Ｐ＝ＣＨＣＯ2
Ｅｔまたは類似の適切な試薬とウィティッヒ反応させる
ことにより製造される。Ｐｄ／ｃにより接触還元し、次
いでジバル(Dibal) のような適切な金属水素化物で還元
するとアルデヒド１２を得る。エチルプロプリオレート
のアニオンと縮合させ、次いでクロム酸または他の適切
な試薬で酸化し続いてキラルなアルピンボランで還元す
ると所望のキラルなアルコール１５を得る。シリル化
し、接触還元し、脱エステル化し、７のようなアミンと
カップリングさせると生成物１９を得る。最後のカップ
リング反応はＤＭＦのような溶媒またはＣＨ2 Ｃｌ2 の
ようなハロカーボン中で酸をＥＤＣまたはイソブチルク
ロロホーメートのようなカップリング試薬で活性化する
ことにより行なわれる。カップリングした生成物は、必
要な場合にはアルコール性ＮａＯＨで加水分解し、次い
でＨＣｌ（気体）またはＴＦＡ処理して脱保護される。
【００４０】またＮ−Ｂｏｃピペリジンエタノールは、
そのヨウダイドまたは他の適切なハライドを経てアジド
に変換することができる。接触還元し、得られたアミン
をコハク酸無水物で処理すると酸２５を得る。これを通
常のアミドカップリング条件下で７とカップリングさ
せ、次いで脱保護すると２８を得る。
【００４１】式Ｉの化合物は以下のような反応図式にし
たがって製造される。
【００４２】化合物１である３−インドールプロパノー
ルはアルドリッチケミカルから市販されている。
【化４５】
【化４６】
【００４３】化合物８、２−ピペリジンエタノールはア
メリカントウキョウカンセイ社より入手可能である。
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【実施例】
【００４４】３−（インドール−３−イル）プロパノー
ル−タート−ブチルジメチルシリル・エーテル（２）の
製法 ３−インドールプロパノール１（１５ｇ，８６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）及びイミダゾール（１２．
８ｇ，０．１９ｍｏｌ）を０℃で攪拌した溶液に、ター
ト−ブチルジメチルシリル・クロリド（１４．２ｇ，９
５ｍｍｏｌ）を加え、次いで冷却バスを取り除いた。２
０時間後、反応混合物をエーテルで稀釈し、次いでＨ2
Ｏ（２回）と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、
濃縮して琥珀色油状のシリル・エーテル２（２９ｇ）を
得た。ＴＣＬ Ｒｆ＝０．５４（２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．０７（ｂｓ，１
Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．
１２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８
（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．２５（ｓ，
３Ｈ），０．２２（ｓ，３Ｈ）．
【００４５】Ｎ−アセチル−３−（インドール−３−イ
ル）プロパノール−タート−ブチルジメチルシリル・エ
ーテル（３）の製法 インドール２（２９ｇ、８６ｍｍｏｌ），ＣＨ2 Ｃｌ2
（４５０ｍＬ），１，８−ジアゾビシクロ〔５．４．
０〕アンデク−７−イン（３８ｍＬ，０．２６ｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ，８．５
ｍｍｏｌ），及び無水酢酸（３２ｍＬ，０．３４ｍｏ
ｌ）の溶液を、一週間、環境温度で攪拌した。本反応混
合物を濃縮し、次いでエーテルで稀釈した。このエーテ
ルをＨ2 Ｏ、５％ＫＨＳＯ4 及び食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグ
ラフフ（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ
て、黄色油状のアシル化生成物３（２７ｇ）を得た。Ｔ
ＣＬ Ｒｆ＝０．５６（２０％酢酸エチル／ヘキサン）
【００４６】Ｎ−アセチル−３−（インドール−３−イ
ル）プロパノール（４）の製法 ＴＨＦ（２７０ｍＬ）中のシリル・エーテル３（２７
ｇ，８１ｍｍｏｌ）を環境温度で攪拌した溶液に、予備
混合したｎ−Ｂｕ4 ＮＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ：２４４ｍ
Ｌ，０．２４ｍｏｌ）及び酢酸（１４ｍＬ，０．２４ｍ
ｍｏｌ）（１：１）を添加した。２０時間後、反応混合
物をエーテルで稀釈し、次いでＨ2 Ｏ（２回）と食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して黄色結晶固
形物としてアルコール４（１９ｇ）を得た。ＴＣＬ Ｒ
ｆ＝０．３５（６０％酢酸エチル／ヘキサン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．４２（ｍ，１Ｈ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２７（７ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２
（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
２．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３
Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．
【００４７】５−（Ｎ−アセチルインドール−３−イ
ル）ペント−２−エノイック・アシド・エチル・エステ
ルの製法 ＣＨ2 Ｃｌ2 （４４０ｍＬ）中のオキサリル・クロリド
（１１．４ｍＬ，０。１３ｍｏｌ）を−７８℃で攪拌し
た溶液に、乾燥ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ，０．１７ｍｏ
ｌ）を滴下した。５分後、ガスの発生を止め、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （４０ｍＬ）中のアルコール４（１９ｇ，８７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。３０分後、ＮＥｔ3 （７３ｍＬ，
０．５２ｍｏｌ）を添加して濃厚なスラリーを生成し
た。冷却バスを取り除き、更に１５分間、本反応物を攪
拌した後に、（カルブエトキシメチレン）トリフェニル
・ホスホラン（３３．５ｇ，９６ｍｍｏｌ）を添加し
た。２時間後、本反応混合物をエーテルで稀釈し、次い
でＨ2 Ｏ（２回）、５％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フラッシ
ュ・クロマトグラフ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に
かけて白色固型物としてオレフィン５（１４ｇ）を得
た。ＴＣＬ Ｒｆ＝０．５４（６０％酢酸エチル／ヘキ
サン）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）８．４２（ｂｄ，１Ｈ），
７．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝
１８ ａｎｄ ７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１
８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２
Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）．
【００４８】Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル−３−
（Ｓ）−〔２−（インドール−３−）エチル〕β−アラ
ニン・エチル・エステル（６ｂ）及びＮ−（Ｓ）−α−
メチル−ベンジル−３−（Ｒ）−〔２−（インドール−
３−イル）エチル〕β−アラニン・エチル・エステル
（６ａ）の製法 オレフィン５（１．００ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びＳ−
（−）−α−メチルベンジルアミン（１．８ｍＬ，１４
ｍｍｏｌ）の混合物をコールドフィンガーの下で１００
℃で６４時間加熱した。冷却した反応混合物を直接フラ
ッシュ・クロマトグラフ・カラム（シリカ、２０％酢酸
エチル／ヘキサン）にかけた。最初に（Ｓ，Ｓ）異性体
（６ｂ）（３９６ｍｇ，２８％）が粘性のある黄色油と
して溶出した。次いで（Ｓ，Ｒ）異性体（６ａ）（４８
４ｍｇ，３４％）が粘性のある黄色油として溶出した。
６ｂ：Ｒｆ ０．５２（６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）；1 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．８
４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，
０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，６
Ｈ），７．１６（ｔｍ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．０８（ｔｍ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０
（ｑ，Ｊ＝６．６．Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９０
（ｍ，２Ｈ），２．６８（ＡＢＸ ｄｔ，Ｊ＝１６，
７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ＡＢＸ ｄｄ，Ｊ＝１
４．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ＡＢＸ ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９
（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）．１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
３Ｈ）：〔α〕D −３０．３°（ｃ＝０．０１４８ｇ／
mL，ＣＨＣｌ3 ）６ａ：Ｒｆ ０．４２（６０％ Ｅｔ
ＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅｓ）： 1Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．
５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３
４（ｄｍ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
−７．３０（ｍ），７．１１（ｔｍ，Ｊ＝７．９，０．
９Ｈｚ，１Ｈ），６，８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０２−４．１５（ＡＢＸ ｍ，２
Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９
５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ＡＢＸ ｄｄｄ，Ｊ＝１
５，９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ＡＢＸ
ｄｄｄ，Ｊ＝１５，９．７，６０Ｈｚ，１Ｈ），２．４
７（ＡＢＸ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．４０（ＡＢＸ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７
Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，
１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．
２１（ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ，３Ｈ）；〔α〕
D −５３．７°（ｃ＝０．０１１８５ｇ／ｍＬ，ＣＨＣ
ｌ3 ）．
【００４９】（Ｒ）−３−（２−（インドール−３−イ
ル）エチル）β−アラニン・エチル・エステル−ｐＴＳ
Ａ・塩（７）の製法 １３ｍＬのメタノール中の６ａ（１．０ｇ，２．５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（９．４８５ｇ，２．５ｍ
ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を添加し
た。本混合物を水素のバルーン下で一晩攪拌し、次いで
セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して黄褐色、泡
状の固形物として生成物７（１．４９ｇ）を得た。1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２６（ｂ
ｒ ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３
７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．０８
（ｍ），６．８３（ｂｒ ｓ．１Ｈ），４．２５（ｂｒ
ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ），２．８５−２．７３
（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５，７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１
Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１
８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【００５０】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエタノール
（９）の製法 ４−ピペリジンエタノール８（１８．７ｇ，０．１４ｍ
ｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を０℃で攪拌した溶液
に、Ｎ−タ−ト−ブトキシカルボニル・無水物（３１
ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。１時間後、冷却バス
を取り除き、本反応混合物を２０時間攪拌した。本反応
混合物をエーテルで稀釈し、次いで水（２Ｘ）及び食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して無
色油状の９（２６ｇ，６２％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝
０．２５（４０％酢酸エチル／ヘキサン）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．０９
（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１０（ｍ，７
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【００５１】エチル・４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）トランス−クロトネート（１０）の製法 ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のオキサリル・クロリド
（０．４３ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で攪拌し
た溶液に、ＤＭＳＯ（０．５２ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）
を滴下した。ガスの発生を止めた後（〜５分）に、ＣＨ
2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のアルコール９（０．８ｇ，
３．５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。２０分後、トリ
エチルアミン（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を滴下し、
次いで冷却バスを取り除いた。２０分後、（カルブエト
キシメチレン）トリフェニル・ホスホラン（１．４ｇ，
４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、本反応混合物
を石油エーテルで稀釈し、次いでＨ2 Ｏ、５％ＫＨＳＯ
4 及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）
し、そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフ（シ
リカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、無色油
状のエステル１０（０．５７ｇ）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．７９（５０％酢酸エチル／ヘキサン）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１
６ ａｎｄ ７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｄ，Ｊ＝１
７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．０５
（ｍ，５Ｈ），１．４４（Ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，
Ｊ＝７Ｈ，３Ｈ）．
【００５２】エチル・４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）ブチレイト（１１）の製法 酢酸エチル（５００ｍＬ）中のオレフィン１０（２６
ｇ，８７ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）の
共存下で、水素ガス雰囲気（１気圧）中、環境温度で、
一晩加水分解した。次いで本反応混合物をアルゴンガス
で一掃した後、セライト・パッドを通して濾過した。濾
液を濃縮し、続いてフラッシュ・クロマトグラフ（シリ
カ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、結晶固形
物としてエステル１１（２４ｇ）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．５２（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；1 Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）δ４．１６（ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，
２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８
（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，
１Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）．
【００５３】４−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）ブタ
ノール（１２）の製法 ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ，１７．５ｍＬ，２６
ｍｍｏｌ）を、５３ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のエス
テル１１（３．０，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８
℃で滴下した。２．５時間後、追加量のＤＩＢＡＬ
（７．０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分
後に、１５０ｍＬの５％酢酸エチル水溶液を添加して、
反応物を−７８℃で停止した。２０分後に、混濁混合物
を室温に加温し、２５０ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカ
リウムで洗浄し、次いで有機相部を水、新鮮な飽和酒石
酸ナトリウムカリウム、水、そして食塩水で洗浄した。
乾燥（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮後、クロマトグラフ（シリ
カ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、透明な無
色油のアルデヒド１２（１。９７ｇ，７３％）を得た。
Ｒｆ ０．４５（４０％酢酸エチル／ヘキサン）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ９．７８
（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｄ．
Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．
０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．
３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．５１（ｍ，４
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２４
（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．４
Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５４】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４−ヒドロキシ〕ヘプト−２−アイノエイト（１
３）の製法 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン２４ｍＬ中１．６Ｍ，３
８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中のエチル・プロピオ
レイト（３．９１ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に−
７８℃で添加した。２０分後に、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中
のアルデヒド１２（１．９７ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）溶
液を添加し、そして透明な黄色溶液を１時間攪拌した。
７．２ｍｍｏｌの酢酸を添加して反応を停止させ、室温
まで加温し、エーテルで稀釈し、そしてアルカリ性とな
るまで飽和ＮａＨＣＯ3 で洗浄し、次いで食塩水で洗浄
した。乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した濃縮物を、フラッシュ・
クロマトグラフ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）にて精製して、黄色油状のラセミ体のアルコール１
３（２．１９ｇ，８０％）を得た。Ｒｆ ０．３５（３
０％酢酸エチル／ヘキサン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．５１
（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３
（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６０
（ｍ），１．６０−１．２５（ｍ），１．４７（ｓ，９
Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０
９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４５Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５５】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４−オキソ〕ヘプト−２−アイノエイト（１４）
の製法 アルコール１３（４．４１ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を６
２ｍＬのアセトンに溶解し、そして−１０℃に冷却し
た。ジョーンズ試薬（クロム酸、４．５ｍＬ）を５０分
の間に少しずつ添加し、次いで４０分間以上放置して本
反応を進めた。褐色混合物を２００ｍＬのエーテルで稀
釈し、水で二回、次いで５％ＫＨＳＯ4 、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 ，及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そ
して濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフ（シリカ、
１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、淡黄色油状の
ケトン１４（２．７２ｇ，６２％）を得た。Ｒｆ ０．
５１（３０％酢酸エチル／ヘキサン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．３４
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．
４８（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ），１．３
９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｑｄ，Ｊ
＝１２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５６】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ〕ヘプト−２−アイノエイ
ト（１５ａ）の製法 Ｒ−アルピン−ボランR （ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．５ｍ
Ｌ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を純ケトン１４（０．６６
ｇ，１．８ｍｍｏｌ）に０℃で、滴下し、次いで室温ま
で加温した。２日後、アセトアルデヒド（０．４ｍＬ，
７．２ｍｍｏｌ）を添加して１５分間反応させた後に、
溶媒を除去した。得られた混合物を１０ｍＬのエーテル
で稀釈し、０℃に冷却し、エタノールアミン（０．２５
ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分後、生じ
た白色沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を食塩水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮し、続いてク
ロマトグラフ（シリカ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）
にかけて無色油状のＲアルコール１５ａ（０．５３ｇ，
７９％）、Ｒｆ ０．３５（３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．５１
（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３
（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６０
（ｍ），１．６０−１．２５（ｍ），１．４７（ｓ，９
Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０
９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ）：ｅ．
ｅ．，７６％．
【００５７】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）〕ヘプト−２−アイノエイト（１６ａ）の製法 ７ｍＬのＤＭＦ中のアルコール１５ａ（０．５００ｇ，
１．４１ｍｍｏｌ）の溶液をイミダゾル（０．２５１
ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリル
・クロリド（０，２７８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）で処理
した。３日後、本混合物をエーテルで稀釈し，そして１
％塩酸で洗浄し、水相部をエーテルで再抽出し、そして
合体した有機抽出物を１％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3 及び
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラフ（シリカ、７。５％酢
酸エチル／ヘキサン）にかけて、無色油状のＲシリル・
エーテル１６ａ（０．３４０ｇ，５１％）を得た。Ｒｆ
０．７４（３０％酢酸エチル／ヘキサン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．４７
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．
６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，２
Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），
０．１３（ｓ，３Ｈ）．
【００５８】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）〕ヘプタノエイト（１７ａ）の製法 ５ｍＬの酢酸エチル中のアルキン１６ａ（０．３４０
ｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６８ｍ
ｇ）の混合物を、一気圧水素下で２時間保持した後、セ
ライト・パッドを通して濾過した。濃縮して無色油状の
１７ａ（３２８ｇ，９６％）、Ｒｆ ０．３９（１０％
酢酸エチル／ヘキサン）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１５
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ，２
Ｈ），３．７２（ｑｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．６５
（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５−１．２
（ｍ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
０９（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．
９１（ｓ，９Ｈ），０．０６９（ｓ，３Ｈ），０．０６
５（ｓ，３Ｈ）．
【００５９】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）〕ヘプタノエイト（１８ａ）の製法 水酸化ナトリウム（１Ｎ，１．０１ｍＬ，１．０１ｍｍ
ｏｌ）を５ｍＬのメタノール中のエステル１７ａ（３１
８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間
後、追加のＮａＯＨ（１Ｎ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、次いで５時間目に再度（１Ｎ，０．５ｍ
Ｌ，０．５ｍｍｏｌ）添加した。一晩攪拌した後、この
黄色溶液を濃縮し、そして残渣物を水で稀釈し、エーテ
ルで洗浄した。水相部を５％ＫＨＳＯ4 で酸性化し、酢
酸エチルで二回抽出し、そして合体した抽出物を食塩水
で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して無色油
状の酸１８ａ（２８０ｇ，９４％）、Ｒｆ ０．７２
（酢酸エチル）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１
（ｂｒ，２Ｈ），３．７４１（ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），
２．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．
６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５−１．
２（ｍ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７０（ｓ，３
Ｈ），０．０６７（ｓ，３Ｈ）．
【００６０】〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）−
４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプ
タノイル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕β−アラニン・エチル・エステル（１９
ａ）の製法 イソブチル・クロロフォルメイト（２２μＬ，０．１７
ｍｍｏｌ）を１ｍＬの酢酸エチル中の酸１８ａ（７６ｍ
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１
９μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で添加し
た。３０分後、アミン塩７（８９ｍｇ、０。２０ｍｍｏ
ｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５７μＬ、０。５１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。３時間後、０．２ｍＬ ＤＭＦを
添加して均一な混合物となし、次いで１時間後に追加の
７（３７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。更な
る３０分間の反応に続いて、本混合物を酢酸エチルで稀
釈し、水、５％ＫＨＳＯ4 、飽和ＮａＨＣＯ3 、及び食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラフ（シリカ、２０−３０
％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、透明、淡黄色油状
のアミド１９ａ（４３ｍｇ，３６％），Ｒｆ ０．５４
（５０％酢酸エチル／ヘキサン）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．２０
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
０２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１
２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ａｐｐａｒｅｎｔ ｏ
ｃｔ．Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｑｎ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２
Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０Ｈｚ，２
Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１−１．６（ｍ，６
Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２
（ｍ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
０４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７２
（ｓ，３Ｈ），０．０６５（ｓ，３Ｈ）．
【００６１】〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）−
４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプ
タノイル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕β−アラニン（２０ａ）の製法 エステル１９ａ（４３ｍｇ，６２μｍｏｌ）を０．４ｍ
Ｌのメタノールに溶解し、そしてＮａＯＨ（１Ｎ，１２
４μＬ、１２４μｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後
に、追加のＮａＯＨ（１Ｎ．３１μＬ，３１ｍｍｏｌ）
を添加し、そして本加水分解を２４時間以上続けた。溶
媒を除去し、残渣物を水と酢酸エチルとの中に取り出し
た。５％ＫＨＳＯ4 でpHを１に調整し、そして有機相部
を５％ＫＨＳＯ4 で、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4 ）し、濃縮して黄色状の酸２０ａ（４４ｍｇ）
を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ
８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．６．２
７（ｄ，Ｊ＝４．４，ｍ Ｈｚ，１Ｈ）．４．１（ｂｒ
２），３．７６（ｂｒｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２
Ｈ），２．８−２．６（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．０
（ｍ），１．９−１．６（ｍ），１．５３（ｓ，９
Ｈ），１．５−１．３（ｍ），１．１（ｍ，２Ｈ），
０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１２３（ｓ，３Ｈ），０．
１１９（ｓ，３Ｈ）．
【００６２】〔７−（４−ピペリジル）−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ〕−ヘプタノイル−〔３（Ｒ）−〔２−（イン
ドール−３−イル）エチル〕β−アラニン（２１ａ）の
製法 酸２０ａ（４４ｍｇ，６７ｍｍｏｌ）をアニソール（１
５μＬ，１３０μｍｏｌ）と一緒に０．５ｍＬのメチレ
ン・クロリドに溶解し、そして−１５℃に冷却した。Ｔ
ＦＡ（１６８μＬ）を添加し、そして２０分後に溶媒を
除去して、残渣物をトルエンで共沸混合した。フラッシ
ュ・クロマトグラフ（シリカ、１０：０．９：０．９．
エチルアルコール：濃ＮＨ4 ＯＨ：水）で、そして分取
用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，水／アセトニトリル／ＴＦＡ）
で、そして再度フラッシュ・クロマトグラフ（シリカ，
１０：０．９：０．９，エチルアルコール：濃ＮＨ4 Ｏ
Ｈ：水）にかけて、２１ａ（１０ｍｇ，２工程で３４
％）、Ｒｆ ０．２３（１０：１：１ エチルアルコー
ル：濃ＮＨ4 ＯＨ：水）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ７．５６
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１
（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２
Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５４（Ａ
ＢＸ ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．
４３（ＡＢＸ ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−
１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７
（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．
２０−１．０５（ｍ，４Ｈ）；ｄ．ｅ．，９０％．
【００６３】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ〕ヘプト−２−アイノエイ
ト（１５ｂ）の製法 Ｓ−アルピン−ボランR （ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．５ｍ
Ｌ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加水してないケトン１４
（０．６６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）に０℃で滴加し、次い
で本混合物を室温に加温した。２日後、アセトアルデヒ
ド（０．４ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を添加して１５分間
反応させた後に、溶媒を除去した。得られた混合物を１
０ｍＬのエーテルで稀釈し、０℃に冷却し、エタノール
アミン（０．２５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て１５分後、生じた白色沈殿物を濾過して取り除いた。
濾液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして
濃縮した。クロマトグラフ（シリカ、２０％酢酸エチル
／ヘキサン）にかけて無色油状のＳアルコール１５ｂ
（０．５２ｇ，７８％）、Ｒｆ ０．３５（３０％酢酸
エチル／ヘキサン）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．５１
（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３
（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６０
（ｍ），１．６０−１．２５（ｍ），１．４７（ｓ，９
Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０
９（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ｅ．
ｅ．，６８％．
【００６４】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）〕ヘプト−２−アイノエイト（１６ｂ）の製法 ７ｍＬのＤＭＦ中のアルコール１５ｂ（０．４９６ｇ，
１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をイミダゾル（０．２４８
ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルシリル
・クロリド（０．２７５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）で処理
した。３日後、本混合物をエーテルで稀釈し，そして１
％塩酸で洗浄し、水相部をエーテルで再抽出し、そして
合体した有機抽出物を１％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3 及び
食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラ（シリカ、７．５％酢酸
エチル／ヘキサン）により無色油状のＳシリル・エーテ
ル１ ６ｂ（０．３４３ｇ，５２％）を得た。Ｒｆ ０．
７４（３０％酢酸エチル／ヘキサン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．４７
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．
６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．
６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，２
Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），
０．１３（ｓ，３Ｈ）．
【００６５】エチル〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジ
ル）−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）〕ヘプタノエイト（１７ｂ）の製法 ５ｍＬの酢酸エチル中のアルキン１５ｂ（０．３４３
ｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６８ｍ
ｇ）の混合物を、一気圧水素下で２．５時間保持し、次
いでセライト・パッドに通して濾過した。濃縮して無色
油状の１７ｂ（３３２ｇ．９６％）、Ｒｆ ０．３９
（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１５
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１（ｂｒ，２
Ｈ），３．７２（ｑｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．
６９（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．６５
（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５−１．２
（ｍ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．
０９（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），０．
９１（ｓ，９Ｈ），０．０６９（ｓ，３Ｈ），０．０６
５（ｓ，３Ｈ）．
【００６６】〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）−
４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプ
タノエイト（１８ｂ）の製法 水酸化ナトリウム（１Ｎ，１．０３ｍＬ，１．０３ｍｍ
ｏｌ）を５ｍＬのメタノール中のエステル１７ｂ（３２
４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間
後、追加のＮａＯＨ（１Ｎ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏ
ｌ）を添加し、次いで５時間目に再度（１Ｎ，０．５ｍ
Ｌ，０．５ｍｍｏｌ）添加した。一晩攪拌した後、本黄
色溶液を濃縮し、そして残渣物を水で稀釈し、エーテル
で洗浄した。水相部を５％ＫＨＳＯ4 で酸性化し、酢酸
エチルで二回抽出し、そして合体した抽出物を食塩水で
洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して無色油状
の酸１８ｂ（２９８ｇ，９８％）、Ｒｆ ０．７２（酢
酸エチル）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１
（ｂｒ，２Ｈ），３．７４１（ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），
２．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．
６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５−１．
２（ｍ），１．０８（ｑｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２
Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７０（ｓ，３
Ｈ），０．０６７（ｓ，３Ｈ）．
【００６７】〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）−
４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプ
タノイル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕β−アラニン・エチル・エステル（１９
ｂ）の製法 酸１８ｂ（０．２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ），アミン７
（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン
（０．１９ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（７９
ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、２．２ｍＬのＤＭＦに０
℃で混ぜ合せ、ＥＤＣ（０．１１ｇ，０．５８ｍｍｏ
ｌ）を添加して１０分後に本反応物を室温まで加温し
た。一晩攪拌後、本混合物をエーテルで稀釈し、水で二
回、５％ＫＨＳＯ4 、飽和ＮａＨＣＯ3 、及び食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フラ
ッシュ・クロマトグラ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘ
キサン）にかけて無色油状の１９ｂ（０．２５ｇ，８１
％）を得た。Ｒｆ ０．５４（５０％酢酸エチル／ヘキ
サン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．１３
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
２２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１
４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１７
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２
Ｈ），３．７４（ｂｒ ｑｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１
Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６
７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ａｐ
ｐａｒｅｎｔ ｔ．Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３
（ｍ，２Ｈ），２．１−１．６（ｍ，６Ｈ），１．５０
（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．２（ｍ），１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｍ，２Ｈ），
０．９４（ｓ ９Ｈ），０．０９９（ｓ，３Ｈ），０．
０８７（ｓ，３Ｈ）．
【００６８】〔７−（Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジル）−
４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプ
タノイル−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イ
ル）エチル〕β−アラニン（２０ｂ）の製法 エステル１９ｂ（２５０ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を
０．４ｍＬのメタノールに溶解し、そしてＮａＯＨ（１
Ｎ，０．９１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。一
晩攪拌した後に、溶媒を除去し、残渣物を水とエーテル
との中に取り出した。５％ＫＨＳＯ4 でpHを１に調整
し、そして水相部を再度エーテルで抽出した。合体した
有機相部を水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）し、濃縮して，黄色油状の酸２０ｂ（２１４ｍｇ，
８９％）、Ｒｆ ０．２７（９．５：０．５：０．５，
塩化メチレン：メタノール：酢酸）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．１８
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
２３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１
４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７
（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝
４．４１ｍ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１），４．
１（ｂｒ２），３．７４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８８
（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，４Ｈ），２．３５
−２．０（ｍ），１．９−１．６（ｍ），１．５０
（ｓ，９Ｈ），１．５−１．３（ｍ），１．１（ｍ，２
Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．０９８（ｓ，３
Ｈ），０．０８９（ｓ，３Ｈ）．
【００６９】〔７−（４−ピペリジル）−４（Ｓ）−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）〕ヘプタノイル−
〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イル）エチル〕
β−アラニン（２１ｂ）の製法 酸２０ｂ（２１４ｍｇ，０。３２ｍｍｏｌ）をアニゾー
ル（７１μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）と一緒に１．６ｍＬ
の塩化メチレンに溶解し、−１５℃に冷却した。ＴＦＡ
（１．６ｍＬ）を添加し、そして２０分後に溶媒を除去
した。フラッシュ・クロマトグラフ（シリカ、１０：
０．９：０．９．エチルアルコール：濃ＮＨ4 ＯＨ：
水）に二回以上かけて、白色のふわふわした固形物のト
リペプチド２１ｂ（７５ｍｇ，５２％）、Ｒｆ ０．２
３（１０：１：１ エチルアルコール：濃ＮＨ4 ＯＨ：
水）を得た：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ７．８（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１
Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），
２．７５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ＡＢＸ，
２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１
（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．
５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．０５（ｍ，８Ｈ）．
【００７０】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチル・アイ
アダイド（２２）の製法 ９ （１８．０ｇ，７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（２２．２ｇ，８５ｍｍｏｌ）、イミダゾル（７．
９ｇ，１１５ｍｍｏｌ），及びベンゼン（８００ｍＬ）
を環境温度で攪拌した溶液に、ヨード（２２．０ｇ，８
５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、この不均一な反応
混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。フラッシュ・
クロマトグラフ（シリカ・ゲル、１０％酢酸エチル／ヘ
キサン）にかけて、油状の２２（２０ｇ，５９％）を得
た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．９５（５０％酢酸エチル／ヘキ
サン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１１
（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），
２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．７５，−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．
４８（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ）．
【００７１】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチル・アジ
ド（２３）の製法 ２２ （５．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７５
ｍＬ），及びＮａＮ3 （１．９ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）
の溶液を７０℃で２時間加熱した。冷却した本反応混合
物を酢酸エチルで稀釈し、次いで水（２Ｘ）と食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して、無色
油状の２３（３．６ｇ，９６％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ
＝０．７５（３０％酢酸エチル／ヘキサン）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１１
（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
２．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４
９（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）．
【００７２】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチル・アミ
ン（２４）の製法
【００７３】２３（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ），１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）及びエタノールの混合物を水
素ガス雰囲気（１気圧）下で１．５時間攪拌した。本反
応混合物をセライト・パッドに通して濾過し、そして濾
液を濃縮して油状の粗製２４（１．０ｇ）を得た。ＴＣ
Ｌ Ｒｆ＝０．１８（９：１：１ ＣＨ2 ＣＨ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ／ＨＯＡｃ）：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ４．１０
（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６
７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）．
【００７４】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチル・アミ
ンコハク酸（２５）の製法 アミン２４（０．５５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ3
ＣＮ（２５ｍＬ）を環境温度で攪拌した溶液に無水コハ
ク酸（０．２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。３時
間後、本反応混合物を濃縮した。フラッシュ・クロマト
グラフ（シリカ、９７：３：１ＣＨＣｌ3 ／ＣＨ3 ＯＨ
／酢酸）にかけて無色油状の２５（０．６６ｇ，８３
％）を得た。ＴＣＬ Ｒｆ＝０．８０（９：１：１ Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／酢酸）
【００７５】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチルアミン
−サク−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イル）
エチル〕β−アラニン・エチル・エステル（２６）の製
法 ２５ （１１１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル
（１０ｍＬ）及びＮＭＭ（３５μＬ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で攪拌した溶液に、ｉ−ブチル・クロロフォ
ルメイト（０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌
した後に、アミン７（８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を
遊離塩基で添加した。２０時間後、本反応物を酢酸エチ
ルで稀釈した後、１０％ＫＨＳＯ4 ，Ｈ2 Ｏ，飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 及び食塩水で順次連続して洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4 ）し、そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグ
ラフ（シリカ、３％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）にかけて
油状の２６（１１９ｍｇ，６９％）を得た。ＴＣＬ Ｒ
ｆ＝０．２２（５％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨＣｌ3 ）；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．７６
（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ），Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７
６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），
１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）．
【００７６】Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンエチルアミン
−サク−〔３（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イル）
エチル〕β−アラニン（２７）の製法 ２６ （１１８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ），１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（５ｍＬ）及びＣＨ3 ＯＨ（５ｍＬ）の混合物を環境
温度で２時間攪拌した後、次いで濃縮した。残渣部を酢
酸エチルで稀釈し、次いで５％ＫＨＳＯ4 及び食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして濃縮して油状２
７（１０１ｍｇ，８９％）を得た。ＴＣＬ Ｒｆ＝０．
６１（９：１：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ／酢
酸）．
【００７７】４−ピペリジンエチルアミン−サク−〔３
（Ｒ）−〔２−（インドール−３−イル）エチル〕β−
アラニン（２８）の製法 ２０ａを２１ａに変換したのと同じ方法を用いて、化合
物２７（１０１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を２８（５６
ｍｇ，６７％）に変換した。ＴＣＬ Ｒｆ＝０．１７
（９：１：１ エタノール／Ｈ2 Ｏ／濃ＮＨ4 ＯＨ）；1 Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ７．５９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｄ，２
Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０
（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｂｓ，４Ｈ），２．４０
（ｄ，２Ｈ），２．０５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．
６０−１．２０（ｍ，６Ｈ）．
【００７８】出願人は、本発明の化合物の調製、即ち、
グアニジンはアミンから調製し、又アミジンは対応する
ニトリルから調製、するのに参考文献の諸方法を組み合
わせて行った。グアニジンは、技術分野では通常の技術
である３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミ
ジン硝酸塩を用いる反応（メソーズ エンザイマロジ
イ、２５ｂ巻，５５８頁、１９７２年）(Methods Enzym
ol.,25b,558,1972) によりアミンから調製される。アミ
ジンは、ボイヤー、アール．ティ．等ジャーナル・オブ
・オルガノメタリック・ケミストリ．３３１（２）巻，
１６１−７頁，１９８７年(R.T.,et.al.J.Organomet.Ch
em.,331(2)161-7,1987) ；及びフクス，アール．，テト
ラヘドロン，２９（１４）巻，２１４７−５１頁，１９
７３年(Fuks,R.,Tetrahedron,29(14),2147-51,1973) に
より示された方法を用いるという技術分野では通常の技
術により、対応するニトリルから調製される。本発明で
示した原理体系の利用として、表Ｉ以下に記載した次ぎ
の化合物類は、本発明に順じて調製した化合物の具体例
である。
【表１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ デー．ハートマン アメリカ合衆国，19446 ベンシルヴァ ニア，ランスデール，テニス サークル 1529 (72)発明者 ナサン イール アメリカ合衆国，18944 ペンシルヴァ ニア，パーカシー，リッカート ロード 2416

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 からなる群から選択された化合物、その薬学的に許容さ
    れうる塩又は光学異性体。
JP4158498A 1991-05-07 1992-05-07 フィブリノーゲン受容体拮抗薬 Expired - Lifetime JP2552986B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US696904 1985-01-31
US69690491A 1991-05-07 1991-05-07
US72054791A 1991-06-25 1991-06-25
US720547 1991-06-25
US07/871,261 US5321034A (en) 1991-05-07 1992-04-23 Fibrinogen receptor antagonists
US871261 1997-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06247963A JPH06247963A (ja) 1994-09-06
JP2552986B2 true JP2552986B2 (ja) 1996-11-13

Family

ID=27418647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4158498A Expired - Lifetime JP2552986B2 (ja) 1991-05-07 1992-05-07 フィブリノーゲン受容体拮抗薬

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5321034A (ja)
EP (1) EP0512829B1 (ja)
JP (1) JP2552986B2 (ja)
AT (1) ATE163646T1 (ja)
CA (1) CA2068054A1 (ja)
DE (1) DE69224552T2 (ja)
DK (1) DK0512829T3 (ja)
ES (1) ES2112884T3 (ja)
GR (1) GR3026277T3 (ja)
IE (1) IE921462A1 (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521594B1 (en) 1990-04-06 2003-02-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5672585A (en) * 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US6017877A (en) * 1990-04-06 2000-01-25 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5780303A (en) * 1990-04-06 1998-07-14 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5736122A (en) * 1991-02-08 1998-04-07 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
US5645815A (en) 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US6019958A (en) * 1991-02-08 2000-02-01 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation
CA2101942C (en) * 1991-02-08 2001-01-30 Richard T. Dean Technetium-99m labeled polypeptides for imaging
US5830856A (en) * 1991-02-08 1998-11-03 Diatide, Inc. Radiolabeled compounds for thrombus imaging
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5968476A (en) * 1992-05-21 1999-10-19 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
AU674553B2 (en) * 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4309867A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE69411900T2 (de) * 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
ZW4194A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
JP2954355B2 (ja) * 1993-04-08 1999-09-27 ダイアテク，インコーポレイテッド 血栓イメージング用の放射性同位体標識化合物
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5707994A (en) * 1993-10-19 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5602155A (en) * 1995-01-17 1997-02-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
AU713247B2 (en) * 1995-10-19 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP1220840A2 (en) 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6784200B2 (en) * 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US11043823B2 (en) * 2017-04-06 2021-06-22 Tesla, Inc. System and method for facilitating conditioning and testing of rechargeable battery cells
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
IL60129A0 (en) * 1979-05-23 1980-07-31 Wuelfing J Kg Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4611054A (en) * 1985-04-29 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US5049548A (en) * 1989-03-03 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory di-, tri-, and tetrapeptides
JPH05500954A (ja) * 1989-09-29 1993-02-25 ローヌ―プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド 抗血栓性ペプチド及び疑似ペプチド
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06247963A (ja) 1994-09-06
ATE163646T1 (de) 1998-03-15
CA2068054A1 (en) 1992-11-08
EP0512829A1 (en) 1992-11-11
ES2112884T3 (es) 1998-04-16
IE921462A1 (en) 1992-11-18
US5321034A (en) 1994-06-14
EP0512829B1 (en) 1998-03-04
DK0512829T3 (da) 1998-05-11
DE69224552T2 (de) 1998-10-01
GR3026277T3 (en) 1998-06-30
DE69224552D1 (de) 1998-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2552986B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗薬
EP0478362B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0664792B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
US5455243A (en) Fibrinogen receptor antagonists for inhibiting aggregation of blood platelets
US5264420A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JPH07116144B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗薬
AU2133297A (en) Fibrinogen receptor antagonists
JP2001322974A (ja) ４−アミノメチル−１−アミジノベンゼン化合物
JP2001508796A (ja) トロンビン阻害薬
HUT60751A (en) Process for producing fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5780480A (en) Fibrinogen receptor antagonists
EP0693067B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
GB2292558A (en) Fibrinogen receptor antagonists
LV10425B (en) Fibrinogen receptor antagonists