JPWO2010050525A1 - ＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物 - Google Patents

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Abstract

優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供する。具体的には、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。
Figure 2010050525

ただし、式中Ａは、ベンゼン環又はピリジン環を示し；Ｘは、式−（ＣＨ２）−、式−（ＣＨ２）２−、酸素原子、窒素原子又は単結合を示し、Ｙは、式−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｒ３、式−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｒ３、又は２−アミノピリジル基を示し；Ｒ３は、水素原子等を示し；Ｒ１は水素原子等を示し；Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ８等又はテトラゾリル基を示し；Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、又は下記式Ｉｂ，Ｉｃの構造で表されるものを示し；ｍ、ｎは、０又は１の整数を示す。

Description

本発明は、ＴＡＦＩａ（トロンビンにより活性化されたThrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor）阻害活性を有する化合物に関する。
Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor （ＴＡＦＩ）はトロンビン及びトロンボモジュリンにより活性化され（ＴＡＦＩａ）、フィブリンα鎖Ｃ末端のリジン残基を切断するカルボキシペプチダーゼである。フィブリン血栓上においては，組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）及びプラスミノーゲンがフィブリンα鎖Ｃ末端のリジン残基に結合することにより効率的にプラスミンが生成し，その結果血栓溶解が促進される。一方，ＴＡＦＩａがフィブリン血栓Ｃ末端のリシン残基を切断するとｔＰＡ及びプラスミノーゲンのフィブリン血栓に対する親和性が低下し、フィブリン血栓の溶解を阻害してしまう。従って、ＴＡＦＩａ阻害剤は、効率的にフィブリン血栓溶解を亢進させ、かつ凝固因子を直接阻害しないことから、従来の抗凝固剤・血栓溶解剤に比して高い血栓特異性を有する抗血栓剤あるいは線溶促進剤、即ち出血リスクが低く安全性の高い抗血栓症薬の創製が期待される。
ＴＡＦＩａ阻害剤としては、これまでチオール誘導体、リン酸誘導体、イミダゾール誘導体、ウレア誘導体など、酵素の活性中心にある亜鉛とキレーションするいくつかの化合物の報告がある（特許文献１〜１３及び非特許文献１〜７参照）。しかし、本発明化合物に関連するジヒドロイミダゾキノリン誘導体を代表とする３環性化合物に関しては知られていない。また、これら公知のＴＡＦＩａ阻害剤の活性は十分とは言えず、ＴＡＦＩａ阻害作用による治療効果を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
国際公開第WO2000/066557号パンフレット 国際公開第WO2000/066550号パンフレット 国際公開第WO2001/019836号パンフレット 国際公開第WO2002/014285号パンフレット 国際公開第WO2003/106420号パンフレット 国際公開第WO2003/027128号パンフレット 国際公開第WO2003/013526号パンフレット 国際公開第WO2003/061652号パンフレット 国際公開第WO2003/061653号パンフレット 国際公開第WO2003/080631号パンフレット 国際公開第WO2005/105781号パンフレット 国際公開第WO2007/045339号パンフレット 国際公開第WO2008/067909号パンフレット
J. Med. Chem., 46巻，25項，5294-5297頁，2003年 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 第12巻，5項，1151-1175頁，2004年 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第14巻，９項，2141-2145頁，2004年 J. Pharmacol., Exp., Ther., 第309巻，2項，607-615頁，2004年 J. Med. Chem., 50巻，24項，6095-6103頁，2007年 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第17巻，5項，1349-1354頁，2007年 Current Opinion in Drug & Development，第11巻，4項，480-486頁，2008年
本発明の目的は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（I）で表される化合物が、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有することを見出した。式（I）で表される化合物の一部は、式（I）の他の化合物のプロドラッグである。実施例においては、そのようなプロドラッグの例としての５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド誘導体のプロドラッグについて動物実験を行い、この種のプロドラッグが親化合物の生体内暴露量を高めることを見出した。これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（Ｉ）中、
Ａは、ベンゼン環、又はピリジン環を示し、
Ｘは、式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子、窒素原子又は単結合を示し、
Ｙは、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｒ3［式中、Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又は式−ＣＯ2Ｒ4｛式中、Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基又は式−ＣＨＲ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ6又は下記式Ｉaの構造で表されるもの（式中、Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル基、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。｝］、式−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｒ3、又は２-アミノピリジル基を示し、
Figure 2010050525
 Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基、又はフェニル基を示し、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｒ8（式中、Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、又は下記式Ib、Icの構造で表されるものを示す。）、又はテトラゾリル基を示し、
Figure 2010050525
 ｍ、ｎは、０又は１の整数を示す。
本発明の他の態様では、式（Ｉ)の化合物又はその塩は、下記式（II）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（II）中、
Ｚは、式−（ＣＨ2）3−又は式−（ＣＨ2）4−を示し、
Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ８、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に関して上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様では、式（II）の化合物又はその塩は、下記式（III）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（III）中、
Ｘは、式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子、又は窒素原子を示し、
Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ８及びｎは、式（II）に関して上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様では、式（III）の化合物又はその塩は、下記式（IV）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（IV）中、
Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８は、式（III）に関して上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様では、式（IV）の化合物又はその塩は、下記式（Ｖ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（Ｖ）中、
Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８は、式（IV）に関して上記に定義したとおりである。また、式（Ｖ）中の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明の他の態様では、式（Ｖ）の化合物又はその塩は、下記式（VI）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（VI）中、
Ｒ１及びＲ３〜Ｒ７は、式（Ｖ）に関して上記に定義したとおりである。また、式（VI）中の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明の他の態様では、式（Ｖ）の化合物又はその塩は、下記式（VII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（VII）中、
Ｒ１及びＲ８は、式（Ｖ）に関して上記に定義したとおりである。また、式（VII）中の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明の他の態様では、式（III）の化合物又はその塩は、下記式（VIII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（VIII）中、
Ａ、Ｘ、Ｚ及びｎは、式（III）に関して上記に定義したとおりであり、
Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、又はフェニル基を示し、
Ｒ12は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す。
本発明の他の態様では、式（VIII）の化合物又はその塩は、下記式（IX）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（IX）中、
Ｒ11及びＲ12は、式（VIII）に関して上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様では、式（IX）の化合物又はその塩は、下記式（Ｘ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 2010050525
 ただし、前記式（Ｘ）中、
Ｒ11及びＲ12は、式（IX）に関して上記に定義したとおりである。また、式（X）中の不斉炭素の立体配置は、（Ｓ）−配置である。
本発明により、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する化合物を提供することが可能となった。
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有する式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物及びその製薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）〜（III）及び式（VIII）の化合物において、Ａがピリジン環である場合には、窒素の位置は限定されないが、好ましくは、ピリジン環部分は以下の構造式により表される。
Figure 2010050525
Ａがベンゼン環の場合には、Ｒ１の置換位置は限定されないが、好ましくはＲ１は以下の位置に存在する。
Figure 2010050525
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２であるテトラゾリル基は、その置換位置は限定されないが、１Ｈ−テトラゾール−４−イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基のいずれでも良く、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが２−アミノピリジル基である場合には、Ｙは、２−アミノピリジン−３−イル基、２−アミノピリジン−４−イル基、２−アミノピリジン−５−イル基、２−アミノピリジン−６−イル基のいずれでも良いが、好ましくは、２−アミノピリジン−４−イル基である。
式（VI）において、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基である化合物が好ましく、Ｒ1が水素原子、フッ素原子、メチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基である化合物がより好ましい。また、Ｒ1はジヒドロイミダゾキノリン環の６位または７位に存在することが好ましく、より好ましくは７位に存在する。Ｒ3は、水素原子又は式−ＣＯ2Ｒ4である化合物が好ましく（ここで、Ｒ4は式−ＣＨＲ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ6又は下記式Ｉaの構造で表されるものを示し、Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基が好ましく、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基が好ましい）、より好ましくは、水素原子又は式−ＣＯ2Ｒ4である化合物である（ここで、Ｒ4は式−ＣＨＲ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ6又は下記式Ｉaの構造で表されるものを示し、Ｒ5は、メチル基、イソプロピル基がより好ましく、Ｒ6は、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロへキシル基、フェニル基がより好ましく、Ｒ7は、メチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基がより好ましい）。
Figure 2010050525
 以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基とは、１〜３個のハロゲン原子が置換した炭素原子数１から４個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、１,１−ジフルオロエチル基が挙げられる。
Ｃ1-6アルキル基とは、炭素原子数１から６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が挙げられる。
Ｃ1-10アルキル基とは、炭素原子数１から１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基が挙げられる。
Ｃ1-8アルコキシ基とは、炭素原子数１から８個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、s−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ｎ-ヘプチルオキシ基、ｎ-オクチルオキシ基が挙げられる。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、炭素原子数３から８個の環状アルキル基を示す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
Ｃ3-8シクロアルコキシ基とは、炭素原子数３から８個の環状アルコキシ基を示す。例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基とは、炭素原子数３から８個の環状アルキル基に炭素原子数１から６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が置換した基を示す。例えばシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロへキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基が挙げられる。
本発明の化合物は、ジヒドロイミダゾキノリン誘導体を代表とする３環性化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い（以下、適宜「本発明の化合物」という。）。
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、または、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明化合物の一部はプロドラッグである。具体的には、式（Ｉ）の化合物であって、Ｙが式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｒ3又は式−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｒ3であり、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ4である化合物；式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ8が水素原子以外の置換基である化合物；及び式（Ｉ）の化合物であって、Ｙが式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｒ3又は式−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｒ3であり（Ｒ3は−ＣＯ2Ｒ4である）、かつ、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8である（Ｒ8は水素原子以外の置換基である）化合物は、生体内で酵素的にまたは化学的に加水分解を受け、アミノ基及びカルボン酸基上の保護基が除去され、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ8が水素原子である、ＴＡＦＩａに対して強い阻害活性を有する化合物となる。
例えば、イミダゾール環から伸張された炭素鎖上に存在するカルボン酸基が保護されたエステル誘導体および当該炭素鎖上に存在するアミノ基が保護されたカーバメート誘導体、例えば、式（IV）または式（Ｖ）
Figure 2010050525
 においてＲ3およびＲ8のどちらか一方が水素原子以外を示す化合物は、下記の式（XI）又は（XII）の構造を有する（式中、Ｒ１は、式IV及びVに関して上記に定義したとおりである）、ＴＡＦＩａに対して強い阻害活性を有する５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド誘導体に変わる。
Figure 2010050525
従って、上記のようなエステル誘導体およびカーバメート誘導体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体又は配置のものが存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）および（Ｓ）の別々の光学活性体として、およびラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含むものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、シス体、トランス体などの異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ阻害活性を有し、ＴＡＦＩａの関与する疾患、例えば、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、肺塞栓症、心原性脳梗塞、虚血性心疾患、敗血症、肺線維症、呼吸促迫症候群、脳卒中、閉塞性腎障害、ベーチェット病、口腔癌、肥満症、組織変性、子癇前症、網膜静脈閉塞症、炎症性腸疾患、関節炎、髄膜炎菌血症、腎移植合併症などの治療薬或いは予防薬として利用できる。本発明の化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明の化合物をＴＡＦＩａ阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、注射による静脈内投与があげられる。
また、本発明の化合物は、ＴＡＦＩａ阻害活性を有するため、人工関節置換術等の外科手術をはじめとするリスク要因に起因する深部静脈血栓症、肺塞栓症、あるいは心原性脳梗塞、虚血性心疾患などの血栓性疾患の発症が疑われる患者、またはその発症が確認された患者に対し、抗血栓剤あるいは線溶促進剤として投与して、それらの疾患の予防又は治療にも用いることができる。
本発明の化合物の投与量は、例えば１回につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇが挙げられ、例えば１日当り１回〜３回投与することができる。本発明の化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜調整することができる。
本発明の化合物のＴＡＦＩａ阻害活性を評価するには、例えば、試験方法に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
本化合物に係る化合物の製造方法を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しないものであればよく、特に下記の記載に限定されない。
製造法１
本発明の化合物（Ｉ）において、Ａがベンゼン環又はピリジン環であり、Ｘが式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子であり、Ｙが式−（ＣＨ2）3−ＮＨ-Ｒ3であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ8が水素原子であり、ｍが０の整数であり、ｎが１の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム１）。ここでＲaはＲ1または水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基である。
Figure 2010050525
（１）工程１（環化反応）
化合物（１）とクロロリン酸ジエチルなどの適当なアミド活性化剤を、適当な塩基存在下、反応することで中間体を反応系中に得ることができる。適当な塩基存在下、この中間体とイソシアノ酢酸エチルを反応させることにより化合物（２）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（２）工程２（還元）
化合物（２）を水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤にて還元することで、化合物（３）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられる。これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。または、化合物（２）を水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤にて還元することで、化合物（４）を直接合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（３）工程３（酸化）
化合物（３）と適当な酸化剤、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基を用いて反応することで、化合物（４）を合成することができる。ここで使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルスルホキシド−１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ）、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）などが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（４）工程４（アルドール反応）
化合物（４）を適当な塩基存在下、６員環のラクタム類と反応することで、化合物（５）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（５）工程５（脱水）
化合物（５）の水酸基に適当な求電子剤を作用させ、適当な塩基を用いて反応することで、化合物（６）を合成することができる。ここで用いる求電子剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、アセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水酢酸などが挙げられる。この反応で用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
（６）工程６（還元）
化合物（６）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（７）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
（７）工程７（加水分解）
化合物（７）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（８）を合成することができる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（８）工程８（脱保護）
化合物（８）を適当な酸を用いて脱保護することで、本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。このとき用いられる適当な酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、水等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
また、Ｒaがハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基などの場合、スキーム１中の適当な中間体の官能基変換、例えばスズキカップリングに代表されるカップリング反応、光延反応、アルキル化反応、還元反応などにより、本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。
製造法２
本発明の化合物（Ｉ）において、Ａがベンゼン環又はピリジン環であり、Ｘが窒素原子であり、Ｙが式−（ＣＨ2）3−ＮＨ-Ｒ3であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ8が水素原子であり、ｍが０の整数であり、ｎが１の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム２）。ここでＲaはＲ1または水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基である。
Figure 2010050525
（９）工程９（環化反応）
化合物（９）とクロロリン酸ジエチルなどの適当なアミド活性化剤を、適当な塩基存在下、反応することで中間体を反応系中に得ることができる。適当な塩基存在下、この中間体とイソシアノ酢酸エチルを反応させることにより化合物（１０）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（１０）工程１０（保護）
化合物（１０）を適当な塩基存在下、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネートと反応することで、化合物（１１）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から還流温度で行うことができる。
（１１）工程１１（還元）
化合物（１１）を水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤にて還元することで、化合物（１２）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。または、製造法１に示した工程２および工程３と同様にアルコール体を経由して、化合物（１１）から化合物（１２）を合成することもできる。
化合物（１２）から本発明の化合物（Ｉ）は、製造法１に示した工程４から工程８と同様の方法により合成することができる。
また、Ｒaがハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基などの場合、スキーム２中の適当な中間体の官能基変換、例えばスズキカップリングに代表されるカップリング反応、光延反応、アルキル化反応、還元反応などにより、本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。
製造法３
本発明の化合物（Ｉ）において、Ａがベンゼン環又はピリジン環であり、Ｘが式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子であり、Ｙが式−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｒ3であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ8が水素原子であり、ｍが０の整数であり、ｎが０の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム３）。ここでＲaはＲ1または水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基である。
Figure 2010050525
（１２）工程１２（シアノ化）
化合物（４）を必要に応じてテトラブチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアノ化剤、クロロギ酸エチルなどのカーボネート化剤と反応することで化合物（１７）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、水等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
（１３）工程１３（還元）
化合物（１７）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（１８）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
（１４）工程１４（カルボニル化）
化合物（１８）を適当な塩基存在下、クロロギ酸エチルなどと反応することで、化合物（１９）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（１５）工程１５（アミン側鎖導入反応）
化合物（１９）を適当な塩基存在下、ｔ−ブチル ４−ヨードブチルカーバメートなどのアルキルハライドと反応することで、化合物（２０）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（１６）工程１６（加水分解、脱炭酸、脱保護）
化合物（２０）を適当な酸を用いて、同時に加水分解、脱炭酸および脱保護することで、本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。このとき用いられる適当な酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、水等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
また、Ｒaがハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基などの場合、スキーム３中の適当な中間体の官能基変換、例えばスズキカップリングに代表されるカップリング反応、光延反応、アルキル化反応、還元反応などにより、本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。
製造法４
本発明の化合物（Ｖ）において、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ8が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム４）。
Figure 2010050525
（１７）工程１７（エステル化）
製造法１に示した工程１から工程７と同様の方法により合成した化合物（２１）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、（１Ｒ）−１−フェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサノール、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンなどのキラルなアルコール（ＲｂＯＨ）を、適当な塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いて反応することで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離可能なジアステレオマーである化合物（２２）と化合物（２３）を合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。このとき用いる縮合剤としては、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（１８）工程１８（水素化分解または加水分解）
化合物（２２）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（２４）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。または、化合物（２２）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（２４）を合成することもできる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
化合物（２４）から本発明の化合物（Ｖ）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法５
本発明の化合物（IV）において、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ8がＣ1-10アルキル基である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム５）。
Figure 2010050525
（１９）工程１９（エステル化）
化合物（２１）とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールを、適当な塩基存在下または非存在下、縮合剤を用いて反応することで、化合物（２５）を合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。このとき用いる縮合剤としては、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。または、化合物（２１）を適当な塩基存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルなどのハロゲン化アルキルと反応することで、化合物（２５）を合成することもできる。適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。さらに、化合物（２１）とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールを、適当なホスフィン試薬存在下、適当なアゾ試薬を用いて反応することで、化合物（２５）を合成することができる。適当なホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。適当なアゾ試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
化合物（２５）から本発明の化合物（IV）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法６
本発明の化合物（IV）において、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ3がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ8が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム６）。
Figure 2010050525
（２０）工程２０（アルキル化）
化合物（２５）を適当な塩基存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルと反応することで、化合物（２６）を合成することができる。適当な塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（２１）工程２１（加水分解）
化合物（２６）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（２７）を合成することもできる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
化合物（２７）から本発明の化合物（IV）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法７
本発明の化合物（II）において、Ａがベンゼン環であり、Ｘが単結合であり、Ｚが式−（ＣＨ2）3−であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ8が水素原子であり、ｍが１の整数であり、ｎが１の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム７）。
Figure 2010050525
（２２）工程２２（還元）
化合物（２８）を水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤にて還元することで、化合物（２９）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。または、製造法１に示した工程２および工程３と同様にアルコール体を経由して、化合物（２８）から化合物（２９）を合成することもできる。
（２３）工程２３（付加反応）
化合物（２９）を適当な塩基で処理したブロモベンゼン類と反応することで、化合物（３０）を合成することができる。このとき用いる塩基としてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（２４）工程２４（環化反応）
化合物（３０）の１級水酸基をブロモ化し，加熱することで化合物（３１）を合成することができる。このとき用いるブロモ化剤としては、四臭化炭素−トリフェニルホスフィン、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ）−トリフェニルホスフィン、臭素−トリフェニルホスフィン、臭化水素−酢酸、三臭化リン、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（ＮＢＳ）などが挙げられる。ブロモ化の反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。環化反応は室温から還流温度で行うことができる。
（２５）工程２５（脱保護）
化合物（３１）をメタノールを用いて加熱することで、化合物（３２）を合成することができる。これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
（２６）工程２６（還元）
化合物（３２）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（３３）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
（２７）工程２７（還元）
化合物（３３）を水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム等の還元剤にて還元することで、化合物（３４）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。または、製造法１に示した工程２および工程３と同様にアルコール体を経由して、化合物（３３）から化合物（３４）を合成することもできる。
化合物（３４）から本発明の化合物（II）は、製造法１に示した工程４から工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法８
本発明の化合物（Ｉ）において、Ａがベンゼン環又はピリジン環であり、Ｘが−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子又は窒素原子であり、Ｙが２−アミノピリジル基であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ2がＣＯ2Ｒ8であり、Ｒ8が水素原子であり、ｍが０の整数であり、ｎが１の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム８）。ここでＲaはＲ1または水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基である。
Figure 2010050525
（２８）工程２８（保護）
化合物（３９）を適当な塩基存在下、ｐ−メトキシベンジルクロリドと反応することで、化合物（４０）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から還流温度で行うことができる。
（２９）工程２９（カルボニル化）
化合物（４０）を適当な塩基存在下、ジエチルカーボネートと反応することで、化合物（４１）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（３０）工程３０（アルドール反応）
化合物（４１）を適当な塩基存在下、化合物（４）と反応することで、化合物（４２）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から室温で行うことができる。
（３１）工程３１（保護）
化合物（４２）の水酸基に適当な求電子剤を作用し、適当な塩基を用いて反応することで、化合物（４３）を合成することができる。ここで用いる求電子剤としては、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、アセチルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水酢酸などが挙げられる。この反応で用いられる塩基としては、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は０℃から室温で行うことができる。
（３２）工程３２（脱水）
化合物（４３）を適当な塩基存在下、適当な溶媒中で反応することで、化合物（４４）を合成することができる。このとき用いる塩基としては、ジアザビシクロウンデセン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン等が挙げられ、これらの反応は−７８℃から還流温度で行うことができる。
（３３）工程３３（還元）
化合物（４４）をパラジウム−活性炭素、水酸化パラジウム、又は白金−活性炭素などの触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（４５）を合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は室温から還流温度で行うことができる。
（３４）工程３４（加水分解）
化合物（４５）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（４６）を合成することができる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（３５）工程３５（脱保護）
化合物（４６）を適当な酸を用いて脱保護することで、本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。このとき用いられる適当な酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などが挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、水等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
また、Ｒaがハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフラート基、１−シクロヘキセン−１−イル基、（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル基、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル基、１−プロペン−２−イル基などの場合、スキーム８中の適当な中間体の官能基変換、例えばスズキカップリングに代表されるカップリング反応、光延反応、アルキル化反応、還元反応などにより、本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。
製造法９
本発明の化合物（Ｉ）において、Ａがベンゼン環であり、Ｘが−（ＣＨ2）−であり、Ｙが式−（ＣＨ2）3−ＮＨ-Ｒ3であり、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ2がテトラゾリル基であり、ｍが０の整数であり、ｎが１の整数である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム９）。
Figure 2010050525
（３６）工程３６（アミド化）
化合物（２１）と３−アミノプロパンニトリルを、適当な塩基存在下または非存在下、適当な添加剤存在下または非存在下、縮合剤を用いて反応することで、化合物（４７）を合成することができる。適当な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。適当な添加剤としては、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンなどが挙げられる。このとき用いる縮合剤としては、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（３７）工程３７（テトラゾール環構築）
化合物（４７）とトリメチルシリルアジドを、適当なホスフィン試薬存在下、適当なアゾ試薬を用いて反応することで、化合物（４８）を合成することができる。適当なホスフィン試薬としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどが挙げられる。適当なアゾ試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレートジイソプロピルアゾジカルボキシレート、テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。また、化合物（４７）とトリメチルシリルアジドをシアノメチレントリメチルホスフォラン、シアノメチレントリブチルホスフォランなどのホスフォラン試薬と反応することで、化合物（４８）を合成することもできる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
（３８）工程３８（加水分解）
化合物（４８）を適当な塩基を用いて加水分解することで、化合物（４９）を合成することもできる。このとき用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水およびこれらの混合溶媒などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
化合物（４９）から本発明の化合物（Ｉ）は、製造法１に示した工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法１０
本発明の化合物（Ｖ）において、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ8がＣ1-10アルキル基、又は下記式Ib、Icの構造で表される基である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム１０）。
Figure 2010050525
Figure 2010050525
化合物（２４）から本発明の化合物（Ｖ）は、製造法５に示した工程１９および工程８と同様の方法により合成することができる。
製造法１１
本発明の化合物（Ｖ）において、Ｒ3が式−ＣＯ2Ｒ4であり、Ｒ4がＣ1-6アルキル基、式−ＣＨＲ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ6、下記式Ｉaの構造で表されるものであり、
Figure 2010050525
 Ｒ5がＣ1-6アルキル基であり、Ｒ6がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ7がＣ1-6アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基又はフェニル基であり、Ｒ8が水素原子である化合物は以下の方法で合成することができる（スキーム１１）。
Figure 2010050525
（３９）工程３９（カーバメート化）
化合物（５１）を活性カーボネート（５２）と反応することで、本発明の化合物（Ｖ）を合成することができる。この反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、水などが挙げられ、これらの反応は０℃から還流温度で行うことができる。
以下に、実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に説明する。
以下の実施例において、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーとは、ＮＨ２タイプシリカゲル（クロマトレックスＮＨ２タイプ、富士シリシア化学株式会社）を用いたカラムクロマトグラフィー分離精製を示す。また本発明の化合物の光学純度は以下に示す条件により測定し、算出した。
Column：CHIRALPAK AD-3, 4Φ×250mm，3 μm (ダイセル化学工業)
temp.：１０℃、２４℃または２５℃
flow rate：1mL/min
det.：UV、240nm
sample conc.：1.0mg/mL
inj. Vol.：2μL
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=90:10:0.5:0.5、n-Hexane:IPA:TFA:DEA=85:15:0.5:0.5またはn-Hexane:IPA:TFA:DEA=80:20:0.5:0.5
実施例１
５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｌ）に氷冷下、カリウム ｔ−ブトキシド（４６ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。クロロリン酸ジエチル（７０ｇ）を加え、同温にて３０分間撹拌後、−３０℃にてイソシアノ酢酸エチル（３１ｇ）、カリウム ｔ−ブトキシド（４６ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に１５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、茶色粉末として表題化合物（６４．４ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：243(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H)
（２）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメタノールの合成
エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（５６．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５８３ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１０．６ｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル、水を加え、濾過し、濾液に飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、茶色油状物質として表題化合物（５０．１ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.84 - 3.07 (m, 4 H), 4.64 (s, 2 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H)
（３）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメタノール（５０．１ｇ）のクロロホルム溶液（７７７ｍｌ）に二酸化マンガン（１０１ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粉末をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒にて洗浄し、薄茶色粉末として表題化合物（２０ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：199(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.97 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.54 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．２ｍｌ）に−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン（３．３ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、氷冷下、３０分間撹拌した。−７８℃にて４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をクロロホルム（５．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（７８０ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（３５３ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：１：１〜０：０：１）にて精製し、得られた粉末をクロロホルム−ヘキサン混合溶液で再結晶し、表題化合物（６６０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：380(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.58 (s, 9 H), 1.86 - 2.02 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H), 3.02 - 3.13 (m, 2 H), 3.20 - 3.34 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.70 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H)
（５）ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１、１５．８ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（６０ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（３０１ｍｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：382(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 2.67 (dd, J=14.4, 8.3 Hz, 1 H), 2.79 - 3.01 (m, 5 H), 3.21 (dd, J=14.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 - 3.91 (m, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
（６）５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ）に０．９Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．６ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応系を陽イオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−１００、アンモニア：水＝０：１〜３：９７）にて精製し、表題化合物（化合物１、１１０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H)
実施例２
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５５ｍｌ）に０．９Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０３ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１５％クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１１．７ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：400(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.87 (m, 1 H), 2.68 - 3.00 (m, 7 H), 3.01 - 3.21 (m, 2 H), 4.72 (br. s., 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H)
（２）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２．００ｇ）のクロロホルム溶液（５０．１ｍｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．５４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝４０：１）にて精製し、低極性化合物として表題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（１．１７ｇ）を薄黄色油状物質として得た。また、高極性化合物として表題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（５９０ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート：
MS(ESI/APCI Dual)：587(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.31 - 1.56 (m, 10 H), 1.58 - 1.85 (m, 7 H), 1.93 - 2.12 (m, 1 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.47 - 2.72 (m, 8 H), 2.77 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 - 3.31 (m, 3 H), 5.31 (br. s., 1 H), 6.04 - 6.17 (m, 1 H), 6.66 - 6.80 (m, 1 H), 6.80 - 6.99 (m, 4 H), 7.08 - 7.18 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート：
MS(ESI/APCI Dual)：587(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.45 - 1.92 (m, 9 H), 2.43 - 2.69 (m, 5 H), 2.69 - 2.88 (m, 4 H), 2.88 - 3.20 (m, 4 H), 5.12 (br. s., 1 H), 6.02 - 6.10 (m, 1 H), 7.08 - 7.35 (m, 8 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（３）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（２．６２ｇ）のメタノール溶液（４４．７ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（５２４ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて１０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、メタノール洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を１５％クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１．５０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.87 (m, 1 H), 2.68 - 3.00 (m, 7 H), 3.01 - 3.21 (m, 2 H), 4.53 - 4.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
（４）（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４．４ｍｌ）に６Ｍ塩酸水溶液（８．８ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、得られた残渣を陽イオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−２００、アンモニア：水＝０：１〜３：９７）にて精製し、表題化合物（化合物２、３６０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H)
[α]D 20 = -10.3 (c = 1.0, H2O)
光学純度：99.34％ee
temp.：２４℃
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=90:10:0.5:0.5
r.t.：26.56min
実施例３
（２Ｒ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）（２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（５９０ｍｇ）のメタノール溶液（２０．１ｍｌ）に３３％水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍｌ）を加え、室温にて３９時間撹拌した。反応系を２Ｍ塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１５％クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（３４０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 1.46 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.87 (m, 1 H), 2.68 - 3.00 (m, 7 H), 3.01 - 3.21 (m, 2 H), 4.62 - 4.80 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
（２）（２Ｒ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（３００ｍｇ）を用いて、実施例２（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物３、９０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 2.51 - 2.64 (m, 2 H), 2.74 - 2.90 (m, 5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
[α]D 20 = +8.2 (c = 1.0, H2O)
実施例４
５−アミノ−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミンの合成
３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（６．００ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）−ピリジン（３０ｍｌ）溶液へ室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９９ｇ）を加え、加熱還流条件下、２時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、クロロホルムに溶解後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。トルエン共沸後、溶媒を減圧留去して得られた結晶にｎ−ヘキサンを加え、撹拌後、ろ取し薄茶色粉末として表題化合物（５．７３ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：162(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 - 1.97 (m, 2 H), 2.70 - 2.90 (m, 4 H), 7.09 - 7.35 (m, 3 H), 7.82 - 7.96 (m, 1 H)
（２）１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１-ベンズアゼピン−２−オンの合成
Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミン（５．７３ｇ）にポリリン酸（５７ｇ）を加え、１２０℃で１時間加熱撹拌した。反応液へ氷冷下、水（５０ｍｌ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥することで表題化合物（３．９５ｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：162(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 2 H), 2.81 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.36 (m, 3 H), 7.48 (br. s., 1 H)
（３）エチル ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−カルボキシレートの合成
１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１-ベンズアゼピン−２−オン（４．１８ｇ）を用いて実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．８０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：257(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.22 (quin, J=7.1 Hz, 2 H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.06 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.29 - 7.45 (m, 4 H), 7.69 (s, 1 H)
（４）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメタノールの合成
エチル ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（１．８０ｇ）を用いて実施例１（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．４８ｇ）を橙色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：215(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.06 - 2.22 (m, 2 H), 2.56 - 2.70 (m, 4 H), 4.66 (s, 2 H), 7.28 - 7.42 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H)
（５）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−カルバルデヒドの合成
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメタノール（１．４８ｇ）を用いて実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７３０ｍｇ）を淡橙色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：213(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.19 - 2.33 (m, 2 H), 2.53 - 2.69 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 2 H), 7.30 - 7.51 (m, 4 H), 7.76 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H)
（６）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ]［１］ベンズアゼピン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６．９ｍｌ）に−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン（４．４７ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温にて３０分間撹拌した。−７８℃にて５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−カルバルデヒド（７３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（６．７ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１．４０ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ）を加え、室温にて５０分間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（７５０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：394(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 (s, 9 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H)
（７）ｔ−ブチル ３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ]［１］ベンズアゼピン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（３００ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて１時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色油状物質として表題化合物（５６０ｍｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396 (M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.47 - 2.70 (m, 6 H), 2.82 - 2.95 (m, 1 H), 3.26 (dd, J=14.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.51 - 3.70 (m, 2 H), 3.78 - 3.88 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H)
（８）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５６０ｍｇ）を用いて実施例２（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：414(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.34 - 1.68 (m, 13 H), 1.71 - 1.89 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.49 - 2.65 (m, 4 H), 2.71 - 2.94 (m, 3 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 4.56 - 4.73 (m, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 4 H), 7.77 (s, 1 H)
（９）５−アミノ−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１］ベンズアゼピン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（３３０ｍｇ）を用いて実施例２（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物４、８１ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.47 - 1.73 (m, 4 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 2.47 - 2.68 (m, 6 H), 2.83 (dd, J=14.0, 8.0 Hz, 1 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 7.37 - 7.49 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H)
実施例５
５−アミノ−２−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−カルボキシレートの合成
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−オン（６．００ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（８．２９ｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：245(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H)
（２）４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメタノールの合成
エチル ４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−カルボキシレート（３．００ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．２３ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：203(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 4.68 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.03 - 7.23 (m, 3 H), 7.45 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H)
（３）４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−カルバルデヒドの合成
４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメタノール（１．２３ｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．０３ｇ）を茶色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 5.54 (s, 2 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−カルバルデヒド（１．０３ｇ）を用いて実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．９０ｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：382(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 (s, 9 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 3.73 - 3.80 (m, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.05 - 7.23 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H)
（５）ｔ−ブチル ３−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５９０ｍｇ）を用いて実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６１０ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：384(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 - 1.76 (m, 10 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 2.03 - 2.20 (m, 1 H), 2.66 - 2.93 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 1 H), 3.49 - 3.65 (m, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 5.18 - 5.27 (m, 2 H), 6.99 - 7.22 (m, 3 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H)
（６）５−アミノ−２−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（４Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ）を用いて実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物５、２８０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：302(M+H)
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.49 - 1.75 (m, 4 H), 2.48 - 2.69 (m, 2 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 2.93 - 3.06 (m, 2 H), 5.07 - 5.24 (m, 2 H), 7.09 - 7.31 (m, 3 H), 7.62 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H)
実施例６
５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート
３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４８ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（８７０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：244(M+H)
（２）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメタノールの合成
エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート（８７０ｍｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（８２０ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.93 - 3.08 (m, 4 H), 4.66 (s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.45 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)
（３）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメタノール（８２０ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１９０ｍｇ）を橙色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：200(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−カルバルデヒド（１９０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２５０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：381(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（５３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：383(M+H)
（６）５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，７］ナフチリジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物６、１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：301(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.70 (m, 4 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H), 2.71 - 2.92 (m, 5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H)
実施例７
５−アミノ−２−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）エチル ９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６１ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．６３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：257(M+H)
（２）（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（１．６３ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（１．０１ｇ）を茶色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 2.82 - 2.94 (m, 4 H), 4.67 (s, 2 H), 7.06 - 7.23 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H)
（３）９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノール（１．０１ｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６３０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI)：213(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（６３０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（５００ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：394(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396(M+H)
（６）５−アミノ−２−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
ｔ−ブチル ３−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４９５ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行い、５−アミノ−２−［（９−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（９８ｍｇ）を無色粉末として得た。得られた粉末（４５ｍｇ）に３Ｍ塩酸水溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、表題化合物（化合物７、４８ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 - 2.99 (m, 5 H), 2.99 - 3.20 (m, 4 H), 7.24 - 7.40 (m, 3 H), 9.09 (s, 1 H)
実施例８
５−アミノ−２−［（６−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１）４−エテニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．５８ｇ）のジオキサン溶液（７１．６ｍｌ）に室温下、トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）、ビニルボロン酸ジブチル（３．５４ｇ）、酢酸パラジウム（３８１ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４２．５ｍｌ）を加え、８５℃にて２．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え不溶物を濾別し、濾液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝８：１：１〜７：１：２）にて精製し、薄黄色粉末として表題化合物（２．３５ｇ）を得た。
MS(EI)：158(M+)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.64 - 2.83 (m, 2 H), 3.10 - 3.28 (m, 2 H), 5.37 - 5.54 (m, 1 H), 5.73 - 5.94 (m, 1 H), 6.80 - 6.99 (m, 1 H), 7.33 - 7.49 (m, 1 H), 7.62 - 7.83 (m, 2 H)
（２）４−エテニル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの合成
４−エテニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５．８２g）のメタノール（２９ｍｌ）−ピリジン（２９ｍｌ）溶液へ室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３７ｇ）を加え、加熱還流条件下、３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。炭酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝７：１：２）にて精製し、無色粉末として表題化合物（２．９８ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：174(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 5.37 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 5.76 (d, J=17.6 Hz, 1 H,), 6.80 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.91 (m, 1 H)
（３）４−エテニル−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミンの合成
４−エテニル−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（６．０６g）のアセトン（１８０ｍｌ）溶液へ氷冷下、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７．３４ｇ）、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に氷水（４００ｍｌ）を加え、クエンチ後、アセトンを減圧留去した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝５：１：２）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１１．３５ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：328(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.44 (s, 3 H), 2.97 - 3.12 (m, 4 H), 5.38 (dd, J=11.1, 0.9 Hz, 1 H), 5.74 (dd, J=17.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J=17.6, 11.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2 H)
（４）５−エテニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−エテニル−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イミン（５．０ｇ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）溶液に、−７０℃にてトリクロロアルミニウム（６．１１ｇ）を加え１時間撹拌した。更に、−５０℃にて２時間撹拌し水を加え、クロロホルムで抽出した。炭酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝１：１：１〜１：２：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（２．１ｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：174(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.56 - 2.72 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 5.38 (dd, J=11.0, 1.3 Hz, 1 H), 5.66 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=6.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 8.02 (br. s., 1 H)
（５）エチル ６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
５−エテニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．７４ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（１．６６ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：269(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 2 H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.45 (dd, J=11.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.70 (dd, J=17.4, 1.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H)
（６）（６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ[１，５−ａ]キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（２．４ｇ）を用いて実施例１（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：227(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.96 (s, 4 H), 4.65 (s, 2 H), 5.43 (dd, J=11.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.68 (dd, J=17.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H)
（７）６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ[１，５−ａ]キノリン−３−イル）メタノール（４８０ｍｇ）を用いて実施例１（３）と同様の操作にて反応及び後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：225(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 3.29 - 3.38 (m, 2 H), 5.47 (dd, J=11.0, 1.1 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=17.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.49 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H)
（８）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（５３０ｍｇ）を用いて実施例１（４）と同様の操作にて反応及び後処理を行い、表題化合物（３９７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI)：406(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.57 (s, 9 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.89 - 3.11 (m, 4 H), 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 3.73 - 3.81 (m, 2 H), 5.44 (dd, J=11.0, 1.2 Hz, 1 H), 5.69 (dd, J=17.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H)
（９）ｔ−ブチル ３−［（６−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−エテニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に、１０％パラジウム−活性炭素（２００ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて１６時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のアセトニトリル（０．７７ｍｌ）溶液に、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（６５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ）を加え、５５℃で５時間、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。炭酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、橙色油状物質として表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：410(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.54 - 1.69 (m, 2 H), 1.70 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 2.60 - 2.76 (m, 3 H), 2.77 - 3.00 (m, 4 H), 3.21 (dd, J=14.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 7.06 (dd, J=7.3, 1.6 Hz, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H)
（１０）５−アミノ−２−［（６−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（６−エチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ）を用いて実施例１（６）と同様の操作にて反応及び後処理を行い、表題化合物（化合物８、２０ｍｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：328(M+H)
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.15 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.43 - 1.79 (m, 4 H), 2.50 - 2.88 (m, 9 H), 2.94 - 3.04 (m, 2 H), 7.10 - 7.41 (m, 3 H), 8.16 (s, 1 H)
実施例９
５−アミノ−２−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１） エチル ６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．０９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：277(M+H)
（２）（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（２．０９ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（１．７０ｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：235(M+H)
（３）６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノール（１．７０ｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．３３ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：233(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（１．３２ｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製後、ｎ−ヘキサン−クロロホルムより再沈殿し、表題化合物（７６０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：414(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１、４．８４ｍｌ）に１０％白金−活性炭素（２０ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝１：０〜１０：１）で精製し、黄色油状物質として表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
MS(ESI/APCI Dual)：416(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.52 (s, 9 H), 1.55 - 1.96 (m, 3 H), 1.96 - 2.16 (m, 1 H), 2.68 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.77 - 3.11 (m, 5 H), 3.20 (dd, J=14.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.47 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 - 3.92 (m, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 3 H), 7.92 (s, 1 H)
（６）５−アミノ−２−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（６−クロロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物９、２０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：334(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.45 - 1.75 (m, 4 H), 2.48 - 2.64 (m, 2 H), 2.64 - 2.89 (m, 5 H), 2.91 - 3.07 (m, 2 H), 7.03 - 7.18 (m, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H)
実施例１０
５−アミノ−２−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３９０ｍｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：257(M+H)
（２）（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（４２０ｍｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（３３４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：215(M+H)
（３）６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノール（３３０ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２５２ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：213(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（２４５ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２６９ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：394(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１９５ｍｇ）を無色飴状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396(M+H)
（６）５−アミノ−２−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（６−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行った。水中で結晶が析出したため、この結晶を濾取し、表題化合物（化合物１０、６８ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.40 - 1.80 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.48 - 2.68 (m, 2 H), 2.80 - 3.02 (m, 7 H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
実施例１１
５−アミノ−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１） エチル ７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７１０ｍｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７５２ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：257(M+H)
（２）（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（７３７ｍｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（５１０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：215(M+H)
（３）７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノール（４９０ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３７９ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：213(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（３７５ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６０ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：394(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396(M+H)
（６）５−アミノ−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
ｔ−ブチル ３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に０．４２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル(４０ｍｌ)で抽出した。水層に飽和クエン酸水溶液（２ｍｌ）を加え酸性にした後、クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物１１、１５ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.66 - 1.87 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.73 - 3.15 (m, 9 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 9.49 (s, 1 H)
実施例１２
５−アミノ−２−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
７−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７１０ｍｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６３０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：257(M+H)
（２）（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノールの合成
エチル ８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（６２２ｍｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（４２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：215(M+H)
（３）８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メタノール（４１０ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３３４ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：213(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（３２８ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１２７ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：394(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396(M+H)
（６）５−アミノ−２−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（８−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物１２、３１ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.30 - 1.68 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.34 - 2.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.80 (m, 5 H), 2.81 - 2.98 (m, 2 H), 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 8.21 (br. s., 1 H)
実施例１３
６−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ヘキサノイックアシッドの合成
（１）シアノ（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル エチル カーボネートの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ）のクロロホルム溶液（２０．２ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムクロリド（２８０ｍｇ）、クロロギ酸エチル（１．３１ｇ）、１．１Ｍシアン化ナトリウム水溶液（２０．２ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（２．４６ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：298(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.89 - 3.03 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 2 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H)
（２）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルアセトニトリルの合成
シアノ（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル エチルカーボネート（２．４６ｇ）の酢酸エチル溶液（８２．７ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（２４６ｍｇ）を加え、水素置換下、７０℃にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：210(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.86 - 3.09 (m, 4 H), 3.74 (s, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
（３）エチル シアノ（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）アセテートの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルアセトニトリル（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２８．７ｍｌ）に−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン（４．３０ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温にて３０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（３７３ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物（３７０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：282(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.88 - 3.05 (m, 4 H), 4.21 - 4.40 (m, 2 H), 4.89 (s, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H)
（４）エチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シアノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ヘキサノエートの合成
エチル シアノ（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）アセテート（１９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６．９ｍｌ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、３６ｍｇ）を加え、同温にて３０分撹拌した。ｔ−ブチル ４−ヨードブチル カーバメート（２４９ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、表題化合物（８９ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：453(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.36 - 2.54 (m, 2 H), 2.85 - 3.31 (m, 6 H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.78 - 4.95 (m, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
（５）６−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ヘキサノイックアシッドの合成
エチル ６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シアノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ヘキサノエート（８９ｍｇ）に６Ｍ塩酸水溶液（２．０ｍｌ）を加え、１００℃にて１０時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、残渣に水（３ｍｌ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７（８９０ｍｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応系を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（化合物１３、５０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.30 - 1.48 (m, 2 H), 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.77 - 2.92 (m, 4 H), 2.99 - 3.04 (m, 2 H), 3.60 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H)
実施例１４
５−アミノ−２−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１）エチル ７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（ベンジルオキシ）３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２９．９ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（８．００ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：349(M+H)
（２）［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノールの合成
エチル ７−（ベンジルオキシ）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（８．００ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（４．６７ｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：307(M+H)
（３）７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノール（４．６７ｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３．２５ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：305(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（３．２５ｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．２３ｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：486(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（２．２３ｇ）のメタノール、テトラヒドロフラン溶液（１：１、４６．０ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（４４６ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて１０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．９１ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：398(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.68 (m, 10 H), 1.68 - 1.92 (m, 2 H), 1.92 - 2.12 (m, 1 H), 2.67 (dd, J=14.5, 7.9 Hz, 1 H), 2.73 - 2.99 (m, 5 H), 3.19 (dd, J=14.5, 5.3 Hz, 1 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.71 - 3.89 (m, 1 H), 6.69 - 6.85 (m, 2 H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H)
（６）ｔ−ブチル ３−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．５ｍｌ）に炭酸カリウム（３４．８ｍｇ）、ヨウ化エチル（７８．５ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系に水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：426(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.54 - 1.94 (m, 3 H), 1.94 - 2.14 (m, 1 H), 2.66 (dd, J=14.3, 8.3 Hz, 1 H), 2.77 - 3.00 (m, 5 H), 3.20 (dd, J=14.3, 4.7 Hz, 1 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 3.71 - 3.87 (m, 1 H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H)
（７）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（０．８ｍｌ）に、０．９Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５５ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１５％クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（６５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：444(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 13 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H), 1.68 - 1.89 (m, 1 H), 2.63 - 3.26 (m, 9 H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.77 (br. s., 1 H), 6.77 - 6.96 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H)
（８）５−アミノ−２−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−エトキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（６５ｍｇ）の酢酸エチル溶液（０．７ｍｌ）に４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．７ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、得られた粉末を水（３ｍｌ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７（６５０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応系を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（化合物１４、３０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：344(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 2.48 - 2.80 (m, 7 H), 2.93 - 3.03 (m, 2 H), 3.91 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.71 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H)
実施例１５
５−アミノ−２−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．５ｍｌ）にドライアイス−アセトンバス冷却下、ピリジン（３９．８ｍｇ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８５．３ｍｇ）を加え、氷冷下、１時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：530(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H), 1.55 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.79 - 3.06 (m, 5 H), 3.16 (dd, J=14.3, 5.1 Hz, 1 H), 3.56 (ddd, J=12.9, 7.2, 5.3 Hz, 1 H), 3.80 (ddd, J=12.9, 7.2, 5.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H)
（２）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１６．４ｍｇ）、フェニルボロン酸（２７．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（４．６７ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応系に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）にて精製し、表題化合物（４６ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：458(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.68 (m, 10 H), 1.70 - 1.95 (m, 2 H), 1.95 - 2.16 (m, 1 H), 2.61 - 2.77 (m, 1 H), 2.80 - 3.06 (m, 5 H), 3.14 - 3.30 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 3.72 - 3.89 (m, 1 H), 7.31 - 7.73 (m, 8 H), 7.97 (s, 1 H)
（３）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応を行い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（２６ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：476(M+H)
（４）５−アミノ−２−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フェニル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（２６ｍｇ）を用いて、実施例１４（８）と同様の操作にて反応及び精製を行った。得られた粉末に２Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、表題化合物（化合物１５、１８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：376(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.59 - 1.85 (m, 4 H), 2.60 - 2.90 (m, 7 H), 2.99 - 3.10 (m, 2 H), 7.17 - 7.53 (m, 8 H), 8.75 (s, 1 H)
実施例１６
５−アミノ−２−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
（１）６−（シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６１．３ｍｌ）に炭酸セシウム（５．９９ｇ）、シクロへキシルブロミド（６．００ｇ）を加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝１：１：２）にて精製し、表題化合物（３０１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：246(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.57 (m, 6 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.89 - 2.05 (m, 2 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 H), 2.86 - 3.00 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 6.60 - 6.80 (m, 3 H), 7.67 (br. s., 1 H)
（２）エチル ７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３９９ｍｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３６０ｍｇ）を薄茶色結晶として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：341(M+H)
（３）［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノールの合成
エチル ７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（３０４ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：299(M+H)
（４）７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノール（３０４ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１９０ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：297(M+H)
（５）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（１９０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２０５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：478(M+H)
（６）ｔ−ブチル ３−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（２０５ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１８８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：480(M+H)
（７）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応を行い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（１５５ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：498(M+H)
（８）５−アミノ−２−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（シクロヘキシルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド（１５５ｍｇ）を用いて、実施例１４（８）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物１６、９６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：398(M+H)
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 1.22 - 2.03 (m, 14 H), 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 2.74 - 2.97 (m, 7 H), 4.19 - 4.39 (m, 1 H), 6.84 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)
実施例１７
５−アミノ−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１） エチル ７−ブロモ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．１０ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：321(M+H)
（２）エチル ７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル ７−ブロモ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（１．７６ｇ）のトルエン懸濁液（５４．８ｍｌ）に（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル−ボロン酸（２．３５ｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．６６ｇ）、酢酸パラジウム（６１５ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１１．０ｍｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液にて再結晶し、表題化合物とエチル ７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの混合物（４５３ｍｇ、５：３）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：283(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.49 (m, 3 H), 1.87 - 1.96 (m, 3 H), 2.84 - 3.03 (m, 2 H), 3.27 - 3.44 (m, 2 H), 4.33 - 4.50 (m, 2 H), 6.20 - 6.42 (m, 2 H), 7.25 - 7.50 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H)
（３）｛７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル｝メタノールの合成
エチル ７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートとエチル ７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの混合物（４５３ｍｇ、５：３）のテトラヒドロフラン溶液（１６．０ｍｌ）に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（７３ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル、１０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温にて３日間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物と［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノールの混合物（４２３ｍｇ、５：３）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：241(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.87 - 1.94 (m, 3 H), 2.80 - 3.09 (m, 4 H), 4.63 (s, 2 H), 6.16 - 6.44 (m, 2 H), 7.20 - 7.47 (m, 3 H), 8.00 (s, 1 H)
（４）７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
｛７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル｝メタノールと［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノールの混合物（４２３ｍｇ、５：３）のクロロホルム溶液（８．８ｍｌ）に二酸化マンガン（１．５３ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液にて再結晶し、表題化合物（１１０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：239(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 3 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 2 H), 6.20 - 6.47 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 8.03 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H)
（５）ｔ−ブチル （３Ｅ）−２−オキソ−３−（｛７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル｝メチリデン）ピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（１１０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：420(M+H)
（６）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−２−オキソ−３−（｛７−［（１Ｅ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル｝メチリデン）ピぺリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン溶液（１：１、３．１ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（２６ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１３１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：424(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.55 - 1.94 (m, 5 H), 1.94 - 2.13 (m, 1 H), 2.50 - 2.73 (m, 3 H), 2.76 - 2.98 (m, 5 H), 3.14 - 3.29 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
（７）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（１３０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：442(M+H)
（８）５−アミノ−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１５（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物１７、７５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：342(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.60 (tq, J=7.6, 7.3 Hz, 2 H), 1.71 - 1.89 (m, 4 H), 2.56 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.81 - 2.98 (m, 5 H), 2.98 - 3.19 (m, 4 H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.16 (s, 1 H)
実施例１８
５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１） エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３−カルボキシレートの合成
３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、カリウム ｔ−ブトキシド（８４１ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、クロロリン酸ジエチル（１．２９ｇ）を滴下し、同温にて１５分間、室温で１５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、イソシアノ酢酸エチル（０．８２ｍｌ）、カリウム ｔ−ブトキシド（８４１ｍｇ）を加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。両層に不溶な化合物を濾取した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶した。これと先に濾取した化合物を一緒にし、表題化合物（４０３ｍｇ）を茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：244(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 6.80 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 6.85 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
（２）５−ｔ−ブチル ３−エチル イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートの合成
エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍｌ)に、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（３９５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を加え、室温で３．５日間、６０℃で２．５時間撹拌した。ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（３９５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％、３５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌後、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（７９０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間、室温で１３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２０ｍｌ）を加えた後、飽和食塩水（３０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、表題化合物（４４９ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：344(M+H)
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (t, J=7.0, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 4.42 (q, J=7.0, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.21 - 7.37 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H)
（３）ｔ−ブチル ３−ホルミルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの合成
５−ｔ−ブチル ３−エチル イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３，５（４Ｈ）−ジカルボキシレート（３４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（４．０ｍｌ、０．９９Ｍトルエン溶液）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。メタノール（２．０ｍｌ）を滴下した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、表題化合物（２７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 5.21 (s, 2 H), 7.24 - 7.38 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H)
（４）ｔ−ブチル ３−｛（Ｅ）−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イリデン］メチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ３−ホルミルイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２６３ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１８７ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：481(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 1.57 (s, 9 H), 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H)
（５）ｔ−ブチル ３−｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ３−｛（Ｅ）−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イリデン］メチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１７１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：483(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H), 1.52 (s, 9 H), 1.53 - 1.90 (m, 3 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 3.16 - 3.26 (m,1 H), 3.50 - 3.61 (m, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 4.71 - 4.96 (m, 2 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H)
（６）５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イル］メチル｝イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１６４ｍｇ）を用いて、実施例１（６）と同様の操作にて反応及び精製を行った後、水−ジオキサンより２回再結晶し、表題化合物（化合物１８、５６ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：301(M+H)
1H NMR (300 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.42 - 1.78 (m, 4 H), 2.47 - 2.68 (m, 2 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.90 - 3.09 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 6.90 - 7.07 (m, 2 H), 7.11 - 7.22 (m, 1 H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
実施例１９
５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１） エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシレートの合成
３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９６ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．０３ｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：244(M+H)
（２）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメタノールの合成
エチル ４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキシレート（１．０３ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（６１０ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：202(M+H)
（３）４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−カルバルデヒドの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメタノール（６１０ｍｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３１２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：200(M+H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−カルバルデヒド（３１２ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：381(M+H)
（５）ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチリデン）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：383(M+H)
（６）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（２５３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：401(M+H)
（７）５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，５］ナフチリジン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２５３ｍｇ）を用いて、実施例１４（８）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物１９、１５０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：301(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.65 (m, 2 H), 1.65-1.75 (m, 2 H), 2.49 - 2.61 (m, 2 H), 2.71 - 2.96 (m, 5 H), 2.96 - 3.09 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.18 (d, J=4.8 Hz, 1 H)
実施例２０
２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（メチルアミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（１）メチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（５１１ｍｇ）のクロロホルム溶液（１２．５ｍｌ）に、メタノール（０．０８０ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６８ｍｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）にて精製し、表題化合物（４２５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：414(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.45 - 1.76 (m, 4 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 6 H), 3.05 - 3.19 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（２）メチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
メチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（８８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１２ｍｌ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、１２８ｍｇ）を少しずつ加え、そのまま２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２０ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、ＮＨシリカゲルを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、表題化合物（２６３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：428(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H), 1.48 - 1.65 (m, 4 H), 2.63 - 2.76 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.83 - 2.97 (m, 6 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（３）２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（メチルアミノ）ペンタノイックアシッドの合成
メチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（２５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、０．９Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温にて１.５時間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で抽出した。水層に飽和クエン酸水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（７０ｍｌ、５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層（ジエチルエーテル）から回収した原料のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（３：１）に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温にて１４時間、６０℃にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（４０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。水層に飽和クエン酸水溶液（２ｍｌ）を加え、クロロホルム（６０ｍｌ）で２回抽出した。有機層（酢酸エチルおよびクロロホルム）を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍｌ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７（２．２ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応系を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（化合物２０、１３３ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1 1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.56 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 1 H), 2.70 (s, 3 H), 2.79 - 2.90 (m, 5 H), 2.98 - 3.07 (m, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H)
実施例２１
５−アミノ−２−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）メチル ４−ホルミル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成
ジメチル １−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（５００ｍｇ）のクロロホルム（１１．７ｍｌ）溶液を−６０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．３６ｍｌ、０．９９Ｍトルエン溶液）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。メタノール、１５％クエン酸水溶液を滴下した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：419(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.24 (s, 3 H), 7.08 - 7.24 (m, 6 H), 7.28 - 7.40 (m, 9 H), 7.62 (d, J=0.5 Hz, 1 H), 10.10 (d, J=0.5 Hz, 1 H)
（２）メチル ４−｛ヒドロキシ［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートの合成
２−ブロモベンジルアルコール（２４８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．４ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、ジブチルマグネシウム（０．６６２ｍｌ、１．０Ｍヘプタン溶液）、ｎ−ブチルリチウム（０．５１８ｍｌ、２．７３Ｍヘキサン溶液）を順に滴下し、０℃にて１時間撹拌した。メチル ４−ホルミル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、同温にて１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：３）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：527(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.00 (s, 3 H), 4.71 - 4.90 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 7.01 - 7.43 (m, 20 H)
（３）メチル １０−メトキシ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルボキシレートの合成
メチル ４−｛ヒドロキシ［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（３６２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ）を加え、同温にて１０分間、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール（５．０ｍｌ）溶液を６０℃にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝１：０：０〜０：２０：１）にて精製し、表題化合物（１１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：259(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.39 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 5.05 - 5.33 (m, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.30 - 7.46 (m, 3 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H)
（４）メチル ５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルボキシレートの合成
メチル １０−メトキシ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）のメタノール（４．５ｍｌ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（５９ｍｇ）、濃硫酸（１滴）を加え、水素置換下、室温にて１時間、６０℃にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（８４ｍｇ）無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：229(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 5.21 (s, 2 H), 7.23 - 7.44 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H)
（５）５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルバルデヒドの合成
メチル ５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルボキシレート（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４３．８ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１７．７ｍｌ、０．９９Ｍトルエン溶液）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。メタノールでクエンチ後、１５％クエン酸水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、表題化合物（５６６ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.39 - 4.49 (m, 2 H), 5.17 - 5.25 (m, 2 H), 7.22 - 7.46 (m, 4 H), 7.65 (s, 1 H), 9.99 (s, 1 H)
（６）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチリデン）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−カルバルデヒド（５６６ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３６０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：380(M+H)
（７）ｔ−ブチル ３−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチリデン）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３４５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：382(M+H)
（８）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（３４５ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（３３２ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：400(M+H)
（９）５−アミノ−２−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−イルメチル）ペンタノイックアシッド（３３２ｍｇ）を用いて、実施例１４（８）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物２１、１８７ｍｇ）を淡茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：300(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.44 - 1.73 (m, 4 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 1 H), 2.91 - 3.04 (m, 2 H), 3.70 - 3.82 (m, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 7.11 - 7.29 (m, 4 H), 7.70 (s, 1 H)
実施例２２
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミンの合成
２−アミノ−４−メチルピリジン（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５４ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％、４．６２ｇ）、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１８．２ｇ）を順に加え、室温にて２０時間撹拌した。１５％クエン酸水溶液を加えクエンチ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜３：１）にて精製し、表題化合物（１１．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：349(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.18 (s, 3 H), 3.78 (s, 6 H), 4.68 (s, 4 H), 6.28 - 6.33 (m, 1 H), 6.39 - 6.45 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 4 H), 7.11 - 7.18 (m, 4 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H)
（２）エチル ｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテートの合成
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン−２−アミン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１４．３ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジエチルカーボネート（３．３９ｇ）、リチウムジイソプロピルアミド（５７．２ｍｌ、２Ｍヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液）を加え、同温にて１時間撹拌した。１５％クエン酸水溶液を加えクエンチ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）にて精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：421(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.43 (s, 2 H), 3.79 (s, 6 H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.69 (s, 4 H), 6.35 - 6.42 (m, 1 H), 6.48 - 6.57 (m, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 4 H), 7.08 - 7.20 (m, 4 H), 8.10 - 8.18 (m, 1 H)
（３）エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル ｛２−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝アセテート（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍｌ）に、−７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン（０．２３８ｍｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、同温にて３０分間撹拌した。−７８℃にて４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温にて１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）にて精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：619(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.32 (m, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.33 - 2.54 (m, 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 6 H), 3.94 - 4.01 (m, 1 H), 4.07 - 4.33 (m, 2 H), 4.49 - 4.66 (m, 4 H), 4.97 - 5.08 (m, 1 H), 6.31 - 6.37 (m, 1 H), 6.40 - 6.46 (m, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 4 H), 6.99 - 7.08 (m, 4 H), 7.08 - 7.41 (m, 4 H), 7.81 (s, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H)
（４）エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−３−ヒドロキシプロパノエート（１．５０ｇ）のクロロホルム（２４．２ｍｌ）溶液に、イミダゾール（３３０ｍｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４３８ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（１．４６ｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：733(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.12 - 0.25 (m, 6 H), 0.93 - 1.04 (m, 9 H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.38 - 2.54 (m, 1 H), 2.54 - 2.73 (m, 2 H), 2.74 - 2.93 (m, 1 H), 3.95 (s, 6 H), 4.17 - 4.49 (m, 3 H), 4.62 - 4.86 (m, 4 H), 5.28 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.70 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 4 H), 7.15 - 7.27 (m, 4 H), 7.29 - 7.60 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.12 (d, J=5.2 Hz, 1 H)
（５）エチル （２Ｚ）−２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロペノエートの合成
エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（１．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９．９ｍｌ）溶液にジアザビシクロウンデセン（１．２１ｇ）を加え、７０℃にて６時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、表題化合物（５８０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：601(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 3.74 (s, 6 H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.62 (s, 4 H), 6.45 - 6.50 (m, 1 H), 6.58 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1 H), 6.68 - 6.78 (m, 4 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 7.15 - 7.43 (m, 4 H), 7.77 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.18 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1 H)
（６）エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエートの合成
エチル （２Ｚ）−２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−２−プロペノエート（５８０ｍｇ）のエタノール溶液（９．７ｍｌ）に１０％パラジウム−活性炭素（１１６ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）で精製し、表題化合物（４９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：603(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.37 - 2.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.79 (m, 3 H), 2.84 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 6 H), 3.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 3.95 - 4.18 (m, 2 H), 4.53 - 4.74 (m, 4 H), 6.39 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1 H), 6.71 - 6.84 (m, 4 H), 7.03 - 7.20 (m, 4 H), 7.22 - 7.42 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.1 Hz, 1 H)
（７）２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッドの合成
エチル ２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノエート（２７０ｍｇ）のメタノール（９．０ｍｌ）溶液に、３３％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、残渣に１５％クエン酸水溶液を加えて中和後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（２４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：575(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.32 - 2.77 (m, 4 H), 2.83 - 2.99 (m, 1 H), 3.16 - 3.33 (m, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 6 H), 3.88 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.53 - 4.71 (m, 4 H), 6.48 (s, 1 H), 6.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.70 - 6.79 (m, 4 H), 7.02 - 7.10 (m, 4 H), 7.12 - 7.34 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
（８）２−（２-アミノピリジン−４−イル）−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド ２塩酸塩の合成
２−｛２-［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）プロパノイックアシッド（２４１ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ）溶液を室温にて２０時間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。水層を減圧濃縮し、残渣に水（４．２ｍｌ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−６７（２．４１ｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応系を濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に６Ｍ塩酸水溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応系を減圧濃縮し、表題化合物（化合物２２、４０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：335(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 2.79- 3.00 (m, 4 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 4.08 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 3 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.80 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)
実施例２３
５−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン−１−アミンの合成
（１）ｔ−ブチル ｛５−［（２−シアノエチル）アミノ］−４−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−オキソペンチル｝カーバメートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（４００ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍｌ）に、３−アミノプロパンニトリル（１０５ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９０ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（２０７ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順に洗浄した。有機層にシリカゲルを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）で精製し、表題化合物（４１３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：452(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 3 H), 1.70 - 1.79 (m, 1 H), 2.38 - 2.58 (m, 2 H), 2.63 - 2.97 (m, 7 H), 3.01 - 3.22 (m, 2 H), 3.31 - 3.50 (m, 2 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H)
（２）ｔ−ブチル ｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ペンチル｝カーバメートの合成
ｔ−ブチル ｛５−［（２−シアノエチル）アミノ］−４−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−オキソペンチル｝カーバメート（２２０ｍｇ）、トリメチルシリルアジド（１６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍｌ、２．２Ｍトルエン溶液）を加え、室温にて２２時間撹拌した。トリメチルシリルアジド（１６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４５ｍｌ、２．２Ｍトルエン溶液）を加え、室温で５日間撹拌した。反応系にシリカゲルを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：477(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.45 - 1.60 (m, 2 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.51 - 2.67 (m, 2 H), 2.70 - 2.85 (m, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.03 - 3.26 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 1 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
（３）５−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）−４−（1Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン−１−アミンの合成
ｔ−ブチル ｛４−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−５−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）ペンチル｝カーバメート（５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。水層に濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、陽イオン交換クロマトグラフィー（ＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−２００、アンモニア：水＝０：１〜５：９５）にて精製し、表題化合物（化合物２３、２４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：324(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 2.86 - 3.00 (m, 4 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H)
実施例２４
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）６−（２−シクロへキシルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−（シクロへキシルアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ）のメタノール（１．８ｍｌ）溶液に、濃硫酸（５ｍｇ）、１０％パラジウム−活性炭素（２５ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（４４ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：258(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 4 H), 1.40 - 1.80 (m, 7 H), 2.45 - 2.71 (m, 4 H), 2.85 - 3.04 (m, 2 H), 6.57 - 6.71 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.56 (br. s., 1 H)
（２）エチル ７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（２−シクロへキシルエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．００ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４．６０ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：353(M+H)
（３）［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノールの合成
エチル ７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（４．５０ｇ）を用いて、実施例１（２）と同様の操作にて反応を行い、表題化合物（３．９７ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：311(M+H)
（４）７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メタノール（３．９８ｇ）を用いて、実施例１（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３．３５ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：309(M+H)
（５）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（３．３５ｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．３８ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：490(M+H)
（６）ｔ−ブチル ３−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（２．３８ｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．３９ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：492(M+H)
（７）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．３９ｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．３３ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：510(M+H)
（８）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド（１００ｍｇ）を用いて、実施例２（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（５９ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：698(M+H)
（９）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノエート（１．００ｇ）を用いて、実施例２（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：510(M+H)
（１０）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（２−シクロへキシルエチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド（７２０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（７．１ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（７．１ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒をデカンテーションにより除き、得られた粉末を減圧乾燥し、表題化合物（化合物２４、５５０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：410(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.29 (m, 4 H), 1.38 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.87 (m, 9 H), 2.54 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 2.81 - 2.96 (m, 5 H), 2.96 - 3.14 (m, 3 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
実施例２５
（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）６−（１−シクロへキセン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．３９ｇ）のメタノール溶液（８５ｍｌ）に、ナトリウムメトキシド（２．４３ｇ）、２−（１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３９ｇ）、ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（５２６ｍｇ）を加え、１時間還流加熱した。反応系に水、酢酸エチルを加え不溶物をセライトろ過後、濾液より有機層を回収した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、表題化合物（２．９０ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：228(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 2.33 - 2.41 (m, 2 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (m, 2 H), 6.03 - 6.09 (m, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.77 (br. s., 1 H)
（２）エチル ７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（１−シクロへキセン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５７８ｍｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３９０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：323(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.63 - 1.72 (m, 2 H), 1.76 - 1.84 (m, 2 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 2.94 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.13 - 6.18 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H)
（３）７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
エチル ７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（２．５２ｇ）を用いて、実施例１８（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．７９ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：279(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 2 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 6.14 - 6.19 (m, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 8.04 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H)
（４）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（２３０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２５０ｍｇ）を薄橙色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：460(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 (s, 9 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 2 H), 6.11 - 6.18 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H)
（５）ｔ−ブチル ３−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（１−シクロへキセン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：464(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.65 (m, 17 H), 1.71 - 1.93 (m, 6 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H), 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 2.79 - 2.95 (m, 4 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.74 - 3.84 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H)
（６）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７７０ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（７３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：482(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.48 (m, 14 H), 1.49 - 1.67 (m, 3 H), 1.69 - 1.94 (m, 6 H), 2.41 - 2.59 (m, 1 H), 2.83 - 3.22 (m, 9 H), 4.77 - 4.91 (m, 1 H), 7.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H)
（７）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（６２０ｍｇ）を用いて、実施例２（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４００ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：669(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 1.35 - 1.48 (m, 15 H), 1.66 - 1.79 (m, 8 H), 1.82 - 1.90 (m, 4 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.37 - 2.43 (m, 1 H), 2.44 - 2.56 (m, 4 H), 2.57 - 2.68 (m, 5 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 2 H), 5.25 - 5.32 (m, 1 H), 6.09 (br. s., 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 4 H), 6.95 (s, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H)
（８）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエート（４００ｍｇ）を用いて、実施例２（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：482(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.50 (m, 12 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.70 - 1.91 (m, 7 H), 2.44 - 2.53 (m, 1 H), 2.76 - 2.93 (m, 7 H), 3.03 - 3.15 (m, 2 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H)
（９）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−シクロへキシル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（２３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄後、デカンテーションした。水で３回共沸し、乾燥後、表題化合物（化合物２５、１９０ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：382(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.29 - 1.43 (m, 4 H), 1.64 - 1.86 (m, 9 H), 2.43 - 2.58 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.87 - 3.12 (m, 8 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 9.19 (s, 1 H)
実施例２６
（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）エチル ７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６．２３ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI)：261(M+H)
（２）７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
エチル ７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（６．２３ｇ）を用いて、実施例１８（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４．５５ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：217(M+H)
（３）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（４．５５ｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（５．５８ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：398(M+H)
（４）ｔ−ブチル ３−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチリデン］−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（５．５８ｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３．５１ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：400(M+H)
（５）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．５１ｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（３．５５ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：418(M+H)
（６）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（２．６６ｇ）を用いて、実施例２（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（９７０ｍｇ）を薄茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：605(M+H)
（７）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエート（９７０ｍｇ）を用いて、実施例２（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：418(M+H)
（８）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−フルオロ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（３１３ｍｇ）を用いて、実施例２４（１０）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物２６、２１５ｍｇ）を薄黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：318(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.64 - 1.83 (m, 4 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.93 - 3.13 (m, 8 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 9.20 (s, 1 H)
実施例２７
５−アミノ−２−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）エチル ７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．０９ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６．００ｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：311(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.03 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.29 - 3.49 (m, 2 H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.06 (s, 1 H)
（２）７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
エチル ７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（６．００ｇ）を用いて、実施例１８（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（４．２６ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：267(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.97 - 3.10 (m, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 7.53 - 7.70 (m, 3 H), 8.10 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H)
（３）ｔ−ブチル （３Ｅ）−２−オキソ−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝ピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：448(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 (s, 9 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H)
（４）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−２−オキソ−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝ピぺリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（８０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：450(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H), 1.55 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 1.94 (m, 2 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.80 - 3.04 (m, 5 H), 3.12 -3.23 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H)
（５）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（８０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：468(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 9 H), 1.47 - 1.66 (m, 3 H), 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 2.73 - 3.04 (m, 7 H), 3.06 - 3.19 (m, 2 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 7.48 - 7.63 (m, 3 H), 8.13 (s, 1 H)
（６）５−アミノ−２−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド（８０ｍｇ）を用いて、実施例２４（１０）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（化合物２７、５７ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：368(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.55 - 1.75 (m, 4 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 2.83 - 2.90 (m, 1 H), 2.93 - 3.11 (m, 7 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 2 H), 9.25 (s, 1 H)
実施例２８
（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−イソプロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）エチル ７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレートの合成
６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｇ）を用いて、実施例１（１）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２２．９ｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：349(M+H)
（２）７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒドの合成
エチル ７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルボキシレート（２１．９ｇ）を用いて、実施例１８（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１３．６ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：305(M+H)
（３）ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレートの合成
７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−カルバルデヒド（２４．４ｇ）を用いて、実施例１（４）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２０．８ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：486(M+H)
（４）ｔ−ブチル ３−［（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル （３Ｅ）−３−｛［７−（ベンジルオキシ）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチリデン｝−２−オキソピぺリジン−１−カルボキシレート（２０．８ｇ）を用いて、実施例１（５）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１６．１ｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：398(M+H)
（５）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ）のクロロホルム溶液（８．４ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン（５１０ｍｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．０８ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）にて精製し、表題化合物（１．３２ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：530(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (s, 9 H), 1.55 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 (dd, J=14.3, 7.8 Hz, 1 H), 2.79 - 3.06 (m, 5 H), 3.16 (dd, J=14.3, 5.1 Hz, 1 H), 3.56 (ddd, J=12.9, 7.2, 5.3 Hz, 1 H), 3.80 (ddd, J=12.9, 7.2, 5.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H)
（６）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９４．４ｍｌ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−プロペン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１７ｇ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２．３１ｇ）を加え、３０分間還流加熱した。反応系を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）にて原点成分を除去した。減圧濃縮後、残渣に１５％クエン酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで逆抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、表題化合物（２．７４ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H), 1.55 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.95 (m, 2 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.13 - 2.21 (m, 3 H), 2.67 (dd, J=14.5, 8.4 Hz, 1 H), 2.79 - 3.02 (m, 5 H), 3.21 (dd, J=14.5, 4.7 Hz, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 1 H), 3.74 - 3.88 (m, 1 H), 5.08 - 5.12 (m, 1 H), 5.36 - 5.40 (m, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H)
（７）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７４ｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（２．８５ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：440(M+H)
（８）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）を用いて、実施例２（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を薄茶色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：627(M+H)
（９）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−イソプロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛［７−（１−プロペン−２−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル］メチル｝ペンタノエート（１．８８ｇ）を用いて、実施例２（３）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．１１ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：442(M+H)
（１０）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−イソプロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−イソプロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（６００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１３．６ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１３．６ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物２８、４８５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：342(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δppm 1.24 (d, J=7.3 Hz, 6 H), 1.57 - 1.78 (m, 4 H), 2.60 - 2.70 (m, 1 H), 2.85 - 2.92 (m, 1 H), 2.92 - 3.09 (m, 8 H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H)
実施例２９
（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）ｔ−ブチル ３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍｌ）に、メチルボロン酸（２．２６ｇ）、炭酸セシウム（１２．３ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２．３６ｇ）を加え、４．５時間還流加熱した。反応系を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加えた後セライトろ過した。分液後、有機層を１５％クエン酸水溶液で３回、１Ｍ塩酸水溶液で３回洗浄した。一緒にした水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３５：６５〜０：１００）にて精製後、ｎ−ヘキサン−クロロホルムより再結晶し、表題化合物（１．４６ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：396(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 1.52 (s, 9 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.13 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.61 - 2.72 (m, 1 H), 2.79 - 2.97 (m, 5 H), 3.16 - 3.26 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H)
（２）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ３−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．５８ｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．６７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：414(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (s, 9 H), 1.43 - 1.65 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.72 - 2.93 (m, 7 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H)
（３）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（１．６７ｇ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．２３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（９９ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１５ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９０：１０〜８０：２０）、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５）で３回、続いてＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝９６：４）、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝８５：１５〜７０：３０）にて精製し、表題化合物（６８５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：601(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.62 - 1.88 (m, 8 H), 1.95 - 2.12 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 5 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 3.09 - 3.27 (m, 3 H), 5.27 - 5.37 (m, 1 H), 6.07 - 6.14 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.84 - 6.98 (m, 5 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（４）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエート（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（４４％水含有、２５０ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて３．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製を行った後、ＨＰＬＣ（ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ ＭＧII、展開溶媒 ０．０２５％酢酸：メタノール＝３５：６５）により精製後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより粉末化し、表題化合物（１０５ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：414(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (s, 9 H), 1.43 - 1.65 (m, 3 H), 1.69 - 1.88 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.72 - 2.93 (m, 7 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H)
（５）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（１０５ｍｇ）に、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物２９、９５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 1.63 - 1.79 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 2.91 - 2.98 (m, 5 H), 2.99 - 3.06 (m, 3 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H)
実施例３０
（Ｓ）−５−アミノ−２−（（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル）ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（１）（Ｚ）−ｔ−ブチル ２−オキソ−３−（（７−（プロペン−１−イル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−（（７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．１３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍｌ）に、（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル−ボロン酸（３．３３ｇ）、炭酸セシウム（１２．６ｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体（２．３８ｇ）を加え、７時間還流加熱した。反応系をセライトろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）にて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルより粉末化し、表題化合物（１．６８ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：422(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 1.73 - 1.96 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.75 - 3.00 (m, 5 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H), 3.48 - 3.64 (m, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 5.72 - 5.89 (m, 1 H), 6.35 - 6.46 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H)
（２）ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−（｛７−［（１Ｚ）−１−プロペン−１−イル］−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ）のメタノール溶液（３０ｍｌ）に、１０％パラジウム−活性炭素（５００ｍｇ）を加え、水素置換下、室温にて１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝４９：１〜９：１）で精製後、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテルより粉末化し、表題化合物（１．２０ｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：424(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.52 (s, 9 H), 1.56 - 1.69 (m, 3 H), 1.70 - 1.91 (m, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 2 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 2.80 - 2.96 (m, 5 H), 3.08 - 3.25 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
（３）５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ）を用いて、実施例１４（７）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（１．３５ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：442(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 - 0.99 (m, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.45 - 1.84 (m, 6 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 - 2.94 (m, 7 H), 3.05 - 3.17 (m, 2 H), 4.60 - 4.71 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
（４）（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエートの合成
５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（１．３５ｇ）を用いて、実施例２（２）と同様の操作にて反応及び精製を行い、表題化合物（６３２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：629(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 - 1.02 (m, 6 H), 1.44 (s, 9 H), 1.61 - 1.80 (m, 10 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 2.49 - 2.69 (m, 10 H), 2.79 - 2.91 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 3 H), 5.24 - 5.35 (m, 1 H), 6.06 - 6.13 (m, 1 H), 6.69 - 6.78 (m, 1 H), 6.82 - 6.96 (m, 5 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H)
（５）（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッドの合成
（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（ピロリジン−１−イル）プロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノエート（６３２ｍｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム−活性炭素（３００ｍｇ）を加え、水素置換下、６０℃にて５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）で精製後、酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（２４５ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：442(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44 - 1.72 (m, 5 H), 1.72 - 1.86 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.73 - 2.94 (m, 7 H), 3.06 - 3.16 (m, 2 H), 4.58 - 4.68 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H)
（６）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド ２塩酸塩の合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（７−プロピル−４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イル）メチル］ペンタノイックアシッド（１２０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（８ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、デカンテーションを行った。得られた残渣に水を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３０、１１５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：342(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.57 - 1.73 (m, 6 H), 2.56 - 2.62 (m, 1 H), 2.63 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.81 - 2.88 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 7 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H)
実施例３１
メチル ５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
メチル ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（３４８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３１、３２７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：314(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 2.09 (m, 4 H), 2.91 - 3.24 (m, 9 H), 3.64 (s, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.52 (br. s., 2 H), 10.36 (s, 1 H)
実施例３２
エチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（１）エチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍｌ）に、エタノール（４７μｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１〜０：１）で精製し、表題化合物（２３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：428(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.79 - 2.95 (m, 6 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 4.02 - 4.14 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（２）エチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
エチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（２０７ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に６Ｍ塩酸水溶液を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３２、１４８ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：328(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.52 - 1.66 (m, 4 H), 2.70 - 3.03 (m, 9 H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.88 - 7.94 (m , 1 H), 7.95 - 8.07 (m, 2 H), 9.84 (s, 1 H)
実施例３３
イソプロピル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（１）イソプロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍｌ）に、イソプロパノール（６２μｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１〜０：１）で精製し、表題化合物（１６９ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：442(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.45 - 1.74 (m, 4 H), 2.63 - 2.73 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 6 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 4.85 - 5.01 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（２）イソプロピル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
イソプロピル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（１６９ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に６Ｍ塩酸水溶液を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３３、１１９ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：342(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.45 - 1.69 (m, 4 H), 2.68 - 3.06 (m, 9 H), 4.84 (quin, J=6.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.98 - 8.13 (m, 2 H), 9.91 (s, 1 H)
実施例３４
ヘプチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（１）ヘプチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のクロロホルム溶液（５．０ｍｌ）に、ｎ−ヘプタノール（９３ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１〜０：１）で精製し、表題化合物（２２１ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：498(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.10 - 1.32 (m, 8 H), 1.42 (s, 9 H), 1.46 - 1.73 (m, 6 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.79 - 2.94 (m, 6 H), 3.04 - 3.17 (m, 2 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H)
（２）ヘプチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
ヘプチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（２２１ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に６Ｍ塩酸水溶液を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３４、１８０ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：398(M+H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 - 0.83 (m, 3 H), 1.05 - 1.26 (m, 8 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.53 - 1.67 (m, 4 H), 2.70 - 3.03 (m, 9 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 7.35 - 7.54 (m, 3 H), 7.87 - 7.94 (m, 1 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H), 9.89 (s, 1 H)
実施例３５
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（１）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．３ｍｌ）に、氷冷下、シクロへキシル １−ヨードエチル カーボネート（５９７ｍｇ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、表題化合物（３６６ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：570(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.15 - 1.98 (m, 14 H), 1.42 (s, 9 H), 1.48 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 2.61 - 2.77 (m, 1 H), 2.77 - 2.99 (m, 5 H), 3.02 - 3.18 (m, 2 H), 4.40 - 4.68 (m, 1 H), 4.75 - 4.88 (m, 1 H), 6.66 - 6.78 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.926, 7.933 (s, 1 H)
（２）１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
１−｛［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（１８３ｍｇ）の酢酸エチル溶液（３．２ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（３．２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３５、１５３ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：470(M+H)
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δppm 1.06 - 1.89 (m, 17 H), 2.88 - 3.15 (m, 9 H), 4.08 - 4.15, 4.45 - 4.52 (m, 1 H), 6.51 - 6.55, 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 3 H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 9.61 (s, 1 H)
光学純度：99.84％ee
temp.：25℃
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=85:15:0.5:0.5
r.t.：12.38，24.89min
実施例３６
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（１）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエートの合成
（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４．２ｍｌ）に、氷冷下、４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソル−２−オン（２７９ｍｇ）、炭酸セシウム（６１３ｍｇ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：512(M+H)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.45 - 1.81 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.66 - 2.94 (m, 7 H), 3.03 - 3.21 (m, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H)
（２）（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル （２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート ２塩酸塩の合成
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチル （２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノエート（１３０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（２．５ｍｌ）に、４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、溶媒を減圧留去し、表題化合物（化合物３６、１１０ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：412(M+H)
1H NMR (600 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δppm 1.64 - 1.90 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 2.78 - 3.15 (m, 9 H), 4.82 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=14.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H)
光学純度：97.65％ee
temp.：25℃
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=80:20:0.5:0.5
r.t.： 28.29min
実施例３７
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（エトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）に、エチル ４−ニトロフェニル カーボネート（１４４ｍｇ）を加え、室温にて２２時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（化合物３７、１６２ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：372(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.31 - 1.51 (m, 4 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.78 - 2.81 (m, 2 H), 2.82 - 2.87 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.03 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例３８
（２Ｓ）−５−（｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８．５ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル アセテート（２３０ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（化合物３８、２５８ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：430(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.56 (m, 7 H), 1.99 (s, 3 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.65 - 3.03 (m, 7 H), 6.57 - 6.67 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例３９
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［１−（プロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル プロパノエート（１４２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（化合物３９、１００ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：444(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.28 - 1.57 (m, 7 H), 2.28 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 2.67 - 3.03 (m, 7 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４０
（２Ｓ）−５−（｛［１−（ブタノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル ブタノエート（１４９ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（化合物４０、１０１ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：458(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.58 (m, 9 H), 2.24 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.64 - 3.02 (m, 7 H), 6.58 - 6.72 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
実施例４１
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７．１ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル ２−メチルプロパノエート（２１１ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、表題化合物（化合物４１、４０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：458(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.12 (m, 6 H), 1.28 - 1.56 (m, 7 H), 2.41 - 2.64 (m, 3 H), 2.67 - 3.01 (m, 7 H), 6.57 - 6.68 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４２
（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル シクロヘキサンカルボキシレート（１６９ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（化合物４２、２０９ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：498(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.59 (m, 13 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.66 - 3.02 (m, 7 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４３
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛１−［（フェニルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル ベンゾエート （１６６ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（化合物４３、２０１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：492(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.61 (m, 7 H), 2.51 - 2.63 (m, 2 H), 2.65 - 2.88 (m, 5 H), 2.88 - 3.04 (m, 2 H), 6.83 - 6.93 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.86 - 7.98 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４４
（２Ｓ）−５−（｛［１−（アセチルオキシ）−２−メチルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル アセテート（１５４ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、表題化合物（化合物４４、１８１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：458(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 6 H), 1.32 - 1.51 (m, 4 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 2.00, 2.01 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H), 2.82 - 2.87 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 2 H), 6.39 - 6.42 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４５
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［２−メチル−１−（プロパノイルオキシ）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（１）１−ヨード−２−メチルプロピル ４−ニトロフェニル カーボネートの合成
１−クロロ−２−メチルプロピル ４−ニトロフェニル カーボネート（４．８６ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、ヨウ化ナトリウム（１０．７ｇ）、塩化カルシウム（７．９０ｇ）を加え、９時間還流加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、未精製の表題化合物（６．２６ｇ）を茶色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.15 (m, 6 H), 1.77 - 1.92 (m, 1 H), 6.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 8.28 - 8.34 (m, 2 H)
（２）２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル プロパノエートの合成
１−ヨード−２−メチルプロピル ４−ニトロフェニル カーボネート（１．２０ｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、プロピオン酸銀（１．０６ｇ)を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝９：１〜１：１）にて精製後、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１９：１）にて精製し、表題化合物（４１１ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：334(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.15 (qd, J=6.9, 5.0 Hz, 1 H), 2.43 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H)
（３）（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［２−メチル−１−（プロパノイルオキシ）プロポキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル プロパノエート（２４９ｍｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）で精製し、表題化合物（化合物４５、１９８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：472(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 6 H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.33 - 1.51 (m, 4 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 4 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 6.41 - 6.44 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４６
（２Ｓ）−５−（｛［１−（ブタノイルオキシ）−２−メチルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル ブタノエートの合成
１−ヨード−２−メチルプロピル ４−ニトロフェニル カーボネート（１．２０ｇ）のトルエン溶液（１０ｍｌ）に、ブタン酸銀（１．１４ｇ)を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝９：１〜１：１）にて精製後、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１９：１）にて精製し、表題化合物（５１８ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：348(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.70 (qt, J=7.4, 7.4 Hz, 2 H), 2.15 (qd, J=6.8, 5.0 Hz, 1 H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 8.25 - 8.31 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−５−（｛［１−（ブタノイルオキシ）−２−メチルプロポキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
の合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル ブタノエート（２６０ｍｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）で精製し、表題化合物（化合物４６、１９４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：486(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 9 H), 1.32 - 1.56 (m, 6 H), 1.85 - 1.93 (m, 1 H), 2.26 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 4 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 6.41 - 6.45 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４７
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛２−メチル−１−［（２−メチルプロパノイル）オキシ］プロポキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル ２−メチルプロパノエート（３１８ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１００：０〜８５：１５）で精製し、表題化合物（化合物４７、２９１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：486(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.89 (m, 6 H), 1.03 - 1.09 (m, 6 H), 1.22 - 1.28 (m, 1 H), 1.33 - 1.50 (m, 4 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 4 H), 2.89 - 2.96 (m, 2 H), 6.39 - 6.43 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H)
実施例４８
（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］−２−メチルプロポキシ｝カルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル シクロヘキサンカルボキシレートの合成
１−ヨード−２−メチルプロピル ４−ニトロフェニル カーボネート（１．５５ｇ）のトルエン溶液（１４ｍｌ）に、シクロヘキサンカルボン酸銀（２．００ｇ)を加え、９０℃にて１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝９：１〜１：１）にて精製後、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１９：１）にて精製し、表題化合物（１．０８ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：388(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.05 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.20 - 1.38 (m, 3 H), 1.40 - 1.55 (m, 2 H), 1.59 - 1.70 (m, 1 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.33 - 2.45 (m, 1 H), 6.59 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 8.24 - 8.32 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］−２−メチルプロポキシ｝カルボニル）アミノ］−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル シクロヘキサンカルボキシレート（２９２ｍｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜８５：１５）で精製し、表題化合物（化合物４８、２０２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：526(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.90 (m, 6 H), 1.12 - 1.49 (m, 10 H), 1.51 - 1.57 (m, 1 H), 1.60 - 1.67 (m, 2 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 1.94 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 2.70 - 2.75 (m, 1 H), 2.77 - 2.81 (m, 2 H), 2.82 - 2.87 (m, 2 H), 2.90 - 2.95 (m, 2 H), 6.40 - 6.43 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例４９
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛２−メチル−１−［（フェニルカルボニル）オキシ］プロポキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１１４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、２−メチル−１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝プロピル ベンゾエート（１３６ｍｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９０：１０）で精製し、表題化合物（化合物４９、１７２ｍｇ）を薄桃色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：520(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 0.99 (m, 6 H), 1.34 - 1.49 (m, 4 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 2.68 - 2.86 (m, 5 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.91 - 7.97 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H)
実施例５０
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−1，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１６．７ｍｌ）に、（５−メチル−２−オキソ−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート（４９３ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（化合物５０、４６７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：456(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δppm 1.30 - 1.58 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 4 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
光学純度：99.87％ee
temp.：10℃
移動相：n-Hexane:IPA:TFA:DEA=80:20:0.5:0.5
r.t.： 34.06min
実施例５１
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［（２−オキソ−５−フェニル−1，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、４−ニトロフェニル （２−オキソ−５−フェニル−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル カーボネート（１７９ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（化合物５１、１２５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：518(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.58 (m, 4 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 2.67 - 2.91 (m, 5 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H), 7.45 - 7.61 (m, 4 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例５２
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛［２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−1，３−ジオキソル−４−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（１）４−ニトロフェニル ［２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−1，３−ジオキソル−４−イル］メチル カーボネートの合成
４−（ヒドロキシメチル）−５−イソプロピル−1，３−ジオキソル−２−オン（４５０ｍｇ）のクロロホルム溶液（９．５ｍｌ）に、氷冷下、ピリジン（２４８ｍｇ）、４−ニトロフェニル クロロカーボネート（６３１ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（４１６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 2.90 - 3.05 (m, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 8.26 - 8.36 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛［２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−1，３−ジオキソル−４−イル］メトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、４−ニトロフェニル ［２−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−1，３−ジオキソル−４−イル］メチル カーボネート（１６２ｍｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、表題化合物（化合物５２、９０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：484(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.31 - 1.53 (m, 4 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 3 H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例５３
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［（２−オキソ−５−プロピル−1，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（１）４−ニトロフェニル （２−オキソ−５−プロピル−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル カーボネートの合成
４−（ヒドロキシメチル）−５−プロピル−１，３−ジオキソル−２−オン（３８０ｍｇ）のクロロホルム溶液（８．０ｍｌ）に、氷冷下、ピリジン（２０９ｍｇ）、４−ニトロフェニル クロロカーボネート（５３２ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（７５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.60 - 1.75 (m, 2 H), 2.52 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 8.27 - 8.35 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−（｛［（２−オキソ−５−プロピル−1，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、４−ニトロフェニル （２−オキソ−５−プロピル−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル カーボネート（１６２ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水、ジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。これを水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（化合物５３、１５１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：484(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.32 - 1.56 (m, 6 H), 2.46 - 2.60 (m, 4 H), 2.68 - 2.76 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H), 2.82 - 2.88 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 3 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H)
実施例５４
（２Ｓ）−５−（｛［（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（１）（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル ４−ニトロフェニル カーボネートの合成
４−ｔ−ブチル−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソル−２−オン（４００ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に、氷冷下、ピリジン（２１０μＬ）、４−ニトロフェニル クロロカーボネート（５１６ｍｇ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）、続いて（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）にて精製し、表題化合物（４９０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS(ESI/APCI Dual)：360(M+Na)
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 5.17 (s, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 8.28 - 8.38 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−５−（｛［（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−1，３−ジオキソル−４−イル）メチル ４−ニトロフェニル カーボネート（２１０ｍｇ）を加え、室温にて４６時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）、続いて（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９３：７〜９０：１０）で精製し、表題化合物（化合物５４、１６０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：498(M+H)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.68 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.85 - 2.96 (m, 5 H), 3.15 - 3.24 (m, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 5.22 - 5.28 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H)
実施例５５
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛１−［（３−メチルブタノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（１）１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル ３−メチルブタノエ−トの合成
１−ヨードエチル ４−ニトロフェニル カーボネート（１．８８ｇ）のトルエン溶液（１８．６ｍｌ）に、イソブタン酸銀（２．３３ｇ)を加え、７０℃にて３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ｎ−ヘキサン：クロロホルム＝１：１〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、表題化合物（６４０ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.62 (d, J=5.4 Hz, 3 H), 2.08 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 - 2.29 (m, 2 H), 6.86 (q, J=5.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 2 H), 8.24 - 8.35 (m, 2 H)
（２）（２Ｓ）−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）−５−［（｛１−［（３−メチルブタノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］ペンタノイックアシッドの合成
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（４，５−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］キノリン−３−イルメチル）ペンタノイックアシッド（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル ３−メチルブタノエ−ト（１５６ｍｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、表題化合物（化合物５５、２００ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI/APCI Dual)：472(M+H)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 1.28 - 1.55 (m, 7 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.67 - 2.88 (m, 5 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 6.60 - 6.71 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 2 H), 7.40 - 7.48 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
実施例化合物１〜５５の構造式を下表１−１から１−３に示す。
Figure 2010050525
Figure 2010050525
Figure 2010050525
試験例１［ＴＡＦＩａ阻害試験］
本発明による化合物についてＴＡＦＩａ阻害活性の測定をThromb. Haemost. 371(1988)に記載の方法に準じて下記のように行った。
（ａ）ＴＡＦＩａ溶液の調製
ＴＡＦＩ (Enzyme Research Laboratories社製を緩衝液Ａ：１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１８μｇ／ｍｌの濃度に調整したもの)４５０μｌに対し、トロンボモジュリン液（トロンボモジュリン：ウサギ肺由来American Diagnostia社製を緩衝液Ｂ：０．１５Ｍ塩化ナトリウム含有５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で１μｇ／ｍｌの濃度に調整したもの）４５μｌ及びトロンビン液（トロンビン：ヒト血漿由来Sigma社製、凍結乾燥品を水で溶解し３０μ／ｍｌとしたもの）４５μｌを加え、室温で２５分間静置することにより、ＴＡＦＩａ溶液を調製した。
（ｂ）ＴＡＦＩａ阻害活性測定法
９６穴マイクロプレートのウェルに、上記ＴＡＦＩａ溶液２０μｌ／well、被検化合物1０μｌ/well、基質溶液（Hip-Arg:Sigma社製を緩衝液Ｃ：１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）で３．６ｍＭの濃度になるように溶解したもの）７０μｌ／wellを加えて良く混ぜ室温で４０分間反応させた。
次に、各ウェルに発色液（１％塩化シアヌル含有１，４−ジオキサン）５０μｌを加え室温に３分間放置した後４０５ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダー（Molecular devices社製Spectramax M2）で測定した。被検化合物無添加時の吸光度から酵素無添加時の吸光度を差し引いた値を１００％として、被検化合物存在下の吸光度から酵素無添加時の吸光度を差し引いた値より、反応が５０％阻害される化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
本発明の化合物について上記試験を行った測定結果をもとに算出したＴＡＦＩａ阻害活性の結果を表２に示す。
Figure 2010050525
試験例２［ラットの血漿中濃度による生体内暴露量の測定］
生体内暴露量は、本発明のプロドラッグ化合物の例としての化合物３８、４１および５０と、その親化合物である本発明の化合物２のラットにおける経口投与後に、本発明の化合物２の血漿中濃度を下記の通り測定し、比較し、検討した。
日本チャ−ルス・リバー社より入手した７週令のラット（２００−２６０ｇ、オス、系統Crl：CD（SD））を２日以上馴化し使用した。本発明の化合物を、親化合物である本発明の化合物２として２ｍｇ／ｍＬの濃度に相当する濃度で各投与基材に溶解し、当該親化合物１０ｍｇ／ｋｇに相当する量を経口投与した。０．５時間および２時間後、各ラットの尾静脈から採血管（EDTA入り）を用いて採血後、直ちに遠心分離（１００００×ｇ、４℃、３分間）し血漿を採取し、血漿サンプルとした。血漿サンプルは、−７０℃以下で冷凍保存した。氷冷の条件で融解した血漿サンプルに内標準物質のアセトニトリル：メタノール（９：１）溶液を添加し、除タンパク後、遠心分離（３６００×ｇ、４℃、１０分間）し、上清中の親化合物である本発明の化合物２の濃度をLC/MS/MSによって測定した。
下表３に示す通り、本発明のプロドラッグ化合物の投与によって、親化合物である本発明の化合物２を投与した場合よりも、当該親化合物の血漿中濃度は高く上昇し、生体内暴露量が増加した。したがって、本発明のプロドラッグ化合物を投与することによって親化合物の生理学的作用をより有効に発揮できると考えられる。
Figure 2010050525
本発明は、優れたＴＡＦＩａ阻害活性を有し、血栓に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することによって、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims (12)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ａは、ベンゼン環、又はピリジン環を示す。
    Ｘは、式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子、窒素原子又は単結合を示す。
    Ｙは、式−（ＣＨ2）3−ＮＨ−Ｒ3、式−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｒ3、又は２-アミノピリジル基を示す。
    Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又は式−ＣＯ2Ｒ4を示す。
    Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル基又は式−ＣＨＲ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ6又は下記式Ｉaの構造で表されるものを示す。
    Figure 2010050525
     Ｒ5は、Ｃ1-6アルキル基を示す。
    Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基を示す。
    Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基又はフェニル基を示す。
    Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、Ｃ4-14シクロアルキルアルキル基、又はフェニル基を示す。
    Ｒ2は、ＣＯ2Ｒ8、又はテトラゾリル基を示す。
    Ｒ8は、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、又は下記式Ib、Icの構造で表されるものを示す。
    Figure 2010050525
     ｍ、ｎは、０又は１の整数を示す。
  2. 下記式（II）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｚは、式−（ＣＨ2）3−又は式−（ＣＨ2）4−を示す。
    Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ８、ｍ及びｎは、請求項１に定義したとおりである。
  3. 下記式（III）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｘは、式−（ＣＨ2）−、式−（ＣＨ2）2−、酸素原子、又は窒素原子を示す。
    Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３〜Ｒ８、及びｎは、請求項２に定義したとおりである。
  4. 下記式（IV）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ８は、請求項３に定義したとおりである。
  5. 下記式（Ｖ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ８は、請求項４に定義したとおりである。
  6. 下記式（VI）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ７は、請求項５に定義したとおりである。
  7. 下記式（VII）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ１およびＲ８は、請求項５に定義したとおりである。
  8. 下記式（VIII）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ａ、Ｘ、Ｚ、およびｎは、請求項３に定義したとおりである。
    Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、又はフェニル基を示す。
    Ｒ12は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示す。
  9. 下記式（IX）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ11及びＲ12は、請求項８に定義したとおりである。
  10. 下記式（Ｘ）で表されるジヒドロイミダゾキノリン化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の化合物。
    Figure 2010050525
     ただし、式中、
    Ｒ11及びＲ12は、請求項９に定義したとおりである。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＦＩａ阻害剤。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血栓に由来する疾病の予防又は治療剤。
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