KR100216939B1 - 설폰아미드 피브리노겐 수용체 길항제 - Google Patents

설폰아미드 피브리노겐 수용체 길항제

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KR100216939B1
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에스. 에그버트슨 멜리사
디. 하트만 조오지
할크젠코 웨이실
엘. 라스웰 윌리암
이. 듀간 마크
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폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

피브리노겐 IIb/IIIa 수용체의 길항제로서, 혈전 형성에 의해 유발되는 질환의 예방 및 치료에 유용한 혈소판 항응집 화합물인 일련의 비-펩타이드성 유도체가 기술되어 있다.

Description

설폰아미드 피브리노겐 수용체 길항제
본 발명은 다양한 혈관 질환에서 항-혈소판 응집제로서 약리학적으로 유용한 신규한 화합물, 신규한 조성물, 이들의 사용방법, 및 이들의 제조방법을 제공한다. 상기 언급된 약리학적 활성은 포유동물의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명의 설폰아미드 화합물은 피브리노겐 단백질의 분자적 수용체 부위를 차단하는 작용을 한다. 피브리노겐은 혈장에서 순환하는 당단백질이며 이의 혈소판 수용체 부위는 당단백질 IIb/IIIa이다. 피브리노겐의 작용을 수용체(당단백질 IIb/IIIa)에서 차단함으로써, 본 발명의 화합물은 많은 혈관 질환의 원인이 되는 혈소판 응집을 저해한다. 현재, 혈관 치료 분야에서 이러한 피브리노겐 수용체 차단제가 요구되고 있다. 이러한 치료법은 지혈을 저해함으로써 혈전 질환의 질병 발생율 및 사망율을 감소시켜 줄 것이다.
지혈은 손상된 혈관으로부터 출혈을 멈추게 하는 자발적인 과정이다. 전모세 혈관은 절단되는 즉시 수축한다. 수초내에, 혈소판은 혈소판 유착이라고 하는 과정에 의해 손상된 혈관의 노출된 매트릭스에 결합된다. 또한, 혈소판은 혈소판 응집이라고 알려진 현상으로서 서로 점착하여 혈소판 플러그(plug)를 형성한다. 혈소판 플러그는 출혈을 빠르게 멈추게 할 수 있지만, 이것은 혈관 열상이 분화된 조직 회복 세포인 섬유아세포의 성장에 의해 영구적으로 회복될 수 있을 때까지, 장기간 효능을 보유하기 위해 피브린 단백질에 의해 보강되어야 한다.
혈관내 혈전(응괴)은 지혈의 병리학적 방해에 의한 것이다. 혈전은 동맥혈관을 차단하기에 충분한 크기로 커질 수 있다. 또한, 혈전은 정맥내의 울혈 지역 또는 느린 혈류지역에 형성될 수 있다. 정맥내 혈전은 순환 시스템을 통해 이동하여 다른 혈관(예 : 폐동맥)의 차단을 초래할 수 있는 색전증이라 불리워지는 것으로 부터 쉽게 분리될 수 있다. 따라서, 동맥 혈전은 국부적 차단에 의한 심각한 질환인 반면 정맥 혈전은 주로 광역적 차단이나 색전증에 의한 질환이다, 이러한 질환으로서는 정맥혈전증, 혈전성정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 심근경색, 발작, 뇌색전증, 신장색전증 및 폐색전증을 들 수 있다.
심장 혈관 및 뇌혈관 치료 분야에서, 표적 혈전을 예방하거나 치료하는 동안 다른 순환부에서 원치 않는 출혈이 연장되는 것과 같은 부작용을 최소로 하면서 혈전을 예방하고 치료하는데 사용될 수 있는 제제가 요구되고 있다. 본 발명의 화합물은 혈전의 예방 및 치료용 치료제를 제공함으로써 본 분야에서의 필요를 충족시켜 준다.
본 발명의 화합물은 피브리노겐이 이의 혈소판 수용체 부위에서 작용하는 것을 차단하여 혈소판 응집을 예방하는 능력 때문에 항-혈전제로서의 효능을 보여준다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이 클릭 환[여기서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 헤테로 환은 H, R6또는 R7에 의해 특정 원자에서 임의로 치환된다), 또는[여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C0-10알킬 및 사이클로알킬(여기서, 치환체는 C1-10알콕시; C1-10알콕시알킬; C1-10알콕시알킬옥시; C1-10알콕시카보닐; C1-10알킬카보닐; C4-10아르알킬카보닐; C1-10알킬티오카보닐; C1-10아르알킬티오카보닐; 티오카보닐; C1-10알콕시티오카보닐; 아릴; N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환; C1-4알카노일아미노; C1-6알콕시카보닐-C0-6알킬아미노; C1-10알킬설포닐아미노; C4-10아르알킬설포닐아미노; C4-10아르알킬; C1-10알카릴; C1-10알킬티오; C4-10아르알킬티오; C1-10알킬설피닐; C4-10아르알킬설피닐; C1-10알킬설포닐; C4-10아르알킬설포닐; 아미노설포닐; C1-10알킬아미노설포닐; C4-10아르알킬설포닐아미노; 옥소; 티오; 수소, C1-10알킬 및 C4-10아르알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 1-에테닐, 2-에테닐 및 3-프로페닐; 카복시; 하이드록시; 아미노; C1-6알킬아미노; C1-6디알킬아미노; F; Cl; Br; I; 니트로 및 시아노이다)이고, N은 R6또는 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다]이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 아릴, 비치환되거나 치환된 C0-10알킬 및 비치환되거나 치환된 C0-10사이클로알킬[여기서, 치환체는 C1-10알콕시알킬; N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자로 함유하는 4 내지 8원의 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템; C4-10아르알킬; C1-10알카릴; C1-10알킬티오; C4-10아르알킬티오; C1-10알킬설피닐; C4-10아르알킬설피닐; C1-10알킬설포닐; C4-10아르알킬설포닐; 카복시; C1-10알킬카보닐; C1-10알킬티오카보닐; C4-10아르알킬카보닐; C4-10아르알킬티오카보닐; C1-6알콕시카보닐; C4-10아르알콕시카보닐; C1-6알콕시; C1-6알콕시카보닐-C1-4알킬; C4-10아르알콕시카보닐-C1-4알킬; C4-10아르알콕시; C1-6알킬아미노; C1-12디알킬아미노; C1-6알카노일아미노; C4-10아르알카노일아미노 및 C4-10아르알킬아미노이다]이며,
R4는 아릴, C1-10알킬, C1-10사이클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알카릴, C1-10알킬티오알킬, C1-10알콕시티오알킬, C1-10알킬아미노, C4-10아르알킬아미노, C1-10알카노일아미노, C4-10아르알카노일아미노, C1-10알카노일, C4-10아르알카노일 및 치환되거나 비치환된 C1-10카복시알킬(여기서 치환체는 아릴 또는 C1-10아르알킬이며, R4에 대한 치환체는 R6에서 정의한 치환체 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)이고,
R5는 N, O 및 S인 헤테로 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유하는 4 내지 8원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환,(여기서, R8은 하이드록시, C1-10알킬옥시, C1-10알카릴옥시, C4-10아르알킬옥시, C4-10아르알킬카보닐옥시, C1-10알콕시알킬옥시, C1-10알콕시알킬카보닐옥시, C1-10알콕시카보닐알킬, C1-10알킬카보닐옥시알킬옥시, 아미드 결합에 의해 결합된 L-또는 D-아미노산, 또는 아미노산의 카복실산 잔기가 C1-6알킬 또는 C4-10아르알킬에 이해 에스테르화되고 아미드 결합에 의해 결합된 L-또는 D-아미노산이다),또는(여기서, R9및 R10은 수소, C1-10알킬 및 C4-10아르알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이며, X 및 Y는 독립적으로 NR6; O; S; SO;SO2;-C≡C-; N, O 및 S 중에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 환(여기서, 환은 R6은 의해 특정 원자에 독립적으로 치환된다); 아릴;-NR6SO2-; -SO2NR6- 또는이고, Z는 존재하는 경우, X 및 Y에서 정의한 치환체중에서 독립적으로 선택된 임의 치환체이며, m은 0 내지 10의 정수이고, n은 0 내지 10의 정수이며, p는 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 하기 일반식(II)로 정의된 화합물이다.
상기식에서, R1은 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로원자는 N, O 또는 S이고, 헤테로사이클릭 환은 C1-5알킬에 의해 치환되거나 비치환된다) 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 및 C1-10알콕시카보닐, 아릴, C0-5디알킬아미노-C1-10알킬 및 C4-10아르알킬에 이해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬이며, N은 R6및 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다)이고, R2및 R3은 수소, C1-4알킬 또는 C4-10아르알킬이며, R4는 아릴, C1-10알킬, C1-10사이클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알카릴, 또는 치환되거나 비치환된 C1-10카복시알킬(여기서, 치환체는 아릴, C1-6알킬 또는 C4-10아르알킬이다)이고, R11은 수소 또는 C1-10알킬이며, X 및 Y는 독립적으로 아릴, O, SO2, -CH=CH-,SO2NR6-, NR6SO2또는 N 및 O중에서 선택된 0, 1 또는 2개이 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 환이고, Z는, 존재하는 경우, O, SO2, -NR6CO-, CONR6-, C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬인 임의 치환체이며, m은 0 내지 8의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, p는 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 하기 일반식(III )으로 정의된 화합물이다.
상기식에서, R1은 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로 원자는 N 및 O이고, 헤테로사이클릭 환은 C1-5알킬에 의해 치환되거나 비치환된다] 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 C1-10알킬 또는 C4-10아르알킬이며, N는 R6및 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다)이고; R4는 아릴, C1-10알킬 또는 사이클로알킬, 또는 C4-10아르알킬이며; X 및 Y는 독립적으로 페닐, O, SO2,또는 N 및 O중에서 선택된 0 또는 1개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 환이고; Z는 존재하는 경우 O, SO2, -NR6CO-, -CONR6- 또는 -CH2-인 임의 치환체이며; m은 0 내지 6의 정수이다.
용어 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시켜 일반적으로 제조한 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 대표적인 염으로는 하기의 염이 포함된다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 탄산수소염, 황산수소염, 비타르트레이트, 붕산염, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 발레레이트.
용어 약리학적으로 유효한 양은 연구자 또는 임상학자에 의해 추적되는 조직, 시스템 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 나타낼 약물 또는 약제학적제제의 양을 의미한다. 용어 항응고제는 아스피린, 헤파린 및 워어파린을 포함한다. 용어 섬유소용해제는 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노겐 활성화제를 포함한다.
용어 아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 및 6-원의 방향족 환으로 구성되고 비치환되거나 R6에 의해 치환된 모노-또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 알킬은 직쇄 또는 측쇄의 알칸, 알켄 또는 알킨을 의미한다.
용어 알콕시는 상기 정의된 알킬부를 포함한 형태를 의미한다.
용어 아르알킬 및 알카릴은 상기 정의된 알킬부와 상기 정의된 아릴부를 포함한 형태를 의미한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 요오드 및 브롬을 포함한다.
용어 옥소는 라디칼 =O를 의미한다.
용어 티오는 라디칼 =S를 의미한다.
본 발명의 화합물은 혈소판막 당단백질 착물 IIb/IIIa 수용체에 대한 피브리노겐의 결합을 억제하여 혈전증의 억제를 요구하는 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 말초 동맥의 수술(동맥이식, 경동맥 내막절제술), 및 동맥과 기관의 처리 및/또는 혈소판과 인공 표면과의 상호작용시 혈소판 응집 및 소모가 초래되는 심장 혈관 수술에 유용하다. 응집된 혈소판은 혈전 및 현전색전을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 환자에게 투여되어 혈전 및 혈전색전의 형성을 방지할 수 있다.
심장 혈관 수술시 혈액에 산소를 공급하기 위하여 통상적으로 체외순환이 사용된다. 혈소판은 체외 순환 회로의 표면에 흡착한다. 흡착은 혈소판 막상의 GPIIb/IIIa와 회로의 표면에 흡착된 피브리노겐 사이에서의 상호 작용에 의존한다(참조 : Gluszko et. al., Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, pp 615-621). 인공 표면으로부터 방출된 혈소판은 손상된 지혈 기능을 보여준다. 본 발명의 화합물은 흡착을 방지하기 위하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 용도로서는 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 혈전증치료시 및 치료후의 재폐쇄증을 방지하거나, 관상 또는 기타 동맥의 혈관 형성 시술후 및 관상 동맥 바이패스 과정후의 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐쇄증을 방지하는데 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 심근경색증을 방지하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 입제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 경구 용량 형태로 투여할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내로 투여될 수 있으며 이러한 용량형태는 약학 분야의 당업자에게는 널리 공지되어 있는 것이다. 유효하지만 무독성량의 본 발명의 화합물은 항응집제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 용량섭생은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 치료할 상태의 중증도, 투여 경로, 환자의 간 및 신장 기능, 및 사용된 화합물 종류 및 이의 염에 따라 선택될 수 있다. 전문의 또는 수의사라면 질환의 경위를 방지, 길항 또는 억제하는데 필요한 약제의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있을 것이다.
본 발명의 경구 용량은 지시된 효과를 위해 사용될 때 그 범위가 약 0.01 내지 약 100mg/체중 kg/일(mg/kg/일), 바람직하게는 1.0 내지 100mg/kg/일, 가장 바람직하게는 1.0 내지 50mg/kg/일이다. 정맥내투여시, 가장 바람직한 용량 범위는 항속 투입시 약 1 내지 약 10mg/kg/분이다. 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여하거나, 총 일일 용량을 일일 2회, 3회 또는 4회 분할 투여하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비내 비히클의 국부적 사용을 경유하거나, 당업자에 널리 알려진 많은 유형의 피부 전이 패취를 사용한 피부 전이 경로를 경유하여 비내 형태로 투여할 수 있다. 피부 전이 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 투여 방식은 용량 섭생 전반에 걸쳐 간헐적보다는 연속적으로 선택한다.
독성학 연구와 관련하여, 다음 구조식의 화합물의 하이드로클로라이드 염(티로피반 하이드로클로라이드)를 평가하였다.
티로피반 하이드로클로라이드의 급성(단일 용량) 독성 시험을 마우스에게는 정맥내 및 경구 투여하고 랫트에게는 정맥내 투여하여 평가한다. 티로피반 하이드로클로라이드를 사람에게는 정맥내 투여하여 정맥내 연구를 수행한다. 정맥내 연구에 사용되는 최대 용량(5mg/kg)은 화합물의 용해도 및 허용되는 투여 용적에 의해 제한되며 헤파린과 함께 투여되는 경우 권고되는 투여 섭생(총 1일 용량 153μg/kg, 0.4/μg/kg/분, 30분동안, 그후 0.1μg/kg/분으로 유지)에서 24시간 동안 불안정 앙기나 환자에게 투여되는 티로피반 하이드로클로라이드의 양의 약 33배이다. 마진은 관상 동맥의 혈관 형성시술과 관련된 부작용 저하를 위해 티로피반 하이드로클로라이드가 제공된 환자의 권고되는 주입 섭생의 22배(3분에 걸쳐 10μg/kg, 그후 0.15μg/kg/분)이다. 마우스의 단일-용량 경구 연구에서, 티로피반 하이드로클로라이드를 500mg/kg로 투여한다.
5mg/kg의 단일 정맥내 용량으로 마우스 또는 랫트에게 투여하거나 500mg/kg의 단일 경구 용량으로 마우스에게 투여한 티로피반 하이드로클로라이드는 사망, 임상적 징후 또는 화합물 관련 체중 변화를 야기시키지 않는데, 이는 티로피반이 이들 종에서 급성 독성도가 매우 낮다는 것을 입증한다.
이들 연구와 더불어, 티로피반, 티로피반 하이드로클로라이드의 유리 염기의 급성 독성을 500mg/kg/일로 마우스에서 단일 용량 경구 독성연구로 평가하였다. 이러한 용량에서, 티로피반은 마우스의 사망, 임상적 징후 또는 마우스의 체중 변화를 야기시키지 않는데, 이는 유리 염기 티로피반이 마우스에게 급성 독성도가 매우 낮다는 것을 입증한다.
본 발명의 방법에서, 이하 상세히 기술된 화합물은 활성성분으로 단독투여하거나, 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽제 등과 같은 투여형태를 고려하여 통상의 약제학적 실시와 일치되도록 적절히 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(이하, 총괄적으로 '담체' 물질이라 한다)와의 혼합물로 투여하는 것이 전형적이다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구투여시 활성 약물 성분은 락토즈, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨 등과 같은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와, 액체 형태로 경구투여시 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물등과 같은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합할 수 있다. 또한, 필요하다면, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당(예 : 글루코즈 또는 β-락토즈), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예 : 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 용량형태에 사용된 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는, 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 작은 단일 라멜과 비히클, 거대한 단일 라멜라 비히클 및 다중 라멜라 비히클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 여러가지의 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적 추적성 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류(예 : 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산이 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교되거나 양친매성인 블럭 공중합체)에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 항응고제 또는 혈전 용해제와 함께 투여하여 여러 혈관 질환을 치료하는데 상승 효과를 달성할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 쉽게 구입할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상의 합성절차를 사용하여 하기의 반응도식 및 실시예 또는 이의 변형방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 이들 반응에서, 당업자에게 널리 알려진 변형 방법을 이용할 수 있으므로, 본원에는 상세히 언급하지 않을 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 실시예에 특정적으로 기술된 것들이다.
그러나, 이들 화합물로 본 발명을 한정하는 것으로 이해해서는 아니되며 이들 화합물 또는 이들 잔기의 조합도 본 발명의 한 부류를 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 실시예에서 상세히 설명될 것이다. 본 분야의 전문가는 하기의 제조방법의 조건 및 공정을 변형시킨 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는한 섭씨로 나타낸다.
시약의 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
BOC : 3급-부틸옥시카보닐
Pd-C : 활성화된 탄소상의 팔라듐 촉매
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸설폭사이드
CBZ : 카보벤질옥시
CH2Cl2: 메틸렌 클로라이드
CHCl3: 클로로포름
EtOH : 에탄올
MeOH : 메탄올
EtOAc : 에틸 아세테이트
HOAc : 아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
하기 화합물은 하기 도시된 바와 같이 공급된다.
[2-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)에탄올]
4-피페리딘-2-에탄올(제조원 : Aldrich)(130g, 1.0mol)을 디옥산 700ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 3N NaOH(336ml, 1.0mol) 및 디-3급-부틸카보네이트(221.8g, 1.0mol)로 처리한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 농축시키고 물로 희석한 다음, 에테르로 추출한다. 에테르층을 합하고 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 증발시켜 생성물 225.8g(98%)을 수득한다.
[메옥 4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)-부트-2-에노에이트]
옥살릴 클로라이드(55.8ml, 0.64mol)를 CH2Cl21ℓ에 용해시키고 N2하에서 -78℃로 냉각시킨다. DMSO(54.2ml, 0.76mol)를 적가한다. 기체 방출이 중지되면, CH2Cl2200ml에 용해된 2-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)에탄올(102.5g, 0.45mol)을 20분에 걸쳐 가한다. 추가의 20분 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민(213ml, 1.53mol)을 적가하고 냉욕을 제거한다. 1½시간후에 TLC는 출발 물질이 사라졌음을 보여준다. 카보메톡시트리페닐포스포란(179g, 0.536mol)을 가하고 반응물을 밤새 교반한다. 용액을 Et2O 300ml로 희석하고 800ml의 H2O로 1회, 300ml의 10% KHSO4용액으로 2회 추출한후 300ml 염수로 1회 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과시킨 다음, 증발시킨다. 컬럼 크로마토그라피(SiO2, 5% EtOAc/헥산)로 순수한 메틸 4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)부트-2-에노에이트 78.4g (62%)를 수득한다.
[4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)부틸 브로마이드]
메틸 4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리디닐)부트-2-에노에이트(36.2g, 0.128mol)를 EtOAc 500ml에 용해시킨다. 탄소상 10% 팔라듐(10g)을 EtOAc에 슬러리로서 가하고 반응물을 (기구속의) H2하에 밤새 둔다. 반응물을 Solka-Floc을 통해 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척한 다음, 에틸 아세테이트를 증발시켜 메틸 4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부타노에이트 34.7g(90%)를 수득한다.
부타노에이트 에스테르(45.3g, 0.159mol)를 CH3OH에 용해시키고 1N NaOH(500ml, 0.5mol)로 밤새 처리한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 가한 다음, 용액을 에테르로 세척하고 10% KHSO4용액으로 산성으로 만든다. 수성 층을 에테르로 세척하고, 에테르 층을 합한 다음, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 상응하는 산(41.85g, 수율 : 97%)을 투명한 오일로서 수득한다.
상기 산(20.4g, 0.077mol)을 THF중의 보란(BH3/THF, 235ml, 235mol)으로 0℃에서 1시간 동안 처리한다. NaOH(1N, 250ml)를 적가하고 용액을 밤새 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 상응하는 알콜 19.7g을 무색 오일로서 수득한다.
상기 알콜(19.7g, 76.5mmol)을 THF에 용해시키고 트리페닐포스핀(23.1g, 88mmol)으로 처리한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 사브롬화탄소(29.8g, 89.9mmol)를 한번에 가하고, 냉욕에 제거한 다음, 반응물을 밤새 교반한다. 추가로 트리페닐 포스핀(11.71g) 및 사브롬화탄소(14.9g)을 가하고 반응이 완결되게 한다. 혼합물을 여과하고 액체를 에테르로 희석한 다음 다시 여과한다. 용매 제거후, 생성된 액체를 SiO2상에 흡착시키고 5% EtOAc/헥산으로 크로마토그라피하여 4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸 브로마이드(20.7g, 수율 : 85%)를 투명한 무색 오일로서 수득한다.
시판용 H2N(CH2)5CH2OH는 표준 방법으로 N-Boc 유도체로서 보호되어 있으며 이것은 THF중의 Ph3P/CBr4를 사용하여 브로마이드로 전환된다. 쇄 길이가 다양한 아미노 알콜을 출발 물질로서 이용하여 상기 방법으로 유사한 할라이드를 제공한다.
Sigma로부터 구입한다.
(Aldrich)는 표준 방법으로 N-Boc 보호된다.
는 표준 방법으로 N-CBZ 보호되며, 미합중국 특허 제589,145호에 기재된 바와 같이 최종 생성물로 전환된다.
[실시예 1]
[2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시-카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]프로피온산(1-2)]
N-CBZ-L-티로신(1-1)(17.58g, 0.055mmol)을 DMF (75ml)에 용해시키고 0 내지 10℃로 냉각시킨 다음 수소화나트륨(2.88g, 0.12mol)으로 처리한다. 현탁액을 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한 후 DMF 25ml중의 N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일부틸 프로마이드(17.70g, 0.055mol)를 15분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 EtOAc 500ml/10% KHSO4100ml의 혼합물에 용해시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 용매를 제거하고 점성 오일을 수득한다. 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제 ; 98:2:0.5 CHCl3/CH3OH/HOAc)로 정제하여 순수한 화합물(1-2, 23.75g)를 담황색 오일로서 수득한다.
[실시예 2]
[메틸 2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]-프로피온산(1-3)]
화합물(1-2, 10.05g, 18.1mmol)을 CH3OH(150ml)에 실온에서 용해시키고 탄산세슘(2.95g, 9.06mmol)을 가한 다음 생성된 혼합물을 15분동안 교반하여 투명한 용액을 수득한다. CH3OH를 감압하에서 제거한 후 잔사를 DMF(150ml)에 용해시키고 메틸 요오다이드(2.57ml, 18.1mol)로 적가 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르 400ml에 용해시킨 다음 H2O 3×50ml로 세척하고 염수 50ml로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하여 화합물(1-3)을 오일로서 수득한다.
[실시예 3]
[메틸 2-S-아미노-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-4)]
무수 에탄올(150ml)에 용해된 화합물(1-3, 5.0g, 8.79mmol)에 10% Pd/C(0.5g)를 가하고 생성된 현탁액을 기구압하에서 12시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 진공하에서 제거하여 화합물(1-4, 3.6g)을 오일로서 수득한다.
[실시예 4]
[메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]-프로피오네이트(1-8)]
화합물(1-4, 0.59g, 1.36mmol)을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고 NaHCO3(0.7g, 8.68mmol)를 실온에서 교반하면서 가한후 부탄설포닐 클로라이드(0.36ml, 2.76mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 26시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 화합물(1-8, 0.305g)을 수득한다.
[실시예 5]
[2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)부틸-옥시페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(1-9)]
화합물(1-8, 0.325g, 0.59mmol)을 1:1:1 CH3OH/H2O/THF에 용해시키고 LiOH·H2O(0.157g, 3.76mmol)를 가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 10% KHSO4로 희석한 다음 EtOAc로 추출한다. 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]-프로피온산을 수득한다. 산(0.315g, 0.59mmol)을 EtOAc(20ml)에 용해시키고 HCl 기체로 -20℃에서 15분동안 처리한다. 반응 뚜껑을 덮고 모든 출발 물질이 소모될때까지 -5℃로 1시간동안 반응 혼합물을 교반한다. 아르곤 기체를 15분 동안 반응 혼합물을 통해 버블링시키고 용매를 제거하여 잔사를 수득하고 잔사를 에테르로 연마하여 순수한 화합물(1-9, 0.29g)를 담황색 고체로서 수득한다.
[실시예 6]
[메틸 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시-카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-10)]
화합물(1-4, 0.59g, 1.36mmol)를 화합물(1-8)에서와 같이 벤질설포닐 클로라이드(0.263g, 1.38mmol)로 처리한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제 ; 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 화합물(1-10, 0.35g)을 오일로서 수득한다.
[실시예 7]
[2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)-부틸-옥시페닐]프로피온산 하이드로 클로라이드(1-11)]
화합물(1-10, 0.354g, 0.60mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 LiOH(0.15g, 3.7mmol)로 처리하여 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]프로피온산(0.35g)을 점성 오일로서 수득한다.
산(0.35g, 0.60mmol)을 EtOAc 20ml에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하여 순수한 화합물(1-11, 0.30g)을 백색 고체로서 수득한다.
[메틸 2-S-(2-스티릴설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-12)]
화합물(1-4, 0.647g, 15mmol)를 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고 NaHCO3(0.454g, 5.4mmol)를 가한 후 β-스티렌설포닐 클로라이드(0.365g, 18.0mmol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 환류하에 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피[용출제; 헥산(3)/에틸 아세테이트(1)]로 정제하여 순수한 화합물(1-12)를 수득한다.
[2-S-(2-스티릴설포닐아미노)-3-[4-(4-피페리디닐부틸옥시페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(1-13)]
화합물(1-12, 0.58g, 0.97mmol)를 THF(1)-H2O(1)-MeOH(1)(15ml)에 용해시키고 수산화리튬(0.12g, 5.0mmol)을 가한 다음 생성된 투명한 용액을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 H2O 75ml로 희석하고 10% KHSO4용액으로 pH를 2 내지 3으로 산성으로 만든 다음 EtOAc 3×50ml로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 제거한 다음 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; CHCl3(97)-MeOH(3)-HOAc(1))로 정제하여 목적하는 산(Rf=0.2)을 수득한다.
산을 EtOAc에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하여 화합물(1-13)을 수득한다.
[2-S-(2-펜에틸설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피온산(1-14)]
화합물(1-12a, 0.21g)를 무수 에탄올 20ml에 용해시키고 10% Pd/C 0.1g을 가한 다음 교반된 현탁액을 기구압하에서 수소화시킨다. 4시간 후에 반응을 중지시키고 용매를 제거하여 목적하는 생성물(1-14, 0.194g)을 수득한다.
[2-S-(2-펜에틸설포닐아미노)-3-4-[4-피페리디닐-부틸옥시페닐]프로피온산 하이드로 클로라이드(1-15)]
화합물(1-14, 0.194g)를 EtOAc에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하여 순수한 화합물(1-15, 0.145g)를 수득한다.
[메틸 2-S-(페닐설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-16)]
화합물(1-4, 0.647g, 1.5mmol)를 화합물(1-8)에서와 같이 페닐설포닐 클로라이드(0.318g, 1.8mmol)로 처리한다. 조 생성물을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제 : CHCl3(98)-MeOH(2))로 정제하여 순수한 화합물(1-16, 0.67g)을 수득한다.
[2-S-(페닐설포닐아미노)-3-(4-피페리딘-4-일부틸옥시페닐)프로피온산 하이드로클로라이드(1-17)]
화합물(1-16, 0.525g)을 화합물(1-8)에서와 같이 수산화리튬으로 처리하여 조 생성물을 수득하고 조 생성물을 실리카 겔상의 섬과 크로마토그라피(용출제 : CHCl3(97)-MeOH(3)-HOAc(1))로 정제하여 순수한 산(Rf=0.2)을 수득한다.
산을 화합물(1-9)에서와 같이 EtOAc 중에서 HCl 기체로 처리하여 순수한 화합물(1-17)을 수득한다.
[메틸 2-S-(2-티에닐설포닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-18)]
화합물(1-4, 0.304g, 0.7mmol)를 화합물(1-8)에서와 같이 2-티에닐설포닐 클로라이드(0.155g, 0.85mmol)로 처리하여 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; CHCl3(98)-CH3OH(2))로 정제하여 순수한 화합물(1-18)을 점성 오일로서 수득한다.
[2-S-(2-티에닐설포닐아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(1-19)]
화합물(1-8)에서와 같이 화합물(1-18, 0.22g, 0.38mmol)을 LiOH(0.045g, 1.89mmol)로 처리하여 목적하는 산을 수득하고 이것을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제 ; CHCl3(97)-CH3OH(3)-HOAc(1))로 정제한다.
산을 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하고 연마한 후에 화합물(1-19)을 백색 고체로서 수득한다.
[2-S-(단실아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-부틸옥시페닐]프로피오네이트(1-20)]
화합물(1-4, 0.304g, 0.7mmol)를 화합물(1-8)에서와 같이 단실 클로라이드(0.208g, 0.77mmol)로 처리하여 조 생성물을 수득하고 조 생성물을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 헥산(75)-EtOAc(25))로 정제하여 순수한 화합물(1-20)을 수득한다.
[2-S-(단실아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)부틸옥시-페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(1-21)]
화합물(1-8)에서와 같이 화합물(1-20, 0.275g, 0.412mmol)을 LiOH로 처리하여 목적하는 산을 고형광성 점성 잔사로서 수득한다.
EtOAc중의 상기 산을 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하고 에틸 아세테이트 연마후에 화합물(1-21)을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 8]
[2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피온산(2-1)]
N-CBZ-L-티로신(15.0g, 0.045mmol)을 DMF 75ml에 용해시키고 0 내지 10℃에서 DMF 25ml 중의 수소화나트륨(2.16g, 0.09mol)의 현탁액에 가한다. 생성된 현탁액을 0 내지 10℃에서 1.0시간 동안 교반한 후, DMF 25ml중이 6-(3급-부틸옥시카보닐아미노)헥실 브로마이드(12.6g, 0.045mol)를 0 내지 5℃에서 적가하고 투명한 암색 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 10% KHSO4용액을 사용하여 산성으로 만든다. 유기상을 분리하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그라피(용출제 ; 98:2:1 CHCl3/CH3OH/HOAc)로 정제하여 순수한 화합물(2-1)을 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 9]
[메틸 2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피오네이트(2-2)]
DMF 75ml중의 화합물(2-1, 10.0g, 19.43mmol)을 실온에서 교반하면서 1.9시간 동안 탄산세슘(3.16g, 9.72mmol)으로 처리한다. 메틸 요오다이드(2.76g, 19.43mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 고진공(30℃)에서 제거하고 잔사를 EtOAc 300ml에 용해시킨 다음 NaHCO3포화 용액 2×40ml로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 화합물(2-2, 8.5g, 83%)를 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 10]
[메틸 2-S-아미노-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐-아미노헥실옥시)페닐]프로피오네이트(2-3)]
화합물(2-2, 8.0g, 15.1mmol)을 무수 에탄올 150ml에 용해시키고 10% Pd/C 1.0g를 가한다. 현탁액을 파르(Parr) 장치(50psi)중에서 3.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 회전 증발기상에서 제거하여 순수한 화합물(2-3, 5.56g)을 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 11]
[2-S-(메틸설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시-카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피오네이트(2-4)]
화합물(2-3, 0.40g, 1.01mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 메탄설포닐 클로라이드(0.116g, 1.01mmol) 및 NaHCO3(0.25g, 3.0mmol)로 처리한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 화합물(2-4, 0.10g)를 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 12]
[2-S-(메틸설포닐아미노)-3-[4-(6-아미노헥실옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(2-5)]
화합물(2-4, 0.1g, 0.212mmol)를 화합물(1-8)에서와 같이 LiOH(0.026g, 1.06mmol)로 처리하여 2-S-(메틸설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피온산(0.125g)을 점성 오일로서 수득한다.
산을 EtOAc(20ml)에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리한다. 용매를 제거하여 잔사를 수득한 다음, 잔사를 Et2O 30ml로 연마하여 순수한 화합물(2-5, 0.09g)를 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 13]
[메틸 2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피오네이트(2-6)]
화합물(2-3, 0.40g, 1.01mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 부틸설포닐 클로라이드(0.47g, 3.03mmol) 및 NaHCO3(0.50g, 6.0mmol)로 처리한다. 조 반응 생성물을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 화합물(2-6, 0.22g)을 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 14]
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-아미노헥실옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(2-7)]
화합물(2-6, 0.2g, 0.39mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 THF(1)/H2O(1)/CH3OH(1) 용액중에서 LiOH(0.05g, 2.12mmol)로 처리하여 2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피온산(0.235g)을 점성 오일로서 수득한다.
산(0.235g, 0.7mmol)을 EtOAc(30ml)에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리한다. 잔사를 에테르(40ml)/EtOAc(10ml)의 용액으로 연마하여 화합물(2-7, 0.17g)을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 14a]
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-아세트아미디노헥실옥시)페닐]프로피온산(2-7a)]
THF(30ml)중의 화합물(2-7, 1.0g, 2.29mmol)이 용액을 에틸 아세트이미데이트(0.2g, 2.29mmol)로 처리하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수한 화합물(2-7a)를 수득한다.
[실시예 14b]
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-벤즈아미디노헥실옥시)-페닐]프로피온산(2-7b)]
THF(30ml) 중의 화합물(2-7, 1.0g, 2.29mmol)의 용액을 에틸 벤즈이미데이트(0.34g, 2.29mmol)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 여과한 다음 재결정화하여 순수한 화합물(2-7b)를 수득한다.
[실시예 14c]
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(6-구아니디노헥실옥시페닐)프로피온산(2-7c)]
화합물(2-7, 1.0g, 2.29mmol) 및 N-니트로소메틸티오구아니딘(0.32g, 2.29mmol)의 혼합물을 40℃에서 5분 동안 무수 EtOH(15ml)중에서 가열하고 실온에서 1일 동안 정치한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카 상의 섬광 크로마토그라피(용출제; CHCl3(95)-CH3OH(5)-HOAc(2))로 정제하여 목적하는 니트로구아니디노 중간체를 수득한다.
이를 10% HCl-CH3OH(20ml)에 용해시키고 10% Pd-C(100mg)의 존재하에서 실온에서 8시간 동안 Parr 장치(50psi)에서 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하교 용매를 진공하에서 제거한 다음 잔사를10% HCl 수용액에 용해시키고 2시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 Dowex 1-X2 컬럼 상의 크로마토그라피(용출제; 물)로 정제하여 순수한 화합물(2-7c)를 수득한다.
[실시예 15]
[메틸 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피오네이트(2-8)]
화합물(2-3, 0.29g, 0.735mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 벤질설포닐 클로라이드(0.14g, 0.735mmol) 및 NaHCO3(0.185g, 2.2mmol)로 처리한다. 조 반응 생선물을 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 1:1헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 화합물(2-8, 0.27g)을 투명한 오일로서 수득한다.
[실시예 16]
[2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(6-아미노헥실옥시)페닐]프로피온산 하이드로클로라이드(2-9)]
화합물(2-8, 0.48g, 0.875mmol)을 화합물(1-8)에서와 같이 LiOH(0.105g, 4.37mmol)로 처리하여 2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(6-N-3급-부틸옥시-카보닐아미노헥실옥시)페닐]프로피온산(0.4g)을 발포체로서 수득한다.
산(0.4g, 0.75mmol)을 EtOAc(30ml)에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리한다. 조 반응 생성물을 에테르로 연마하여 순수한 화합물(2-9, 0.35g)를 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 16a]
[2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(6-아세트아미디노헥실옥시)-페닐]프로피온산(2-9a)]
THF(30ml)중의 화합물(2-9, 1.0g, 2.1mmol)의 용액을 실시예 14a에 기술된 바와 같이 에틸 아세트이미데이트(0.18g, 2.1mmol)로 처리하고 에틸 아세테이트로 부터 재결정화한 후에 순수한 화합물(2-9a)을 수득한다.
[실시예 16b]
[2-S-(벤질설포닐아미노)-3-[4-(6-(구아니디노헥실옥시)-페닐]프로피온산(2-9b)]
화합물(2-9, 1.0g, 2.1mmol) 및 N-니트로소메틸티오구아니딘(0.29g, 2.1mmol)의 혼합물을 실시예 14c에 기술된 바와 같이 처리하여 순수한 화합물(2-9b)을 수득한다.
[메틸 2-S-아미노-3-[4-(4-하이드록시페닐)옥시페닐]-프로피오네이트(3-2)]
CH3OH(100ml)를 0℃로 냉각시키고 0℃에서 15분 동안 교반하면서 SOCl2(47mmol)로 처리한 후 화합물(3-1, 1.5g, 5.49mmol)을 교반하면서 16시간 동안 주위 온도로 가온하면서 가한다.
반응 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여 오일을 수득하고 이를 에테르로 세척하여 화합물(3-2, 1.57g)를 수득한다.
[메틸 2-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(4-하이드록시페닐)옥시페닐]프로피오네이트(3-3)]
화합물(3-2, 0.2g, 0.62mmol)의 물(1)-디옥산(1) 용액(10ml)을 0℃로 냉각시키고 Na2CO3(0.131g, 1.23mmol) 및 벤질클로로포르메이트(0.619mmol)로 처리한다. 1.5시간의 격렬한 교반후, 디옥산을 저압하에서 제거하고 잔사를 H2O로 희석한 다음 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 용매를 제거하여 화합물(3-3)을 오일로서 수득한다.
[메틸-2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(4-N-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)옥시페닐옥시]페닐프로피오네이트(3-4)]
화합물(3-3, 0.5g, 1.18mmol)의 벤젠(40ml) 용액을 실온에서 일정하게 N2퍼어지하면서 교반하는 동안 N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-올(0.24g, 1.18mmol) 및 Ph3P(0.310g, 1.18mmol)로 처리한다. 디에틸 아조디카복실레이트(1.18mmol)를 가하고 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다.
용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 헥산(70)-EtOAc(30))로 정제하여 순수한 화합물(3-4)을 수득한다.
[메틸-2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)옥시페닐옥시]페닐프로피오네이트(3-5)]
EtOH(40ml)중의 화합물(3-4, 0.5g, 0.082mmol)의 용액을 10% Pd/C(125mg)로 처리하고 현탁액을 1.5시간 동안 50psi에서 Parr 플라스크에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 목적하는 아미노 에스테르를 투명한 오일로서 수득한다.
아미노 에스테르(0.36g, 0.77mmol)를 EtOAc(10ml)에 용해시키고 48시간 동안 환류하에 가열하면서 NaHCO3(0.386g, 4.6mmol) 및 n-부틸설포닐클로라이드(1.53mmol)로 처리한다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 헥산(65)-EtOAc(35))로 정제하여 순수한 화합물(3-5)을 오일로서 수득한다.
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)옥시페닐옥시]페닐프로피온산 하이드로클로라이드(3-6)]
THF(1)-H2O(1)-CH3OH(1) 중의 화합물(3-5, 0.2g, 0.34mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 LiOH(0.075g, 1.78mmol)로 처리한다. 용매를 제거하고 잔사를 10% KHSO4용액으로 산성으로 만든 다음 EtOAc로 수회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척한 다음 NaSO4로 건조시키고 용매를 제거하여 목적하는 산을 수득한다.
산(0.15g, 0.26mmol)을 EtOAc에 용해시키고 화합물(1-9)에서와 같이 HCl 기체로 처리하여 순수한 화합물(3-6)을 백색 고체로서 수득한다.
[4-[4-(N-벤질옥시카보닐피페리딘-4-일)-2-메틸]-펜탄-2-올(4-2)]
THF(200ml) 중의 메틸 4-(N-벤질옥시카보닐피페리딘-4-일)-부티노에이트(4-1)(10.07g, 0.032mol)를 0℃로 냉각시키고 CH3MgI(0.095mol)로 3.0시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 10% KHSO4로 산성으로 만든 다음 3부의 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 헥산(7)-EtOAc(3))로 정제하여 순수한 화합물(4-2)을 수득한다.
[메틸-2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(N-벤질옥시카보닐피페리딘-4-일)-2,2-디메틸]부틸옥시페닐-프로피오네이트(4-3)]
N-n-부틸설포닐-L-티로신 메틸 에스테르(7.21g, 0.023mol)를 화합물(4-2, 1.0g), CH2Cl2(30ml) 및 벤젠(250ml)의 혼합물에 용해시킨다. 트리페닐포스핀(5.97g, 0.023mol)을 가하고 N2로 퍼어지한 후, 디에틸 아조디카복실레이트(3.6ml, 0.023mol)를 실온에서 가하여 반응 혼합물이 적색-오렌지색이 되도록 한다. 반응 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반한다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; 헥산(60)-EtOAc(40))로 정제하여 순수한 화합물(4-3)을 수득한다.
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(N-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일)-2,2-디메틸]부틸옥시페닐프로피온산(4-4)]
THF/H2O/CH3OH 혼합물에 화합물(4-3, 0.64g, 0.001mol)을 용해시키고 LiOH(0.26g, 0.0062mol)로 실온에서 8시간 동안 처리한다. 용매를 제거하고 KHSO4용액으로 산성으로 만든 다음 EtOAc로 추출하여 조 화합물(4-4)을 수득하고 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; CHCl3(97)-CH3OH(3)-HOAc(1)로 정제하여 순수한 화합물(4-4)을 수득한다.
[2-S-(부틸설포닐아미노)-3-[4-(피페리딘-4-일)-2,2-디메틸]부틸옥시페닐프로피온산(4-5)]
CH3OH(5ml) 중의 암모늄 포르메이트(0.23g, 3.65mmol)에 CH3OH 10ml중의 화합물(4-4, 0.22g, 3.65mmol)를 가한 후 10% Pd/C(100mg)를 실온에서 가한다. 15분 후에 반응 혼합물을 Solka Floc 패드를 통해 통과시키고 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피(용출제; EtOH(9)-H2O(1)-NH4OH(1))로 정제하여 순수한 화합물(4-5)을 수득한다.
[메틸 3-S-(벤질옥시카보닐아미노)-4-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]부티레이트(5-1)]
EtOAc(10ml)중의 화합물(1-2, 1.0g, 1.8mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.21ml, 1.9mmol)의 용액을 -15℃에서 교반시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(0.24ml, 1.8mmol)로 처리한다. 15분후, 불균질환 혼합물을 디아조메탄의 에테르성 용액(0.5M : 10ml, 5.0mmol)으로 나누어 처리하고, 1.0시간 동안 0℃에서 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼어지시켜 과량의 디아조메탄을 제거시킨다, 유기상을 H2O 2×5ml 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 CH3OH(15ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 격렬히 가스가 방출되도록 교반시키면서 트리에틸아민(0.7ml, 5.0mmol) 및 AgO2CPh(110mg, 0.5mmol)로 연속해서 처리한다. 30분후, 용매를 증발시키고, 조 반응 생성물을 4:1 헥산/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 화합물(5-1, 0.52g)을 오일로서 수득한다.
[메틸 3-S-아미노-4-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐옥시]부티레이트(5-2)]
무수 에탄올(20ml)에 용해시킨 화합물(5-1, 0.52g, 0.9mmol)에 10% Pd/C(0.25g)을 가하고, 생성된 현탁액을 12시간 동안 기구 압하에서 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거시켜 화합물(5-2, 0.35g)을 오일로서 수득한다.
[메틸 3-S-(부틸설포닐아미노)-4-[4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]부티레이트(5-3)]
화합물(5-2, 0.36g, 0.8mmol), 트리에틸아민(170μl, 1.2mmol), 4-디메틸아미노피리딘(12mg, 0.1mmol), 및 THF(5ml)에 0℃에서 교반시키면서 n-부틸설포닐 클로라이드(130μl, 1.0mmol)를 가한다. 냉욕을 치우고, 6시간 동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 10ml로 희석시키고, H2O 2×5ml 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 조 반응 생성물을 4:1 헥산/EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 화합물(5-3, 180mg)을 오일로서 수득한다.
[3-S-(부틸설포닐아미노)-4-[4-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]부탄산(5-4)]
CH3OH(4.0ml) 중의 화합물(5-3, 175mg, 0.33mmol)을 1N NaOH(1.0ml, 1.0mmol)로 처리한 후, 20시간 동안 주위 온도에서 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 15ml로 희석시키고, 5% KHSO410ml 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4) 시키고, 농축시켜 화합물(5-4, 160mg)을 오일로서 수득한다.
[3-S-(부틸설포닐아미노)-4-[4-피페리딘-4-일)부틸옥시페닐]부탄산(5-5)]
화합물(5-4, 160mg, 0.30mmol), CH2Cl2(2.0ml), 및 아니솔(100μl)의 교반 용액에 0℃에서 CF3CO2H(1.0m)을 가한다. 0℃에서 1.5시간 후, 용매를 증발시키고, 조 반응 생성물을 10:0.8:0.8에탄올/H2O/진한 NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 화합물(5-5, 42mg)을 고체로서 수득한다.
[메틸 2-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(3-클로로프로필옥시페닐)프로피오네이트(6-1)]
화합물(1-1, 0.95g, 2.9mmol) 및 3-클로로-1-토실옥시프로판(0.84g, 3.19mmol)의 DMF 용액을 탄산세슘(0.47g, 1.45mmol)으로 처리하여 용액을 수득하고, 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 제거시켜 오일성 잔사를 수득한다. 이를 EtOAc(5)-헥산(95)로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 화합물(6-1)을 투명한 오일로서 수득한다.
[메틸 2-S-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(3-요오도프로필옥시페닐)프로피오네이트(6-2)]
아세톤 중의 화합물(6-1, 0.6g, 1.5mmol)의 용액을 나트륨 요오다이드(1.1g, 7.5mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 16시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거시켜 오일을 수득하고, 헥산(90)-EtOAc(10)으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 화합물(6-2)를 투명한 오일로서 수득한다.
[메틸 2-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로필옥시페닐]프로피오네이트(6-3)]
THF 1ml 중의 화합물(6-2, 0.1g, 0.2mmol) 및 2,6-디메틸피페라진(0.068g, 0.6mmol)의 용액을 20시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 저압에서 제거시켜 화합물(6-3)을 투명한 오일로서 수득한다.
[2-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로필옥시페닐]프로피온산(6-4)]
메탄올 중의 화합물(6-3, 0.090g, 0.2mmol)을 16시간 동안 실온에서 1N NaOH(0.7ml)로 처리한다. 용매를 제거시켜 조악한 산을 수득하고, 이소프로판올(10)-NH4OH(1)-H2O(1)로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(6-4, Rf0.25)를 수득한다.
[메틸 2-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸-옥시카보닐피페리딘-4-일)프로필옥시페닐]프로피오네이트(7-1)]
DMF 40ml 중의 화합물(1-1, 4.0g, 2.6mmol) 및 3-(N-Boc-피페리딘-4-일)프로필 요오다이드(1.1g, 3.3mmol)의 용액을 탄산세슘(0.4g, 1.35mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 20시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 제거시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거시켜 잔사를 수득하고 4:1 헥산(80)-EtOAc(20)으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(7-1)을 투명한 오일로서 수득한다.
[2-(S)-(N-벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)프로필옥시페닐]프로피온산(7-2)]
메탄올(12ml) 중의 화합물(7-1, 0.5g, 0.9mmol)을 16시간 동안 실온에서 1N NaOH(3ml)로 처리한다. 용매를 제거시키고, 잔사를 5% KHSO4용액으로 산성으로 만든다. 이를 EtOAc로 수회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거시켜 화합물(7-2)를 투명한 오일로서 수득한다.
[메틸 3-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-4-[4-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)프로필옥시페닐]부타노에이트(7-3)]
EtOAc 중의 화합물(7-2, 1.6g, 2.9mmol)의 교반된 용액에 -15℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(2.9mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.9mmol)을 가하고, 생성된 용액을 -15℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 디아조메탄(Et2O 중의 5.0mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼어지시키고, EtOAc로 희석시킨 후, 물로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 제거시켜 목적하는 디아조케톤을 수득한다.
디아조케톤(1.63g, 2.9mmol)을 CH3OH(20ml)에 용해시키고, 실온에서 은 벤조에이트(0.22mg, 0.96mmol) 및 트리에틸아민(1.25ml)의 CH3OH 용액(5ml)으로 처리한다. 수분후, 반응물이 분명한 가스 발생과 함께 흑색이 된다. 0.5시간후, 용매를 제거시키고, 잔사를 4:1 헥산(80):EtOAc(20)으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광크로마토그라피로 정제하여 화합물(7-3)을 오일로서 수득한다.
[3-S-(N-벤질옥시카보닐아미노)-4-[4-(피페리딘-4-일)프로필옥시페닐]부탄산(7-4)]
화합물(7-3, 0.3g, 0.53mol)의 용액을 1N NaOH(1.7ml)로 처리하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 제거시키고, 잔사를 5% 수성 KHSO4용매로 산성으로 만든 다음, 이를 EtOAc로 수회 추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 제거시켜 목적하는 산을 수득한다.
산을 CH2Cl2(4ml)에 용해시키고, 아니솔(0.41mmol)을 가한 후 0℃에서 트리플루오로아세트산(2ml)을 가한다. 0℃에서 2.5시간 교반시킨 후, 용매를 제거시키고, 잔사를 EtOH(10)-NH4OH(1)-H2O(1)로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(7-4)을 백색 고체로서 수득한다.
[메틸 2-S-(헥사노일아미노)-3-(4-요오도페닐)프로피오네이트(8-2)]
CHCl220ml 중의 화합물(8-1, 1.01g, 2.96mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(1.43ml, 17.7mmol)을 가한 후 헥사노일클로라이드(1.25ml, 8.88mmol)을 가한다. 20분후, 모든 화합물(8-1)이 소모된다. 물(25ml)을 주의깊게 가하고, 혼합물을 EtOAc(150ml)로 추출한다. 분리된 유기상을 10% KHSO4및 염수로 세척하고, 건조(Ns2SO4)시킨 후, 용매를 제거시켜 백색 고체를 수득한다. 이를 5% Et2O/CHCl3로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(8-2, 1.07g)를 백색 고체로서 수득한다.
9
[5-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-1-트리메틸-1-실릴펜트-3-엔-1-인(8-4)]
THF 50ml 중의 3-트리메틸실릴-2-프로피닐-트리페닐 포스포늄 브로마이드(3.0g, 6.62mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(6.62mmol)로 적가 처리한다. 생성된 용액을 -40℃로 가온하고, 0.5시간 동안 교반시켜 심적색 용액을 수득한다. -78℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 THF 15ml 중의 화합물(8-3, 1.07g, 4.73mmol)으로 처리하고, 1시간 교반시키면서 0℃로 가온시킨다. 반응물을 H2O 50ml로 급냉시키고, 이를 EtOAc(200ml)로 추출한다. 유기상을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 스트리핑시켜 잔사로서 수득하고, 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(8-4, 2.02g)(Rf0.3)을 수득한다.
[5-(N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)펜트-3-엔-1-인(8-5)]
THF 60ml 중의 화합물(8-4, 0.815g, 2.54mmol)의 용액을 H2O 12ml 및 수산화리튬 수화물(0.96g, 2.28mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 6시간 실온에서 교반시켜, 어두운 오렌지색으로 만든다. 반응 혼합물을 Et2O(75ml)로 희석시키고, 수성상을 분리시킨 후, Et2O 3×75ml로 세척한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 스트리핑시킨다. 생성된 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(8-5, 0.63g)을 수득한다.
[메틸 2-S-(헥사노일아미노)-3-[4-(5-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)펜트-3-엔-1-인페닐]-프로피오네이트(8-6)]
디에틸아민(6ml) 중의 화합물(8-5, 0.3g, 1.2mmol) 및 화합물(8-2, 0.58g, 1.4mmol)의 용액을 N2로 퍼어지시키고, 비스-트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드(0.049g, 0.07mmol)을 가한후 요오드화제1구리(7mg, 0.035mmol)을 가하고, 현탁액을 다시 퍼어지시킨다. 수분후, 반응 혼합물은 균질하게 되며, 이 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시킨다.
용매를 고 진공하에 제거시키고, 잔사를 pH 7 완충액에 용해시킨 후, Et2O로 추출한다. 유기 추출물을 10% KHSO4및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 스트리핑시킨다. 잔사를 20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(8-6, 0.28g)을 수득한다.
[2-S-(헥사노일아미노)-3-[4-(5-피페리딘-4-일)펜틸페닐]프로피온산(8-7)]
화합물(8-6, 0.275g, 0.52mmol)을 EtOH에 용해시키고, HOAc 5방울과 함께 H2O 2ml을 가한다. Pd-C(100mg)을 가하고, 생성된 현탁액을 Paar 진탕기(50psi) 상에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 Solka-Floc를 통해 여과시키고, 생성된 용매를 제거시킨다. 생성된 잔사를 35% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 실리카겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 메틸 2-S-헥사노일아미노-3-[4-5-N-3급-부틸옥시카보닐피페리딘-4-일)-펜틸페닐 프로피오네이트 0.22g을 수득한다.
에스테르(0.17g, 0.32mmol)를 1:1 THF/H2O 10ml 및 CH3OH 2ml에 현탁시키고, 수산화리튬 수화물(0.067g, 1.6mmol)을 가한 후, 반응물을 2.0시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 제거시키고, 잔사를 H2O에 용해시킨다. 이를 10% KHSO4로 pH 2 내지 3으로 산성으로 만들고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 스트리핑시켜 목적하는 산 0.50g을 수득한다.
산(0.15g, 0.29mmol)을 EtOAc(25ml)에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 후, HCl 기체로 10분 동안 처리한다. 온도를 0.5시간에 걸쳐 -20℃로 승온시킨다. 반응 혼합물을 N2로 퍼어지시키고, 용매를 제거시킨다. 잔사를 9:1:1 EtOH/H2O/NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔상의 섬광 크로마토그라피로 정제하여 순수한 화합물(8-7, 0.040g)을 백색 고체로서 수득한다.
상기 도식 및 실시예에서, 다양한 시약 표기는 하기와 같은 의미를 갖는다 :
BOC : 3급-부톡시카보닐
Pd-C : 활성화된 탄소상의 팔라듐 촉매
DMF : 디메틸포름아미드
CBZ : 벤질옥시카보닐
BOP : 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
EtOAc : 에틸 아세테이트
DMF : 디메틸포름아미드
CH2Cl2: 메틸렌 클로라이드
CHCl3: 클로로포름
MeOH : 메탄올
HOAc : 아세트산
본 발명의 제조에 사용될 수 있는 또 다른 적합한 보호 그룹은 벤질 에스테르, 사이클로헥실 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 4-피리딜메틸 에스테르, 벤질옥시카보닐, 이소니코티닐옥시카보닐, O-클로로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3급-아밀옥시카보닐, 이소보르닐옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 2-(4-비페닐)-2-프로필옥시카보닐 및 p-플루오레닐메톡시카보닐을 포함한다.
상기 상세히 예시된 화합물 이외에도, 본 발명의 추가의 화합물이 하기 표에 나타나 있다. 이들 화합물은 상기 도식 및 실시예에 기술된 합성 경로 및 방법과 당해 분야의 전문가에서 널리 공지된 이의 변형법을 이용하여 필요 이상의 실험없이 합성한다. 하기 표에 열거된 모든 변수는 하기 일반식을 참조한다.
[실시예 58]
혈액을 보통 사람의 자원자로부터 정맥 천자에 의해 산-시트레이트-텍스트로즈(85mM 나트륨 시트레이트, 64mM 시트르산, 110mM 덱스트로즈) 0.1용적으로 취한다. 혈소판이 풍부한 혈장을 12분 동안 400xg에서 원심 분리시켜 제조한다. PGE1(5mg/ml)을 가하고, 혈소판을 12분 동안 800xg에서 원심 분리시켜 수집한다. 혈소판 펠렛을 사람 혈소판 완충액(140mM NaCl, 7.9mM KCl, 3.3mM NaPHO, 6mM HEPES, 2% 소 혈청 알부민, 0.1% 덱스트로즈, pH 7.2)에 재현탁시키고, 사람 혈소판 완충액으로 미리 평형화시킨 Sepharose 2B상에서 여과시킨다. 혈소판의 수를 세고, 사람 혈소판 완충액으로 2×10 /ml로 조절한다. 사람 피브리노겐(10 내지 100μg/ml 및 CaCl(1mM))을 가하고, 10μM ADP를 가하여 응집을 개시시킨다. 광투과 증가에 대한 개시 속도에 의해 응집을 모니터링한다.
본 발명은 이의 특정한 태양을 참조하여 설명하였으나, 당해 분야의 전문가라면, 본 발명의 목적 및 범위를 이탈하지 않으면서 다양한 변화, 변형 및 대체를 수행할 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 상술된 바람직한 용량보다 다른 유효 용량을, 응고 장애 또는 색전증의 중증도에 대해 또는 상기된 본 발명의 화합물에 대한 다른 적용에 대해 치료될 포유동물의 반응성의 변회에 따라 적용시킬 수 있다.
마찬가지로, 관측되는 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물에 따라 의존적으로 변화되거나 존재하는 약제학적 담체에 따라 변화되고, 또한 이용되는 투여방식 및 제제의 유형에 따라 변화되며, 결과에 있어서의 예측되는 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 수행에 따라 예기된다. 따라서, 본 발명은 다음의 특허청구의 범위에 의해서만 제한되며 이러한 특허청구의 범위는 합리적인한 넓게 해석하려고 한다.

Claims (11)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 1,2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이 클릭 환[여기서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고; 헤테로사이클릭 환은 H, R6또는 R7에 의해 특정 원자에서 치환되거나 비치환된다], 또는[여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 비치환되거나 치환된 C0-10알킬 및 비치환되거나 치환된 C1-10사이클로알킬(여기서, 치환체는 C1-10알콕시; C1-10알콕시알킬; C1-10알콕시알킬옥시; C1-10알콕시카보닐; C1-10알킬카보닐; C4-10아르알킬카보닐; C1-10알킬티오카보닐; C1-10아르알킬티오카보닐; 티오카보닐; C1-10알콕시티오카보닐; 아릴; N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환; C1-4알카노일아미노; C1-6알콕시카노닐-C0-6알킬아미노; C1-10알킬설포닐아미노; C4-10아르알킬설포닐아미노; C4-10아르알킬; C1-10알카릴; C1-10알킬키오; C4-10아르알킬키오; C1-10알킬설피닐; C4-10아르알킬설피닐; C1-10알킬설포닐; C4-10아르알킬설포닐; 아미노설포닐; C1-10알킬아미노설포닐; C4-10아르알킬설포닐아미노; 옥소; 티오; 수소, C1-10알킬 및 C4-10아르알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환된 1-에테닐, 2-에테닐 및 3-프로페닐; 카복시; 하이드록시; 아미노; C1-6알킬아미노; C1-6디알킬아미노; F; Cl; Br; I; 니트로 및 시아노이다)이고, N은 R6또는 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다]이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 아릴, 비치환되거나 치환된 C0-10알킬 및 비치환되거나 치환된 C0-10사이클로알킬[여기서, 치환체는 C1-10알콕시알킬; 아릴; N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 포화된 헤테로사이클릭 환 시스템; C4-10아르알킬; C1-10알카릴; C1-10알킬티오; C4-10아르알킬티오; C1-10알킬설피닐; C4-10아르알킬설피닐; C1-10알킬설포닐; C4-10아르알킬설포닐; 카복시; C1-10알킬카보닐; C1-10알킬티오카보닐; C4-10아르알킬카보닐; C4-10아르알킬티오카보닐; C1-6알콕시카보닐; C4-10아르알콕시카보닐; C1-6알콕시; C1-6알콕시카보닐-C1-4알킬; C4-10아르알콕시카보닐-C1-4알킬; C4-10아르알콕시; C1-6알킬아미노; C1-12디알킬아미노; C1-6알카노일아미노; C4-10아르알카노일아미노 및 C4-10아르알킬아미노이다]이며, R4는 아릴, C1-10알킬, C1-10사이클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬, C1-10알카릴, C1-10알킬티오알킬, C1-10알콕시티오알킬, C1-10알킬아미노, C4-10아르알킬아미노, C1-10알카노일아미노, C4-10아르알카노일아미노, C1-10알카노일, C4-10아르알카노일 및 치환되거나 비치환된 C1-10카복시알킬(여기서, 치환체는 아릴 또는 C1-10아르알킬이며, R4에 대한 치환체는 R6에서 정의한 치환체 그룹중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다)이고, R5는 N, O 및 S인 헤테로 원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유하는 4 내지 8원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환,(여기서, R8은 하이드록시, C1-10알킬옥시, C1-10알카릴옥시, C4-10아르알킬옥시, C4-10아르알킬카보닐옥시, C1-10알콕시알킬옥시, C1-10알콕시알킬카보닐옥시, C1-10알콕시카보닐알킬, C1-10알킬카보닐옥시알킬옥시, 아미드 결합에 의해 결합된 L- 또는 D-아미노산, 또는 아미노산의 카복실산 잔기가 C1-6알킬 또는 C4-10아르알킬에 의해 에스테르화되고 아미드 결합에 의해 결합된 L- 또는 D-아미노산이다),또는(여기서, R9및 R10은 수소, C1-10알킬 및 C4-10아르알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다)이며, X 및 Y는 독립적으로 NR6; O; S; SO;SO2;-C≡C-;N, O 및 S 중에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 8원의 환(여기서, 환은 R6에 의해 특정 원자에게 독립적으로 치환된다); 아릴;-NR6SO2;-SO2NR6- 또는이고, Z는, 존재하는 경우, X 및 Y에서 정의한 치환체중에서 독립적으로 선택된 임의 치환체이며, m은 0 내지 10의 정수이고, n은 0 내지 10의 정수이며, p는 0 내지 3의 정수이다.
  2. 일반식(II)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 헤테로사이클릭 환은 C1-10알킬에 의해 치환되거나 비치환된다] 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 및 C1-10알콕시카보닐, 아릴, C0-5디알킬아미노-C1-10알킬 및 C4-10아르알킬에 이해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬이며, N은 R6및 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다)이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C4-10아르알킬이며, R4는 아릴, C1-10알킬, C1-10사이클로알킬, C4-10아르알킬, C1-10알콕시알킬 또는 치환되거나 비치환된 C1-10카복시알킬(여기서, 치환체는 아릴 또는 C1-10아르알킬이다)이고, R11은 수소 또는 C1-10알킬이며, X 및 Y는 독립적으로 아릴, O, SO2, -CH=CH-, SO2NR6-NR6SO2-, 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원의 환(여기서, 환은 R6에 의해 특정 원자에서 독립적으로 치환된다)이고, Z는 존재하는 경우, O, SO2, -NR6CO-, -CONR6-,C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬인 임의의 치환체이며, m은 0 내지 8의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, p는 0 내지 2의 정수이다.
  3. 일반식(II-a)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환[여기서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S이고, 헤테로사이클릭 환은 C1-5알킬에 의해 치환되거나 비치환된다], 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C4-10아르알킬에 의해 치환되거나 비치환된 C1-10알킬이며, N은 R6및 R7에서 정의한 치환체에 의해 추가로 치환되어 4급 암모늄 이온을 형성할 수 있다)이고, R2및 R3은 수소이며, R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C4-10아르알킬이고, R11은 수소 또는 C1-10알킬이며, X 및 Y는 독립적으로 O,-CH=CH-, -CH2- 또는 C1-10사이클로 알킬이고, Z는, 존재하는 경우, O, SO2, -NHCO- 또는 C1-10직쇄 또는 측쇄 알킬인 임의의 치환체이며, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 0 내지 1의 정수이며, p는 0 내지 1의 정수이다.
  4. 일반식(II-b)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로 원자는 N 또는 0이고, 헤테로사이클릭 환은 C1-3알킬에 의해 치환되거나 비치환된다). 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬이다)이고, R4는 아릴, C1-10알킬 또는 C4-10아르알킬이며, X 및 Y는 독립적으로 C1-10알킬 또는 사이클로알킬,또는이고, Z는 존재하는 경우, O, -NHCO-, -CONH- 또는 C1-5직쇄 또는 측쇄 알킬이며, m은 0 내지 6의 정수이고, n은 1 또는 2이며, p는 0 또는 1 이다.
  5. 일반식(IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로원자는 N이다) 또는 NR6R7(여기서, R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이다)이고; R4는 아릴, C1-10알킬 또는C4-10아르알킬이며; Z는 O,또는이고; m은 2 내지 6의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
  10. 제5항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, 하기 구조식의 화합물.
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Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) * 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2190428T3 (es) * 1991-06-28 2003-08-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistas biciclicos de fibrinogeno.
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ATE160147T1 (de) * 1991-09-24 1997-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von enantiomer reinem imidazo (4,5,1-jk) (1,4)-benzodiazepin-2(1h)- thionen
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
TW224462B (ko) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5312923A (en) * 1992-02-28 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US5504106A (en) * 1992-06-25 1996-04-02 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
JPH08502484A (ja) * 1992-10-14 1996-03-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5786373A (en) * 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9406143D0 (en) * 1993-03-29 1994-05-18 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
US5607948A (en) * 1993-06-30 1997-03-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dipiperidine derivatives
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0725059B1 (en) * 1993-10-19 2001-01-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 2,3-diaminopropionic acid derivative
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5451578A (en) * 1994-08-12 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5494921A (en) * 1994-09-16 1996-02-27 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0799189A4 (en) * 1994-12-13 1999-03-17 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS
WO1996019223A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
AU702487B2 (en) * 1995-08-30 1999-02-25 G.D. Searle & Co. Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5972967A (en) * 1996-10-23 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
US5733919A (en) * 1995-10-27 1998-03-31 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
TW385248B (en) * 1995-10-27 2000-03-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for intravenous administration for inhibiting platelet aggregation
DE19548709A1 (de) * 1995-12-23 1997-07-03 Merck Patent Gmbh Tyrosinderivate
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU712082B2 (en) * 1996-02-28 1999-10-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2340997A (en) * 1996-03-27 1997-10-17 Merck & Co., Inc. A method for inhibiting clot formation
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
ATE219764T1 (de) * 1996-03-29 2002-07-15 Searle & Co Zimtsäurederivate und deren verwendung als integrin-antagonisten
ES2162676T3 (es) * 1996-03-29 2002-01-01 Searle & Co Derivados de fenileno sustituidos en meta y su uso como antagonistas o inhibidores de integrina alfav,beta3.
DK0889875T3 (da) * 1996-03-29 2001-09-03 Searle & Co Cycloproylalkansyrederivater
PT891325E (pt) * 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
EP0925063A4 (en) 1996-07-01 2000-12-27 Lilly Co Eli Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
EP0922039A1 (en) * 1996-08-15 1999-06-16 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US6004955A (en) * 1996-08-15 1999-12-21 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as IIb/IIIa antagonists
US5900414A (en) * 1996-08-29 1999-05-04 Merck & Co., Inc. Methods for administering integrin receptor antagonists
US5978698A (en) * 1996-10-08 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Angioplasty procedure using nonionic contrast media
DK0946185T4 (da) * 1996-11-27 2010-08-30 Aventis Pharma Inc Farmaceutisk præparat, som omfatter en forbindelse med anti-Xa-aktivitet og en blodpladeaggregations antagonistforbindelse
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
AU1523199A (en) * 1997-11-26 1999-06-15 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as alphavbeta3 antagonists
US6623981B2 (en) * 1998-01-27 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states
ES2317688T3 (es) 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
WO1999038827A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. PLATELET AGGREGATION INHIBITION USING LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN IN COMBINATION WITH A GP IIb/IIIa ANTAGONIST
US6136794A (en) * 1998-02-02 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
US6117842A (en) * 1998-03-09 2000-09-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
WO2000026161A1 (fr) * 1998-11-04 2000-05-11 Rhodia Chimie Procede et reactif de sulfonylation utiles pour la synthese de sulfanilide perhalogene
ES2339738T3 (es) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
CA2359112A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
KR100377558B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR100377557B1 (ko) * 1999-02-12 2003-03-26 주식회사 엘지생명과학 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
CA2361162A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7-receptor antagonists
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
TR200400105T4 (tr) 1999-12-10 2004-02-23 Prizer Products Inc. Pirrolo [2,3-d] pirimidin bileşikleri
ES2237482T3 (es) * 1999-12-27 2005-08-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivados de aminoalquilamidas sustituidas como antagonistas de la hormona estimuladora de los foliculos.
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US20030171399A1 (en) * 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
KR20030027106A (ko) * 2000-08-30 2003-04-03 파마시아 코포레이션 젬-치환 알파 ｖ 베타 3 인테그린 길항제
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
KR100948278B1 (ko) * 2002-02-07 2010-03-18 히토시 엔도 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물
US6770660B2 (en) * 2002-05-06 2004-08-03 Artery Llc Method for inhibiting platelet aggregation
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
CN100422147C (zh) * 2002-11-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 一种制备0-取代磺酰酪氨酸类化合物的方法
OA12960A (en) * 2002-11-15 2006-10-13 Cadila Healthcare Ltd Substituted aralkyl derivatives.
BR0316470A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-piperadina e métodos de preparação
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
EP1685135B1 (en) * 2003-10-21 2010-05-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. TETRAHYDRO-FURO[3,4-d]DIOXOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING PLATELET AGGREGATION
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
DE10356346A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-23 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Erfindung betreffend Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch Thrombusbildung verusacht oder mit versacht werden
US20050250820A1 (en) * 2004-03-08 2005-11-10 Amgen Inc. Therapeutic modulation of PPARgamma activity
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
NZ567270A (en) * 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2851103A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080100271A (ko) * 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
JP5571387B2 (ja) 2007-01-11 2014-08-13 クリティカル・アウトカム・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 癌の治療のための化合物および方法
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
US8466151B2 (en) * 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
KR20110108330A (ko) 2008-11-21 2011-10-05 이로코 카디오, 엘엘씨 혈소판감소증 및 혈소판감소증-관련 사망을 감소시키기 위한 티로피반의 약학적으로 허용가능한 염
EP2408440B1 (en) 2009-03-18 2016-05-11 Medicure International Inc. Transdermal pharmaceutical preparation and administration of tirofiban
EP2424841A1 (en) * 2009-04-27 2012-03-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2999435A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
DK2744802T3 (en) 2011-08-17 2017-04-03 Piramal Imaging Sa CONNECTIONS FOR BINDING TO THE TROMBOCYTE SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB / IIIA AND ITS APPLICATION FOR IMAGE DIAGNOSIS OF TROMBER
CN103848775A (zh) * 2012-11-29 2014-06-11 上海信谊药厂有限公司 制备盐酸替罗非班的方法
US20160008490A1 (en) 2013-02-12 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN115181058B (zh) * 2021-04-01 2024-06-11 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL60129A0 (en) * 1979-05-23 1980-07-31 Wuelfing J Kg Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2482528A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Heuliez Henri Holding Vehicule automobile a deux modes de traction, notamment autobus
US5174994A (en) * 1985-11-11 1992-12-29 Leuven Research & Development Vzw Pharmaceutical composition having thrombolytic activity
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
JP2764264B2 (ja) * 1987-10-01 1998-06-11 株式会社ミドリ十字 線溶活性増強剤
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
CA1335361C (en) * 1989-05-24 1995-04-25 Andrei Z. Budzynski Thrombus-targeted complexes of plasminogen activator and fibrin fragments
US5061693A (en) * 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0743302A3 (en) 1997-03-05
NO913784D0 (no) 1991-09-26
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SI9210306A (en) 1995-08-31
ES2100214T3 (es) 1997-06-16
NL990040I2 (nl) 2000-03-01
US6040317A (en) 2000-03-21
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HRP930779B1 (en) 2000-08-31
AU655436B2 (en) 1994-12-22
EP0478363A3 (en) 1992-08-19
RU94041739A (ru) 1996-08-10
DE69125235T2 (de) 1997-08-07
IL99540A0 (en) 1992-08-18
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JPH0794425B2 (ja) 1995-10-11
SK281233B6 (sk) 2001-01-18
US5814643A (en) 1998-09-29
US5658929A (en) 1997-08-19
HK1000509A1 (en) 1998-04-03
FI108295B (fi) 2001-12-31
CN1038748C (zh) 1998-06-17
NL990040I1 (nl) 2000-02-01
RO116621B1 (ro) 2001-04-30
FI914534A (fi) 1992-03-28
DE69125235D1 (de) 1997-04-24

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