TWI609857B - 經環烷基取代之咪唑衍生物及其用途 - Google Patents

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TWI609857B
TWI609857B TW100109253A TW100109253A TWI609857B TW I609857 B TWI609857 B TW I609857B TW 100109253 A TW100109253 A TW 100109253A TW 100109253 A TW100109253 A TW 100109253A TW I609857 B TWI609857 B TW I609857B
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井上雅大
蘆田由香
野口研吾
小野誠
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Abstract

一種以下列通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽 [式中，A表示也可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基等當中1~3個取代的C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，Y表示-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。)等。]，具有TAFIa酵素抑制活性，且有用於作為心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症等之治療藥。

Description

經環烷基取代之咪唑衍生物及其用途
本發明係關於具有優異的TAFIa抑制活性的經環烷基取代之新穎咪唑衍生物。
於生物體內，若在血管內發生障礙，為了防止血液漏出，血小板及/或凝固串級會活化，並形成血栓而抑制出血。凝固串級活化而生成的凝血酶(thrombin)會將血纖維蛋白原(fibrinogen)切斷，且形成不溶性的血纖維蛋白(fibrin)。血纖維蛋白在血栓中以網目狀存在，有使血栓強固化的作用。該反應稱為凝固(coagulation)。所形成的血纖維蛋白之後會由於生物體內的反應而分解。該反應為血纖維蛋白溶解(fibrinolysis)。於正常條件下，凝固與血纖維蛋白溶解的平衡受到調節，不會在血管內累積異常量的血栓。但是，一旦其平衡崩解且凝固亢進，會成為容易在血管內形成血栓的狀態，有時會發生起因於血栓症的各種疾病。血栓形成係由3個要因(Virchow之3原則：血管壁之性狀變化、血液成分之變化、血流變化)發生。起因於血栓形成之疾病在先進各國之間中是最普遍的死因之一。
TAFI(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)為在肝臟生產會分泌到血液中的羧肽酶(carboxypeptidase)之一，會由於凝血酶或凝血酶/凝血酶調節素(thrombomodulin)之複合體而將N末端的92個胺基酸殘基切斷並活化。TAFI也稱為procarboxypeptidase U、procarboxypeptidase R或plasma procarboxypeptidase B。
經活化的TAFI稱為TAFIa。TAFIa藉由將血栓的主要成分血纖維蛋白(fibrin)或血纖維蛋白部分分解物(FDP、Fibrin Degradation Products)的C末端的Lys或Arg殘基除去而抑制血纖維蛋白溶解。誘導並促進血纖維蛋白溶解的2個酵素，即tPA(tissue-type plasminogen activator：組織血纖維蛋白溶酶原活化因子)及血纖維蛋白溶酶原(plasminogen)，經由自身的Lys鍵結部位而鍵結於血纖維蛋白及FDP的Lys殘基。接著，於血纖維蛋白分子表面，tPA使血纖維蛋白溶酶原活化並變換為血纖維蛋白溶酶(plasmin)，開始血纖維蛋白溶解。血纖維蛋白溶酶將血纖維蛋白切斷並於生成的FDP的C末端出現Lys或Arg殘基。持續血纖維蛋白溶解會使FDP之Lys殘基重新鍵結血纖維蛋白溶酶原與tPA，進一步生成血纖維蛋白溶酶，有效率地使血纖維蛋白溶解進展(血纖維蛋白溶解之正面回饋機構)。TAFIa藉由使FDP之C末端Lys殘基除去，會抑制在血纖維蛋白分子上由於tPA所致的血纖維蛋白溶酶原的活化，不會發生有效率的血纖維蛋白溶解反應。TAFIa會抑制血纖維蛋白溶解的正面回饋機構。此等見解詳細記載於TAFI及其抑制藥相關的總說(非專利文獻1)。
如上述，凝固與血纖維蛋白溶解在生物體內成立微妙的平衡。當由於疾病等造成凝固亢進時，容易形成血栓，而發生各種疾病。如此的疾病有心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群及肺纖維症等。
到目前為止，血栓症的治療多以凝固串級中的酵素當成標的。此等標的有活化的凝固第X因子(Xa)或凝血酶等。對於此等酵素的抑制藥，存在出血等潛在的副作用風險。肝素或低分子肝素以經口投予無法期待藥效，必需於醫院內投予。殺鼠靈(warfarin)可經口投予，但是由於與其他藥物的交互作用等理由，必需進行定期的血液檢查。阿司匹靈會抑制血小板活化而抑制血栓形成，為可經口投予的藥劑，但是有胃出血等副作用。更進一步提升目前的治療法的目標之一，在於能以藥劑投予維持高度治療效果而且不會延長出血時間。TAFIa抑制藥，由於不會對於凝固及血小板進行的止血過程造成影響，因此，據認為對於出血的風險小。
凝固反應亢進而無法產生血栓的狀態的病態中，可藉由抑制TAFIa而使血纖維蛋白溶解反應有效率，更快除去血栓。因此可期待在由於血栓造成的疾病的治療、預防發揮優異效果。至此為止，已有幾個藉由抑制TAFIa而顯示抗血栓效果的動物實驗的例子被報告。
已有於氯化鐵誘導血栓模式中，藉由將抑制TAFIa的由39個胺基酸構成的多胜肽馬鈴薯羧肽酶(potato carboxypeptidase inhibitor，PCI)對於小鼠以靜脈內投予，而顯示抗血栓效果的報告(非專利文獻2)。
低分子量TAFIa抑制藥於兔靜脈血栓症模式中，以靜脈投予使血栓量降低約35%(非專利文獻3)。
低分子量TAFIa抑制化合物，於大鼠的血栓栓塞症模式顯示對於腎臟的血栓沉積量降低、血纖維蛋白溶解標記D-二聚物(D-dimer)的增加效果，並與tPA併用，於減低tPA用量方面，顯示同等抗血栓效果(非專利文獻4及5)。
專利文獻1~5中，揭示抑制TAFIa抑制活性的化合物。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]　國際公開第2002/014285號小冊
[專利文獻2]　國際公開第2003/061652號小冊
[專利文獻3]　國際公開第2003/061653號小冊
[專利文獻4]　國際公開第2005/105781號小冊
[專利文獻5]　國際公開第2003/013526號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]　Willemse JL,Journal of Thrombosis and Haemostasis,2009,7,1962-71
[非專利文獻2]　Wang X. et al.,Journal of Thrombosis and Haemostasis,2006,3,403-410
[非專利文獻3]　Bunnage ME.,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6095-6103
[非專利文獻4]　Muto,Y.,et al.,Critical Care Med.,2009,37,1744-1749,
[非專利文獻5] Suzuki,K.,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,309,607-615
現在已知的具有TAFIa抑制活性的化合物，沒有能滿足有效性或出血風險等安全性面者，急切希望有安全性及有效性優異的TAFIa抑制藥。
本案發明人等，目標為獲得具有優異的TAFIa抑制活性之心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的治療藥，進行各種合成探討。其結果發現：具有特定構造的經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，顯示優異的TAFIa抑制活性，乃完成本發明。
本發明提供顯示優異的TAFIa抑制活性的經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽及含有此等的醫藥。
亦即，本發明係提供以下：
(1)　一種以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00001
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基、Y表示基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基)、-O-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基)或
Figure TWI609857BD00002
(在此R9表示氫原子或前驅藥基，＊代表鍵結位置)]。
(2)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基。
(3)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基。
(4)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的環己基。
(5)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的C3~C12環烷基。
(6)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經甲基或乙基取代之C3~C12環烷基。
(7)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的環己基。
(8)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經甲基或乙基取代之環己基。
(9)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為以下基團：
Figure TWI609857BD00003
(在此＊代表鍵結位置)。
(10)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為以下基團：
Figure TWI609857BD00004
(在此＊代表鍵結位置)。
(11)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為以下基團：
Figure TWI609857BD00005
(在此＊代表鍵結位置)。
(12)　如前述(1)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為以下基團：
Figure TWI609857BD00006
(在此＊代表鍵結位置)。
(13)　如前述(1)至(12)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基)。
(14)　如前述(13)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R5為氫原子。
(15)　如前述(13)或(14)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6為氫原子。
(16)　如前述(13)或(14)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6為前驅藥基。
(17)　如前述(16)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6中的前驅藥基為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(18)　如前述(16)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6中的前驅藥基為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxole)-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
(19)　如前述(1)至(12)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為基團-O-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基)。
(20)　如前述(19)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R7為氫原子。
(21)　如前述(19)或(20)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R8為氫原子。
(22)　如前述(19)或(20)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R8為前驅藥基。
(23)　如前述(22)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R8中的前驅藥基為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(24)　如前述(1)至(12)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為以下基團：
Figure TWI609857BD00007
(在此R9表示氫原子或前驅藥基、＊代表鍵結位置)。
(25)　如前述(1)至(12)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為以下基團：
Figure TWI609857BD00008
(在此＊代表鍵結位置)。
(26)　如前述(1)至(12)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為以下基團：
Figure TWI609857BD00009
(在此＊代表鍵結位置)。
(27)　如前述(1)至(26)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R1、R2及R3皆為氫原子。
(28)　如前述(1)至(27)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4為氫原子。
(29)　如前述(1)至(27)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4為前驅藥基。
(30)　如前述(29)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4中的前驅藥基為可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基。
(31)　如前述(29)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4中的前驅藥基為苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基。
(32)　一種以通式(I-1)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00010
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基]。
(33)　如前述(32)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基之相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R5為氫原子，R6為氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(34)　如前述(32)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的環己基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R5為氫原子，R6為氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
(35)　一種以通式(I-1a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00011
[式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基的相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基的相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基]。
(36)　如前述(35)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的環己基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R5為氫原子，R6為氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
(37)　如前述(35)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經甲基或乙基取代的環己基，R4、R5及R6皆為氫原子。
(38)一種以通式(I-2)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00012
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基]。
(39)　如前述(38)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R7為氫原子，R8為氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(40)　如前述(38)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代之環己基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R7及R8皆為氫原子。
(41)一種以通式(I-2a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00013
[式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基、R8表示氫原子或前驅藥基]。
(42)　如前述(41)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的環己基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R7為氫原子，R8為氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(43)　如前述(41)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經甲基或乙基取代的環己基，R4、R7及R8皆為氫原子。
(44)一種以通式(I-3)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00014
[式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代的C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，R9表示氫原子或前驅藥基]。
(45)　如前述(44)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基，R9為氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷氧基羰基。
(46)　如前述(44)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代之環己基，R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R9為氫原子。
(47)　一種以通式(I-3a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
Figure TWI609857BD00015
[式中，A表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代的環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基，R4表示氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代的C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代的雜環烷基]。
(48)　如前述(47)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代的環己基，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基。
(49)　如前述(48)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中A為經甲基或乙基取代之環己基，R4為氫原子。
(50)　如前述(1)記載之化合物或其在藥理上可容許的鹽，該化合物係選自由以下構成的群組：5-胺基-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-({1-[(1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-[(1-環庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-胺基-2-({1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-胺基-2-({1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、2-[(1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-胺基戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯胺基)戊酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯胺基)戊酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}胺基)戊酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯、5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、2-(2-胺基乙氧基)-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(1R)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，及2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸。
(51)5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，或其在藥理上可容許的鹽。
(52)5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，或其在藥理上可容許的鹽。
(53)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸，或其在藥理上可容許的鹽。
(54)如前述(1)至(53)中任一項之化合物之在藥理上可容許的鹽，該藥理上可容許的鹽為對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。
(55)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
(56)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．苯磺酸鹽。
(57)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽。
(58)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物。
(59)如(58)記載之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物，其係於銅之Kα線照射獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d=23.9、11.9、4.5、4.3及3.6埃顯示主要峰部的結晶。
(60)(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．一水合物、
(61)如(60)記載之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧對甲苯磺酸鹽‧一水合物，其係於銅之Kα線照射獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d=22.9、5.0、4.9、4.7及4.0埃顯示主要峰部的結晶。
(62)一種醫藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(63)一種TAFIa抑制藥，其係含有前述(1)至(61)當中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(64)一種血纖維蛋白溶解促進劑，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(65)一種由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病之預防藥或治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(66)一種心肌梗塞、心絞痛(安定心絞痛、不安定心絞痛)等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症、肺栓塞症等靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、繞道手術等外科手術後之心臟血管系發生的血栓症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取代手術等人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗血症、散播性血管內凝固症候群(DIC)之與發炎相關的血管內疾病；末梢動脈栓塞症(PAO)、動脈硬化、糖尿病等末梢血管障礙來源、相關的疾病；固體癌、血液癌等腫瘤相關的疾病；或如肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等起因於血栓．栓塞之臟器障礙之血栓症．栓塞症及此等的後遺症的預防藥或治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(67)一種與如關節取代術時之人工關節、血管導管、人工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療設備之體內異物接觸引起的疾病；或由於如心臟手術時之人工心肺裝置、血液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸而引起的疾病的血栓症．栓塞症的預防藥或治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(68)一種肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎(急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、急性進行性絲球體腎炎等)、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後臟器機能障礙；包括血栓性微小血管症等之微小血栓造成的微小循環障礙；或伴隨癌細胞游走、轉移之疾病、症狀之與血栓．栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防藥或治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(69)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(70)　一種醫藥組成物，其係含有如前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的擔體。
(71)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療方法，其係利用投予含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的醫藥組成物。
(72)　一種如前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用於治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。
(73)　一種注射用醫藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(74)　一種注射用TAFIa抑制藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(75)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之注射用治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(76)　一種來自於血栓栓塞症之疾病之注射用治療藥，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
(77)　一種注射用醫藥組成物，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的擔體。
(78)　一種心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療方法，其係利用投予其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分的注射用醫藥組成物。
(79)　一種如前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，係使用於以注射治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。
(80)　一種醫藥組成物，其係含有前述(1)至(61)中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，以及選自抗凝固藥、抗血小板藥、血纖維蛋白溶解相關的酵素、抗癌藥、抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥及免疫抑制藥當中1種或2種以上藥劑當做有效成分。
又，本發明就具有通式(I)之經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽之製造中間體而言，提供以下：
(81)一種以下通式表示之化合物或其鹽，
Figure TWI609857BD00016
(式中，Q表示COOR基、羥基甲基或甲醯基，R表示C1~C6烷基)。
(82)一種以下通式表示之化合物或其鹽，
Figure TWI609857BD00017
(式中，R5與前述表示相同含義，PG1表示胺基之保護基，PG2表示氫原子或胺基之保護基，PG3表示羧基之保護基)。
(83)一種以下通式表示之化合物或其鹽，
Figure TWI609857BD00018
(式中，R5、PG1、PG2及PG3與前述表示相同含義)。
本發明之具有通式(I)之經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，具有優異的TAFIa抑制活性，且顯示高經口吸收性、血漿中濃度及血中滯留性，且顯示優異的藥理作用。又，本發明之通式(I)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，於體內分布、血中滯留性等體內動態優異，不會延長出血時間，安全性亦高。
因此，本發明之具有通式(I)之經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，當做醫藥(尤其是由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病的預防藥或治療藥，較佳為治療藥)為有用，尤其是心肌梗塞、心絞痛(安定心絞痛、不安定心絞痛)等急性冠狀動脈症候群；深部靜脈血栓症、肺栓塞症等靜脈血栓栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、繞道手術等外科手術後於心臟血管系發生的血栓症或栓塞症；膝關節取代手術、股關節取代手術等人工關節取代手術後之血栓症或栓塞症；如敗血症、散播性血管內凝固症候群(DIC)之與發炎相關的血管內疾病；末梢動脈栓塞症(PAO)、動脈硬化、糖尿病等來自於、關連於末梢血管障礙之疾病；固體癌、血液癌等與腫瘤關連的疾病；或肺栓塞、腦梗塞、腎梗塞等起因於血栓、栓塞之臟器障礙的血栓症．栓塞症及此等的後遺症的預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。而且，本發明化合物當做與關節取代術時之如人工關節、血管導管、人工血管、血管支架、人造瓣膜等醫療機器之體內異物接觸所造成的疾病；或由於如心臟手術時之人工心肺裝置、血液透析時之醫療器具等體外醫療器具與血液接觸造成的疾病之血栓症、栓塞症之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。再者，本發明化合物當做肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、慢性血栓栓塞性肺高血壓症等肺疾病；絲球體腎炎(急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、急性進行性絲球體腎炎等)、腎臟梗塞、糖尿病性腎炎等腎臟疾病；肝纖維症、肝炎、肝硬變等肝臟疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後之臟器機能障礙；包括血栓性微小血管症等微小血栓造成的微小循環障礙；或伴隨如癌細胞游走、轉移疾病、症狀之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)的血栓．栓塞症相關或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化之疾病之預防藥或治療藥(較佳為治療藥)為有用。
[本發明之最佳實施方式]
以下說明本說明書中當中的取代基。
「鹵代基」意指氟基、氯基、溴基、或碘基，亦即氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
「C1~C6烷基」，係指碳數1至6的直鏈或分支鏈之飽和烴基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、正戊基、正己基、1-乙基丙基、2,2-二甲基丙基等。
「C1~C6烷氧基」，係指碳數1~6之直鏈狀或分支鏈狀之烷基氧基，例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基等。
「(C1~C6烷氧基)羰基」，係指由前述C1~C6烷氧基與羰基構成的基團，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
「C1~C6烷醯基」，係指具有1~6個碳原子的直鏈狀或分支鏈狀烷醯基，例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基等。
「C2~C6烷醯基氧基」，係指具有2~6個碳原子的直鏈狀或分支鏈狀烷醯基與氧基構成的基團，例如乙醯氧基、丙醯氧基、己醯氧基等。
「C3~C12環烷基」，係指碳數3~12的飽和烴環，除了於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等例示的單環烷基以外，也包含多環烷基例如雙環烷基、三環烷基等，雙環烷基，例如降莰基例如、外(向)-2-降莰基、內(向)-2-降莰基、3-蒎基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛-2-基等，三環烷基例如金剛基、例如、1-金剛基、2-金剛基等。
「(C3~C6環烷基)羰基氧基」，係指由碳數3~6的飽和烴環與羰基氧基構成的基團，例如：環丙基羰基氧基、環己基羰基氧基等。
「芳基」係指碳數6~14之芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基。
「雜環基」，係指含有選自由氮原子、氧原子及硫原子構成的群組當中1~3個原子的單環或二環性3~10員的飽和或不飽和雜環基例如：氮丙啶基、三亞甲亞胺基、吡咯啶基、
Figure TWI609857BD00019
啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure TWI609857BD00020
唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、嗒
Figure TWI609857BD00021
基、嘧啶基、吡
Figure TWI609857BD00022
基、苯并咪唑基、苯并
Figure TWI609857BD00023
唑基、喹啉基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基等。
「芳氧基」，係指由前述芳基與氧基構成之基團，例如：苯氧基、萘氧基等。
「雜環氧基」，係指由前述雜環基與氧基構成之基團，例如：吡咯啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基等。
「雜環烷基」，係指由前述雜環基及前述C1~C6烷基構成之基團，例如：1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲基等。
「雜環烷氧基羰基」，係指由前述雜環基、前述C1~C6烷氧基及羰基構成之基團，例如：1,3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基羰基等。
「前驅藥基」，係指於生物體內於生理條件下由於酵素或胃酸等所致的反應而能變換為本發明之醫藥組成物之有效成分即化合物(I)的基團，亦即會發生酵素性氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)之基團，或由於胃酸等發生水解等而變化為化合物(I)之基團，例如：苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基、(1-乙醯氧基乙氧基)羰基、苄基、[(異丙氧基羰基)氧基]乙基等。R4中的前驅藥基，係相對於羧基之前驅藥基，較佳為可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基之相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷基或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基，更佳為苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基。R6、R8或R9中的前驅藥基，係相對於胺基之前驅藥基，較佳為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基，更佳為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
以下對於通式(I)之化合物詳細說明。
Figure TWI609857BD00024
式中，A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代之C3~C12環烷基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，Y表示基-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。)、-O-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基、R8表示氫原子或前驅藥基)或
Figure TWI609857BD00025
(在此R9表示氫原子或前驅藥基、＊代表鍵結位置)。
A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個取代之C3~C12環烷基。A表示可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基較佳，表示可經選自羥基、甲基及乙基當中相同或不同的1~3個基團取代之環丁基、環己基、環庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.2.1]庚基或金剛基更佳。
又，A為可經選自氟基、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、芳氧基及雜環氧基當中相同或不同的1~3個基團取代之環己基為佳。
又，A為可經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代之C3~C12環烷基較佳，經1個C1~C6烷基取代之C3~C12環烷基更佳，經甲基或乙基取代之C3~C12環烷基又更佳。
又，A為可經相同或不同的1或2個C1~C6烷基取代之環己基較佳，經1個C1~C6烷基取代之環己基更佳，經甲基或乙基取代之環己基又更佳。
具體而言，A為以下基團
Figure TWI609857BD00026
較佳，為以下基團
Figure TWI609857BD00027
更佳，為以下基團
Figure TWI609857BD00028
又更佳，為以下基團
Figure TWI609857BD00029
尤佳。
Y表示基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。)、-O-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基。)或
Figure TWI609857BD00030
(在此R9表示氫原子或前驅藥基，＊代表鍵結位置。)。
以下對於Y為基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。)的情形詳述。
R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R5為氫原子或甲基較佳，氫原子更佳。
R6表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基為相對於胺基之前驅藥基，為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基更佳。
Y為以下基團
Figure TWI609857BD00031
(在此＊代表鍵結位置)為佳。
以下對於Y為基團-O-CHR7-CH2-NHR8(在此R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R8表示氫原子或前驅藥基。)的情形詳述。
R7表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R7為氫原子或甲基較佳，氫原子更佳。
R8表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基為相對於胺基之前驅藥基，為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基更佳。R8以氫原子為佳。
以下，對於Y為基團
Figure TWI609857BD00032
(在此R9表示氫原子或前驅藥基，＊代表鍵結位置。)的情形詳述。
R9表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基為相對於胺基之前驅藥基，為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基較佳，為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、{1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基更佳。R9以氫原子為佳。
Y為以下基團
Figure TWI609857BD00033
(在此R9表示氫原子或前驅藥基，＊代表鍵結位置。)較佳，為以下基團
Figure TWI609857BD00034
(在此＊代表鍵結位置。)更佳。
Y以基團-CH2-CHR5-CH2-NHR6(在此R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基。)為佳。
R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R1、R2及R3皆為氫原子為佳。在此，C1~C6烷基為甲基較佳。
R4表示氫原子或前驅藥基。在此前驅藥基係相對於羧基之前驅藥基，為可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基較佳，苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基更佳。R4以氫原子為佳。
以通式(I)表示之化合物之較佳具體例例如以下者。
5-胺基-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-({1-[(1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(3-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-[(1-環庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸、5-胺基-2-({1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、5-胺基-2-({1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸、2-[(1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-胺基戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-胺基-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯胺基)戊酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯胺基)戊酸、2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}胺基)戊酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯、5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、2-(2-胺基乙氧基)-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸、2-[(1R)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，及2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸。
以下說明本發明之化合物之代表製造方法，但該方法並非受限定者。
[製造方法1]
以通式(I)表示之化合物、其鹽、此等之溶劑合物，例如可利用下列方法製造。
Figure TWI609857BD00035
[式中，A、R1、R2、R3及R5與前述表示相同意義，PG1表示胺基之保護基，PG2表示氫原子或胺基之保護基，PG3表示羧基之保護基，A-LG表示後述烷基化劑或醇。]
利用本製造方法將化合物(II)的咪唑部分的氮原子予以環烷基化可製造化合物(III)，再除去化合物(III)之保護基，可製造化合物(Ia)。
環烷基化反應，係於例如鹼存在下，從化合物(II)與烷基化劑A-LG(LG表示脫離基。)生成化合物(III)之反應。反應溶劑可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質子性溶劑例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。鹼可使用例如碳酸銫、氫化鈉等。烷基劑可使用鹵烷(例如A-I、A-Br等)或醇之磺酸酯(例如：A-OSO2CH3、A-OSO2CF3等)。
環烷基化反應之又一方法，係藉由使化合物(II)與醇A-LG(LG表示羥基。)以光延反應縮合而生成化合物(III)之方法。光延反應一般而言已知有使用偶氮二羧酸乙酯(DEAD)與三苯基膦之方法(Synthesis，1981年，1頁)，但於此情形，使用(氰基亞甲基)三丁基磷烷(CMBP)或(氰基亞甲基)三甲基磷烷(CMMP)之方法較佳。可參考以下文獻製造。1)Tetrahedron Lett.,1995年,36卷,2529頁,2)Tetrahedron Lett.,1996年,37卷,2463頁。
胺基之保護基，使用在有機化合物之合成，其中又以胜肽合成中通常當做胺基之保護基使用的保護基即可，具體而言例如：第三丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基；苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對(或鄰)硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基；苄基、4-甲氧基苄基、三苯基甲基等芳基甲基；甲醯基、乙醯基等烷醯基；苯甲醯基等芳醯基；或2,4-二硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基等。此等胺基之保護基，可因應保護胺基之化合物的性質等而取捨選擇，除去此等保護基時也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。
羧基之保護基例如：烷基、芳基或芳基烷基酯基。此等羧基之保護基，可因應保護羧基之化合物之性質等而取捨選擇即可，除去此等保護基時也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。
關於胺基及羧基之保護、脫保護，就參考文獻而言例如：Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley-Interscience等。
化合物(II)可使用市售或已知物質，利用周知的反應製造。例如：可參照J.Med.Chem.,2007年,50卷,6095頁製造。
[製造方法2]
本發明之化合物(I)也可利用以下方法製造。
Figure TWI609857BD00036
[式中，A、R1、R5、PG1、PG2及PG3表示與前述相同的含意。]
以化合物(IV)當做起始原料，可利用Knoevenagel縮合或Wittig反應合成化合物(VIIa)及/或(VIIb)。藉由將獲得的化合物(VIIa)及/或(VIIb)的烯烴還原以合成化合物(VIII)，並將化合物(VIII)的保護基去除，可製造化合物(Ib)。
Knoevenagel縮合，於此情形係於胺觸媒存在下，使具有活性亞甲基之化合物(V)與具有羰基之化合物(IV)脫水縮合，並生成α,β-不飽和酯化合物(VIIa)及/或(VIIb)之反應。脫碳酸，係於室溫或加熱至100℃時發生，而產生不飽和羧酸。觸媒一般使用哌啶。可參考以下文獻製造。1)Org.React.1967年，15卷，204頁2)Comprehensive Organic Synthesis,1991年,2卷,341頁,3)WO200878330。
wittig反應，於此情形，係於鹼存在下使具有磷氧基之化合物(VI)與具有羰基之化合物(IV)反應，而生成α,β-不飽和酯化合物(VIIa)及/或(VIIb)之反應。鹼可使用氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀等。或可併用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或三乙胺等鹼與氯化鋰。溶劑可使用醇類、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞碸、乙腈等。反應溫度視基質之不同，選擇適當溫度即可，可於78℃至回流條件下進行反應。
還原反應，於此情形，係利用以非勻系觸媒的氫化將化合物(VIIa)及/或(VIIb)氫化為化合物(VIII)之反應。溶劑例如可使用：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸等。觸媒可使用鈀-碳(Pd/C)、帕魯曼氏觸媒(Paarlman’s catalyst：Pd(OH)2)、倫尼鎳、亞當氏觸媒(Adams’catalyst：PtO2)等。
關於保護基與脫保護，與製造方法1相同。
[製造方法3]
本發明之化合物(I)，也可利用下列方法製造。
Figure TWI609857BD00037
[式中，A、R1及R7與前述表示相同意義，PG4表示氫原子或醯胺基之保護基，Z表示氧原子或亞甲基。]
化合物(IV)與化合物(IX)可利用醛醇反應、及脫水反應製造化合物(Xa)及/或(Xb)。藉由將獲得的化合物(Xa)及/或(Xb)的烯烴還原，合成化合物(XI)，並將化合物(XI)水解，可製造化合物(Ic)。
化合物(IX)中的醯胺基之保護基，例如：烯丙基、第三丁基、對甲氧基苄基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、第三丁氧基羰基等。關於此等保護基之保護、脫保護，就參考文獻而言例如：Green,T.w.,wutz,P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley-Interscience等。
醛醇反應，於此情形，係使當做CH活性化合物的化合物(IX)與具有羰基的化合物(IV)，於強鹼之存在下使鍵結，並獲得β-羥基羰基化合物之反應。強鹼可使用例如：如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；如乙醇鈉、丁醇鉀之鹼金屬醇鹽；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物、或如正丁基鋰之烷基鋰、二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰之雙矽胺等有機金屬鹼等。反應溶劑可使用非環狀、環狀或芳香族烴、醇類、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。反應溫度可為約-78℃~室溫。
脫水反應，係將上述醛醇反應獲得的β-羥基羰基化合物的羥基，於惰性溶劑中，於三乙胺存在下於-78℃~50℃以甲烷磺醯氯、或苯磺醯氯等處理後，再以鹼處理而生成化合物(X)之反應。惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵烷系溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二
Figure TWI609857BD00038
烷等醚系溶劑；苯、甲苯等芳香族系溶劑；或N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等醯胺系溶劑，除此以外，視情形也可使用二甲基亞碸、環丁碸等亞碸系溶劑；丙酮、甲基乙酮等酮系溶劑；或乙腈等。鹼使用如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基
Figure TWI609857BD00039
啉、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之有機鹼等較佳。又，視情形有時於上述醛醇反應的條件會有脫水反應進行。
關於還原反應，可依照製造方法2所述方法進行。
水解，係藉由將化合物(XI)之內醯胺環進行酸水解而獲得化合物(Ic)之反應。具體的反應條件，例如以濃鹽酸加熱回流。可參考以下文獻。J.Org.Chem.,1996年,61卷,4990頁。
又，當PG4為可於酸性條件脫保護之醯胺基之保護基時，可於本條件下進行脫保護反應。為無法於酸性條件脫保護之保護基時，可選擇因應該保護基之試藥或條件。參考文獻，例如：Green,T.W.,Wutz,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),3rd Ed.,Wiley-Interscience等。
化合物(IX)可使用市售或已知物質，利用周知反應製造。例如可參考：Org.Lett,2009年,11卷,5410頁製造。
[製造方法4]
本發明之化合物(I)也可利用下列方法製造。
Figure TWI609857BD00040
[式中，A、R1、R2、R3、PG1、PG2及PG3表示與前述相同的含意。]
藉由將化合物(XII)溴化而合成化合物(XIII)，並以化合物(XIII)當做烷基化劑，將化合物(XIV)烷基化，可合成化合物(XV)。藉由去除獲得的化合物(XV)的保護基，可製造化合物(Id)。
溴化反應，係將化合物(XII)之羰基之α位選擇性溴化而獲得化合物(XIII)之反應。為此，可先將化合物(XII)變換為矽基烯醇醚後，以溴或N-溴琥珀醯亞胺(NBS)處理而獲得目的物。可參考以下文獻製造。Tetrahedron Asymmetry,1995年，6卷,2291頁。
烷基化反應，係於例如鹼存在下，從化合物(XIV)與烷基化劑化合物(XIII)生成化合物(XV)之反應。反應溶劑，可使用非環狀、環狀或芳香族烴、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等之混合溶劑。鹼，可使用如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基
Figure TWI609857BD00041
啉、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之有機鹼等。
關於保護基與脫保護，與製造方法1相同。
化合物(XIV)，可使用市售或已知物質，依照周知反應製造。
[製造方法5]
本發明化合物之中間體化合物(IV)，例如可依照下列方法製造。
Figure TWI609857BD00042
[式中，A與前述表示相同意義，R1a表示C1~C6烷基，M表示Li或MgBr等。]
將市售、或利用周知方法合成的化合物(XVI)與化合物(XVII)(Liebigs Annalen der Chemie,1979年,1444頁)反應，以構建咪唑環，可合成化合物(XVIII)。可參考以下文獻製造。Org.Lett.2002年,4卷,4133頁。
藉由將獲得的化合物(XVIII)於惰性溶劑中，使用金屬氫化物還原而還原為1級醇後，氧化為醛，可製造化合物(IVa)。金屬氫化物例如：氫化鋁鋰、硼氫化鋰、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、硼氫化鈉等。氧化方法，可使用公知的氧化方法，亦即PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、TPAP氧化、Dess-Martin氧化、TEMPO氧化、向山氧化等。其中又以TEMPO氧化較佳。可參考下列文獻製造。Org.Lett.2003年，5卷，285頁。
或者，若使用適當的金屬氫化物於低溫反應，可直接將化合物(XVIII)變換為化合物(IVa)。於此情形的金屬氫化物例如氫化二異丁基鋁等。
藉由將獲得的化合物(IVa)以有機鋰化合物或有機鎂化合物R1a-M處理，可獲得化合物(XIX)。有機鋰化合物或有機鎂化合物，例如：甲基鋰、乙基鋰、正丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、正戊基鋰、異戊基鋰、新戊基鋰等烷基鋰；及甲基鎂溴、乙基鎂溴、丙基鎂溴、異丙基鎂溴、正丁基鎂溴、異丁基鎂溴、第二丁基鎂溴、第三丁基鎂溴、甲基鎂碘等烷基鎂等。反應溶劑可使用甲苯、苯等芳香族烴；丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、環己烷等鏈狀或環狀脂肪族烴；或二乙醚、四氫呋喃等醚系溶劑等。反應溫度以-78℃~室溫較佳。可從獲得的化合物(XIX)，以公知的氧化方法製造化合物(IVb)。氧化方法可使用PCC氧化、PDC氧化、Swern氧化、TPAP氧化等。例如利用TPAP氧化從醇氧化為羰基之氧化反應，可參考Synthesis,1994年,639頁合成。
[製造方法6]
本發明之化合物(I)當中導入有前驅藥基之化合物，可依下列方法製造。
Figure TWI609857BD00043
[式中，A、R1、R2、R3、R5、PG1、PG2及PG3與前述表示相同意義、R4a及R6a表示前驅藥基。LG1及LG2表示脫離基。]
將製造方法1獲得的化合物(III)的胺基之保護基去除，可獲得化合物(XX)。藉由將化合物(XX)之胺基前驅藥化以合成化合物(XXI)，並藉由將化合物(XXI)之羧基之保護基去除，可製造為前驅藥體之化合物(Ie)。
又，化合物(Ie)也可藉由將化合物(Ia)前驅藥化而直接製造。
獲得的化合物(Ie)，可進一步將羧基前驅藥化而製造化合物(If)。
關於保護基與脫保護，係選擇於製造方法1所述之保護基，並且將此等保護基切斷(脫保護)時也選擇因應此保護基之試藥或條件即可。
胺基之前驅藥化，係從化合物(XX)與化合物R6a-OH使用縮合反應而獲得化合物(XXI)之反應。縮合反應使用通常胜肽合成使用者即可，縮合劑例如N,N’-二環己基羰二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羰二醯亞胺‧鹽酸鹽(EDC‧HC1)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI609857BD00044
-2-基)-4-甲基
Figure TWI609857BD00045
啉氯化物水合物(DMT-MM)、(1H-苯并三唑-1-基氧)參(二甲胺基)鏻六氟磷酸酯(BOP)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑-3-氧化六氟磷酸酯(HBTU)等。例如可參考Tetrahedron,2004年,60卷,2447頁製造。
胺基之前驅藥化之其他方法，也可藉由使化合物(XX)與活性酯化合物R6a-LG1縮合而獲得化合物(XXI)。LG1例如對硝基苯基氧基、五氟苯氧基、氯基等。可利用於通常的胜肽合成中使用的依照羧酸與活性酯的縮合反應的方法。
也可將化合物(Ia)與上列方法同樣與R6a-OH或R6a-LG1縮合，而直接製造化合物(Ie)。
羧基之前驅藥化，係藉由使化合物(Ie)與醇化合物R4-OH縮合而獲得化合物(If)之反應。縮合劑可使用N,N’-二環己基羰二醯亞胺(DCC)、N,N’-二異丙基羰二醯亞胺(DIC)等。又，可藉由預先添加觸媒量的4-二甲胺基吡啶(DMAP)，而提高反應性。
就羧基之前驅藥化之其他方法而言，可使化合物(Ie)與烷基化劑化合物R4a-LG2於鹼性條件下反應而獲得化合物(If)。於此情形LG2例如碘基、溴基等。或R4a-LG2也可使用醇之磺酸酯(例如：R4a-OSO2CH3、R4a-OSO2CF3等)。反應溶劑可使用水，或四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。鹼例如可使用如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽等。
[製造方法7]
本發明之化合物(I)當中導入有前驅藥基之化合物，可利用以下方法製造。
Figure TWI609857BD00046
[式中，A、R1、R2、R3、R4a、R5、PG1、PG2、PG3及LG2表示與前述相同的含意。]
將製造方法1獲得的化合物(III)的羧基之保護基去除，可製造化合物(XXII)。接著，對於化合物(XXII)的羧基導入前驅藥基，並將胺基之保護基去除，可製造前驅藥體化合物(Ig)。
保護基與脫保護，係選擇如製造方法1所述保護基，且此等保護基之切斷(脫保護)時也選擇因應該保護基之試藥或條件即可。
羧基之前驅藥化，可參考製造方法6所述方法。
[製造方法8]
本發明之化合物(I)當中導入有前驅藥基之化合物，可利用以下方法製造。
Figure TWI609857BD00047
[式中，A、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、PG1、PG2及PG3表示與前述相同的含意。惟，R4及R8不同時為氫原子。]
與製造方法6或7以同樣方法，可從化合物(Ic)、化合物(XXIV)、化合物(Id)及化合物(XXV)製造前驅藥體化合物(Ih)或化合物(Ii)。
化合物(XXIV)及化合物(XXV)，可對於製造方法3及製造方法4中例示的合成中間體化合物或最終物導入保護基而製造。
[製造方法9]
Figure TWI609857BD00048
[式中，R5、PG1、PG2及PG3與前述表示相同意義，LG3表示脫離基。]
烷基化反應，係將丙二酸二酯(XXVI)於鹼存在下使用市售或能以周知反應製造的化合物(XXVII)烷基化之反應。鹼例如可使用：如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物；如鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；鹼金屬醇鹽；或如正丁基鋰之烷基鋰、二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰之雙矽胺之鹼金屬鹽之有機金屬鹼等。又，LG3例如氯、溴、碘等鹵素原子；或如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、或三氟甲磺酸鹽之烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基等。
水解係使化合物(XXVIII)於鹼存在下水解而製造化合物(V)之反應。鹼例如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物。反應溶劑可使用甲醇、乙醇或水等質子性溶劑；四氫呋喃、二
Figure TWI609857BD00049
烷或1,2-二甲氧基乙烷等非質子性醚系溶劑；或將此等溶劑以任意比例組合成的混合溶劑。
化合物(VI)可使用市售或已知物質，依照周知反應製造。例如可參考：J.Med.Chem.,2007年,50卷,6095頁製造。
[製造方法10]
Figure TWI609857BD00050
[式中，A、R1、R2、R5、PG1、PG2及PG3表示與前述相同的含意]。
藉由將化合物(XIIa)與化合物(XXIX)進行醛醇反應，而製造化合物(XXX)，並將獲得的化合物(XXX)進行脫水反應，可製造化合物(XXXI)。接著，將烯烴部分予以還原並將保護基去除，可製造化合物(Ij)。
醛醇反應，於此情形，係將當做CH活性化合物的化合物(XIIa)與含有羰基的化合物(XXIX)於強鹼之存在下鍵結，而生成化合物(XXX)之反應。強鹼例如：如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬或鹼土類金屬之碳酸鹽；如乙醇鈉、丁醇鉀之鹼金屬醇鹽；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物；如氫化鈉、氫化鉀之鹼金屬氫化物；或如正丁基鋰之烷基鋰、如二異丙基醯胺鋰之二烷胺基鋰、六甲基二矽氮烷鋰之雙矽胺等有機金屬鹼等。反應溶劑可使用非環狀、環狀或芳香族烴、醇類、或極性非質子性溶劑，例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或二乙氧基乙烷等，或此等的混合溶劑。反應溫度為約-78℃~室溫。
脫水反應，係藉由將化合物(XXX)之羥基於惰性溶劑中，於三乙胺存在下於-78℃~50℃以甲烷磺醯氯或苯磺醯氯等處理而變換為磺酸酯後，再以鹼處理而生成化合物(XXXI)之反應。惰性溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵素化烷基系溶劑；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二
Figure TWI609857BD00051
烷等醚系溶劑；苯、甲苯等芳香族系溶劑；或N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等醯胺系溶劑，除此以外，視情形也可使用二甲基亞碸、環丁碸等亞碸系溶劑；丙酮、甲乙酮等酮系溶劑；或乙腈等。鹼可使用吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、N-甲基
Figure TWI609857BD00052
啉、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。又，視情形，上述醛醇反應時有時脫水反應會進行。
關於還原反應，可依照製造方法2所述方法進行，關於保護基與脫保護，可依照製造方法1所述方法進行。使用此等反應，可從化合物(XXXI)製造化合物(Ij)。
該等製造方法1~10中，當目的化合物或中間體為立體異構物等異構物之混合物時，可適當利用使用光學活性管柱等之中壓分取層析、HPLC等進行分離精製。
本發明之以化合物(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽或其製造中間體具有不對稱碳時，存在光學異構物。此等光學異構物，可利用適當的鹽與再結晶的分別再結晶(鹽分割)或管柱層析等常法，而單離、精製為各別的異構物。從消旋體分割光學異構物的方法，就參考文獻而言例如J.Jacques等人的「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」。
本發明之經環烷基取代之咪唑衍生物，具有優異的TAFIa抑制活性，而高經口吸收性、血中滯留性及代謝安定性等體內動態優異，安全性亦高，因此當做醫藥為有用，尤其當做心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症等治療藥有用。而且，當做來自於血栓栓塞症之疾病的治療藥有用。且，當做用於改善移植後臟器的功能的醫藥有用。當做外科手術後的冠狀動脈疾病(經皮的經管的冠狀動脈血管形成)、代用血管(自身血管、人工血管)之移植或取代、於血管支架之設置的再狹窄再閉塞的治療藥有用。而且，當做血管導管(用於透析的留置導管)、體外血液循環裝置亦即對於人工血管的包覆及對管內充滿TAFIa抑制藥溶液而預防血栓形成、促進血栓溶解為有用。當做動脈粥狀硬化性動脈血栓症、纖維症(如慢性阻塞性肺疾病之肺纖維症、眼科手術後之纖維症等)的治療藥也有用。
本發明之以通式(I)表示的化合物，由於有胺基等鹼性基，因此可成為與藥理上可容許的酸形成酸加成鹽。如此的鹽例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；乙酸、蘋果酸、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，氫鹵酸鹽或芳基磺酸鹽較佳，鹽酸鹽、苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽更佳，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽又更佳，對甲苯磺酸鹽尤佳。
又，以通式(I)表示之化合物，由於具有羧基等酸性基，故一般而言可形成鹼加成鹽。藥理上可容許之鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二苄胺鹽、
Figure TWI609857BD00053
啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌
Figure TWI609857BD00054
鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽；精胺酸鹽等胺基酸鹽；等。
本發明之以通式(I)表示的化合物或其在藥理上可容許的鹽，有時會以游離體或溶劑合物的形式存在，此等的溶劑合物也包含在本發明之範圍。溶劑合物只要是藥理上可容許者即不特別限定，具體而言，以水合物、乙醇合物等較佳，水合物更佳。又，以通式(I)表示的本發明化合物中存在氮原子，但該氮原子也可成為N-氧化物體，此等溶劑合物及N-氧化物體也包含在本發明之範圍。
以通式(I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽及本發明之化合物之製造中間體，視取代基之種類或組合，會存在順式體、反式體等幾何異構物、或R體、S體等光學異構物等各種異構物，但本發明之化合物於無特別限定的情形，也包含此等所有異構物、立體異構物及以任意比率混合此等異構物及立體異構物的混合物。
又，本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽，可於構成此等化合物之原子的1種以上含有原子同位素的非天然比例。原子同位素例如：氘(2H)、氚(3H)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-15(15N)、氯-37(37Cl)或碘-125(125I)等。又，前述化合物可例如：以氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素做放射性標定。經放射性標定的化合物，當做治療或預防劑、研究試藥、例如：分析試藥、及診斷劑、例如：體內影像診斷劑為有用。本發明之化合物之所有同位素變異物質，不論是否有放射性，均包含在本發明之範圍。
再者，本發明中，於生物體內中於生理條件下由於酵素或胃酸等反應而變換為本發明之醫藥組成物的有效成分化合物(I)的化合物，亦即發生酵素性氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)之化合物或由於胃酸等而發生水解等而變化為化合物(I)之「醫藥上可容許的前驅藥化合物」，也包含在本發明。
本發明之通式(I)之化合物或其在藥理上可容許的鹽，視反應條件及結晶條件，有時會生成多數具有不同的內部構造及物理化學的性質的結晶(結晶多形)，其各結晶或任意比例的此等的混合物包含於本發明。又，有時會混雜有結晶狀固體及非晶狀(無定形)固體，但是任意比例的此等混合物包含於本發明。亦即，本發明之特定結晶形之含有率，宜為50%以上，更佳為80%以上，又更佳為90%以上，尤佳為95%以上，最佳為97%以上。
本發明中，結晶係指其內部構造由構成原子(或其集團)以三維地規則反複構成的固體，能與不具有如此的規則內部構造的非晶狀固體區別。某個固體是否為結晶，可利用結晶學上周知的方法(例如：粉末X線結晶解析、差示掃描熱量分析等)檢查。例如：利用對於某固體照射銅之Kα線獲得的X線進行粉末X線結晶解析，於該X射線繞射圖中觀測到明確的峰部時，則決定此固體為結晶，未觀測到明確峰部時，則決定此固體為非晶狀。可讀取該峰部但峰部不明確(例如：寬廣)時，決定此固體為低結晶化度的結晶，如此的低結晶化度的結晶包含在本發明之結晶。
使用銅之Kα線進行的粉末結晶解析中，通常係對於試樣照射銅之Kα線(Kα1線及Kα2線未分離者)。X射線繞射圖可解析出來自Kα線的繞射而獲得，且也僅解析從來自於Kα線之繞射取出的Kα1線而來的繞射而獲得。本發明中，以Kα線照射獲得的粉末X射線繞射圖，包含解析來自於Kα線之繞射而獲得的X射線繞射圖，及解析來自於Kα1線之繞射而獲得之X射線繞射圖，較佳為解析來自於Kα1線之繞射而獲得之X射線繞射圖。
本發明之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物之I型結晶，例如：第1圖所示，係於銅的Kα線照射獲得的粉末X射線繞射圖中，於面間隔d為23.9、11.9、4.5、4.3及3.6埃顯示主要峰部的結晶。
本發明之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．一水合物之II型結晶，例如：第3圖所示，係於銅之Kα線照射獲得的粉末X射線繞射圖中，於面間隔d為22.9、5.0、4.9、4.7及4.0埃顯示主要峰部的結晶。
於以下的第1圖或3之粉末X射線繞射圖中，縱軸代表繞射強度[計數/秒(cps)]，橫軸代表繞射角度2θ(度)。又，面間隔d(埃)可於式2dsinθ=nλ以n=1計算。上式中，Kα線的波長λ為1.54埃，Kα1線之波長λ為1.541埃。面間隔d其位置及相對強度由於會視測定條件等而多少有變化，所以即使當面間隔d稍有不同，應可參考適當頻譜全體的圖案而認定結晶形的同一性。
第2圖及第4圖中，熱分析(TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下、升溫速度10℃/分測定。
含有以通式(I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽的醫藥組成物，可視投予法選擇適當的製劑，並使用通常可用的各種製劑的製備法製備。
以通式(I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑的醫藥組成物當對於哺乳動物(尤其是人)投予時，可全身性或局部性、經口或非經口投予。
經口用之醫藥形態，例如：錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。此等形態的醫藥通常係以通式(I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑，並以混合有當做藥學上可容許的添加物的稀釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製備。醫藥組成物的製備，可使用藥學上可容許的稀釋劑、賦形劑或擔體，或除此以外可更從任意適當的藥學上可容許的黏結劑、崩散劑、滑潤劑、膨潤劑、膨潤輔助劑、包衣劑、可塑劑、安定劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、乳化劑、甘味劑、保存劑、緩衝劑、濕潤劑等視需要適當選擇，並依常法進行。
非經口用之醫藥形態，例如：注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳霜劑、濕布劑、貼附劑、噴霧劑、吸入劑、噴霧劑、點眼劑、點鼻劑、栓劑、吸入劑等。此等形態的醫藥，通常係以通式(I)表示之本發明化合物或其在藥理上可容許的鹽當成主劑，並混合有當做藥學上可容許的添加物的稀釋劑、賦形劑或擔體的醫藥組成物形式製備。醫藥組成物之製備，可使用藥學上可容許之稀釋劑、賦形劑或擔體，或除此以外，從任意適當的藥學上可容許的安定化劑、防腐劑、溶解輔助劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、定香劑、凝膠化劑、中和劑、溶解輔助劑、緩衝劑、等張劑、界面活性劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、吸收促進劑、懸浮化劑、黏結劑等視需要適宜選用，依常法進行。
關於上述藥學上可容許的賦形劑的參考文獻，例如「Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition,(1994),A.wade and P.J.Weller編」。
又，關於上述藥學上可容許之擔體或稀釋劑的參考文獻，例如：「Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)」。
以通式(I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽，可與其他藥劑併用。可併用的藥劑，有抗凝固藥(殺鼠靈、肝素、低分子肝素、抗凝血酶藥、抗Xa藥等)、抗血小板藥(阿司匹靈、ticlopidine、clopidogrel、Prasugrel、磷酸二酯酶抑制劑等)、血纖維蛋白溶解相關之酵素(tPA、基因改變型tPA、尿激酶等血纖維蛋白溶酶原活性化因子、鏈激酶、血纖維蛋白溶酶等)、抗癌藥、抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥、免疫抑制藥等。
以通式(I)表示之本發明之化合物或其在藥理上可容許的鹽之投予量，視症狀、年齡、體重、組合投予的藥劑的種類或投予量等而異，當成人類人體用醫藥時，以化合物(I)換算量，為成人每人每次0.01mg~5000mg的範圍，較佳為0.1mg~1000mg的範圍，更佳為1mg~200mg的範圍，以體重換算量為化合物(I)0.001mg/kg~100mg/kg的範圍，較佳為0.005mg/kg~20mg/kg的範圍，更佳為0.01mg/kg~5mg/kg的範圍。該一日量對於全身或局部數日1次至一日1次至數次、經口或非經口投予，或以一日1小時~24小時的範圍對於靜脈內持續投予。又，一日量視需要也可超過上述量。
[實施例]
以下利用參考例、實施例、試驗例及製劑例具體說明本發明，但不限定該方法。
實施例中之記號「1H-NMR」、「MS」、「HRMS」、「LRMS」，各指「核磁共振頻譜」、「質量分析頻譜」、「高分解能力質量分析頻譜」、「低分解能質量分析頻譜」。利用層析分離精製處記載之洗提溶劑之比例，當無特別記載時，代表體積比。「1H-NMR」的括弧內代表測定溶劑，全部的內部標準物質使用TMS(四甲基矽烷)。1H-NMR中的多重度，意指s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及br=broad。又，本說明書中，使用以下簡稱。
CDCl3：重氯仿、CD3OD：重甲醇、Me：甲基、Et：乙基、tBu：第三丁基、Boc：第三丁氧基羰基、Cbz：(苄氧基)羰基、TBDMS：第三丁基(二甲基)矽基、TBDPS：第三丁基(二苯基)矽基。
[參考例1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(二乙氧基磷氧基)戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00055
將二乙基膦醯基乙酸第三丁酯(20.0g)溶於四氫呋喃(500mL)，於0℃加入氫化鈉(63%、3.32g)，於0℃攪拌15分鐘，於室溫攪拌1小時。於室溫緩慢加入(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(20.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液，於室溫攪拌18小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(26.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31-1.36(6H,m),1.44(9H,m),1.48(9H,m),1.51-1.59(2H,m),1.78-2.00(2H,m),2.83(1H,ddd,J=22.9,10.7,4.4 Hz),3.06-3.18(2H,m),4.10-4.18(4H,m),4.58(1H,br)。
[參考例2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00056
於參考例1獲得的化合物(8.35g)的乙腈(100mL)溶液中，於室溫加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.58mL)及氯化鋰(1.30g)。於此懸浮液中加入1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰醛(6.90g)，於室溫攪拌整夜，於減壓下餾去溶劑。於此溶液中加入乙酸乙酯及10%檸檬酸水溶液並分液後，將有機層依序以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥，獲得(2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]戊酸第三丁酯與(2Z)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亞甲基]戊酸第三丁酯之混合物(11.3g)。將該混合物懸浮於甲醇(500mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、4g)，於氫氣環境下於室溫攪拌3日。將觸媒濾去，將濾液於減壓下濃縮。以矽膠層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=9/1)精製，獲得標題化合物(5.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.44(9H,s),1.48-1.57(3H,m),1.57-1.66(1H,m),2.58-2.68(1H,m),2.73(1H,dd,J=14.7,5.3 Hz),2.89(1H,dd,J=14.7,8.4 Hz),3.02-3.19(2H,m),4.67(1H,br s),6.79(1H,s),7.54(1H,s)。
[參考例3]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(甲氧基羰基)戊酸
Figure TWI609857BD00057
於丙二酸二甲酯(102mL)中於室溫加入甲醇鈉-甲醇溶液(28%、90.4mL)，於60℃攪拌30分鐘。將白色懸浮溶液冷卻至室溫後，一次加入(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(106g)，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加水，將有機物以二乙醚萃取。將有機層依序以1當量氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去，獲得{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙基}丙二酸二甲基之粗產物。將獲得的酯(94g)溶於甲醇(100mL)，於0℃加入氫氧化鋰一水合物(13.6g)之水(300mL)-甲醇(300mL)溶液，於室溫攪拌15小時。將甲醇減壓餾去，將有機物以乙酸乙酯萃取。水層中加入2當量鹽酸(160mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物(69.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(9H,m),1.50-1.60(2H,m),1.86-2.01(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.43(1H,m),3.77(3H,s),4.64(1H,br)。
[參考例4]1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00058
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(Liebigs Annalen der Chemie,1979年,1444頁)(1.52g)溶於反式-4-甲基環己胺(3.07g)，於70℃攪拌4小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/2)精製，獲得標題化合物(1.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.6 Hz),1.13(2H,m),1.39(3H,d,J=7.0 Hz),1.47(1H,m),1.68(2H,m),1.88(2H,m),2.12(2H,m),3.91(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.36(2H,q,J=7.0 Hz),7.54(1H,s),7.66(1H,s)。
[步驟2][1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
Figure TWI609857BD00059
將氫化鋁鋰(92%、0.31g)懸浮於四氫呋喃(6mL)。將本參考例之步驟1獲得的化合物(1.50g)溶於四氫呋喃(6mL),於0℃緩慢滴加於懸浮液中。於0℃攪拌30分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀釋，並加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將產生的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以由己烷及乙酸乙酯構成的混合溶劑(5：1)洗滌，獲得標題化合物(1.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.6 Hz),1.04-1.17(2H,m),1.44(1H,m),1.59-1.73(2H,m),1.81-1.89(2H,m),2.04-2.13(2H,m),2.78(1H,br),3.84(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.59(2H,s),6.91(1H,s),7.49(1H,s)。
[步驟3]1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00060
將本參考例之步驟2獲得的化合物(1.04g)溶於甲苯(10mL)。依序加入碳酸氫鈉(1.35g)之水溶液(5mL)、碘(2.72g)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidyloxy)(84mg)，於室溫攪拌2小時。於反應溶液加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製並獲得標題化合物(0.900g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H,d,J=6.8 Hz),1.09-1.19(2H,m),1.48(1H,m),1.65-1.75(2H,m),1.87-1.93(2H,m),2.11-2.18(2H,m),3.95(1H,tt,J=12.2,3.9 Hz),7.62(1H,s),7.68(1H,s),9.87(1H,s)。
[參考例5]1-(反式-4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1][1-(4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
Figure TWI609857BD00061
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(2.00g)溶於4-乙基環己胺(3.37g)，於70℃攪拌4.5小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將氫化鋁鋰(92%、0.490g)懸浮於四氫呋喃(12mL)。將製造的粗產物溶於四氫呋喃(12mL)，於0℃緩慢滴加於懸浮液中。於0℃攪拌30分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=9/1)精製，獲得標題化合物(1.35g、非鏡像異構物混合物、反式：順式=4：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(0.6H,t,J=7.0 Hz),0.92(2.4H,t,J=7.0 Hz),1.01-1.13(1.6H,m),1.16-1.40(2.8H,m),1.50-1.97(5H,m),2.07-2.15(1.6H,m),3.85(0.8H,tt,J=12.1,3.9 Hz),3.99(0.2H,tt,J=8.6,4.3 Hz),4.59(1.6H,s),4.60(0.4H,s),6.91(0.8H,s),6.94(0.2H,s),7.49(0.8H,s),7.53(0.2H,s)。
[步驟2]1-(反式-4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00062
將本參考例之步驟1獲得之化合物(1.00g)溶於甲苯(10mL)。依序加入碳酸氫鈉(1.21g)之水溶液(6mL)、碘(2.19g)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(75mg)，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)精製，獲得標題化合物(468mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.0 Hz),1.10(2H,m),1.19-1.34(3H,m),1.68(2H,m),1.97(2H,m),2.17(2H,m),3.95(1H,tt,J=12.1,3.5 Hz),7.62(1H,s),7.69(1H,s),9.87(1H,s)。
[參考例6]1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1](3-乙基環丁基)胺基甲酸苄酯
Figure TWI609857BD00063
將3-乙基環丁酸(1.67g)溶於甲苯(20mL)，加入二異丙基乙胺(5.32mL)。將溶液加熱至100℃，花40分鐘滴加二苯基磷氧基疊氮化物(3.09mL)之甲苯(10mL)溶液。於100℃攪拌15分鐘後，加入苄醇(1.48mL)，再於100℃攪拌15分鐘。將反應溶液冷卻，加入0.2當量氫氧化鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=20/1-10/1)精製，獲得標題化合物(1.81g、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.78(1.5H,t,J=7.4 Hz),0.81(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.38(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.46(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.31-1.42(2H,m),1.89-2.03(2H,m),2.41-2.54(1H,m),4.00(0.5H,m),4.23(0.5H,m),4.75-4.90(1H,br),5.06(2H,s),7.22-7.40(5H,m)。
[步驟2][1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
Figure TWI609857BD00064
將本參考例之步驟1獲得之化合物(1.81g)溶於乙酸甲酯(7mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、100mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌8小時。矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得3-乙基環丁胺的粗產物。將該粗產物與3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(650mg)混合，於封管中於75℃攪拌10小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾,將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲得1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯。
將氫化鋁鋰(92%、80mg)懸浮於四氫呋喃(4mL)。於該懸浮液中於0℃緩慢滴加1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯之四氫呋喃(5mL)溶液。於0℃攪拌30分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=5/1)精製，獲得標題化合物(119mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86(1.5H,t,J=7.4 Hz),0.90(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.48(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.56(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.84-1.93(1H,m),1.96-2.08(0.5H,m),2.20-2.32(1.5H,m),2.39-2.49(1H,m),2.59-2.67(1H,m),4.38(0.5H,tt,J=9.4,7.8 Hz),4.59(1H,s),4.60(1H,s),4.63(0.5H,tt,J=7.8,7.4 Hz),6.93(0.5H,s),6.98(0.5H,s),7.46(0.5H,s),7.49(0.5H,s)。
[步驟3]1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00065
將本參考例之步驟2獲得之化合物(119mg)溶於甲苯(5mL)。對該溶液依序加入碳酸氫鈉(166mg)之水溶液(4mL)、碘(305mg)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(11mg，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液、將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲得標題化合物(115mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(1.5H,t,J=7.3 Hz),0.90(1.5H,t,J=7.3 Hz),1.44(9H,s),1.51(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.59(1H,dq,J=7.4,7.4 Hz),1.87-1.97(1H,m),2.04-2.13(0.5H,m),2.28-2.38(1.5H,m),2.42-2.52(1H,m),2.66-2.75(1H,m),4.48(0.5H,tt,J=9.0,7.8 Hz),4.72(0.5H,tt,J=7.8,7.4 Hz),7.58(0.5H,s),7.61(0.5H,s),7.69(0.5H,s),7.74(0.5H,s),9.87(0.5H,s),9.88(0.5H,s)。
[參考例7]1-(3-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00066
與參考例6同樣從3-甲基環丁酸(1.70g)獲得標題化合物(9.1mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1：1)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.27(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.93(1H,m),2.22-2.32(1.5H,m),2.46-2.60(1.5H,m),2.74(1H,m),4.46(0.5H,tt,J=9.4,7.4 Hz),4.79(0.5H,tt,J=7.8,7.4 Hz),7.58(0.5H,s),7.61(0.5H,s),7.70(0.5H,s),7.73(0.5H,s),9.87(0.5H,s),9.88(0.5H,s)。
[參考例8]1-(反式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1][1-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-基]甲醇
Figure TWI609857BD00067
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(300mg)與反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧}環己胺(Synthetic Communications，1990年、20卷、1073頁)(1.02g)混合，於85℃攪拌12小時。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1-1/1)精製。將氫化鋁鋰(92%、105mg)懸浮於四氫呋喃(8mL)。將製造的粗產物溶於四氫呋喃(6mL)，於0℃緩慢滴加於懸浮液。於0℃攪拌1小時後，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。濾液於減壓下濃縮獲得粗產物。將其以由己烷及乙酸乙酯構成的混合溶劑(2：1)洗滌，獲得標題化合物(260mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.09(6H,s),0.90(9H,s),1.50(2H,m),1.81(2H,m),1.96-2.10(4H,m),3.76(1H,m),4.05(1H,m),4.48(2H,s),7.12(1H,s),7.64(1H,s)。
[步驟2]1-(反式-4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00068
將本參考例之步驟1獲得之化合物(260mg)溶於甲苯(10mL)及二氯甲烷(1mL)。依序加入碳酸氫鈉(210mg、2.50mmol)之水溶液(8mL)、碘(370mg)及2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(15mg)，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)精製，獲得標題化合物(258mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.08(6H,s),0.90(9H,s),1.52(2H,m),1.75(2H,m),2.02(2H,m),2.16(2H,m),3.68(1H,m),4.00(1H,m),7.62(1H,s),7.67(1H,s),9.87(1H,s)。
[步驟3]1-(反式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00069
將本參考例之步驟2獲得之化合物(540mg)溶於四氫呋喃(8mL)。於此溶液中加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0M、2.62mL)，於室溫攪拌8小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以二醇矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(250mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(2H,m),1.78(2H,m),2.11-2.25(4H,m),3.76(1H,m),4.03(1H,m),7.63(1H,s),7.68(1H,s),9.87(1H,s)。
[參考例9]1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1](4-羥基-4-甲基環己基)胺基甲酸苄酯
Figure TWI609857BD00070
將(4-側氧基環己基)胺基甲酸苄酯(2.00g)溶於四氫呋喃(15mL)，加入氯化銫(5.98g)。將反應溶液冷卻至-78℃後,加入甲基鋰二乙醚溶液(1.6M、15.2mL)，於-78℃攪拌1小時，於0℃攪拌3小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1-2/1)精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(1.31g、反式：順式=3：7)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,s),1.44-1.67(6H,m),1.81(2H,m),3.48(1H,m),4.65(1H,m),5.08(2H,s),7.29-7.41(5H,m)。
[步驟2]1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00071
將本參考例之步驟1獲得之化合物溶於乙醇(12mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、400mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌15小時。矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得4-胺基-1-甲基環己醇之粗產物。將該粗產物與3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(450mg)混合，於75℃攪拌8小時。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，將將有機物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(462mg、反式：順式=1：3)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(2.25H,s),1.34(0.75H,s),1.38(3H,t,J=7.0 Hz),1.52-1.70(2H,m),1.77-1.96(4H,m),2.08-2.19(2H,m),3.93(0.75H,tt,J=12.2,3.9 Hz),4.06(0.25H,m),4.12(0.5H,q,J=7.0 Hz),4.36(1.5H,q,J=7.0 Hz),7.57(1H,s),7.68(0.25H,s),7.70(0.75H,s)。
[步驟3]1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00072
將氫化鋁鋰(92%、60mg)懸浮於四氫呋喃(5mL)。於該懸浮液中，於0℃緩慢滴加本參考例之步驟2獲得之化合物(455mg)之四氫呋喃(5mL)溶液。於0℃攪拌4小時、於室溫攪拌30分鐘後，將反應溶液以二乙醚稀釋，加入飽和硫酸鈉水溶液。於室溫攪拌1小時後，將生成的無機鹽以矽藻土過濾去除。將濾液於減壓下濃縮。得到的粗產物溶於二氯甲烷(8mL)及氯仿(4mL)，加入二氧化錳(2.00g)。於室溫攪拌15小時後，以無機鹽矽藻土過濾以去除。將濾液於減壓下濃縮獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(300mg、反式：順式=1：3)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(2.25H,s),1.36(0.75H,s),1.54-1.73(2H,m),1.78-2.00(4H,m),2.11-2.23(2H,m),3.97(0.75H,tt,J=12.2,3.9 Hz),4.10(0.25H,m),7.66(1H,s),7.72(0.25H,s),7.75(0.75H,s),9.86(0.75H,s),9.87(0.25H,s)。
[參考例10]1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00073
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(0.58g)溶解於外(向)-2-胺基降莰烷(0.46g)，於150℃攪拌1.5小時。將反應液以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=95/5、及乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22-1.37(3H,m),1.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.56-1.65(2H,m),1.65-1.73(1H,m),1.75-1.82(1H,m),1.97-2.04(1H,m),2.48(1H,m),2.52-2.55(1H,m),4.04-4.09(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,s)。
[步驟2]1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00074
與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考例之步驟1獲得之化合物(0.50g)獲得標題化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23-1.41(3H,m),1.56-1.66(2H,m),1.67-1.75(1H,m),1.75-1.82(1H,m),2.01-2.07(1H,m),2.49(1H,m),2.53-2.57(1H,m),4.08-4.12(1H,m),7.63(1H,s),7.69(1H,s),9.87(1H,s)。
[參考例11]1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00075
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(0.58g)及內(向)-2-胺基降莰烷‧鹽酸鹽(0.61g)溶解於正丁醇(5.8mL)後，於室溫加入三乙胺(0.58mL)，於150℃攪拌6.5小時。將反應液濃縮後，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19-1.71(7H,m),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),2.19-2.27(1H,m),2.42(1H,m),2.60(1H,m),4.38(2H,q,J=7.1 Hz),4.44-4.49(1H,m),7.54(1H,s),7.65(1H,s)。
[步驟2]1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00076
與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考例之步驟1獲得之化合物(0.42g)獲得標題化合物(0.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.18-1.25(1H,m),1.30-1.37(1H,m),1.44-1.73(5H,m),2.22-2.30(1H,m),2.45(1H,m),2.62(1H,m),4.47-4.53(1H,m),7.61(1H,s),7.68(1H,s),9.89(1H,s)。
[參考例12]1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00077
添加3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(0.50g)、2-胺基金剛烷(0.54g)、及正丁醇(2.5mL)，於150℃攪拌13小時。於反應液中加水，並將有機物以乙酸乙酯萃取，將有機層濃縮後，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=95/5、及乙酸乙酯)精製並獲得標題化合物(0.24g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40(3H,t,J=7.2 Hz),1.61-2.08(12H,m),2.52(2H,m),4.20(1H,m),4.38(2H,q,J=7.2 Hz),7.67(1H,s),7.76(1H,s)。
[步驟2]1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00078
與參考例4之步驟2及步驟3同樣地進行，從本參考例之步驟1獲得之化合物(0.37g)獲得標題化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49-2.10(12H,m),2.53(2H,m),4.24(1H,m),7.74(1H,s),7.80(1H,s),9.90(1H,s)。
[參考例13]1-(反式-4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1](反式-4-苯氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00079
將(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g)、苯酚(1.14g)及三苯基膦(3.17g)溶解於四氫呋喃(40.0mL)後，於室溫滴加偶氮二羧酸二異丙酯(6.49mL)，於室溫攪拌63小時。將反應液濃縮後，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=90/10)精製，獲得標題化合物(1.80g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.30(2H,m),1.45(9H,s),1.51-1.61(2H,m),2.05-2.16(4H,m),3.47-3.58(1H,m),4.17(1H,m),6.81-6.95(3H,m),7.21-7.29(2H,m)。
[步驟2]反式-4-苯氧基環己烷胺‧鹽酸鹽
Figure TWI609857BD00080
將本參考例之步驟1獲得之化合物(1.80g)溶解於乙酸乙酯(18.0mL)，於室溫加入4M-鹽酸/乙酸乙酯(18.0mL)，並攪拌1小時。於反應液中加入己烷(18.0mL)後，濾取析出的固體，以由己烷及乙酸乙酯構成的混合溶劑(50:50)洗滌，而獲得標題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.48-1.61(4H,m),2.07-2.14(2H,m),2.18-2.25(2H,m),3.13-3.21(1H,m),4.28(1H,m),6.87-6.94(3H,m),7.21-7.28(2H,m)。
[步驟3]1-(反式-4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00081
將3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(0.70g)及本參考例之步驟2獲得之化合物(1.14g)溶解於正丁醇(7.0mL)後，於室溫加入三乙胺(0.70mL)，於150℃攪拌3.25小時。將反應液濃縮後，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(0.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.1 Hz),1.57-1.71(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.22-2.37(4H,m),4.08(1H,m),4.29(1H,m),4.37(2H,q,J=7.1 Hz),6.85-7.00(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.59(1H,s),7.69(1H,s)。
[步驟4]1-(反式-4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00082
與參考例4之步驟2及步驟3同樣地進行，從步驟3獲得之化合物(0.28g)獲得標題化合物(0.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.62-1.73(2H,m),1.80-1.91(2H,m),2.24-2.38(4H,m),4.11(1H,m),4.30(1H,m),6.88-7.01(3H,m),7.26-7.33(2H,m),7.66(1H,s),7.71(1H,s),9.88(1H,s)。
[參考例14]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(二乙氧基磷氧基)戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00083
與參考例1同樣地進行，從膦醯基乙酸三乙酯(10g)合成標題化合物(14.1g)。
[參考例15]1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00084
將羥胺鹽酸鹽(8.76g)溶解於水(100mL)，於室溫添加乙酸鈉(17.8g)及3,3-二甲基環己酮(4.55g)之甲醇(20mmL)溶液，加熱回流1.5小時。將有機物以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑餾去，獲得3,3-二甲基環己酮肟之粗產物。
使氫化鋰鋁(4.11g)懸浮於四氫呋喃(100mL)，並於冰冷下滴加上述獲得之3,3-二甲基環己酮肟之粗產物之四氫呋喃(50mL)溶液，接著加熱回流10.5小時。於反應液中於冰冷下加入硫酸鈉10水合物，接著加入乙酸乙酯並攪拌30分鐘。進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑，獲得3,3-二甲基環己胺之粗產物。
將該粗產物及3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(3.04g)混合，於70℃攪拌16小時。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/3)精製，獲得標題化合物(3.51g)。
[步驟2]1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00085
與參考例4之步驟2及步驟3同樣進行，從本參考例之步驟1獲得之化合物(3.51g)獲得標題化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92-0.96(1H,m),1.03(6H,s),1.18-1.26(1H,m),1.46-1.68(3H,m),1.76-1.85(2H,m),2.11-2.17(1H,m),4.11-4.19(1H,m),7.62(1H,s),7.68(1H,s),9.86(1H,s)。
[參考例16](2-甲醯基丁基)胺基甲酸第三丁酯
[步驟1]2-亞甲基丁酸乙酯
Figure TWI609857BD00086
將碳酸鉀(5.5g)溶解於水(15mL)，於室溫加入2-(二乙氧基磷氧基)丁酸乙酯(5.0g)及37%甲醛水溶液(6.2g)，於85℃攪拌45分鐘。以二乙醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥並過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑，獲得粗產物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H,t,J=7.4 Hz),1.31(3H,t,J=7.0 Hz),2.30-2.36(2H,m),4.21(2H,q,J=7.0 Hz),5.51-5.52(1H,m),6.12-6.14(1H,m)。
[步驟2]2-[(苄胺基)甲基]丁酸乙酯
Figure TWI609857BD00087
將步驟1獲得之化合物溶於乙醇(7mL)，於室溫加入苄胺(2.7mL)，於70℃攪拌17小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，並將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=7/3)，獲得標題化合物(2.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H,t,J=7.4 Hz),1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.53-1.70(2H,m),2.47-2.55(1H,m),2.69(1H,dd,J=11.9,4.9 Hz),2.88(1H,dd,J=11.9,8.8 Hz),3.79(2H,d,J=4.3 Hz),4.13-4.19(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.29-7.32(3H,m)。
[步驟3]2-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁酸乙酯
Figure TWI609857BD00088
將步驟2獲得之化合物(2.34g)溶於乙醇(50mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水，1.17g)，於氫氣環境下攪拌4小時。其次，加入二碳酸二-第三丁酯(2.6g)並攪拌一晚。再加入二碳酸二-第三丁酯(1.3g)，攪拌1小時。將觸媒過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=8/2)精製，獲得標題化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,t,J=7.4 Hz),1.27(3H,t,J=7.4 Hz),1.43(9H,s),1.49-1.71(2H,m),2.48-2.56(1H,m),3.21-3.28(1H,m),3.32-3.39(1H,m),4.11-4.20(3H,m),4.86(1H,br s)。
[步驟4]2-{[雙(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丁酸乙酯
Figure TWI609857BD00089
於步驟3獲得之化合物(578mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中於-78℃加入正BuLi己烷溶液(1.65M、1.57mL)，並攪拌1小時。其次，於-78℃加入二碳酸二-第三丁酯(668mg)，緩慢升溫，並以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=98/2-90/10)精製，獲得標題化合物(684mg)。
[步驟5][2-(羥基甲基)丁基]胺基甲酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00090
使氫化鋰鋁(153mg)懸浮於四氫呋喃(20mL)，於冰冷下滴加步驟4獲得之化合物之四氫呋喃(2mL)溶液，以此狀態攪拌一晚。於反應液中於冰冷下添加硫酸鈉10水合物，接著，加入乙酸乙酯並攪拌。進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑。將得到的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=9/1-3/7)精製，獲得標題化合物(168mg)。
1H-NMR(CDC13)δ:0.93(3H,t,J=7.4 Hz),1.19-1.37(2H,m),1.45(9H,s),3.06-3.13(1H,m),3.28-3.36(2H,m),3.37-3.44(1H,m),3.56-3.62(1H,m),4.78(1H,br s)。
[步驟6](2-甲醯基丁基)胺基甲酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00091
將草醯氯(141μL)溶於二氯甲烷(1mL)，於-78℃滴加二甲基亞碸(176μL)之二氯甲烷(1mL)溶液並攪拌15分鐘。於其中於-78℃滴加步驟5獲得之化合物(168mg)之二氯甲烷(2mL)溶液，並攪拌2小時。於其中加入三乙胺(695μL)，升溫至0℃，並以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入二氯甲烷，以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷：乙酸乙酯=9/1-7/3)精製，獲得標題化合物(113mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,t,J=7.8 Hz),1.42(9H,s),1.48-1.54(1H,m),1.70-1.81(1H,m),2.43-2.51(1H,m),3.27-3.40(2H,m),4.82(1H,br s),9.68-9.69(1H,m)。
[參考例17]1-(順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1](順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00092
於(順式-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g)之二甲基甲醯胺(40mL)溶液中於冰冷中添加咪唑(756mg)及第三丁基二苯基氯矽烷(2.86mL)，攪拌24小時。再加入咪唑(226mg)及第三丁基二苯基氯矽烷(858μL)，攪拌6日間。於反應溶液中加入乙酸乙酯，以10%食鹽水洗滌3次，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=98/2-9/1)精製，獲得標題化合物(5.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(9H,s),1.45(9H,s),1.57-1.71(8H,m),3.40-3.49(1H,m),3.88-3.92(1H,m),4.50-4.57(1H,m),7.34-7.44(6H,m),7.64-7.66(4H,m)。
[步驟2]順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己烷胺
Figure TWI609857BD00093
將步驟2獲得之化合物溶於二氯甲烷(25mL)，於冰冷中加入三氟乙酸(5mL)，攪拌45分鐘。於冰冷中再加入三氟乙酸(5mL)，攪拌1小時。以碳酸鉀水溶液洗滌，並以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下溶劑餾去，藉此獲得標題化合物之粗產物(4.17g)。
[步驟3]1-(順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00094
將步驟2獲得之化合物與3-(二甲胺基)-2-異氰基丙烯酸乙酯(1.56g)混合，於70℃攪拌33小時。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=8/2-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(870mg)。
[步驟4]1-(順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00095
與參考例4之步驟2及3同樣進行，從本參考例之步驟3獲得之化合物獲得標題化合物(307mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.11(9H,s),1.42-1.49(2H,m),1.81-1.93(4H,m),2.24-2.32(2H,m),3.95-4.01(1H,m),4.07-4.10(1H,m),7.37-7.41(4H,m),7.43-7.47(2H,m),7.65-7.67(5H,m),7.75(1H,s),9.90(1H,s)。
[參考例18]1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
[步驟1]1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
Figure TWI609857BD00096
於順式-4-甲基環己胺鹽酸鹽(5.0g)加入水及碳酸氫鈉並分液，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑餾去，製備成順式-4-甲基環己胺之游離體(770mg)。再於上述獲得之水層中加入5當量鹽酸，添加PoraPak Rxn CX(離子交換樹脂、30g)，於室溫放置。將樹脂以離子交換水洗滌後，以0.4當量氨/甲醇溶液洗提。將洗提液濃縮，並獲得順式-4-甲基環己胺之游離體(1.01g)。合併獲得的游離體(1.78g)，與參考例4之步驟1以同樣反應，獲得標題化合物(1.67g)。
[步驟2]1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛
Figure TWI609857BD00097
將氫化鋰鋁(0.35g)懸浮於四氫呋喃(10mL)，並於冰冷下滴加本參考例之步驟1獲得之化合物(1.67g)之四氫呋喃(10mL)溶液。於0℃攪拌30分鐘後，於室溫攪拌2小時40分，並於冷卻下依序添加水(2mL)、5當量氫氧化鈉水溶液(2mL)及水(6mL)。於室溫攪拌2小時後，加入無水硫酸鈉並過濾。將濾液於減壓下濃縮，並將獲得的殘渣溶於二氯甲烷(20mL)，加入二氧化錳(21.6g)，於室溫攪拌17小時後進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=50/50-20/80)精製，獲得標題化合物(0.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d,J=7.0 Hz),1.45-1.52(2H,m),1.64-1.73(3H,m),1.85-2.07(4H,m),4.06-4.13(1H,m),7.67(1H,d,J=1.2 Hz),7.74(1H,d,J=1.2 Hz),9.89(1H,s)。
[實施例1]5-胺基-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[(1-環己-2-烯-1-基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00098
將參考例2獲得之化合物(200mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於0℃加入氫化鈉(63%、43mg)。於0℃攪拌15分鐘、於室溫攪拌45分鐘後，於0℃加入3-溴環己烯(90%、0.150mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物(220mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.44(9H,s),1.47-2.15(10H,m),2.60-2.70(2H,m),2.85(1H,m),3.02-3.18(2H,m),4.61(1H,m),4.76(1H,br),5.70(1H,m),6.05(1H,m),6.68(1H,s),7.42(1H,s)。
[步驟2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00099
使10%鈀碳觸媒(含水、200mg)懸浮於本實施例之步驟1獲得之化合物(250mg)的乙醇(6mL)溶液。於常壓氫氣環境下,於室溫攪拌3小時。將反應溶液以矽藻土過濾，將濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)精製，獲得標題化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19-1.36(4H,m),1.38(9H,s),1.44(9H,s),1.48-1.64(5H,m),1.73(1H,m),1.88(2H,m),2.06(2H,m),2.59-2.70(2H,m),2.84(1H,m),3.05-3.16(2H,m),3.81(1H,m),4.76(1H,br),6.68(1H,s),7.42(1H,s)。
[步驟3]5-胺基-2-[(1-環己基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure TWI609857BD00100
將本實施例之步驟2獲得之化合物(100mg)溶解於四氫呋喃(1mL)，加入2當量鹽酸(5mL)。進行2.5小時加熱回流後，將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於水，並加入DOWEX50WX8-200。以水洗滌樹脂後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物(7.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.23-1.75(10H,m),1.87(2H,m),2.04(2H,m),2.46-2.59(2H,m),2.84-2.95(3H,m),3.95(1H,m),6.95(1H,s),7.57(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C15H25N3NaO2: 302.1845[M+Na]+；實測值：302.1835。
[實施例2]5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00101
將參考例1獲得之化合物(970mg)溶於乙腈(7mL)，並加入氯化鋰(100mg)。於室溫攪拌1小時後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.38mL)。再於室溫攪拌30分鐘後，加入參考例4獲得之化合物(350mg)的乙腈(4mL)溶液，於室溫攪拌14小時。將溶劑減壓餾去後，於殘渣中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇(10mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、200mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌9小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：甲醇-二氯甲烷/甲醇=20/1)精製，獲得標題化合物(435mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.3 Hz),1.05-1.14(2H,m),1.38(9H,s),1.41-1.68(7H,m),1.44(9H,s),1.81-1.87(2H,m),2.03-2.08(2H,m),2.60-2.69(2H,m),2.84(1H,m),3.05-3.15(2H,m),3.78(1H,tt,J=11.7,3.9 Hz),4.73(1H,br),6.67(1H,s),7.40(1H,s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00102
於本實施例之步驟1獲得之化合物(430mg)加入2當量鹽酸(5mL)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於水，並加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(90mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.6 Hz),1.07-1.20(2H,m),1.38-1.77(7H,m),1.79-1.87(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.43-2.57(2H,m),2.81-2.95(3H,m),3.92(1H,tt,J=11.7,3.5 Hz),6.93(1H,s),7.54(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H28N3O2: 294.2182[M+H]+；實測值：294.2183。
[實施例3]5-胺基-2-{[1-(反式-4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00103
將參考例5獲得之化合物(100mg)及參考例3獲得之化合物(267mg)懸浮於環己烷(5mL)。於該懸浮液中加入哌啶(0.048mL)及丙酸(0.036mL)之環己烷溶液(2mL)，進行10小時加熱回流。冷卻後，於反應溶液中加入碳酸鉀水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於甲醇(8mL)，並加入10%鈀碳觸媒(含水、200mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌8小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/2)精製，獲得標題化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.91(3H,t,J=7.0 Hz),1.06(2H,m),1.15-1.68(9H,m),1.44(9H,s),1.93(2H,m),2.09(2H,m),2.71(1H,dd,J=13.7,5.9 Hz),2.80(1H,m),2.89(1H,dd,J=13.7,7.8 Hz),3.03-3.17(2H,m),3.63(3H,s),3.81(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.76(1H,br),6.68(1H,s),7.47(1H,s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[1-(反式-4-乙基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00104
於本實施例之步驟1獲得之化合物(180mg)中加入5當量鹽酸(4mL)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，並加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(53mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.92(3H,t,J=7.0 Hz),1.10(2H,m),1.17-1.33(3H,m),1.42-1.75(6H,m),1.91(2H,m),2.05(2H,m),2.43-2.58(2H,m),2.79-2.95(3H,m),3.93(1H,tt,J=12.1,3.5 Hz),6.94(1H,s),7.56(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C17H30N3O2: 308.2338[M+H]+；實測值：308.2338。
[實施例4]5-胺基-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00105
將參考例6獲得之化合物(115mg)及參考例3獲得之化合物(355mg)懸浮於環己烷(6mL)。加入哌啶(0.064mL)及丙酸(0.048mL)之環己烷(3mL)溶液，進行14小時加熱回流。冷卻後，於反應溶液加入碳酸鉀水溶液，並將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇(5mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、200mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌8小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-1/2)精製，獲得標題化合物(190mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1:1)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.86(1.5H,t,J=7.3 Hz),0.90(1.5H,t,J=7.3 Hz),1.44(9H,s),1.44-1.70(6H,m),1.81-1.90(1H,m),1.94-2.04(0.5H,m),2.18-2.30(1.5H,m),2.37-2.47(1H,m),2.57-2.64(1H,m),2.66-2.73(1H,m),2.76-2.83(1H,m),2.86-2.93(1H,m),3.04-3.17(2H,m),3.64(3H,s),4.34(0.5H,tt,J=9.3,7.8 Hz),4.58(0.5H,tt,J=7.8,7.3 Hz),4.79(1H,br),6.68(0.5H,s),6.73(0.5H,s),7.39(0.5H,s),7.42(0.5H,s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[1-(3-乙基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00106
於本實施例之步驟1獲得之化合物(185mg)中加入5當量鹽酸(4mL)並進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，並加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以甲醇洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(51mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1:1)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.87(1.5H,t,J=7.4 Hz),0.91(1.5H,t,J=7.4 Hz),1.45-1.73(6H,m),1.85-2.06(1H,m),2.17-2.29(1.5H,m),2.41-2.64(4H,m),2.82-2.95(3H,m),4.47(0.5H,tt,J=9.4,7.8 Hz),4.72(0.5H,tt,J=8.2,7.8 Hz),6.97(0.5H,s),7.03(0.5H,s),7.53(0.5H,s),7.56(0.5H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C15H26N3O2: 280.2025[M+H]+；實測值：280.2015。
[實施例5]5-胺基-2-{[1-(3-甲基環丁基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00107
與實施例4同樣進行，從參考例7獲得的化合物(10mg)得到標題化合物(2.0mg、非鏡像異構物混合物、反式：順式=1:1)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.15(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.24(1.5H,d,J=6.6 Hz),1.44-1.72(4H,m),1.85-1.96(1H,m),2.10-2.22(1.5H,m),2.41-2.63(4.5H,m),2.81-2.95(3H,m),4.45(0.5H,tt,J=9.4,7.4 Hz),4.79(0.5H,tt,J=7.8,7.8 Hz),6.98(0.5H,s),7.02(0.5H,s),7.54(0.5H,s),7.57(0.5H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C14H24N3O2: 266.1869[M+H]+；實測值：266.1874。
[實施例6](2RS)-5-胺基-2-({1-[(1R，3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
[步驟1]甲烷磺酸(1R，3r，5S)-雙環[3.1.0]己-3-酯
Figure TWI609857BD00108
於(1R,3R,5S)-雙環[3.1.0]己-3-醇(1.00g)之二氯甲烷(10mL)溶液中於0℃加入三乙胺(1.70mL)及甲烷磺醯氯(0.94mL)，於室溫攪拌12小時。於反應溶液中加水，將有機物以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)精製，獲得標題化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.44(1H,m),0.54(1H,m),1.35(2H,m),2.10(2H,m),2.26(2H,m),2.96(3H,s),5.19(1H,m)。
[步驟2](2RS)-2-({1-[(1R,3s,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00109
將參考例2獲得之化合物(250mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入碳酸銫(690mg)及本實施例之步驟1獲得之化合物(250mg)。於110℃攪拌9小時後，於反應溶液中加水，將有機物以二乙醚萃取。將有機層以水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製並獲得標題化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.26(1H,dt,J=5.7,3.9 Hz),0.47(1H,td,J=7.8,5.7 Hz),1.38(9H,s),1.44(9H,s),1.35-2.07(8H,m),2.26-2.33(2H,m),2.58-2.68(2H,m),2.83(1H,m),3.05-3.15(2H,m),4.03(1H,tt,J=10.2,7.4 Hz),4.75(1H,br),6.65(1H,s),7.37(1H,s)。
[步驟3](2RS)-5-胺基-2-({1-[(1R,3S,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
Figure TWI609857BD00110
將本實施例之步驟2獲得之化合物(55mg)溶於二氯甲烷(2mL)。加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌5小時後，將溶劑減壓餾去。於殘渣中加入甲苯，再將溶劑減壓餾去。將獲得的粗三氟乙酸鹽溶於水，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以甲醇洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(30mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.34(1H,dt,J=5.4,3.9 Hz),0.45(1H,td,J=7.4,5.4 Hz),1.38-1.45(2H,m),1.46-1.71(4H,m),2.03-2.11(2H,m),2.23-2.30(2H,m),2.44-2.57(2H,m),2.82-2.95(3H,m),4.21(1H,tt,J=10.2,7.4 Hz),6.92(1H,s),7.50(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C15H23N3NaO2: 300.1688[M+Na]+；實測值：300.1679。
[實施例7]5-胺基-2-{[1-(反式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00111
將參考例8獲得之化合物(185mg)及參考例3獲得之化合物(524mg)懸浮於環己烷(6mL)。加入哌啶(0.094mL)及丙酸(0.071mL)之環己烷(2mL)溶液，進行12小時加熱回流。冷卻後，於反應溶液中加入碳酸鉀水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑於減壓餾去。將獲得的粗產物溶於甲醇(6mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、200mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌7小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=9/1)精製，獲得標題化合物(326mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.40-1.88(8H,m),1.43(9H,s),2.08-2.16(4H,m),2.70(1H,dd,J=14.6,6.3 Hz),2.80(1H,m),2.89(1H,dd,J=14.6,8.3 Hz),3.03-3.15(2H,m),3.63(3H,s),3.72(1H,m),3.88(1H,m),4.73(1H,br),6.67(1H,s),7.47(1H,s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[1-(反式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00112
於本實施例之步驟1獲得之化合物(246mg)中加入5當量鹽酸(5mL)，進行3小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(74mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.39-1.87(8H,m),2.01-2.13(4H,m),2.53-2.69(2H,m),2.84-2.97(3H,m),3.64(1H,m),4.09(1H,m),7.10(1H,s),8.01(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C15H26N3O3: 296.1974[M+H]+；實測值：296.1975。
[實施例8]5-胺基-2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-([1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00113
將參考例1獲得之化合物(796mg)溶於乙腈(6mL)，並加入氯化鋰(111mg)。於室溫攪拌1小時後，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.34mL)。再於室溫攪拌1小時後，添加參考例9獲得之化合物(300mg)的乙腈(4mL)溶液，於室溫攪拌12小時。將溶劑減壓餾去後，於殘渣加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇(10mL)，並加入10%鈀碳觸媒(含水、150mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌9小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/3)精製，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(431mg、反式：順式=1:3)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.29(2.25H,s),1.33(0.75H,s),1.38(9H,s),1.43(9H,s),1.47-1.69(6H,m),1.75-1.90(4H,m),2.05-2.12(2H,m),2.61-2.70(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.04-3.17(2H,m),3.81(0.75H,tt,J=12.2,3.9 Hz),3.93(0.25H,m),4.74(1H,br),6.70(0.25H,s),6.72(0.75H,s),7.44(0.25H,s),7.45(0.75H,s)。
[步驟2]5-胺基-2-{[1-(4-羥基-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00114
對本實施例之步驟1獲得之化合物(306mg)加入2當量鹽酸(5mL)，於40℃攪拌3小時、於55℃攪拌5小時。冷卻後，將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於水，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物之非鏡像異構物混合物(50mg、反式：順式=1:3)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(2.25H,s),1.31(0.75H,s),1.47-1.90(10H,m),1.97-2.11(2H,m),2.46-2.59(2H,m),2.83-2.95(3H,m),3.97(0.75H,tt,J=12.2,3.9 Hz),4.04(0.25H,m),6.97(0.25H,s),6.99(0.75H,s),7.63(0.25H,s),7.64(0.75H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H28N3O3: 310.2131[M+H]+；實測值：310.2123。
[實施例9]5-胺基-2-{[1-(3-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00115
與實施例6同樣進行，並使用3-甲基環己醇(1.84g)代替(1R,3R,5S)-雙環[3.1.0]己-3-醇，獲得標題化合物(10mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.05(3H,d,J=6.8 Hz),1.32-1.40(1H,m),1.47-1.55(1H,m),1.55-1.76(7H,m),1.78-1.87(1H,m),1.90-2.05(3H,m),2.46-2.58(2H,m),2.84-2.95(3H,m),4.24(1H,m),6.96(1H,s),7.57(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H28N3O2: 294.21815[M+H]+；實測值：294.21898。
[實施例10]5-胺基-2-[(1-環庚基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure TWI609857BD00116
與實施例1之步驟1及步驟3同樣進行，並使用溴環庚烷(890mg)代替3-溴環己烯，獲得標題化合物(30mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.46-1.74(10H,m),1.74-1.88(2H,m),1.85-1.94(2H,m),1.99-2.08(2H,m),2.45-2.58(2H,m),2.82-2.95(3H,m),4.16(1H,m),6.93(1H,s),7.57(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H28N302: 294.21815[M+H]+；實測值：294.21863。
[實施例11]5-胺基-2-({1-[外(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
Figure TWI609857BD00117
與實施例3同樣進行，從參考例10獲得之化合物(0.21g)獲得標題化合物(0.19g)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.21-1.37(3H,m),1.46-1.71(7H,m),1.77-1.84(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.38-2.45(2H,m),2.45-2.57(2H,m),2.83-2.95(3H,m),4.04-4.10(1H,m),6.93(1H,s),7.56(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H26N3O2: 292.20250[M+H]+；實測值：292.20319。
[實施例12]5-胺基-2-({1-[內(向)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
Figure TWI609857BD00118
與實施例3同樣進行，從參考例11獲得之化合物(0.17g)獲得標題化合物(0.07g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.15-1.23(1H,m),1.33-1.43(2H,m),1.44-1.55(2H,m),1.55-1.71(6H,m),2.10-2.18(1H,m),2.33-2.37(1H,m),2.46-2.59(3H,m),2.83-2.95(3H,m),4.43-4.50(1H,m),6.93(1H,s),7.57(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H26N3O2: 292.20250[M+H]+；實測值：292.20252。
[實施例13]2-[(1-金剛-2-基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-胺基戊酸
Figure TWI609857BD00119
與實施例3同樣進行，從參考例12獲得之化合物(0.15g)獲得標題化合物(0.04g)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.48-1.57(1H,m),1.58-1.72(5H,m),1.77-1.86(5H,m),1.92-1.99(3H,m),2.01-2.07(2H,m),2.48-2.61(4H,m),2.85-2.95(3H,m),4.17(1H,s),7.03(1H,s),7.65(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C19H30N3O2: 332.23380[M+H]+；實測值：332.23325。
[實施例14]5-胺基-2-{[1-(反式-4-苯氧基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00120
與實施例3同樣進行，從參考例13獲得之化合物(0.07g)獲得標題化合物(7mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.47-1.73(6H,m),1.84-1.95(2H,m),2.08-2.16(2H,m),2.21-2.28(2H,m),2.46-2.59(2H,m),2.84-2.95(3H,m),4.09(1H,m),4.36(1H,m),6.88-6.95(3H,m),6.97(1H,s),7.23-7.28(2H,m),7.59(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C21H30N3O3: 372.22872[M+H]+；實測值：372.22850。
[實施例15](2R)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸及(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00121
將參考例4獲得之化合物(300mg)及參考例3獲得之化合物(860mg)懸浮於環己烷(10mL)。加入哌啶(0.154mL)及丙酸(0.116mL)之環己烷(10mL)溶液，進行48小時加熱回流。冷卻後，於反應溶液加入碳酸鉀水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇(12mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、250mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌4小時、於60℃攪拌2.5小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/3)精製，獲得標題化合物(562mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.6 Hz),1.02-1.15(2H,m),1.34-1.69(7H,m),1.43(9H,s),1.80-1.87(2H,m),1.99-2.09(2H,m),2.69(1H,dd,J=13.7,6.3 Hz),2.79(1H,m),2.88(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),3.03-3.13(2H,m),3.63(3H,s),3.79(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.76(1H,br),6.67(1H,s),7.47(1H,s)。
[步驟2](2R)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯及(2S)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00122
將本實施例之步驟1獲得之化合物(40mg)溶於己烷(1.5mL)及乙醇(0.5mL)，使用CHIRALPAK IA半分取管柱(2.0cm×25.0cm)，以高速液體層析進行光學分割。流速：15mL/min、洗提溶劑：己烷/乙醇=75/25、檢測波長：220nm。
將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各獲得兩個鏡像異構物(15mg)。兩鏡像異構物利用分析用高速液體層析確認光學上為純的。管柱：CHIRALPAK IA(0.46cm×25.0cm)、流速：1mL/min、洗提溶劑：己烷/乙醇=80/20＜v/v＞、檢測波長：220nm、滯留時間：(2R)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯(7.2分)、(2S)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯(11.2分)。
[步驟3](2R)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00123
於本實施例之步驟2獲得之(2R)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯(15.0mg)加入5當量鹽酸(2mL)，進行4小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(2.2mg)。
[步驟4](2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00124
於本實施例之步驟2獲得之(2S)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯(15.0mg)加入5當量鹽酸(2mL)，進行4小時加熱回流。冷卻後將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入DOWEX50WX8-200(200mg)。將樹脂以水洗滌後，以氨水(4%、80mL)洗提。將洗提液濃縮，並將粗產物以丙酮洗滌，獲得標題化合物(1.8mg)。
[實施例16]5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯‧鹽酸鹽
[步驟1]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00125
將實施例15之步驟1獲得之化合物(7.00g)溶於由四氫呋喃(70mL)及水(14mL)構成的混合溶劑，並於室溫加入氫氧化鋰‧1水合物(1.26g)並攪拌一晚。於反應液加入2當量鹽酸(8.6mL)並中和，於減壓下將溶劑餾去。於獲得的殘渣加入二氯甲烷，以無水硫酸鈉乾燥並於減壓下將溶劑餾去，獲得標題化合物之粗產物。將其以此狀態供其次的反應使用。
MS(ESI) m/z 394[M+H]+。
[步驟2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
Figure TWI609857BD00126
將本實施例之步驟1獲得之5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸溶於二氯甲烷(150mL)，於室溫加入苄基醇(8.85mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)羰二醯亞胺‧鹽酸鹽(4.95g)及4-二甲胺基吡啶(3.15g)，攪拌18小時。將有機物以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(8.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,d,J=6.3 Hz),1.01-1.13(2H,m),1.38-1.72(16H,m),1.79-1.86(2H,m),1.97-2,04(2H,m),2.71(1H,dd,J=14.1,5.9 Hz),2.80-2.87(1H,m),2.91(1H,dd,J=14.1,7.8 Hz),3.07(2H,br s),3.68-3.76(1H,m),4.68(1H,br s),5.10(2H,s),6.57(1H,s),7.29-7.40(6H,m)
MS(ESI) m/z 484[M+H]+。
[步驟3]5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯‧鹽酸鹽
Figure TWI609857BD00127
將本實施例之步驟2獲得之5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯溶於1,4-二
Figure TWI609857BD00128
烷(40mL)，於室溫滴加4當量鹽酸/1,4-二
Figure TWI609857BD00129
烷溶液(40mL)，於此狀態攪拌24小時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物(8.04g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.97(3H,d,J=6.7 Hz),1.11-1.22(2H,m),1.43-1.54(1H,m),1.62-1.89(8H,m),1.99-2.06(2H,m),2.88-3.04(5H,m),4.10(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),5.07(1H,d,J=12.1 Hz),5.15(1H,d,J=12.1 Hz),7.28-7.37(6H,m),8.82(1H,d,J=1.6 Hz)
MS(ESI) m/z 384[M+H]+。
[實施例17]2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯胺基)戊酸
[步驟1]5-({N-[(苄氧基)羰基]-L-苯丙胺醯基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
Figure TWI609857BD00130
將實施例16獲得的化合物(200mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)，於室溫加入N-[(苄氧基)羰基]-L-苯丙胺酸(197mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure TWI609857BD00131
-2-基)-4-甲基
Figure TWI609857BD00132
啉氯化物水合物(DMT-MM、90%、182mg)及三乙胺(135μl)，攪拌3日。於反應溶液中加入乙酸乙酯，以10%食鹽水洗滌3次，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下將溶劑餾去。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(254mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.7 Hz),1.07(2H,q,J=12.9 Hz),1.43-1.55(7H,m),1.80-1.84(2H,m),1.97-1.99(2H,m),2.67-2.88(3H,m),3.08-3.15(3H,m),3.68-3.70(0.5H,m),4.40-4.41(0.5H,m),5.05-5.10(4H,m),5.60-5.63(1H,m),6.54-6.56(2H,m),7.16-7.21(4H,m),7.29-7.52(7H,m)
MS(ESI) m/z 665[M+H]+。
[步驟2]2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-苯丙胺醯胺基)戊酸
Figure TWI609857BD00133
將本實施例之步驟1獲得的化合物溶於乙醇(8mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、85mg)，於常壓氫氣環境下於室溫攪拌5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，以逆相HPLC分取精製，獲得標題化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),1.07-1.14(2H,m),1.41-1.44(2H,m),1.59-1.72(5H,m),1.84-1.88(2H,m),2.07-2.11(2H,m),2.71-2.80(4H,m),3.23-3.25(3H,m),3.62-3.65(1H,m),3.82-3.83(1H,m),6.75(1H,s),7.23-7.30(5H,m)
HRMS(ESI): m/z計算值C25H37N4O3: 441.28656[M+H]+；實測值：441.28690。
[實施例18]2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯胺基)戊酸
[步驟1]5-({N-[(苄氧基)羰基]-L-正白胺醯基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸苄酯
Figure TWI609857BD00134
與實施例17之步驟1同樣進行，從實施例16獲得的化合物(200mg)及N-[(苄氧基)羰基]-L-正白胺酸(174mg)獲得標題化合物(244mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.83-0.88(3H,m),0.94(3H,d,J=6.7 Hz),1.02-1.12(2H,m),1.23-1.74(12H,m),1.78-1.85(2H,m),1.96-2.02(2H,m),2.73-2.95(3H,m),3.17-3.32(2H,m),3.67-3.76(1H,m),4.10-4.18(1H,m),5.09-5.11(4H,m),5.55-5.58(1H,m),6.55(0.5H,s),6.57(0.5H,s),6.84-6.93(1H,m),7.30-7.36(9H,m),7.51(1H,s)。
[步驟2]2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-(L-正白胺醯胺基)戊酸
Figure TWI609857BD00135
與實施例17之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(244mg)獲得標題化合物(124mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.84-0.89(3H,m),0.94(3H,d,J=6.3 Hz),1.04-1.14(2H,m),1.26-1.68(13H,m),1.79-1.87(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.58-2.69(2H,m),2.85(1H,dd,J=14.5,7.4 Hz),3.11-3.27(2H,m),3.45-3.52(1H,m),3.77-3.83(1H,m),6.72(1H,s),7.52(1H,s),8.03(1H,br s)
HRMS(ESI): m/z計算值C22H39N4O3: 407.30221[M+H]+；實測值：407.30257。
[實施例19](2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}胺基)戊酸
Figure TWI609857BD00136
將實施例15之步驟4獲得之化合物(200mg)溶解於由N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及水(1mL)構成的混合溶劑，於室溫加入(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(336mg)(J.Med.Chem.，1996年，39卷，480頁)，攪拌4日。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，進行薄層層析以精製，獲得標題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.5 Hz),1.08-1.18(2H,m),1.40-1.51(2H,m),1.55-1.78(5H,m),1.82-1.90(2H,m),2.07-2.15(2H,m),2.18(3H,s),2.70-2.84(3H,m),3.13-3.20(2H,m),3.86-3.95(1H,m),4.79(2H,s),5.18(1H,br s),6.78(1H,s),7.74(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C22H32N3O7: 450.22402[M+H]+；實測值：450.22369。
[實施例20](2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]2-甲基丙酸1-[(氯羰基)氧基]乙酯
Figure TWI609857BD00137
將2-甲基丙酸1-{[(乙基硫)羰基]氧}乙酯(WO2005/66122)(412mg)冷卻至-30℃，加入硫醯氯(157μl)，以此狀態攪拌45分鐘。將反應液於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物。
[步驟2](2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00138
將實施例15之步驟4獲得之化合物(500mg)溶於由N,N-二甲基甲醯胺(6mL)及水(2mL)構成的混合溶劑，於0℃加入由本實施例之步驟1獲得之化合物之二氯甲烷(1mL)溶液，攪拌3日。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，將有機物以由乙酸乙酯及甲醇構成的混合溶劑(95:5)萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，再將獲得的固體以水洗滌，獲得標記目的化合物(97mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.3 Hz),1.07-1.13(2H,m),1.16(6H,d,J=7.0 Hz),1.41-1.49(5H,m),1.57-1.78(5H,m),1.84-1.90(2H,m),2.08-2.14(2H,m),2.53(1H,tt,J=7.0,7.0 Hz),2.70-2.85(3H,m),3.12-3.20(2H,m),3.84-3.92(1H,m),4.96(1H,br s),6.76-6.80(2H,m),7.71(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C23H38N3O6: 452.27606[M+H]+；實測值：452.27610。
[實施例21](2S)-5-({[1-(異丁醯氧)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯
[步驟1]1-碘乙基異丙基碳酸酯
Figure TWI609857BD00139
於1-氯乙基異丙基碳酸酯(1.00g)之甲苯(30mL)溶液中於室溫加入碘化鈉(2.10g)與18-冠6醚(185mg)，於100℃攪拌5小時。於反應液中加入乙酸乙酯，依序以水及5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物(1.51g)。
1H-NMR(CDC13)δ: 1.32(3H,d,J=6.3 Hz),1.34(3H,d,J=6.3 Hz),2.24(3H,d,J=5.9 Hz),4.95(1H,tt,J=6.3,6.3 Hz),6.76(1H,q,J=5.9 Hz)。
[步驟2](2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸1-[(異丙氧基羰基)氧基]乙酯
Figure TWI609857BD00140
將實施例20獲得之化合物(97mg)溶於由四氫呋喃(1mL)及水(1mL)構成的混合溶劑，加入碳酸氫鈉(18mg)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，並將獲得的殘渣溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，於0℃加入本實施例之步驟1獲得之化合物(74mg)。3日後，加入本實施例之步驟1獲得之化合物(25mg)與碳酸氫鈉(6mg)，再攪拌20小時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=90/10)精製，將獲得的粗產物再度以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(43mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.3 Hz),1.05-1.17(8H,m),1.30-1.32(6H,m),1.42-1.69(13H,m),1.82-1.87(2H,m),2.05-2.11(2H,m),2.49-2.56(1H,m),2.68-2.96(3H,m),3.10-3.23(2H,m),3.76-3.85(1H,m),4.85-4.92(1H,m),5.23(0.5H,br s),5.31(0.5H,br s),6.68-6.73(2H,m),6.79(1H,q,J=5.5 Hz),7.45(0.5H,s),7.46(0.5H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C29H48N3O9: 582.33905[M+H]+；實測值：582.33901。
[實施例22](2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]S-乙基O-(1-碘乙基)硫碳酸酯
Figure TWI609857BD00141
將O-(1-氯乙基)S-乙基硫碳酸酯(Synthesis、1986年、8卷、627頁)(5.0g)溶於甲苯(100mL)，於室溫加入碘化鈉(11.6g)與18-冠-6(2.35g)，於100℃攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫並加入乙酸乙酯，以5%硫代硫酸鈉水溶液洗滌2次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下將溶劑餾去，藉此獲得標題化合物之粗產物。將其以此狀態用在次一反應。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(3H,t,J=7.4 Hz),2.18(3H,d,J=6.3 Hz),2.84-2.91(2H,m),6.89(1H,q,J=6.3 Hz)。
[步驟2]三甲基乙酸1-{[(乙基硫)羰基]氧}乙酯
Figure TWI609857BD00142
將三甲基乙酸(3.02g)溶於由二氯甲烷(100mL)及水(50mL)構成的混合溶劑，於冰冷中依序加入硫酸氫四丁基銨(10.0g)及碳酸氫鈉(4.97g)，以此狀態攪拌30分鐘。其次加入本實施例之步驟1獲得之化合物之二氯甲烷(5mL)溶液，於室溫攪拌6日。將有機層分離並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物(2.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(9H,s),1.31(3H,t,J=7.4 Hz),1.50(3H,d,J=5.5 Hz),2.84-2.90(2H,m),6.92(1H,q,J=5.5 Hz)。
[步驟3](2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00143
與實施例20之步驟1及步驟2以同樣方法，從本實施例之步驟2獲得的化合物及實施例15之步驟4獲得之化合物(500mg)獲得標題化合物(267mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,d,J=6.3 Hz),1.11-1.19(11H,m),1.43-1.76(10H,m),1.85-1.92(2H,m),2.13-2.19(2H,m),2.83-2.94(2H,m),2.99-3.08(1H,m),3.11-3.21(2H,m),4.09-4.17(1H,m),5.38(1H,br s),6.75(1H,q,J=5.4 Hz),7.07(1H,s),8.79(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C24H40N3O6: 466.29171[M+H]+；實測值：466.29083。
[實施例23](2S)-5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]環己烷羧酸1-{[(乙基硫)羰基]氧}乙酯
Figure TWI609857BD00144
與實施例22之步驟1及步驟2以同樣方法，從O-(1-氯乙基)S-乙基硫碳酸酯(4.0g)與環己烷羧酸(3.04g)獲得標題化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.28(3H,m),1.31(3H,t,J=7.4 Hz),1.39-1.48(2H,m),1.49(3H,d,J=5.5 Hz),1.60-1.66(1H,m),1.73-1.77(2H,m),1.86-1.93(2H,m),2.27-2.37(1H,m),2.82-2.92(2H,m),6.94(1H,q,J=5.5 Hz)。
[步驟2](2S)-5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00145
與實施例20之步驟1及步驟2以同樣方法，從本實施例之步驟1獲得之化合物及實施例15之步驟4獲得之化合物(400mg)獲得標題化合物(318mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.07-1.31(5H,m),1.39-1.47(7H,m),1.57-1.78(8H,m),1.84-1.92(4H,m),2.07-2.14(2H,m),2.28(1H,tt,J=11.2,3.6 Hz),2.68-2.84(3H,m),3.12-3.21(2H,m),3.86(1H,tt,J=12.1,3.7 Hz),4.95(1H,br s),6.76(1H,s),6.78(1H,q,J=5.7 Hz),7.63(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C26H42N3O6: 492.30736[M+H]+；實測值：492.30677。
[實施例24]2-(2-胺基乙氧基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[步驟1](2Z)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}
Figure TWI609857BD00146
啉-3-酮
Figure TWI609857BD00147
於3-側氧基
Figure TWI609857BD00148
啉-4-羧酸第三丁酯(859mg)之四氫呋喃(8mL)溶液中於-78℃加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰己烷溶液(1.02M、3.00mL)，於-78℃攪拌30分鐘。於此反應溶液中於-78℃加入參考例4獲得之化合物(400mg)之四氫呋喃(5mL)溶液。於-78℃攪拌1小時後，緩慢升溫至室溫，並攪拌14小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物(330mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,d,J=6.6 Hz),1.08(2H,m),1.43(1H,m),1.67(2H,m),1.84(2H,m),2.09(2H,m),3.58(2H,m),3.85(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.24(2H,m),6.10(1H,br),6.93(1H,s),7.35(1H,s),7.58(1H,s)。
[步驟2]2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}
Figure TWI609857BD00149
啉-3-酮
Figure TWI609857BD00150
使10%鈀碳觸媒(含水、300mg)懸浮於本實施例之步驟1獲得之化合物(330mg)的乙醇(8mL)溶液。於常壓氫氣環境下，於室溫攪拌1小時，於45℃攪拌1小時。將反應溶液以矽藻土過濾，將濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=20/1-10/1)精製，獲得標題化合物(325mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.6 Hz),1.09(2H,m),1.44(1H,m),1.65(2H,m),1.84(2H,m),2.09(2H,m),3.02(1H,dd,J=15.2,9.0 Hz),3.25-3.32(2H,m),3.54(1H,m),3.75(1H,m),3.80(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.03(1H,m),4.47(1H,dd,J=9.0,3.1 Hz),6.31(1H,br),6.80(1H,s),7.45(1H,s)。
[步驟3]2-(2-胺基乙氧基)-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
Figure TWI609857BD00151
於本實施例之步驟2獲得之化合物(300mg)中加入濃鹽酸(7mL)，進行8小時加熱回流後，將溶劑減壓餾去。將得到的粗鹽酸鹽溶於甲醇，並加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物(154mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.6 Hz),1.15(2H,m),1.47(1H,m),1.72(2H,m),1.84(2H,m),2.04(2H,m),2.83-3.07(4H,m),3.58-3.68(2H,m),3.90-4.01(2H,m),6.98(1H,s),7.58(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C15H26N3O3: 296.1974[M+H]+；實測值：296.1962。
[實施例25]2-[(1R)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[步驟1](6R)-4-(甲氧基甲基)-6-甲基
Figure TWI609857BD00152
啉-3-酮
Figure TWI609857BD00153
於懸浮於四氫呋喃(100mL)的氫化鈉(63%，4.4g，116mmol)中，於冰冷下花30分鐘滴加(6R)-6-甲基
Figure TWI609857BD00154
啉-3-酮(EP350002)(12.1g)之四氫呋喃溶液(50mL)。於同溫攪拌30分鐘後，再於室溫攪拌30分鐘。花30分鐘於冰冷下滴加氯甲基甲醚(10mL)之四氫呋喃溶液(50mL)。於冰冷下攪拌30分鐘後，於室溫攪拌整夜。加適量水後，以乙酸乙酯萃取數次，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下將溶劑餾去，並將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=40/60)精製，獲得標題化合物(7.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(3H,d,J=5.9 Hz),3.22-3.34(5H,m),3.86-3.95(1H,m),4.19(1H,d,J=16.8 Hz),4.31(1H,d,J=16.8 Hz),4.75(1H,d,J=9.8 Hz),4.88(1H,d,J=9.8 Hz)。
[步驟2](6R)-4-(甲氧基甲基)-6-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}
Figure TWI609857BD00155
啉-3-酮
Figure TWI609857BD00156
將二異丙胺(1.05mL)溶於四氫呋喃(10mL)，於0℃加入正丁基鋰己烷溶液(1.57M、4.50mL)，於0℃攪拌15分鐘，於室溫攪拌5分鐘。將反應溶液冷卻至-78℃後，添加本實施例之步驟1獲得之化合物(1.16g)之四氫呋喃(5mL)溶液，於-78℃攪拌1.5小時。之後，於-78℃加入參考例4獲得之化合物(1.00g)之四氫呋喃(5mL)溶液。於-78℃攪拌30分鐘後，升溫至室溫，並攪拌14小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾。將殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷/甲醇=10/1)精製。將獲得的粗產物溶於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.45mL)及甲烷磺醯氯(0.40mL)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。將獲得的殘渣溶於四氫呋喃(10mL)，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.90mL)，並於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，將溶劑減壓餾去。使殘渣溶於乙醇(10mL)，懸浮10%鈀碳觸媒(含水、300mg)。於常壓氫氣環境下於50℃攪拌6小時。將反應溶液以矽藻土過濾，並將濾液濃縮。將獲得的粗產物以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物(945mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.95(3H,d,J=6.6 Hz),1.15(2H,m),1.23(3H,d,J=6.3 Hz),1.48(1H,m),1.71(2H,m),1.84(2H,m),2.03(2H,m),2.97(1H,dd,J=15.2,7.0 Hz),3.14(1H,m),3.18(3H,s),3.23-3.38(2H,m),3.91-3.99(2H,m),4.43(1H,dd,J=7.4,3.5 Hz),4.69(1H,d,J=10.2 Hz),4.79(1H,d,J=10.2 Hz),6.96(1H,s),7.58(1H,s)。
[步驟3]2-[(1R)-2-胺基-1-甲基乙氧基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
Figure TWI609857BD00157
於本實施例之步驟2獲得之化合物(100mg)中加入濃鹽酸(4mL)，進行20小時加熱回流後，將溶劑減壓餾去。將獲得的粗鹽酸鹽溶於水，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以水洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物(35mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.93(3H,d,J=6.3 Hz),0.95(3H,d,J=6.8 Hz),1.16(2H,m),1.48(1H,m),1.73(2H,m),1.84(2H,m),2.03(2H,m),2.75(1H,m),2.77(1H,dd,J=14.6,9.8 Hz),2.95(1H,m),3.08(1H,dd,J=14.6,3.4 Hz),3.55(1H,m),3.96(1H,tt,J=12.2,3.9 Hz),4.02(1H,dd,J=9.8,3.4 Hz),6.98(1H,s),7.59(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C16H28N3O3: 310.2131[M+H]+；實測值：310.2131。
[實施例26]2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
[步驟1]3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸乙酯
Figure TWI609857BD00158
將二乙基膦醯基乙酸乙酯(1.89g)溶於四氫呋喃(15mL)，於0℃加入氫化鈉(63%、321mg)。於0℃攪拌1小時後，於0℃加入參考例4獲得之化合物(1.20g)之四氫呋喃(6mL)溶液，於0℃攪拌1小時。於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去。將獲得的粗產物溶於乙醇(20mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、500mg)，於常壓氫氣環境下於55℃攪拌5小時。以矽藻土過濾後，將濾液於減壓下濃縮，獲得粗產物。將其以NH矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-1/2)精製，獲得標題化合物(1.06g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.6 Hz),1.03-1.15(2H,m),1.23(3H,t,J=7.0 Hz),1.45(1H,m),1.57-1.69(2H,m),1.80-1.88(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.66(2H,t,J=7.4 Hz),2.88(2H,t,J=7.4 Hz),3.79(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.13(2H,q,J=7.0 Hz),6.70(1H,s),7.42(1H,s)。
[步驟2]2-{(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡咯啶-1-基}-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸乙酯
Figure TWI609857BD00159
於本實施例之步驟1獲得之化合物(400mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中，於-78℃加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰己烷溶液(1.02M、2.00mL)，於-78℃攪拌1小時。於-78℃加入氯三甲基矽烷(0.27mL)，於-78℃攪拌30分鐘後，於-78℃緩慢滴加N-溴琥珀醯亞胺(380mg)之四氫呋喃(6mL)懸浮溶液。於-78℃攪拌1小時，確認原料消失後，於-78℃加入(3S)-吡咯啶-3-胺基甲酸第三丁酯(563mg)之四氫呋喃(3mL)溶液。升溫至室溫，並攪拌2小時後，加入二異丙基乙胺(0.79mL)。於50℃攪拌12小時後，於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=2/1-乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=10/1)精製，獲得標題化合物(269mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H,d,J=6.3 Hz),1.05-1.14(2H,m),1.18(1.5H,t,J=7.3 Hz),1.18(1.5H,t,J=7.3 Hz),1.39-1.70(13H,m),1.81-1.88(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.11-2.21(1H,m),2.57-2.76(2H,m),2.85-3.05(4H,m),3.59-3.65(1H,m),3.79(1H,tt,J=12.2,3.9 Hz),4.06-4.22(3H,m),5.01(0.5H,br),5.18(0.5H,br),6.71(1H,s),7.43(1H,s)。
[步驟3]2-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-3-[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
Figure TWI609857BD00160
於本實施例之步驟2獲得之化合物(160mg)中加入濃鹽酸(5mL)，進行10小時加熱回流。將溶劑減壓餾去後，將獲得的粗鹽酸鹽溶於甲醇，加入DOWEX50WX8-200。將樹脂以甲醇洗滌後，以4%氨水洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物(111mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.99(3H,d,J=6.7 Hz),1.12-1.25(2H,m),1.51(1H,m),1.69-1.92(5H,m),2.03-2.13(2H,m),2.25(1H,m),2.65-2.74(1H,m),2.83-2.90(1H,m),2.91-3.14(3H,m),3.19(0.5H,m),3.27(0.5H,m),3.33-3.38(1H,m),3.74(1H,m),4.00(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),7.08(1H,s),7.70(0.5H,s),7.72(0.5H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C17H29N4O2: 321.2291[M+H]+；實測值：321.2283。
[實施例27](2S)-5-{[(1-乙醯氧基乙氧基)羰基]胺基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]乙酸1-{[(乙基硫)羰基]氧}乙酯
Figure TWI609857BD00161
將乙酸(1.69mL)溶於由二氯甲烷(100mL)及水(50mL)構成的混合溶劑，於冰冷下依序加入硫酸氫四丁基銨(10.0g)及碳酸氫鈉(4.97g)，以此狀態攪拌1小時。其次加入實施例22之步驟1獲得之化合物，於室溫攪拌3日。將有機層分離，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物(1.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H,t,J=7.4 Hz),1.51(3H,d,J=5.9 Hz),2.09(3H,s),2.81-2.95(2H,m),6.94(1H,q,J=5.9 Hz)。
[步驟2]乙酸1-[(氯羰基)氧基]乙酯
Figure TWI609857BD00162
將本實施例之步驟1獲得之化合物(394mg)冷卻至-30℃，加入硫醯氯(175μL)，於此狀態攪拌30分鐘。將反應液於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物之粗產物。
[步驟3](2S)-5-{[(1-乙醯氧基乙氧基)羰基]胺基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00163
將實施例15之步驟4獲得之化合物(400mg)溶於由乙腈(12mL)及水(3mL)構成的混合溶劑，並於0℃加入本實施例之步驟2獲得之化合物之二氯甲烷(1mL)溶液，攪拌2.5小時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑，獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇=90/10)精製。將獲得的固體溶於乙酸乙酯-丙酮混合溶劑，將不溶物過濾去除，並將濾液於減壓下餾去溶劑。將獲得的殘渣以逆相HPLC精製，獲得標題化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.3 Hz),1.09-1.21(2H,m),1.45(3H,d,J=5.5 Hz),1.52-1.75(6H,m),1.86-1.93(2H,m),2.06(3H,s),2.13-2.19(2H,m),2.82-2.91(2H,m),2.97-3.05(1H,m),3.15-3.21(2H,m),4.03-4.11(1H,m),5.31(1H,br s),6.77-6.81(1H,m),6.99(1H,s),8.97(1H,s)。
[實施例28](2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]戊酸
[步驟1]S-乙基　O-(碘甲基)　硫碳酸酯
Figure TWI609857BD00164
於O-(氯甲基)　S-乙基　硫碳酸酯(10g)之甲苯溶液(100mL)中，加入碘化鈉(29.1g)及　18-冠-6(5.1g)，於室溫攪拌19小時。由於殘存有原料，故追加碘化鈉(29.1g)及18-冠-6(5.1g)，於室溫攪拌48小時，再於100℃攪拌5小時。加入乙酸乙酯(100mL)，以20%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，將有機層分離。於水層中加入乙酸乙酯(50mL)再萃取。將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去、乾燥，獲得標題化合物(12.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.4 Hz),2.93(2H,q,J=7.4 Hz),5.99(2H,s)。
[步驟2]2-甲基丙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧}甲酯
Figure TWI609857BD00165
於溶解於由二氯甲烷及水構成的混合溶劑(1:2、120mL)中的異丁酸(2.9mL)中，於冰冷下加入硫酸氫四丁基銨(11.0g)與碳酸氫鈉(5.5g)，於同溫攪拌10分鐘。於該反應液中於室溫加入本實施例之步驟1獲得之化合物(4.0g)之二氯甲烷溶液(10mL)並攪拌整夜。將有機層分離後,再將水層以二氯甲烷萃取數次。將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=95/5)精製，獲得標題化合物(2.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(6H,d,J=7.0 Hz),1.33(3H,t,J=7.4 Hz),2.57-2.64(1H,m),2.90(2H,q,J=7.4 Hz),5.81(2H,s)。
[步驟3]2-甲基丙酸[(氯羰基)氧基]甲酯
Figure TWI609857BD00166
將本實施例之步驟2獲得之化合物(400mg)冷卻至-30℃，加入硫醯氯(159μL)，於同溫攪拌20分鐘。取代成冰浴攪拌20分鐘，再於室溫攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，乾燥獲得標題化合物之粗產物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(6H,d,J=7.0 Hz),2.60-2.70(1H,m),5.83(2H,s)。
[步驟4](2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]戊酸
Figure TWI609857BD00167
於溶於由乙腈及水構成的混合溶劑(1/1、12mL)中的實施例15之步驟4獲得之化合物(400mg)中，於冰冷下加入三乙胺(367μL)，加入本實施例之步驟3獲得之化合物的乙腈溶液(3.0mL)，於冰冷下攪拌1.5小時，於室溫下攪拌一日夜。於減壓下將溶劑餾去後加水，以乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇=85/15)精製，獲得標題化合物(178mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.07-1.17(2H,m),1.18(6H,d,J=7.0 Hz),1.40-1.51(2H,m),1.57-1.81(5H,m),1.84-1.91(2H,m),2.07-2.14(2H,m),2.54-2.64(1H,m),2.67-2.75(1H,m),2.78-2.89(2H,m),3.17-3.22(2H,m),3.87(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),5.14(1H,br s),5.71(2H,s),6.75(1H,s),7.66(1H,s)
LRMS(ESI) m/z 438[M+H]+.
HRMS(ESI) m/z計算值C22H36N3O6: 438.26041[M+H]+；實測值：438.26052。
[實施例29](2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基氧}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]2,2-二甲基丙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧}甲酯
Figure TWI609857BD00168
於溶於由二氯甲烷及水構成的混合溶劑(1/2、120mL)的三甲基乙酸(4.2g)中，於冰冷下加入硫酸氫四丁基銨(11.0g)及碳酸氫鈉(6.8g)，於同溫攪拌10分鐘。於該反應液中於室溫下加入實施例28之步驟1獲得之化合物(5.0g)之二氯甲烷溶液(10mL)，攪拌一日夜。將有機層分離後，再將水層以二氯甲烷萃取數次。將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下將溶劑餾去。由於固體析出，故使懸浮於二乙醚，並過濾去除。將濾液於減壓下濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷-己烷/乙酸乙酯=98/2)精製，獲得標題化合物(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(9H,s),1.33(3H,t,J=7.4 Hz),2.89(2H,q,J=7.4 Hz),5.81(2H,s)。
[步驟2](2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基氧}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00169
與實施例28之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(437mg)及實施例15之步驟4獲得之化合物(400mg)獲得標題化合物(297mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.3 Hz),1.07-1.17(2H,m),1.21(9H,s),1.41-1.50(2H,m),1.58-1.78(5H,m),1.84-1.90(2H,m),2.07-2.14(2H,m),2.67-2.74(1H,m),2.77-2.89(2H,m),3.17-3.22(2H,m),3.87(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),5.13(1H,br s),5.71(2H,s),6.75(1H,s),7.67(1H,s)
LRMS(ESI) m/z 452[M+H]+
HRMS(ESI) m/z計算值C23H33N3O6: 452.27606[M+H]+；實測值：452.27619。
[實施例30](2S)-5-[({[(環己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]環己烷羧酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧}甲酯
Figure TWI609857BD00170
與實施例29之步驟1同樣進行，從環己烷羧酸(5.2g)及實施例28之步驟1獲得之化合物(5.0g)獲得標題化合物(4.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.31(3H,m),1.33(3H,t,J=7.4 Hz),1.40-1.50(2H,m),1.60-1.67(1H,m),1.72-1.79(2H,m),1.87-1.95(2H,m),2.36(1H,tt,J=11.3,3.5 Hz),2.89(2H,q,J=7.4 Hz),5.80(2H,s)。
[步驟2](2S)-5-[({[(環己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00171
與實施例28之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(489mg)及實施例15之步驟4獲得之化合物(400mg)獲得標題化合物(281mg)白色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.3 Hz),1.07-1.18(2H,m),1.19-1.33(3H,m),1.39-1.50(4H,m),1.58-1.78(8H,m),1.85-1.94(4H,m),2.08-2.14(2H,m),2.35(1H,tt,J=11.3,3.9 Hz),2.67-2.74(1H,m),2.76-2.90(2H,m),3.17-3.22(2H,m),3.87(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),5.17(1H,br s),5.71(2H,s),6.76(1H,s),7.68(1H,s)
LRMS(ESI) m/z 478[M+H]+.
HRMS(ESI) m/z計算值C25H40N3O6: 478.29171[M+H]+；實測值：478.29145。
[實施例31](2S)-5-({[(乙醯氧基)甲氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1]乙酸{[(乙基硫烷基)羰基]氧}甲酯
Figure TWI609857BD00172
與實施例29之步驟1同樣進行，從乙酸(0.78g)及實施例28之步驟1獲得之化合物(1.6g)獲得標題化合物(0.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H,t,J=7.4 Hz),2.14(3H,s),2.91(2H,q,J=7.4 Hz),5.81(2H,s)。
[步驟2](2S)-5-({[(乙醯氧基)甲氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00173
與實施例28之步驟3及步驟4同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(177mg)及實施例15之步驟4獲得之化合物(200mg)獲得標題化合物(201mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.07-1.18(2H,m),1.42-1.52(2H,m),1.59-1.80(5H,m),1.85-1.91(2H,m),2.09-2.14(2H,m),2.11(3H,s),2.68-2.75(1H,m),2.77-2.92(2H,m),3.18-3.23(2H,m),3.88(1H,tt,J=12.1,3.9Hz),5.26-5.30(1H,br m),5.70(2H,s),6.78(1H,s),7.78(1H,s)
LRMS(ESI)m/z 410[M+H]+
HRMS(ESI)m/z計算值C20H32N3O6：410.22911[M+H]+；實測值：410.22892。
[實施例32](2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯氧)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00174
於實施例15之步驟4獲得之化合物(0.75g)之水(3.13mL)溶液中，加入2-甲基丙酸(1R)-1-({[(2，5-二側氧基吡咯啶-1-基)氧基]羰基}氧)乙酯(0.70g)的乙腈(12.55mL)溶液，於室溫攪拌20小時。加入水及乙酸乙酯，將有機層分離並以無水硫酸鎂使乾燥。添加己烷，濾取藉此產生的固體，使於減壓下乾燥，獲得標題化合物(0.15g)。分析條件：Daicel Chiralpak(註冊商標)AD-H、4.6mmx250mm(5μm)、洗提溶劑：己烷/異丙醇(含有三氟乙酸0.5v%、二乙胺0.5v%)=85/15(1mL/min)。滯留時間：9.4分(異構物A；未觀測到)、11.4分(異構物B；未觀測到)、13.6分(標題化合物)、15.8分(異構物C；未觀測到)。
MS(FAB) m/z 452[M+H]+
HRMS(ESI): m/z計算值C23H38N3O6: 452.27606[M+H]+；實測值：452.27582。
[實施例33]5-胺基-2-{[1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1](2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00175
於參考例14獲得之化合物(553mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中，於室溫加入氯化鋰(61mg)，攪拌5分鐘。於該反應液中於冰冷中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(217μL)，攪拌20分鐘。再於冰冷下加入參考例15獲得之化合物(250mg)，以此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並將溶劑減壓餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/7-1/1)精製，獲得標題化合物(347mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.02(6H,s),1.18-1.24(1H,m),1.32(3H,t,J=7.0 Hz),1.45-1.63(16H,m),1.72-1.82(4H,m),2.10-2.15(1H,m),2.95(2H,t,J=7.2 Hz),3.11-3.16(2H,m),4.05-4.12(1H,m),7.04(1H,br s),7.15(1H,s),7.47(1H,s),7.58(1H,s)。
[步驟2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基1}戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00176
將本實施例之步驟1獲得之化合物(347mg)溶於乙醇(10mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水，170mg)，於氫氣環境下於室溫攪拌7小時。將觸媒過濾，並將濾液於減壓下餾去溶劑。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(337mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.99(6H,s),1.14-1.22(4H,m),1.41-1.77(19H,m),2.04-2.09(1H,m),2.68(1H,dd,J=13.9,6.5 Hz),2.73-2.80(1H,m),2.88(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),3.04-3.15(2H,m),4.00(1H,tt,J=12.1,3.8 Hz),4.10(2H,q,J=7.0 Hz),4.73(1H,br s),6.67(0H,s),7.41(1H,s)。
[步驟3]5-胺基-2-{[1-(3,3-二甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00177
於本實施例之步驟2獲得之化合物中加入5當量鹽酸(10mL)，加熱回流6小時。放冷後，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣溶於離子交換水，並加入PoraPak Rxn CX(離子交換樹脂、2.5g)。將樹脂以離子交換水洗滌後，以2.8%氨/甲醇溶液(28%氨水以甲醇稀釋10倍而成的溶液)洗提。將洗提液濃縮，獲得標題化合物(158mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.99(3H,s),1.02(3H,s),1.21-1.28(1H,m),1.40-1.44(1H,m),1.50-1.78(9H,m),2.00-2.05(1H,m),2.47-2.58(2H,m),2.84-2.94(2.33H,m),3.55(0.66H,t,J=7.1 Hz),4.13-4.20(1H,m),6.94(0.66H,s),6.96(0.33H,s),7.58(0.66H,s),7.62(0.33H,s)。
[實施例34](2R，4S)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸及(2S，4S)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1](3E,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}哌啶-2-酮
Figure TWI609857BD00178
將(5S)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-羧酸苄酯(Org.Lett,2009年,11卷,5410頁)(1.0g)溶於四氫呋喃(20mL)，於78℃滴加六甲基二矽氮烷鋰(LHMDS、1當量四氫呋喃溶液、4.04mL)並攪拌20分鐘。接著，於-78℃滴加參考例4之步驟3獲得之化合物(519mg)之四氫呋喃(5mL)溶液並攪拌一晚。於反應溶液中加水，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=92/8)精製，獲得標題化合物(612mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.09(3H,d,J=6.7 Hz),1.10-1.17(2H,m),1.42-1.52(1H,m),1.64-1.73(2H,m),1.84-1.91(2H,m),2.07-2.14(3H,m),2.47(1H,ddd,J=16.5,11.1,2.5 Hz),3.06-3.12(1H,m),3.31-3.36(1H,m),3.55-3.61(1H,m),3.88(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),5.78(1H,br s),7.12(1H,s),7.57(1H,s),7.59(1H,s)。
[步驟2](3E,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00179
於本實施例之步驟1獲得之化合物(612mg)之四氫呋喃(18mL)溶液中於-78℃加入1.57M-正BuLi己烷溶液(1.49mL)，攪拌45分鐘。其次，於-78℃加入二碳酸二-第三丁酯(605mg)，緩慢升溫，並於此狀態攪拌一晚。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-3/7)精製，獲得標題化合物(833mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.7 Hz),1.11(3H,d,J=6.7 Hz),1.11-1.18(2H,m),1.42-1.52(1H,m),1.55(9H,s),1.63-1.73(2H,m),1.84-1.91(2H,m),2.05-2.14(3H,m),2.44(1H,ddd,J=16.8,11.0,2.3 Hz),3.21(1H,dd,J=12.5,10.2 Hz),3.41-3.47(1H,m),3.85-3.93(2H,m),7.15(1H,s),7.60(1H,s),7.68(1H,s)。
[步驟3](5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00180
將本實施例之步驟2獲得之化合物(830mg)溶於乙醇(25mL)，加入10%鈀碳觸媒(含水、207mg)，於氫氣環境下攪拌13小時。將觸媒過濾，將濾液於減壓下餾去溶劑。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(788mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(3H,d,J=6.7 Hz),0.96(2H,d,J=6.7 Hz),0.99(1H,d,J=6.7 Hz),1.03-1.23(3H,m),1.40-1.48(1H,m),1.52(6H,s),1.53(3H,s),1.55-1.68(3H,m),1.81-1.87(2H,m),1.96-2.10(3H,m),2.60-2.91(2H,m),3.04-3.20(2H,m),3.65-3.97(2H,m),6.73(0.7H,s),6.76(0.3H,s),7.41(1.0H,s)。
[步驟4](3R,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯及(3S,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00181
將本實施例之步驟3獲得之化合物(788mg)使用CHIRALPAK AD-H半分取管柱(2.0cm×25.0cm)，以高速液體層析進行非鏡像異構物分割。流速：10mL/min、洗提溶劑：己烷/異丙醇=88/12、檢測波長：210nm。管柱溫度：25℃。
將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各得到兩非鏡像異構物((3R,5S)-體：72mg、(3S,5S)-體：371mg)。兩非鏡像異構物利用分析用高速液體層析確任為光學純體。管柱：CHIRALPAK AD(0.46cm×15.0cm)、流速：1.3mL/min、洗提溶劑：己烷/異丙醇=80/20-20/80、檢測波長：210nm、滯留時間：(3R,5S)-體(4.6分)、(3S,5S)-體(5.2分)。
[步驟5](2R,4S)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00182
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲得之(3R,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(72mg)獲得標題化合物(25mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.8 Hz),0.97(3H,d,J=6.8 Hz),1.10-1.19(2H,m),1.37-1.50(2H,m),1.64-1.75(3H,m),1.81-1.92(3H,m),2.00-2.05(2H,m),2.51(1H,dd,J=14.2,6.3 Hz),2.54-2.60(1H,m),2.71(1H,dd,J=12.7,6.3 Hz),2.92-2.85(2H,m),3.93(1H,tt,J=12.2,3.9 Hz),6.93(1H,s),7.56(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C17H29N3Na1O2: 330.21575[M+H]+；實測值：330.21629。
[步驟6](2S,4S)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00183
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲得之(3S,5S)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(371mg)獲得標題化合物(212mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.95(3H,d,J=6.8 Hz),0.98(3H,d,J=6.8 Hz),1.10-1.19(2H,m),1.22-1.29(1H,m),1.43-1.51(1H,m),1.64-1.85(6H,m),2.01-2.05(2H,m),2.53(1H,dd,J=13.9,6.6 Hz),2.55-2.61(1H,m),2.77(2H,d,J=6.8 Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,7.1 Hz),3.93(1H,tt,J=12.0,3.9 Hz),6.94(1H,s),7.54(1H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C17H30N3O2: 308.23380[M+H]+；實測值：308.23370。
[實施例35](2R,4R)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸及(2S,4R)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1](3E,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-哌啶-2-酮
Figure TWI609857BD00184
將(5R)-5-甲基-2-側氧基哌啶-1-羧酸苄酯(Org.Lett,2009年,11卷,5410頁)(772mg)溶於四氫呋喃(15mL)，於-78℃滴加六甲基二矽氮烷鋰(LHMDS、1當量四氫呋喃溶液，3.12mL)，攪拌1小時。接著，於-78℃滴加1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-羰醛(600mg)之四氫呋喃(5mL)溶液，於0℃攪拌3小時。於反應溶液中加入氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其以矽膠管柱層析(洗提溶劑：乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇=92/8)精製，獲得標題化合物(500mg)。
[步驟2](3E,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00185
與實施例34之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(500mg)獲得標題化合物(492mg)。
[步驟3](5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00186
與實施例34之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟2獲得之化合物(490mg)獲得標題化合物(460mg)。
[步驟4](3R,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯及(3S,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure TWI609857BD00187
將本實施例之步驟3獲得之化合物(460mg)使用CHIRALPAK AD-H半分取管柱(2.0cm×25.0cm)以高速液體層析進行非鏡像異構物分割。流速：10mL/min、洗提溶劑：己烷/異丙醇=90/10、檢測波長：210nm。管柱溫度：25℃。
將經分割的溶液的溶劑減壓餾去，各獲得兩非鏡像異構物((3R,5R)-體：298mg、(3S，5R)-體：109mg)。兩非鏡像異構物利用分析用高速液體層析確認為光學純體。管柱：CHIRALPAK AD(0.46cm×15.0cm)、流速：1mL/min、洗提溶劑：己烷/異丙醇=80/20、檢測波長：210nm、滯留時間：(3R,5R)-體(5.8分)、(3S，5R)-體(7.6分)。
[步驟5](2R,4R)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00188
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲得之(3R,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(298mg)獲得標題化合物(134mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),0.98(3H,d,J=6.7 Hz),1.09-1.27(3H,m),1.43-1.52(1H,m),1.63-1.86(6H,m),2.00-2.06(2H,m),2.53(1H,dd,J=13.5,6.5 Hz),2.56-2.62(1H,m),2.77(2H,d,J=7.0 Hz),2.88(1H,dd,J=13.9,6.8 Hz),3.93(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),6.95(1H,s),7.55(1H,s)。
[步驟6](2S,4R)-5-胺基-4-甲基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00189
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟4獲得之(3S,5R)-5-甲基-3-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-2-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(109mg)獲得標題化合物(12mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.95(3H,d,J=6.7 Hz),0.97(3H,d,J=7.0 Hz),1.09-1.19(2H,m),1.36-1.51(2H,m),1.63-1.77(3H,m),1.80-1.91(3H,m),2.00-2.05(3H,m),2.51(1H,dd,J=13.9,5.7 Hz),2.54-2.61(1H,m),2.71(1H,dd,J=12.9,6.3 Hz),2.84-2.93(2H,m),3.93(1H,tt,J=12.5,3.5 Hz),6.93(1H,s),7.57(1H,s)。
[實施例36]4-(胺基甲基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸
[步驟1]4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4基]甲基}己-2-烯酸乙酯
Figure TWI609857BD00190
將實施例26之步驟1獲得之化合物(148mg)溶於四氫呋喃(2mL)，於-78℃滴加六甲基二矽氮烷鋰(LHMDS、1當量四氫呋喃溶液，561μL)並攪拌1小時。接著，於-78℃滴加參考例16獲得之化合物(113mg)之四氫呋喃(1mL)溶液，並於-78℃攪拌3小時。於反應溶液中加入氯化銨水溶液，將有機物以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後、過濾並將溶劑減壓餾去而獲得粗產物。將其溶於二氯甲烷(5mL)，於室溫加入甲烷磺醯氯(87μL)及三乙胺(235μL)，並攪拌3小時。於室溫於其中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(251μL)，攪拌一晚。於反應溶液中加入二氯甲烷，以水及飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，於減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣以薄層矽膠管柱層析(展開溶劑：二氯甲烷/甲醇=95/5)精製，獲得標題化合物(81mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H,t,J=7.4 Hz),0.94(3H,d,J=6.7 Hz),1.05-1.16(2H,m),1.26(3H,t,J=7.0 Hz),1.33-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.63(3H,m),1.80-1.87(2H,m),2.04-2.09(2H,m),2.85-2.94(1H,m),3.04-3.11(1H,m),3.32-3.37(1H,m),3.49(1H,d,J=14.1 Hz),3.61(1H,d,J=14.5 Hz),3.73-3.81(1H,m),4.05-4.19(2H,m),6.57(0.5H,s),6.59(0.5H,s),6.76(1H,s),7.39(1H,s),8.13(1H,br s)。
[步驟2]4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸乙酯
Figure TWI609857BD00191
與實施例34之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(80mg)獲得標題化合物(47mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.83(1H,t,J=7.4 Hz),0.88(2H,t,J=7.4 Hz),0.95(3H,d,J=6.3 Hz),1.04-1.15(2H,m),1.19(1H,t,J=7.0 Hz),1.20(1H,t,J=7.0 Hz),1.25-1.34(3H,m),1.42-1.48(11H,m),1.58-1.68(3H,m),1.81-1.86(2H,m),2.03-2.09(2H,m),2.63-2.72(1H,m),2.82-2.99(2H,m),3.05-3.18(2H,m),3.75-3.83(1H,m),4.09(1H,q,J=7.0 Hz),4.10(1H,q,J=7.0 Hz),5.46(1H,br s),6.68(1H,s),7.42(1H,s)。
[步驟3]4-(胺基甲基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}己酸‧鹽酸鹽
Figure TWI609857BD00192
於本實施例之步驟2獲得之化合物(47mg)中加入5當量鹽酸(2mL)，進行5小時加熱回流。放冷後減壓下將溶劑餾去。將獲得的殘渣溶於離子交換水，通過過濾膜除去廢物，並再度將溶劑餾去，獲得標記目的化合物(37mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 0.90-0.98(6H,m),1.16-1.24(2H,m),1.36-1.57(4H,m),1.74-1.92(6H,m),2.12-2.16(2H,m),2.85-3.03(5H,m),4.21-4.27(1H,m),7.55(0.5H,s),7.56(0.5H,s),8.90(0.5H,s),8.92(0.5H,s)
HRMS(ESI): m/z計算值C18H32N3O2: 322.24945[M+H]+；實測值：322.24948。
[實施例37]5-胺基-2-{[1-(順式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1](2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(順式-4-{[第三丁基(二苯基)矽基]氧}環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00193
與實施例33之步驟1同樣進行，使用參考例17獲得之化合物(307mg)與參考例14獲得之化合物獲得標題化合物(375mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.10(9H,s),1.33(3H,t,J=7.1 Hz),1.41-1.46(2H,m),1.48(9H,s),1.74-1.91(6H,m),2.22-2.31(2H,m),2.98(2H,t,J=7.3 Hz),3.14-3.17(2H,m),3.89-3.95(1H,m),4.06-4.09(1H,m),4.24(2H,q,J=7.0 Hz),7.19(1H,s),7.37-7.41(4H,m),7.43-7.46(2H,m),7.49(1H,s),7.64-7.67(5H,m)。
[步驟2](2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(順式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00194
將本實施例之步驟1獲得之化合物溶於四氫呋喃(10mL)，於室溫加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0M、682μL)並攪拌一晚。再於室溫加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0M、204μL)，攪拌4日。將反應溶液於減壓下餾去溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(220mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.3 Hz),1.47(9H,s),1.66-1.78(4H,m),1.88-1.98(4H,m),2.12-2.20(2H,m),2.93(2H,t,J=7.3 Hz),3.12-3.16(2H,m),3.93-4.00(1H,m),4.12-4.15(1H,m),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),6.94(1H,br s),7.21(1H,s),7.49(1H,s),7.61(1H,s)。
[步驟3]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(順式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00195
與實施例33之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟2獲得之化合物(50mg)獲得標題化合物(51mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,t,J=7.4 Hz),1.43(9H,s),1.48-1.71(6H,m),1.83-1.94(4H,m),2.05-2.15(2H,m),2.69(1H,dd,J=13.9,6.5 Hz),2.74-2.81(1H,m),2.89(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),3.05-3.14(2H,m),3.83-3.90(1H,m),4.07-4.13(3H,m),4.74(1H,br s),6.72(1H,s),7.45(1H,s)。
[步驟4]5-胺基-2-{[1-(順式-4-羥基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00196
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟3獲得之化合物(51mg)獲得標題化合物(26mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.61-1.89(10H,m),2.04-2.12(2H,m),2.48-2.59(2H,m),2.85-2.92(3H,m),3.96-4.02(2H,m),6.96(1H,s),7.59(1H,s)。
[實施例38]5-胺基-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧)環己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸
[步驟1](2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧)環己基]-1H-咪唑-4-基}亞甲基)戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00197
將實施例37之步驟2獲得之化合物(170mg)溶於四氫呋喃(6mL)，加入三苯基膦(137mg)、4-羥基吡啶(50mg)及40%偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液(276uL)，於55℃攪拌5.5小時。將反應液於減壓下餾去溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(洗提溶劑：己烷/乙酸乙酯=7/3-乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(51mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.0 Hz),1.48(9H,s),1.68-1.79(4H,m),1.84-1.93(2H,m),2.25-2.36(4H,m),2.90-2.95(2H,m),3.12-3.17(2H,m),4.04-4.09(1H,m),4.24(2H,q,J=7.2 Hz),4.39-4.45(1H,m),6.78-6.82(3H,m),7.19(1H,s),7.49(1H,s),7.62(1H,s),8.44(2H,dd,J=5.1,1.6 Hz)。
[步驟2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧)環己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸乙酯
Figure TWI609857BD00198
與實施例33之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(50mg)獲得標題化合物(45mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(3H,t,J=7.0 Hz),1.44(9H,s),1.51-1.70(6H,m),1.77-1.87(2H,m),2.20-2.32(4H,m),2.69(1H,dd,J=13.7,6.7 Hz),2.74-2.81(1H,m),2.90(1H,dd,J=13.7,7.4 Hz),3.06-3.14(2H,m),3.97(1H,tt,J=11.7,3.9 Hz),4.10(3H,q,J=7.0 Hz),4.38(1H,tt,J=11.0,3.9 Hz),4.70(1H,br s),6.70(1H,s),6.80(2H,dd,J=4.7,1.6 Hz),7.45(1H,s),8.43(2H,dd,J=4.7,1.6 Hz)。
[步驟3]5-胺基-2-({1-[反式-4-(吡啶-4-基氧)環己基]-1H-咪唑-4-基}甲基)戊酸‧鹽酸鹽
Figure TWI609857BD00199
與實施例36之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟2獲得之化合物(45mg)獲得標題化合物(32mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.69-1.89(6H,m),2.06-2.17(2H,m),2.28-2.42(4H,m),2.79-2.85(1H,m),2.90-2.99(3H,m),3.04(2H,dd,J=15.3,9.0 Hz),4.47(1H,tt,J=12.1,3.9 Hz),4.96(1H,tt,J=11.3,4.3 Hz),7.60-7.64(3H,m),8.63-8.65(2H,m),8.96-8.97(1H,m)。
[實施例39]5-胺基-2-{[1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
[步驟1](2E)-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]亞甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00200
與實施例3之步驟1同樣進行，從參考例18獲得之化合物(0.79g)獲得標題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(3H,d,J=7.0 Hz),1.44-1.53(3H,m),1.48(9H,s),1.63-1.80(4H,m),1.85-2.04(5H,m),2.98(2H,t,J=7.2 Hz),3.13-3.17(2H,m),3.78(3H,s),4.00-4.06(1H,m),7.19(1H,s),7.48(1H,s),7.65(1H,s)。
[步驟2]5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-{[1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸甲酯
Figure TWI609857BD00201
與實施例33之步驟2同樣進行，從本實施例之步驟1獲得之化合物(1.42g)獲得標題化合物(1.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98(3H,d,J=6.7 Hz),1.44(9H,s),1.44-1.69(7H,m),1.81-1.88(4H,m),1.92-2.01(2H,m),2.72(1H,dd,J=13.7,5.9 Hz),2.78-2.85(1H,m),2.90(1H,dd,J=13.7,7.8 Hz),3.05-3.15(2H,m),3.64(3H,s),3.90-3.96(1H,m),4.76(1H,brs),6.72(1H,s),7.50(1H,s)。
[步驟3]5-胺基-2-{[1-(順式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸
Figure TWI609857BD00202
與實施例33之步驟3同樣進行，從本實施例之步驟2獲得之化合物(1.11g)獲得標題化合物(0.39g)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.02(3H,d,J=7.3 Hz),1.46-1.55(3H,m),1.58-1.72(5H,m),1.80-1.87(3H,m),1.98-2.06(2H,m),2.47-2.58(2H,m),2.85-2.94(3H,m),3.99-4.04(1H,m),6.98(1H,s),7.59(1H,s)
HRMS(ESI)m/z calcd C16H28N3O2：294.21815[M+H]+：實測值：294.21739。
[實施例40](2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物
Figure TWI609857BD00203
使實施例15之步驟4獲得之化合物(2.04g)懸浮於四氫呋喃(15mL)並攪拌，加入對甲苯磺酸鹽1水合物(1.32g)，於室溫攪拌1日。減壓濾去析出晶體，風乾1日，獲得標題化合物(3.01g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.95(3H,d,J=6.5Hz),1.11-1.21(2H,m),1.43-1.79(7H,m),1.83-1.89(2H,m),2.05-2.10(2H,m),2.37(3H,s),2.57-2.64(1H,m),2.70(1H,dd,J=14.5,5.5Hz),2.85-2.95(3H,m),4.07(1H,tt,J=11.7,3.9Hz),7.18(1H,s),7.23(2H,d,J=7.8Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),8.22(1H,s)
元素分析：C16H27N3O2．C7H8O3S、理論值：C；59.33，H；7.58，N；9.02，O；17.18，S；6.89、實測值：C；59.09，H；7.53，N；8.92，O；17.22，S；6.78。
獲得標題化合物之粉末X射線繞射結果如第1圖及表1所示，熱分析(TG/DTA)的結果如第2圖所示。又，熱分析(TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下，升溫速度10℃/分測定。
Figure TWI609857BD00204
[實施例41](2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧對甲苯磺酸鹽‧1水合物
Figure TWI609857BD00205
於實施例40獲得之化合物(101.6mg)中加入6%含水四氫呋喃(600μL)，於60℃加熱溶解。於室溫放置1日，濾取析出晶體，風乾1日，獲得標題化合物(79.3mg)。
元素分析：C16H27N3O2‧C7H8O3S‧1H2O、理論值：C；57.12，H；7.71，N；8.69，O；19.85，S；6.63、實測值：C；56.90，H；7.69，N；8.67，O；19.81，S；6.42。
得到的標題化合物之粉末X射線繞射結果如第3圖及表2所示，熱分析(TG/DTA)之結果如第4圖所示。又，熱分析(TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下、升溫速度10℃/分測定。
Figure TWI609857BD00206
[試驗例1]TAFIa酵素抑制活性之測定
(1)TAFI之活化
反應液之製備使用HEPES緩衝鹽液(20mM HEPES，150mM NaCl、pH7.4、以下稱為HBS)。於250μg/mL之TAFI溶液12μL，添加含有4U/mL人凝血酶、12U/mL兔肺凝血酶調節素、及12mM CaCl2之HBS溶液30μL，溫和攪拌後，於室溫使TAFI活化。10分鐘後加入100μM PPACK(凝血酶抑制劑)10μL，將凝血酶中和，以完成TAFI的活化。將生成的TAFIa保存在冰中，以含有製備成直到測定使用前瞬間的終濃度為0.1%的BSA(牛血清白蛋白)的HBS溶液2050μL稀釋。
(2)TAFIa抑制活性之測定
將受測物質以HBS溶解，製備由評價濃度的10倍濃度構成的稀釋系列。於96井盤的各井，添加80μL的TAFIa溶液及10μL的受測物質，振盪10分鐘使混合。於各井中各添加製備為5mg/mL的呋喃基丙烯醯基-丙胺醯基-離胺酸(FAAL) 10μL，讀取該混合液於330nm的吸光度變化30分鐘，測定基質的分解速度。
(3)抑制活性IC50之計算
將各井的基質分解速度對應於由TAFIa溶液之稀釋系列構成的標準曲線，計算TAFIa活性。由受測化合物之濃度與TAFIa活性的相關，計算50%抑制濃度(IC50)。又，使用化合物A(國際公開第2002/014285號小冊中之實施例7之化合物)當成對照。結果如表3。
Figure TWI609857BD00207
Figure TWI609857BD00208
本發明之化合物，顯示優異的TAFIa抑制活性，當做治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的醫藥為有用。
[試驗例2]利用測定血漿塊溶解時間評價血纖維蛋白溶解促進活性
於96井盤加入20μL/井之HBS、50μL/井之人正常血漿、10μL/井之化合物溶液(以HBS溶解，並以同緩衝液以階段性稀釋並製備化合物溶液)、10μL/井之tPA(將Activacin(協和發酵Kirin)以附屬的溶解液製備使為60萬U/mL，並以HBS稀釋)並攪拌後，添加10μL/井之反應液A(13.8U/mL之人凝血酶、170mM之CaCl2及0.9U/mL之凝血酶調節素)再度攪拌，以平盤讀取儀，於保溫在37℃狀態每隔30秒測定405nm的吸光度，並測定凝固的程度。將吸光度變化當中，血纖維蛋白溶解過程中顯示最接近最大吸光度(ABS-max)與最小吸光度(ABS-min)的平均值(ABS-aVe:[(ABS-max)-(ABS-min)]/2)的吸光度的時點，定為1/2溶解時間(1/2 LT)，當做各井的血纖維蛋白溶解活性的指標。從受測物質的濃度與1/2 LT的關係，計算以1/2 LT當做50%的濃度，做為EC50。又，使用化合物A(國際公開第2002/014285號小冊中之實施例7之化合物)當做對照。結果如表4。
Figure TWI609857BD00209
本發明之化合物顯示優異的血纖維蛋白溶解促進活性，當做治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症的醫藥為有用。
[試驗例3]於大鼠血栓栓塞症模式的血纖維蛋白溶解促進活性的評價
使用Wistar大鼠(購入源：日本SLC公司)。於任意時點將以0.5%甲基纖維素溶液製備的受測物質經口投予，或將以生理食鹽水製備的受測物質靜脈內投予，經過40分鐘後或4小時後，於硫噴妥(Thiopental)麻醉下，從頸靜脈持續注入以生理食鹽水製備為2.25U/mL的PT試藥(Thromboplastin C plus、Sysmex)(16.8mL/kg/hr x 20min)。設定過量用量的TAFIa抑制藥投予群當做正面對照群。從PT試藥之注入開始起45分鐘後，從頸靜脈進行檸檬酸採血，獲得血漿。使用全自動凝固測定裝置ACL-9000或ACL-TOP500CTS，測定血漿中所含的D-二聚物(D-dimer)量，計算相對於正面對照群的平均值的比率，並計算ED50當做D-二聚物(D-dimer)升高50%的用量。
本發明之化合物，於生物體內顯示優異的血纖維蛋白溶解促進活性，當做用於治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之醫藥為有用。
(製劑例1)硬膠囊劑
於標準二分式硬明膠膠囊，各填充100mg粉末狀的實施例1的化合物、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂，製造成單位膠囊，並洗滌後、乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
製備放入消化性油狀物例如：大豆油、綿子油或橄欖油中的實施例2的化合物之混合物，以正取代泵浦注入明膠中，獲得含有100mg活性成分的軟膠囊，洗滌後、乾燥。
(製劑例3)錠劑
依照常法，使用100mg實施例3之化合物、0.2mg膠體性二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微結晶性纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖製造。
又，視所望塗佈劑皮。
(製劑例4)懸浮劑
製造成於5mL中含有100mg經微粉化的實施例4的化合物、100mg羧基甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(日本藥典)及0.025mL香草醛。
(製劑例5)乳霜
藉由在由40%白色凡士林、3%微結晶性蠟、10%羊毛脂、5% span20、0.3% Tween 20及41.7%之水構成的5g乳霜中混入100mg經微粉化的實施例5的化合物以製造。
(製劑例6)注射劑
將1.5重量%之實施例6之化合物於10重量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量，滅菌製成注射劑。
〔產業上之利用可能性〕
本發明之具有通式(I)之經環烷基取代之咪唑衍生物或其在藥理上可容許的鹽，具有優異的TAFIa酵素抑制活性，當做心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群、肺纖維症等治療藥及來自於血栓栓塞症之疾病之治療藥為有用。
第1圖係針對(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物之I型結晶，於配備2維檢測器的Bruker製穿透型HT對應粉末X射線繞射裝置D8 DISCOVER(含GADDS CST)，照射Cu Kα 1.54埃之X射線，並使用Mylar膜，測定粉末X射線繞射資料。又，粉末X射線繞射圖案的縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。峰部位置在2θ±0.2°的範圍內。
第2圖係針對(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物之I型結晶的熱分析結果。又，熱分析(TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下、升溫速度10℃/分測定。
第3圖係針對(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧對甲苯磺酸鹽‧一水合物之II型結晶，於配備2維檢測器之Bruker製穿過型HT對應粉末X射線繞射裝置D8 DISCOVER(含GADDS CST)，照射Cu Kα 1.54埃之X射線，並使用Mylar膜，測定粉末X射線繞射資料。又，粉末X射線繞射圖案的縱軸係將繞射強度以計數/秒(cps)單位表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。峰部位置為2θ±0.2°的範圍內。
第4圖係針對(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸‧對甲苯磺酸鹽‧一水合物之II型結晶的熱分析結果。又，熱分析(TG/DTA)係於乾燥氮200mL/分氣流下、升溫速度10℃/分測定。

Claims (51)

  1. 一種以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
    Figure TWI609857BC00001
     式中，A表示反式-4-甲基環己基，R1、R2及R3各自獨立而表示氫原子、氟基或C1~C6烷基，R4表示氫原子或前驅藥基，Y為基團＊-CH2-CHR5-CH2-NHR6，在此＊代表鍵結位置，R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子或前驅藥基；在此R4中的前驅藥基，係相對於羧基之前驅藥基，為可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基之相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷基；可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基；或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基；R6中的前驅藥基，係相對於胺基之前驅藥基，為可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基；可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基；或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜 環烷氧基羰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R5為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6為氫原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6為前驅藥基。
  5. 如申請專利範圍第4項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R6中的前驅藥基，為苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
  6. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中Y為以下基團：
    Figure TWI609857BC00002
     在此＊代表鍵結位置。
  7. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R1、R2及R3皆為氫原子。
  8. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4為氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4為前驅藥基。
  10. 如申請專利範圍第9項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4中的前驅藥基為苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基。
  11. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其係選自包含下列之群組：(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-({[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基}胺基)戊酸、(2S)-5-({[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-{[(1-乙醯氧基乙氧基)羰基]胺基}-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-5-[({[(2-甲基丙醯基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]戊酸、(2S)-5-[({[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲基氧}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-[({[(環己基羰基)氧基]甲氧基}羰基)胺基]-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[(乙醯氧基)甲氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4- 甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸、(2S)-5-({[(1R)-1-(異丁醯氧)乙氧基]羰基}胺基)-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
  12. 如申請專利範圍第1項以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基，R5為氫原子，R6為氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基。
  13. 如申請專利範圍第1項以通式(I)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R1、R2及R3皆為氫原子，R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R5為氫原子，R6為氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1- 乙醯氧基乙氧基)羰基。
  14. 一種以通式(I-1a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，
    Figure TWI609857BC00003
     式中，A表示反式-4-甲基環己基，R4表示氫原子、可經選自C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基之相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷基、可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷基、或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R5表示氫原子、C1~C6烷基或C1~C6烷氧基，R6表示氫原子、可經選自胺基、鹵代基、羥基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、芳基及雜環基當中相同或不同的1~3個基團取代之C1~C6烷醯基、可經選自C1~C6烷基、C2~C6烷醯基氧基、(C3~C6環烷基)羰基氧基及芳基當中相同或不同的1~3個基團取代之(C1~C6烷氧基)羰基、或可經選自側氧基及C1~C6烷基當中相同或不同的1~3個基團取代之雜環烷氧基羰基]。
  15. 如申請專利範圍第14項以通式(I-1a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4為氫原子、苄基或[(異丙氧基羰基)氧基]乙基，R5為氫原子，R6為氫原子、苯丙胺醯基、L-正白胺醯基、[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜 環戊烯-4-基)甲氧基]羰基、[1-(異丁醯氧基)乙氧基]羰基、[1-(2,2-二甲基丙醯氧基)乙氧基]羰基、({1-[(環己基羰基)氧基]乙氧基}羰基)基、或(1-乙醯氧基乙氧基)羰基。
  16. 如申請專利範圍第14項以通式(I-1a)表示之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中R4、R5及R6皆為氫原子。
  17. 一種化合物或其在藥理上可容許的鹽，該化合物為5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
  18. 一種化合物或其在藥理上可容許的鹽，該化合物為(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其中該藥理上可容許之鹽為對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽。
  20. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其係使用於治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症。
  21. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，其係使用在以注射治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散 播性血管內凝固症候群或肺纖維症。
  22. 一種醫藥，其係含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽當做有效成分。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為TAFIa抑制藥。
  24. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為血纖維蛋白溶解促進劑。
  25. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為由於血纖維蛋白溶解受抑制而引起的疾病的治療藥。
  26. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為急性冠狀動脈症候群；靜脈血栓栓塞症；外科手術後的心臟血管系發生的血栓症或栓塞症；人工關節取代手術後的血栓症或栓塞症；發炎相關的血管內疾病；末梢血管障礙來源、相關之疾病；腫瘤相關之疾病；或血栓．栓塞起因之臟器障礙。
  27. 如申請專利範圍第26項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為心肌梗塞、安定心絞痛、或不安定心絞痛；深部靜脈血栓症、或肺栓塞症；血管再開通術、血管形成術、血管支架留置術、或繞道手術後的心臟血管系發生的血栓症或栓塞症；膝關節取代手術或股關節取代手術後的血栓症或栓塞症；敗血症或散播性血管內凝固症候群相關的血 管內疾病；末梢動脈栓塞症、動脈硬化、或糖尿病來源、相關之疾病；固體癌或血液癌相關之疾病；或肺栓塞、腦梗塞、或腎梗塞起因之臟器障礙。
  28. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為由於與體內異物接觸而發生之疾病；或由於體外醫療器具與血液接觸而發生之疾病。
  29. 如申請專利範圍第28項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為由於與醫療設備接觸而發生之疾病。
  30. 如申請專利範圍第29項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為由於與關節取代術時之人工關節、血管導管、人工血管、血管支架、或人造瓣膜接觸而發生之疾病。
  31. 如申請專利範圍第28項之醫藥，其係血栓症．栓塞症及此等之後遺症之治療藥，其中該血栓症．栓塞症為由於心臟手術時之人工心肺裝置、或血液透析時之醫療器具與血液接觸而發生之疾病。
  32. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其係血栓．栓塞症相關的或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化的疾病的治療藥，其中該疾病為肺疾病；腎臟疾病；肝臟疾病；伴隨眼部血纖維蛋白沉積之眼部疾病；臟器移植或切除術後之臟器機能障礙；微小血栓造成的微小循環障礙；或伴隨癌 細胞游走、轉移之疾病．症狀。
  33. 如申請專利範圍第32項之醫藥，其係血栓．栓塞症相關的或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化的疾病的治療藥，其中該疾病為肺高血壓症、成人呼吸窘迫症候群、肺纖維症、或慢性血栓栓塞性肺高血壓症；絲球體腎炎、腎臟梗塞、或糖尿病性腎炎；肝纖維症、肝炎、或肝硬變；或血栓性微小血管症。
  34. 如申請專利範圍第33項之醫藥，其係血栓．栓塞症相關的或伴隨血纖維蛋白沉積或纖維化的疾病的治療藥，其中該疾病為急性絲球體腎炎、慢性絲球體腎炎、腎變性腎炎、或急性進行性絲球體腎炎。
  35. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之治療藥。
  36. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為注射用醫藥。
  37. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為注射用TAFIa抑制藥。
  38. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之注射用治療藥 。
  39. 如申請專利範圍第22項之醫藥，其中該醫藥為因血栓栓塞症造成之疾病之注射用治療藥。
  40. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及藥理上可容許的擔體。
  41. 如申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為注射用醫藥組成物。
  42. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用於製造治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之醫藥組成物。
  43. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽之用途，其係使用於製造治療心肌梗塞、心絞痛、急性冠狀動脈功能不全症候群、腦梗塞、深部靜脈血栓症、肺栓塞症、末梢動脈栓塞症、敗血症、散播性血管內凝固症候群或肺纖維症之注射用醫藥組成物。
  44. 一種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其在藥理上可容許的鹽，及選自抗凝固藥、抗血小板藥、血纖維蛋白溶解相關之酵素、 抗癌藥、抗發炎藥、抗纖維化藥、降壓藥、抗肺高血壓藥及免疫抑制藥當中1種或2種以上的藥劑當做有效成分。
  45. 一種化合物，其為(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．苯磺酸鹽。
  46. 一種化合物，其為(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽。
  47. 一種化合物，其為(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物。
  48. 如申請專利範圍第47項之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．無水物，其係於銅之Kα線照射獲得之粉末X射線繞射中，於面間隔d=23.9、11.9、4.5、4.3及3.6埃顯示主要峰部的結晶。
  49. 一種化合物，其為(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．一水合物。
  50. 如申請專利範圍第49項之(2S)-5-胺基-2-{[1-(反式-4-甲基環己基)-1H-咪唑-4-基]甲基}戊酸．對甲苯磺酸鹽．一水合物，其係於銅之Kα線照射獲得的粉末X射線繞射中，於面間隔d=22.9、5.0、4.9、4.7及4.0埃顯示主要峰部的結晶。
  51. 一種以下通式表示之化合物或其鹽，
    Figure TWI609857BC00004
     式中，Q表示COOR基、羥基甲基或甲醯基，R表示C1~C6烷基。
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