CN1060096A - 血纤维蛋白原受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了下述血纤维蛋白原受体拮抗剂，它 可用来抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，以及用来 抑制血小板凝结。

Description

本发明是1991年2月1日提交的美国申请第07/650，389号的续篇，而后者又是1990年9月27日提交的美国申请第07/589，175号的续篇。
本发明涉及式Ⅰ所示的血纤维蛋白原受体拮抗剂的发现，当该拮抗剂给动物（最好是人）服用时，能抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，并能抑制血小板凝结。
在止血法的保持中，血小板与凝固和溶解纤维蛋白原的体系的相互作用可能致病，需要防治。式Ⅰ血纤维蛋白原受体拮抗剂可用来治疗各种与血小板凝结和血纤维蛋白形成有关的疾病。
人们对血小板和血栓形成在血管疾病包括不稳定咽痛、急性心肌梗塞和中风的发病机理中的作用的进一步了解导致了对血小板抑制剂再次出现兴趣。
血小板是类似细胞的失核碎片，存在于所有哺乳动物的血液中，它参与凝血。血纤维蛋白原是一种糖蛋白，它是血浆中的正常成份。血纤维蛋白原参与血凝块机制中的血小板凝结和血纤维蛋白形成。血小板沉积于血管伤口处，在该处多种生理抗体引发血小板凝结，以血小板塞的形成告终，使失血量达到最小。如果因小板塞在血管腔内形成的话，正常血液流动便被削弱。
血小板膜受体对于血小板粘连和凝结起重要作用。血纤维蛋白原与血小板膜复合体Ⅱb/Ⅲa上的受体之间的相互作用对于血小板的正常功能是重要的。
Zimmerman等人在美国专利第4，683，291号中描述了在血纤维蛋白原-血小板、血小板-血小板和细胞-细胞相互作用的研究中有多种用途的肽。肽被认为在需要抑制或防止血液中血栓或血块的形成具有效用。该肽的通式是：
其中Ch和Cx是氨基酸的顺序。
Pierschbacher等人的美国专利第4，589，881号中描述了纤维结合素的11，5  KDal多肽碎片，它体现了纤维结合素的细胞连接促进活性。一个具体描述的碎片是：
H-Tyr-Ala-Val-Thr-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro-Ile-Ser-Ile-Asn-Tyr-Arg-Thr-Glu-Ile-Asp-Lys-Pro-Ser-Gln-Met-OH
Ruoslahti等人美国专利第4，614，517号中描述了能改变细胞与各类底物的细胞连结活性的四肽。上述肽被认为主要包含下列顺序
X-Arg-Gly-Asp-Ser-Y
其中X是H或一种或多种氨基酸，Y是OH或一种或多种氨基酸，图1列出了Ruoslahti等人在“测定表现出细胞连接活性”的最小肽时所合成的多肽。Ruoslahti等人在美国专利第4，578，079中描述了类似的四肽，其中Ser被Thr或Cys取代。
Pierschacher等人在Proc.Natl.Acad，Sci，USA，Vol.81，PP.5985-5988，October  1984，中描述了保持连接促进活性的纤维结合素的细胞识别部位的变体。Pierschbacher等人进一步检定了许多结构非常接近Arg-Gly-Asp-Ser肽的连接促进活性，发现“即使用非常相近的氨基酸也不能置换精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸残留物，但有几种氨基酸能置换丝氨酸而不失活”
Ruoslahti等人在Science，Vol238  Pp.491-497，October  23，1987中讨论了细胞粘合蛋白质。他们特别叙述了“对纤维结合素中细胞连接微区的氨基酸顺序的解释及其用合成肽进行的复制确立了顺序Arg-Gly-Asp（RGD）作为通过纤维结合素中的细胞来辨识的实质结构”
cheresh在Proc.Natl.Acad，Sci，USA  vol  84，pp，6471-6475  September  1987中描述了血纤维蛋白原的连接中包含的Arg-Gly-Asp指向的粘合受体和Von  Willebrand因子。
Adams等人在美国专利第4，857，508中描述了抑制血小板凝固的血栓形成的四肽，四肽的结构式如下：
X-Gly-Asp-Y
其中X可以是
Figure 911093648_IMG10
，其中Z＝H、NH2或NH-Ac且n＝1-4;其中Y可以是Tyr-NH2、Phe-NH2或特别定义结构式的基团。
因而，本发明的目的之一是提供血纤维蛋白原受体拮抗剂，用以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合，以及抑制血小板的凝结，本发明的另一个目的是提供新的血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物。本发明的其它目的是提供通过服用新的血纤维蛋白原受体拮抗剂来抑制血纤维蛋白原与血小板的结合和抑制血小板的凝结的方法。本发明按下面详述的方式完成上述目的和其它目的。
本发明提供下式血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物：
Figure 911093648_IMG11
用以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合和抑制血小板的凝结。上述化合物可用于作用于血纤维蛋白原受体的方法中，该方法包括使哺乳动物（最好是人）服用治疗有效量但无毒量的此化合物。本发明的另一特征是含有药学上可接受的载体，其中分散有有效但无毒量的该化合物的药用组合物。
式Ⅰ的血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物可用于抑制血纤维蛋白原与血小板结合以及抑制血小板凝结的方法中，本发明血纤维蛋白原受体拮抗剂是具有下式结构的化合物及其药学上可接受的盐或其光学异构体：
Figure 911093648_IMG12
Figure 911093648_IMG13
R和R1各自是
氢;
芳基，其中芳基定义为五元或六元单环多环芳香环体系，该体系含0、1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，它可以是未取代的或由选自下列的一个或多个基团取代的：羟基、囟素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-5烷基羰氧基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基、氨基C1-5烷基、羟基羰基C0-5烷基或羟基羰基C1-5烷氧基。
C0-6烷基，它可以是未取代的或被下列一个或多个基团取代的：
囟素、羟基、C1-5烷基羰基氨基、芳基C1-5烷基羰基氨基、芳氧基、C1-10烷氧基、C1-5烷氧基羰基、C0-5烷氨基羰基、C1-5烷基羰基氧基、C3-8环烷基、芳基、氧、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氨基、氨基C1-3烷基、芳基C0-5烷氨基羰基、亚乙基苯基C1-3烷氨基、氨基羰基C0-4烷基或羟基羰基C0-5烷基，但必须与R和R1连接的碳原子只与一个杂原子相连。
R2、R3和R4各自是
氢;
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基取代的;
芳基C0-4烷基;或
氰基;
须当R2和R3各自是氰
Figure 911093648_IMG14
时，
Figure 911093648_IMG15
R5是
氢;
C1-6烷基，它可以是未取代的或由一或或多个下列基团取代的：
C1-6烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、羟基羰基C0-4烷基、芳基、氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基C0-4烷基、C1-4烷基磺酰基、苯基C0-4烷基磺酰基、羟基或氨基;
羟基羰基;
羟基或氨基，但必须当R5是羟基或氨基时，R5不与带有杂原子的碳连接;
R6是
氢;
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基取代的;
芳基C0-3烷基
C1-4烷氧基羰基;
芳基C1-4烷氧基羰基;
C1-4烷氨基羰基;芳基C1-4烷氨基羰基;
C2-5烷氧基;
羟基羰基C2-5烷基;
氨基羰基C2-5烷基;
R7是
氢;
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氧、芳基取代的;
芳基;或
C3-7环烷基
m取1-10
n取0-9
q取0-2
p取1-6
Z是O、N或S。
在本发明的一个实施例中，血纤维蛋白原受体拮抗剂是下式结构的化合物，或其药学上可接受的盐或其光学异构体：
Figure 911093648_IMG16
R和R1各自选自：苯基、噻吩、咪唑、萘基、吲哚、硫茚、它们可以是未取代的或被羟基、囟素、羟基羰基C0-5烷基、C1-3烷基取代的，该C1-3烷基又可以是未取代的或被下列一个或多个基团取代的：芳基、芳氧基、C1-10烷氧基、C0-5烷氨基羰基、芳基C0-5烷氨基羰基。
氢;
C1-6烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个下列基团取代的苯基、噻吩、咪唑、萘基、吲哚、硫茚;
R2、R3和R4各自是
氢，或
C1-3烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个C1-6烷基取代的;
R5是
氢
C1-3烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个氨基、氨基C1-4烷基、羟基、芳基、芳氨基羰基C0-4烷基取代的;
R6是
氢;或
羟基羰基C2-4烷基;
R7是
氢;
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氧、芳基取代的。
芳基;或
C3-7环烷基
m取1-5
n取0-4
q取0-2
p取1-3
Z是S。
在本发明的第二实施例中，血纤维蛋白原受体拮抗剂是下式结构的化合物或其药学上可接受的盐或其光学异构体：
Figure 911093648_IMG17
R和R1各自选自苯基、咪唑、吲哚、吲唑，它们可以是未取代的，或是被甲基、羟基羰基C0-2烷基取代的，
氢，
C1-6烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个苯基、咪唑、吲哚、吲唑取代的;
R2、R3和R4是氢;
R5是氢或C1-3烷基;
R6是氢;
R7是
氢;
C1-6烷基、它可以是未取代的或是被一个或多个C1-6烷基或芳基取代的;
m取1-5
n取0-3
p取3。
本发明最优选的化合物包括下列化合物：
（1）Pib-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸
Figure 911093648_IMG18
（2）Pib-Gly-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸
Figure 911093648_IMG19
（3）Pib-Gly-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基）β-丙氨酸
（4）Pib-Gly-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基）β-丙氨酸
Figure 911093648_IMG21
（5）Pib-Sar-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基）β-丙氨酸
Figure 911093648_IMG22
（6）[2（R）-丙基-4-（哌啶-4-基）]-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸
Figure 911093648_IMG23
本发明包括下列缩写：Sar，丝氨酸;Bn，苄基;NMM，N-甲基吗啉;HOBt，1-羟基苯并三唑;EDC，1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐;DMF，二甲基甲酰胺;Pib，4-（4-哌啶基）丁酰基;和Boc-Asp（Bn），N-Boc-Asp-β-苄酯。PTSA，对甲苯磺酸;DMS，甲硫醚;除非另有说明，所有手性α-氨基酸均为S-构型。
式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括常规无毒盐或者式Ⅰ化合物的季胺盐，例如由无毒无机或有机酸形成的季胺盐;例如，这样的常规无毒盐包括由无机酸（如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等）生成的盐;以及有机酸生成的盐，所述有机酸的例子有：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、萍果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苄乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可按照常规的化学方法由包含碱性或酸性基团的式Ⅰ化合物合成。通常，将游离碱或酸与化学计量量的或与过量的希望的成盐无机或有机酸或碱在适当的溶剂或多种复合溶剂中进行反应来制备所述盐。
式Ⅰ酸的药学上可接受的盐很容易通过常规方法制备，例如用适量的碱，（如：碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物），或有机碱处理式Ⅰ酸，所述碱金属或碱土金属的例子有：钠、钾、锂、钙、或镁，有机碱的例子有胺，如：二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺等，或季胺氢氧化物如氢氧化四甲胺等。
式Ⅰ化合物可用来抑制血纤维蛋白原与血小板结合并抑制血小板凝结，还可用来防治血栓形成和栓子形成。这些化合物可用作哺乳动物尤其是人的药用试剂。可以将本发明化合物用于需要通过抑制血纤维蛋白原与血小板膜糖蛋白复合体Ⅱb/Ⅲa受体的结合来避免血栓形成的患者。当需要进行长期治疗时，本发明化合物也可用来防止或调节心肌梗塞、不稳定绞痛和血栓发作。它们可用于外围的动脉外科手术（动脉移植、颈动脉内膜切除术）和心血管外科手术中，在这些手术中，由于对动脉和器管的处理，和/或血小板与人造表面的相互作用，使血小板凝结和消耗。凝结的血小板可以形成血栓和血栓栓塞。本发明化合物可用给这些外科患者，以免形成血栓和血栓栓塞。
体外循环常用于心血管外科手术以氧合血液。血小板粘附在外循环回路表面。粘合取决于血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa与吸附在回路表面的血纤维蛋白原之间的相互作用。（Gluszko等人，Amer.J.Physiol.1987，252：H，pp615-621）。从人造表面释放出来的血小板表现出较弱的止血作用，本发明化合物可用来避免粘附。
这些化合物的其它应用包括在溶解血栓治疗期间或之后避免血小板性血栓形成，血栓栓塞，再闭锁和再狭窄，以及避免在冠状动脉和其它动脉的血管成形术之后，以及冠状动脉分流术操作之后血小板性血栓形成、血栓栓塞、再闭锁和再狭窄。本发明化合物也可以用来避免或调节心肌硬塞形成过程，不稳定绞痛和血栓突发。
式Ⅰ化合物可用给哺乳动物，最好是人，可以是单独或与药学上可接受的载体或稀释剂结合给药，还可以根据药学实践加入已知的辅药（如矾）制成药用组合物。该化合物可口服或非肠道给药，包括静脉内、肌肉、腹膜内、皮下给药和外用给药。
至于本发明血纤维蛋白原受体拮抗剂口服时，所选化合物可以例如：以片剂或胶囊或以水溶液或混悬液形式用药。对于口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并通常加入润滑剂（例如硬脂酸镁）。对于口服胶囊，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水混悬液时，将活性成分与乳化剂和混悬剂混合。必要时，还可加入某些增甜剂和/或调味剂。
对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药，通常制成活性成分的无菌溶液，并且应适当调节PH值制成缓冲液。对于静脉内用药，应当控制溶质的总浓度以便制成等渗制剂。
本发明还包括用来预防和治疗与血小板凝结、血纤维蛋白形成、血栓和栓形成有关的疾病的药用组合物，它包括使用治疗有效量但无毒量的式Ⅰ化合物，还可以含或不含药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明组合物包括血纤维蛋白原受体拮抗剂化合物和药学上可接受的载体，例如，盐水，PH值为，例如：7.4，以适用抑制血小板凝结。对于更急性的病状，它们可以与抗凝血药（如：肝素或华法令）结合使用，它们也可以与血栓试剂（如：血纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶）结合使用以抑制血小板凝结。该组合物还可与抗血小板剂（如阿司匹林）结合使用。口服给药是本发明优选的给药方法。它们在水性介质中是可溶的，因而可以以溶液形式有效地给药。
当式Ⅰ化合物作为血纤维蛋白原受体拮抗剂用于人时，日剂量一般由处方医师决定，该剂量一般随年龄、重量和具体患者的反应以及患者的反应以及患者症状的严重性而变。
在一个实施例中，向血管成形术后的心脏病患者口服给以适量的本发明化合物。给药在手术后前几分钟进行，其用量足以抑制血小板凝结，例如：用量为达稳态的血浆浓度为约0.01-30μM最好为1-10μM。
本发明还包括由本发明化合物和组织型纤维蛋白酶原活化剂或链激酶组成的组合物。本发明还包括促进患者血栓溶解和防止再闭锁的方法，该方法包括向患者使用有效量的本发明化合物。
本发明提供一种方法，它可抑制血纤维蛋白原血小板的结合并抑制血小板凝结，治疗哺育动物的血栓形成或栓子形成，包括给予治疗有效量但无毒量的本发明化合物。还可以加上药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种方法，它可抑制血纤维蛋白原与血小板的结合并抑制血小板凝结，防治哺乳动物的血栓形成或栓子形成，包括给予治疗有效量但无毒量的本发明化合物与溶解血栓剂（如：组织型纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶）、抗凝血药（如：肝素或华法令）或抗血小板剂（如：阿司匹林）的组合，还可加上药学上可接受的载体或稀释剂。
式Ⅰ化合物按下述路线制得。化合物Ⅰ按Bull.Soc.Chin.Fr.（1970，1，219-231，Fraisse-Jullien，Renee;Frejezille，Claudine）所述方法制备，该文被本文引为参考文献。
路线  Ⅰ
Figure 911093648_IMG24
路线  Ⅰ（续）
Figure 911093648_IMG25
路线  Ⅱ
Figure 911093648_IMG26
Figure 911093648_IMG27
路线  Ⅲ（续）
路线  Ⅳ
路线  Ⅴ
路线  Ⅴ（续）
Figure 911093648_IMG31
路线  Ⅴ（续）
Figure 911093648_IMG32
路线  Ⅴ（续）
Figure 911093648_IMG33
路线  Ⅵ（续）
Figure 911093648_IMG34
路线  Ⅵ（续）
Figure 911093648_IMG35
路线  Ⅵ（续）
Figure 911093648_IMG36
路线  Ⅶ
路线  Ⅶ（续）
Figure 911093648_IMG38
路线  Ⅶ（续）
路线  Ⅷ
Figure 911093648_IMG40
路线  Ⅷ（续）
Figure 911093648_IMG41
路线  Ⅸ
Figure 911093648_IMG42
路线  Ⅸ（续）
Figure 911093648_IMG43
路线  Ⅸ（续）
Figure 911093648_IMG44
本发明可不背离其精神和实质以其它的具体形式体现。提供的实施例是用来帮助进一步了解本发明的。使用的特定材料、种类和条件是用来进一步说明本发明而并不限制其合理的范围，所有柱色谱和TLC分析在硅胶上完成。全部′H  NMR谱用Varian  300  MHz设备得到。除非另有说明。
实施例1
[2-（N-苄氨基甲基）-4-苯基]丁酸乙酸（2）的制备
在75℃下，将烯烃1（2.7g，13.2mmol）、乙醇（20ml）、苄胺（1.9mk，18.5mmol）和AcOH（1.4ml）的混合物搅拌60小时。冷却后，用H2O稀释，用1N HCl酸化至PH＝3，接着用乙醚洗涤两次。水相用1N NaOH碱化至PH＝10，随后用乙醚提取两次。乙醚相用MgSO4干燥并浓缩。经闪色谱（二氧化硅，22%乙酸乙酯/己烷）得胺2（1.3g）无色油状物。
TCL  Rf＝0.46（50%乙酸乙酯/乙烷）
1H NMR（CDCl3）δ7.35-7.10（m，10H），4.17（q，J＝7Hz，2H），3.78（m，2H），2.90（m，H），2.72（m，1H），2.61（m，3H），1.96（m，1H），1.80（m，1H），1.29（t，J＝7Hz，3H）.
实施例2
[2-（氨基甲基）-4-苯基]丁酸乙酯对甲苯磺酸盐（3）的制备
在室温下和氢气氛（1atm）中，将苄胺2（1.3g，3.3mmol）、10%Pd/C（200mg），对甲苯磺酸（0.8g，3.3mmol）和乙醇（50ml）的混合物搅拌3天。用氩气清吹反应体系，过滤除去催化剂，将波液浓缩得盐3（1.6g）无色油状物。
TCL Rf＝0.42（10%甲醇/CH2Cl2）
实施例3
甲基N-BOC-Aha-Gly（5）的制备
将氯甲酸异丁酯（1.6ml，11.9mmol）加入0℃下搅拌着的酸4（2.0g，9.9mmol）、NMM（1.3m，11.9mmol）和CH2Cl2（50ml）的溶液中，15分钟后，先后加入甘氨酸甲酯·HCl（1.9g，15mmol）的NMM（19.8mmol，2.2ml）2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用50%盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，25%乙酸乙酯/己烷：乙酸乙酯）得二肽5（2.6g）白色固体。
TCL  Rf＝0.61（乙酸乙酯）
实施例4
N-BOC-Aha-Gly（6）的制备
将酯5（2.6g，8.2mmol）、1N NaOH（12.3ml，12.3mmol）和CH3OH（130ml）的溶液在室温下搅拌20小时，反应混合物经浓缩除去CH3OH，然后用水稀释，用5%KHSO4酸化。水相用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯相浓缩得羧酸6（2.1g）无色油状物
TLC Rf＝0.70（9∶1∶1 CH2Cl2/Ac OH/CH3OH）
实施例5
N-BOC-Aha-Gly-2-（2-苯乙基）β-丙氨酸乙酯（7）
将氯甲酸异丁酯（0.21ml，1.63mmol）加入0℃下搅拌的羧酸6（0.41g，1.32mmol）、NMM（0.18ml，1.63mmol）和CH2Cl2（5ml）的溶液中。20分钟后加入胺盐3（0.20g，0.54mmol），接着加入NMM（0.36ml，3.2mmol）。20小时后，用乙酸乙酯稀释反应体系，然后用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色谱（二氧化硅，65-85%乙酸乙酯/己烷），得三肽7（90mg）无色油状物
TLC  Rf＝0.42（乙酸乙酯）.
1H NMR（CDCl3）δ7.30-7.15（m，5H），6.88（t，J＝6Hz，1H），6.69（t，J＝5Hz，1H），4.68（bs，1H），4.14（q，J＝7Hz，2H），3.88（d，J＝4Hz，2H），3.46（m，2H），3.08（m，2H），2.62（m，3H），2.23（t，J＝7Hz，2H），1.96（m，1H），1.80（m，1H），1.63（m，2H），1.43（S，9H），1.28（t，J＝7Hz，3H）.
实施例6
将酯7（90mg，0.18mmol）、1N NaOH（2.0ml，2.0mmol）和CH OH（4ml）的溶液在室温下搅拌1.5小时，用5%KHSO4酸化反应混合物，接着用乙酸乙酯提取（3次），将提取液合并，MgSO4干燥，浓缩得羧酸8（70mg）无色油状物。
TLC Rf＝0.84（9.5∶2.5∶2.5乙醇/NH4OH/H2O）
1H NMR（CD3OD）δ7.21（m，5H），4.80（S，2H），3.42（m，2H），2.99（t，J＝7Hz，2H），2.63（m，3H），2.24（t，J＝7Hz，2H），1.82（m，2H），1.61（m，2H），1.50-1.30（m，6H），1.43（S，9H）.
实施例7
Aha-Gly-2-（2-苯乙基）β-丙氨酸（9）的制备
将三氟乙酸（TFA;200μl）加入0℃下搅拌着的8（70mg，0.15mmol）的CH2Cl2（2.0ml）溶液中，接着移去冷却浴，1.5小时后，蒸发溶剂，所得黄色溶液经闪色谱（二氧化硅，94.3∶乙醇/H2O/NH4OH）得氨基酸9（30mg）白色粉末。
TLC Rf＝0.22（9.5∶2.5∶2.5乙醇/H2O/NH4OH）
1H NMR（D2O）δ7.32（m，5H），3.85（s，2H），3.33（m，2H），2.82（t，J＝7Hz，2H），2.61（m，2H），2.45（m，1H），2.30（t，J＝7Hz，2H），1.77（m，2H），1.60（m，4H），1.33（m，4H）.
实施例8
N-BOC-4-哌啶乙醇（11）的制备
将N-叔丁氧基羰基酐（31g，0.14mol）加入0℃下搅拌的4-哌啶乙醇10（18.7g，0.14mol）和DMF（200ml）的溶液中，1.0小时后，移去冷却浴，搅拌反应混合物20小时，用乙醚稀释随后用H2O（2次）和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得11（26g）无色油状物。
TCL  Rf＝0.25（40%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ4.09（bs，2H），3.72（t，J＝7Hz，2H），2.70（m，2H），1.75-1.10（m，7H），1.46（s，9H）.
实施例9
4-（N-BOC-4-哌啶基）反式-巴豆酸乙酸（12）的制备
向-78℃下搅拌的草酰氯（0.43ml，5.0mmol）的CH2Cl2（20ml）溶液中滴加DMSO（0.52ml，7.0mmol），气体释放缓慢后（约5分钟），以液流形式加入醇11（0.8g，3.5mmol）的CH Cl（20ml）溶液。20分钟后滴加三乙胺（1.7ml，12mmol），然后移去冷却浴。20分钟后加（碳化乙氧基亚甲基）三苯膦（1.4g，4.0mmol）。2.0小时后，用石油醚稀释反应混合物，然后依次用H2O，5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色谱（二氧化硅，15%乙酸乙酯/己烷）得酯12（0.57g）无色油状物。
TCL  Rf＝0.79（50%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ6.91（dt，J＝16 and 7Hz，1H），5.81（bd，J＝17Hz，1H），4.18（q，J＝7Hz，2H），4.08（m，2H），2.67（m，2H），2.14（t，J＝7Hz，2H），1.70-1.05（m，5H），1.44（S，9H），1.28（t，J＝7H，3H）.
实施例10
4-（N-BOC-4-哌啶基）丁酸甲酯的制备
在10%Pd/C（5.0g）的存在下，将烯烃12（26g，87mmol）的乙酸乙酯（500mmol）溶液在室温下和氢气氛（1atm）下进行氢化过夜。反应混合物随后用氩气清吹，接着用硅藻土填料过滤。波液经浓缩及闪色谱（二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷）得酯13（24g）结晶固体。
TCL  Rf＝0.52（20%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ4.16（q，J＝7Hz，2H），4.10（m，2H），2.69（m，2H），2.31（t，J＝7Hz，2H），1.68（m，4H），1.38（s，9H），1.40（m，1H），1.11（m，2H）.
实施例11
4-（N-BOC-4-哌啶基）丁酸（14）的制备
将酯13（19g，63mmol）、乙醇（300ml）和1N NaOH（100ml，100mmol）的溶液在室温下搅拌2.5小时，接着浓缩。残留物用5%KHSO4和乙酸乙酯稀释，移入分液漏斗。振荡，分相，用盐水洗涤有机相，MgSO4干燥，浓缩得得酸14（18g）无色油状物，静置结晶。
TCL  Rf＝0.68（乙酸乙酯）
实施例12
5-（4-哌啶基）戊酸甲酯（15）的制备
将亚硫酰氯一次加入室温下搅拌的羧酸14（600mg，2.2mmol）、乙醚（4.0ml）和吡啶（2滴）的溶液中使放热。25分钟后，将乙醚、吡啶和亚硫酰氯蒸发。将中间体酰基氯溶于乙醚（5ml）中，冷却至0℃，然后用重氮甲烷（15ml，约10mmol）的乙醚溶液处理。2.0小时后，用氩气清吹除去过量重氮甲烷。原位蒸发得固体，将其溶于甲醇（10ml）中，然后依次用NEt3（0.5ml）和苯甲酸银（20mg）处理，15分钟后，将黑色反应混合物浓物，残留物经闪色谱（二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷）得15（300mg）油状物。
TCL  Rf＝0.73（30%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ4.09（m，2H），3.69（s，3H），2.68（m，2H），2.33（t，J＝7Hz，2H），1.80-1.00（m，11H），1.47（s，9H）.
实施例13
N-BOC-5-（4-哌啶基）戊酸的制备
将酯15（200mg，0.7mmol）的NaOH（1.0ml，1.0mmol）和CH3OH（4.0ml）溶液在室温下搅拌20小时。反应混合物依次用5%KHSO4和乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯相用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得羧酸16（190mg）无色油状物。
TCL  Rf＝0.70（乙酸乙酯）
实施例14
N-BOC-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（18）的制备
将氯甲酸异丁酯加入0℃下搅拌的N-BOC-D-苯基丙氨酸17（15g，53.7mmol）、NMM（7.1ml，64.4mmol）和CH2Cl2（270ml）的溶液中，15分钟后，分次加入重氮甲烷（120ml，75mmol）的乙醚溶液。然后移去冷却浴，将反应搅拌1.5小时，再用氩气清吹反应混合物15分钟，以除去过量重氮甲烷。用乙酸乙酯稀释，接受用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得重氮酮粗品，将其溶于CH3OH（300ml）中，然后，依次用AgO2CPh（4.3g，19mmol）和NEt处理。20小时后，浓缩反应物，经闪色谱（二氧化硅，10%乙酸乙酯/己烷）得甲基酯18（50g）白色固体。
TCL  Rf＝0.38（20%乙酸乙酯/己烷）
实施例15
3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯-TFA盐（19）的制备
将18（3.2g，10.9mmol）、三氟乙酸（55ml）和CH2Cl2（55ml）的混合物在0℃下搅拌1小时。浓缩，用甲苯共沸蒸馏除去残留三氟乙酸（2次）得TFA·盐19（4.3g）黄色油状物。
TLC Rf＝0.40（9∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/Ac OH）
实施例16
BOC-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（20）的制备
将EDC（2.9g，15.2mmol）加入0℃搅拌的BOC-Gly-（2.1g，12.0mmol）、胺19（3.3g，10.9mmol）、HOBT（2.2g，16.3mmol）、NMM（3.9ml，36mmol）和无水DMF（55ml）的溶液中，然后移去冷却浴。20小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后依次用H2O、饱和NaHCO3、5%KHSO4、H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，35%乙酸乙酯/己烷）得二肽20（2.1g）无色油状物。
TCL  Rf＝0.37（50%乙酸乙酯/己烷）
实施例17
Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯·HCl盐（21）的制备
将HCl气体通入-10℃的二肽20（2.0g，5.7mmol）的乙酸乙酯（20ml）溶液15分钟。用氩气清吹反应混合物15分钟以除去过量HCl。浓缩得白色固体，用乙醚研制得HCl·盐21（1.7g）。
1H NMR（CDCl3）δ8.31（bs，1H），8.10（bs，3H），7.15（m，5H），4.25（bs，1H），4.04（m，2H），3.57（s，3H），2.65（m，1H），2.50（m，4H），1.78（m，2H）.
实施例18
N-Boc-Pib-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（22）的制备
将EDC（185mg，0.97mmol）加入0℃下搅拌的羧酯14（205mg，0.76mmol）21（200mg，0.67mmol）、HOBT（140mg，1.0mmol）、NMM（0.25ml，2.3mmol）和DMF（3.5ml）的溶液中，接着移去冷却浴。20小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用H2O（2次）和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，85%乙酸乙酯/己烷）得22（150mg）无色油状物。
TCL  Rf＝0.99（80%乙酸乙酯/己烷）
实施例19
N-BOC-Pib-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（23）的制备
将甲基酯22（150mg，0.30mmol）、CH3OH（3ml）和1N NaOH（1.0ml，1.0mmol）的混合物室温下搅拌1.5小时，反应混合物依次用5%KHSO4和乙酸乙酯相用水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得羧酸23（150mg）无色油状物。
TLC Rf＝0.41（9∶0.5∶0.5CH2Cl2/CH3OH/Ac OH）
1H NMR（CDCl3）δ7.40-7.07（m，6H），6.71（t，J＝4Hz，1H），4.30（m，1H），4.05（m，2H），3.90（m，2H），3.66（s，3H），2.65（m，3H），2.55（d，J＝6Hz，2H），2.23（t，J＝7Hz，2H），1.88（m，1H），1.65（m，4H），1.46（s，9H），1.30（m，1H），1.06（m，2H）.
实施例20
Pib-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（24）的制备
将23（150mg，0.30mmol）、三氟乙酸（1.0ml）和CH2Cl2（1.0ml）的溶液在室温下搅拌45分钟，接着蒸发。经闪色谱（二氧化硅，10∶0.8∶0.8乙醇/H O/NH OH得氨基酸24（35mg）白色固体。
TLC Rf＝0.17（10∶1∶1乙醇/NH4OH/H2O）
1H NMR（CDCl3）δ7.40（m，5H），4.42（m，1H），4.10（d，J＝17Hz，1H），4.01（d，J＝17Hz，1H），3.15（m，2H），2.86（t，J＝8.Hz，2H），2.61（m，2H），2.52（t，J＝7Hz，2H），2.15-1.55（m，9H）.
实施例21
N-BOC-（5-4-（哌啶基）戊酸基）-Gly-3（R）（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（25）的制备
将氯甲酸异丁酯（45μl，0.35mmol）加入-15℃下搅拌的羧酸16（100mg，0.35mmol）、NMM（40μl，0.35mmol）和乙酸乙酯的溶液中，15分钟后加入氨·HCl 21（100mg，0.34mmol）和NMM（40μl，0.35mmol），再继续搅拌1.5小时。反应混合物用H2O、饱和NaHCO3、5%KHSO4和盐水洗涤。MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，70%乙酸乙酯/己烷）得25（110mg）油状物。
TCL  Rf＝0.26（乙酸乙酯）
实施例22
N-BOC-（5-4-（哌啶基）戊酰基）-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸（26）的制备
将酯25（110mg，0.21mmol）、1N NaOH（0.4ml，0.42mmol）和CH3OH（5ml）的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩干燥，然后溶于H2O中，用5%KHSO4酸化（PH～3.0），接着用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得羧酸26（107mg）无色油状物。
TLC Rf＝0.40（9∶0.5∶0.5CH2Cl2/CH3OH/Ac OH）
1H NMR（CD3OD）δ7.20（m，5H），4.22（m，1H），4.01（m，2H），3.80（m，2H），2.65（m，3H），2.50（d，J＝6Hz，2H），2.26（t，J＝7Hz，2H），1.84（m，2H），1.63（m，4H），1.37（m，2H），1.27（m，2H）1.42（s，9H），1.00（m，2H）.
实施例23
5-（4-哌啶基）戊酸基）-Gly-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（27）的制备
将26（100mg，0.20mmol）、三氟乙酸（4.5ml）和CH2Cl2（4.5ml）的溶液在0℃下搅拌1.0小时。然后浓缩反应混合物。经闪色谱（二氧化硅，10∶1∶1乙醇/NH4OH/H2O）得氨基酸27（30mg）白色固体。
1H NMR（D2O）δ7.20（m，5H），4.17（m，1H），4.81（m，2H），3.28（m，2H），2.86（m，2H），2.63（t，J＝7Hz，2H），2.36（m，2H），2.29（t，J＝7Hz，2H），1.90-1.28（m，11）.
实施例24
3-（吲哚-3-基）丙醇-叔丁基二甲基甲硅烷本醚（29）的制备
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯（14.2g，95mmol）加入0℃下搅拌的3-吲哚丙醇28（15g，86mmol）、DMF（200ml）和咪唑（12.8g，0.19mol）的溶液中，接着移去冷却浴。20小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后用H2O（2次）和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得甲硅烷基醚29（29g）琥珀色油状物。
TCL  Rf＝0.54（20%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ8.07（bs，1H），7.77（d，J＝7Hz，1H），7.49（d，J＝7Hz，1H），7.33（t，J＝7Hz，1H），7.26（t，J＝7Hz，1H），7.12（s，1H），3.84（t，J＝6Hz，2H），2.95（t，J＝7Hz，2H），2.08（m，2H），1.08（s，9H），0.25（s，3H），0.22（s，3H）.
实施例25
N-乙酰基-3-（吲哚-3-基）丙醇-叔丁基二甲基甲硅烷基醚（30）的制备
将吲哚29（29g，86mmol）、CH Cl（450ml）、1.8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯（38ml，0.26mol）、4-二甲基氨基吡啶（1.0g，8.5mmol）和乙酸酐（32ml，0.34mol）溶液在室温下搅拌1星期。浓缩反应混合物，随后用乙醚稀释。该乙醚溶液随后用H2O，5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色谱（二氧化硅，5%乙酸乙酯/己烷）得乙酰化产物30（27g）黄色油状物。
TCL  Rf＝0.56（20%乙酸乙酯/己烷）
实施例26
N-乙酰基-2-（吲哚-3-基）丙醇（31）
向室温下搅拌的甲硅烷基醚30（27g，81mmol）的THF溶液中加入予先混合好的n-Bu4NF（1M THF溶液：244mk，0.24mol）和Ac OH（14ml，0.24mmol）（1∶1）溶液，20分钟后用乙醚稀释反应混合物;随后用HO（2次）和盐水洗涤、MgSO4干燥，浓缩得醇31（19g）黄色结晶固体。
TCL  Rf＝0.35（60%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）δ8.42（m，1H），7.55（d，J＝7Hz，1H），7.36（t，J＝7Hz，1H），7.29（t，J＝7Hz，1H），7.27（7d，J＝7Hz，1H），7.22（s，1H），3.76（t，J＝7Hz，2H），2.82（t，J＝7Hz，2H），2.61（s，3H），2.00（m，2H）.
实施例27
5-（N-乙酰基吲哚-3-基）戊烯-2-酸乙酯（32）的制备
将无水DMSO（2.4ml，0.17mol）滴加入-78℃下搅拌的草酰氯（11.4ml，0.13mol）的CH2Cl2（440ml）溶液中，5分钟后，不再放出气体，加入醇31（19g，87mmol）的CH2Cl2（40mol）的溶液。30分钟后，加入NEt3（73ml，0.52mol）使之成为稠浆。移去冷却浴，再继续搅拌15分钟，然后加入（乙酯基亚甲基）三苯膦（33.5g，96mmol）2.0小时后，用乙醚稀释反应混合物，然后用水（2次）、5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色谱（20%乙酸乙酯）得烯烃32（14g）白色固体。
TCL  Rf＝0.54（60%乙酸乙酯/己烷）
1H NMR（CDCl3）8.42（bd，1H），7.50（d，J＝7Hz，1H），7.34（t，J＝7Hz，1H），7.28（t，J＝7Hz，1H），7.19（bs，1H），7.03（dt，J＝18 and 7Hz，1H），5.88（d，J＝18Hz，1H），4.19（q，J＝7Hz，2H），2.87（t，J＝7Hz，2H），2.63（m，2H），2.61（s，3H），1.28（t，J＝7Hz，3H）.
实施例28
N-苄基-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨基乙酯（33）的制备
将烯烃32（5.0g，17.5mmol）和苄胺（7.7ml，70mmol）的混合物在80℃下加热20小时。冷却的反应混合物直接经闪色谱柱（二氧硅，30%乙酸乙酯/己烷）得到Micheal加合物33（4.9g）粘性黄色油状物
TCL  Rf＝0.43（40%乙酸乙酯/己烷）
实施例29
3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯·pTSA盐（34）的制备
将苄胺33（4.6g，11.7mmol），10%Pd/C（2.3g）和对甲苯磺酸（pTSA）（2.2g，11.7mmol）在室温和氢气氛（1atm）中搅拌4小时。然后用氩气清吹反应体系，用硅藻土填料过滤，浓缩。所得泡沫用50%乙醚/石油醚研制得盐34（4.8g）白色固体。
TLC Rf＝0.22（9∶1∶1CH2Cl2/CH3OH/AcOH）;
1H NMR（CD3OD）δ7.70（d，J＝8Hz，2H），7.53（d，J＝7Hz，1H），7.32（d，J＝7Hz，1H），7.20（d，J＝8Hz，2H），7.06（t，J＝7Hz，1H），7.05（s，1H），6.99（t，J＝7Hz，1H），4.15（q，J＝7Hz，1H），3.56（m，1H），2.85（m，3H），2.65（m，1H），2.33（s，3H），2.05（m，2H），1.22（t，7Hz，3H）.
实施例30
N-BOC-Pib-Gly-乙酯（35）的制备
将氯甲酸异丁酯（1.9ml，14.7mmol）加入-15℃下搅拌的羧酸14（4.0g，14.7mmol）、NMM（1.6ml，14.7mmol）和乙酸乙酯（200ml）的溶液中，15分钟后，加入甘氨酸乙酯·HCl（4.1g，29mmol）和NMM（4.8ml，45mmol），45分钟后，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，60%乙酸乙酯/己烷）得二肽35（5.0g）无色油状物。
TCL  Rf＝0.60（乙酸乙酯）
1H NMR（CDCl3）δ5.98（m，1H），4.22（q，J＝7Hz，2H），4.08（m，2H），4.05（d，J＝5Hz，2H），2.68（m，2H），2.24（t，J＝7Hz，2H），1.70（m，4H），1.47（s，9H），1.30（t，J＝7Hz，3H）1.10（m，2H）.
实施例31
N-BOC-Pib-Gly-（36）的制备
将酯35（5.0mg，14mmol）、1N NaOH（21ml，21mmol）和CH OH（100ml）的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，溶解于水中，用5%KHSO4酸化（PH-3.0）。用乙酸乙酯提取，接着用盐水洗涤乙酸乙酯相，MgSO4干燥，浓缩得羧酸36（4.2g）无色油状物。
TLC Rf＝0.50（9∶0.5∶0.5CH2Cl2/CH3OH/AcOH）.
实施例32
N-BOC-Pib-Gly-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（37）的制备
将EDC（370mg，2.0mmol）加入室温下搅拌的羧酸36（415mg，1.5mmol）胺34（600mg，1.4mmol）、HBT（280mg，2.1mmol）、NMM（0.5ml，4.6mmol）和无水DMF（7ml）溶液中，20小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用H2O、饱和NaHCO3、5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色包谱（二氧化硅，95%乙酸乙酯/己烷）得三肽37（135mg）固体。
TCL  Rf＝0.17（乙酸乙酯）
1H NMR（CDCl3）δ8.20（bs，1H），7.57（d，J＝7Hz，1H），7.36（d，J＝7Hz，1H），7.28（t，J＝7Hz，1H），7.11（t，J＝7Hz，1H），7.01（s，1H），6.67（d，J＝8Hz，1H），6.20（t，J＝4Hz，1H），4.35（m，1H），4.14（q，J＝7Hz，2H），4.10（m，2H），3.83（m，2H），2.80（m，2H），2.65（m，2H），2.54（d，J＝6Hz，2H），2.20（t，J＝7Hz，2H），1.95（m，2H），1.80-1.00（m，9H），1.48（s，9H），1.24（t，J＝7Hz，3H）.
实施例33
N-BOC-Pib-Gly-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（38）的制备
将酯37（135mg，0.24mmol）、1N NaOH（0.5ml，0.5mmol）和CH3OH（5ml）的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至干，溶解于H2O中，再用5%KHSO4酸化至PH～3.0。水溶液用乙酸乙酯提取，有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得羧酸38（110mg）白色固体。
TLC Rf＝0.55（9∶1∶1CH2Cl2/CH3OH/AcOH）.
实施例34
Pib-Gly-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（39）的制备
将三氟乙酸（5ml）加入℃下搅拌的38（110mg，0.20mmol）、CH  Cl（5ml）和苄甲醚（45μl，0.40mmol）的溶液中，1小时后，浓缩反应混合物，经闪色谱（二氧化硅，10∶1∶1乙醇/NH  OH/HO）得氨基酸39（61mg）泡沫。
TLC  Rf＝0.15（10∶1∶1乙醇/NH  OH/HO）
1H NMR（D2O）δ7.52（d，J＝8Hz，1H），7.34（d，J＝8Hz，1H），7.08（t，J＝8Hz，1H），7.03（s，9H），7.00（t，J＝8Hz，1H），4.05（m，1H），3.62（s，2H），3.10（m，2H），2.60（m，4H），2.25（d，J＝5Hz，2H），2.13（t，J＝7Hz，2H），1.90-1.00（m，11H）.
实施例35
N-（R）-2-甲基苄基-3-（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（33a）和N-（R）-α-甲基苄基-3-（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酸（33b）的制备
将烯烃32（2.77g，9.7mmol）和R-（+）-α-甲基苄基（5.03ml，39mmol）的混合物在110℃下加热回流（指形冷凝管）40小时。冷却的反应混合物直接经闪色谱柱（二氧化硅，40∶2∶1，己烷：乙酸乙酯、2-丙醇）。（R，R）异构体33a首先流出（1.19g），为粘性黄然油状物，静置固化。用己烷/乙酸乙酯重结晶得结晶物料。（R，S）异（33b）随后流出（1.55g），为粘性黄色油状物，约含10%（R，R）异构体。
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.84（br s，1H），7.52（dd，J＝7.9，0.7Hz，1H），7.20-7.35（m，6H），7.16（tm，J＝7.1，1.3Hz，1H），7.08（tm，J＝7.3，1.1Hz，1H），6.70（br d，J＝2.4Hz，1H），4.10（q，J＝7.1Hz，2H），3.90（q，J＝6.6Hz，1H），2.80-2.90（m，2H），2.68（ABX dt，J＝16，7.9Hz，1H），2.53（ABX dd，J＝14.5，5.9Hz，1H），2.42（ABX dd，J＝14.6，5.3Hz，1H），1.79（q，J＝7.5Hz，2H），1.33（d，J＝6.4Hz，3H），1.22（t，J＝7.1Hz，3H）.33b：Rf＝0.42（60%EtOAc/∶己烷）;
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.95（br s，1H），7.57（dd，J＝7.5，0.7Hz，1H），7.34（dm，J＝8.1，0.7Hz，1H），7.17-7.30（m），7.11（tm，J＝7.9，0.9Hz，1H），6.89（brd，J＝2.2Hz，1H），4.02-4.15（ABX  m，2H），3.89（q，J＝6.6Hz，1H），2.95（m，1H），2.82（ABX  ddd，J＝15，9.7，5.9Hz，1H），2.69（ABX  ddd，J＝15，9.7，6.0Hz，1H），2.47（ABX  dd，J＝15.0，5.1Hz，1H），2.40（ABX  dd，J＝15.0，7.7Hz，1H），1.96（m，1H），1.83（m，1H），1.30（d，J＝6.6Hz，3H），1.21（td，J＝7.1，0.7Hz，3H）.
实施例36
3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（34a）的制备
将胺33a（996mg，2.74mmol）溶解在10ml EtOH中。加入Pearlman催化剂（20%Pd（OH）2/C，128mg）后，向烧瓶中充入氢气，并保持在充气压力下。16小时后，再加入一部分催化剂（122mg）并伴以新鲜H2，4小时后，用硅藻土填料过滤，浓缩，得胺34a（707mg，99%，纯度约95%）;
Rf＝0.22（10∶1.NH3饱和CHCl3∶EtoAc）
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.01（br s，1H），7.60（dt，J＝8.9，0.4Hz，1H），7.35（dt，J＝8.1，0.9Hz，1H），7.19（td，J＝7.1，1.3Hz，1H），7.11（td，J＝7.1，1.2Hz，1H），6.99（br d，J＝2.2Hz，1H），4.15（q，J＝7.1Hz，2H），3.72（q，J＝7.0Hz，1H），3.29（m，1H），2.92-2.78（m，2H），2.53（ABX dd，J＝15.6，4.0Hz，1H），2.33（ABX dd，J＝15.6，8.8Hz，1H），1.92-1.73（m，2H），1.25（q，J＝7.1Hz，3H）.
实施例37
N-BOC-Pib-Gly-3-（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（37a）的制备
将EDC（215mg，1.12mmol）加入0℃下搅拌的羧酸36（280mg，0，85mmol）、胺34a（214mg，0.82mmol）、HOBT（150mg，1.11mmol）和Et N（0.36ml，2.59mmol）的3ml无水DMF溶液中。16小时内缓慢温热至室温后，用乙酸乙酯烯释反应混合物，用水洗涤、水相用新鲜乙酸乙酯反提取。合并的有机相用水、5%KHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥、浓缩、经闪色谱（二氧化硅，乙酸乙酯）得被护的三肽37a（354mg，76%）白色固体：Rf＝0.19（乙酸乙酯）
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ0.07（br s，1H），7.57（d，J＝7.8Hz，1H），7.36（d，J＝8.0Hz，1H），7.19（td，J＝7.1，1.0Hz，1H），7.11（td，J＝7.9，1.2Hz，1H），7.03（br d，J＝2.2Hz，1H），6.47（d，J＝9.3Hz，1H），6.00（br t，J＝7Hz，1H），4.35（m，1H），4.12（q，J＝7.2Hz，Hz，2H），4.15-4.0（br m，2H），3.87（ABX dd，J＝15，5.2Hz，1H），3.79（ABX dd，J＝15，4.9Hz，1H），2.80（td，J＝7.3，2.6Hz，2H），2.64（br t，J＝12Hz，2H），2.55（d，J＝4.9Hz，2H），2.19（t，J＝7.5Hz，2H），1.98（m，2H），1.7-1.6（m，4H），1.45（s，9H），1.35（m），1.24（t，J＝7.0Hz，3H），1.05（qd，J＝12.2，4.1Hz，2H）.
实施例38
N-BOC-Pib-Gly-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（38a）的制备
将酯37a（494mg，0，87mmol）溶解于10mlMeOH和NaOH水溶液（2N，0.87ml，1.64mmol）中。搅拌16小时后，再加入NaOH（2N，0.43ml，0.86mmol），让反应继续24小时以上。接着蒸发溶剂，残留物用水和5%KHSO4处理至PH＜2，用乙酸乙酯提取两次，合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得酸38a（463mg，98%）
Rf＝0.30（19∶1∶1CH2Cl2∶MeOH∶HOAc）;
1H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.04（br s，1H），7.57（dd，J＝7.1，0.4Hz，1H），7.35（d，J＝8.1Hz，1H），7.19（t，J＝6.8Hz，1H），7.10（t，J＝7.3Hz，1H），6.99（br d，J＝2.2Hz，1H），6.81（br d，J＝9.0Hz，1H），6.39（br s，1H），4.37（m，1H），4.05（br s，2H），3.91（ABX dd，J＝16.7，5.1Hz，1H），3.84（ABX dd，J＝16.5，5.5Hz，1H），2.81（br q，J＝6Hz，2H），2.68-2.58（m，2H），2.62（ABX dd，J＝16，4.6Hz，1H），2.53（ABX dd，J＝15.9，6.0Hz，1H），2.19（br t，J＝7.1Hz，2H），2.06-1.92（m，2H），1.68-1.56（m，4H），1.45（s，9H），1.38（m），1.29-1.21（m，4H），1.08（qd，J＝12.4，4.0Hz，2H）.
实施例39
Pib-Gly-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸盐酸盐的制备
向-20℃下机械搅拌的38a（3.7g，6.8mmol）苯甲醚（1.0ml）和乙酸乙酯（200ml）溶液中猛烈通入HCl气体（细压缩气瓶）。开始（约2分钟）出现白色沉淀，但是，再过2分钟它便由固体转变为胶状物。再向溶液中通HCl气体10分钟，内部温度升至5℃，而胶仍保持，即使加入CH2Cl2（100ml）仍能保持原状。溶液的TLC分析表明没残留38a，然后在不冷却的情况下将氩气通入反应混合物1.0小时。1.0小时后剩下大块硬胶的白色悬浮液，滤出固体、用EtOAc（3×100ml）洗涤，将固体磨碎用乙腈研制（50ml），然后过滤收集，以除去少量38a和其它杂质得39a（3.1g，6.5mmol，95%）象牙色固体。
TLC Rf＝0.19（10∶1∶1 己烷/conc.NH4OH/H2O）;
1H NMR（300MHz，D20）δ7.66（d，J＝7Hz，1H），7.50（d，J＝7Hz，1H），7.23（t，J＝7Hz，1H），7.17（s，1H），7.15（t，J＝7Hz，1H），4.23（m，1H），2.78（s，2H），3.29（m，2H），2.78（m，4H），2.58（m，2H），2.29（t，J＝6Hz，2H），2.05-1.17（m，11H）.
实施例40
N-（S）-α-甲基苄基-3-（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（33c）和N-（S）-α-甲基苄基-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（33d）的制备
象制备33a和33b那样，将烯烃32（1.00g，3.5mmol）和S-（-）-α-甲基苄胺（1.8ml，14mmol）在100℃下加热64小时，得33c（396mg，28%）和33d（484mg，34%）。
33c：[α]D-30.3°（c＝0.0148g/mL，CHCl3）.33d：
[α]D-53.7°（c＝0.01185g/mL，CHCl3）.
实施例41
3（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β--丙氨酸乙酯·pTSA盐（34c）的制备
按制备34的方法，由33c（257mg，0.63mmol）、pTSA（122mg，0.63mmol）、和10%Pd/C（70mg）的MeOH（5ml）溶液出发制得34c（290mg）褐色固体。
实施例42
N-BOC-Pib-Gly-3（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（37c）的制备
将酸36（207mg，0.63mmol）在2ml乙酸乙酯中的悬浮液冷却至-10℃。加入NMM（69μl，0.63mmol）和氯甲酸异丁酯（82μl，0.63mmol）后反应继续20分钟。在另一烧瓶中，在-10℃下将胺盐34c（290mg，0.63mmol）和NMM（207μl，1.89mmol）悬浮在4ml乙酸乙酯中，然后将其加入混合酐中。2.5小时后，用水骤冷混合物，用乙酸乙酯提取两次，合并的有机相用5%KHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，90%乙酸乙酯：己烷）得被保护的三肽37c（163mg，45%）泡沫固体。
实施例43
N-BOC-Pib-Gly-3（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（38c）的制备
将酯37c（163mg，0.29mmol）溶解在5mlMeOH中，加NaOH水溶液（1N，0.58ml，0.58mmol），搅拌16小时后，蒸发溶剂，残留物用水和5%KHSO4处理至PH＜2，用CH.Cl3提取，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得酸38c（168mg）。
实施例44
Pib-Gly-3（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（39c）的制备
将TFA（5ml）加入0℃下搅拌的38c（168mg，0.31mmol）CH Cl（5ml）溶液、苯甲醚（67μl，0.62mmol）和甲硫醚（114μl，1.55mmol）组成的溶液中。1小时后，除去溶剂，残留物经二氧化硅色谱（10∶1∶1，EtOH;H2O∶NH4OH），预备的HPLC提纯（Delta Pak C18，H2O/CH3CN/TFA）得39cTFA盐。
Rf＝0.16（10∶1∶1 EtOH∶conc NH4OH∶H2O）：1H NMR（400MHz，D2O）δ7.57（d，J＝7.8Hz，1H），7.40（d，J＝8.0Hz，1H），7.14（t，J＝7.1Hz，1H），7.08（s，1H），7.05（t，J＝7.1Hz，1H），4.11（brs，1H），3.68（s，2H），3.18（br d，J＝12.8Hz，2H），2.74-2.62（m，4H），2.44（br s，2H），2.19（t，J＝7.1Hz，2H），1.91（m，1H），1.78（m，1H），1.72-1.63（m，2H），1.49（m，2H），1.30（m，1H），1.18-1.06（m，4H）.
实施例45
N-BOC-Pib-Sar-乙酯（40）的制备
用将14转化为35的方法，由14（500mg，1.8mmol）制得40（610mg，1.6mmol）无色油状物。TLC  Rf＝0.65（乙酸乙酯）
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ4.23（m，2H），4.14（s，1.5H），4.10（m，2H），4.05（s，0.5H），3.11（s，2H），3.01（s，1H），2.70（m，2H），2.40（t，J＝6Hz，1.5H），1.70（m，4H），1.49（s，9H），1.50-1.00（m，5H），1.32（m，3H）.
实施例46
N-BOC-Pib-Sar（41）的制备
按将37转化为38的方法，由40（600mg，1.6mmol）制得41（570mg，1.6mmol）无色油状物。
TLC Rf＝0.72（9∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/AcOH）.
实施例47
N-BOC-Pib-Sar-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸乙酯（42）的制备
按将14转化为35的方法，使41（150mg，0.44mmol）与34a（140mg，0.53mmol）反应，经闪色谱（二氧化硅，80%乙酸乙酯/己烷，再用乙酸乙酯）得42（80mg，0.18mmol）。
TLC  Rf＝0.25（乙酸乙酯）
1H NMR（300MHz，CDCl3）δ8.20（m，1H），7.67（m，1H），7.38（d，J＝7Hz，1H），7.20（t，J＝7Hz，1H），7.12（t，J＝7Hz，1H），7.05（s，1H），6.76（d，J＝10Hz，0.75H），6.66（d，J＝10Hz，0.25H），4.30（m，1H），4.12（m，2H）4.05（m，2H），4.02（s，2H），3.10（s，2.25H），2.97（s，0.75H），2.85-2.50（m，6H），2.38（t，J＝7Hz，1.5H），2.25（t，J＝7Hz，0.5H），2.00-1.00（m，11H），1.48（s，9H），1.28（m，3H）.
实施例48
N-BOC-Pib-Sar-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（43）的制备
采用将37转化为38的方法，由42（80mg，0.14mmol）制得43（80mg，0.14mmol）无色泡沫。
TLC Rf＝0.41（9∶0.5∶0.5 CH2Cl2/CH3OH/AcOH）.
实施例49
Pib-Sar-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸（44）的制备
将TFA（2ml）加入-15℃下搅拌的43（80mg，0.14mmol）的CH2Cl2（2ml）的溶液中，一小时后，浓缩反应混合物，用甲苯共沸蒸馏除去残留TFA，经闪色谱（二氧化硅，10∶0.5∶0.5 CH3OH/NH4OH/H2O）得44（10mg，22μl）无色玻璃体。
Rf＝0.29（10∶1∶1 CH3OH/NH4OH/H2O）;
1H NMR（300MHz，CD3OD）δ7.52（m，1H），7.28（m，1H），7.08-6.90（m，3H），4.30（m，1H），4.02（m，2H），3.21（m，2H），3.11（s，1.8H），2.95（s，1.2H），3.00-2.70（m，4H），2.43（m，3H），2.30（m，1H），2.00-1.20（m，11H）.
实施例50
N-BOC-Pib-4（R）-苄基-2-噁唑烷二酮（45）的制备
将三甲基乙酰氯（0.96ml，7.8mmol）加入-78℃下搅拌的14（2.0g，7.4mmol）、NEt3（1.2ml，8.9mmol）和无水THF（40ml）的溶液中。10分钟后，将所得白色悬浮液温热至0℃，并搅拌30分钟，反应混合物再冷却至-78℃，用（R）-（+）-4-苄基-2-噁唑烷二酮锂（45ml，6.8mmol，0.15M的THF溶液）处理。该噁唑烷二酮锂的制备方法是：在-78℃下将n-BuLi（4.4ml，6.8mmol，1.6M/己烷）加入（R）-（+）-4-苄基-2-噁唑烷二酮（1.2g，6.8mmol）的THF（40ml）溶液中。加完后，将反应混合物温热至0℃1.0小时，然后用饱和NH4Cl（25ml）骤冷，然后浓缩，残留物用EtOAc稀释，再用H2O、1N NaOH、5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，经闪色谱（二氧化硅，15%EtoAc/己烷）得45（3.0g，94%）无色油状物。
TLC Rf＝0.42（30%EtOAc/己烷）;1H NMR（CDCl3）δ7.5-7.2（m，5H），4.70（m，1H），4.22（m，2H），4.12（m，2H），3.34（dd，J＝13 and 3Hz，1H）2.97（m，2H），2.82（m，1H），2.73（m，2H），1.75（m，4H），1.49（s，9H），1.40（m，2H），1.15（m，2H）.
实施例51
[2（S）-（丙-2-基）-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁醇-4（R）-苄基-2-噁唑烷二酮（46）的制备
将双（三甲基甲硅烷基）酰胺锂（7.0ml，7.0mmol）1M/己烷）和稀丙基溴（2.5ml，29mmol）先后加入-78℃下搅拌的45（2.5g，5.8mmol）的THF（50ml）溶液中。然后移去冷却浴，将反应在0℃下搅拌1.5小时。反应体系用饱和NH4Cl骤冷，然后用EtoAc稀释，接着用饱和NaHCO3，5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥、浓缩、经闪色谱（二氧化硅15%Et OAc/己烷）得46（1.8g，66%）无色油状物。
TLC Rf＝0.53（30% EtOAc/：己烷）;1H NMR（CDCl3）δ7.40-7.20（m，5H），5.82（m，1H），5.10（m，2H），4.80（m，1H），4.20（m，2H），4.07（m，2H），3.90（m，1H），3.31（dd，J＝13 and 3Hz，1H），2.68（m，2H），2.48（m，1H），2.35（m，1H），1.90-1.20（m，7H），1.47（s，9H），1.10（m，2H）.
实施例52
[2（S）-（丙-2-基）-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酸（47）的制备
将Li OH（14ml.14mmol，1N）加入室温下搅拌的46（1.8g，3.8mmol）30%H2O2（8.5ml，8.3mmol）、THF（41ml）和H2O（12ml）的溶液中，2小时后，0℃下将10%NaHSO4滴入骤冷过量的LiOH。然后用5%KHSO4酸化，用Et OAc提取。Et OAc相用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得47（0，37g）无色油状物。
TLC Rf＝0.79（10% CH3OH/Et OAc）
实施例53
[2（S）-（丙-2-基）-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酰基-Sar（乙酯）（47）的制备
将EDC（260mg，1.3mmol）加入-15℃下搅拌的47（350mg，1.1mmol）、肌氨酸乙酯·HCl（870mg，5.6mmol）、HOBT（180mg，1.3mmol）、NET（0.47ml，3，3mmol）和DMF（10ml）的悬浮液中，接着移去冷却浴。3.5小时后用Et OAc稀释反应混合物。用水、饱和NaHCO3、5%KHSO4和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。经闪色谱（二氧化硅，30%Et OAc/己烷）得48（210mg，47%）油状物。
TLC Rf＝0.83（EtOAc）;1H NMR（CDCl3）δ5.82（m，1H），5.10（m，2H），4.20（m，4H），4.10（m，2H），3.15（s，0.9H），3.05（s，0.1H），2.78（m，1H），2.70（m，2H），2.45（m，1H），2.22（m，2H），1.80-1.00（m，9H），1.48（s，9H），1.31（t，J＝7Hz，3H）.
实施例54
[2（S）-（丙-2-基）-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酰基-Sar（49）的制备
将Li OH（60mg，1.5mmol）加入搅拌的48（200mg，0.49mmol）THF（5ml）、乙醇（10ml）和H2O（0.5ml）的溶液中，2.5小时后，浓缩反就混合物，然后用5%KHSO4酸化，用Et OAc提取水相溶液，用盐水洗涤有机相，MgSO4干燥，浓缩得49（190mg，定量）
TLC Rf＝0.40（9∶0.5∶0.5 CH2Cl2/HOAc/CH3OH）
实施例55
[2（S）-（丙-2-基）-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酰基-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（50）的制备
按将47转化为48的相同方法，在闪色谱（二氧化硅，60%Et  OAc/己烷）后将化合物49（190mg，0.50mmol）转化为50（260mg，91%）.
TLC Rf＝0.69（EtOAc）;1H NMR（CDCl3）δ7.35-7.10（m，5H），6.70（m，1H），5.78（m，1H），5.05（m，2H），4.30（m，1H），4.17（d，J＝16Hz，1H），4.05（m，2H），3.90（d，J＝16H，1H），3.68（s，3H），3.17（s，0.8H），3.01（s，0.2H），2.80-2.40（m，8h），2.23（m，1H），1.90-1.00（m，11H），1.48（s，9H）.
实施例56
[2（S）-丙基-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酰-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸甲酯（51）的制备
将50（130mg，0.23mmol），10%Pd/C（65mg）和乙醇（2.5ml）在氢气氛中搅拌24小时。反应混合物经硅藻土填料过滤，滤液经浓缩得51（130mg，定量）油状物。
TLC Rf＝0.69（EtOAc）;1H NMR（CDCl3）δ7.30（m，2H），7.20（m，3H），6.80（d，J＝10Hz，1H），4.32（m，1H），4.13（d，J＝16Hz，1H），4.07（m，1H）3.95（d，J＝16Hz，1H），3.70（s，3H），3.19（s，0.9H），3.02（s，0.1H）2.75-2.55（m，5H），1.85（m，1H），1.70-1.00（m，1H），1.48（s，9H），0.94（t，J＝7Hz，3H）.
实施例57
[2（R）-丙基-4-（N-Boc-哌啶-4-基）]-丁酰基-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸（52）的制备
将1N Li OH（0.7ml，0.7mmol）加入搅拌的51（130mg，0.23mmol）、THF（1ml）、CH3OH（2ml）和H2O（1ml）的溶液中，2.0小时后，将反应混合物浓缩，用5%KHSO4酸化，接着用Et OAc提取，Et OAc相用盐水洗涤、MgSO4干燥，浓缩得52（125mg，97%）
TLC Rf＝0.50（9∶0.5∶0.5 CH2Cl2/CH3OH/HOAc）.
实施例58
[2（R）-丙基-4-（哌啶-4-基）]-丁酰基-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸（53）的制备
将TFA（2.5ml）加入室温下搅拌的52（125mg，0.22mmol）和CH2Cl2（2.5ml）溶液中，1.5小时后将反应混合物浓缩，残留物经闪色谱纯化（二氧化硅，10∶0.4∶0.4 CH3OH/NH4OH/H2O得53（110mg，92%）的白色固体。
TLC Rf＝0.48（10∶1∶1 CH3OH/NH4OH/H2O）;
1H NMR（CD3OD）δ7.30-7.10（m，5H），4.45（m，1H），4.27（m，0.4H），4.18（m，0.6H），3.83（d，J＝16Hz，0.4H），3.64（d，J＝16Hz，0.6H），3.30（m，2H），3.19（s，1.8H），3.00（s，1.2H），2.88（m，2H），2.65（m，2H），2.35（m，2H），2.35（m，2H），2.00-1.20（m，15H），0.90（t，J＝7Hz，3H）.
本申请人引用参考文献的方法来制备本发明化合物，胍是由胺制备的，脒是由相应的腈制备的。本领域技术人员可以使胺与3，5-二甲基哌唑-1-羧基脒硝酸酯反应制得胍（Methods  Enzymol.25b，558，1972）。脒可以按Boere，R.T.et.al  J.Organomet.Chem  331（2），161-7，1987;和Fuks，R，Tetrahedron  29（14），2147-51，1973的方法由本领域技术人员从相应腈制备。
本申请人还引用参考文献Repke等人，Tetrahedron  Letters（1979）PP.4183-4184描述的方法由甘氨酸乙酯·HCl和相应醛或酮在10%Pd/C和氢的存在下制得N-烷基化甘氨酸。
采用本发明所述的方法，可制得下列实例化合物，包括在下列表Ⅰ中。
表Ⅰ
Figure 911093648_IMG45
表Ⅰ（续）
Figure 911093648_IMG46
Figure 911093648_IMG47

Claims (50)

1、式Ⅰ血纤维蛋白原受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或其光学异构体：
Figure 911093648_IMG2
其中A=N，B=-CH2-；或A=
Figure 911093648_IMG3
，B=NR2
Y是
Figure 911093648_IMG4
R和R1各自是
氢；
芳基，其中芳基定义为五元或六元单环多环芳香环体系，该体系含0、1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子，它可以是未取代的或由选自下列的一个或多个基团取代的：羟基、囟素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-5烷基羰氧基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷基、氨基C1-5烷基、羟基羰基C0-15烷基或羟基羰基C1-5烷氧基；
C0-6烷基，它可以是未取代的或被下列一个或多个基团取代的：囟素、羟基、C1-5烷基羰基氨基、芳基C1-5烷基羰基氨基、芳氧基、C1-10烷氧基、C1-5烷氧基羰基、C0-5烷氨基羰基、C1-5烷基羰基氧基、C3-8环烷基、芳基、氧、氨基、C1-6烷基、C1-3烷氨基、氨基C1-3烷基、芳基C0-5烷氨基羰基、亚乙基、苯基C1-3烷氨基、氨基羰基C0-4烷基或羟基羰基C0-5烷基，但必须与R和R1连接的碳原子只与一个杂原子相连。R2、R3和R4各自是
氢；
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基取代的；芳基C0-4烷基；或
氰基；
须当R2和R3各自是氰基时，
Figure 911093648_IMG5
R5是
氢；
C1-6烷基，它可以是未取代的或由一或或多个下列基团取代的：
C1-6烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、羟基羰基C0-4烷基、芳基、氨基C1-4烷基、芳基氨基羰基C0-4烷基、C1-4烷基磺酰基、苯基C0-4烷基磺酰基、羟基或氨基；
羟基羰基；
羟基或氨基，但必须当R5是羟基或氨基时，R5不与带有杂原子的碳连接；
R6是
氢；
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基取代的；
芳基C0-3烷基
C1-4烷氧基羰基；
芳基C1-4烷氧基羰基；
C1-4烷氨基羰基；芳基C1-4烷氨基羰基；
C2-5烷氧基；
羟基羰基C2-5烷基；
氨基羰基C2-5烷基；
R7是
氢；
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氧、芳基取代的；
芳基；或
C3-7环烷基
m取1-10
n取0-9
q取0-2
z是O、N或S。
2、如权利要求1中式Ⅰ的血纤维蛋白原受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中
Figure 911093648_IMG7
R和R1各自选自：苯基、噻吩、咪唑、萘基、吲哚、吲唑、硫茚、它们可以是未取代的或被羟基、囟素、羟基羰基C0-5烷基、C1-3烷基取代的，该C1-3烷基又可以是未取代的或被下列一个或多个基团取代的：芳基、芳氧基、C1-10烷氧基、C0-5烷氨基羰基、芳基C0-5烷氨基羰基。
氢;
C1-6烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个下列基团取代的苯基、噻吩、咪唑、萘基、吲哚、吲唑、硫茚;
R2、R3和R4各自是
氢，或
C1-3烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个C1-6烷基取代的;
R5是
氢
C1-3烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个氨基、氨基C1-4烷基、羟基、芳氨基羰基C0-4烷基取代的;
R6是
氢;或
羟基羰基C2-4烷基;
R7是
氢;
C1-12烷基，它可以是未取代的或由一个或多个C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氧、芳基取代的;
芳基;或
C3-7环烷基;
m取1-5
n取0-4
q取0-2
p取1-3
Z是S。
3、如权利要求1中式Ⅰ的血纤维蛋白原受体拮抗剂或其药学上可接受的盐或其光学异构体，其中：
X是
Figure 911093648_IMG8
Y是
Figure 911093648_IMG9
R和R1各自选自苯基、咪唑、吲哚、吲唑，它们可以是未取代的，或是被甲基、羟基羰基C0-2烷基取代的，
氢，
C1-6烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个苯基、咪唑、吲哚、吲唑取代的;
R2、R3和R4是氢或C1-3烷基;
R5是氢;
R6是氢;
R7是
氢;
C1-6烷基，它可以是未取代的或是被一个或多个C1-6烷基或芳基取代的;
m取1-5
n取0-3
p取3。
4、如权利要求1的化合物，它是Pib-Gly-3-（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸。
5、如权利要求1的化合物，它是Pib-Gly-3-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸。
6、如权利要求1的化合物，它是Pib-Gly-3-（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸。
7、如权利要求1的化合物，它是Pib-Gly-3-（S）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸。
8、如权利要求1的化合物，它是Pib-Sar-3（R）-[2-（吲哚-3-基）乙基]β-丙氨酸。
9、如权利要求1的化合物，它是[2（R）-丙基-4-（哌啶-4-基）]丁酰基-Sar-3（R）-（2-苯乙基）β-丙氨酸。
10、权利要求4的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
11、权利要求5的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
12、权利要求6的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
13、权利要求7的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
14、权利要求8的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
15、权利要求9的化合物用于哺乳动物以抑制血纤维蛋白原与血小板的结合;抑制血小板的凝结;防治血栓形成或栓子形成。
16、一种组合物，用来抑制哺乳动物的血纤维蛋白原与血小板的结合，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17、一种组合物，用来抑制哺乳动物的血小板的凝结，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
18、一种组合物，用来抑制哺乳动物的血小板的凝结，包括权利要求1的化合物与溶解血栓剂和药学上可接受的载体的组合。
19、权利要求18的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活性剂或链激酶。
20、一种组合物，用来抑制哺乳动物的血小板的凝结，包括权利要求1的化合物与抗凝血药和药学上可接受的载体的组合。
21、权利要求20的组合物，其中抗凝血药是肝素或华法令。
22、一种组合物，用来防止哺乳动物血栓或栓子形成，它包含权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
23、一种组合物，用来抑制哺乳动物血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物，与溶解血栓剂和药学上可接受的载体的组合。
24、如权利要求23的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶。
25、一种组合物，用来防止哺乳动物的血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物与抗凝血药和药学上可接受的载体的组合。
26、权利要求25的组合物，其中抗凝血药是肝素或华法令。
27、一种组合物，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
28、一种组合物，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物与血栓溶解剂和药学上可接受的载体的组合。
29、权利要求28的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活性剂或链激酶。
30、一种组合物，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物与抗凝血药和药学上可接受的载体的组合。
31、权利要求30的组合物，其中抗凝血药是肝素或华法令。
32、一种组合物，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物与抗血小板剂和药学上可接受的载体的组合。
33、权利要求32的组合物，其中抗血小板剂是阿斯匹林。
34、一种方法，用来抑制哺乳动物的血纤维蛋白原与血小板的结合，包括给哺乳动物使用权利要求17的组合物。
35、一种方法，用来抑制哺乳动物血小板的凝结，包括给哺乳动物使用权利要求17的组合物。
36、一种方法，用来抑制哺乳动物血小板的凝结，包括给哺乳动物使用权利要求18的组合物。
37、一种方法，用来抑制哺乳动物的血小板凝结，包括给哺乳动物使用权利要求20的组合物。
38、一种方法，用来防止哺乳动物血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求22的组合物。
39、一种方法，用来防止哺乳动物血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求23的组合物。
40、一种方法，用来防止哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求25的组合物。
41、一种方法，用来防止哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求27的组合物。
42、一种方法，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求28的组合物。
43、一种方法，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求30的组合物。
44、一种方法，用来治疗哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求32的组合物。
45、一种组合物，用来抑制哺乳动物血小板的凝结，包括权利要求1的化合物与至少两种选自溶解血栓剂、抗凝血剂和抗血小板剂的药剂和药学上可接受的载体的组合。
46、权利要求45的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活性剂或链激酶，抗凝血剂是肝素或华法令，抗血小板剂是阿斯匹林。
47、一种组合物用来防治哺乳动物血栓或栓子形成，包括权利要求1的化合物与至少两种选自溶解血栓剂、抗凝血剂和抗血小板剂的药剂和药学上可接受的载体的组合。
48、权利要求47的组合物，其中溶解血栓剂是纤维蛋白溶酶原活性剂或链激酶，抗凝血剂是肝素或华法令，抗血小板剂是阿斯匹林。
49、一种方法，用来抑制哺乳动物血小板的凝结，包括给哺乳动物使用权利要求45的组合物。
50、一种方法，用来防止哺乳动物的血栓或栓子形成，包括给哺乳动物使用权利要求47的组合物。
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