JP2017122128A - シクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体 - Google Patents

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勉 永田
Tsutomu Nagata
勉 永田
雅大 井上
Masahiro Inoue
雅大 井上
芦田　由香
Yuka Ashida
由香 芦田
研吾 野口
Kengo Noguchi
研吾 野口
小野　誠
Makoto Ono
小野　　誠
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

【課題】ＴＡＦＩａ酵素阻害活性を有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの治療薬を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基等から選ばれる１〜３個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）等を示す。］で表される化合物、またはその薬理上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された新規なイミダゾール誘導体に関する。
生体内では、血管内での障害が起こると、血液の漏出を防ぐために血小板及び／又は凝固カスケードが活性化され、血栓が形成されて出血が抑えられる。凝固カスケードが活性化されて生成されたトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）がフィブリノーゲン（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ）を切断し、不溶性のフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）が形成される。フィブリンは血栓中に網目状に存在し、血栓を強固にする働きがある。この反応が凝固（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）と呼ばれる。形成されたフィブリンはその後、生体内の反応により分解される。この反応が線溶（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ）である。正常な条件下では凝固と線溶のバランスが調節され、異常量の血栓が血管内に蓄積することは無い。しかし、一旦そのバランスが崩れ凝固が亢進すると、血管内で血栓が形成されやすい状態になり、血栓症に起因する様々な疾患へと移行する場合がある。血栓形成は3つの要因（Ｖｉｒｃｈｏｗの３原則：血管壁の性状変化、血液成分の変化、血流の変化）により起こる。血栓形成に起因する疾患は先進諸国の間で最も一般的な死因のひとつである。
ＴＡＦＩ（ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は肝臓で生産され血液中に分泌されるカルボキシペプチダーゼ（ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ）のひとつで、トロンビンやトロンビン／トロンボモジュリン（ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ）の複合体によってＮ末端９２アミノ酸残基が切断されて活性化される。ＴＡＦＩはｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｕ、ｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｒ又はｐｌａｓｍａ ｐｒｏｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｂとも呼ばれている。
活性化されたＴＡＦＩはＴＡＦＩａと呼ばれる。ＴＡＦＩａは血栓の主要成分であるフィブリン（ｆｉｂｒｉｎ）やフィブリン部分分解物（ＦＤＰ、Ｆｉｂｒｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のＣ末端のＬｙｓ又はＡｒｇ残基を除去することで線溶を阻害する。線溶を誘導し促進する２つの酵素、ｔＰＡ（ｔｉｓｓｕｅ−ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ：組織プラスミノーゲンアクチベータ）及びプラスミノーゲン（ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ）は自身のＬｙｓ結合部位を介してフィブリン及びＦＤＰのＬｙｓ残基に結合する。続いて、フィブリン分子表面でｔＰＡがプラスミノーゲンを活性化してプラスミン（ｐｌａｓｍｉｎ）に変換し、線溶を開始する。プラスミンがフィブリンを切断し生成されたＦＤＰのＣ末端にＬｙｓ又はＡｒｇ残基が現れる。線溶が続くことで、ＦＤＰのＬｙｓ残基に新たなプラスミノーゲンとｔＰＡが結合して、さらにプラスミンが生成され、線溶が効率的に進むようになる（線溶のポジティブフィードバック機構）。ＴＡＦＩａがＦＤＰのＣ末端Ｌｙｓ残基を除去することによってフィブリン分子上でのｔＰＡによるプラスミノーゲンの活性化が阻害され、効率的な線溶反応が起こらなくなる。ＴＡＦＩａは線溶のポジティブフィードバック機構を抑制する。これらの知見はＴＡＦＩ及びその阻害薬に関する総説（非特許文献１）に詳細が記載されている。
上述のように生体内では凝固と線溶の精妙なバランスが成り立っている。疾患等により凝固が亢進した場合、血栓が形成されやすくなり、種々の疾患が発症する。そのような疾患には、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群及び肺線維症などがある。
これまでの血栓症の治療には凝固カスケード中の酵素が標的となることが多かった。それらには、活性化凝固第Ｘ因子（Ｘａ）やトロンビンなどがある。これらの酵素に対する阻害薬には、出血などの潜在的副作用のリスクが存在する。ヘパリンや低分子ヘパリンは経口投与での薬効は期待できず、病院内での投与が必要になる。ワーファリンは経口投与が可能であるが、他の薬物との相互作用等の理由によって、定期的な血液検査が必要である。アスピリンは血小板の活性化を抑制して血栓形成を阻害する経口投与可能な薬剤であるが、胃出血などの副作用がある。現状の治療法をさらに向上させるための目標のひとつは、薬剤投与によって高い治療効果を保ったまま出血時間を延長させないことである。ＴＡＦＩａ阻害薬は、凝固及び血小板による止血のプロセスに影響を与えないことから出血に対するリスクは小さいと考えられている。
凝固反応が亢進し血栓が出来やすい状態になっている病態では、ＴＡＦＩａを阻害することで線溶反応を効率化して、より早く血栓を除去することができる。このことで、血栓に起因する疾患の治療・予防に優れた効果を発揮することが期待できる。これまでに、ＴＡＦＩａを阻害することで抗血栓効果を示した動物実験の例がいくつか報告されている。
ＴＡＦＩａを阻害する３９アミノ酸からなるポリペプチドｐｏｔａｔｏ ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＰＣＩ）をマウスに静脈内投与することで塩化鉄誘導血栓モデルにて抗血栓効果を示したという報告がある（非特許文献２）。
低分子量ＴＡＦＩａ阻害薬はウサギ静脈血栓症モデルにおいて、静脈投与で血栓量を約３５％低下させた（非特許文献３）。
低分子量ＴＡＦＩａ阻害化合物はラットの血栓塞栓症モデルで腎臓への血栓の沈着量の低下、線溶マーカーＤ−ｄｉｍｅｒの増加効果、ｔＰＡとの併用で、ｔＰＡの用量を低減したうえで、同等の抗血栓効果を示した（非特許文献４及び５）。
特許文献１〜５には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物が開示されている。
国際公開第２００２／０１４２８５号パンフレット 国際公開第２００３／０６１６５２号パンフレット 国際公開第２００３／０６１６５３号パンフレット 国際公開第２００５／１０５７８１号パンフレット 国際公開第２００３／０１３５２６号パンフレット
Ｗｉｌｌｅｍｓｅ ＪＬ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，７，１９６２−７１ Ｗａｎｇ Ｘ． ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００６，３，４０３−４１０ Ｂｕｎｎａｇｅ ＭＥ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，６０９５−６１０３ Ｍｕｔｏ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， ２００９，３７，１７４４−１７４９， Ｓｕｚｕｋｉ， Ｋ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，３０９，６０７−６１５
現在知られているＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物は、有効性又は出血リスクなどの安全性の面で満足できるものではなく、安全性及び有効性に優れたＴＡＦＩａ阻害薬が切望されている。
本発明者らは、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬の獲得を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示すシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬を提供する。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｙは基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）又は
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２）Ａが、フルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル基又はアダマンチル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３）Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４）Ａが、フルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（５）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（６）Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（７）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（８）Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（９）Ａが、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１０）Ａが、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１１）Ａが、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１２）Ａが、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１３）Ｙが基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１４）Ｒ５が水素原子である、前記（１３）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１５）Ｒ６が水素原子である、前記（１３）又は（１４）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１６）Ｒ６がプロドラッグ基である、前記（１３）又は（１４）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１７）Ｒ６におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１８）Ｒ６におけるプロドラッグ基が、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基である、前記（１６）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（１９）Ｙが基−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２０）Ｒ７が水素原子である、前記（１９）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２１）Ｒ８が水素原子である、前記（１９）又は（２０）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２２）Ｒ８がプロドラッグ基である、前記（１９）又は（２０）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２３）Ｒ８におけるプロドラッグ基が、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（２２）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２４）Ｙが基
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２５）Ｙが基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２６）Ｙが基
（ここで、＊は結合位置を示す。）である、前記（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２７）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子である、前記（１）〜（２６）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２８）Ｒ４が水素原子である、前記（１）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（２９）Ｒ４がプロドラッグ基である、前記（１）〜（２７）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３０）Ｒ４におけるプロドラッグ基が、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基である、前記（２９）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３１）Ｒ４におけるプロドラッグ基が、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基である、前記（２９）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３２）一般式（Ｉ−１）
［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３３）Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（３２）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３４）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が、水素原子、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基である、前記（３２）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３５）一般式（Ｉ−１ａ）
［式中、Ａは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３６）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が、水素原子、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基である、前記（３５）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３７）Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がいずれも水素原子である、前記（３５）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３８）一般式（Ｉ−２）
［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（３９）Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（３８）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４０）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素原子である、前記（３８）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４１）一般式（Ｉ−２ａ）
［式中、Ａは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４２）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（４１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４３）Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がいずれも水素原子である、前記（４１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４４）一般式（Ｉ−３）
［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４５）Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ９が、水素原子、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である、前記（４４）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４６）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、Ｒ９が水素原子である、前記（４４）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４７）一般式（Ｉ−３ａ）
［式中、Ａは水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４８）Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ４が、水素原子、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基である、前記（４７）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（４９）Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であり、Ｒ４が水素原子である、前記（４８）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（５０）５−アミノ−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−［（１−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
２−［（１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−アミノ吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）吉草酸、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−ノルロイシルアミノ）吉草酸、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、
５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル、
５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
２−（２−アミノエトキシ）−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、及び、
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸からなる群より選ばれる前記（１）に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩、
（５１）５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はその薬理上許容される塩、
（５２）５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はその薬理上許容される塩、
（５３）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、又はその薬理上許容される塩、
（５４）薬理上許容される塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、前記（１）〜（５３）のいずれか１項に記載の化合物の薬理上許容される塩、
（５５）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
（５６）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ベンゼンスルホン酸塩、
（５７）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩、
（５８）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物、
（５９）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝２３．９、１１．９、４．５、４．３及び３．６オングストロームに主要なピークを示す結晶である（５８）に記載の（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物、
（６０）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・一水和物、
（６１）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝２２．９、５．０、４．９、４．７及び４．０オングストロームに主要なピークを示す結晶である（６０）に記載の（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・一水和物、
（６２）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（６３）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害薬、
（６４）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤、
（６５）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、
（６６）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症）などの急性冠症候群；深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス出術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のような炎症に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来・関連する疾患；固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓・塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬、
（６７）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬、
（６８）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患；糸球体腎炎（急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など）、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患；肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植又は切除術後の臓器機能障害；血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状のような血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬、
（６９）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬、
（７０）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物、
（７１）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、
（７２）心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
（７３）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬、
（７４）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用ＴＡＦＩａ阻害薬、
（７５）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬、
（７６）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬、
（７７）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物、
（７８）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬組成物を投与することによる、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療方法、
（７９）心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、
（８０）前記（１）〜（６１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、抗凝固薬、抗血小板薬、線溶に関わる酵素、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬及び免疫抑制薬から選ばれる１種又は２種以上の薬剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、一般式（Ｉ）を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩の製造中間体として、
（８１）一般式
（式中、Ｑは、基ＣＯＯＲ、ヒドロキシメチル基又はホルミル基を示し、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
（８２）一般式
（式中、Ｒ５は前記と同意義を示し、ＰＧ１はアミノ基の保護基、ＰＧ２は水素原子又はアミノ基の保護基、ＰＧ３はカルボキシ基の保護基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
（８３）一般式
（式中、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同意義を示す。）
で表される化合物又はその塩、
を提供するものである。
本発明の一般式（Ｉ）を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血漿中濃度及び血中滞留性を示し、優れた薬理作用を示した。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理上許容される塩は、体内分布、血中滞留性等の体内動態に優れ、出血時間の延長がなく、安全性も高い。
したがって、本発明の一般式（Ｉ）を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩は医薬（特に、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬、好適には治療薬）として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症（安定狭心症、不安定狭心症）などの急性冠症候群；深部静脈血栓症、肺塞栓症などの静脈血栓塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、バイパス出術などの外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、股関節置換手術などの人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）のような炎症に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、糖尿病などの末梢血管障害に由来・関連する疾患；固形癌、血液癌などの腫瘍に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、腎梗塞などの血栓・塞栓に起因する臓器の障害のような血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。また、本発明化合物は、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、人工弁などの医療機器のような体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、心臓手術時の人工心肺装置、血液透析時の医療器具などの体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患のような血栓症・塞栓症の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。更に、本発明化合物は、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの肺の疾患；糸球体腎炎（急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、急性進行性糸球体腎炎など）、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎などの腎臓の疾患；肝線維症、肝炎、肝硬変などの肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植又は切除術後の臓器機能障害；血栓性微小血管症を始めとする微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）のような血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬又は治療薬（好ましくは、治療薬）として有用である。
図１は、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物のＩ型結晶について、２次元検出器を備えたブルカー製透過型ＨＴ対応粉末Ｘ線回折装置Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ ＣＳＴにおいて、Ｃｕ Ｋα １．５４オングストロームのＸ線を照射し、マイラーフィルムを用いて、粉末Ｘ線回折データを測定した。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。ピーク位置は２θが±０．２°の範囲内である。 図２は、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物のＩ型結晶についての、熱分析の結果である。尚、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は乾燥窒素２００ｍＬ／分気流下、昇温速度１０℃／分で測定した。 図３は、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・一水和物のＩＩ型結晶について、２次元検出器を備えたブルカー製透過型ＨＴ対応粉末Ｘ線回折装置Ｄ８ ＤＩＳＣＯＶＥＲ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ ＣＳＴにおいて、Ｃｕ Ｋα １．５４オングストロームのＸ線を照射し、マイラーフィルムを用いて、粉末Ｘ線回折データを測定した。尚、粉末Ｘ線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値で示す。ピーク位置は２θが±０．２°の範囲内である。 図４は、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・一水和物のＩＩ型結晶についての、熱分析の結果である。尚、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は乾燥窒素２００ｍＬ／分気流下、昇温速度１０℃／分で測定した。
以下に、本明細書中における置換基について説明する。
「ハロゲノ基」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、又はヨード基、すなわち、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基からなる基を意味し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などが挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基などが挙げられる。
「Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基」とは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基などが挙げられる。
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１２の飽和炭化水素環を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等で例示されるモノシクロアルキル基の他に、ポリシクロアルキル基、例えば、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基等も包含され、ビシクロアルキル基としては、ノルボルニル基、例えば、ｅｘｏ−２−ノルボルニル基、ｅｎｄｏ−２−ノルボルニル基、３−ピナニル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル基、ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−イル基等、トリシクロアルキル基としては、アダマンチル基、例えば、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基などが挙げられる。
「（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基」とは、炭素数３〜６の飽和炭化水素環とカルボニルオキシ基からなる基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基などが挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。
「ヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個の原子を含有する単環若しくは二環性の３〜１０員の飽和若しくは不飽和の複素環基を意味し、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、前記アリール基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ基」とは、前記ヘテロシクリル基とオキシ基からなる基を意味し、例えば、ピロリジン−３−イルオキシ基、ピリジン−４−イルオキシ基などが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル基」とは、前記ヘテロシクリル基及び前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる基を意味し、例えば、１，３−ジオキソール−４−イルメチル基などが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基」とは、前記ヘテロシクリル基、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基及びカルボニル基からなる基を意味し、例えば、１，３−ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル基などが挙げられる。
「プロドラッグ基」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）に変換せしめる基、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化せしめる基、又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）変化せしめる基を意味し、例えば、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基、ベンジル基、［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基などが挙げられる。Ｒ４におけるプロドラッグ基は、カルボキシ基に対するプロドラッグ基であり、好適には、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であり、より好適には、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基である。Ｒ６、Ｒ８又はＲ９におけるプロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、好適には、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であり、より好適には、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基である。
以下に、一般式（Ｉ）の化合物について詳細に説明する。
式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｙは基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）又は
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）を示す。
Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を示す。Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル基又はアダマンチル基であることが好ましく、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個で置換されていてもよい、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基であることがより好ましい。
また、Ａは、フルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個で置換されていてもよいシクロヘキシル基であることが好ましい。
また、Ａは、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基であることが好ましく、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基であることがより好ましく、メチル基又はエチル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基であることが更に好ましい。
また、Ａは、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキシル基であることが好ましく、１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基であることがより好ましく、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基であることがさらに好ましい。
具体的には、Ａは、基
であることが好ましく、基
であることがより好ましく、基
であることが更により好ましく、基
であることが特に好ましい。
Ｙは基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）又は
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）を示す。
以下に、Ｙが基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）である場合について詳述する。
Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５は水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基であることがより好ましい。
Ｙは、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）であることが好ましい。
以下に、Ｙが基−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）である場合について詳述する。
Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ７は水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基であることがより好ましい。Ｒ８は水素原子であることが好ましい。
以下に、Ｙが基
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）である場合について詳述する。
Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、アミノ基に対するプロドラッグ基であり、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基であることが好ましく、フェニルアラニル基、Ｌ−ノルロイシル基、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基であることがより好ましい。Ｒ９は水素原子であることが好ましい。
Ｙは、基
（ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）であることが好ましく、基
（ここで、＊は結合位置を示す。）であることがより好ましい。
Ｙとしては、基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）であることが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であることが好ましい。ここでＣ１〜Ｃ６アルキル基としてはメチル基が好ましい。
Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示す。ここで、プロドラッグ基は、カルボキシ基に対するプロドラッグ基であり、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基であることが好ましく、ベンジル基又は［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であることがより好ましい。Ｒ４は水素原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。
５−アミノ−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−［（１−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
５−アミノ−２−（｛１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、
２−［（１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−アミノ吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−アミノ−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）吉草酸、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−ノルロイシルアミノ）吉草酸、
２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、
５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル、
５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
２−（２−アミノエトキシ）−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、及び、
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−［１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸。
以下に、本発明の化合物の代表的な製造方法について説明するが、この方法になんら限定されるものではない。
［製造方法１］
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、それらの溶媒和物は、例えば下記の方法で製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は前記と同じものを示し、ＰＧ１はアミノ基の保護基、ＰＧ２は水素原子又はアミノ基の保護基、ＰＧ３はカルボキシ基の保護基を示し、Ａ−ＬＧは後述のアルキル化剤又はアルコールを示す。］
本製造方法により化合物（ＩＩ）のイミダゾール部分の窒素原子をシクロアルキル化することによって化合物（ＩＩＩ）を製造し、さらに化合物（ＩＩＩ）の保護基を除去することで化合物（Ｉａ）を製造することができる。
シクロアルキル化反応は、例えば塩基存在下、化合物（ＩＩ）とアルキル化剤であるＡ−ＬＧ（ＬＧは脱離基を示す。）から化合物（ＩＩＩ）を生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。アルキル剤としては、ハロゲン化アルキル（例えばＡ−Ｉ、Ａ−Ｂｒなど）やアルコールのスルホン酸エステル（例えば、Ａ−ＯＳＯ２ＣＨ３、Ａ−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を使用することができる。
シクロアルキル化反応のもうひとつの方法は、化合物（ＩＩ）とアルコールであるＡ−ＬＧ（ＬＧは水酸基を示す。）を光延反応によって縮合させ化合物（ＩＩＩ）を生成する方法である。光延反応としては、一般的にアゾジカルボン酸エチルエステル（ＤＥＡＤ）とトリフェニルホスフィンを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１年，１頁）が知られているが、この場合、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）や（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）を用いる方法が好ましい。以下の文献を参考に製造することが可能である。１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５年，３６巻，２５２９頁、２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻、２４６３頁。
アミノ基の保護基としては、有機化合物の合成、中でもペプチド合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を使用すればよく、具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラ（又はオルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；ホルミル基、アセチル基等のアルカノイル基；ベンゾイル基等のアロイル基；又は２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基、オルトニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、アルキル基、アリール基又はアリールアルキルエステル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
化合物（ＩＩ）は市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，５０巻，６０９５頁を参考に製造することができる。
［製造方法２］
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法でも製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示す。］
化合物（ＩＶ）を出発原料に、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合又はＷｉｔｔｉｇ反応により化合物（ＶＩＩａ）及び/又は（ＶＩＩｂ）を合成することができる。得られた化合物（ＶＩＩａ）及び/又は（ＶＩＩｂ）のオレフィンを還元することで化合物（ＶＩＩＩ）を合成し、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去することで化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合は、この場合、アミン触媒存在下で活性メチレンを有する化合物（Ｖ）とカルボニル基を有する化合物（ＩＶ）とを脱水縮合し、α，β−不飽和エステルである化合物（ＶＩＩａ）及び/又は（ＶＩＩｂ）を生成する反応である。脱炭酸は室温又は１００℃に加熱すると起こり不飽和カルボン酸を生じる。触媒には一般的にピペリジンが用いられる。以下の文献を参考に製造することが可能である。１）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９６７年，１５巻，２０４頁．２）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１年，２巻，３４１頁、３）ＷＯ２００８７８３３０。
Ｗｉｔｔｉｇ反応は、この場合、塩基の存在下でホスホリル基を有する化合物（ＶＩ）とカルボニル基を有する化合物（ＩＶ）と反応させ、α，β−不飽和エステルである化合物（ＶＩＩａ）及び/又は（ＶＩＩｂ）を生成する反応である。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなどが使用できる。或いは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はトリエチルアミンなどの塩基と塩化リチウムを併用することも可能である。溶媒としてはアルコール類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は基質により、適切な温度を選択すればよく、−７８℃から還流条件下で反応を行うことができる。
還元反応は、この場合、不均一系触媒による水素化によって化合物（ＶＩＩａ）及び/又は（ＶＩＩｂ）を化合物（ＶＩＩＩ）に水素化する反応である。溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸などが使用できる。触媒としては、パラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パールマン触媒（Ｐａａｒｌｍａｎ’ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）２）、ラネーニッケル、アダムス触媒（Ａｄａｍｓ’ ｃａｔａｌｙｓｔ：ＰｔＯ２）などを使用することが可能である。
保護基と脱保護に関しては、製造方法１と同様である。
［製造方法３］
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法でも製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ７は前記と同じものを示し、ＰＧ４は水素原子或いはアミド基の保護基を示し、Ｚは酸素原子又はメチレン基を示す。］
化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＸ）をアルドール反応、及び脱水反応により化合物（Ｘａ）及び／又は（Ｘｂ）を製造することができる。得られた化合物（Ｘａ）及び／又は（Ｘｂ）のオレフィンを還元することで化合物（ＸＩ）を合成し、化合物（ＸＩ）を加水分解することで化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
化合物（ＩＸ）におけるアミド基の保護基としては、例えば、アリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、パラメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。これら保護基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
アルドール反応は、この場合、ＣＨ活性化合物としての化合物（ＩＸ）と、カルボニル基を有する化合物（ＩＶ）を、強塩基の存在下で結合させβ−ヒドロキシカルボニル化合物を得る反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンなどの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約−７８℃〜室温が可能である。
脱水反応は、上記のアルドール反応で得られたβ−ヒドロキシカルボニル化合物の水酸基を、不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に−７８℃〜５０℃でメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理後、さらに塩基で処理することにより化合物（Ｘ）を生成する反応である。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；又はアセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基などが好ましい。尚、場合によっては、上記アルドール反応の条件で脱水反応が進行する場合がある。
還元反応に関しては、製造方法２で述べた方法に従って行うことが可能である。
加水分解は、化合物（ＸＩ）のラクタム環を、酸加水分解することで化合物（Ｉｃ）を得る反応である。具体的な反応条件としては、濃塩酸で加熱還流することが挙げられる。下記の文献を参考にすることができる。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，６１巻，４９９０頁。
なお、ＰＧ４が酸性条件で脱保護が可能なアミド基の保護基である場合、本条件下で脱保護反応も可能である。酸性条件で脱保護できない保護基の場合には、その保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。参考文献として例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅなどを挙げることができる。
化合物（ＩＸ）は市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００９年、１１巻、５４１０頁を参考にして製造することができる。
［製造方法４］
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法でも製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示す。］
化合物（ＸＩＩ）をブロモ化することにより化合物（ＸＩＩＩ）を合成し、化合物（ＸＩＩＩ）をアルキル化剤として、化合物（ＸＩＶ）をアルキル化することによって化合物（ＸＶ）を合成することができる。得られた化合物（ＸＶ）の保護基を除去することで化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
ブロモ化反応は、化合物（ＸＩＩ）のカルボニル基のα位を選択的にブロモ化して化合物（ＸＩＩＩ）を得る反応である。このためには一度、化合物（ＸＩＩ）をシリルエノールエーテルへと変換した後に、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理することで目的物を得ることができる。以下の文献を参考に製造することが可能である。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９５年、６巻、２２９１頁。
アルキル化反応は、例えば塩基存在下、化合物（ＸＩＶ）とアルキル化剤である化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＶ）を生成する反応である。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基などを用いることができる。
保護基と脱保護に関しては、製造方法１と同様である。
化合物（ＸＩＶ）は、市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。
［製造方法５］
本発明化合物の中間体である化合物（ＩＶ）は、例えば下記の方法で製造することができる。
［式中、Ａは前記と同じものを示し、Ｒ１ａはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、ＭはＬｉ又はＭｇＢｒなどを示す。］
市販、又は周知の方法を利用して合成される化合物（ＸＶＩ）を、化合物（ＸＶＩＩ）（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１９７９年、１４４４頁）と反応させることによってイミダゾール環を構築し、化合物（ＸＶＩＩＩ）が合成できる。下記の文献を参考に製造することが可能である。Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２年，４巻，４１３３頁。
得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）は、不活性な溶媒中、金属水素化物を用いた還元によって１級アルコールへ還元した後、アルデヒドに酸化することで化合物（ＩＶａ）を製造することができる。金属水素化物としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。酸化方法としては、公知の酸化方法すなわちＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、スワーン酸化、ＴＰＡＰ酸化、デス・マーチン酸化、ＴＥＭＰＯ酸化、向山酸化などを用いることができる。中でもＴＥＭＰＯ酸化が好ましい。下記の文献を参考に製造することが可能である。Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３年，５巻，２８５頁。
又は、適切な金属水素化物を用いて低温で反応を行うと、直接的に化合物（ＸＶＩＩＩ）を化合物（ＩＶａ）に変換することもできる。この場合の金属水素化物としては、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが挙げられる。
得られた化合物（ＩＶａ）を、有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物Ｒ１ａ−Ｍで処理することで化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物としては、メチルリチウム、エチルリチウム、ノルマルプロピルリチウム、ノルマルブチルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ノルマルペンチルリチウム、イソペンチルリチウム、ネオペンチルリチウム等のアルキルリチウム；及び、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ノルマルブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムブロミド、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド等のアルキルマグネシウムなどを例示することができる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素；プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの鎖状若しくは環状の脂肪族炭化水素；又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを用いることができる。反応温度は−７８℃〜室温が好ましい。得られた化合物（ＸＩＸ）から、公知の酸化方法で化合物（ＩＶｂ）を製造することが可能である。酸化方法としては、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、スワーン酸化、ＴＰＡＰ酸化などを用いればよい。例えばＴＰＡＰ酸化によるアルコールからカルボニルの酸化反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９４年，６３９頁を参考にして合成することが可能である。
［製造方法６］
本発明の化合物（Ｉ）のうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示し、Ｒ４ａ及びＲ６ａはプロドラッグ基を示す。ＬＧ１及びＬＧ２は脱離基を示す。］
製造方法１で得られる化合物（ＩＩＩ）のアミノ基の保護基を除去し、化合物（ＸＸ）を得ることができる。化合物（ＸＸ）のアミノ基をプロドラッグ化することで化合物（ＸＸＩ）を合成し、化合物（ＸＸＩ）のカルボキシ基の保護基を除去することで、プロドラッグ体である化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
また、化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉａ）をプロドラッグ化することで直接的に製造することも可能である。
得られた化合物（Ｉｅ）は、さらにカルボキシ基をプロドラッグ化することで化合物（Ｉｆ）を製造することが可能である。
保護基と脱保護に関しては、製造方法１で述べたような保護基を選択し、それらの保護基の切断（脱保護）に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
アミノ基のプロドラッグ化は、化合物（ＸＸ）と化合物Ｒ６ａ−ＯＨから、縮合反応を用いて化合物（ＸＸＩ）を得る反応である。縮合反応は通常のペプチド合成で使用されているものを用いればよく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴ−ＭＭ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）などが挙げられる。例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００４年、６０巻、２４４７頁を参考に製造することが可能である。
アミノ基のプロドラッグ化の別法として、化合物（ＸＸ）と活性エステルである化合物Ｒ６ａ−ＬＧ１を縮合させることで化合物（ＸＸＩ）を得ることも可能である。ＬＧ１としてはｐ−ニトロフェニルオキシ基、ペンタフルオロフェニルオキシ基、クロロ基などが挙げられる。通常のペプチド合成で用いられるカルボン酸と活性エステルとの縮合反応に従った方法が利用できる。
化合物（Ｉａ）を、上記の方法と同様に、Ｒ６ａ−ＯＨ又はＲ６ａ−ＬＧ１と縮合させることで、直接的に化合物（Ｉｅ）を製造することもできる。
カルボキシ基のプロドラッグ化は、化合物（Ｉｅ）とアルコールである化合物Ｒ４−ＯＨを縮合させることで化合物（Ｉｆ）を得る反応である。縮合剤としてはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などを用いることができる。尚、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えておくことで反応性が向上する。
カルボキシ基のプロドラッグ化の別法として、化合物（Ｉｅ）とアルキル化剤である化合物Ｒ４ａ−ＬＧ２を塩基性条件化で反応させて化合物（Ｉｆ）を得ることができる。この場合、ＬＧ２としてはヨード基、ブロモ基などが挙げられる。或いは、Ｒ４ａ−ＬＧ２としてアルコールのスルホン酸エステル（例えば、Ｒ４ａ−ＯＳＯ２ＣＨ３、Ｒ４ａ−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を使用することも可能である。反応溶媒としては、水や、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩などを用いることができる。
［製造方法７］
本発明の化合物（Ｉ）のうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３及びＬＧ２は前記と同じものを示す。］
製造方法１で得られた化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基の保護基を除去して、化合物（ＸＸＩＩ）が製造できる。続いて、化合物（ＸＸＩＩ）のカルボキシ基にプロドラッグ基を導入し、アミノ基の保護基を除去することで、プロドラッグ体である化合物（Ｉｇ）を製造することができる。
保護基と脱保護は、製造方法１で述べたような保護基を選択し、それらの保護基の切断（脱保護）に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
カルボキシ基のプロドラッグ化は、製造方法６述べた方法を参考にすることができる。
［製造方法８］
本発明の化合物（Ｉ）のうち、プロドラッグ基を導入した化合物は、下記の方法で製造することができる。
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示す。ただし、Ｒ４及びＲ８は同時に水素原子ではない。］
製造方法６又は７と同様の方法で、化合物（Ｉｃ）、化合物（ＸＸＩＶ）、化合物（Ｉｄ）及び化合物（ＸＸＶ）から、プロドラッグ体である化合物（Ｉｈ）又は化合物（Ｉｉ）を製造することができる。
化合物（ＸＸＩＶ）及び化合物（ＸＸＶ）は、製造方法３及び製造方法４で例示された合成中間体化合物或いは最終物に、保護基を導入して製造することが可能である。
［製造方法９］
［式中、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示し、ＬＧ３は脱離基を示す。］
アルキル化反応は、マロン酸ジエステル（ＸＸＶＩ）を、塩基存在下、市販又は周知の反応により製造できる化合物（ＸＸＶＩＩ）を用いてアルキル化する反応である。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；アルカリ金属アルコキシド；又は、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンのアルカリ金属塩のような有機金属塩基などを使用することができる。さらに、ＬＧ３としては塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；又は、メシレート、トシレート、若しくは、トリフレートのようなアルキルスルホニルオキシ基若しくはアリールスルホニルオキシ基などを挙げることができる。
加水分解は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を塩基存在下、加水分解して化合物（Ｖ）を製造する反応である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を挙げることができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール若しくは水などのプロトン性溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどの非プロトン性のエーテル系溶媒；又は、それらの溶媒を任意の割合で組み合わせた混合溶媒を用いることができる。
化合物（ＶＩ）は市販又は既知物質を用いて、周知の反応により製造できる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７年，５０巻，６０９５頁を参考に製造することができる。
［製造方法１０］
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＰＧ１、ＰＧ２及びＰＧ３は前記と同じものを示す］
化合物（ＸＩＩａ）と化合物（ＸＸＩＸ）をアルドール反応させることにより、化合物（ＸＸＸ）を製造し、得られた化合物（ＸＸＸ）を脱水反応させることで化合物（ＸＸＸＩ）を製造することができる。続いて、オレフィン部分を還元、及び保護基を除去することで、化合物（Ｉｊ）を製造することができる。
アルドール反応とは、この場合、ＣＨ活性化合物としての化合物（ＸＩＩａ）と、カルボニル基を含む化合物（ＸＸＩＸ）を、強塩基の存在下で結合させ化合物（ＸＸＸ）を生成する反応である。強塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩；ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；又は、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのようなジアルキルアミノリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドのようなビスシリルアミンなどの有機金属塩基などを使用することができる。反応溶媒としては、非環状、環状若しくは芳香族炭化水素、アルコール類、又は極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジエトキシエタンなどや、これらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては約−７８℃〜室温である。
脱水反応は、化合物（ＸＸＸ）の水酸基を不活性溶媒中、トリエチルアミン存在下に−７８℃〜５０℃でメタンスルホニルクロリド、又はベンゼンスルホニルクロライドなどで処理することでスルホン酸エステルに変換後、さらに塩基で処理することにより、化合物（ＸＸＸＩ）を生成する反応である。不活性溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル系溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒；又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド系溶媒が挙げられ、これらに加えて場合によってはジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；又は、アセトニトリルなどを使用することも可能である。塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いることができる。尚、場合によっては、上記アルドール反応の際に脱水反応が進行することもある。
還元反応に関しては、製造方法２で述べた方法に従って行うことが可能であり、保護基と脱保護に関しては製造方法１に述べた方法に従って行うことが可能である。これらの反応を用いて、化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（Ｉｊ）を製造することができる。
これら製造方法１〜１０において、目的化合物又は中間体が立体異性体等の異性体の混合物の場合は、適宜、光学活性カラムなどを用いた中圧分取クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等で分離精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬理上許容される塩又はその製造中間体が不斉炭素を有する場合には、光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」を挙げることができる。
本発明のシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、かつ高い経口吸収性、血中滞留性及び代謝安定性等の体内動態に優れ、安全性も高いことから、医薬として有用であり、特に心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として有用である。また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。また、移植後の臓器の機能改善のための医薬として有用である。外科手術後の冠状動脈疾患（経皮的経管的冠状動脈血管形成）、代用血管（自家血管、人工血管）の移植又は置換、ステントの設置での再狭窄再閉塞の治療薬として有用である。また、血管カテーテル（透析のための留置カテーテル）、体外血液循環装置ならびに人工血管へのコーティング及び管内へのＴＡＦＩａ阻害薬溶液の充満による血栓形成の予防、血栓の溶解促進として有用である。アテローム性動脈血栓症、線維症（慢性閉塞性肺疾患のような肺線維症、眼科手術後の線維症など）の治療薬としても有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、アミノ基等の塩基性基を有するため、薬理上許容される酸との酸付加塩とすることができる。そのような塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩又はアリールスルホン酸塩がこのましく、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩がより好ましく、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が更によりこのましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、カルボキシ基等の酸性基を有するため、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。薬理上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩及び本発明の化合物の製造中間体は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、又はＲ体、Ｓ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
また、本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）又はヨウ素−１２５（１２５Ｉ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
さらに、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬理上許容される塩は、反応条件及び結晶条件により、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得、その各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体及びアモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形の含有率は、好適には、５０％以上であり、より好適には、８０％以上であり、更により好適には、９０％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差走査熱量分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線結晶解析を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶は本発明の結晶に包含される。
銅のＫα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のＫα線（Ｋα１線及びＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図、及び、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。
本発明の（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物のＩ型結晶は、例えば、図１に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、２３．９、１１．９、４．５、４．３及び３．６オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
本発明の（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・一水和物のＩＩ型結晶は、例えば、図３に示されるような、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、面間隔ｄが、２２．９、５．０、４．９、４．７及び４．０オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
以下の図１又は３の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］を示し、横軸には回析角度２θ（度）を示す。また、面間隔ｄ（オングストローム）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４オングストロームであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１オングストロームである。面間隔ｄは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、面間隔ｄがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。
図２及び４における熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は、乾燥窒素２００ｍＬ／分気流下、昇温速度１０℃／分で測定した。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法で調製することができる。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とする医薬組成物を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
経口用の医薬の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその薬理上許容される塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。医薬組成物の調製は、薬学上許容される希釈剤、賦形剤又は担体として、又はそれらに加えて、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
上記の薬学的に許容される賦形剤に関する参考文献としては、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ」を挙げることができる。
また、上記の薬学上許容される担体又は希釈剤に関する参考文献としては、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）」を挙げることができる。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他の薬剤との併用が可能である。併用可能な薬剤には抗凝固薬（ワーファリン、ヘパリン、低分子ヘパリン、抗トロンビン薬、抗Ｘａ薬など）、抗血小板薬（アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、ホスホジエステラーゼ阻害剤など）、線溶に関わる酵素（ｔＰＡ、遺伝子改変型ｔＰＡ、ウロキナーゼなどのプラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、プラスミンなど）、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬、免疫抑制薬などがある。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、ヒト人体用の医薬として使用する場合、化合物（Ｉ）換算量で、成人一人一回につき０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲で、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、より好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であり、体重換算量では、化合物（Ｉ）を、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、好ましくは０．００５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲である。この一日量を、全身的又は局所的に、数日に１回ないし一日１回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
以下、参考例、実施例、試験例及び製剤例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
実施例中の「１Ｈ−ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＨＲＭＳ」、「ＬＲＭＳ」の記号は、各々「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析スペクトル」、「高分解能質量分析スペクトル」、「低分解能質量分析スペクトル」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「１Ｈ−ＮＭＲ」の括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ＝ｂｒｏａｄを意味する。また、本明細書中において、以下の略語を使用した。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール、
Ｍｅ：メチル基、
Ｅｔ：エチル基、
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
Ｃｂｚ：（ベンジルオキシ）カルボニル基、
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基、
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル基。
［参考例１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６３％、３．３２ｇ）を０℃で加え、０℃で１５分間、室温で１時間撹拌した。（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を室温でゆっくり加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２６．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.36 (6H, m), 1.44 (9H, m), 1.48 (9H, m), 1.51-1.59 (2H, m), 1.78-2.00 (2H, m), 2.83 (1H, ddd, J = 22.9, 10.7, 4.4 Hz), 3.06-3.18 (2H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 4.58 (1H, br)。
［参考例２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１で得られた化合物（８．３５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．５８ｍＬ）及び塩化リチウム（１．３０ｇ）を加えた。この懸濁液に１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６．９０ｇ）を加えて室温で終夜撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。この溶液に酢酸エチル及び１０％クエン酸水溶液を加えて分液後、有機層を順次、飽和食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｚ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１１．３ｇ）を得た。この混合物をメタノール（５００ｍＬ）に懸濁し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、４ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて３日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）で精製して標題化合物（５．６０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48-1.57 (3H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.7, 5.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 14.7, 8.4 Hz), 3.02-3.19 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 7.54 (1H, s)。
［参考例３］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メトキシカルボニル）吉草酸
マロン酸ジメチル（１０２ｍＬ）にナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２８％、９０．４ｍＬ）を室温で加え、６０℃で３０分間撹拌した。白色懸濁溶液を室温まで冷却後、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｇ）を一度に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝マロン酸ジメチルの粗生成物を得た。得られたエステル（９４ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３．６ｇ）の水（３００ｍＬ）−メタノール（３００ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、有機物を酢酸エチルで抽出した。水層に２規定塩酸（１６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（６９．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.64 (1H, br)。
［参考例４］１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ、１９７９年、１４４４頁）（１．５２ｇ）をｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシルアミン（３．０７ｇ）に溶解し、７０℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）で精製し、標題化合物（１．９０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.91 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, s)。
［工程２］［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール
水素化アルミニウムリチウム（９２％、０．３１ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に懸濁した。本参考例の工程１で得られた化合物（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、０℃で懸濁液にゆっくりと滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒（５：１）で洗浄し、標題化合物（１．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.04-1.17 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.59-1.73 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.78 (1H, br), 3.84 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.49 (1H, s)。
［工程３］１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
本参考例の工程２で得られた化合物（１．０４ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（１．３５ｇ）の水溶液（５ｍＬ）、ヨウ素（２．７２ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（８４ｍｇ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／２）で精製し、標題化合物（０．９００ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.87 (1H, s)。
［参考例５］１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］［１−（４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（２．００ｇ）を４−エチルシクロヘキシルアミン（３．３７ｇ）に溶解し、７０℃で４．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。水素化アルミニウムリチウム（９２％、０．４９０ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に懸濁した。製造した粗生成物をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で懸濁液にゆっくりと滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物（１．３５ｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝４：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (0.6H, t, J = 7.0 Hz), 0.92 (2.4H, t, J = 7.0 Hz), 1.01-1.13 (1.6H, m), 1.16-1.40 (2.8H, m), 1.50-1.97 (5H, m), 2.07-2.15 (1.6H, m), 3.85 (0.8H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 3.99 (0.2H, tt, J = 8.6, 4.3 Hz), 4.59 (1.6H, s), 4.60 (0.4H, s), 6.91 (0.8H, s), 6.94 (0.2H, s), 7.49 (0.8H, s), 7.53 (0.2H, s)。
［工程２］１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
本参考例の工程１で得られた化合物（１．００ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（１．２１ｇ）の水溶液（６ｍＬ）、ヨウ素（２．１９ｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（７５ｍｇ）を順番に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）で精製し、標題化合物（４６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.19-1.34 (3H, m), 1.68 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.17 (2H, m), 3.95 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.87 (1H, s)。
［参考例６］１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］（３−エチルシクロブチル）カルバミン酸ベンジル
３−エチルシクロブタンカルボン酸（１．６７ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５．３２ｍＬ）を加えた。溶液を１００℃に加熱し、ジフェニルホスホリルアジド（３．０９ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を４０分間かけて滴下した。１００℃で１５分間撹拌した後、ベンジルアルコール（１．４８ｍＬ）を加え、さらに１００℃で１５分間撹拌した。反応溶液を冷却し、０．２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１−１０／１）で精製し、標題化合物（１．８１ｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.78 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.81 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.46 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.41-2.54 (1H, m), 4.00 (0.5H, m), 4.23 (0.5H, m), 4.75-4.90 (1H, br), 5.06 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m)。
［工程２］［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール
本参考例の工程１で得られた化合物（１．８１ｇ）を酢酸メチル（７ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、１００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して３−エチルシクロブタンアミンの粗生成物を得た。この粗生成物と３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（６５０ｍｇ）を混合し、封管中７５℃で１０時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／２）で精製し、１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。
水素化アルミニウムリチウム（９２％、８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製し、標題化合物（１１９ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.48 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.56 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 1.96-2.08 (0.5H, m), 2.20-2.32 (1.5H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 4.38 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.63 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 6.93 (0.5H, s), 6.98 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s), 7.49 (0.5H, s)。
［工程３］１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
本参考例の工程２で得られた化合物（１１９ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸水素ナトリウム（１６６ｍｇ）の水溶液（４ｍＬ）、ヨウ素（３０５ｍｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（１１ｍｇ）を順番に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／２）で精製し、標題化合物（１１５ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.59 (1H, dq, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.87-1.97 (1H, m), 2.04-2.13 (0.5H, m), 2.28-2.38 (1.5H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 4.48 (0.5H, tt, J = 9.0, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.69 (0.5H, s), 7.74 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s)。
［参考例７］１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例６と同様にして、３−メチルシクロブタンカルボン酸（１．７０ｇ）から標題化合物（９．１ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (1H, m), 2.22-2.32 (1.5H, m), 2.46-2.60 (1.5H, m), 2.74 (1H, m), 4.46 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.4 Hz), 7.58 (0.5H, s), 7.61 (0.5H, s), 7.70 (0.5H, s), 7.73 (0.5H, s), 9.87 (0.5H, s), 9.88 (0.5H, s)。
［参考例８］１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］［１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノール
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（３００ｍｇ）をｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシルアミン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９０年、２０巻、１０７３頁）（１．０２ｇ）と混合し、８５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−１／１）で精製した。水素化アルミニウムリチウム（９２％、１０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に懸濁した。製造した粗生成物をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、０℃で懸濁液にゆっくりと滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒（２：１）で洗浄し、標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.12 (1H, s), 7.64 (1H, s)。
［工程２］１−（ｔｒａｎｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
本参考例の工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）及び塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（２１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）、ヨウ素（３７０ｍｇ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（１５ｍｇ）を順番に加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／１）で精製し、標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.16 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.00 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.67 (1H, s), 9.87 (1H, s)。
［工程３］１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
本参考例の工程２で得られた化合物（５４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２．６２ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.11-2.25 (4H, m), 3.76 (1H, m), 4.03 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.87 (1H, s)。
［参考例９］１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム（５．９８ｇ）を加えた。反応溶液を−７８℃に冷却した後、メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．６Ｍ、１５．２ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−２／１）で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物（１．３１ｇ、トランス：シス＝３：７）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.44-1.67 (6H, m), 1.81 (2H, m), 3.48 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.41 (5H, m)。
［工程２］１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
本参考例の工程１で得られた化合物をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、４００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮し４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールの粗生成物を得た。この粗生成物と３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（４５０ｍｇ）を混合し、７５℃で８時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物（４６２ｍｇ、トランス：シス＝１：３）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (2.25H, s), 1.34 (0.75H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.70 (2H, m), 1.77-1.96 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.93 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06 (0.25H, m), 4.12 (0.5H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (1.5H, q, J = 7.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (0.25H, s), 7.70 (0.75H, s)。
［工程３］１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム（９２％、６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、本参考例の工程２で得られた化合物（４５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと滴下した。０℃で４時間、室温で３０分間撹拌した後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、生じた無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩化メチレン（８ｍＬ）及びクロロホルム（４ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２．００ｇ）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、無機塩をセライト濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物（３００ｍｇ、トランス：シス＝１：３）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (2.25H, s), 1.36 (0.75H, s), 1.54-1.73 (2H, m), 1.78-2.00 (4H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 3.97 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.10 (0.25H, m), 7.66 (1H, s), 7.72 (0.25H, s), 7.75 (0.75H, s), 9.86 (0.75H, s), 9.87 (0.25H, s)。
［参考例１０］１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（０．５８ｇ）をｅｘｏ−２−アミノノルボルナン（０．４６ｇ）に溶解し、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝９５／５、及び酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22-1.37 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.52-2.55 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, s)。
［工程２］１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び工程３と同様にして、本参考例の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）から、標題化合物（０．２１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.41 (3H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.69 (1H, s), 9.87 (1H, s)。
［参考例１１］１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（０．５８ｇ）及びｅｎｄｏ−２−アミノノルボルナン・塩酸塩（０．６１ｇ）をｎ−ブタノール（５．８ｍＬ）に溶解後、室温でトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）を加え、１５０℃で６．５時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.71 (7H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.60 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.65 (1H, s)。
［工程２］１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び工程３と同様にして、本参考例の工程１で得られた化合物（０．４２ｇ）から、標題化合物（０．１７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.25 (1H, m), 1.30-1.37 (1H, m), 1.44-1.73 (5H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.62 (1H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.89 (1H, s)。
［参考例１２］１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（０．５０ｇ）、２−アミノアダマンタン（０．５４ｇ）、及びｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）を加え、１５０℃で１３時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝９５／５、及び酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-2.08 (12H, m), 2.52 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.76 (1H, s)。
［工程２］１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び工程３と同様にして、本参考例の工程１で得られた化合物（０．３７ｇ）から、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-2.10 (12H, m), 2.53 (2H, m), 4.24 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, s), 9.90 (1H, s)。
［参考例１３］１−（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ）、フェノール（１．１４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解後、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．４９ｍＬ）を滴下し、室温で６３時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、標題化合物（１．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.61 (2H, m), 2.05-2.16 (4H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 4.17 (1H, m), 6.81-6.95 (3H, m), 7.21-7.29 (2H, m)。
［工程２］ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキサンアミン・塩酸塩
本参考例の工程１で得られた化合物（１．８０ｇ）を酢酸エチル（１８．０ｍＬ）に溶解し、室温で４Ｍ−塩酸／酢酸エチル（１８．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液にヘキサン（１８．０ｍＬ）を加えた後、析出した固体を濾取し、ヘキサン及び酢酸エチルからなる混合溶媒（５０：５０）で洗浄して、標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.48-1.61 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 4.28 (1H, m), 6.87-6.94 (3H, m), 7.21-7.28 (2H, m)。
［工程３］１−（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（０．７０ｇ）及び本参考例の工程２で得られた化合物（１．１４ｇ）をｎ−ブタノール（７．０ｍＬ）に溶解後、室温でトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）を加え、１５０℃で３．２５時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．２８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57-1.71 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.22-2.37 (4H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.69 (1H, s)。
［工程４］１−（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び工程３と同様にして、工程３で得られた化合物（０．２８ｇ）から、標題化合物（０．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.73 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.24-2.38 (4H, m), 4.11 (1H, m), 4.30 (1H, m), 6.88-7.01 (3H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.88 (1H, s)。
［参考例１４］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ジエトキシホスホリル）吉草酸エチル
参考例１と同様にして、ホスホノ酢酸トリエチル（１０ｇ）から標題化合物（１４．１ｇ）を合成した。
［参考例１５］１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７６ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１７．８ｇ）及び３，３−ジメチルシクロヘキサノン（４．５５ｇ）のメタノール（２０ｍｍＬ）溶液を室温で加え、１．５時間加熱還流した。有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去し３，３−ジメチルシクロヘキサノンオキシムの粗生成物を得た。
水素化リチウムアルミニウム（４．１１ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に縣濁させ、上記で得られた３，３−ジメチルシクロヘキサノンオキシムの粗生成物のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷にて滴下し、続いて１０．５時間加熱還流した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を氷冷にて加え、続いて酢酸エチルを加え３０分間撹拌した。セライト濾過し濾液を減圧下溶媒留去して３，３−ジメチルシクロヘキシルアミンの粗生成物を得た。
この粗生成物及び３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（３．０４ｇ）を混合し、７０℃で１６時間撹拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／３）で精製し、標題化合物（３．５１ｇ）を得た。
［工程２］１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び工程３と同様にて、本参考例の工程１で得られた化合物（３．５１ｇ）から標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92-0.96 (1H, m), 1.03 (6H, s), 1.18-1.26 (1H, m), 1.46-1.68 (3H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, s), 9.86 (1H, s)。
［参考例１６］（２−ホルミルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［工程１］２−メチレン酪酸エチル
炭酸カリウム（５．５ｇ）を水（１５ｍＬ）に溶解し、２−（ジエトキシホスホリル）酪酸エチル（５．０ｇ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．２ｇ）を室温にて加え、８５℃で４５分間撹拌した。ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下溶媒留去することで粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30-2.36 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.51-5.52 (1H, m), 6.12-6.14 (1H, m)。
［工程２］２−［（ベンジルアミノ）メチル］酪酸エチル
工程１で得られた化合物をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（２．７ｍＬ）を室温にて加え７０℃で１７時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、標題化合物（２．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.70 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.69 (1H, dd, J = 11.9, 4.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 11.9, 8.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.13-4.19 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.29-7.32 (3H, m)。
［工程３］２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝酪酸エチル
工程２で得られた化合物（２．３４ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水，１．１７ｇ）を加え水素雰囲気下４時間撹拌した。つぎに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ）を加え一晩撹拌した。更に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）を加え１時間撹拌した。触媒を濾過、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製し、標題化合物（１．９７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.49-1.71 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 4.11-4.20 (3H, m), 4.86 (1H, br s)。
［工程４］２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝酪酸エチル
工程３で得られた化合物（５７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１．６５Ｍ、１．５７ｍＬ）を−７８℃にて加え、１時間撹拌した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６６８ｍｇ）を−７８℃にて加え徐々に昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２−９０／１０）で精製し、標題化合物（６８４ｍｇ）を得た。
［工程５］［２−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水素化リチウムアルミニウム（１５３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に縣濁させ、工程４で得られた化合物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷にて滴下しそのまま一晩撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム１０水和物を氷冷にて加え、続いて酢酸エチルを加え撹拌した。セライト濾過し濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−３／７）で精製し、標題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 3.06-3.13 (1H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.78 (1H, br s)。
［工程６］（２−ホルミルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オキザリルクロライド（１４１μＬ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、ジメチルスルホキシド（１７６μＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し１５分間撹拌した。これに工程５で得られた化合物（１６８ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し２時間撹拌した。これにトリエチルアミン（６９５μＬ）を加え０℃に昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９／１−７／３）で精製し、標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48-1.54 (1H, m), 1.70-1.81 (1H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 4.82 (1H, br s), 9.68-9.69 (1H, m)。
［参考例１７］１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にイミダゾール（７５６ｍｇ）及びｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．８６ｍＬ）を氷冷にて加え２４時間撹拌した。更にイミダゾール（２２６ｍｇ）及びｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（８５８μＬ）を加え６日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２−９／１）で精製し標題化合物（５．０９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.57-1.71 (8H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m)。
［工程２］ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンアミン
工程２で得られた化合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を氷冷にて加え４５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を氷冷にて更に加え１時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去することで標題化合物の粗生成物（４．１７ｇ）を得た。
［工程３］１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
工程２で得られた化合物と３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリル酸エチル（１．５６ｇ）を混合し、７０℃で３３時間撹拌した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２−酢酸エチル）で精製し標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
［工程４］１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
参考例４の工程２及び３と同様にして、本参考例の工程３で得られた化合物から標題化合物 (307mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (9H, s), 1.42-1.49 (2H, m), 1.81-1.93 (4H, m), 2.24-2.32 (2H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.65-7.67 (5H, m), 7.75 (1H, s), 9.90 (1H, s)。
［参考例１８］１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［工程１］１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ）に水及び炭酸水素ナトリウムを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去してｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミンのフリー体（７７０ｍｇ）を調整した。さらに、上記で得られた水層に５規定の塩酸を加え、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ（イオン交換樹脂、３０ｇ）を加え室温で放置した。樹脂をイオン交換水で洗浄後、０．４規定アンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶出液を濃縮し、ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミンのフリー体（１．０１ｇ）を得た。得られたフリー体を合わせて（１．７８ｇ）、参考例４の工程１と同様の反応により、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。
［工程２］１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム（０．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、本参考例の工程１で得られた化合物（１．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間４０分撹拌し、冷却下、水（２ｍＬ）、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を順に加えた。室温で２時間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを加えて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（２１．６ｇ）を加えて室温で１７時間撹拌後セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−２０／８０）にて精製し、標題化合物（０．７９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.45-1.52 (2H, m), 1.64-1.73 (3H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.89 (1H, s)。
［実施例１］５−アミノ−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−シクロヘキサ−２−エン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２で得られた化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６３％、４３ｍｇ）を０℃で加えた。０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した後、３−ブロモシクロヘキセン（９０％、０．１５０ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.47-2.15 (10H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 4.61 (1H, m), 4.76 (1H, br), 5.70 (1H, m), 6.05 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s)。
［工程２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例の工程１で得られた化合物（２５０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（含水、２００ｍｇ）を懸濁させた。常圧水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１−１０／１）で精製し、標題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.36 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48-1.64 (5H, m), 1.73 (1H, m), 1.88 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.81 (1H, m), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s)。
［工程３］５−アミノ−２−［（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸
本実施例の工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、２規定塩酸（５ｍＬ）を加えた。２．５時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.23-1.75 (10H, m), 1.87 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 3.95 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H25N3NaO2: 302.1845 [M + Na]+; found: 302.1835。
［実施例２］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１で得られた化合物（９７０ｍｇ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１００ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３８ｍＬ）を加えた。さらに室温で３０分間撹拌した後、参考例４で得られた化合物（３５０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で９時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール−塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、標題化合物（４３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.14 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.41-1.68 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.78 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.73 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.40 (1H, s)。
［工程２］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程１で得られた化合物（４３０ｍｇ）に２規定塩酸（５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.20 (2H, m), 1.38-1.77 (7H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.92 (1H, tt, J = 11.7, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.54 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H28N3O2: 294.2182 [M + H]+; found: 294.2183。
［実施例３］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
参考例５で得られた化合物（１００ｍｇ）及び参考例３で得られた化合物（２６７ｍｇ）をシクロヘキサン（５ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液にピペリジン（０．０４８ｍＬ）及びプロピオン酸（０．０３６ｍＬ）のシクロヘキサン溶液（２ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）で精製し、標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.06 (2H, m), 1.15-1.68 (9H, m), 1.44 (9H, s), 1.93 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.80 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.03-3.17 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.81 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.47 (1H, s)。
［工程２］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１８０ｍｇ）に５規定塩酸（４ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.10 (2H, m), 1.17-1.33 (3H, m), 1.42-1.75 (6H, m), 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.43-2.58 (2H, m), 2.79-2.95 (3H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 6.94 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C17H30N3O2: 308.2338 [M + H]+; found: 308.2338。
［実施例４］５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
参考例６で得られた化合物（１１５ｍｇ）及び参考例３で得られた化合物（３５５ｍｇ）をシクロヘキサン（６ｍＬ）に懸濁した。ピペリジン（０．０６４ｍＬ）及びプロピオン酸（０．０４８ｍＬ）のシクロヘキサン（３ｍＬ）溶液を加え、１４時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／２）で精製し、標題化合物（１９０ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44-1.70 (6H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 1.94-2.04 (0.5H, m), 2.18-2.30 (1.5H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.34 (0.5H, tt, J = 9.3, 7.8 Hz), 4.58 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.3 Hz), 4.79 (1H, br), 6.68 (0.5H, s), 6.73 (0.5H, s), 7.39 (0.5H, s), 7.42 (0.5H, s)。
［工程２］５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程１で得られた化合物（１８５ｍｇ）に５規定塩酸（４ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（５１ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.87 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 0.91 (1.5H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.73 (6H, m), 1.85-2.06 (1H, m), 2.17-2.29 (1.5H, m), 2.41-2.64 (4H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.47 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.8 Hz), 4.72 (0.5H, tt, J = 8.2, 7.8 Hz), 6.97 (0.5H, s), 7.03 (0.5H, s), 7.53 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H26N3O2: 280.2025 [M + H]+; found: 280.2015。
［実施例５］５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例４と同様にして、参考例７で得た化合物（１０ｍｇ）から、標題化合物（２．０ｍｇ、ジアステレオマー混合物、トランス：シス＝１：１）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.15 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.44-1.72 (4H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.10-2.22 (1.5H, m), 2.41-2.63 (4.5H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 4.45 (0.5H, tt, J = 9.4, 7.4 Hz), 4.79 (0.5H, tt, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.98 (0.5H, s), 7.02 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s), 7.57 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C14H24N3O2: 266.1869 [M + H]+; found: 266.1874。
［実施例６］（２ＲＳ）−５−アミノ−２−（｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸
［工程１］メタンスルホン酸（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］へキサン−３−オール（１．００ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．７０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．９４ｍＬ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−２／１）で精製し、標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44 (1H, m), 0.54 (1H, m), 1.35 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.96 (3H, s), 5.19 (1H, m)。
［工程２］（２ＲＳ）−２−（｛１−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例２で得られた化合物（２５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６９０ｍｇ）及び本実施例の工程１で得られた化合物（２５０ｍｇ）を加えた。１１０℃で９時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.26 (1H, dt, J = 5.7, 3.9 Hz), 0.47 (1H, td, J = 7.8, 5.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.35-2.07 (8H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.03 (1H, tt, J = 10.2, 7.4 Hz), 4.75 (1H, br), 6.65 (1H, s), 7.37 (1H, s)。
［工程３］（２ＲＳ）−５−アミノ−２−（｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸
本実施例の工程２で得られた化合物（５５ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加え、再び溶媒を減圧留去した。得られた粗トリフルオロ酢酸塩を水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.34 (1H, dt, J = 5.4, 3.9 Hz), 0.45 (1H, td, J = 7.4, 5.4 Hz), 1.38-1.45 (2H, m), 1.46-1.71 (4H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.44-2.57 (2H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, tt, J = 10.2, 7.4 Hz), 6.92 (1H, s), 7.50 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H23N3NaO2: 300.1688 [M + Na]+; found: 300.1679。
［実施例７］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
参考例８で得られた化合物（１８５ｍｇ）及び参考例３で得られた化合物（５２４ｍｇ）をシクロヘキサン（６ｍＬ）に懸濁した。ピペリジン（０．０９４ｍＬ）及びプロピオン酸（０．０７１ｍＬ）のシクロヘキサン（２ｍＬ）溶液を加え、１２時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝９／１）で精製し、標題化合物（３２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.88 (8H, m), 1.43 (9H, s), 2.08-2.16 (4H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.6, 6.3 Hz), 2.80 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 14.6, 8.3 Hz), 3.03-3.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.72 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.73 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, s)。
［工程２］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程１で得られた化合物（２４６ｍｇ）に５規定塩酸（５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.39-1.87 (8H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.64 (1H, m), 4.09 (1H, m), 7.10 (1H, s), 8.01 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H26N3O3: 296.1974 [M + H]+; found: 296.1975。
［実施例８］５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例１で得られた化合物（７９６ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１１１ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３４ｍＬ）を加えた。さらに室温で１時間撹拌した後、参考例９で得られた化合物（３００ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、１５０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で９時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／３）で精製し、標題化合物のジアステレオマー混合物（４３１ｍｇ、トランス：シス＝１：３）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (2.25H, s), 1.33 (0.75H, s), 1.38 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.47-1.69 (6H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.81 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 3.93 (0.25H, m), 4.74 (1H, br), 6.70 (0.25H, s), 6.72 (0.75H, s), 7.44 (0.25H, s), 7.45 (0.75H, s)。
［工程２］５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程１で得られた化合物（３０６ｍｇ）に２規定塩酸（５ｍＬ）を加え、４０℃で３時間、５５℃で５時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物のジアステレオマー混合物（５０ｍｇ、トランス：シス＝１：３）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (2.25H, s), 1.31 (0.75H, s), 1.47-1.90 (10H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 3.97 (0.75H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.04 (0.25H, m), 6.97 (0.25H, s), 6.99 (0.75H, s), 7.63 (0.25H, s), 7.64 (0.75H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H28N3O3: 310.2131 [M + H]+; found: 310.2123。
［実施例９］５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例６と同様にして、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］へキサン−３−オールの代わりに３−メチルシクロヘキサノール（１．８４ｇ）を用い、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.32-1.40 (1H, m), 1.47-1.55 (1H, m), 1.55-1.76 (7H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.90-2.05 (3H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 4.24 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H28N3O2: 294.21815 [M + H]+; found: 294.21898。
［実施例１０］５−アミノ−２−［（１−シクロヘプチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］吉草酸
実施例１の工程１及び工程３と同様にして、３−ブロモシクロヘキセンの代わりにブロモシクロヘプタン（８９０ｍｇ）を用い標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.74 (10H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.99-2.08 (2H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 4.16 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H28N3O2: 294.21815 [M + H]+; found: 294.21863。
［実施例１１］５−アミノ−２−（｛１−［ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸
実施例３と同様にして、参考例１０で得られた化合物（０．２１ｇ）から、標題化合物（０．１９ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.37 (3H, m), 1.46-1.71 (7H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H26N3O2: 292.20250 [M + H]+; found: 292.20319。
［実施例１２］５−アミノ−２−（｛１−［ｅｎｄｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸
実施例３と同様にして、参考例１１で得られた化合物（０．１７ｇ）から、標題化合物（０．０７ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.15-1.23 (1H, m), 1.33-1.43 (2H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.55-1.71 (6H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.46-2.59 (3H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H26N3O2: 292.20250 [M + H]+; found: 292.20252。
［実施例１３］２−［（１−アダマンタン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−アミノ吉草酸
実施例３と同様にして、参考例１２で得られた化合物（０．１５ｇ）から、標題化合物（０．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.48-1.57 (1H, m), 1.58-1.72 (5H, m), 1.77-1.86 (5H, m), 1.92-1.99 (3H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.48-2.61 (4H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 4.17 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.65 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C19H30N3O2: 332.23380 [M + H]+; found: 332.23325。
［実施例１４］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３と同様にして、参考例１３で得られた化合物（０．０７ｇ）から、標題化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.47-1.73 (6H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.46-2.59 (2H, m), 2.84-2.95 (3H, m), 4.09 (1H, m), 4.36 (1H, m), 6.88-6.95 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.23-7.28 (2H, m), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C21H30N3O3: 372.22872 [M + H]+; found: 372.22850。
［実施例１５］（２Ｒ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸及び（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
参考例４で得られた化合物（３００ｍｇ）及び参考例３で得られた化合物（８６０ｍｇ）をシクロヘキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。ピペリジン（０．１５４ｍＬ）及びプロピオン酸（０．１１６ｍＬ）のシクロヘキサン（１０ｍＬ）溶液を加え、４８時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２５０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下室温で４時間、６０℃で２．５時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／３）で精製し、標題化合物（５６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02-1.15 (2H, m), 1.34-1.69 (7H, m), 1.43 (9H, s), 1.80-1.87 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 2.79 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.03-3.13 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.76 (1H, br), 6.67 (1H, s), 7.47 (1H, s)。
［工程２］（２Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル及び（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
本実施例の工程１で得られた化合物（４０ｍｇ）をヘキサン（１．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡセミ分取カラム（２．０ｃｍ×２５．０ｃｍ）を用いて高速液体クロマトグラフィーにより光学分割した。流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝７５／２５、検出波長：２２０ｎｍ。
分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両エナンチオマーをそれぞれ得た（１５ｍｇ）。両エナンチオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（０．４６ｃｍ×２５．０ｃｍ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝８０／２０＜ｖ／ｖ＞、検出波長：２２０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル（７．２分）、（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル（１１．２分）。
［工程３］（２Ｒ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程２で得られた（２Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル（１５．０ｍｇ）に５規定塩酸（２ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（２．２ｍｇ）を得た。
［工程４］（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程２で得られた（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル（１５．０ｍｇ）に５規定塩酸（２ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００（２００ｍｇ）を加えた。樹脂を水で洗浄した後、アンモニア水（４％、８０ｍＬ）で溶出した。溶出液を濃縮し、粗生成物をアセトンで洗浄して標題化合物（１．８ｍｇ）を得た。
［実施例１６］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル・塩酸塩
［工程１］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例１５の工程１で得られた化合物（７．００ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物（１．２６ｇ）を室温で加え一晩撹拌した。反応液に２規定塩酸（８．６ｍＬ）を加え中和し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣に塩化メチレンを加え無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し標記化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z 394 [M + H]+。
［工程２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル
本実施例の工程１で得られた５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（８．８５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（４．９５ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．１５ｇ）を室温で加え１８時間撹拌した。有機物を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.01-1.13 (2H, m), 1.38-1.72 (16H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 2.80-2.87 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J= 14.1, 7.8 Hz), 3.07 (2H, br s), 3.68-3.76 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.29-7.40 (6H, m).
MS (ESI) m/z 484 [M + H]+。
［工程３］５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル・塩酸塩
本実施例の工程２で得られた５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジルを１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を室温にて滴下しそのまま２４時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、標記化合物の粗生成物（８．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.22 (2H, m), 1.43-1.54 (1H, m), 1.62-1.89 (8H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.88-3.04 (5H, m), 4.10 (1H, tt, J= 12.1, 3.9 Hz), 5.07 (1H, d, J= 12.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.28-7.37 (6H, m), 8.82 (1H, d, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) m/z 384 [M + H]+。
［実施例１７］２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）吉草酸
［工程１］５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル
実施例１６で得た化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１９７ｍｇ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴ−ＭＭ、９０％、１８２ｍｇ）及びトリエチルアミン（１３５μｌ）を室温にて加え３日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、１０％食塩水で３回洗浄し、続いて飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し標題化合物（２５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (2H, q, J = 12.9 Hz), 1.43-1.55 (7H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 1.97-1.99 (2H, m), 2.67-2.88 (3H, m), 3.08-3.15 (3H, m), 3.68-3.70 (0.5H, m), 4.40-4.41 (0.5H, m), 5.05-5.10 (4H, m), 5.60-5.63 (1H, m), 6.54-6.56 (2H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.29-7.52 (7H, m).
MS (ESI) m/z 665 [M + H]+。
［工程２］２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）吉草酸
本実施例の工程１で得た化合物をエタノール（８ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、８５ｍｇ）を加え常圧水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、逆相ＨＰＬＣ分取にて精製し標題化合物（１２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.14 (2H, m), 1.41-1.44 (2H, m), 1.59-1.72 (5H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.71-2.80 (4H, m), 3.23-3.25 (3H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 3.82-3.83 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.23-7.30 (5H, m).
HRMS (ESI): m/z calcd for C25H37N4O3: 441.28656 [M + H]+; found: 441.28690。
［実施例１８］２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−ノルロイシルアミノ）吉草酸
［工程１］５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸ベンジル
実施例１７の工程１と同様にして、実施例１６で得た化合物（２００ｍｇ）及びＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（１７４ｍｇ）から，標題化合物（２４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83-0.88 (3H, m), 0.94 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.02-1.12 (2H, m), 1.23-1.74 (12H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.73-2.95 (3H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.67-3.76 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.09-5.11 (4H, m), 5.55-5.58 (1H, m), 6.55 (0.5H, s), 6.57 (0.5H, s), 6.84-6.93 (1H, m), 7.30-7.36 (9H, m), 7.51 (1H, s)。
［工程２］２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（Ｌ−ノルロイシルアミノ）吉草酸
実施例１７の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（２４４ｍｇ）から標題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.84-0.89 (3H, m), 0.94 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.04-1.14 (2H, m), 1.26-1.68 (13H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J = 14.5, 7.4 Hz), 3.11-3.27 (2H, m), 3.45-3.52 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.03 (1H, br s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C22H39N4O3: 407.30221 [M + H]+; found: 407.30257。
［実施例１９］（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸
実施例１５の工程４で得られた化合物（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−ニトロフェニル カルボナート（３３６ｍｇ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，３９巻，４８０頁）を室温で加え４日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、薄層クロマトグラフィーに付することで精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.08-1.18 (2H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.78 (5H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.70-2.84 (3H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.79 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.74 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C22H32N3O7: 450.22402 [M + H]+; found: 450.22369。
［実施例２０］（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］２−メチルプロピオン酸１−［（クロロカルボニル）オキシ］エチル
２−メチルプロピオン酸１−｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチル（ＷＯ２００５／６６１２２）（４１２ｍｇ）を−３０℃に冷却し、スルフリルクロライド（１５７μｌ）を加え、そのまま４５分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、標題化合物の粗生成物を得た。
［工程２］（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例１５の工程４で得られた化合物（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、本実施例の工程１で得られた化合物の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を０℃で加え３日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、有機物を酢酸エチル及びメタノールからなる混合溶媒（９５：５）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗成生物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製し、得られた個体を更に水で洗浄することにより標記目的化合物（９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.13 (2H, m), 1.16 (6H, d, J= 7.0 Hz), 1.41-1.49 (5H, m), 1.57-1.78 (5H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.53 (1H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.70-2.85 (3H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.84-3.92 (1H, m), 4.96 (1H, br s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.71 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C23H38N3O6: 452.27606 [M + H]+; found: 452.27610。
［実施例２１］（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチロキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル
［工程１］１−ヨードエチル イソプロピル カルボナート
１−クロロエチル イソプロピル カルボナート（１．００ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に室温にてヨウ化ナトリウム（２．１０ｇ）と１８−ｃｒｏｗｎ−６エーテル（１８５ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで標題化合物の粗生成物（１．５１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.24 (3H, d, J = 5.9 Hz), 4.95 (1H, tt, J = 6.3, 6.3 Hz), 6.76 (1H, q, J = 5.9 Hz)。
［工程２］（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸１−［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル
実施例２０で得られた化合物（９７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１８ｍｇ）を加え室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、本実施例の工程１で得られた化合物（７４ｍｇ）を０℃にて加えた。３日後、本実施例の工程１で得られた化合物（２５ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（６ｍｇ）を加え更に２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−塩化メチレン／メタノール＝９０／１０）で精製し、得られた粗成生物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.17 (8H, m), 1.30-1.32 (6H, m), 1.42-1.69 (13H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.68-2.96 (3H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 4.85-4.92 (1H, m), 5.23 (0.5H, br s), 5.31 (0.5H, br s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.79 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.45 (0.5H, s), 7.46 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C29H48N3O9: 582.33905 [M +H]+; found: 582.33901。
［実施例２２］（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］Ｓ−エチル Ｏ−（１−ヨードエチル）チオカルボナート
Ｏ−（１−クロロエチル）Ｓ−エチル チオカルボナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６年、８巻、６２７頁）（５．０ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、室温にてヨウ化ナトリウム（１１．６ｇ）と１８−クラウン−６（２．３５ｇ）を加え１００℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し酢酸エチルを加え、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することにより、標題化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.18 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 6.89 (1H, q, J = 6.3 Hz)。
［工程２］ピバル酸１−｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチル
ピバル酸（３．０２ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、氷冷にて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０．０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４．９７ｇ）を順次加え、そのまま３０分間撹拌した。次に本実施例の工程１で得られた化合物の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加え室温にて６日間撹拌した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製することにより、標題化合物（２．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 6.92 (1H, q, J= 5.5 Hz)。
［工程３］（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例２０の工程１及び工程２と同様の方法で、本実施例の工程２で得た化合物及び実施例１５の工程４で得られた化合物（５００ｍｇ）から標題化合物（２６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.11-1.19 (11H, m), 1.43-1.76 (10H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 5.38 (1H, br s), 6.75 (1H, q, J= 5.4 Hz), 7.07 (1H, s), 8.79 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C24H40N3O6: 466.29171 [M + H]+; found: 466.29083。
［実施例２３］（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］シクロヘキサンカルボン酸１−｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチル
実施例２２の工程１及び工程２と同様の方法で、Ｏ−（１−クロロエチル）Ｓ−エチル チオカルボナート（４．０ｇ）とシクロヘキサンカルボン酸（３．０４ｇ）から標題化合物（１．６２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.28 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.48 (2H, m), 1.49 (3H, d, J = 5.5 Hz), 1.60-1.66 (1H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.5 Hz)。
［工程２］（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例２０の工程１及び工程２と同様の方法で、本実施例の工程１で得た化合物及び実施例１５の工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）から標題化合物（３１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.31 (5H, m), 1.39-1.47 (7H, m), 1.57-1.78 (8H, m), 1.84-1.92 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.28 (1H, tt, J= 11.2, 3.6 Hz), 2.68-2.84 (3H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 3.86 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 4.95 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 6.78 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C26H42N3O6: 492.30736 [M + H]+; found: 492.30677。
［実施例２４］２−（２−アミノエトキシ）−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
［工程１］（２Ｚ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝モルホリン−３−オン
３−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液（１．０２Ｍ、３．００ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応溶液に、参考例４で得られた化合物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、室温までゆっくりと昇温し、１４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.08 (2H, m), 1.43 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.85 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.24 (2H, m), 6.10 (1H, br), 6.93 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.58 (1H, s)。
［工程２］２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝モルホリン−３−オン
本実施例の工程１で得られた化合物（３３０ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（含水、３００ｍｇ）を懸濁させた。常圧水素雰囲気下、室温で１時間、４５℃で１時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１−１０／１）で精製し、標題化合物（３２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (2H, m), 1.44 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J = 15.2, 9.0 Hz), 3.25-3.32 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.03 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 6.31 (1H, br), 6.80 (1H, s), 7.45 (1H, s)。
［工程３］２−（２−アミノエトキシ）−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
本実施例の工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）に濃塩酸（７ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.72 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.83-3.07 (4H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.58 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H26N3O3: 296.1974 [M + H]+; found: 296.1962。
［実施例２５］２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
［工程１］（６Ｒ）−４−（メトキシメチル）−６−メチルモルホリン−３−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（６３％，４．４ｇ，１１６ｍｍｏｌ）に、（６Ｒ）−６−メチルモルホリン−３−オン（ＥＰ３５０００２）（１２．１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を氷冷下で３０分間かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した後、さらに室温で３０分間撹拌した。クロロメチル メチルエーテル（１０ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を氷冷下で３０分間かけて滴下した。氷冷下で３０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。水を適量加えた後、酢酸エチルで数回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０）にて精製し、標題化合物（７．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.22-3.34 (5H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.31 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.88 (1H, d, J = 9.8 Hz)。
［工程２］（６Ｒ）−４−（メトキシメチル）−６−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝モルホリン−３−オン
ジイソプロピルアミン（１．０５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．５７Ｍ、４．５０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１５分、室温で５分間撹拌した。反応溶液を−７８℃に冷却した後、本実施例の工程１で得られた化合物（１．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で１．５時間撹拌した。その後、参考例４で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで昇温し、１４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製した。得られた粗生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４５ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素触媒（含水、３００ｍｇ）を懸濁させた。常圧水素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（９４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 15.2, 7.0 Hz), 3.14 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.58 (1H, s)。
［工程３］２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
本実施例の工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）に濃塩酸（４ｍＬ）を加え、２０時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗塩酸塩を水に溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂を水で洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 14.6, 9.8 Hz), 2.95 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 14.6, 3.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.96 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H28N3O3: 310.2131 [M + H]+; found: 310.2131。
［実施例２６］２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
［工程１］３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．８９ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６３％、３２１ｍｇ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、参考例４で得られた化合物（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、５００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下５５℃で５時間撹拌した。セライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。これをＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−１／２）で精製し、標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03-1.15 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45 (1H, m), 1.57-1.69 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.79 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, s), 7.42 (1H, s)。
［工程２］２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸エチル
本実施例の工程１で得られた化合物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液（１．０２Ｍ、２．００ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で１時間撹拌した。クロロトリメチルシラン（０．２７ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁溶液を−７８℃でゆっくりと滴下した。−７８℃で１時間撹拌して原料の消失を確認した後、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた。室温まで昇温し、２時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ）を加えた。５０℃で１２時間撹拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１−酢酸エチル−塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（２６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.05-1.14 (2H, m), 1.18 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (1.5H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.70 (13H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.57-2.76 (2H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.79 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 4.06-4.22 (3H, m), 5.01 (0.5H, br), 5.18 (0.5H, br), 6.71 (1H, s), 7.43 (1H, s)。
［工程３］２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−３−［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
本実施例の工程２で得られた化合物（１６０ｍｇ）に濃塩酸（５ｍＬ）を加え、１０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗塩酸塩をメタノールに溶解し、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−２００を加えた。樹脂をメタノールで洗浄した後、４％アンモニア水で溶出した。溶出液を濃縮して標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.12-1.25 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.69-1.92 (5H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.25 (1H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.91-3.14 (3H, m), 3.19 (0.5H, m), 3.27 (0.5H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 7.08 (1H, s), 7.70 (0.5H, s), 7.72 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C17H29N4O2: 321.2291 [M + H]+; found: 321.2283。
［実施例２７］（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］酢酸１−｛［（エチルチオ）カルボニル］オキシ｝エチル
酢酸（１．６９ｍＬ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解し、氷冷にて硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０．０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（４．９７ｇ）を順次加えそのまま１時間撹拌した。次に実施例２２の工程１で得られた化合物を加え室温にて３日間撹拌した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製することにより、標題化合物（１．６７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.09 (3H, s), 2.81-2.95 (2H, m), 6.94 (1H, q, J = 5.9 Hz)。
［工程２］酢酸１−［（クロロカルボニル）オキシ］エチル
本実施例の工程１で得られた化合物（３９４ｍｇ）を−３０℃に冷却し、スルフリルクロライド（１７５μＬ）を加えそのまま３０分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、標題化合物の粗生成物を得た。
［工程３］（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例１５の工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）をアセトニトリル（１２ｍL）及び水（３ｍL）からなる混合溶媒に溶解し、本実施例の工程２で得られた化合物の塩化メチレン（１ｍL）溶液を０℃で加え２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去して粗成生物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−塩化メチレン／メタノール＝９０／１０）で精製した。得られた個体を酢酸エチル−アセトン混合溶媒に溶解し、不溶物を濾過除去し濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにて精製し標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.09-1.21 (2H, m), 1.45 (3H, d, J= 5.5 Hz), 1.52-1.75 (6H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.13-2.19 (2H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.31 (1H, br s), 6.77-6.81 (1H, m), 6.99 (1H, s), 8.97 (1H, s)。
［実施例２８］（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−［（｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］吉草酸
［工程１］Ｓ−エチル Ｏ−（ヨードメチル） チオカーボネート
Ｏ−（クロロメチル） Ｓ−エチル チオカーボネート（１０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（２９．１ｇ）及び１８−クラウン−６（５．１ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。原料が残存していたため、ヨウ化ナトリウム（２９．１ｇ）及び１８−クラウン−６（５．１ｇ）を追加し、室温で４８時間、さらに１００℃で５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を分離した。水層に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、再抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去、乾燥して、標記化合物（１２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.99 (2H, s)。
［工程２］２−メチルプロパン酸｛［（エチルスルファニル）カルボニル］オキシ｝メチル
塩化メチレン及び水からなる混合溶媒（１：２、１２０ｍＬ）に溶解したイソ酪酸（２．９ｍＬ）に、氷冷下で硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１．０ｇ）と炭酸水素ナトリウム（５．５ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この反応液に本実施例の工程１で得られた化合物（４．０ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を室温下で加え、終夜撹拌した。有機層を分離した後、さらに水層を塩化メチレンで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）にて精製し、標題化合物（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s)。
［工程３］２−メチルプロパン酸［（クロロカルボニル）オキシ］メチル
本実施例の工程２で得られた化合物（４００ｍｇ）を−３０℃に冷却し、スルフリルクロライド（１５９μＬ）を加え、同温で２０分間撹拌した。氷浴に代えて２０分間、さらに室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去、乾燥して標題化合物の粗生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 5.83 (2H, s)。
［工程４］（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−［（｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］吉草酸
アセトニトリル及び水からなる混合溶媒（１／１、１２ｍＬ）に溶解した実施例１５の工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）に、氷冷下でトリエチルアミン（３６７μＬ）を加え、本実施例の工程３で得られた化合物のアセトニトリル溶液（３．０ｍＬ）を加え、氷冷下で１．５時間、室温下で一昼夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−塩化メチレン／メタノール＝８５／１５）にて精製し、標題化合物（１７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.57-1.81 (5H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.14 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.66 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 438 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z calcd for C22H36N3O6: 438.26041 [M + H]+; found: 438.26052。
［実施例２９］（２Ｓ）−５−［（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルオキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］２，２−ジメチルプロパン酸｛［（エチルスルファニル）カルボニル］オキシ｝メチル
塩化メチレン及び水からなる混合溶媒（１／２、１２０ｍＬ）に溶解したピバリン酸（４．２ｇ）に、氷冷下で硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１．０ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（６．８ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この反応液に実施例２８の工程１で得られた化合物（５．０ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を室温下で加え、一昼夜撹拌した。有機層を分離した後、さらに水層を塩化メチレンで数回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。固体が析出したため、ジエチルエーテルに懸濁させて、ろ過して除いた。ろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２）にて精製し、標題化合物（３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s)。
［工程２］（２Ｓ）−５−［（｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチルオキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例２８の工程３及び工程４と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（４３７ｍｇ）及び実施例１５の工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）から、標題化合物（２９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.17 (2H, m), 1.21 (9H, s), 1.41-1.50 (2H, m), 1.58-1.78 (5H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.13 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.67 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 452 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z calcd for C23H38N3O6: 452.27606 [M + H]+; found: 452.27619。
［実施例３０］（２Ｓ）−５−［（｛［（シクロへキシルカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］シクロヘキサンカルボン酸{[(エチルスルファニル)カルボニル]オキシ}メチル
実施例２９の工程１と同様にして、シクロヘキサンカルボン酸（５．２ｇ）及び実施例２８の工程１で得られた化合物（５．０ｇ）から、標題化合物（４．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.31 (3H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.50 (2H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J = 11.3, 3.5 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.80 (2H, s)。
［工程２］（２Ｓ）−５−［（｛［（シクロへキシルカルボニル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例２８の工程３及び工程４と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（４８９ｍｇ）及び実施例１５の工程４で得られた化合物（４００ｍｇ）から、標題化合物（２８１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.19-1.33 (3H, m), 1.39-1.50 (4H, m), 1.58-1.78 (8H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.35 (1H, tt, J= 11.3, 3.9 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.17 (1H, br s), 5.71 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.68 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 478 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z calcd for C25H40N3O6: 478.29171 [M + H]+; found: 478.29145。
［実施例３１］（２Ｓ）−５−（｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］酢酸｛［（エチルスルファニル）カルボニル］オキシ｝メチル
実施例２９の工程１と同様にして、酢酸（０．７８ｇ）及び実施例２８の工程１で得られた化合物（１．６ｇ）から、標題化合物（０．８６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.14 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.81 (2H, s)。
［工程２］（２Ｓ）−５−（｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロへキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例２８の工程３及び工程４と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１７７ｍｇ）及び実施例１５の工程４で得られた化合物（２００ｍｇ）から、標題化合物（２０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.59-1.80 (5H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.26-5.30 (1H, br m), 5.70 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.78 (1H, s).
LRMS (ESI) m/z 410 [M + H]+.
HRMS (ESI) m/z calcd for C20H32N3O6: 410.22911 [M + H]+; found: 410.22892。
［実施例３２］（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例１５の工程４で得られた化合物（０．７５ｇ）の水（３．１３ｍＬ）溶液に、２−メチルプロピオン酸（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）エチル（０．７０ｇ）のアセトニトリル（１２．５５ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。ヘキサンを添加することで発生した固体をろ取し、減圧下乾燥させることにより、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。分析条件：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ（５μｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール（トリフルオロ酢酸０．５ｖ％、ジエチルアミン０．５ｖ％含有）＝８５／１５（１ｍＬ／ｍｉｎ）。保持時間：９．４分（異性体Ａ；観測されず）、１１．４分（異性体Ｂ；観測されず）、１３．６分（標題化合物）、１５．８分（異性体Ｃ；観測されず）。
MS (FAB) m/z 452 [M + H]+.
HRMS (ESI): m/z calcd for C23H38N3O6: 452.27606 [M + H]+; found: 452.27582。
［実施例３３］５−アミノ−２−｛［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝吉草酸エチル
参考例１４で得られた化合物（５５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温にて塩化リチウム（６１ｍｇ）を加え５分間撹拌した。この反応液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２１７μＬ）を氷冷にて加え２０分間撹拌した。さらに参考例１５で得られた化合物（２５０ｍｇ）を氷冷にて加えそのまま一晩撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７−１／１）で精製して標題化合物（３４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, s), 1.18-1.24 (1H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45-1.63 (16H, m), 1.72-1.82 (4H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 7.04 (1H, br s), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.58 (1H, s)。
［工程２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチルｌ｝吉草酸エチル
本実施例の工程１で得られた化合物（３４７ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水，１７０ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温にて７時間撹拌した。触媒を濾過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し標題化合物（３３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (6H, s), 1.14-1.22 (4H, m), 1.41-1.77 (19H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.73-2.80 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J= 13.7, 7.4 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 4.00 (1H, tt, J = 12.1, 3.8 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.73 (1H, br s), 6.67 (0H, s), 7.41 (1H, s)。
［工程３］５−アミノ−２−｛［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
本実施例の工程２で得られた化合物に５規定塩酸（１０ｍＬ）を加え６時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ（イオン交換樹脂、２．５ｇ）を加えた。樹脂をイオン交換水で洗浄後、２．８％アンモニア／メタノール溶液（２８％アンモニア水をメタノールで１０倍希釈した溶液）で溶出した。溶出液を濃縮し、標題化合物（１５８ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.99 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.21-1.28 (1H, m), 1.40-1.44 (1H, m), 1.50-1.78 (9H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.84-2.94 (2.33H, m), 3.55 (0.66H, t, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (1H, m), 6.94 (0.66H, s), 6.96 (0.33H, s), 7.58 (0.66H, s), 7.62 (0.33H, s)。
［実施例３４］（２Ｒ，４Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸及び（２Ｓ，４Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］（３Ｅ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝ピペリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００９年、１１巻、５４１０頁）（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、リチウムへキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、１規定テトラヒドロフラン溶液、４．０４ｍＬ）を−７８℃にて滴下し２０分間撹拌した。続いて参考例４の工程３で得られた化合物（５１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール＝９２／８）で精製し、標題化合物（６１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10-1.17 (2H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.07-2.14 (3H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 16.5, 11.1, 2.5 Hz), 3.06-3.12 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 5.78 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, s)。
［工程２］（３Ｅ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例の工程１で得られた化合物（６１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に１．５７Ｍ−ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１．４９ｍＬ）を−７８℃にて加え、４５分間撹拌した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０５ｍｇ）を−７８℃にて加え徐々に昇温させそのまま一晩撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３−３／７）で精製し、標題化合物（８３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.11-1.18 (2H, m), 1.42-1.52 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.63-1.73 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.05-2.14 (3H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 16.8, 11.0, 2.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.5, 10.2 Hz), 3.41-3.47 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, s)。
［工程３］（５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例の工程２で得られた化合物（８３０ｍｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（含水、２０７ｍｇ）を加え水素雰囲気下１３時間撹拌した。触媒を濾過、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.96 (2H, d, J = 6.7 Hz), 0.99 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.03-1.23 (3H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.52 (6H, s), 1.53 (3H, s), 1.55-1.68 (3H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.96-2.10 (3H, m), 2.60-2.91 (2H, m), 3.04-3.20 (2H, m), 3.65-3.97 (2H, m), 6.73 (0.7H, s), 6.76 (0.3H, s), 7.41 (1.0H, s)。
［工程４］（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例の工程３で得られた化合物（７８８ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈセミ分取カラム（２．０ｃｍ×２５．０ｃｍ）を用いて高速液体クロマトグラフィーによりジアステレオマー分割した。流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８８／１２、検出波長：２１０ｎｍ。カラム温度：２５℃。
分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両ジアステレオマーをそれぞれ得た（（３Ｒ，５Ｓ）−体：７２ｍｇ、（３Ｓ，５Ｓ）−体：３７１ｍｇ）。両ジアステレオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（０．４６ｃｍ×１５．０ｃｍ）、流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８０／２０−２０／８０、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：（３Ｒ，５Ｓ）−体（４．６分）、（３Ｓ，５Ｓ）−体（５．２分）。
［工程５］（２Ｒ，４Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程４で得られた（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ）から、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.19 (2H, m), 1.37-1.50 (2H, m), 1.64-1.75 (3H, m), 1.81-1.92 (3H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J = 14.2, 6.3 Hz), 2.54-2.60 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 2.92-2.85 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.2, 3.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.56 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C17H29N3Na1O2: 330.21575 [M + H]+; found: 330.21629。
［工程６］（２Ｓ，４Ｓ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程４で得られた（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７１ｍｇ）から、標題化合物（２１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.19 (2H, m), 1.22-1.29 (1H, m), 1.43-1.51 (1H, m), 1.64-1.85 (6H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.9, 6.6 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 7.1 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.0, 3.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.54 (1H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C17H30N3O2: 308.23380 [M + H]+; found: 308.23370。
［実施例３５］（２Ｒ，４Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸及び（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］（３Ｅ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−ピペリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ、２００９年、１１巻、５４１０頁）（７７２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、１規定テトラヒドロフラン溶液，３．１２ｍＬ）を−７８℃にて滴下し１時間撹拌した。続いて１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−酢酸エチル／メタノール＝９２／８）で精製し、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
［工程２］（３Ｅ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（５００ｍｇ）から、標題化合物（４９２ｍｇ）を得た。
［工程３］（５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４の工程３と同様にして、本実施例の工程２で得られた化合物（４９０ｍｇ）から、標題化合物（４６０ｍｇ）を得た。
［工程４］（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例の工程３で得られた化合物（４６０ｍｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈセミ分取カラム（２．０ｃｍ×２５．０ｃｍ）を用いて高速液体クロマトグラフィーによりジアステレオマー分割した。流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０、検出波長：２１０ｎｍ。カラム温度：２５℃。
分割した溶液の溶媒を減圧留去して、両ジアステレオマーをそれぞれ得た（（３Ｒ，５Ｒ）−体：２９８ｍｇ、（３Ｓ，５Ｒ）−体：１０９ｍｇ）。両ジアステレオマーは分析用高速液体クロマトグラフィーにより光学的に純粋であることを確認した。カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（０．４６ｃｍ×１５．０ｃｍ）、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝８０／２０、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：（３Ｒ，５Ｒ）−体（５．８分）、（３Ｓ，５Ｒ）−体（７．６分）。
［工程５］（２Ｒ，４Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程４で得られた（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９８ｍｇ）から標題化合物（１３４ｍｇ）として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.09-1.27 (3H, m), 1.43-1.52 (1H, m), 1.63-1.86 (6H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 13.5, 6.5 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 13.9, 6.8 Hz), 3.93 (1H, tt, J = 12.1, 3.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.55 (1H, s)。
［工程６］（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−４−メチル−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程４で得られた（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ）から、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09-1.19 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m), 1.63-1.77 (3H, m), 1.80-1.91 (3H, m), 2.00-2.05 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 2.84-2.93 (2H, m), 3.93 (1H, tt, J = 12.5, 3.5 Hz), 6.93 (1H, s), 7.57 (1H, s)。
［実施例３６］４−（アミノメチル）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ヘキサン酸
［工程１］４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４イルｌ］メチル｝ヘキサ−２−エン酸エチル
実施例２６の工程１で得られた化合物（１４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ、１規定テトラヒドロフラン溶液，５６１μＬ）を−７８℃にて滴下し１時間撹拌した。続いて参考例１６で得られた化合物（１１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃にて滴下し−７８℃で３時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これを塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解しメタンスルホニルクロライド（８７μＬ）及びトリエチルアミン（２３５μＬ）を室温にて加え３時間撹拌した。これに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５１μＬ）を室温にて加え一晩撹拌した。反応溶液に塩化メチレンを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）で精製し標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05-1.16 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.63 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 4.05-4.19 (2H, m), 6.57 (0.5H, s), 6.59 (0.5H, s), 6.76 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.13 (1H, br s)。
［工程２］４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ヘキサン酸エチル
実施例３４の工程３と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（８０ｍｇ）から、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.83 (1H, t, J = 7.4 Hz), 0.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.04-1.15 (2H, m), 1.19 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 1.42-1.48 (11H, m), 1.58-1.68 (3H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.82-2.99 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.46 (1H, br s), 6.68 (1H, s), 7.42 (1H, s)。
［工程３］４−（アミノメチル）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝ヘキサン酸・塩酸塩
本実施例の工程２で得られた化合物（４７ｍｇ）に５規定塩酸（２ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。放冷後減圧下溶媒留去した。得られた残渣をイオン交換水に溶解し、メンブランフィルターを通して不要物を除き、再度溶媒留去することで、標記目的化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.90-0.98 (6H, m), 1.16-1.24 (2H, m), 1.36-1.57 (4H, m), 1.74-1.92 (6H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.85-3.03 (5H, m), 4.21-4.27 (1H, m), 7.55 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s), 8.90 (0.5H, s), 8.92 (0.5H, s).
HRMS (ESI): m/z calcd for C18H32N3O2: 322.24945 [M + H]+; found: 322.24948。
［実施例３７］５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝吉草酸エチル
実施例３３の工程１と同様にして、参考例１７で得られた化合物（３０７ｍｇ）と参考例１４で得られた化合物を用いて、標題化合物（３７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.46 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.74-1.91 (6H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14-3.17 (2H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.37-7.41 (4H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.64-7.67 (5H, m)。
［工程２］（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝吉草酸エチル
本実施例の工程１で得られた化合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、６８２μＬ）を室温にて加え一晩撹拌した。さらに、フッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、２０４μＬ）を室温にて加え４日間撹拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 1.66-1.78 (4H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, br s), 7.21 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.61 (1H, s)。
［工程３］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸エチル
実施例３３の工程２と同様にして、本実施例の工程２で得られた化合物（５０ｍｇ）から、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.71 (6H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.05-3.14 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.07-4.13 (3H, m), 4.74 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 7.45 (1H, s)。
［工程４］５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程３で得られた化合物（５１ｍｇ）から、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.61-1.89 (10H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 2.85-2.92 (3H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.59 (1H, s)。
［実施例３８］５−アミノ−２−（｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸
［工程１］（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチレン）吉草酸エチル
実施例３７の工程２で得られた化合物（１７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ）、４−ヒドロキシピリジン（５０ｍｇ）及び４０％ジイソプロピルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（２７６ｕＬ）を加え５５℃で５．５時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.68-1.79 (4H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.12-3.17 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.45 (1H, m), 6.78-6.82 (3H, m), 7.19 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.44 (2H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz)。
［工程２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸エチル
実施例３３の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（５０ｍｇ）から、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.51-1.70 (6H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.20-2.32 (4H, m), 2.69 (1H, dd, J = 13.7, 6.7 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.97 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.10 (3H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 11.0, 3.9 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.70 (1H, s), 6.80 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.43 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz)。
［工程３］５−アミノ−２−（｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸・塩酸塩
実施例３６の工程３と同様にして、本実施例の工程２で得られた化合物（４５ｍｇ）から、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.69-1.89 (6H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.28-2.42 (4H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 2.90-2.99 (3H, m), 3.04 (2H, dd, J= 15.3, 9.0 Hz), 4.47 (1H, tt, J= 12.1, 3.9 Hz), 4.96 (1H, tt, J= 11.3, 4.3 Hz), 7.60-7.64 (3H, m), 8.63-8.65 (2H, m), 8.96-8.97 (1H, m)。
［実施例３９］５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
［工程１］（２Ｅ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝吉草酸メチル
実施例３の工程１と同様にして、参考例１８で得られた化合物（０．７９ｇ）から、標題化合物（１．４２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44-1.53 (3H, m), 1.48 (9H, s), 1.63-1.80 (4H, m), 1.85-2.04 (5H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, s)。
［工程２］５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸メチル
実施例３３の工程２と同様にして、本実施例の工程１で得られた化合物（１．４２ｇ）から、標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44-1.69 (7H, m), 1.81-1.88 (4H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.76 (1H, brs), 6.72 (1H, s), 7.50 (1H, s)。
［工程３］５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
実施例３３の工程３と同様にして、本実施例の工程２で得られた化合物（１．１１ｇ）から標題化合物（０．３９ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.46-1.55 (3H, m), 1.58-1.72 (5H, m), 1.80-1.87 (3H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.85-2.94 (3H, m), 3.99-4.04 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
HRMS (ESI) m/z calcd C16H28N3O2: 294.21815 [M + H]+: found: 294.21739。
［実施例４０］（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物
実施例１５の工程４で得られた化合物（２．０４ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に懸濁撹拌させ、ｐ−トルエンスルホン酸塩１水和物（１．３２ｇ）を加え、室温にて１日間撹拌した。析出晶を減圧ろ取し、１日間風乾して標題化合物（３．０１ｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.11-1.21 (2H, m), 1.43-1.79 (7H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 2.85-2.95 (3H, m), 4.07 (1H, tt, J = 11.7, 3.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, s).
元素分析：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ、
理論値：Ｃ；５９．３３，Ｈ；７．５８，Ｎ；９．０２，Ｏ；１７．１８，Ｓ；６．８９、
実測値：Ｃ；５９．０９，Ｈ；７．５３，Ｎ；８．９２，Ｏ；１７．２２，Ｓ；６．７８。
得られた標題化合物の粉末Ｘ線回折の結果を図１及び表１に、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を図２に示す。尚、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は乾燥窒素２００ｍＬ／分気流下、昇温速度１０℃／分で測定した。
［表１］実施例４０の化合物の粉末Ｘ線回折
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回折ピーク ２θ（°） 面間隔 ｄ（Å） 相対強度（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
３．７ ２３．９ １００
７．４ １１．９ ３９．０
１１．４ ７．８ １２．２
１７．６ ５．０ １４．３
１９．０ ４．７ １２．４
１９．９ ４．５ ６３．６
２０．７ ４．３ ２２．１
２２．９ ３．９ １４．０
２４．９ ３．６ １７．６
２７．８ ３．２ １１．０
――――――――――――――――――――――――――――――――――
［実施例４１］（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・１水和物
実施例４０で得られた化合物（１０１．６ｍｇ）に６％含水テトラヒドロフラン（６００μＬ）を加え、６０℃にて加熱溶解した。室温にて１日間放置し、析出晶をろ取し、１日間風乾して標題化合物（７９．３ｍｇ）を得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１Ｈ２Ｏ、
理論値：Ｃ；５７．１２，Ｈ；７．７１，Ｎ；８．６９，Ｏ；１９．８５，Ｓ；６．６３、
実測値：Ｃ；５６．９０，Ｈ；７．６９，Ｎ；８．６７，Ｏ；１９．８１，Ｓ；６．４２。
得られた標題化合物の粉末Ｘ線回折の結果を図３及び表２に、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の結果を図４に示す。尚、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）は乾燥窒素２００ｍＬ／分気流下、昇温速度１０℃／分で測定した。
［表２］実施例４１の化合物の粉末Ｘ線回折
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
回折ピーク ２θ（°） 面間隔 ｄ（Å） 相対強度（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
３．９ ２２．９ ７３．９
６．７ １３．１ ２１．８
７．７ １１．５ ３５．３
１０．４ ８．５ ２０．７
１１．５ ７．７ ２１．４
１３．８ ６．４ ２３．７
１４．２ ６．３ ２６．９
１４．６ ６．１ ３１．２
１５．５ ５．７ ３５．７
１６．４ ５．４ ４０．４
１７．６ ５．０ ６１．９
１８．１ ４．９ ４８．０
１８．８ ４．７ １００
１９．６ ４．５ ３８．１
２０．８ ４．３ ４１．１
２１．１ ４．２ ４５．３
２２．２ ４．０ ５１．５
２４．３ ３．７ ２９．１
――――――――――――――――――――――――――――――――――
［試験例１］ＴＡＦＩａ酵素阻害活性の測定
（１） ＴＡＦＩの活性化
反応液の調製にはＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、以下ＨＢＳ）を用いた。２５０μｇ／ｍＬのＴＡＦＩ溶液１２μＬに、４Ｕ／ｍＬヒトトロンビン、１２Ｕ／ｍＬウサギ肺トロンボモジュリン、及び１２ｍＭ ＣａＣｌ２を含むＨＢＳ溶液を３０μＬ添加し、穏やかに撹拌した後、室温でＴＡＦＩを活性化させた。１０分後に１００μＭ ＰＰＡＣＫ（トロンビン阻害剤）を１０μＬ加え、トロンビンを中和することによりＴＡＦＩの活性化を終了させた。生成したＴＡＦＩａは氷中保存し、測定に用いる直前に終濃度０．１％となるように調製したＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＨＢＳ溶液２０５０μＬで希釈した。
（２）ＴＡＦＩａ阻害活性の測定
被検物質はＨＢＳで溶解し、評価濃度の１０倍濃度からなる希釈系列を調製した。９６ｗｅｌｌプレートの各ｗｅｌｌに８０μＬのＴＡＦＩａ溶液及び１０μＬの被検物質を添加し、１０分間振盪して混和させた。各ｗｅｌｌに５ｍｇ／ｍＬに調製したフリルアクリロイル−アラニル−リジン（ＦＡＡＬ）を１０μＬずつ添加し、この混合液の３３０ｎｍにおける吸光度の推移を３０分間読み取り、基質の分解速度を測定した。
（３）阻害活性ＩＣ５０の算出
各ｗｅｌｌにおける基質の分解速度をＴＡＦＩａ溶液の希釈系列よりなる標準曲線に当てはめ、ＴＡＦＩａ活性を算出した。被検化合物の濃度とＴＡＦＩａ活性の相関より、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。なお、対照として、化合物Ａ（国際公開第２００２／０１４２８５号パンフレット中の実施例７の化合物）を用いた。結果を表３に示す。
［表３］ＴＡＦＩａ酵素阻害活性
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実施例番号 ＴＡＦＩａ ＩＣ５０（μＭ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
１ ０．０２１
２ ０．００８３
３ ０．００８８
４ ０．０１４
５ ０．０３６
６ ０．０２１
７ ０．０２６
８ ０．０１９
９ ０．０１８
１０ ０．０２１
１１ ０．０１４
１２ ０．０２５
１３ ０．０１２
１４ ０．０１３
１５（２Ｒ体） ＞０．１０
１５（２Ｓ体） ０．００７８
２４ ０．００８１
２５ ０．００７０
２６ ０．０２１
３３ ０．００７５
３４（２Ｒ，４Ｓ体） ０．０３４
３４（２Ｓ，４Ｓ体） ０．００５４
３５（２Ｒ，４Ｒ体） ＞０．１０
３５（２Ｓ，４Ｒ体） ０．００５１
３６ ０．０１０
３７ ０．０１９
３８ ０．００９８
３９ ０．００９３
４０ ０．００２６
化合物Ａ ０．０３４
――――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明の化合物は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。
［試験例２］血漿塊溶解時間の測定による線溶促進活性の評価
９６穴プレートに２０μＬ／ｗｅｌｌのＨＢＳ、５０μＬ／ｗｅｌｌのヒト正常血漿、１０μＬ／ｗｅｌｌの化合物溶液（ＨＢＳにより溶解し、同バッファーにて段階希釈して化合物溶液を調製した）、１０μＬ／ｗｅｌｌのｔＰＡ（アクチバシン（協和発酵キリン）を添付の溶解液により６０万Ｕ／ｍＬになるように調製し、ＨＢＳにより希釈）を添加して撹拌後、１０μＬ／ｗｅｌｌの反応液Ａ（１３．８Ｕ／ｍＬのヒトトロンビン、１７０ｍＭのＣａＣｌ２及び０．９Ｕ／ｍＬのトロンボモジュリン）を添加して再び撹拌してプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を、３７℃で保温しながら３０秒ごとに測定し、凝固の程度を測定した。吸光度の推移のうち線溶過程における最大吸光度（ＡＢＳ−ｍａｘ）と最小吸光度（ＡＢＳ−ｍｉｎ）の平均値（ＡＢＳ−ａｖｅ：［（ＡＢＳ−ｍａｘ）−（ＡＢＳ−ｍｉｎ）］／２）に最も近い吸光度を示す時点を１／２ ｌｙｓｉｓ ｔｉｍｅ（１／２ ＬＴ）として各ウェルの線溶活性の指標とした。被験物質の濃度と１／２ ＬＴの関係から、１／２ ＬＴを５０％とする濃度をＥＣ５０として算出した。なお、対照として、化合物Ａ（国際公開第２００２／０１４２８５号パンフレット中の実施例７の化合物）を用いた。結果を表４に示す。
［表４］線溶促進活性
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実施例 血漿塊溶解 ＥＣ５０（ｎＭ）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
１５（２Ｓ体） １２
化合物Ａ ６５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明の化合物は、優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。
［試験例３］ラット血栓塞栓症モデルでの線溶促進活性の評価
Ｗｉｓｔａｒラット（購入先：日本ＳＬＣ社）を使用した。任意の時点において０．５％メチルセルロース溶液で調製した被検物質を経口投与し、又は生理食塩水で調製した被験物質を静脈内投与し、４０分後又は４時間後にチオペンタール麻酔下にて頸静脈より生理食塩水で２．２５Ｕ／ｍＬに調製したＰＴ試薬（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ ｐｌｕｓ、Ｓｙｓｍｅｘ）を持続注入（１６．８ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ ｘ ２０ｍｉｎ）した。陽性対照群として、過剰用量のＴＡＦＩａ阻害薬投与群を設定した。ＰＴ試薬の注入開始から４５分後に頚静脈よりクエン酸採血し、血漿を獲得した。全自動凝固測定装置ＡＣＬ−９０００又はＡＣＬ−ＴＯＰ５００ＣＴＳを用いて血漿中に含まれるＤ−ｄｉｍｅｒ量を測定し、陽性対照群の平均値に対する比率を算出し、Ｄ−ｄｉｍｅｒ５０％上昇させる用量としてＥＤ５０を算出した。
本発明の化合物は、生体内で優れた線溶促進活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療のための医薬として有用である。
（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。
なお、所望により、剤皮を塗布する。
（製剤例４）懸濁剤
５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト−ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
（製剤例５）クリ−ム
４０％のホワイトペトロラトム、３％の微結晶性ワックス、１０％のラノリン、５％のスパン２０、０．３％のトゥイ−ン２０及び４１．７％の水からなる５ｇのクリ−ム中に１００ｍｇの微粉化した実施例５の化合物を混入することにより製造する。
（製剤例６）注射剤 １．５重量％の実施例６の化合物を、１０重量％のプロピレングリコール中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
本発明の一般式（Ｉ）を有するシクロアルキル基で置換されたイミダゾール誘導体又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＡＦＩａ酵素阻害活性を有し、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群、肺線維症などの治療薬として、また、血栓塞栓症に由来する疾患の治療薬として有用である。

Claims (42)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｙは基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）、−Ｏ−ＣＨＲ７−ＣＨ２−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ７は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ８は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）又は
    （ここで、Ｒ９は水素原子又はプロドラッグ基を示し、＊は結合位置を示す。）を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
    但し、Ｒ４におけるプロドラッグ基は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基、又は、［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、
    Ｒ６、Ｒ８又はＲ９におけるプロドラッグ基は、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である。
  2. Ａが、フルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されている、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル基又はアダマンチル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  3. Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されている、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  4. Ａが、フルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されているシクロヘキシル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  5. Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  6. Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  7. Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  8. Ａが、メチル基又はエチル基で置換されているシクロヘキシル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  9. Ａが、シス−４−メチルシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  10. Ｙが基−ＣＨ２−ＣＨＲ５−ＣＨ２−ＮＨＲ６（ここで、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｒ５が水素原子である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  12. Ｒ６が水素原子である、請求項１０又は１１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  13. Ｙが基
    （ここで、＊は結合位置を示す。）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  14. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  15. Ｒ４が水素原子である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  16. 一般式（Ｉ−１）
    ［式中、Ａはフルオロ基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基及びへテロシクリルオキシ基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されているＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素原子、フルオロ基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又はプロドラッグ基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６は水素原子又はプロドラッグ基を示す。］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩。
    但し、Ｒ４におけるプロドラッグ基は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル基、又は、［（イソプロポキシカルボニル）オキシ］エチル基であり、
    Ｒ６におけるプロドラッグ基は、アミノ基、ハロゲノ基、水酸基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アリール基及びへテロシクリル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ基、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）カルボニルオキシ基及びアリール基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、又は、オキソ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル基である。
  17. Ａが、水酸基、メチル基及びエチル基から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基で置換されている、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル基、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチル又はアダマンチル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が、水素原子である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  18. Ａが、同一又は異なる１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているシクロヘキシル基（但し、トランス−４−メチルシクロヘキシル基を除く）であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がいずれも水素原子であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が、水素原子である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  19. ５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−エチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（３−エチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（３−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、
    ５−アミノ−２−（｛１−［ｔｒａｎｓ−４−（ピリジン−４−イルオキシ）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）吉草酸、及び、
    ５−アミノ−２−｛［１−（ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬理上許容される塩。
  20. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  21. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害薬。
  22. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する線溶促進剤。
  23. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、線溶が阻害されることにより引き起こされる疾患の予防薬若しくは治療薬。
  24. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。ここで、該血栓症・塞栓症は、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である。
  25. 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、請求項２４に記載の血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の予防薬若しくは治療薬。
  26. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。ここで、該血栓症・塞栓症は、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である。
  27. 血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、請求項２６に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  28. 血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、請求項２７に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  29. 血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項２６に記載の血栓症・塞栓症の予防薬若しくは治療薬。
  30. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。ここで、該疾患は、肺の疾患；腎臓の疾患；肝臓の疾患；眼部フィブリン沈着に伴う眼部の疾患；臓器移植若しくは切除術後の臓器機能障害；微小血栓による微小循環障害；又は、癌細胞の遊走・転移に伴う疾患・症状である。
  31. 疾患が、肺高血圧症、成人呼吸切迫症候群、肺線維症、慢性血栓塞栓性肺高血圧症；糸球体腎炎、腎臓梗塞、糖尿病性腎炎；肝線維症、肝炎、肝硬変；又は、血栓性微小血管症である、請求項３０に記載の血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。
  32. 疾患が、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、ネフローゼ性腎炎、若しくは急性進行性糸球体腎炎である、請求項３１に記載の血栓・塞栓症に関連する又はフィブリン沈着若しくは線維化を伴う疾患の予防薬若しくは治療薬。
  33. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療薬。
  34. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する医薬組成物。
  35. 心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の治療における使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  36. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用医薬。
  37. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する注射用ＴＡＦＩａ阻害薬。
  38. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射用治療薬。
  39. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症に由来する疾患の注射用治療薬。
  40. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩及び薬理上許容される担体を含有する注射用医薬組成物。
  41. 心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症の注射での治療における使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  42. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、並びに、抗凝固薬、抗血小板薬、線溶に関わる酵素、抗癌薬、抗炎症薬、抗線維化薬、降圧薬、抗肺高血圧薬及び免疫抑制薬から選ばれる１種又は２種以上の薬剤を有効成分として含有する医薬組成物。
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