HUT50761A

HUT50761A - Process for production of new derivatives of asetidinon

Info

Publication number: HUT50761A
Application number: HU891708A
Authority: HU
Inventors: Shrenik K Shah; Paul E Finke; James B Doherty; Peter L Barker; William Hagmann; Conrad P Dorn; Raymond A Firestone
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1988-04-11
Filing date: 1989-04-10
Publication date: 1990-03-28
Also published as: CA1337990C; CN1037144A; GR3017656T3; YU71489A; EP0337549B1; FI891689A0; DK170589A; FI891689A; NO891470L; ATE128704T1; DE68924439D1; ES2079373T3; NO891470D0; DK169329B1; KR900016121A; ZA892549B; JPH026471A; JP2736113B2; IL89835A0; LV11459B

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített azetidinon-származékok előállítására. Az új vegyületek hatásos elasztáz inhibitorok, és ennek folytán gyulladásgátló és antidegeneratív-szerekként hatásosak.

A granulocita és makrofág eredetű proteázokról ismertették, hogy ezek felelősek a gyulladással kapcsolatos krónikus szövetpusztulási mechanizmusért, köztük a deformálódással járó artritiszért (reumatoid artritisz) és az emphysema-ért. Ennek megfelelően azok a fajlagos és szelektív inhibitorok, amelyek ezeket a proteázokat gátolják, a kötőszöveti pusztulással járó gyulladásos állapotok kezelésében használható gyulladásgátlóként jöhetnek számításba, alkalmasak lehetnek például a reumatóid artritisz, emphysema, hörgőgyulladás, oszteoartritisz, spondylitis, lupus (bőrtuberkulőzis), pszoriázis, atheroszklerózis, szepszis, szeptikemia, sokk, periodontitisz, cisztás fibrózis és akut légzőszervi rendellenesség tünetegyüttesek esetén.

A granulocita, leukocita vagy makrofág eredetű proteázok szerepe a gyulladásos állapot előrehaladása során jelentkező gyors eseménysorozattal kapcsolatos, ezek a következők:

1) Prosztaglandinok (PG) és arachidonsavból szin- tetizálódó rokon vegyületek gyors keletkezése. A prosztaglandinok szintézise ismert módon aszpirinnel rokon nemszteroid gyulladásgátló szerekkel, köztük indometacinnal és fenil-bu3

	fazonnal gátolható. Van némi arra vonatkozó bizonyíték is, hogy a proteáz-inhibitorok gátolják a PG termelést.
2)	Változás következik be az erek permeabilitásában, minek következtében a gyulladásos helyre folyadék szivárog be, a kialakult ödéma általában a gyulladás mértékének mérésére alkalmazott tünet. Ez a folyamat a proteázok proteolitikus vagy peptid-hasító aktivitásával indukálható, különösen hatásosak ilyen szempontból a granulocitákból származó proteázok, ezért a fenti folyamat különféle szintetikus proteáz-inhibitorokkal, például N-acil-benzizotiazolonokkal, és a megfelelő 1,1-dioxidokkal gátolható. _/Morris Zimmerman és mtsai, J. Bioi. Chem., 255, 9848 (1980)7.
3)	Megjelennek és/vagy jelen vannak a limfoid sejtek, különösen a makrofágok és a polimorf magvú leukociták (PMN). Ismeretes, hogy a makrofágokból és a polimorf magvú leukocitákból számos proteáz válik szabaddá, ami további jele annak, hogy a proteázok a gyulladában fontos szerepet játszanak. Általában a proteázok a peptidkötést hasító
enzimek	körén belül fontos enzimcsaládot képeznek, az

enzimcsalád tagjai számos normális biológiai aktivitás szempontjából fontosak, szerepet játszanak például az emésztésben, a véralvadék képződésében és feloldódásában, a hormonok aktív formáinak képződésében, az idegen sejtek és organizmusok elleni immunreakciókban, stb., továbbá patológiás állapotokban, például vázfehérjék lebontása az izületi porcoknál, pannusz kapcsolat reumatóid artritisznél stb.

Az elasztáz a fenti proteázok egyike. Ez az enzim a kötőszövet elasztin komponensének hidrolizálására képes, amely képesség az emlősök nagy részében előforduló proteázokra nem jellemző. Az elasztáz a proteinek nem-terminális, egy alifás aminosavval szomszédos kötéseire hatnak. Különösen jelentős a neutrofil elasztáz, amely a természetes kötőszöveti szubsztrátok legszélesebb spektrumára képes kifejteni hatását. Különösen fontos a granulocita eredetű elasztáz, mivel - amint azt az előzőekben ismertettük - a granulociták résztvesznek az akut gyulladásos fjolyamatokban, valamint a gyulladások krónikus formáinak akut súlyosbodásában, ami számos klinikailag jelentős gyulladásos betegségre jellemző.

A proteázok olyan inhibitorokkal inaktiválhatok, amelyek az enzim aktív helyét blokkolják, azáltal, hogy szoros kötődést létesítenek vele. A természetben előforduló proteáz inhibitorok az organizmus jólléte szempontjából döntő szabályozási vagy védekezési mechanizmus részét képezik. Ennek a szabályozási mechanizmusnak a

- 5 hiányában a proteázok minden velük érintkezésbe kerülő proteint lebontanának. A természetes előfordulású enzim inhibitorok megfelelő konfigurációjúak ahhoz, hogy az enzimhez szorosan kötődjenek. Részben ez a konfiguráció okozza, hogy az inhibitorok az enzimekhez olyan szorosan kötődnek (lásd a Stroud, A Family of Protein-Cutting Proteins Sci. Am. 1974. július, 74-88. oldal). Például, a természetes inhibitorok egyike az ^-antitripszin egy, a humán szérumban található glükoprotein, amely széles gátló spektrummal bír, spektrumába tartoznak egyéb enzimek mellett mind a pankreázból, mind a polimorf magvú leukocitákból származó elasztázok. Ezt az inhibitort a proteázok olyan stabil acil-enzimmé hidrolizálják, amelyben már nem található meg az aktív hely. A szérum ^-antitripszin jellemző, genetikus vagy oxidálószer hatására bekövetkező csökkenése figyelhető meg a tüdőemphysémával kapcsolatosan, amely betegségre az jellemző, hogy a tüdő elaszticitása folyamatosan csökken, ez a légzés nehézségét eredményezi. Azt közölték, hogy a tüdő elaszticitásának csökkenése a tüdő szöveteinek proteázok, például leukocitákból származó elasztáz hatására bekövetkező folyamatos, szabályozatlan proteolízisének, vagy a tüdő-szövetek szerkezeti-bomlásának következménye /3. C. Powers, TIBS, 211 (1976)7.

A reumatoid artritiszre az izületi porcok előrehaladó pusztulása jellemző, a pusztulás mind az izületi térrel határos szabad felületen, mind a porc felé eső,

•..... .

• · · · ·. i

*.** ···· ·*· í

- 6 izületi szövetekből felépülő eróziós felületen bekövetkezik. Ez a pusztulási folyamat a fehérjehasító elasztáz enzimnek tulajdonítható, amely a humán granulocitákban jelenlévő neutrális proteáz. Ezt a következtetést az alábbi megfigyelések támasztják alá:

1)

A legújabb hisztokémiai vizsgálatokkal azt mutatták ki, hogy reumatoid artritisz esetén a granulociták a porcban/a pannus kötődésben felgyűlnek, és

2)

a porcnak tisztított elasztázzal való megtámadására válaszul adott mechanikai viselkedésének legutóbbi vizsgálatai azt mutatták ki, hogy a reumatoid porcpusztulásban a granulociták enzimjei, különösen az elasztáz közvetlenül résztvesznek (lásd a H. Menninger és mtsai; H. Holzer és H. Tschesche, Biological Functions of Proteinases, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 196-206. oldal, 1979). A fentieknek megfelelően a találmány célja

olyan új proteáz-inhibitorok, különösen elasztáz-inhibitorok előállítása, amelyek a proteázok, különösen az elasztáz által közvetített különféle gyulladásos és degeneratív állapotok és szövetkárosodások megakadályozásá ban hasznosak.

·· · ·

- 7 Α találmány célja továbbá olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek a találmány szerint előállított űj, helyettesített azetidinonokat tartalmazzák proteáz-inhibitorként, különösen humán leukocita eredetű elasztáz inhibitoraként.

A találmány szerint előállított, egy vagy több hatásos helyettesített azetidinont tartalmazó gyógyászati készítményeket emlősöknek megfelelő mennyiségben beadva a gyulladásos állapot leküzdhető.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek hatásos elasztáz inhibitorok, hasznosak a gyulladásos/degeneratív állapotok, különösen artritisz és emphysema megelőzésére és kezelésére.

Az (I) általános képletű azetidinon-származékok közül számosat ismertettek különböző szabadalmakban és egyéb közleményekben antibiotikumokként.

A találmány szerint előállított gyulladásgátló és antidegeneratív hatású azetidinon-származékok (I) általános képletében

- R <<- vagy /^-helyzetű, jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazó- rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil, etil-, n- vagy i-propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport; R^ csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom;

- R¹ o< - vagy I» -helyzetű, jelentése

1) OB vagy -S(O)_nB, ahol n értéke 0, 1 vagy

2, B jelentése a későbbiekben szerepel;

2) egyenes vagy elágazó rövidszénláncu alkenilcsoport, előnyösen 2-8 szénatomos alkenilcsoport, például vinil- vagy allilcsoport, -Ch^CFHCCCHp £ vagy - C H ₂ C H £ C H = C H £ ;

3) az R helyettesítőnél megjelölt rövidszénláncú alkilcsoportok;

4) acil-amino-csoport, például

Η Η H ! I !

CH0N-; CF-jCON-, CH^CON-, (1) vagy (2) képletű csoport;

5) aminocsoport;

6) egyenes vagy elágazó rövidszénláncu alkinilcsoport, előnyösen 3-6 szénatomos alkinilcsoport, például -C^CH, -Ch^-C^CH vagy -CH₂CH₂-C=CCH₃;

7) 6-14 szénatomos arilcsoport, amint az a későbbiekben szerepel, például (3) általános képletű fenilcsoport, ahol és jelentése egymástól függetlenül

1) Q, ahol Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénezett rövidszénláncu alkilcsoport, fenilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport vagy naftilcsoport;

2)	halogénatom;
3)	rövidszénláncú alkenilcsoport;
4)	rövidszénláncú alkinilcsoport;
5)	-SQ;
6)	-0Q;
7)	-CHQCOQl, ahol Q¹ jelentése a

lyettesítőre megadott jelentések bármelyike és és Q azonos vagy különböző jelentésű;

8) -CHQCOOQ¹, például-CH₂COOH;

9) -CH₂SQ;

10) -CHQSQ¹;

11) -CH₂OQ vagy -CHQOq\ főként -CH₂OH és CH₂0CH₃;

12) -COQ például, -COCH^ vagy -(CO)H;

13) -COOQ, főként -COOH vagy COO'terc-Bu;

14) -OCOQ, például -OCOCH₃;

15) -NQQ¹;

16) -NQCOQ¹, főként -NHCOCH^;

+

17) -CH₂ NH₂ vagy -CH₂N(CH₃)₃ 0;

18) -CH₂0C0CH₃;

19) -NQSO^¹;

20) -SO^QQ¹;

21) -SOQ;

22) -SO₂Q;

23) -SO₃Q;

• «

24) -CN;

25) 26)	-N0₂; -CONQQ¹;
27)	-NO;
28)	-CSQ;
29)	-CSNQQ¹;
30)	-CF₂SQ ;
31)	-CF₂0Q;
32)	-NQCONHQ¹ vagy NQC0NQ¹Q², ahol	Q²
	1 2 jelentése Q -re megadott és Q	és
	q! azonos vagy különböző;
33)	-CH₂Y, ahol Y jelentése
	+ -CH(NHAC)C00, CH(NH₃) C00,
	-ch₂cooh, -cooh, -n(ch₃)₂,-oh
	-CH₂N(CH₃)₂, vagy-CH₂0H;
34)	-CH(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
35)	-NH(CO)CH₂CH₂C00H;
36)	(4) képletű csoport; vagy
37)	-CO-NH-SO₂-fenil-csoport vagy	helyette-
	sített fenilcsoport, például p	-klőr-
	-fenil-csoport;

8) heteroaril-csoport, például adott esetben helyettesített furil-, tienil-, tiazolil-, pirril- , pirimidinil-, piridil-, oxazolil-, tetrazolil- vagy imidazolilcsoport, ahol a helyettesítők a helyettesített fenilcsoportra leírtak lehetnek;

···· ····

9) aralkilcsoport, főként fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például az (5) általános képletű helyettesített benzilcsoport, (6) általános képletű csoport vagy fenetilcsoport;

10) halogénatom, például fluor-, klór-, brómvagy jódatom;

ID N₃;

12) hidrogénatom;

13) R és RÍ egymáshoz kapcsolódva cikloalkilcsoportot képezhetnek, például 1-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, így ciklopentánt; jelentésük lehet még =C(B)(B^) vagy =0 (oxocsoport), ahol B és jelentése egymástól függetlenül az alábbiakban megadottak valamelyike;

14) -CH₂0(l-6 szénatomos alkil)-csoport, főként -CH₂0CH₃ és -CH₂0C₂H₅;

15) -CH₂CH₂0(l-6 szénatomos alkil)-csoport, főként -CH₂CH₂0C₂H₅;

3

R és R vagy /3-helyzetű, jelentésük egymástól függetlenül

1) B, az alábbiakban megadottak szerint;

2) -CONBBp ahol B és B^ jelentése egymástól függetlenül

a) hidrogénatom;

• · ·· . ·. · · · · ·; ··”·:· : .:. .:.

b) egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoport;

c) 6-14 szénatomos arilcsoport, például fenilcsoport vagy (3) általános képletü helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, (7) általános képletű helyettesített naftilcsoport, antracilcsoport vagy (8) vagy (9) általános képletü helyettesített antracilcsoport;

d) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, főként ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport;

e) egyenes- vagy elágazó láncú 2-20 szénatomos alkilcsoport, például allilcsoport;

f) egyenes- vagy elágazóláncú 2-20 szénatomos alkinilcsoport, például —C=CH;

g) aralkil-, alkaril-, aralkenil-, aralkinil-, alkenil-aril- vagy alkinil-aril-csoport, ahol az alkil-, aril-, alkenil- és alkinilcsoportok • ··· · ·· »· • · · · _φ · ···· · ·· · · • · ·· ·

h) az előzőekben megadottak, például (10) általános képletű (1-6 szénatomos alkil)-fenil-csoport vagy (11) általános képletű csoport, amely csoportokban r értéke 1-6, (12) vagy (13) általános képletű (1-6 szénatomos alkil)-naftil-csoport; heteroarilcsoport, ezen belül monoheteroaril, di- vagy poliheteroarilvagy összeolvadt heteroaril-csoport, amely a nitrogén, kén és oxigén heteroatomok közül 1-3 heteroatomot tartalmaz gyűrűnként, például piridilcsoport, pirrilcsoport, mint a (14) általános képletű csoport, tienil-, izotiazolil- vagy imidazolilcsoport, például egy (15) általános képletű csoport, tetrazolilcsoport, például egy (16) vagy (17) általános képletű csoport; pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil- vagy tetrahidroizokinolil-csoport, például (18) vagy (19) általános képletű csoport, benzotienilcsoport, benzofurilcsoport, például (20) vagy (21) általános képletű csoport, pirazolil-, indo• ··· · »·»· • · · .* ί ·· • < ···» ,· · · ........

- 14 lil—, puril-, karbazolil-, izoxazolil-csoport stb;

i) heteroaril-alkil-csoport, például 2-piridil-metil- vagy 2-tienil-metil-csoport, vagy 3-izotiazolil-etil-csoport; vagy

j) heterocikloalkil-csoport, például l,3-dioxa-ciklohex-4-il-csoport, piperidino-csoport, (22), (23) általános képletű csoport, morfolino-, oxaciklo-propil-, pirrolidino-, benzotiazolino-, imidazolidino-, pirazolidino- vagy piperazinocsoport;

k) heterocikloalkenil-csoport, péládul pirrolino-, 2-imidazolino-, 3-pirazolino- vagy izoindolino-csoport;

l) B és B^ összekapcsolódva legalább egy nitrogénatomot és adott esetben nitrogén-, kén- és oxigén közül 1-3 további heteroatomot tartalmazó heterogyűrűt képez, például (24), (25), (26), (27), (28) képletű csoportot , ahol a fenti a) - 1) csoportok helyettesítő nélküliek vagy egy vagy több R csoporttal helyettesítettek lehet4 nek, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidroxilcsoport, aril-oxi-csoport, (OAr), alkoxicsoport,

- 15 ·· ·· ·

Λ « •••· ··

halogénatom, nitro-, rövidszénláncű alkil-tio-, aril-tio-, merkapto-, amino-, monoalkil- vagy dialkil-helyettesített amino-, ciano-, karboxil-, rövidszénláncű alkanoil-csoport, Ar(C=0), amino-szulfonil-, amino-szulfenil-, amino-szulfinil-, karbamoil- vagy karbamoil-oxi-csoport, -S (0) _nR³ ,-SO-jR³ , -P(0)qR³ csoport, ahol q értéke 1 vagy 2, és R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport vagy az előzőek szerint meghatározott arilcsoport), azidocsoport, karbox amidocsoport vagy N-helyettesített karboxamido-csoport;

3) -S(O)_nB;

4) -S(O)_nNBB_i;

5) -N(B)S(O)_nB_i;

6) -P(0) BBp

7) -C(0)B főként acetil-, benzoil-, például p-klór-benzoil-, p-metil-benzoil- vagy p-amino-szulfonil-benzoil-csoport;

8) -0B jelentése főként 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy (29) vagy (30) általános képletű fenoxicso port;

9) -COOB, -OC(O)OB vagy OCÍOjNBBp

10) -O-C(O)-B, főként 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, például acetil-oxi-csoport;

11) cianocsoport;

12) -S-C(0)-B, főként 1 - szénatomos alka16 ·«··· ·«·· * · • · · · · · · • · · * · · • ······ · * • · · · · · 4 ··· noil-tio-csoport, például acetil-tio-csoport;

3

13) R és R egymással kapcsolódva =C(B^)(B) csoportot vagy 1-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, például ciklopentilcsoportot vagy =0(0X0) csoportot alkothatnak;

A jelentése

1) -0-C(0)-B;

2) -S(O)_nB;

3) -S(0)_nNBB_i;

4) —C(0)B;

5) SO-j-M⁺, ahol M jelentése

a) alkálifém anion, például Na⁺, K⁺, vagy

b) N⁺(r5) általános képletű kvaterner ammóniumcsoport, például (n-Bu)^N⁺;

6) adott esetben helyettesített foszforilvagy foszfonilcsoport, például -PCO^CR^)^ vagy -P(0)₄R⁵;

7) -C(0)NBB₁₅ főként -CON(C₂H₅)-fenil és -CONHB₁, ahol

B^ jelentése

a) -(CH₂)_r Ph vagy-CH(l-6 szénatomos alkil) (CH₂)_r_^Ph , például -CPKC^H^)-Ph, -CH(C₃H₇)-Ph, -CH(allil)-Ph, -CH(C₂H₅)CH₂Ph vagy -CH(CH₃)-Ph, ahol Ph jelentése fenilcsoport, vagy az előzőekben meghatározott helyette• · · · • · · · sített fenilcsoport, például 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-N,N-dimetil-amino-fenil-, 4-benzil-oxi-fenil-, 4-feni1-fenil-, 3,4-metilén-dioxi-fenil- vagy 3,4-dimetil-fenil-csoport;

b) -(CF^j/Naf) , főként -Ch^CNaf) vagy -CH(C2H5) (Naf) , ahol (Naf) jelentése ¢6- vagy ^-naftil-csoport vagy az előzőek szerint meghatározott helyettesített naftilcsoport;

c) jelentése -(Cl·^) (Ar), főként -Ch^Ct^Ar vagy -Ch^Ar, ahol Ar jelentése heteroarilesöpört, főként 2-tienil-, 2-furil-, 3-tienil- vagy benzofurilcsoport;

d) — (CH2)_r0'Rh , főként -CH₂CH₂CH₂OPh;

e) -(CH₂ )_rCH(OH)Ph;

f) -(CH₂)_r(CO)Ph;

g) (31) képletű csoport;

h) (32) képletű csoport;

i) -CH₂-Ph(p-C0-NH-S0₂-Ph(p-Cl));

j) (33) képletű csoport;

k) (34) képletű csoport; vagy

l) -CH(CH^)-Ph(p-ciklohexil);

8) -C(O)OB, főként (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy~C00CH₂-Ph(p-COOC₂H₅);

9) halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-csoport;

10) -0B csoport, főként -0-CH₂-(fenil) vagy -helyettesített fenil-csoport, ahol a helyettesítők az előzőekben megadottak, például -OCI-^CgH^; -OCF^-CgH^-OCH^ vagy -0εΗ₂0^Η^Ν0₂ csoport;

11) szililcsoport, például -Si(CH^)₂(terc-Bu);

12) B, főként Η, 1 - 6 szénatomos alkil-csoport, -CH₂0H, -CH₂O(CO)CH}, adott esetben helyettesített fenilcsoport, -CHR³L, ahol R³ az előzőekben megadott, és L egy könnyen kilépő csoport, ezen belül -0Ac,'SAc, halogénatom, OR³,-SR³,-SOR³,-S0₂R³,^0Ts,

-OCOCF-j, valamint mezilcsoport, az előbbi csoportokban Ac jelentése acetilcsoport és Ts jelentése tozilcsoport; vagy

13) (35) képletű vegyület.

Előnyösek azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos

alkilcsoport;

jelentése

1) 1-6 szénatomos alkilcsoport, főként metil- vagy etilcsoport;

2)

3) (3) általános képletű fenilcsoport;

4) hidrogénatom;

5) (5) általános képletű benzilcsoport;

6) -CH₂0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -CH₂CH₂O-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;

7) 2-8 szénatomos alkenilcsoport, vagy

8) R és R·*· egymáshoz kapcsolódva ciklopentángyűrűt alkot;

és jelentése egymástól függetlenül

1) hidrogénatom;

2) -S(O)_nR⁵;

3) -COOB;

4) -C0NBB_i;

5) -0B;

6) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

7) az előzőekben megadott fenil- vagy helyettesített feni1-csoport;

8) az előzőekben megadott naftilcsoport;

9) ciklohexilcsoport;

10) az előzőekben megadott benzilcsoport;

·*·«· «··· · · ♦ · * · · · · • · · · · · • «····· · ·

11) imidazolil-, benzofuril- vagy tetrahidroizokinolil-csoport;

12) (36) vagy (37) képletü heterocikloalkil-csoport;

13) -C(O)B;

jelentése

1) -SOR⁵;

2) -SO₂R⁵;

3) -COOB;

4) -C(O)B;

5) -CONBB^, ahol B és B^ jelentése egymástól függetlenül

a) hidrogénatom;

b) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

c) -(CH₂)_rPh, ahol r értéke 1 vagy 2, és Ph jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport az előzőekben megadottak szerint;

d) -CH(l-6 szénatomos alkil)-(CH₂)_r_jPh, ahol Ph jelentése az előzőekben megadott;

6) fenilcsoport, vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport, például p-metoxi-fenil-, p-nitro-fenil- vagy p-metil-fenil-csoport;

7) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

8) -CH₂0H;

9) -CΗ₂0C(Ο)CΗ; vagy

10) -C(0)NHS0₂-Ph(p-CH₃).

Még előnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben

- R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

- r! jelentése

1) hidrogénatom;

2) 1-6 szénatomos alkilcsoport;

3) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport;

4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport;

5) fenilcsoport, vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport; vagy

6) -CH₂O(l-3 szénatomos alki1)-csoport;

- R jelentése hidrogénatom;

- r3 jelentése

1) -S(0)_nR⁵;

2) -CONBBp

3) -COOB;

4) fenoxicsoport vagy helyettesített fenoxicsoport;

5) imidazolilcsoport, vagy

6) helyettesített vagy helyettesítő nélküli alkoxicsoport, például -OCH^ vagy -0CH₂C0NH₂;

- A jelentése

1) -CC^R^, ahol R^ jelentése hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkilcsoport, -CH₂Ph, -CH(CH-j)Ph, -CH(C₂H₅)Ph, -CH(C₃H_?)Ph vagy -CHCC-^H^^Ph, ahol

Ph jelentése fenilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport ;

2) -C0NHR⁵; vagy

3) -S0₂R⁵.

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek az (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó, az I. táblázatban felsorolt helyettesítőkkel bíró vegyületek .

I. Táblázat

Az (la) általános képletben

R	R¹	R⁵
* ^2^5	-ch₃	-CH(CH₃)Ph
-C₂ ^h ₅	”^2^5	-CH₂-(4-Ph-Ph)
'^C2^H5	-ch₃	-CH(C₂H₅)Ph
^C2^H5	^C2^H5	-CH(C₂H₅)Ph
'^C2^H5	-ch₂och₃	-CH(C₂H₅)Ph
	c₂h₅	-CH(C₃H₇)-(4-CH₃-Ph)
^C2^H5	'^C2^H5	-CH(C₃H₅)-(4-CH₃-Ph)
'^C2^H5	-c₂h₅	-CH(C₃H₇)Ph

I. Táblázat (folytatás)

-C₂H₅ - ^C2^H5

-c₂h₅ -c₂h₅

-CH(CjHy)-(3,4-metilén-dioxi-Ph)

-CH(C₃H₃)-(3,4-metilén-dioxi-Ph)

A I; táblázatban Ph jelentése fenilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, vagy többek között a következő reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal állíthatók elő.

Az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárást a 16 - 19. példákban ismertetjük. A reakcióvázlatban szereplő helyettesítők jelentése a következő: Y: -N0₂, -CH₃, -0CH₃, -Cl, -F, stb.;

X: halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom;

Z: -BCO vagy -BS0₂·

A 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárást az

1-4. példákban ismertetjük. A reakcióvázlatban szereplő helyettesítők jelentése a következő:

X jelentése halogénatom;

• · · ♦ · « • ··«··· · ·

- 24 Z jelentése az előzőekben megadott, például

-SOz'Cp-NC^ -Ph), -COCH-j, -Ch^OTs, stb., ahol

Ph jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport.

A 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárást az

- 15. példákban ismertetjük. A reakcióvázlatban előforduló helyettesítők jelentése a következő:

jelentése hidrogénatom, -CF-j, -CHj, stb.;

R^ és RÍ jelentése az előzőekben megadott, és

CAN jelentése cérium-ammónium-nitrát.

A 4. reakcióvázlatban bemutatott eljárást a

2-3. példákban ismertetjük.

M. A. Krook és M. J. Miller (J. Org. Chem., , 1126-1128 (1985) eljárásával az 5. reakcióvázlatban bemutatott típusú vegyületek állíthatók elő.

Hart, D. 3. és munkatársai eljárásával /3.

Org. Chem., £8, 289-294, (1983)7 a 6. reakcióvázlatban bemutatott vegyületek csoportja állítható elő, a képletekben

R^ jelentése az előzőekben megadott,

TMS jelentése trimetil-szilil-csoport.

P. J. Reider és E. J. J. Grabowski /Tét. Lett.,

23, 2293, (1982)7 eljárásaival a 7. reakcióvázlatban bemutatott vegyületek csoportja állítható elő, a képletekben

- 25 r! jelentése az előzőekben megadott.

A 8. reakcióvázlatban bemutatott eljárást a

20. és 21. példákban ismertetjük.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű hatóanyagot, különösen a (I) általános képletű vegyületek előnyös körébe tartozó hatóanyagot tartalmazó gyulladásgátló gyógyászati készítmények előállítása is. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán granulocitákból származó elasztáz proteolitikus hatását hatéknyan gátolják. Erre vonatkozó eredményeinket a II - VII. táblázatokban mutatjuk be.

LA

CN σ\

ΓΑ

Az (Ib) általános képletben

CN

Qí

LA

ND

ΓΑ

O

o

O

t—1

O

o

O

CD

CN

LA

O

CD

O

t—1

o

O

o

LA

Q

o

O

·*

**

·*

<·>

rx

«*

•s

rs

rx

ex

O

ΓΑ

LA

o

O

o

ΓΑ

O

<±

ΓΑ

CN

X

o

	CM o X 1	CM cd X \|	CM O X	CM CD X	CM o X I
							<t		+		1
				X		X	X		X	X	X
				KO		KO	KO			KO	KO
				CD		cd	CD		z—x	CD	CD
				1		1	1		D	1	1
ΓΑ		rz>		Q.		CL	CL		CD	CL	CL
X	X	X	X		X		\_z	X	X_Z		K_^z
cd	cd	cd	cd	CN	cd	CN	CN	CD	1 ΓΑ	CN	CN
o	o	o	o	o	o	o	O	CD	CD	O	CD
cd	cd	cd	cd	cn	cd	cn	cn	CD	CO	cn	cn

I I X I 1 X I I I I I I I

LA

	KX	Γ'-'ι	rx	PX	LA X	CD CM
rx	X	X	X	X	CN	X
X	CD	CD	CD	CD	ω	CD
CD	o	O	O	O	o	a
O	CD	CD	CD	CD	o	o
cn	O	O	CD	o	CD	CD

	ux	LTX	CD	LA	LA
rx	X	X	CM	ΓΑ	X	X
X	CM	CM	X	X	CM	CN
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD
o	CD	O	O	O	CD	O
CD	CD	O	o	CD	CD	O
O	CD	CD	CD	O	CD	CD

z^ z->

			N		N
			CO		cn	z-\				z—x
			c		c	N			N	N
			co		co	(0			CD	CD
			P		P	•P			•P	•P
		r-4	-P		-P	ω		ι—1	ω	ω
		•i—1	x^z		K_z	V__Z		•i—1	V_z	v_z
		CL						Q_
LA	LA	O	LA		LA	LA	\|	O	ΓΑ	LA
X	X	(-1	X	ΓΑ	X	X	O	P	X	X
CN	CN	Ο-	KO	X	KO	kű	ΓΑ	CL	CN	CN
CD	CD	ι	cd	ο	CD	CD	X	1	CD	(D
1	1	(Z	1 X	1	1	1	CD	c	1	1

ZZ X X x cd

II. Táblázat

CM az

o		O	o	O	O	o
o	t—4	o	o	LA	O	r*·
rA	LA	o	LA	CN	KŰ	CN
Oh		<—l	CO	CN	KO	LA
ΓΑ		co	CN		r*

LA	t——1	KO	LA	o
O	O	o	O	LA
	rs	•x	r>
O	o	o	o	«—1

O	0>	pH	ΓΑ			o
o	r-H	CN	<±	«—1	ΓΑ	ΓΑ
·*		·>	·>	•s
CN	o	O	rH	o	O

cd

	ΓΛ		CN	ΓΑ
X	X	X	X	X	X	X
cd	CD	CD	CD	□_	□_	CD
o	□	O	O	o	o	o
CD	CD	CJ	CD	CD	CD	CD

ι ι ι ι ι ι ι

	CN O X	X o o CD CM X
ΙΛ	LA	LCl	LH	1	CD
X	X	X	X	<±	CM			ΓΛ	rx	r^>
CM	CN	CM	CM	X	X	X	X	X	X	X
CD	cd	CD	CD	KŰ	CD	□_	Q_	CD	CD	CD
O	o	O	O	cd	O	o	O	O	O	O
O	o	O	O	x^z	CD	CD	CD	CD	CD	CD	□_
CD	cd	CD	CD	l	CD	O	O	O	O	CD	o
1	1	1	1	CL	1	1	1	1	1	1	I

N CD

z-S	z—χ	c	z~x
N	N	CD	N
cd	CD		CD
c	C	+->	•ι—1
(D	cu	’—2	cd
t-i	f-l		x^z
-H	-H	ι—1	1
x—z	X_z	•rH	X	1
		Q.	cd	X
LA	LA	O	X	CD	LA
X	X	IH	cd	CM	X
CN	CN	X	ΓΑ	X	CN
o	CD	1	X	CD	CD
1	1	c	CD		1

(transz) -OC₉H_[. -COCH, 11,90 1670

LA	LA	LA	LA	LA	LA	LA
X	X	X	X	X	X	X
CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

···

Γ—	ο	γ—Η	σ>	ΙΑ	ΟΙ	^0		Ο	χο
οι	00			\ο	γ—1	σχ	ο	Ο		ΙΑ
Γ-	\ο	ια	OJ	«—1	LA	Γ—	ΙΑ	ο	ΓΑ	ΙΑ
ΟΟ	00						<—1	r—1		«—Η

Ο	ο	Ο	Ο	Ο	ο
		LA	Γ-	ΟΙ	ο
rx	•X	•X	•X	•X	•X
ΙΑ	OJ	XŰ	Γ-		οι
		ι-Η	04		οι

(folytatás)

	X ο	rx X CJ 1	ΓΑ X CJ	IA X cj
				1
			X	X	X						X
			XO	XO	XO						\o
	LTX	rx	CJ	CJ	CJ	irx	LCX	LA	LCX	LCX	cj
	X	X	1	1	1	X	X	X	X	X	I
rx	CXI	CJ	Q.	CL	□.	CXI	CXI	Ol	CXI	CXI	CL
X	CJ	X	x-z	x_z		CJ	CJ	C_J	CJ	CJ
ο	ο	X	CXI	CXI	CXI	o	o	O	o	o	Ol
ο	ο	ο	o	o	o	o	o	O	o	o	o
ο	CJ	CJ	co	co	co	CJ	CJ	cj	CJ	CJ	cn

I I I I I I I I I I I I ο αχ οο ιο

ο.ω

ICXI

X	X	X		X
o	o	o		X	CJ
o	o	o	z~x	Xű	/Ό
cj	cj	o	OJ	CJ	ΓΑ
1	1	1	X	CXI	X
CL	Ο-	Ο-	cj	X	CJ
1	ι	ι	X_Z	CJ	X-/
_c	X	X	X	o	X
X	X	X	o	o	o
o	o	o	CJ	CJ	cj

X Ο

Ο

CJ	X
			CXI	o
			X	o	X
			CJ	CJ	o
X	X	X	X	Z—X	o
o	o	o	X	rx	CJ
o	o	o	o	X	CXI
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	X
CXI	CXI	Cxl	CXI	X-Z	CJ
X	X	X	X	X	o
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	o
o	o	o	o	o	CJ

Ν cn

z~x		z~x	o	c	/Ό	z-~x
N cn	N cn	N cn				N cn		Cü P	N ω	N cn
c	c	c	N	N	N	c	N	-P	c	c	N
Ol	co	CO	CD	cn	cn	Cü	cn	x^z	Cü	Cü	cn
P	P	P	•P	•P	•H	P	•ι^-1		P	P	•P
-P	•P	-P	ω	ω	ω	-P	CJ	r—l	-P	-P	(J
x_z	____'	x_z	K_Z		X^Z		x—z	•ι—1	X_Z	x^z	x_Z
LA	LA	LA	LA	LA	LA	LA	LA	CL O	LA	LA	LA
X	X	X	X	X	X	X	X	P	X	X	X
04	Ol	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	CL	OJ	04	OJ
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	1	CJ	CJ	CJ

I I I I I I I I C I I

X X X X X X

XXX

Lábjegyzet a II. táblázathoz:

ID^q az a mikrogram/ml értékben megadott hatásos dózis, amely az enzimaktivitást a 0 időpont után 2 perccel 50 % mértékben gátolja. Ki az inhibitornak az a yumól/1 értékben megadott koncentrációja, amely az enzimaktivitás 50 %-os gátlását eredményezi. k_Qbg/I (mól^-1s^-1) az enziminaktiválás másodrendű sebességi konstansa.

• · · · · · • · «

o	o	a	A	o	A	r-	r^·	<—1	A	0
o	CD	o		o	a	<4·	r*-	SD	r-
OS	o	CD	O	o	LfX	co	r-H	□s	r—1	LA
r—1								CSJ	A	CSJ
	A	LA	r-	r-		so	SO
	t-1		o	A			a

Az (Ic) általános képletben co

	X a_ IA	_c □_ 1 X Ο- ι	_C CL· 1 X Ο- ι	X CL 1 X Q_ 1
_C	X	X
Q_	0	a_	s_z	\^z	<_z
CM		CM	CSI	CM	esi
X	X	X	X	X	X
O	C_D	CD	CD	CD	CD

c 'CD ω ra f-l +->

c ra i CM

X	S^Z	X	X
Q_		CL·	□_
CM	Csl	CSI	CM
X	X	X	X
CJ)	CD	CD	CD

	CD	z^x	Q_	A
	z~s	z~s	CSI	z^	z—>		/—.	X	1	X
X	X	X	z~x	X	X		X	Q_	X	+ X
Ο-	Ο-	Ο-	CSJ	Ο-	Ο-		Ο-	1	0	1	1 CM
ι	ι	ι	X	Ι	ι	X	Ι	X	0	X	O
X	X	X	CD	X	X	Q_	X	CD	CD	CD —	CD
o	o	o	s_z	o	CD	Csj	o	CSI	CM	CM
0	0	0	0	0	O	CD	0	X	X	X
CD 1	CD 1	CD I	CD	CD I	CD I		CD	CD	CD	CD
1	1	1	<±	1	1 <F	<d*	<±	CN	1 <t	1 <t
I	s_z	s_z	s_z I	s_z	S_Z	s_z	s_z	s_z	S^z	'—z
1 0	0	0	1 0	0	CD	0	1 O	1 CD	1 CD	CD

a
A	IA	LA X	LA X	X CD O CM	IA X
X	X	CSI	esi	X	CSJ
CD	CD	CD	CD	CD	CD
1	1 X	1	1	1	1

A X

CSI cd

AA

XX

CSICSI cdcd

II cd

I

LfX

CSI

r*	LA	r-	A	LA	LA	LA
X	X	X	X	X	X	X
A	CM	a	CM	CM	CM	CM
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

a x

Csj CD

I

A	A	A
X	X	X
Csl	CM	CM
CD	CD	CD

I I I

····· · 4 4 4 ·· • · · 4·44 • · · · · · • · ···· 4 ·· ··. ♦ ♦ * »4444

ia

co

r-

KO

a

LA

o

Γ-*

Ok

<fr

i—l

O

o

KO

o

<—1

CM

o

a

KO

OK

o

CM

o

LA

la

00

O\

CM

ok

a

A

CM

00

LA

o

ia

CM

LA

la

00

t—1

ι—1

CM

«—ι ο

CM ι—Ι

X

z~\

X

r-l

CL·

Q_

<*>

ι—1

Q_

|

1

r—1

•ι—1

1

X

o

•r-I

c

X

ω

o

[-1

ω

o

X

o

A

ZJ

•rH

o

X

q-q

-H

X

C_3

ι—1

1

o

1

O\

Q_

+->

0_

I

1

CM

<—1

FA

q-i

<t

•H

X

x

_____'

K_Z

___·

X

Z--X

ro

z“\

x^z

ω

X

CL-

Q_

1

K-Z

1

Ok

CM

c

CM

I

1

Q-

CL·

CM

CD

X

CM

X

CM

X

I

o

X

ω

X

cd

CJ

u

C_)

o

c

o

χ-^

CD

o

CD

I I I I I I I I I ι (folytatás)

l“X

CM

Ο-

X

x

X

ι

Ι

Ο-

CL

Ο-

□_

Ο-

CL·

Ο-

C_)

o

ι

1

ι

|

Ι

1

Ι

ι

o

u

X

o

CJ

r<x

rz*

o

O

o

O

o

CD

X

o

□

o

O

o

Q

o

O

X I

X

o 1

o |

O

o I

CD

u 1

CD 1

o

CD

-=±

<f·

1

<t

1

1 <±

X

1

<t

1

f

X-Z I

K-Z f

X-Z 1

1

X-Z

<_z

X-Z

X

K_Z

1 o

1 O

o

1 o

1 CD

	LA	LA	LA
	X	X	X
	CM	CM	CM
i—l	CD	CD	CD
CL·	l	1

LA	LA	LA	LA	LA	LA
X	X	X	X	X	X
CM	CM	CM	CM	CM	CM
CD	CD	CD	CD	CD	CD

LA	LA	LA
X	X	X	A
CM	CM	CM	X
CD	CD	CD	CD
1	1	1 X	1

	LA X	LA X	LA X	LA X	LA X	LA X	LA X
CE	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
	CD 1	CD	CD 1	CD	CD	CD	CD

LA	LA	LA	LA	LA	LA	LA
X	X	X	X	X	X	X
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

-CH_qCH=CH_o H -0-(4-C00H-Ph) -CH₉Ph 5400

- 32 • ·* · «

I—I

CD CO CN m o o σ\

o	m	O	00	0\	Lfi
o	in	o	CN	«-1	\o
o\	in	o	rH	<r	σ\
r—1	CN			m	m
		H
		m	t—1

co íz Q_

CN X O

I _c Q_

CN X o

I

	z—s	CO	Z--X /—s
_C	-P	c	JZ	íz
CL·	9H	1	X	Ο-
	co	rH	1	ι
m	c		ι—1	m
X	1	1	CD	X
o	CN	z~>	1	CD
		m	<t	1
X	1	X		<t
o	CN	CD	1

(folytatás)

CN

Oí

_c jz _c _c íz íz

Q_ I	Q_ I	Q_ I	Ű_ 1	Ο-	0_ \|
1 X	1 x	1 x	1 x	χ	1 zz
o	o	o	o	o	o
o	o	o	o	o	o
CD	o I	o	o	o	u I
	1	<í	<±	1	1
	I
1 o	1 o	o	o	O	Ó

I I I I I

-(4-C00H-Ph) -CH₀(4-F-Ph) 2337

I

m	ez ^xro +-> c ω	zz CJ o	Γ-	m	in	in	in
X	-P	Q.		CM	m	X	X	X	X	X
CN	-P	O		X	X	m	CN	CN	CN	CN
CD	:d	rH		CJ	cd	cd	CD	CD	CD	CD
I	>>	2L·		1	1	1	1	\|	1	1
	C CD	»H
	^xco ω -p	o
	ez H ω x	co	Z~\
	Q.	•H	+->
r-	ο ω	N	O	LTl	in	Lf>	in	in	in	in
X	γη ^χω	cd	í-l	X	X	X	X	X	X	X
m		Cl	O	CM	CN	CN	CN	CN	CN	CN
CD	•Η CL·	'CD	>>	O	CD	cd	CD	CD	CD	CD
1	ω		CD	1	1	1	1	l	1	l

- 33 • · ·♦

CN	US	so		<—1	«—1	o	r-	rs
SO	r*	r-	00	US	SO	rs		so
«—1	o	r-	□s	t—1	so		o	r*
US	US				US	«—1	r's	1—1
		CD	so	hs
		esi	ι-1	ι-1

		'CD	μι	Ζ—X
		1	/->	rH		23		X
X		r—1	X	•r—1		<4—1		CL·
Ο-	X	CD	Ο-	-Η		Ο		1
Ι	ű_	1	ι	ω		Ν		ι—1	^~s
r's	1		ι-1	Ε		C		CD	X
ΞΕ	esi	X-Z	•ι—1	I		ω		\|	Ο-
CD	o	I	X		/—χ	X		<±	Ι
o		N	ω	*ν	X	ι			Ο
1	1	rs	X	r'S	□_	04		1	Ο
		X	ο		I		X		X	X	X
		CD	<—I	I	•Η	1	Q.		X	0_	0_
esi	esi	'—·	DK	esi	X	04	esi	CSI	04	esi	esi
X	X	X	•Η	X	Ο	X	X	X	Ο	X	X
cd	cd	CD	ω	CD	•Η	C-3	CD	CD	LO	ο	CD
1	1	1	ι	1	0	1	1	I	1	1	1

III. Táblázat

X	X	X	X	X	X	X	X ο	X
X	X	X	X	X	ο	X	ο — ω	X
1	1	1	1	1	ο	1	X	1
X	X	X	X	X	CD	X	X	X
ο	ο	ο	ο	ο	1	ο	1	ο
ο	ο	ο	ο	ο	MD	ο	ο	ο
ο	ο	ο	ο	ο		ο	ο	CJ

-(4-COOH-Ph) -CH_o-(4-Ph0-Ph) 12 036

rA	r**	o	o	o	O	o
co		o	o	o	O	O
σ\		CM	r-	CM	O	γα
σ\	IA		«—h		CM	\o

III. Táblázat

CM x

XZ Οι	(-1 Ο Q. Ο CD Ο	tH Ο Ο. ο ω ω
Z~X z~S	1 ο
xz	xz	x:	ΙΑ	ί^-1
CL·	Ο-	Ο-		•Η	Ο	ο
\|	ι	Ι	ΓΑ	rH	-Η	-Η
	x	X	X	ο	ω	(D
O	o	Ο	ο	Ν	r-H	ι—1
o	o	Ο	Χ_Ζ	ra	Q.	□.
o	CO	CO	+ X	td	'CD	Ό
1	1	1	1	•ι^-1
	<t	<fr	<±	Ε
X_Z		X—/	χ_ζ	•Η	Ζ~X	s—\
1	1	1	1	I	□□	σ\
CZD	o	ο	ο	<~ι	ΓΛ

(40) képletű csoport -CH₉Ph 2422

	LA	LA
	X	X
	CM	CM
t—1	O	O
az	1	1

la	LA	LA
X	X	X
CM	CM	CM
O	O	CJ

LA	LA	la
X	X	X
CM	CM	CM
O	o	CO

	LA X	la X	LA X	LA X
ct	CM	CM	CM	CM
	o	O	O 1	CO

LA	LA	LA	LA
X	X	X	X
CM	CM	CM	CM
CO	CO	O	O

£3 'CO hH

I—I

CO N ^SCÜ

CD

CM

CL

FA

o

Γ—

o

CD

MD

o

r-

co

o

CD

o

O

LA

σ\

o

CT\

FA

o

co

o

«-1

«—1

FA

esi

o

LA

o

co

LA

Γ-

r—1

LA

r-

r*

ΟΟ

LA

r—

ι—1

•f—1

Ξ)

CH

O

1—1

N

•H

C

ω

FA

X

•ι—1

1—1

-H

Ll

1

-H

•r-1

X

q-i

CD

LA

I

X

+->

o

co

1

FA

X

c

o

c

FA

z-->

|

/—X

X

CD

cd

1

+->

/'χ

¢-1

ζ-'χ

z-x

X

1

-C

X

CSI

X

CM

X

UJ

-H

X

-H

O

□_

CL

1

CL

1

X

'·->

LlI

c

X

r—1

1

CM

esi

CM

CSI

X

<_z

s^z

v_z

S-Z

-C

X

•H

cd

CD

cd

CD

cd

CD

O

ι ι ι ι ι

X

esi

o

1

|

X

o

X

CD

o

x^z

CM

o

X

cd

(_D

CD

X)

cd

CD

I o

FA
r—	LA	LA	X CD O
X	X	X	CM
FA	CM	CSJ	X
CD	CD	CD	CD

	r-
CD	X	rA	FA
	FA	X	X
O	CD	CD	CD

FA

X
CD
O	r—	r-
CM	X	X	FA
X	FA	FA	X
CD	CD	CD	CD

x LA Γ—· r-H CL

X X -H CSI

X	esi	FA	í—1	X
	CD	CD	<-1	CD
	1	1	co	1

LA	LA	LA	LA
X	X	X	X
CSJ	CM	esi	CSJ
CD	CD	CD	CD
1	1 X	1	1

LA	LA	LA	LA	LA
X	X	X	X	X
esi	CM	CM	CM	CM
CD	CD	CD	CD	CD

CD X

O o o I LA

O O ND

LA

CN

O

PA

O o PA

X X

CN X	ω	I ω	o ω
CJ		X				2Ξ
CN		•ι—1		•ι^-1		•ι—1
X		Ό	z”x	TD		X
CJ		I	X	1	X	I
z~x		LA	X	LA	X
PA			1	rx	1	*x
X	X	PA	X	PA	X	PA
CJ	CL·	'—z	o	K_Z	o
'—'	CN	CN	o	CN	o	CN
X	X	X	CJ	X	CJ	X
CJ 1	CJ 1	CJ	1	CJ	1	CJ

III. Táblázat

□_ CL· Οι CN

G O CD

CJ CJ CJ

CN

X

o o cj <d· K_Z

PA PA PA

CJ I

CJ

CJ I

PA X CJ

I

PA X CJ

I

LA LA LA

CN CJ

CN CN CN CJ CJ CJ I I I

LA X

CN CJ I

-F

-F	f-l	+-³
	L-J	O	t-l
	o	CL	O
	CL	O	X
	O	CD	o
	CD	O	CD
	ω	1“1	ω
	ι-1	•rH	r-H
	•ι—1	CL	•rH
	c	O	-F
X	ω	t-l	□
CJ	«Μ	CL	X
tD	(D	ω	CD
tn	CD	CD	(D
'CD	Ό	'CD	'CD
-H	-H	-H	•F
c	C	c	C
(D	ω	ω	CD
\|—1	1“1	r—1	i—1
CD	CD	ω	CD
Ό	•i^-)	•Γ-)	•Ο

(D X í-i □

CL· CO

• · • · · • · ···* ·· ·

IV. Táblázat

Az (ld) általános képletben

-0CH₂C00H	-CH₂Ph-4-Ph		2901
-0-(4-C00H-Ph)	(41) képletű	csoport	4157
-O-(allil)	-CH₂Ph-4-Ph	12	545
-1-imidazolil	-CH₂Ph-4-Ph		461
1-triazolil	-CH₂Ph-4-Ph		2144
(l-metil-tetrazol-5-il)-tio	-CH₂Ph		3658
(l-H-triazol-3-il)-tio	-CH₂Ph		116
1-tetrazolil	-CH₂Ph		948
/2H-l-piridonil7	-CH₂Ph		357
-0-Ph-4-C0NH₂	-CH₂-2-naft(6	-COOH) 40	650
1-benzimidazolil	-CH₂Ph		69
(42) képletű csoport	-CH₂Ph		351
-0-gliceril	-CH₂Ph		818
-och₂conh₂	-CH₂-Ph-4-Ph	51	802
-NH-COOMe	-CH₂Ph		496
-och₂-cooh	-CH-(Et)-Ph		5711
-och₂-conh₂	-CH-(Et)-Ph	102	974
-0-(4-C00H-Ph)	nBu		-
-0-(4-C00H-Ph)	-ciklopentil		-
-0-CH₂C0N(Et) ₂	-CH(Et)Ph		-
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(2-0H)		1461
-0-(4-COOH-Ph)	-CH₂Ph(4-tBu)	21	774

• · * ·

IV. Táblázat (folytatás)

-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-(3-C00H)Ph) 14 727
-0-(4-C00H-Ph)	(43) képletü csoport	2036
-0-(4-COOH-Ph)	-CH₂Ph(4-CH₂Ph)	8032
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph (3-CH-j)	6932
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(3,4-(CH₂)₄)	62 883
-0-(4-COOH-Ph)	-CH₂Ph(3,4-diMe)	20 600
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-i-Pr)	18 846
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-S(0)₂Me)	3350
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-C0Me)	5916
-0-(4-COOH-Ph)	-CH₂Ph(4-0Me-3-Me)	13 126
-0-(4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-0CH₂Ph)	12 036
-0-(4-CH(COOH)NHAc-Ph)	-CH₂Ph	1676
-0-(4-CH(OH)C00H-Ph)	-CH₂Ph(3,4-diMe)	17 626
-0-(3-0H-4-C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-Me)	9252
-0-(2-CH₂)₃NMe₂-Ph)	-CH₂Ph	629
-0-(4-CH₂C00H-Ph)	-CH₂Ph(4-Ph)	28 870


			•	JZ)	•
		1	q-i	_Q	q-i
		o	ω	ro	CD
		CD	(-1	CD	ρ
\o	MD	CJ ro	JD	ro o		r-
	MD	i—1	_Q	ro		r-
ΓΑ	O	ro	ro	E		o>
						LA
	O	MD	c
	t—1	<±		CM
				γα
		t—\|		<±

o	r-H	KO
o	γα	LA
<d*	ΓΑ	O\
r-		CM
CM	i—1	CO
CM

Az (le) általános képletben

CQ

CM cr

-H	4->	-H
Í4	fj	(-1
O	O	O
CL	CL	CL
O	O	O
tn	tn	tn
ω	o	u
o	o	o
4->	-H	-P
0)	(U	OJ
«—1	1“1	í—1
CL	CL	CL
sQ)	'CD	'CD
_Y
	z-s	z—s
		LA
<±		<t

	x X	X Q_
	LA	LA	Z->
	X	X	X
	CN	CN	X
	CJ	CJ	CN
	O	O	X
	O	O	CJ
CN	CJ	CJ	1
z—'	1	I
X	<±		Z-X
X			LA
CN	1	l	X
X	CN	CN	CN
CJ	X	X	CJ
	CJ	CJ
z	o	o	Z

Ilii

X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	Ο- ι	X
1 X	X	X	X	1 X	1 X	1 X
o	o	o	o	o	o	o
o	CJ	o	o	o	o	o
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ 1	CJ I	CJ 1
				1	1	1 <
	<>		i
1 o	o	o	1 o	1 o	f O	I o

	r-
tA	x
X	IA
CJ X	CJ

LA	LA	r*	LA	LA	Lf\	LA
X	x	X	X	X	X	X
CN	CM	IA	CM	CM	CM	CM
CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ

«

VI. Táblázat

Az (lf) általános képletben

M ^obs /1

4-C00H	-Et	H	92	000
4-COOH	-nPr	H	152	000
4-COOH	-CH₂0Me	H	6	094
4-CH₂C00H	-Et	H	140	000
4-C00H	-Me	4-Me	47	000
4-COOH	-Et	4-Me		-
4-COOH	-PhCH₂	H	25	000
4-CH₂C00H	-nPr	H	227	000
4-COOH	-nPr	-ch₃		-
4-COOH	-nPr	H	120	000
4-COOH	-Et	3,4-(0CH₂0)		-
4-CH₂C00H	-nBu	H		-
4-COOH	-allil	H		—

4··

VII. Táblázat

Az (lg) általános képletben

X_q	M	Xz	k .	. /1
5		6	ODS
4-C00H	-Me	H		4016
4-C00H	-Me	4-Ph	74	000
4-CH₂C00H	-Me	H	8	373
4-C00H	-Me(S)	4-Ph	49	246
4-C00H	-Ph	-Ph	67	754
4-C00H	-Me	4-(2'-Cl-Ph)	245	130
4-C00H	-Et	4-Ph	26	382
4-C00H	-Et	H	76	204
4-C0-(CH₂)₂-C00H	-Me	H	37	084
4-C0-(CH₂)₂C00H	-Et	H	272	190
4-C00H	-nPr	H	116	060
3,5-Me₂-4-C00H	-Et	H	24	994
4-CH₂C00H	-Et	H	126	000
3-0H-4-C00H	-Et	H	124	560
3-CH₂C00H	-Me	H		5885
4-CH=CH-C00H	-Me	H		9101
4-C00H	-CH₂0Me(S)	H		6981
4-CH₂C00H	-CH₂QMe(S)	H
4-C00H	-Me	-Me	10	680
4-COOH	-iPr(S)	H		4743

• * ♦

- 42 VII. Táblázat (folytatás)

^X5	M	^X6	^kobs^ZI
4-C00H	-iPr	H	177 075
4-CH₂C00H	-nPr	H	188 000
4-CH₂C00H	-CH₂0Me(R)	H	11 004
3,5-Me₂-4-COOH	-nPr	H
3-CH₂C00H	-Et	4-Me
4-(CH₂)₂C00H	-Me	H	9481
3-CH₂C00H	-Et	H	81 018
4-C00H	-CH₂0Me(R)	H	6981
4-C00H	-Et	3-Me
4-CH₂C00H	-Et	3-Me
4-CO(CH₂)₂C00H	allil	4-Me
4-C00H	-Me	4-Me
4-CH₂C00H	-Et	3-C1
4-C00H	-Et	3-C1
4-C00H	-allil	3-Me
4-C00H	-nPr	3-Me
4-CH₂C00H	-allil	4-Me	664 000
3-CH₂C00H	-allil	4-Me
4-CH₂C00H	-allil	3-Me
4-CH₂C00H	-nPr	3-Me
4-CO(CH₂)₂C00H	-nPr	4-Me
3-CH₂C00H	-allil	H

VII. Táblázat (folytatás)

^X5	M	X_z k . /1 6 obs
3-CH₂C00H	-CH₂0Me(S) H
4-C00H	-allil	H
4-CH₂C00H	-allil	H
4-C00H	-Et	4-Me
4-C00H	-Et(S)	4-Me
4-C00H	-allil	4-Me
4-C00H	-nPr	4-Me 389 000
4-CH₂C00H	-nPr	4-Me
4-CH₂C00H	-nPr	4-Me 557 000
3-CH₂C00H	-Et	4-C1
4-C00H	-Et	4-C1
4-CH₂C00H	-Et	4-Me
3-CH₂C00H	-Et	3-C1
4-C00H	-allil	3,4-metilén-dioxi
4-C00H	-nPr	3,4-metilén-dioxi
4-CH₂C00H	-allil	3,4-metilén-dioxi 605 000
4-CH₂C00H	-nPr	3,4-metilén-dioxi 867 000
3-CH_?C00H	-ch₂cooh	4-Me
3-CH₂C00H	-nPr	H
4-C00H	-Et	3,4-metilén-dioxi
4-CH₂C00H	-Et	3,4-metilén-dioxi
4-C00H	-Et	3,4-Me₂

VII. Táblázat (folytatás)

^X5	M	^X6
4-C00H	-ch₂c=cch₃	H
4-CH₂C00H	-ch₂cscch₃	H
4-C00H	-nBu	H
2-N0₂-4-CH₂C00H	-Et	H
4-C00H	-Et	4-F
4-C00H	-Et	3-Me-4-0Me

Humán polimorf magvű leukocitából származó elasztáz gátlásának vizsgálata N-terc-Boc-alanilalanil-(prolil-alanin)-p-nitro-anilid (BocAAPAN) vagy N-terc-Boc-alani1-(proli 1-valin)-p-nitro-anilid (Boc-AAPVN) hidrolízise révén

Reagensek:

0,05 mól/liter TES (N-trisz/hidroxi-metil7-metil-2-amino-etánszulfonsav) puffer, pH = 7,5,

0,2 mmól/liter Boc-AAPAN vagy Boc-AAPVN.

A szubsztrát elkészítésére először a szilárd anyagot oldjuk 10,0 ml DMSO-ban, majd ehhez pH = 7,5-es puffért adunk 100 ml végtérfogat eléréséig.

Elasztáz-aktivitással bíró humán polimorf magvú leukocita (PMN) nyers extraktumot alkalmazunk.

A vizsgálandó inhibitorokat (azetidinonokat) közvetlenül alkalmazás előtt oldjuk DMSO-ban.

Vizsgálati eljárás

Küvettában lévő 1,0 ml 0,2 mmól/literes Boc-AAPAN-hoz hozzáadunk 0,01 - 0,1 ml inhibitort tartalmazó vagy nem tartalmazó DMSO-t. Elegyítés után 410 m^u értéken végzünk vizsgálatot a vizsgálandó vegyület jelenléte hatására bekövetkező spontán hidrolízis megállapítására. Ezután az elegyhez 0,05 ml PMN extraktumot adunk, és 410 m/U értéken mérjük és regisztráljuk a AOD/perc értéket. A vizsgálathoz Beckman 35 típusú spektrofotomé tert alkalmazunk.

• · ·

- 46 A II. táblázatban ismertetett eredményeink közül az ID5Q érték az a mikrogram/milliliter értékben megadott hatásos dózis, amely a zéró időpont után 2 perccel az enzimaktivitást 50 %-ban gátolja.

Az eredményeket Ki értékek formájában is kifejezzük, amely értékek az inhibitornak azt a yumól/literben megadott koncentrációját jelentik, amely az enzimaktivitást 50 % mértékben gátolja, valamint megadjuk a k /1 értéket, amely az enziminaktiválás másodrendű sebességi konstansa mól ^sec^-! értékben megadva.

Megjegyzések:

A nyers PMN extraktum elasztáz aktivitása készítményről készítményre változhat. Minden egyes újonnan felhasznált adagot ellenőrzünk, és a vizsgálati eljárásba beadott térfogatot az aktivitás értékétől függően szabjuk meg.

Eredményeink szerint az (I) általános képletű vegyületek gyulladások gátlására, fájdalom csökkentésére alkalmasak olyan kórokban, mint az emphysema, a reumatoid artritisz, az oszteoartritisz, a köszvény, a hörgőgyulladás, az atheroszklerózis, a szepszis, a szeptikémia, a sokk, a periodontózis, a cisztás fibrózis, a fertőző artritisz, a reumás láz és hasonló kórok.

Gyulladás, láz vagy fájdalom kezelésére az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, helyileg, parenterálisan, belégzéssel, permetként vagy

rektálisan, egységdózis készítmények formájában, amelyek a hatóanyagon kívül szokásosan alkalmazott, nemtoxikus, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.

A parenterális megjelölésen szubkután adagolást, injektálásos, intravénás, intramuszkuláris, intrasternalis injektálást vagy infúziós adagolást értünk. A fenti készítményekkel való kezelés a melegvérűeken kívül, például egéren, patkányon, lovon, kutyán, macskán satöbbin kívül hatásos ember kezelésére is.

A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek orális adagolásra alkalmas formájúak, például tabletták, pirulák, pasztillák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, kemény- vagy lágy-kapszulák, szirupok vagy elixírek. Az orális adagolásra szolgáló készítmények bármely, a gyógyszergyártásban ismert eljárással előállíthatok, ezek a készítmények az édesítőszerek, ízesítő- és színezőanyagok, valamint a tartósítószerek köréből egy vagy több anyagot tartalmazhatnak, hogy ezzel a gyógyászati készítményt megfelelővé és ízletessé tegyék. A tabletták a hatóanyagot tabletták gyártására alkalmas, gyógyászati célra megfelelő, nemtoxikus segédanyagokkal elegyítve tartalmazzák. Ezek a segédanyagok lehetnek például inért hígítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granulálási és szét····· ···· * · • · · ·· ·« • · ♦ · · « • ··*··· · ·

- 48 esést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácmézga·, csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonat nélküliek, de ismert eljárással bevonattal is elláthatók, hogy szétesésüket és a gasztrointesztinális traktusban való abszorpciójukat késleltessük, ezáltal egy hosszabb időtartamon át ható, elnyújtott aktivitást biztosítsunk.

Alkalmazhatunk például hatás-időtartam meghosszabbodást eredményező anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.

Az orális adagolásra szolgáló készítmények formálhatók keményzselatin kapszulákká is, amelyek a hatóanyagot inért szilárd hígítóanyaggal, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal elegyítve tartalmazzák, vagy készíthetők lágyzselatin kapszulák is, ahol a hatóanyag vízzel vagy olajos anyaggal, például földimogyoróolajjal, folyékony paraffinolajjal vagy olívaolajjal elegyített formában van jelen.

A vizes szuszpenziók a hatóanyagot a vizes szuszpenzió készítésére alkalmas segédanyagokkal elegyítve tartalmazzák. Ilyen segédanyagok a szuszpendálószerek, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragantgyanta, akácmézga; diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, amelyek a természet···· · ···· »* • · · ···· • · » · ·· • ······ ··

- 49 ben előforduló foszfatidok lehetnek, például lecitin vagy alkilén-οχidnak zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-sztearát vagy etilén-oxidnak hosszú szénláncú alifás alkoholokkal, például heptadeka-etilén-oxi-cetil-alkohollal alkotott kondenzációs termékei, vagy etilén-oxidnak zsírsavakból és egy hexitolból képzett parciális észterekkel, például poli(oxi-etilén)-szorbit-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei, vagy etilén-oxidnak zsírsavakból és egy hexitol-anhidridből származó parciális észterei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleáttal alkotott kondenzációs termékei. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak még egy vagy több konzerválószert, például etil- vagy η-propil-, p-hidroxi-benzoátot, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőanyagot és egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.

Az olajos szuszpenziók előállíthatok a hatóanyagnak növényi olajban való szuszpendálásával, alkalmazhatunk például földimogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat vagy kókuszdióolajat. Felhasználhatunk továbbá ásványi olajat, például folyékony paraffint is. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak még sűrítőanyagot, például méhviaszt , keményparaffint vagy cetil-alkoholt. Az orális adagolású készítmények ízesítésére adagolhatunk a készítményekhez édesítőszereket, amelyeket az előzőekben említettünk, valamint ízesítőanyagokat. A készítmények tartósíthatok antioxidáns, például ászkor50 binsav adagolásával.

A víz hozzáadásával vizes szuszpenzióvá alakítható diszpergálható por és granulátum készítmények a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel elegyítve tartalmazzák. Megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek azok, amelyeket az előzőekben már említettünk. További segédanyagok, például édesítőszerek, ízesítő- és színezőanyagok ugyancsak alkalmazhatók .

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények lehetnek ólaj-a-vízben típusú emulziók is. Az olajos fázis lehet növényi olaj, például olívaolaj vagy földimogyoróolaj, továbbá ásványi olaj, például folyékony paraffin, valamint ezek elegye. Megfelelő emulgeálószerek a természetben előforduló gyanták, például az akácmézga vagy a tragantgyanta, a természetben előforduló foszfatidok, például a szójalecitin, valamint a zsírsavakból és hexitol-anhidridekből származó parciális észterek és észterek, például a szorbitán-monooleát és a fenti parciális észterek etilén-οχiddal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. Az emulziók tartalmazhatnak még édesítő- és ízesítőanyagokat.

A szirupok és elixírek formálásánál alkalmazhatunk édesítőszereket, például glicerint, propilén-glikolt, szorbitot vagy szacharózt. A készítmények tártál• ·· · · • · · « • · · · · · · ·· · ♦

- 51 mazhatnak még gyulladáscsökkentő szert, tartósítószert, ízesítő- és színezőanyagot is. A gyógyászati készítmények lehetnek steril, injektálható, vizes vagy olajos szuszpenziók is. Ezek a szuszpenziók a gyógyszergyártásban szokásos módon formálhatók a megfelelő diszpergálóvagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával, amelyeket az előzőekben részletesen ismertettünk. A steril injektálható készítmények lehetnek steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, nemtoxikus, parenterális adagolásra megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, például 1,3-butándiolban oldott formában. A megfelelő hordozóanyagok és oldószerek közé tartoznak a víz, a Ringer oldat és az izotóniás nátrium-klorid-oldat. Ezen kívül szokásosan használható oldó- vagy szuszpendálószerek a steril, állandó olajok. Erre a célra bármely nem fertőzött állandó olaj alkalmazható, köztük a szintetikus mono- vagy digliceridek. Az injektálható készítmények előállításához használhatók zsírsavak is, például olajsav.

Az (I) általános képletű vegyületek beadhatók rektálisan, kúpok formájában. Ezeket a készítményeket a hatóanyagnak valamely nem-irritáló hordozóanyaggal való elegyítésével készítjük el, hordozóanyagként szobahőmérsékleten szilárd, de a végbél hőmérsékletén folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, amely a végbélben megolvadva a gyógyszer szabaddá válását lehetővé teszi. Ilyen anyagok például a kakaóvaj és a polietiléngliko52 lók .

Helyi alkalmazásra a gyulladásgátló szereket tartalmazó krémek, kenőcsök, zselék, oldatok, szuszpenziók, stb. alkalmazhatók.

Az egy dózisegység készítéséhez a hordozóanyaggal összekeverendő hatóanyag mennyisége a kezelendő lénytől és az adagolás módjától függ. Például orális adagolásra embernek szánt készítmények 5 mg és 5 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak megfelelő mennyiségű hordozóanyaggal elegyítve, amely hordozóanyag a készítmény teljes tömegének 5-95 %-a. Az egységdózis készítmények általában 25 mg és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.

Megjegyezzük azonban, hogy az egy adott betegnek előírandó dózis számos tényezőtől függ, köztük az adott esetben felhasznált hatóanyag aktivitásától, a kezelendő beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a táplálkozásától, az adagolás időtartamától és módjától, a kiválasztási sebességtől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és a kezelendő kór súlyosságától.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

1. Példa

1-p-nitro-feni1-szulfonil-4-benzi1-oxi-karbonil-azetidin-2-on előállítása

152 mg, 1 mmól diazabicikloundekánt szobahőmér- • ·· · · · · · · e • · * · · • · · · « • ······ » «< · · ·♦ ·

- 53 sékleten hozzáadunk 205 mg, 1 mmól 4-benzil-oxi-karbonil-azetidin-2-on és 181 mg, 1 mmól p-nitro-benzolszulfonil-klorid 10 ml metilén-kloridban készült elegyéhez. Az elegyet 2-1/2 órán át keverjük, majd a narancssárga oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 17 %-os hozammal 64 mg 1-p-nitro-fenil-szulfonil-4-benzil-oxi-karbonil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDCl-j) cT: 3,3 (2H, dublett-kvartett), 4,8 (kvartett 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 8,2 (multiplett 4H) .

2. Példa

1- Acetil-3,3-dimetil-4-acetoxi-azetidin-2-on előállítása

A lépés

2- metil-prop-l-enil-acetát előállítása g, 1 mól izobutiraldehid, 153 g, 1,5 mól ecetsavanhidrid és 12 g, 0,125 mól kálium-acetát elegyét 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, majd 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 0 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük. A szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk, majd a kapott sárga olajat légköri nyo54 ·*»·· ν··« · • · · ·· • · · · · * ······ · ·· · · ·· máson desztilláljuk. így 31 %-os hozammal 35,41 g 2-metil-prop-l-enil-acetátot nyerünk, amely termék forráspontja 122 - 126 °C.

NMR (CDC1₃) <T: 1,6 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 6,9 (multipeltt, 1H).

B lépés

3,3-Dimetil-4-acetoxi-azeitidin-2-on előállítása

22,8 g, 0,2 mól 2-metil-prop-l-enil-acetát ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 16 ml klór-szulfoni1-izocianátot adunk. Az elegyet 20 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 20 ml víz, 90 g jég, g nátrium-hidrogén-karbonát és 16,6 g nátrium-szulfit elegyéhez, és a kapott elegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk .

így 27,75 g olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. 8,5 %-os hozammal 2,17 g 3,3-dimetil-4-acetoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDC1₃) : 1,2 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H),

5,6 (s, 1H).

« · « « • · · ·« • ♦ · · · • ····· · · ·« · · ·*·

- 55 C lépés l-Aceti.1-3,3-dimetil-4-acetoxi-azetidin-2-on előállítása

283,3 mg, 1,8 mmól 3,3-dimetil-4-acetoxi-azetidin-2-οη, 2 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid elegyét leforrasztott csőben 36 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 82 %-os hozammal 295 mg l-acetil-3,3-dimetil-4-acetoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDC1₃) (Γ: 1,2 (s, 3H), 22 (s, 3H), 2,5 (s, 3H),

6,1 (s, IH).

3. Példa l-Acetil-4-acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-on előállítása

A lépés

Pent-l-enil-acetát előállítása g, 1 mól valeraldehid, 153 g, 1,5 mól ecetsavanhidrid és 12 g, 0,125 mól kálium-acetát elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 1 órán át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, majd 5,16 kPa nyomáson desztilláljuk. így 45 %-os hozammal 46,15 g pent-l-enil-acetátot nyerünk, a kapott termék forráspontja ··«« • « · ···· ♦ • · « · * ♦ ♦ « • · ···· · ·· · · ·

- 56 89 °C.

NMR (CDClj) (Γ: 1,0 (triplett, 3H) , 1,2 - 2,0 (multiplett,

4H), 2,1 (s, 3H), 4,7 - 5,6 (multiplett, IH) ,

7,0 - 7,3 (multiplett, IH).

B lépés

4-Acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-on előállítása

1,28 g, 10 mmól pent-l-enil-acetát 5 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 0,08 ^ul klór-szulfonil-izocianátot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 5 napon át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 5 g jég, 1,15 ml víz, 2,82 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1,0 g nátrium-szulfit elegyéhez, majd az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet ezután 2 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 3,4 %-os hozammal 60 mg transz-4-acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDCl^) f~: 1,0 (multiplett, 3H), 1,7 (multiplett,

4H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (triplett, IH), 5,6 (s,

IH), 6,7 (lrs, IH).

·*♦ · · ···· · • · · >« • < * · · • · · · Λ · t · *· · · »»·

- 57 C lépés l-Acetil-4-acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-on előállítása mg, 0,33 mmól 4-acetoxi-3-propil-azetidin-2-on, 1 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét 100 °C hőmérsékleten, lezárt csőben 24 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 23 %-os hozammal 16 mg l-acetil-4-acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-ont nyerünk .

NMR (CDCl-j) f: 1,0 (széles triplett, 3H), 1,7 (multiplett,

4H) , 2,2 (s, 3H) , 2,4 (s, 3H), 3,2 (triplett, 1H), 6,1 (d, 1H).

4. Példa l-Acetil-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on előállítása

A lépés l-acetil-4-metil-tio-azetidin-2-on előállítása

300 mg, 2,6 mmól 4-metil-tio-azeitidin-2-on, ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét lezárt csőben 100 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 78 %-os hozammal 324 mg l-acetil-4-metil-tio-azetidin-2-ont nyerünk.

·*·«· ···· · * · · ·· · • · * · · • · ···« · » ·« » * ·*» ·

- 58 NMR (CDC1₃) : 2,4 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (dublett-kvartett, 2H), 5,1 (dublett--dublett, 1H).

B lépés

N-acetil-4-metil-szulfinil-azetidin-2-on előállítása

130 mg, 0,82 mmól N-acetil-4-metil-tio-azetidinon és 200 mg, 0,93 nmól 80 %-os m-klór-perbenzoesav 5 ml metilén-kloridban készült elegyet szobahőmérsékleten percen át keverjük. Ezután az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 2 - 2000 /U szilikagél lemezeken kromatografáljuk, futtatóelegyként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így 40 %-os hozammal 57 mg l-acetil-4-metil-szulfinil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDClj) (Λ: 2,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,5 (multiplett, 2H), 4,9 (multiplett, 1H) .

5. Példa

3-Azido-4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-on előállítása

3,06 g azido-acetil-klorid 50 ml diklór-metánban készült oldatához hűtés mellett hozzácsepegtetjük 3,57 ml trietil-amin és 5,3 g, etil-glioxalátból és p-anizidinből készült imin 50ml diklór-metánban készült oldatát, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5 °C alatt maradjon. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egymást követően 1 n hidrogén-kloriddal, teli59 ···· · ···· · • · « ·· * ♦ ♦ · · « · «··* · · ·· · · tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, és a kapott nyers maradékot szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 3,7 g 3-azido-4-etoxi-karboni1-1-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80 - 85 °C.

NMR (CDC1₃) ιΛ: 7,2 (d, j = 9, 2H), 6,75 (d, 0 = 9, 2H),

4,9 (d, 3 = 6, ÍH), 4,6 (d, 3 = 6, ÍH), 4,25 (q, J = 8, 2H), 3,7 (s, 3H) , 1,25 (t, J = 8, 3H) .

6. Példa

4-Etoxi-karbonil-3-klór-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-on előállítása

4-etoxi-karbonil-3-klór-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont állítunk elő az 5. példában leírt módon, de kiindulási anyagként klór-aceti1-kloridot és etil-glioxalátból és p-anizidinből képzett imint alkalmazunk. A nyersterméket éterből (hexán) kristályosítjuk át. így 3,1 g 4-etoxi-karboni1-3-klór-1-(p-metoxi-feni1)-azetidin-2-ont nyerünk.

Op.: 99 - 100 °C.

NMR (CDC1₃) cT : 7,2 (d, 3 = 9, 2H), 6,8 (d, 3=9, 2H),

5,1 (d, 3=6, ÍH), 4,7 (d, 3=6, ÍH), 4,25 (q, 3 = 7, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,25 (t, 3 = 7, 3H).

···· · ···· · • · · «· · * · · · · • · ···» · · ·· · · ··· ·

7. Példa

4-Etoxi-karbonil-3-metoxi-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-on előállítása

4-Etoxi-karbonil-3-metoxi-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-ont állítunk elő az 5. példában leírt eljárással, de kiindulási anyagként metoxi-acetil-kloridot alkalmazva. Kromatografálás és kristályosítás után 116 - 118 °C olvadásponté fehér szilárd anyag formájában nyerjük a terméket.

NMR (CDCl-j) Λ: 7,2 (d, 3 = 9, 2H) , 6,75 (d, 3 = 9, 2H) ,

4,7 (d, 3 = 5, 1H), 4,6 (d, 3 = 5, 1H) , 4,2 (q, 3 = 5, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 1,2 (t, 3 = 5, 3H).

8. Példa

4-Etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-azetidin-2-on előállítása ml trietil-amin és 5,0 g, etil-glioxalátból és p-anizidinből előállított imin 100 ml 1,2-diklór-etánban készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 16 ml frissen desztillált fenil-acetil-klorid 50 ml diklór-etánban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a 3-azido-azetidinon feldolgozásához hasonlóan dolgozzuk fel. A kapott terméket kromatografálva a ciszés transz 4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-fenil-azetidin-2-ont nyerjük olaj formájában.

···· · ···· <

• · · «· * · · · · • · ···· · · ·· · · ··· cisz: NMR (CDC1₃) ζΓ: 7,2 (m, 7H), 6,7 (d, J = 9, 2H),

4,7 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,6 (q, J = 7, 2H) ,

0,7 (t, J = 7, 3H);

transz: NMR (CDClj) (Γ: 7,3 (m, 7H), 6,8 (d, J = 9, 2H),

4,5 (d, J = 2, IH), 4,45 (d, J = 2, IH) , 4,1 (q, J = 7, 2H), 3,6 (s, 3H), 1,2 (t, J = 7,

3H) .

9. Példa

4-Etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-vinil-

-azetidin-2-on előállítása

4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-vinil-azetidin-2-ont állítunk elő a 8. példában leírt eljárással, de reagensként krotonil-kloridot alkalmazva. A cisz- és transz-izomereket kromatográfiás eljárással szétválasztjuk. A cisz-izomer olvadáspontja 70 - 72 °C. cisz: NMR (CDCl-j) (Γ: 7,2 (d, 3 = 9, 2H) , 6,8 (d, J = 9,

2H), 5,2 - 5,8 (m, 3H), 4,6 (d, J = 6, IH),

4,2 (m, 3H), 3,7 (s, 3H), 1,2 (t, J = 7, 3H); transz (olaj) NMR (CDCl-j) (Ti 7,25 (d, J = 9, 2H) , 6,8 (d, J = 9, 2H), 5,7 - 6,2 (m, IH), 5,2 - 5,5 (m, 2H), 4,25 (széles s, IH, 4,2 (q, J = 7, 2H), 3,9 (dd, J = 1, Jz = 6, IH), 3,75 (s, IH) , 1,25 (t, J = 7, 3H).

10. Példa

4-Etoxi-karbonil-3-etil-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-οπ előállítása

A 4-etoxi-karbonil-3-vinil-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-on cisz- és transz-izomerjeit szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében etanolban hidrogénezve a megfelelő 4-etoxi-karbonil-3-etil-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-οπ cisz- és transz-izomereket nyerjük.

11. Példa 4-Etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-azétidin-2-on előállítása

2,16 g 3-azido-4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil )-azetidin-2-on etanolos oldatát palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az így kapott 4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-fenil)-3-amino-azetidin-2-ont 1,1 ml trifluor-ecetsavanhidrid 10 ml diklór-metánban készült,

1,5 ml piridint is tartalmazó oldatával acilezzük, majd g kálium-karbonátot tartalmazó 30 ml acetonban lévő ml dimetil-szulfát alkalmazásával metilezzük. A nyersterméket elkülönítjük, majd kristályosítjuk. így 2,2 g 4-etoxi-karbonil-l-(p-metoxi-feni1)-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-azetidin-2-ont nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 102 - 104 °C.

NMR (CDC1₃) (Γ: 7,2 (d, J = 9, 2H), 6,75 (d, J = 9, 2H),

5,5 (d, 3=6, 1H), 4,7 (d, 3=6, 1H), 4,2 (q, 3=7, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (széles s, • · · ·

- 63 3Η) , 1,2 (t, J = 7, 3H).

12. Példa

4-Etoxi-karbonil-3-metoxi-azetidin-2-on előállítása

1,4 g 4-etoxi-karbonil-3-metoxi-l-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-οπ 50 ml acetonitrilben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 3 perc alatt hozzáadjuk 8,23 g cérium-ammónium-nitrát 50 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldatot 200 ml 10 %-os nátrium-szulfitba öntjük, és 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 %-os nátrium-szulfittál, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, majd bepároljuk, a kapott borostyánszínű olajat metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 700 mg 4-etoxi-karbonil-3-metoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

Op.: 91 - 92 °C.

NMR (CDC1₃) (Γ: 7,1 (széles s, 1H), 4,7 (dd, - 2,

0₂ = 5, 1H), 4,3 (d, J = 5, 1H), 4,15 (q,

3=7, 2H), 3,4 (s, 3H), 1,25 (t, 3=7, 3H).

Lényegében a 12. példában leírt eljárást követve, de a megfelelően helyettesített 3-helyettesített-azetidinonokat alkalmazva az a) - f) példák szerinti vegyületeket nyerjük:

• · · · · • · ·

a) 4-Etoxi-karbonil-3-klór-azetidin-2-on előállítása

NMR (CDC1₃) (Γ(széles s, 1H), 5,0 (dd, J₄ = 2, 3? = 6, 1H), 4,4 (d, 3 = 6, 1H), 4,2 (q, 3 = 7, 2H),

1,3 (t, 3 = 7, 3H).

b) 2-cisz- és transz-4-etoxi-karbonil-3-fenil-

-azetidin-2-on előállítása

NMR (CDCl-j) qT : cisz: 7,2 (s, 5H), 6,4 (széles s, 1H) ,

4,7 (d, 3 = 6, 1H), 4,4 (d, J = 6, 1H), 3,7 (q, 0 = 7, 2H), 0,75 (t, 3 = 7, 3H);

transz: cT 7,2 (s, 5H), 6,9 széles s, 1H), 4,3 (széles d, = 2, 1H), 4,1 (q, 3 = 7, 2H), 4,0 (d, 3 = 2, 1H), 1,2 (t, 3=7, 3H).

c) 4-Etoxi-karboni1-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-

-azetidin-2-on előállítása

NMR (CDC1₃) (Γ: 7,2 (széles s, 1H), 5,4 (d, 3 = 6, 1H),

4,5 (d, 3 = 6, 1H), 4,15 (q, 3 = 7, 2H), 3,2 (s, 3H), 1,2 (t, 3=7, 3H).

d) Cisz- és transz-4-etoxi-karbonil-3-vinil-azetidin-

-2-on előállítása

NMR (CDC1₃) cT _: cisz: 7,1 (széles s, 1H), 5,2 - 5,8 (m,

3H), 4,0 - 4,4 (m, 4H), 1,25 (t, 3=7, 3H), transz: (Γ 7,25 (széles s, 1H), 5,0 - 6,2 (m, 3H), 4,1 (q, 3 = 7, 2H), 3,9 (d, J = 2, 1H), 3,7 (dd, «···· ·· · · · · • * » · · · · • · · · · _t • ······ · ·

-65= 2, J₂ = 7, IH), 1,2 (t, J = 7, 3H).

e) 4-Etoxi-karbonil-3-etil-azetidin-2-on előállítása

Cisz: NMR (CDCl^) cT : 6,9 ^széles s, IH), 4,2 (m, 3H),

3,4 (dd, = 6, J₂ = 8, IH); 1,51 (q, J = 8, 2H); 1,2 (t, J = 7, 3H); 1,0 (t, 0=8, 3H).

Transz: NMR (CDCl^) : 6,8 (széles s, IH), 4,2 (q,

J = 7, 2H); 3,8 (d, J = 2, IH); 3,2 (dd, = 2, J₂ = 7, IH), 1,8 (dq, C/ = 2, 3? = 8, 2H), 1,2 (t, J = 7, 3H), 1,0 (t, 3 = 8, 3H).

f) 3-Azido-4-etoxi-karbonil-azetidin-2-on előállítása

13. Példa

4-Etoxi-karboni1-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-azetidin-2-on-l-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só előállítása

140 mg 4-etoxi-karbonil-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-azetidin-2-on 5 ml piridinben készült oldatához 80 °C hőmérsékleten hozzáadunk 250 mg kén-trioxid - piridin komplexet, és a kapott elegyet 30 percen át °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 100 ml

0,5 η ΚΗ₂Ρ0^ oldatba öntjük, majd 2 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ml KH₂P0^ oldatba visszaextraháljuk. Az egyesített

- 66 vizes fázisokat ezután 680 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal kezeljük, és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers 4-etoxi-karbonil-3-(N-metil-trifluor-acetamido)-azetidin-2-on-l-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sót kromatografálva olajat nyerünk.

NMR (CDC1₃) 0¼: 5,3 (d, 0 = 6, 1H), 4,7 (d, J = 6, 1H),

4,15 (q, 0=7, 2H), 3,2 (m, UH), 0,8 - 1,8 (m, 31H).

Az ismertetett eljárást alkalmazva egyéb azetidin-származékok alábbi tetrabutil-ammónium-sóit állítjuk elő:

a) 4-Etoxi-karbonil-3-metoxi-azétidin-2-on-l-szülfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só előállítása

NMR (CDC1₃) f_: 4,55 (d, 0 = 6, 1H), 4,5 (d, 0 = 6, 1H),

4,1 (q, 0 = 7, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,2 (m, 8H),

0,8 - 1,8 (m, 31H).

b)

4-Etoxi-karbonil-3-vinil-azetidin-2-on-l-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só előállítása • · · · · · • ······ · 9 • · · · · · · * · ·

14. Példa

4-Etoxi-karbonil-l-(p-nitro-benzolszulfonil)-3-fenil-azetidin-2-on előállítása

720 mg 4-etoxi-karbonil-3-transz-fenil-azetidin-2-on 20 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten egymást követően hozzáadunk 595 mg p-nitro-benzolszulfonil-kloridot, majd 0,48 ml DBU-t. Az oldatot néhány órán át keverjük, majd 50 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, vízzel egyszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott nyersterméket kromatografáljuk. így tiszta 4-etoxi-karbonil-l-(p-nitro-benzolszulfonil)-3-fenil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDC1₃) : 8,3 (d, J = 9, 2H), 8,2 (d, J = 9, 2H),

7,2 (széles s, 5H), 4,0 (q, J = 7, 2H) , 3,7 (m, 2H) , 1,2 (t, 3 = 7, 3H).

Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő cisz-3-fenil-vegyületet.

NMR (CDC1₃) <F: 8,4 (d, J = 9, 2H), 8,25 (d, J = 9, 2H),

7,2 (s, 5H), 5,0 (s, 1H), 3,7 (m, 3H), 0,85 (t, J = 7, 3H).

Az előzőekben leírt eljárást követve, de a megfelelő reagensek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a)

NMR (CDC1 y

transz : d

b)

c)

d) és 1,2 ml elegyéhez ····· ···· · · * ♦ · ·· ·· • · · · · * ······ · · ·· · · ··· ···

4-Etoxi-karbonil-l-(p-nitro-benzolszulfonil)-3-vinil-azetidin-2-on előállítása ) (<: cisz: 8,3 (d, 3 = 9, 2H), 8,2 (d, 3 = 9, 2H), 5,2 - 6,0 (m, 3H), 4,0 - 4,6 (m, 4H),

1.2 (t, 3 = 7, 3H) ;

8.2 (d, 3 = 9, 2H), 8,15 (d, 3=9, 2H),

5.2 - 6,0 (m, 3H), 3,9 - 4,4 (m, 4H), 1,25 (t, 3 = 7, 3H).

4-Etoxi-karbonil-3-etil-l-(p-nitro-benzolszulfonil)-azetidin-2-on előállítása

3- Azido-4-etoxi-karbonil-l-(p-nitro-benzolszulfonil)-azetidin-2-on előállítása

4- Etoxi-karbonil-3-klór-l-(p-nitro-benzolszulf□nil)-azetidin-2-on előállítása

15. Példa

4-Et oxi-karbonil-3-fenil-l-trifluor-metánszulfenil-azetidin-2-on előállítása

1.2 g 4-etoxi-karbonil-3-fenil-azetidin-2-on trietil-amin 25ml metilén-kloridban készült °C hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepeg tetünk 11,25 ml 10 %-os éteres trifluor-metánszulfenil-klorid-oldatot. Az oldatot néhány órán át keverjük, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, • · · · · • · · · • · · * · • ······ · .

• · · · ··· ···

- 69 majd bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfalva tiszta 4-etoxi-karbonil-3-fenil-l-trifluor-metánszulfenil-azetidin-2-ont nyerünk olaj formájában.

NMR (CDC1₃) (Γ: 7,2 (s, 5H), 4,6 (d, J = 3, IH), 4,3 (m, 3H), 1,3 (t, J = 7, 3H).

16. Példa

1-Tozil-oxi-metil-3-n-propi1-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-on előállítása

A lépés

3-Propi1-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-on előállítása

171 mg 3-propil-4-acetoxi-azetidinont 200 mg p-nitro-feni1-tiollal 10 ml benzolban 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk . Az oldatot ezután vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk.

így 3-propil-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-ont nyerünk.

B lépés

1-Tozil-oxi-metil-3-n-propil-4-p-nitro-feni1-tio-azetidin-2-on előállítása

266 mg 3-propil-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-ont 0,25 ml 37 %-os vizes formaldehiddel és 17 mg • · · · · • · · · • · · · · · · • · ♦ ♦ · · • ······ · · ·· · · ··· ···

- 70 kálium-karbonáttal éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk.

Ezután a vizet és a formaldehidet vákuumban eltávolítjuk, és az anyagot 2 ml piridinnel öblítjük. A visszamaradó anyagot 4 ml piridinben vesszük fel, és 1 órán át szobahőmérsékleten 200 mg p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Ezt követően a piridint lepároljuk és 5 ml benzollal helyettesítjük. Az oldatot vizes foszforsavval, majd vizes dikálium-hidrogén-foszfáttal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 25:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így l-tozil-oxi-metil-3-n-propil-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-ont nyerünk.

17. Példa l-Tozil-oxi-metil-3-n-propil-4-p-nitro-fenil-szulf inil-azetidin-2-on előállítása

450 mg l-tozil-oxi-metil-3-n-propil-4-p-nitro-fenil-szulfinil-azetidin-2-ont 1/2 órán át 10 ml diklór-metánban 172 mg m-klór-perbenzoesavval reagáltatunk. Az oldatot vizes dikálium-hidrogén-foszfáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, így a tiszta l-tozil-oxi-metil-3-n-propil-4-p-nitro-fenil-szulfinil-azetidin-2-ont nyerjük.

• · · · • ♦ · · · · · • · · · · · • ······ · · • · · · ··· ···

18. Példa l-Acetoxi-metil-4-p-nitro-fenil-szulfinil-3-n-propil-azetidin-2-on előállítása

A lépés 3-n-propil-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-on előállítása

1,164 g, 6,58 mmól 3-n-propil-4-acetoxi-azetidinon és 1,02 g, 6,58 mmól p-nitro-tio-fenol elegyét csőben gőzfürdőben 3,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd a szerves fázist 100 ml vízzel, 70 ml 1 mól/literes foszforsavval és 3 x 100 ml telített kálium-karbonáttal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. így 1,53 g sárga, kristályos anyagot nyerünk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk. Eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 19 %-os hozammal 359 mg 3-n-propil-4-p-nitro-fenil-tio-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDCl-j) ·. 0,92 (triplett, 3H) , 1,2 - 1,6 (széles m,

4H), 3,10 (triplett, 1H), 4,91 (d, 1H), 7,0 (széles s, 1H), 7,50 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).

···· • · · · · • · · · • · · · • · ···· · ·« · · ·

B lépés l-Acetoxi-metil-4-p-nitro-fenil-tio-3-n-propil-azetidin-2-on előállítása

273 mg, 0,94 mmól, az A lépés szerint előállított azetidinon, 26,3 mg paraformaldehid és 178 mg, 0,56 sz áraz mmól cézium-karbonát elegyét 20 ml /tétrahidrofuránban szobahőmérsékleten 16,5 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyhez ezután 430 ^ul piridin és 2,56 ml ecetsavanhidrid elegyét adjuk, és a keverést még 5 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott 604 mg nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (flash-kromatográfia, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 30 %-os hozammal 102 mg l-acetoxi-metil-4-p-nitro-fenil-tio-3-n-propil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDCl-j) (Λ: 1,0 (triplett, 3H), 1,2 - 1,85 (széles m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,22 (triplett, ÍH), 4,95 (d, ÍH), 5,18 (ABBA minta, = 30H_3> J₂ = 5H₃, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,22 (d, 2H).

C lépés l-Acetoxi-metil-4-p-nitro-fenil-szulfinil-3-n-propil-azetidin-2-onτelőállítása mg, 0,127 mmól, a B lépés szerint előállított azetidinon 4 ml diklór-metánban és 4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban készült oldatához hozzáadunk 27 mg, 0,127 mmól 80 %-os m-klór-perben·· · · • · · ·· ·· • · · · * « • ··«··· · , ·· · · ··« ···

- 73 zoesavat, és a reakcióelegyet 15 percen át erőteljesen keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd desztilláljuk. így 57 mg nyersterméket kapunk, amelyet 1000 ^u szilikagél preparatív vékonyréteglemezen kromatografálunk kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyének alkalmazásával. így 31 %-os hozammal 15 mg 1-acetoxi-metil-4-p-nitro-fenil-szulfinil-3-n-propil-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDCl}) : 0,93 (triplett, 3H) , 1,2 - 1,8 (széles m, 4H), 2,1 (s, 3H), 3,55 (triplett, IH), 4,66 (d, IH), 5,04 (ABBA minta, = 34H₃, = 6H₃,

2H) , 8,2 (d, 2H), 8,52 (d, 2H).

19. Példa

4-Acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-on-l-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só előállítása mg, 0,463 mmól) 3-propil-4-acetoxi-azetidin-2-on 5 ml piridinben készült oldatát 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldathoz 221 mg, 1,39 mmól kén-trioxid - piridin komplexet adunk, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 100 ml 0,5 mól/literes vizes kálium-dihidrogén-foszfátba öntjük, és 2 X· 25 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 25 ml 0,5 mól/literes kálium-dihidrogén-foszfátba visszaextraháljuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 157 mg, 0,463 mmól Bu^NHSO^-t adunk. Ezt az oldatot • · · · · • · · · • · · ·· ·· • · · · · · • ······ · _β*· · · ··· ···

- 74 2 χ 25 mL· diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, majd a kapott 12,4 mg olajos maradékot kis szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluensként először a kiindulási anyag eltávolítására 75 ml 3:1 arányú hexán :etil-acetát elegyet alkalmazunk, majd az eluálást

100 ml 4:1 arányú etil-acetát:metanol eleggyel folytatjuk, így 5,7 %-os hozammal 13 mg 4-acetoxi-3-n-propil-azetidin-2-on-l-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sót nyerünk.

NMR (CDC1₃) Λ; 1,0 (m, 16H) , 1,75 (széles m, 20H) , 2,16 (s, 3H), 2,90 (széles s, H), 3,1 (triplett, 1H), 3,3 (triplett, 8H), 4,08 (széles triplett, 1H) , 6,18 (s, 1H).

20. Példa (3R,4S)-l-(benzil-amino-karbonil)-3-etil-3-metil-4-(4-karboxi)-fenoxi-azetidin-2-on előállítása

A lépés (3R,4S)-1-terc-butil-dimeti1-szilil-3-meti1-azetidin-2-on-4-karbonsav előállítása

27,5 ml diizopropil-amin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk

73,5 ml 2,4 n hexános n-butil-lítium-oldatot. 15 perc múlva az oldatot -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 20 g (4S)-l-terc-butil-dimetil-szilil-azetidin-2-on-4-karbon• · · ·

- 75 • * · « « • · · · · · · • · · · · I • ····«· · i • · · « ♦ ·« ·«· sav 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot -20 °C-ra melegítjük, és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 13,5 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet közötti percen át -20 és 0 °C/hőmérsékleten tartjuk, majd

300 ml éterrel meghígítjuk, ezután jég és 400 ml 1 n hidrogén-klorid elegyére öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres rétegeket sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánból kristályosítva 12 - 15 g (3R , 4S)-l-terc-butil-dimetil-szilil-3-metil-azetidin-2-on-4-karbonsavat nyerünk.

NMR (CDC1₃) f: 0,14 (2, 3H), 0,32 (s, 3H), 0,91 (d,

3H), 0,98 (s, 9H), 3,34 (dq, 1H), 3,71 (d, 1H).

B lépés (3R,4S)-l-terc-butil-dimetil-szilil-3-etil-3-metil-azetidin-2-on-4-karbonsav előállítása ml diizopropil-amin 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzáadunk ml 2,4 mól/literes hexános n-butil-lítiumot. 15 perc múlva az oldatot -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 10 g (3R ,4S)-l-terc-butil-dimetil-szilil-3-metil-azetidin-2-on-4-karbonsav 50 ml tetrahidrofuránban ké

···· · ««·· ·

• · · · • · ···· · ·· · ·

- 76 szült oldatát. Az oldatot -20 °C hőmérsékletre melegítjük, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránban oldott 6,7 ml etil-jodidot 30 perc múlva -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten a reakcióelegyet éterrel meghígítjuk, majd jég és 1 n hidrogén-klorid elegyébe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisok mindegyikét sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot minimális mennyiségű hexánból kristályosítva 8,8 g (3R,4S)-1-terc-butil-dimetil-szilil-3-etil-3-metil-azetidin-2-on-4-karbonsavat nyerünk.

NMR (CDC1₃) (Γ: 0,25 (s, 3H), 0,31 (s, 3H), 0,98 (s,

9H), 1,04 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,78 (q, 2H), 3,94 (s, 1H).

C lépés (3R,4S)-3-etil-3-meti1-4-(4-terc-butoxi-karbonil)-fenoxi-azetidin-2-on előállítása 13,0 g (3R , 4S)-1-terc-butil-dimetil-szilil-3-etil-3-metil-azetidin-2-on-4-karbonsav 75 ml DMF-ban és 15 ml ecetsavban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában hozzáadunk 23 g ólom-tetraacetátot. A reagáltatást 45 - 50 °C hőmérsékleten 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és két részletben éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal ···· ···· · • · • · · • · ··· · ·· k ·· ··· mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 13 g nyers olajat nyerünk, amely a (3R,4S) és a (3R,4R)-4-acetoxi-3-etil-3-metil-azetidin-2-on elegyét tartalmazza. Ezt az elegyet 50 ml acetonban felvesszük és lassan hozzáadjuk 14 g terc-butil-4-hidroxi-benzoát ml acetonban 5 ml vízben és 29 ml 2 n nátrium-hidroxid ban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és 2 adag éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat sóoldattal mos suk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással kezeljük, 15 - 25 % etil-acetát/hexán alkalmazásával. így 6,3 g magasabb R^ értékű (4R) étert és 1,5 g kívánt (3R , 4S)-3-etil-3-metil-4-(4-terc-butoxi-karbonil)-fenoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDC1₃) (Γ: 1,0 (ΐ, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 9H),

1,6 - 2,0 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,7 (széles s, 1H) , 6,78 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

lépés (3R,4S)-1-(benzil-amino-karbonil)-3-eti1-3-metil-4-(4-terc-butoxi-karbonil)-fenoxi-azetidin-2-on előállítása

1,5 g (3R ,4S)-3-etil-3-metil-4-(4-terc-butoxi-karbonil)-fenoxi-azetidin-2-on 25 ml metilén-kloridban készült oldatához 1,2 ml benzil-izocianátot, 1,4 ml trietil-amint és 10 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az

- 78 ···· · ···· · • 4» · ·· • · * · · • · ···· · · •· · · ··· ·· ··· elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiás eljárással (flash-kromatográfia) tisztítjuk. Eluensként 10 - 25 % etil-acetát/hexánt alkalmazunk. így 2,3 g (3R,4S)-l-(benzil-amino-karbonil)-3-etil-3-metil-4-(4-terc-butoxi-karbonil)- fenoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDC1₃) cT: 0,98 (t, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,50 (s,

9H), 1,62 (m, ÍH), 1,84 (m, ÍH), 4,42 (d, 2H), 5,64 (s, ÍH), 6,80 (széles t, ÍH), 7,06 (d, 2H), 7,24 (széles s, 5H), 7,90 (d, 2H).

E lépés (3R,4S)-1-(benzil-amino-karbonil)-3-etil-3-metil-4-(4-karboxi)-fenoxi-azétidin-2-on előállítása

2,3 g (3R , 4S)-l-(benzil-amino-karbonil)-3-etil-

-3-meti1-4-(4-terc-butoxi-karboni1)-fenoxi-azétidin-2-onhoz jégfürdőben, nitrogéngáz atmoszférában 5 ml anizolt, majd 25 ml előre lehűtött trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az illékony anyagokat fűtés nélkül vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfáljuk (flash-kromatográfiaX eluensként hexánt, majd 15 % etil-acetát/hexánt, ezután 1 % ecetsavat tartalmazó 15 % etil-acetát/ hexánt alkalmazunk, a kapott anyag éterrel való eldörzsö lése után 1,8 g (3R , 4S)-1-(benzil-amino-karboni1)-3-etil• · · · ·

-73-3-metil-4-(4-karboxi)-fenoxi-azetidin-2-ont nyerünk.

NMR (CDClj) $ : 1,03 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,66 (m,

1H), 1,94 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 5,76 (s, 1H),

6,9 (széles t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (széles s, 5H), 7,98 (d, 2H).

21. Példa

A 4. reakcióvázlatban bemutatott módon előállítót 3,3-dietil-4-acetoxi-azetidiη-2-οπ kiindulási anyag alkalmazásával, az acetátnak a megfelelő fenolra való kicserélésével és a nitrogénnek a megfelelő királis izocianáttal a 8. reakcióvázlatban és a 20. példa C-E lépéseiben bemutatott módon való acilezésével a következő vegyületeket állítjuk elő. Az acilezés során kapott diasztereomereket szilikagélen végzett kromatográfálással, 10 - 30 % etil-acetát/hexán oldószerelegy alkalmazásával különítjük el.

(4S)-3,3-dietil-l-(l-/(R)-«£-etil-benzil-amino-karbonil7-4-(4-karboxi-metil)-fenoxi-azetidin-2-on

NMR (CDCip A: 0,9 (t, 3H), 3 = 7 Hz), 0,94 (t, 3H),

J = 7 Hz), 1,07 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,65 - 2,05 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,8 (q, 1H, J = 8 Hz), 5,58 (s, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,1 - 7,45 (m, 9H)

- 80 (4S)-3,3-dietil-l-/(R) - ¢/-n-propil-benzil-amino-karboni17-4-(4- karboxi-metil)-fenoxi-azetidin-2-on.

NMR (CDC1₃) (Τ': 0,91 (t, 3H, 3 = 7 Hz9, 0,94 (t, 3H, = 7 Hz), 1,07 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 1,34 (m,

2H), 1,65 - 2,05 (m, 6H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (q, 1H, 3 = 7 Hz), 5,58 (s, 1H), 7,0 (d, 1H, = 7 Hz), 7,1 - 7,5 (m, 9H).

(4S)-3,3-dietil-l-/(R)-oC-allil-(4-metil)-benzil-amino-karbonil7-4-(4-karboxi-metil)-fenoxi-azetidin-2-on

NMR (CDC1₃) Γ : 0,96 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 1,07 (t, 3H, = 7 Hz), 1,7 - 2,1 (m, 4H), 2,32 (s, 3H) ,

2,57 (t, 2H, 3 = 7 Hz), 3,58 (s, 2H), 4,95 (q, 1H, 3 = 7 Hz), 5,14 (m, 2H), 5,58 (s, 1H) ,

5,66 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, 3 = 7 Hz), 7,16 (s, 4H), 7,19 (s, 4H).

(4S)-3,3-dietil-l-/rR)-Z-allil-(3,4-metilén-dioxi)-benzil-amino-karbonil7-4-(4-karboxi-nietil)-fenoxi-azetidin-2-on

NMR (C0Cl₃) 0,96 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 1,05 (t, 3H, = 7 Hz), 1,65 - 2,05 (m, 4H) , 2,54 (t, 2H,

3=6 Hz), 4,87 ((q, 1H, 3 = 7 Hz, 5,05 - 5,2 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,94 (s,

2H), 6,67 (s, 3H), 6,98 (d, 1H,3 = 7 Hz),

7,2 (m, 4H)).

• · · · • · · · · · · • · · · · · • ····»· · φ ·· · · «··'··

-81(4S)-3,3-dietil-l-/(R)-o(-n-propil-(3,4-metilén-dioxi)-benzil-amino-karbonil7-4-(4-karboxi-meti1)-fenoxi-azetidin-2-οπ

NMR (CDC1₃) (Γ; 0,9 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 0,94 (t, 3H, = 7 Hz), 1,06 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 1,3 (m,

2H), 1,65 - 2,1 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 4,76 (q, IH, 3 = 7 Hz), 5,58 (s, IH), 5,92 (s, 2H), 6,15 (s, 3H), 6,88 (d, IH, 3 = 7 Hz), 7,2 (m, 4H) .

(4S)-3,3-dietil-l-/(R)-«< n-propil-(4-metil)-benzi1-amino-karbonil7-4-(4-karboxi)-fenoxi-azetidin-2-on

NMR (CDC1₃) cT : 0,91 (t, 3H, 3 = 7 Hz), 0,98 (t, 3H, = 7 Hz), 1,07 (t, 3H, 0 = 7 Hz), 1,32 (m,

2H), 1,65 - 2,1 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 4,83 (q, IH, 3 = 7 Hz), 5,71 (s, IH), 6,93 (d, IH, 3=7 Hz), 7,16 (s, 4H), 7,25 (d, 2H, 3 = 8 Hz), 8,04 (d, 2H, 3 = 8 Hz).

(4S)-3,3-dietil-l-/CR)-«Á-n-propil-(4-metil)-benzil-amino-karbonil7-4-(4-karboxi-metil)-fenoxi-azetidin-2-on

NMR (CDC1₃) (Γ : 0,9 (ΐ, 3H, 3 = 7 Hz), 0,93 (t, 3H,

3=7 Hz), 1,07 (t, 3H, 3 =7 Hz), 1,28 (m,

2H), 1,7 - 2,1 (m, 6H) , 2,33 (s, 2H) , 3,6 (s, 2H), 4,81 (q, IH, J = 7 Hz), 5,56 (s, IH), 6,93 (d, IH, J = 7 Hz), 7,15 (s, 4H), 7,2 (s, 4H).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

- R és r! jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénato- mos alkilcsoport vagy (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alki1)-csoport;

- M jelentése

1) hidrogénatom,
2) 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3) 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy
4) (1-6 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;

- jelentése

1) hidrogénatom,

2) 1-6 szénatomos alkilcsoport,

3) halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport,

4) 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
5) 2-6 szénatomos alkinilesöpört,
6) karboxilcsoport,
7) karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport,
8) karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
9) karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-

-amino-csoport,
10) karboxi-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, • · ·· ·
11) hidroxil-(l-6 szénatomos alki1)-csoport,
12) (.1-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
13) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-

-csoport, vagy
14) di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-(l-6 szén atomos alkil)-csoport; és

- jelentése

1) hidrogénatom,

2) 1-6 szénatomos alkilcsoport,

3) halogénatom,

4) karboxilcsoport,

5) 1-6 szénatomos alkoxicsoport,

6) fenilcsoport,

7) 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

8) di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport,

9) fenoxicsoport,

10) metilén-dioxi-csoport,

11) 2,3-furanil-csoport, vagy

12) 2,3-tienilcsoport, vagy a fenti vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben

1 5 jelentése 1) hidrogénatom, 2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3) halogénezett 1-6 szénatomos alkilcso- port ,

• · · · · • · · ·

4) 2 - 6 szénatomos alkenilcsoport, 5) 2 - 6 szénatomos alkinilesöpört, 6) α - 6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 7) (1 -6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6

szénatomos alkil)-csoport,

8) (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,

9) 1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport,

10) (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-6 szénatomos alkenil,)-csoport,

11) hidroxi-alkil,

12) 1-6 szénatomos alkil-karbonil,

13) (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino vagy

14) di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, a reagáltatást lúgos közegben hajtjuk végre, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet lúgos körülmények között egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és adott esetben az ' helyettesítőt X^ helyettesítővé alakítva nyerjük az (la) általános képletű vegyületeket.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R és r! jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, és • · · « ·

- 85 jelentése karboxilcsoport vagy karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

M jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és

Χ^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3,4-metilén-dioxi-csoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R jelentése etilcsoport és

R·*· jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek-

ben R és R¹ jelentése etilcsoport, M jelentése n-propil-csoport, ^X5 jelentése 4-karboxi-metil-csoport, és ^X6 jelentése 4-metil-csoport,

···· · ·· · ·

- 86 azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. reakciólépést alkálifém-hidroxid jelenlétében végezzük, a 2. reakciólépést tri-(l-6 szénatomos alkil)-amin jelenlétében végezzük, és X^'-nek helyettesítővé való alakítását erős sav jelenlétében végezzük.