CN1037144A

CN1037144A - 用作为消炎剂和抗退化剂的新的取代的氮氧杂丁酮

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Publication number: CN1037144A
Application number: CN89103271A
Authority: CN
Inventors: 斯伦尼克·K·沙; 保罗·E·芬克; 詹姆斯·B·多尔蒂; 彼得·L·巴克; 威廉·哈格曼; 康拉德·P·多恩; 雷蒙·A·费尔斯通
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-10
Publication date: 1989-11-15
Also published as: FI891689A; NO891470D0; LV11459A; EP0337549B1; CA1337990C; KR900016121A; PT90222A; ES2079373T3; NZ228600A; PT90222B; AU3263089A; DK169329B1; DK170589D0; KR930008223B1; AU621865B2; DE68924439T2; ATE128704T1; IE891140L; FI891689A0; HUT50761A

Abstract

新的取代的氮氧杂丁酮已被发现是有效的弹性蛋白酶抑制剂，因此是有用的消炎剂/抗退化剂。

Description

我们已经发现，一组新的取代的氮氧杂丁酮是有效的弹性蛋白酶抑制剂，因此是有用的消炎剂/抗退化剂。

已经有报导表明来自粒细胞和巨噬细胞的蛋白酶是发生与发炎（包括风湿性关节炎和气肿）相联系的慢性组织损伤机制的原因，因此这些蛋白酶的专一的和选择性的抑制剂可作为有效的消炎剂并用于治疗结缔组织损伤导致的发炎症状，例如风湿性关节炎、气肿、支气管发炎、骨关节炎、脊椎炎、狼疮、牛皮癣、动脉粥样硬化、脓毒病、败血病、休克、牙周炎、胆囊纤维化和急性呼吸系统紊乱综合症。

来自粒细胞、白细胞或巨噬细胞的蛋白酶的作用与发炎期间所发生的一系列快速事件有关：

（1）快速生成前列腺素（PG）以及由花生四烯酸合成的有关化合物，已经表明这种PG合成物受与阿斯匹朴有关的非甾族消炎剂（包括消炎痛和苯基丁酮）所抑制，有某些证据表明蛋白酶抑制剂阻止了PG的生成。

（2）血管渗透性的变化导致流体漏入发炎部位，形成的水肿通常被用来作为测定发炎程度的标志，已经发现该过程是由于蛋白酶（尤其是粒细胞中含有的蛋白酶）的蛋白水解活性或肽断裂活性引起的，因此它可受各种合成蛋白酶抑制剂的抑制，例如，N-酰基苯并异噻唑酮和相应的1.1-二氧化物，Morris Zimmermanet al，J.Biol.Chem.，255，9848（1980）;

（3）有淋巴细胞、特别是巨噬细胞和多形核白细胞（PMN）存在，已经知道从巨噬细胞和PMN中释出多种蛋白酶，进一步表明蛋白酶在发炎中起着重要的作用。

总的来说，蛋白酶是一类属于肽键裂解酶的重要酶类，这些酶对许多正常的生物学活性（如消化，血块的形成和分解、激素活性形式的形成，对外来细胞和有机体的免疫反应等等）和病理状况（如风湿性关节炎中的关节软骨/血管翳连接处结构蛋白的降解等等）来说是必须的。

弹性蛋白酶是蛋白酶的一种，它是一种能水解结缔组织组分弹性蛋白的酶，这种特性是多哺乳类的蛋白酶所没有的，这种酶作用于与α-氨基酸相邻的蛋白质的非末端键。嗜中性弹性蛋白酶具有特殊的优点，因为该酶对于天然结缔组织作用物具有最广的活性谱，特别是粒细胞的弹性蛋白酶尤其重要，这是因为，正如上面所述的，粒细胞参与急性发炎和慢性炎症的急性发作，它们代表了许多临床上重要的炎症特点。

通过抑制剂与蛋白酶紧密键合，以使酶的活化点阻塞，可以使蛋白酶失活，天然蛋白酶抑制剂形成了部分调节或保护机制，它们对于有机体的健康是十分关键的。没有这些调节机制，蛋白酶将破坏接触到的任何蛋白，已经表明天然酶抑制剂具有与酶紧密健合的合适构型，这种构型是抑制剂能与酶如此紧密健合的部分原因（参见Stroud“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci·Am。July 1974，PP.74-88），例如一种天然抑制剂，α₁-抗胰蛋白酶，是包含在人体血清中的一种糖蛋白，它具有很广的抑制谱（包括在其它酶中，来自胰腺和PMN的弹性蛋白酶），这种抑制剂被蛋白酶水解形成一种不再有活化点的稳定的酰基酶。血清中α₁-抗胰蛋白酶的显著减少（遗传或由于氧化剂）与肺气肿有关，这种病的特征是肺弹性减小并导致呼吸困难。已经有报道表明这种肺弹性减少是由于逐渐的未控制的蛋白水解作用或蛋白酶例如从白细胞中释放的弹性蛋白酶对肺组织结构损伤引起的，J.C.Powers.TIBS.211（1976）。

风湿性关节炎的特征是在关节联接处的自由表面上和软骨附近的滑液组织形成的侵蚀面上的关节软骨的逐渐损伤，这种损伤过程也是由于破坏蛋白质的酶、弹性蛋白酶所致，它是存在于人体粒细胞中的中性蛋白酶，该结论已得到下列观察结果的支持：

（1）.最近的组织化学研究表明，粒细胞在风湿性关节炎中堆积在软骨/血管翳连接处;

（2）最近对由于纯化的弹性蛋白酶进攻所引起的软骨机械行为的研究表明，粒细胞酶，尤其是弹性蛋白酶直接参与了风湿性软骨损伤，H.Menninger et al.，在Biological Functions of proteinases，H.Holzer和H.Tschesche，eds.Springer-Verlag.Berlin.Heialelberg，New york.PP 196-206，1979。

因此，本发明的一个目的是开发新的蛋白酶抑制剂，尤其是弹性蛋白酶抑制剂，可有效地用来控制组织损伤和各种由于蛋白酶，特别是弹性蛋白酶引起的发炎或退化。

本发明的另一个目的是提供药物组合物，使用活性的取代氮氧杂丁酮作为蛋白酶抑制剂，特别是抑制人体白细胞弹性蛋白酶。

本发明还有一个目的，就是提供一种控制炎症的方法，即在需要治疗时，施用足够量的一种或多种活性的取代氮氧杂丁酮于哺乳类生物中。

本发明是关于结构式（Ⅰ）的有效的弹性蛋白酶抑制剂，它可以被有效地用于预防、控制和治疗炎症/退化症，尤其是关节炎和气肿。

结构式（Ⅰ）的许多氮氧杂丁酮衍生物是已知的抗生素，它们已在专利文献和许多出版物中作过介绍。

本发明中已经发现，具有消炎和抗退化活性的取代的氮氧杂丁酮的结构式表示如下：

其中：

R可以在α位或β位上，并可以为氢、直链或支链低级烷基，特别是C_1-6烷基，例如甲基、乙基、正或异丙基、丁基、戊基或己基;或被如下述定义的R⁴基取代的低级烷基;或卤素，如氟、氯或溴;

R¹可以在α位或β位上，是

（1）OB或-S（O）_nB，其中B如下述定义，n是0、1或2;

（2）直链或支链低级链烯基，尤其是C_2-8链烯基，例如乙烯基、烯丙基、-CH₂CH＝C（CH₃）₂和-CH₂CH₂CH＝CH₂;

（3）如上述定义的低级烷基;

（4）酰基氨基，例如：

（5）氨基;

（6）直链或支链低级炔基，特别是C_3-6炔基，例如-C≡CH-CH₂-C≡CH和-CH₂CH₂-C≡CCH₃;

（7）如下所述的具有6-14个碳原子的芳基，例如以下结构式的苯基

其中X₅和X₆任意为：

1）Q，这里Q是H、低级烷基、卤代低级烷基、苯基或如前定义的被取代的苯基，或萘基;

2）卤素;

3）低级链烯基;

4）低级炔基;

5）-SQ;

6）-OQ;

7）-CHQCOQ¹，这里Q¹定义如Q，Q¹可以与Q相同或不同;

8）-CHQCOOQ¹，例如CH₂COOH;

9）-CH₂SQ;

10）-CHQSQ¹;

11）-CH₂OQ或-CHQOQ¹特别是-CH₂OH和-CH₂OCH₃;

12）-COQ，例如-COCH₃和-（CO）H;

13）-COOQ，特别是-COOH和COOt-Bu;

14）-OCOQ，例如-OCOCH₃;

15）-NQQ¹;

16）-NQCOQ¹，特别是-NHCOCH₃

17）-CH₂NH₂或-CH₂

（CH₃）₃I^-;

18）-CH₂OCOCH₃;

19）-NQSO₂Q¹;

20）-SO₂NQQ¹;

21）-SOQ;

22）-SO₂Q;

23）-SO₃Q;

24）-CN;

25）-NO₂;

26）-CONQQ¹;

27）-NO;

28）-CSQ;

29）-CSNQQ¹;

30）-CF₂SQ;

31）-CF₂OQ;

32）-NQCONHQ¹或NQCONQ¹Q²，这里Q²定义如Q¹，Q²可以与Q¹相同或不同;

33）-CH₂Y，其中Y代表-CH（NHAC）COO^-、CH（ H₃）COO^-、CH₂COOH、COOH、-N（CH₃）₂、OH、CH₂N（CH₃）₂、或CH₂OH;

34）-CH（C_1-6烷基）;

35）-NH（CO）CH₂CH₂COOH;

36）

37）-CO-NH-SO₂苯基或被取代的苯基，例如对-氯苯基;

（8）杂环芳基，例如未被取代的或被取代的呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、恶唑基、四唑基或咪唑基，其中的取代基与在描述被取代的苯基时所述的取代基相同;

（9）芳烷基，特别是苯基C_1-6烷基，例如结构式为的苄基或-CH（C_1-6烷基）

或苯乙基;

（10）卤素，例如F、Cl、Br或I;

（11）N₃;

（12）氢;

（13）R和R¹可联接在一起，形成一个环烷基，例如C_1-6环烷基，如环戊基、＝C（B）（B₁）或＝O（OXO），其中B和B₁如下述定义;

（14）-CH₂OC_1-6烷基，特别是-CH₂OCH₃和-CH₂OC₂H₅;

（15）-CH₂CH₂OC_1-6烷基，特别是-CH₂CH₂OC₂H₅R²和R³可以在α或β位上，并且任意为

1）B如下述定义;

2）-CONBB₁，其中B和B₁任意代表

（a）H;

（b）具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，特别是C_1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、戊基或己基;

（c）具有6-14个碳原子的芳基，例如苯基或被取代的如下述结构式的苯基

萘基或被取代的下面结构式的萘基

式下面结构式的蒽基或被取代的蒽基

（d）具有3-8个碳原子的环烷基，特别是环丙基、环戊基或环己基;

（e）具有2-20个碳原子的直链或支链链烯基，例如烯丙基;

（f）具有2-20个碳原子的直链或支链炔基，例如-C≡CH;

（g）芳烷基、烷芳基、芳烯基、芳炔基、链烯基芳基或炔基芳基，其中烷基、芳基链烯基和炔基如前述定义，例如下面结构式的C_1-6烷基苯基

或-CH（C_1-6烷基）

其中r是1至6，下面结构式的C_1-6烷基萘基

或

-CH（C_1-6烷基）

（h）杂芳基包括一杂芳基、二或多杂芳基，或在每个杂芳基环上含有1-3个任何一种或多种杂原子N、S或O的稠合杂芳基，例如吡啶基、吡咯基，例如

噻吩基、异噻唑基、咪唑基，例如

四唑基，例如

或

吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基，例如

苯并噻吩基、苯并呋喃基，例如

吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异恶唑基等等;

（i）杂芳基烷基，例如2-吡啶基-甲基，2-噻吩基甲基和3-异噻唑基乙基;或

（j）杂环烷基，例如1，3-二氧杂环己-4-基、哌啶子基、

吗啉代、氧杂环丙基、吡咯烷子基、苯并噻唑子基、咪唑烷子基、吡唑烷子基和哌嗪子基;

（k）杂环链烯基，例如吡咯烷子基、2-咪唑啉子基、3-吡唑啉子基或异二氢吲哚子基;

（l）B和B₁联接在一起，形成一个含有至少一个氮原子和任意1-3个杂原子N、S或O的杂环，例如

以上（a）-（l）基团可以是未取代的或被一个或多个R⁴基取代，R⁴选自：低级烷基、羟基、芳氧基（OAr）、烷氧基、卤素、硝基、低级烷硫基、芳硫基、巯基、氨基、一烷基或二烷基取代的氨基、氰基、羧基、低级链烷醇基、Ar（C＝O）、氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、氨基亚硫酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、-S（O）_nR⁵、SO₃R⁵、-P（O）_qR⁵（其中q是1或2，R⁵是H、C_1-6烷基、芳烷基或如前述定义的芳基）、叠氮基、羧氨基或N-取代的羧氨基;

（3）-S（O）_nB;

（4）-S（O）_nNBB₁;

（5）-N（B）S（O）_nB₁;

（6）-P（O）_qBB₁;

（7）-C（O）B，特别是乙酰基、苯甲酰基，例如对-氯苯甲酰基、对-甲基苯甲酰基和对-氨基磺酰基苯甲酰基;

（8）-OB，特别是-OC_1-6烷基、苯氧基或下面结构式的被取代的苯氧基

（9）-COOB、-OC（O）OB或OC（O）NBB₁;

（10）-O-C（O）-B，特别是C_1-6链烷醇氧基，例如乙酰基氧基;

（11）氰基;

（12）-S-C（O）-B，特别是C_1-6链烷醇基硫基，例如乙酰基硫基;或

（13）R²和R³可以联接，形成＝C（B₁）（B），C_1-6环烷基，例如环戊基和＝O（OXO）;

A是（1）-O-C（O）-B;

（2）-S（O）_nB;

（3）-S（O）_nNBB₁;

（4）-C（O）B;

（5）SO^- ₃M⁺，其中M代表

（a）碱性阳离子，例如Na⁺、K⁺或

（b）结构式N⁺（R⁵）₄的四价铵基团，例如（n-Bu）₄N⁺;

（6）取代的或未取代的磷酰基或膦酰基，例如-P（O）₃（R⁵）₂或-P（O）₄R⁵;

（7）-C（O）NBB₁，特别是-CON（C₂H₅）苯基和-CONHB₁，其中B₁是

（a）-（CH₂）_rPh、或CH（C_1-6烷基）（CH₂）_r-1Ph、例如：-CH（C₂H₅）-Ph、CH（C₃H₇）-Ph、-CH-（烯丙基）-Ph、-CH（C₂H₅）CH₂Ph、或-CH（CH₃）-Ph，其中Ph代表苯基或如前面定义的被取代的苯基，例如：4-甲基-苯基、4-甲氧基苯基、4-N，N-二甲基-氨基-苯基、4-苄氧基-苯基、4-苯基-苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基，和3，4-二甲基-苯基;

（b）-（CH₂）_r（NaPh），特别是-CH₂（NaPh）或-CH（C₂H₅）（NaPh），其中（NaPh）是α或β萘基或如前面定义的被取代的萘基;

（c）-（CH₂）_r（Ar），特别是-CH₂CH₂Ar或-CH₂Ar，其中Ar代表杂芳基，尤其是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、或苯并呋喃基;

（d）-（CH₂）_rOPh，特别是-CH₂CH₂CH₂OPh;

（e）-（CH₂）_rCH（OH）Ph;

（f）-（CH₂）_r（CO）Ph;

（g）

（h）

（i）-CH₂-Ph（P-CO-NH-SO₂-Ph（p-Cl））;

（j）

（k）

（l）-CH（CH₃）-Ph（对-环己基）;

（8）-C（O）OB，特别是C_1-6烷氧基羰基、例如，甲氧基羰基、和乙氧基羰基或COOH₂-Ph（P-COOC₂H₅）;

（9）卤代C_1-6烷基，例如三氟甲基;

（10）-OB，特别是-O-CH₂-（苯基或如前面定义的被取代的苯基）、例如-OCH₂C₆H₅、-OCH₂-C₆H₄-OCH₃、或OCH₂C₆H₄NO₂;

（11）甲硅烷基，例如-Si（CH₃）₂（t-Bu）;

（12）B，特别是H、C_1-6烷基、CH₂OH、-CH₂O-（CO）CH₃、苯基或被取代的苯基、-CHR⁵L，其中R²如前定义，L是一良好离去基团，包括OAC、SAC、卤素、OR⁵、SR⁵、SOR⁵、SO₂R⁵、OTS、OCOCF₃、和甲磺酰基，这里AC是乙酰基，Ts是甲苯磺酰基;或

（13）

本发明优选的化合物是结构式（Ⅰ）中，

R是氢，或C_1-6烷基;

R¹是：

（1）C_1-6烷基，特别是甲基或乙基;

（2）OR⁵;

（3）结构式

的苯基;

（4）氢;

（5）结构式为

的苄基;

（6）CH₂OC_1-6烷基或-CH₂CH₂OC_1-6烷基;

（7）C_2-8链烯基;或

（8）R和R¹可以联接在一起，形成环戊烷;

R²和R³任意为

（1）氢;

（2）S（O）_nR⁵;

（3）COOB;

（4）CONBB₁;

（5）OB;

（6）C_1-6烷基;

（7）苯基或如前定义的被取代的苯基;

（8）如前定义的萘基;

（9）环己基;

（10）如前定义的苄基;

（11）杂芳基，选自嘧唑基、苯并呋喃基和四氢异喹啉基;

（12）杂环烷基，例如

（13）C（O）B;

A是（1）SOR⁵;

（2）SO₂R⁵;

（3）COOB;

（4）C（O）B;

（5）CONBB₁，其中B和B₁任意为：

（a）H;

（b）C_1-6烷基;

（c）-（CH₂）_rPh，其中r代表1或2，Ph代表苯基或如前定义的被取代的苯基;

（d）CH（C_1-6烷基）（CH₂）_r-1Ph，其中Ph如上述定义;

（6）苯基或如前面定义的被取代的苯基，例如，对-甲氧基苯基、对-硝基苯基和对-甲基苯基;

（7）C_1-6烷基;

（8）CH₂OH;

（9）CH₂OC（O）CH₃;或

（10）-C（O）NHSO₂-Ph（P-CH₃）;的化合物。

本发明更优选的化合物是结构式（Ⅰ）中，R是氢或C_1-3烷基;

R¹是

（1）氢;

（2）C_1-6烷基;

（3）C_1-6烷氧基，例如甲氧基;

（4）C_2-6链烯基;

（5）苯基或如前面定义的被取代的苯基;或

（6）CH₂OC_1-3烷基;

R²是氢;

R³是

（1）S（O）_nR⁵;

（2）CONBB₁;

（3）COOB;

（4）苯氧基或被取代的苯氧基;

（5）嘧唑基;或

（6）取代的或未取代的烷氧基，例如，OCH₃或-OCH₂CONH₂;

A是

（1）CO₂R⁵，其中R⁵是H、C_1-6烷基、-CH₂Ph、-CH（CH₃）Ph、-CH（C₂H₅）Ph、CH（C₃H₇）Ph或CH（C₃H₅）Ph，其中Ph代表苯基或如前面定义的被取代的苯基;

（2）CONHR⁵;或

（3）SO₂R⁵;的化合物

本发明最优选的化合物引入下表。

R R¹R⁵

C₂H₅CH₃CH（CH₃）Ph

C₂H₅C₂H₅CH₂-（4-Ph-Ph）

C₂H₅CH₃CH（C₂H₅）Ph

C₂H₅C₂H₅CH（C₂H₅）Ph

C₂H₅CH₂OCH₃CH（C₂H₅）Ph

C₂H₅C₂H₅CH（C₃H₇）-（4-CH₃-Ph）

C₂H₅C₂H₅CH（C₃H₅）-（4-CH₃-Ph）

C₂H₅C₂H₅CH（C₃H₇）Ph

C₂H₅C₂H₅CH（C₃H₇）-（3，4-亚甲二氧基-Ph）

C₂H₅C₂H₅CH（C₃H₅）-（3，4-亚甲二氧基-Ph）

在上表中，Ph代表苯基或如前面定义的被取代的苯基。

本发明的化合物是已知的或使用其它方法通过下列具有代表性的方案来制备。

方案（a）通过实施例16-19说明。

其中Y是-NO₂、-CH₃、-OCH₃、-Cl、-F等;

X是卤素，例如Cl、Br或I;

Z是BCO或BSO₂。

方案（b）通过实施例1-4说明

其中X是卤素;

Z如前述定义，例如-SO₂-（对-NO₂-Ph）、-COCH₃、-CH₂OTS、等，这里Ph代表苯基或被取代的苯基。

方案（c）通过实施例5-15说明

其中R⁶是H、CF₃、CH₃、等等;

R⁵和R¹如前述定义;

CAN是Cerric硝酸铵。

方案（d）通过实施例2-3说明

方案（e）按照M.A.Krook和M.J.Miller（J.Org.Chem.，1985，50，1126-1128）提出的方法制备以下化合物

方案（f）按照Hart.D.J.et al，（J.Org.Chem.，48.PP289-294、1983）提出的方法，制备下列化合物。

其中R⁵如前述定义，TMS是三甲基甲硅烷基。

方案（g）按照P.J.Reider和E.J.J.Grabowski（Tet.Lett.，23，P.2293、1982）提出的方法，制备下组化合物。

其中R¹如前述定义。

方案（h）通过实施例20和21说明

本发明还涉及使用结构式（Ⅰ）化合物，特别是将优选化合物作为活性成分，为患者治疗发炎的方法。

已经发现结构式（Ⅰ）化合物是以下所示的人体粒细胞弹性蛋白酶解脱作用的有效抑制剂。

表2

ID₅₀Ki k_obs/I

R R¹R²A （μg/ml）（μM）（M^-1sec^-1）

H H SOCH₃COCH₃10.00

H H OCOCH₃COCH₃3.00

H C₂H₅OCOCH_3-H 15.00

H C₂H₅OCOCH₃COCH₃0.10 0.36 15100

H n-propyl OCOCH₃COCH₃0.01

H C₆H₅反式 COOC₂H₅H 10.00

H H COOCH₂C₆H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 3.00

CH₃CH₃OCOCH₃COCH₃0.50

H C₆H₅反式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 4.00

H C₆H₅顺式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 3.00

H CH₃O COOCH₂C₆H₅COCH₃2.00

H n-propy1 OCOCH₃SO^- ₃（Bu）₄N⁺8.00

H C₂H₃顺式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 0.02

H C₂H₅顺式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 0.05 3925

H C₂H₅反式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 0.05 39300

H C₂H₅反式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-CH₃） 0.01

H n-propyl反式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 0.06

H CH₃CHCH顺式 COOC₂H₅SO₂（p-C₆H₄-NO₂） 0.05

H CH₂CH p-（C₆H₄-NO₂） H 1.50

H C₂H₅OCOCH₂CH₂COOH COCH₃2.00 4514

H C₂H₅反式 OCOPh COCH₃0.19 81000

表Ⅰ（续）

ID₅₀Ki k_obs/I

R R¹R²A （μg/ml）（μM）（M^-1sec^-1）

H C₂H₅顺式 OCOPh COCH₃0.21 28500

H C₂H₅OCOCH₃COCH₂CH₂COOH 1.43 2250

H C₂H₅顺式 OCOCH₃COPh 0.14

H C₂H₅反式 OCOCH₃COPh 0.34 76600

H C₂H₅反式 OPh COCH₃4.30 5270

H C₂H₅反式 OC₂H₅COCH₃11.90 1670

H C₂H₅反式 OPh-p-COOH COCH₃3.40 8727

H C₂H₅反式 OPh-p-COOH COOC₂H₅2.10 8680

H C₂H₅反式 OPh-p-COOH CONHCH₃16.50

H C₂H₅顺式 CON（CH₂）₄SO₂（p-C₆H₄-CH₃） 27.70 541

H C₂H₅顺式 COOCH₂C₆H₄-p-COOH SO₂（p-C₆H₄-CH₃） 4.20 299

H C₂H₅顺式 CON（CH₃）CH₂COOH SO₂（p-C₆H₄-CH₃） 22.00 165

H C₂H₅反式 OCH₂COOH COOC₂H₅- 512

H C₂H₅顺式 OCH₂COOH COOC₂H₅- 796

H n-propyl反式 OCH₂COOH COOC₂H₅- 1504

H C₂H₅反式 OCH₂CONHCH₂COOH COOC₂H₅- 1000

H C₂H₅反式 OCH（CH₃）COOH COOC₂H₅- 346

H C₂H₅顺式 COOCH₂COOH SO₂（p-C₆H₄-CH₃） 1554

ID₅₀是0时后2分钟抑制50%酶活性的有效剂量（微克/毫升）

Ki是50%控制酶活性时抑制剂的浓度（毫摩尔、μM）。

Kobs/I（M/秒）是秒计失活常数。

表Ⅱ

表Ⅰ

R R¹R²B₁k_obs/I

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph）（CH₂）₄Ph 10，894

C₂H₅C₂H₅O-Ph CH₂-（4-COOH-Ph） 1501

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂-环己基 1424

C₂H₅H O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 4000

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 2000

CH₂CH＝CH₂H O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 5400

C₃H₇C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 3280

环戊烷 O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 1900

（R和R¹结合

形成环戊环）

C₂H₅CH₂OCH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 1900

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂CH（CH₃）Ph 2553

C₂H₅C₃H₇O-（4-COOH-Ph） CH₂-（2-萘基） 51，000

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH（CH₃）-（1-萘基） 14，128

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂-（4-Cl-Ph） 3419

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂（4-CH₃-Ph） 3965

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂（4-F-Ph） 2337

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂（4-OCH₃-Ph） 5162

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂（4-NO₂-Ph） 5075

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH（CH₃）-（3-Cl-4-环

己基-Ph） 20，776

C₂H₅CH₂OCH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂-（3，4-亚甲二

氧基-Ph） 16，984

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂-（2-苯并呋喃） 13，151

C₂H₅C₂H₅O-（2-（6-COOH-萘基）） CH₂Ph 5561

C₂H₅C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂（4-（4-Cl-Ph）-

SO₂NHCO-Ph） 1730

表Ⅱ

（续）

R R¹R²B₁k_obs/I

C₂H₅H O-（4-COOH-Ph） Ph-4-COOH 13，563

C₃H₇C₃H₇O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 2，500

allyl C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 1974

CH₂Ph C₂H₅O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph 87

C₂H₅CH₂OCH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂-2-萘基 50，000

C₂H₅H Ph-4-COOH CH₂Ph 900

H OMe Ph-4-COOH CH₂-2-萘基 1340

C₂H₅C₃H₇O-（4-COOH-Ph） CH₂Ph-3-CF₃55，000

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH（Et）-5-苯并呋喃基750，000

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH（Et）-3-噻吩基 78，800

C₂H₅CH₂OCH₃O-（4-COOH-Ph） CH（nPr）Ph 75，000

C₂H₅C₃H₇O-（4- CH（Et）Ph 87，000

CO（CH₂）₂COOH-Ph）

C₂H₅C₃H₇O-（4-CH₂COOH-Ph） CH（Et）Ph 54，000

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph）环戊基 -

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH（CH₃）CH₂CH₂CH₃-

C₂H₅CH₃O-（4-CONH₂Ph） CH₂Ph 12，500

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂（3，5-diMe-

4-COOH-Ph） 5，600

C₂H₅CH₃O-（4-CONH₂Ph） CH₂（3，5-diMe-

4-COOH-Ph） 30，000

C₂H₅CH₃O-（4-COOH-Ph） CH₂（3，4-diMeO-Ph） 11，300

Me代表CH₃

Ph代表苯基

Pr代表丙基

Bu代表丁基

表Ⅲ

表Ⅲ

表Ⅳ

Table Ⅴ

X₅M X₆k_obs/I

4-COOH Et H 92，000

4-COOH nPr H 152，000

4-COOH CH₂OMe H 6，094

4-CH₂COOH Et H 140，000

4-COOH Me 4-Me 47，000

4-COOH Et 4-Me -

4-COOH PhCH₂H 25，000

4-CH₂COOH nPr H 227，000

4-COOH nPr CH₃-

4-COOH nPr H 120，000

4-COOH Et 3，4-（OCH₂O） -

4-CH₂COOH nBu H -

4-COOH allyl H -

Table Ⅵ

X₅M X₆k_obs/I

4-COOH Me H 4016

4-COOH Me 4-Ph 74，000

4-CH₂COOH Me H 8，373

4-COOH Me（s） 4-Ph 49246

4-COOH Ph Ph 67754

4-COOH Me 4-（2′-Cl-Ph） 245130

4-COOH Et 4-Ph 26382

4-COOH Et H 76204

4-CO-（CH₂）₂-COOH Me H 37084

4-CO-（CH₂）₂COOH Et H 272190

4-COOH nPr H 116060

3，5-Me₂-4-COOH Et H 24，994

4-CH₂COOH Et H 126，000

3-OH-4-COOH Et H 124560

3-CH₂COOH Me H 5885

4-CH＝CH-COOH Me H 9101

4-COOH CH₂OMe（S） H 6981

4-CH₂COOH CH₂OMe（S） H

4-COOH Me -Me 10680

4-COOH iPr（S） H 4743

4-COOH iPr H 177075

4-CH₂COOH nPr H 188，000

4-CH₂COOH CH₂OMe（R） H 11004

3，5-Me₂-4-COOH nPr H

表Ⅵ

（续）

X₅M X₆k_obs/I

3-CH₂COOH Et 4-Me

4-（CH₂）₂COOH Me H 9481

3-CH₂COOH Et H 81018

4-COOH CH₂OMe（R） H 6981

4-COOH Et 3-Me

4-CH₂COOH Et 3-Me

4-CO（CH₂）₂COOH allyl 4-Me

4-COOH Me 4-Me

4-CH₂COOH Et 3-Cl

4-COOH Et 3-Cl

4-COOH allyl 3-Me

4-COOH nPr 3-Me

4-CH₂COOH allyl 4-Me 664，000

3-CH₂COOH allyl 4-Me

4-CH₂COOH allyl 3-Me

4-CH₂COOH nPr 3-Me

4-CO（CH₂）₂COOH nPr 4-Me

3-CH₂COOH allyl H

3-CH₂COOH CH₂OMe（S） H

4-COOH allyl H

4-CH₂COOH allyl H

4-COOH Et 4-Me

4-COOH Et（S） 4-Me

4-COOH allyl 4-Me

4-COOH nPr 4-Me 389，000

3-CH₂COOH nPr 4-Me

4-CH₂COOH nPr 4-Me 557，000

表Ⅵ

（续）

X₅M X₆k_obs/I

3-CH₂COOH Et 4-Cl

4-COOH Et 4-Cl

4-CH₂COOH Et 4-Me

3-CH₂COOH Et 3-Cl

4-COOH allyl 3，4-亚甲二氧基

4-COOH nPr 3，4-亚甲二氧基

4-CH₂COOH allyl 3，4-亚甲二氧基 605，000

4-CH₂COOH nPr 3，4-亚甲二氧基 867，000

3-CH₂COOH CH₂COOH 4-Me

3-CH₂COOH nPr H

4-COOH Et 3，4-亚甲二氧基

4-CH₂COOH Et 3，4-亚甲二氧基

4-COOH Et 3，4-Me₂

4-COOH CH₂C≡CCH₃H

4-CH₂COOH CH₂C≡CCH₃H

4-COOH nBu H

2-NO₂-4-CH₂COOH Et H

4-COOH Et 4-F

4-COOH Et 3-Me-4-OMe

方案-通过水解N-t-Boc-丙氨酰基-丙氨酰基-脯氨酰基丙氨酸-对-硝基N-酰苯胺（Boc-AAPAN）或N-t-Boc-丙氨酰基-脯氨酰基缬氨酸-对-硝基N-酰苯胺（Boc-AAPVN），对人体多形核白细胞弹性蛋白酶的抑制作用进行酶测定，反应剂为：

0.05MTES（N-顺式-〔羟基甲基〕甲基-2-氨基-乙磺酸）缓冲剂，pH7.5。

0.2mMBoc-AAPAN或Boc-AAPVN。

制备作用物，首先将固体溶于10.0mlDMSO中，然后加入pH为7.5的缓冲剂，使最终的体积为100ml。

含有弹性蛋白酶活性的人体多形核白细胞（PMN）的粗萃取物。

抑制剂（氮氧杂丁酮）在使用前，溶于DMSO中进行试验。

测定方法：

向比色杯中的1.0ml0.2mM的Boc-AAPAN中加入带或不带抑制剂的0.01-0.1ml DMSO，混合后，在410mμ处进行测量，以测定由于试验化合物的存在而发生的自发性水解。然后加入0.05毫升PMN萃取物，测量410mμ处的△OD/分并记录下来，使用Beckmen型35分光光度计。

结果：

表Ⅰ的结果是以ID₅₀报道的，ID₅₀是零时后2分钟抑制50%酶活性的有效剂量（微克每毫升，μg/ml）。

也用ki表达结果，ki是50%控制酶活性时抑制剂的微摩尔浓度（μM）;或用Kobs/I表示，它是酶失活的秒计速率常数（每摩尔每秒）。

评价：

粗PMN萃取物中的弹性蛋白酶活性在每个制备物中是不同的，每批新的制备物都要进行对照，根据活性调节测定方法中加入的体积。

因此，结构式（Ⅰ）化合物可用来减少发炎以及减轻病痛，例如气肿、风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、支气管发炎、动脉粥样硬化、脓毒病、败血病、休克、牙周炎、胆囊纤维化、感染性关节炎、风湿性发热等等。

治疗发炎、发热或疼痛，可以通过口服、外敷、胃肠外给药，也可以通过吸入喷洒或直肠给药，其中在剂量单位配方中包含有传统的无毒的药物上可接受的媒介、赋形剂和载体，本说明书使用的术语“肠道外”包括皮下注射、静脉、肌肉、胸骨内注射，或灌输技术。除了治疗热血动物，例如小鼠、大鼠、马、狗、猫等等外，本发明的化合物用于治疗人也是有效的。

含有活性组分的药物组合物其形式适于口服，例如以下形式：片剂、锭剂、糖锭、含水或含油的悬浮液、分散的粉剂、或颗粒、乳化液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。口服的组合物可以根据现有技术中制备药物组合物的任何已知方法制备，这种组合物可以包含一种或多种以下试剂：甜味剂、香料、着色剂和保护剂，以提供药物上精致的、适口的制备物。片剂包含活性组分，并混合有无毒的药物上可接受的赋形剂，赋形剂适于生产片剂，这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂（如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠）、成粒剂和分解剂（如谷类淀粉、或藻酸）、粘合剂（例如淀粉、明胶或阿拉伯胶、和润滑剂（例如硬脂酸镁、硬酯酸或滑石粉）。片剂可以不涂外衣或利用已知技术涂上外衣以延迟在胃肠道内的分解和吸收，从而在较长时期内提供持久的作用，例如可以使用单硬脂酸单油酯或二硬脂酸甘油酯这些时间延迟物质。

口服配方也可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂（例如碳酸钙、磷酸钠或白陶土）混合，或以软胶囊形式提供，其中活性组分与水或油介质（例如花生油、液态烃、或橄榄油）混合。

含水悬浮液含有与适于生产含水悬浮液的赋形剂混合的活性物质，这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散剂或润湿剂可能是天然生成的磷酯，例如卵磷酯，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯;或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七碳烷-乙烯氧基十六烷醇;或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯;或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。上述含水悬浮液也含有一种或多种保存剂（例如苯甲酸乙基、或苯甲酸正丙酯、对-羟基苯甲酸酯）、一种或多种着色剂、一种或多种香料、以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

通过将活性组分悬浮于蔬菜油中配制油悬浮液，使用的蔬菜油例如花生属油、橄榄油、芝麻油或椰子油;或将活性组分悬浮于矿物油（例如液态烃）中配制油悬浮液。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。甜味剂如上所述，添加香料以提供适口的制备物，这些组合物通过加入抗氧化剂（例如抗环血酸）得到保护以利于储藏。

由于通过将水加入适于制备含水悬浮液的分散性粉末和颗粒中以提供活性组分，其中的活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种保存剂混合。适宜的分散剂或润滑剂和悬浮剂是上述已经例举的物质，其它赋形剂（例如甜味剂、香料和着色剂）也可以存在。

本发明的药物组合物也可能是在油在水中的乳剂，油相可能是蔬菜油，例如橄榄或花生属油，或矿物油（例如液态烃）或这些油的混合物。适宜的乳化剂可能是天然生成的树胶，（例如阿拉伯树胶或黄蓍胶）、天然生成的磷酯（例如大豆蛋白、卵磷酯）和来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯（例如山梨糖醇酐单油酸酯）、以及上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物（例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯）。乳剂还可能包含甜味剂和香料。

糖浆和酏剂可与甜味剂（例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖）配制在一起，这些配方还可能包含润药、保存剂和香料，以及着色剂。药物组合物的形式可以是无菌的可注射的含水或含油的悬浮液。这种悬浮液可以根据现有技术，使用那些适宜的分散剂或润湿剂和已在上述提到的悬浮剂来配制。无菌的可注射的制备物还可以是无菌的可注射的溶液或在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外无菌的不挥发油也常被用作溶剂或悬浮介质。为此可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或双甘油酯，另外脂肪酸（例如油酸）也被用于制备注射剂。

结构式（Ⅰ）化合物也可以栓剂形式给药，用以直肠用药，这些组合物通过药与合适的无刺激赋形剂混合来制备，其中使用的赋形剂在普通温度下是固体，而在直肠温度下为液体，因此，它在直肠内溶化释出药物。这些物质是可可脂和聚乙烯甘醇。

用于外敷给药的可以使用含有消炎剂的乳油、药膏、冻胶、溶液或悬浮液等等。

与介质结合产生单剂量形式的活性组分的量根据治疗对象和给药的具体方式而变化，例如用于人体口服的配方可以包含5mg-5gm的活化剂，其中活化剂与合适量的介质化合，其量为总组合物的5-95%，剂量单位形式一般含有有25mg至500mg活性组分。

然而可以理解，对于任何特殊患者，具体的剂量取决于许多因素包括使用的将定化合物的活性，患者的年龄、体重、身体状况，性别、饮食、用药时间、用药方式、排泄速率、物药结合作用以及经过治疗后具体的病情。

实施例1

1-对-硝基苯基磺酸基-4-苄氧基羰基氮氧杂丁-2-酮

于室温下向205mg（1mM）4-苄氧基羰基氮氧杂丁-2-酮和181mg（1mM）对-硝基苯磺酸氯在10ml二氯甲烷中的混合物加入二氮杂二环十一烷（152mg，1mM），搅拌2-1/2小时后，用水洗涤该橙色溶液，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩，残余物在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离得到64mg（17%）的1-对-硝基苯基磺酸基-4-苄氧基羰基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ3.3（2H，双重峰-四重峰），4.8（qt.1H）、5.2（S，2H）、7.2（S，5H）、8.2（mlt，4H）

实施例2

1-乙酰基-3，3-二甲基-4-乙酸基氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备2-甲基-丙-1-烯基乙酸酯

将72g（1M）异丁醛、153g（1.5M）乙酐和12g（0.125M）乙酸钾的混合物回流7小时，用水洗涤冷却的反应混合物，在0℃下加入300ml饱和的NaHCO₃并搅拌45分钟，用K₂CO₃干燥有机相，生成一黄色油状物，在大气压下对其进行蒸馏得35.41g（31%）2-甲基-丙-1-烯基乙酸酯，b.p.122-126°。

NMR（CDCl₃）：δ1.6（s，6H），2.1（s，3H），6.9（mlt.1H）.

步骤B：制备3-3-二甲基-4-乙酸基-氮氧杂丁-2-酮

在0℃及氮气氛下，向22.8g（0.2M）2-甲基丙-1-烯基乙酸酯在50ml二氯甲烷中的溶液加入氯磺酸基异氰酸酯（16ml），在0℃搅拌20小时后，将反应物加入到20ml水、90g冰、48gNaHCO₃和16.6gNa₂SO₃的混合物中，并在0℃搅拌30分钟，然后用300mlCH₂Cl₂萃取，用盐水洗涤有机相，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩，得到27.75g油状物，将其在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离得到2.17g（8.5%）的3，3-二甲基-4-乙酸基-氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.2（s，3H），1.3（s，3H），2.2（s，3H），5.6（s，1H）.

步骤C：制备1-乙酰基-3，3-二甲基-4-乙酸基氮氧杂丁-2-酮

将283.3mg（1.8mM）3，3-二甲基-4-乙酸基氮氧杂丁-2-酮、2ml吡啶和2ml乙酐的混合物在一密封管中加热至100℃保持36小时，该反应混合物在真空中浓缩，残余物在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离，得到295mg（82%）的1-乙酰基-3，3-二甲基-4-乙酸基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.2（s，3H），2.2（s，3H），2.5（s，3H），6.1（s，1H）.

实施例3

1-乙酰基-4-乙酸基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备戊-1-烯基乙酸酯

将86g（1M）戊醛、153g（1.5M）乙酐、和12g（0.125M）乙酸钾的混合物回流8小时，然后在冷却的反应混合物中加入100ml饱和的含水NaHCO₃并搅拌1小时，分离出有机相，并用K₂CO₃干燥，在40mm蒸馏，得到46.15g（45%）戊-1-烯基乙酸酯，b.P.89℃。

NMR（CDCl₃）：δ1.0（tr，3H），1.2-2.0（mlt.，4H），2.1（s，3H），4.7-5.6（mlt.1H），7.0-7.3（mlt.，1H）.

步骤B：制备4-乙酸基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮

在0℃及氮气氛下，将800毫升氯代磺酸基异氰酸酯加入到1.28g（10mM）戊-1-烯基乙酸酯在5ml二氯甲烷中的溶液中，在0℃下搅拌5天，将上述反应混合物逐滴加入到5g冰、1.15ml水、2.82gNaHCO₃和1.0g Na₂CO₃的混合物中，并在0℃搅拌30分钟，用2×25ml二氯甲烷萃取该混合物，用盐水洗涤收集得到的有机相，用MgSO₄干燥，在真空中浓缩，残余物在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离，得到60mg反式4-乙酸基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮（3.4%）NMR（CDCl₃）：δ1.0（mlt.，3H），1.7（mlt.，4H），2.2（s，3H），3.2（tr，1H），5.6（s，1H），6.7（lrs，1H）.

步骤C：制备1-乙酰基-4-乙酸基-3-正-丙基-氮氧杂丁-2-酮

将56mg（0.33mM）4-乙酸基-3-丙基氮氧杂丁-2-酮、1ml乙酐和1ml吡啶的混合物置于一密封管中，在100℃下搅拌24小时，真空浓缩后，残余物在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离得到16mg（23%）的1-乙酰基-4-乙酸基-3-正-丙基-氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.0（br tr，3H），1.7（mlt.，4H），2.2（s，3H），2.4（s，3H），3.2（tr，1H），6.1（d，1H）.

实施例4

1-乙酰基-4-甲基磺酸基氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备1-乙酰基-4-甲基硫代氮氧杂丁-2-酮

将300mg（2.6mM）4-甲基硫代氮氧杂丁-2-酮、10ml乙酐和10ml吡啶的混合物置于密封管中于100℃下搅拌24小时，残余物经真空浓缩后，在己烷/乙酸乙酯中的硅胶上进行色谱分离，得到324mg（78%）1-乙酰基-4-甲基硫代-氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ2.4（S，3H）、2.41（S，3H）、3.2（双重峰-四重峰、2H）5.1（双重峰-双重峰、1H）。

步骤B：制备N-乙酰基-4-甲基亚硫酸基-氮氧杂丁-2-酮。

将130mg（0.82mM）N-乙酰基-4-甲基硫代氮氧杂丁二酮和在5ml二氯甲烷中的200mg（0.93nM）80%间一氯过苯甲酸混合物在室温下搅拌5分钟，真空中除去溶剂后，残余物在己烷/乙酸乙酯中2-2000μ硅胶板上进行色谱分离，得到57mg（40%）1-乙酰基-4-甲基亚硫酰基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ2.4（s，3H），2.6（s，3H），3.5（mlt.，2H），4.9（mlt.，1H）.

实施例5

3-叠氮基-4-羰-乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮

向3.06g叠氮基乙酰氯在50ml CH₂Cl₂中的溶液中逐滴加入3.57ml三乙胺和5.3g由乙二醛乙酯和在50mlCH₂Cl₂中的对甲氧基苯胺形成的亚胺溶液，其中以能使得反应温度维持在5℃以下的冷却速率进行冷却。然后在室温下搅拌反应混合物3小时，然后依次用1NHCl、饱和的含水碳酸氢钠和饱和的含水氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥有机相、过滤、并蒸发，粗残余物在四氯化碳/己烷中重结晶，得到3.7g3-叠氮基-4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮;m.P.80～85℃。

NMR（CDCl₃）：δ7.2（d，J＝9，2H），6.75（d，J＝9，2H），4.9（d，J＝6，1H），4.6（d，J＝6，1H），4.25（q，J＝8，2H），3.7（s，3H），1.25（t，J＝8，3H）.

实施例6

4-羰乙氧基-3-氯-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮

使用与实施例5中描述的相同步骤制备4-羰乙氧基-3-氯-1-（对-甲氧基苯基）-氮氧杂丁-2-酮，但使用氯乙酰氯和由乙二醛乙酯和对-甲氧基苯胺形成的亚胺作为起始物料。从醚（己烷）中重结晶粗产物，得到3.1g4-羰乙氧基-3-氯-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮，m.p.99-100℃。

NMR（CDCl₃）：δ7.2（d，J＝9，2H），6.8（d，J＝9，2H），5.1（d，J＝6，1H），4.7（d，J＝6，1H），4.25（q，J＝7，2H），3.7（s，3H），1.25（t，J＝7，3H）.

实施例7

4-羰乙氧基-3-甲氧基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮

使用与实施例5中描述的相同方法制备4-羰乙氧基-3-甲氧基-1-（对-甲氧基苯基）-氮氧杂丁-2-酮，但使用甲氧基乙酰氯作为起始物料。色谱分离后，化合物的白色固体状结晶出，m.p.116-118℃。

NMR（CDCl₃）：δ7.2（d，J＝9，2H），6.75（d，J＝9，2H），4.7（d，J＝5，1H），4.6（d，J＝5，1H），4.2（q，J＝5，2H），3.7（s，3H），3.5（s，3H），1.2（t，J＝5，3H）.

实施例8

4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-苯基氮氧杂丁-2-酮

在2小时内，向17ml三乙胺和5.0g由乙二醛乙酯和100ml回流的1，2-二氯乙烷中的对-甲氧基苯胺形成的亚胺溶液中逐滴加入16ml在50ml二氯乙烷中的刚蒸馏后的苯基乙酰氯，回家流3小时后，反应以得到3-叠氮基-氮氧杂丁酮而终止，对粗残余物进行色谱分离，得到顺式和反式4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-苯基氮氧杂丁二酮异构体的油状物：

顺式 NMR（CDCl₃）：δ7.2（m，7H），6.7（d，J＝9，2H），4.7（s，2H），3.6（s，3H），3.6（q，J＝7，2H），0.7（t，J＝7，3H）;反式：NMR（CDCl₃）：δ7.3（m，7H），6.8（d，J＝9，2H），4.5（d，J＝2，1H），4.45（d，J＝2，1H），4.1（q，J＝7，2H），3.6（s，3H），1.2（t，J＝7，3H）.

实施例9

4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-乙烯基氮氧杂丁-2-酮

按照与实施例8描述的相同步骤制备4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-乙烯基氮氧杂丁-2-酮，但使用巴豆酰氯作为反应剂，色谱分离后，得到化合物的顺式和反式异构体：顺式（m.p.70-72℃）：NMR

（CDCl₃）：δ7.2（d，J＝9，2H），6.8（d，J＝9，2H），5.2-5.8（m，3H），4.6（d，J＝6，1H），4.2（m，3H），3.7（s，3H），1.2（t，J＝7，3H）;反式（油状）（oil），NMR（CDCl₃）：δ7.25（d，J＝9，2H），6.8（d，J＝9，2H），5.7-6.2（m，1H），5.2-5.5（m，2H），4.25（br.s.，1H），4.2（q，J＝7，2H），3.9（dd，J＝1，Jz＝6，1H），3.75（s，1H），1.25（t，J＝7，3H）.

实施例10

4-羰乙氧基-3-乙基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮

4-羰乙氧基-3-乙烯基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮的顺式和反式异构体均在乙醇中的碳上的钯上加氢，得到相应的顺式和反式4-羰乙氧基-3-乙基-1-（对-甲氧基-苯基）氮氧杂丁-2-酮异构体。

实施例11

4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-（N-甲基-三-氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮

将2.16g3-叠氮基-4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-氮氧杂丁-2-酮在乙醇中的溶液用钯加氢，得到4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-氨基氮氧杂丁-2-酮。使用1.1ml在含1.5ml吡啶的10ml CH₂Cl₂中的三氟乙酐酰化该胺，然后使用1ml在含3g碳酸钾的30ml丙酮中的二甲基硫酸酯进行甲基化。分离后，结晶粗产物，得到2.2g4-羰乙氧基-1-（对-甲氧基苯基）-3-（N-甲基三-氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮，m.p.102-104℃。

NMR（CDCl₃）：δ7.2（d，J＝9，2H），6.75（d，J＝9，2H），5.5（d，J＝6，1H），4.7（d，J＝6，1H），4.2（q，J＝7，2H），3.7（s，3H），3.2（br.s.，3H），1.2（t，J＝7，3H）.

实施例12

4-羰乙氧基-3-甲氧基氮氧杂丁-2-酮

在3分钟内，向0℃下的1.4g4-羰乙氧基-3-甲氧基-1-（对-甲氧基苯基）氮氧杂丁-2-酮在50ml乙脂中的溶液中加入8.23g在50ml水中的Cerric硝酸铵，在0℃下搅拌1小时后，将该溶液倾注于200ml10%亚硫酸钠中，用3×75ml乙酸乙酯萃取，用10%硫酸钠和饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到琥珀油，将其从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到700mg4-羰乙氧基-3-甲氧基氮氧杂丁-2-酮，m.p.91-92℃。

NMR（CDCl₃）：δ7.1（br.s，1H），4.7（dd，J₁＝2，J₂＝5，1H），4.3（d，J＝5，1H），4.15（q，J＝7，2H），3.4（s，3H），1.25（t，J＝7，3H）.

基本上按照与实施例12描述的步骤基本相同的方法，但使用合适的3-取代氮氧杂丁酮制备（a）-（f）化合物：

（a）4-羰乙氧基-3-氯氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ7.3（br.s.，1H），5.0（dd，J₄＝2，J₂＝6，1H），4.4（d，J＝6，1H），4.2（q，J＝7，2H），1.3（t，J＝7，3H）.

（b）4-羰乙氧基-3-苯基氮氧杂丁-2-酮-2-（顺式和反式）

NMR（CDCl₃）：顺式：δ7.2（s，5H），6.4（br.s.，1H），4.7（d，J＝6，1H），4.4（d，J＝6，1H），3.7（q，J＝7，2H），0.75（t，J＝7，3H）;反式：δ7.2（s，5H），6.9（br.s，1H），4.3（br.d，J＝2，1H），4.1（q，J＝7，2H），4.0（d，J＝2，1H），1.2（t，J＝7，3H）.

（c）4-羰乙氧基-3-（N-甲基三氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ7.2（br.s.，1H），5.4（d，J＝6，1H），4.5（d，J＝6，1H），4.15（q，J＝7，2H），3.2（s，3H），1.2（t，J＝7，3H）.

（d）4-羰乙氧基-3-乙烯基氮氧杂丁-2-酮（顺式和反式）

NMR（CDCl₃）顺式：δ7.1（br.s.，1H），5.2-5.8（m，3H），4.0-4.4（m，4H），1.25（t，J＝7，3H）;

反式：δ＝7.25（br.s.，1H），5.0-6.2（m，3H），4.1（q，J＝7，2H），3.9（d，J＝2，1H），3.7（dd，J₁＝2，J₂＝7，1H），1.2（t，J＝7，3H）.

（e）4-羰乙氧基-3-乙基氮氧杂丁-2-酮

顺式：NMR（CDCl₃）：δ6.9（br.s.，1H）;4.2（m，3H）;3.4（dd，J₁＝6，J₂＝8，1H）;1.51（q，J＝8，2H）;1.2（t，J＝7，3H）;1.0（t，J＝8，3H）.

反式：NMR（CDCl₃）：δ6.8（br.s.，1H）;4.2（q，J＝7，2H）;3.8（d，J＝2，1H）;3.2（dd，J₁＝2，J₂＝7，1H）;1.8（（dq，J₁＝2，J₂＝8，2H）;1.2（t，J＝7，3H）;1.0（t，J＝8，3H）.

（f）3-叠氮基-4-羰乙氧基氮氧杂丁-2-酮

实施例13

4-羰乙氧基-3-（N-甲基三氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐

向140mg80℃的4-羰乙氧基-3-（N-甲基三氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮在5ml吡啶中的溶液中加入250mg三氧化硫吡啶复合物，生成的混合物在80℃搅拌30分钟，将该溶液倾注于100ml0.5N KH₂PO₄中，用2×25ml二氯甲烷萃取，收集的有机液用25ml KH₂PO₄溶液再次萃取，然后用680mg四丁基硫酸氢铵处理收集的水相，并用3×50ml二氯甲烷萃取，有机相干燥（硫酸钠）和蒸发后，将粗的4-羰乙氧基-3-（N-甲基三氟乙酰氨基）氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐进行色谱分离，得到一油状物。

NMR（CDCl₃）：δ5.3（d，J＝6，1H），4.7（d，J＝6，1H），4.15（q，J＝7，2H），3.2（m，11H），0.8-1.8（m，31H）.

使用与上述相同的步骤，制备下列其它氮氧杂丁烷衍生物的四丁基铵盐：

（a）4-羰乙氧基-3-甲氧基氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐

NMR（CDCl₃）：δ4.55（d，J＝6，1H），4.5（d，J＝6，1H），4.1（q，J＝7，2H），3.4（s，3H），3.2（m，8H），0.8-1.8（m，31H）.

（b）4-羰乙氧基-3-乙烯基氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐

实施例14

4-羰乙氧基-1-（对-硝基苯磺酸基）-3-苯基-氮氧杂丁-2-酮

向720mg0℃的4-羰乙氧基-3-反式-苯基氮氧杂丁-2-酮在20ml二氯烷中的溶液中依次加入595mg对-硝基苯

磺酸氯和0.48ml DBU，将该溶液搅拌数小时，用50ml二氯甲烷稀释，用水洗涤一次，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗残余物，将其色谱分离，得到纯净的4-羰乙氧基-1-（对-硝基苯磺酸基）-3-苯基-氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ8.3（d，J＝9，2H）、8.2（d，J＝9，2H）、7.2（br.S.，5H）、4.0（q，J＝7，2H）、3.7（m，2H）、1.2（t，J＝7，3H）。用类似的方法制备相应的顺式-3-苯基化合物。NMR（CDCl₃）：δ8.4（d，J＝9，2H），8.25（d，J＝9，2H），7.2（s，5H），5.0（s，1H），3.7（m，3H），0.85（t，J＝7，3H）.

按照与上述方法相同的方法，但使用合适的反应剂，制备下列化合物：

（a）4-羰乙氧基-1-（对-硝基苯磺酸基）-3-乙烯基-氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：顺式：δ8.3（d，J＝9，2H），8.2（d，J＝9，2H），5.2-6.0（m，3H），4.0-4.6（m，4H），1.2（t，J＝7，3H）;反式：δ8.2（d，J＝9，2H），8.15（d，J＝9，2H），5.2-6.0（m，3H），3.9-4.4（m，4H），1.25（t，J＝7，3H）.

（b）4-羰乙氧基-3-乙基-1-（对-硝基苯磺酸基）-氮氧杂丁-2-酮

（c）3-叠氧基-4-羰乙氧基-1-（对-硝基苯磺酸基）氮氧杂丁-2-酮

（d）4-羰乙氧基-3-氯-1-（对-硝基苯磺酸基）氮氧杂丁-2-酮

实施例15

4-羰乙氧基-3-苯基-1-三氟亚甲磺酰基-氮氧杂丁-2-酮

在10分钟内，向0℃下的1.2g4-羰乙氧基-3-苯基氮氧杂丁-2-酮和1.2ml在25ml二氯甲烷中的三乙胺的混合物中逐滴加入11.25ml10%三氟亚甲磺酰氯在乙醚中的溶液，搅拌数小时后，用水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥、过滤、蒸发，粗残余产物给色谱分离得到纯净的4-羰乙氧基-3-苯基-1-三氟亚甲磺酰基氮氧杂丁-2-酮油状物。

NMR（CDCl₃）：δ7.2（s，5H），4.6（d，J＝3，1H），4.3（m，3H），1.3（t，J＝7，3H）.

实施例16

1-甲苯磺酰基氧甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯硫代氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备3-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮

171mg3-丙基-4-乙酸基氮氧杂丁酮与200mg在10ml苯中的对-硝基苯基硫羟一起回流6小时，该溶液用含水Na₂CO₂洗涤3次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，残余物在硅胶上进行色谱分离，用10∶1CHCl₃-EtOAC洗脱，得到3-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮。

步骤B：制备1-甲苯磺酰基氧甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮266mg 3-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮在室温下与0.25ml含水福尔马林（37%）和17mgK₂CO₃一起搅拌一夜，真空除去水和甲醛，用2ml吡啶冲洗。将残余物溶解于4ml吡啶中，在室温下用200mg对-甲苯磺酰氯处理1小时，蒸发出吡啶，代用5ml苯，用含水H₃PO₄洗涤该溶液，再用含水K₂HPO₄洗涤，用MgSO₄干燥、过滤并蒸发。残余物在硅胶上进行色谱分离，用25∶1CHCl₃-EtoAC洗脱，得到1-甲苯磺酰基氧甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯基硫代-氮氧杂丁-2-酮。

实施例17

1-甲苯磺酰氧基甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯基亚硫酰基氮氧杂丁-2-酮

将450mg 1-甲苯磺酰氧基甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯基亚硫酰基氮氧杂丁-2-酮用172mg间-氯过苯甲酸在10ml CH₂Cl₂中处理1/2小时，用含水K₂HPO₄洗涤该溶液，用MgSO₄干燥、过滤并蒸发，得到纯净的1-甲苯磺酰氧基甲基-3-正-丙基-4-对-硝基苯基亚硫酰基氮氧杂丁-2-酮。

实施例18

1-乙酸基甲基-4-对-硝基苯基亚硫酰基-3-正-丙基-氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备3-正-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮

将3-正-丙基-4-乙酸基氮氧杂丁酮（1.164g、6.58mmole）和1.2g（6.58mmole）对-硝基硫代苯酚置于蒸气浴中的管内加热3.5小时，冷却反应混合物，用100ml乙酸乙酯稀释，用100ml水、70ml 1M H₃PO₄和3×100ml饱和K₂CO₂洗涤有机相，用硫酸镁干燥有机相、过滤、真空除去溶剂，得到1.53g黄色晶体，将其在氯仿-乙酸乙酯（4∶1）中的硅胶柱上进行色谱分离，得到359mg（19%）3-正-丙基-4-对-硝基苯基硫代氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ0.92（tr，3H），1.2-1.6（br m，4H），3.10（tr，1H），4.91（d，1H），7.0（br s，1H），7.50（d，2H），8.20（d，2H）.

步骤B：制备1-乙酸基甲基-4-对-硝基-苯基硫代-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮

在室温和氮气氛下，将273mg（0.94mmole）步骤A中得到的氮氧杂丁酮、26.3mg仲甲醛和178mg（0.56mmole）碳酸铯混合物在20ml干四氢呋喃中搅拌16.5小时，向反应混合物中加入430μl吡啶和2.56ml乙酐的混合物，继续搅拌5小时，真空除去溶剂，得到604mg粗产物，将其在己烷-乙酸乙酯3/1中的硅胶快速色谱柱上进行色谱分离，得到102mg（30%）1-乙酸基甲基-4-对-硝基苯基硫代-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.0（tr，3H），1.2-1.85（br m，4H），2.1（s，3H），3.22（tr，1H），4.95（d，1H），5.18（ABBA 图，J₁＝30H₃，J₂＝5H₃，2H），7.65（d，2H），8.22（d，2H）.

步骤C：制备1-乙酸基甲基-4-对-硝基-苯基亚硫酰基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮

向来自步骤B的46mg（0.127mmole）在4ml CH₂Cl₂中的氮氧杂丁酮和4ml饱和含水碳酸氢钠溶液中加入27mg（0.127mM）80%的间-氯过苯甲酸，将反应混合物剧烈搅拌15分钟，然后进行相分离，有机相用MgSO₄干燥、过滤并萃取，得到57mg粗产物，将其在氯仿-乙酸乙酯（4∶1）中的1000μ硅胶制备薄层色谱（TLC）板上进行色谱分离，得到15mg（31%）1-乙酸基甲基-4-对-硝基-苯基亚硫酰基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ0.93（tr，3H），1.2-1.8（br m，4H），2.1（s，3H），3.55（tr，1H），4.66（d，1H），5.04（ABBA pattern，J₁＝34H₃，J₂＝6H₃，2H），8.2（d，2H），8.52（d，2H）.

实施例19

4-乙酸基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐

将82mg（0.463mmole）3-丙基-4-乙酸基氮杂丁-2-酮在5ml吡啶中的溶液加热至80℃，然后加入221Mg（1.39mmole）三氧化硫-吡啶复合物，在80℃搅拌反应混合物1小时，然后将其倾注于100ml0.5M KH₂PO₄（含水的）中，用2×25ml CH₂Cl₂洗涤，收集的有机相用25ml0.5M KH₂PO₄再洗涤，将157mg（0.463mmole）Bu₄NHSO₄加入到收集的水相中，用2×25mlCH₂Cl₂进行萃取，收集的萃取液用MgSO₄干燥、过滤、真空汽提，得到12.4mg油状残余物，将其在小硅胶柱上进行色谱分离，先用75ml己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱除去起始物料，然后用100ml乙酸乙酯/甲醇（4∶1）洗脱，得到13mg（5.7%）4-乙酸基-3-正-丙基氮氧杂丁-2-酮-1-磺酸四丁基铵盐。

NMR（CDCl₃）：δ1.0（m，16H），1.75（br m，20H），2.16（s，3H），2.90（br s，H），3.1（tr，1H），3.3（tr，8H），4.08（br tr，1H），6.18（s，1H）.

实施例20

（3R，4S）-1-（苄基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

步骤A：制备（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基-甲硅烷基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸

向27.5ml-20℃的在150ml THF中的二异丙胺溶液中加入73.5ml2.4N在己烷中的正-丁基锂，15分钟后，溶液被冷却到-70℃，加入20gm（4S-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸在75mLTHF中的溶液，将溶液加热到-20℃，保持15分钟，然后加入13.5mL甲基碘在20mL THF中的溶液，30分钟后，温度从-20℃至0℃，用300mL乙醚稀释反应物，然后倾注于冰和400mL1N HCl的混合物中，进行层分离，用乙醚萃取含水层，用盐水洗涤醚层，并用硫酸钠干燥和蒸发，从己烷中结晶残余物，得到12-15gms（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸。

NMR（CDCl₃）：δ.14（2，3H），.32（s，3H），.91（d，3H），.98（s，9H），3.34（dq，1H），3.71（d，1H）

步骤B：制备（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基-甲硅烷基-3-乙基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸

向-20℃的13mL二异丙胺在75mL THF中的溶液中加入35mL2.4M在己烷中的正-丁基锂，15分钟后，溶液冷却到-70℃，加入10gms（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸在50mL THF中的溶液，将溶液加热到-20℃，保持15分钟，加入6.7mL乙基碘在10mL THF中的溶液，30分钟后，温度从-20℃至0℃，反应物用乙醚稀释，并倾注于冰和1NHCl的混合物中，进行层分离，用乙醚萃取含水层，乙醚层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥并蒸发，从少量己烷中结晶残余物，得到8.8gms（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基-3-乙基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸。

NMR（CDCl₃）：δ.15（s，3H），.31（s，3H），.98（s，9H），1.04（t，3H），1.22（s，3H），1.78（q，2H），3.94（s，1H）.

步骤C：制备（3R，4S）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

向氮气氛下的13.0gms（3R，4S）-1-叔-丁基二甲基硅甲烷基-3-乙基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮-4-羧酸在75mL DMF和15mL乙酸中的溶液中加入23gms乙酸铅反应物在45-50℃加热18小时，然后倾注于冰水中，萃取分成2部分醚，醚层用水洗涤，用碳酸氢钠溶液和水稀释，用硫酸钠干燥、蒸发，得到13gm含有（3R，4S）和（3R，4R）-4-乙酸基-3-乙基-3-甲基氮氧杂丁-2-酮混合物的粗油。向在50mL乙酮中的该混合物中缓慢加入148gms4-羟基苯甲酸叔-丁酯在50mL丙酮、5mL水和29mL2N氢氧化钠中的溶液，在室温下搅拌反应物64小时，然后用水稀释，用2份醚萃取，醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物用15-25%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的制备液相色谱柱进行分离，得到6.3gm高Rf醚和1.5gm所需的（3R，4S）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.0（t，3H），1.38（s，3H），1.54（s，9H），1.6-2.0（m，2H），5.30（s，1H）6.7（brs，1H），6.78（d，2H），7.90（d，2H）.

步骤D：制备（3R，4S）-1-（苯基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

向1.5gm（3R，4S）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮在25mL二氯甲烷中的溶液中加入1.2mL异氰酸苄酯、1.4mL三乙胺和10mg4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌反应物16小时，然后蒸发，残余物进行快速色谱分离，用10-25%EtoAC/己烷洗脱，得到2. gm(3R，4S）-1-（苄基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ.98（t，3H），1.36（s，3H）1.50（s，9H），1.62（m，1H），1.84（m，1H），4.42（d，2H），5.64（s，1H），6.80（brt，1H），7.06（d，2H），7.24（brs，5H），7.90（d，2H）.

步骤E：制备（3R，4S）-1-（苄基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羧基）-苯氧基氮氧杂丁-2-酮

在氮气氛下，向2.3gms在冰浴中的（3R，4S）-1-（苄基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羰-叔-丁氧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮中加入5mL苯甲醚，然后加入25mL预冷的三氟乙酸，在0℃1.5小时后，不加热真空除去挥发物，残余物先使用己烷进行快速色谱分离，然后用15%EtoAC/己烷，再依次用在15%EtoAC/己烷中的1%HOAC进行快速色谱分，经醚研制后，得到1.8gms（3R，4S）-1-（苄基氨基羰基）-3-乙基-3-甲基-4-（4-羧基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ1.03（t，3H），1.46（s，3H），1.66（m，1H），1.94（m，1H），4.50（d，2H），5.76（s，1H），6.9（brt，1H），7.05（d，2H），7.25（brs，5H），7.98（d，2H）.

实施例21

与方案（d）制备相同，使用3，3-二乙基-4-乙酸基-氮氧杂丁-2-酮作起始物料，然后用合适的酚取代乙酸酯，用方案（h）和实施例20步骤C-E中所示的相应于性异氰酸酯进行氮气酰化，制备下列化合物，通过使用10-30%乙酸乙酯/己烷溶剂混合物经硅胶色谱分离，分离出酰化得到的非对映体。

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-乙基苄基氨基羰基〕-4-（4-羧甲基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.9（t，3H，J＝7Hz），0.94（t，3H，J＝7Hz），1.07（t，3H，J＝7hz）1.65-2.05（m，6H），3.58（s，2H），4.8（q，1H，J＝8Hz），5.58（s，1H），7.0（d，1H，J＝8Hz），7.1-7.45（m，9H）

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-正-丙基苄基氨基-羰基〕-4-（4-羧甲基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮。

NMR（CDCl₃）：δ0.91（t，3H，J＝7Hz），0.94（t，3H，J＝7Hz），1.07（t，3H，J＝7hz）1.34（m，2H），1.65-2.05（m，6H），3.57（s，2H），4.88（q，1H，J＝7Hz），5.58（s，1H），7.0（d，1H，J＝7Hz）7.1-7.5（m，9H）

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-烯丙基-（4-甲基）苄基-氨基羰基〕-4-（4-羧甲基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.96（t，3H，J＝7Hz），1.07（t，3H，J＝7Hz），1.7-2.1（m，4H），2.32（s，3H），2.57（t，2H，J＝7Hz），3.58（s，2H），4.95（q，1H，J＝7Hz），5.14（m，2H），5.58（s，1H），5.66（m，1H），7.03（d，1H，J＝7Hz），7.16（s，4H），7.19（s，4H）.

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-烯丙基（3，4-亚甲二氧基）-苄基氨基羰基〕-4-（4-羧甲基）苯氧基氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.96（t，3H，J＝7Hz），1.05（t，3H，J＝7Hz），1.65-2.05（m，4H），2.54（t，2H J＝6Hz）4.87（（q，1H，J＝7Hz），5.05-5.2（m，2H），5.58（s，1H），5.66（m，1H），5.94（s，2H），6.76（s，3H），6.98（d，1H，J＝7Hz），7.2（m，4H））.

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-正-丙基（3，4-亚甲二氧基）-苄基氨基羰基〕-4-（4-羧甲基）-苯氧基-氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.9（t，3H，J＝7Hz），0.94（t，3H，J＝7Hz），1.06（t，3H J＝7Hz），1.3（m，2H），1.65-2.1（m，6H），3.58（s，2H），4.76（q，1H，J＝7hz），5.58（s，1H），5.92（s，2H），6.15（s，3H）6.88（d，1H，J＝7Hz），7.2（m，4H）.

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-正-丙基（4-甲基）-苄基氨基羰基〕-4-（4-羧基）苯氧基-氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.91（t，3H，J＝7Hz），0.98（t，3H，J＝7Hz），1.07（t，3H，J＝7Hz）1.32（m，2H），1.65-2.1（m，6H），2.33（s，3H），4.83（q，1H，J＝7hz），5.71（s，1H），6.93（d，1H，J＝7Hz），7.16（s，4H），7.25（d，2H，J＝8Hz），8.04（d，2H，J＝8Hz）.

（4S）-3，3-二乙基-1-〔（R）-α-正-丙基（4-甲基）-苄基氨基羰基）-4-（4-羧甲基）苯氧基-氮氧杂丁-2-酮

NMR（CDCl₃）：δ0.9（t，3H，J＝7Hz），0.93（t，3H，J＝7Hz），1.07（t，3H，J＝7Hz）1.28（m，2H），1.7-2.1（m，6H），2.33（s，2H），3.6（s，2H），4.81（q，1H，J＝7hz），5.56（s，1H），6.93（d，1H，J＝7Hz），7.15（s，4H），7.2（s，4H）.

Claims

1、一种制备结构式(A)化合物的方法：

其中：

R和R¹任意为C_1-6烷基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；

M是

(1)氢；

(2)C_1-6烷基；

(3)C_2-6链烯基，或

(4)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；

X₅是

(1)氢；

(2)C_1-6烷基；

(3)卤代-C_1-6烷基；

(4)C_2-6链烯基；

(5)C_2-6炔基；

(6)羧基；

(7)羧基-C_1-6烷基；

(8)羧基-C_1-6烷基羰基；

(9)羧基-C_1-6烷基羰基氨基；

(10)羧基-C_2-6链烯基；

(11)羟基-C_1-6烷基；

(12)C_1-6烷基羰基；

(13)C_1-6烷基羰基氨基，或

(14)二-(C_1-6烷基)氨基-C_1-6烷基；

X₆是：

(1)氢；

(2)C_1-6烷基；

(3)卤素；

(4)羧基；

(5)C_1-6烷氧基；

(6)苯基；

(7)C_1-6烷基羰基；

(8)二-(C_1-6烷基)氨基；

(9)苯氧基；

(10)亚甲二氧基；

(11)2，3-呋喃基；或

(12)2，3-噻吩基；或

其药物上可接受的盐，它包括在碱性条件下

(1)下列结构式(B)的化合物

与结构式(C)化合物反应

其中X′₅是

(1)氢；

(2)C_1-6烷基；

(3)卤代-C_1-6烷基；

(4)C_2-6链烯基；

(5)C_2-6炔基；

(6)C_1-6烷氧基羰基；

(7)C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基；

(8)C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基羰基；

(9)C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧羰基氨基；

(10)C_1-6烷氧基羰基-C_2-6链烯基；

(11)羟基烷基；

(12)C_1-6烷基羰基；

(13)C_1-6烷基羰基氨基；或

(14)二-(C_1-6烷基)氨基-C_1-6烷基得到结构式(D)化合物

和(2)在碱性条件下化合物(D)与结构式(E)化合物反应

任意将X′₅转化为X₅，生成结构式(A)化合物

2、根据权利要求1所述的方法，其中R和R 任意为C_1-6烷基;X₅是羧基或羧基-C_1-6烷基。

3、根据权利要求2所说的方法，其中M是C_1-3烷基或烯丙基;X₆是氢、C_1-6烷基，或3，4-亚甲二氧基或苯基。

4、根据权利要求3所述的方法，其中R是乙基，R¹是甲基或乙基。

5、根据权利要求4所述的方法，其中

R和R¹是乙基;

M是正-丙基;

X₅是4-羧甲基;和

X₆是4-甲基。

6、根据权利要求1所述的方法，其中步骤（1）是在碱金属氢氧化物存在下进行，步骤（2）是在三（C_1-6烷基）胺存在下进行，将X₅′转化成X₅是在有强酸存在下完成的。