CN113527261A - 吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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胡泰山
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Abstract

本发明涉及吡啶酮或嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡啶酮或嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种吡啶酮或嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为凝血因子XIa(FXIa)抑制剂的用途。
背景技术
中风、血栓、心肌梗塞等常见的心血管疾病成了世界人口死亡的主要原因，在2017的世界死亡人口统计中，患心血管疾病导致的人口死亡约占世界死亡总数的32％。这些疾病的病理学进程往往与血栓的形成或血液流动缓慢导致的中风或心脏病的发作息息相关。因此，抗凝药一直在这类疾病的治疗中被广泛使用。目前传统的抗凝剂包括维生素K拮抗剂、纤维蛋白溶解剂、肝素、抗血小板聚集等药物，但是由于这类药物的依从性差、个体间的变异系数大、治疗窗口窄等各种因素的限制，近年来不断开发并上市非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂，主要包括直接抑制凝血酶的拮抗剂和作用于凝血因子拮抗剂。目前上市的非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂的安全性和有效性显著提高，但是存在出血这一不良反应。为了克服这个问题，研发出血风险小的药物具有重要意义。国内外研究证明，FXIa抑制剂为潜在的治疗心脑血管疾病的药物，特别是血栓栓塞性疾病，同时也为克服出血性这一不良反应提供新的方向。其中，血栓栓塞性疾病包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症。血栓栓塞性疾病还包括不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；同时静脉血栓形成还包括深部静脉血栓形成。
FXI是丝氨酸蛋白酶原，分子量约80kD，由2个亚基通过二硫键连接而成，每条多肽链上有607个氨基酸。每个亚基包括重链和轻链区，重链有4个AP结构域A1-A4，A1结合凝血酶；A2结合高分子量激肽原；A3结合凝血因子IX和肝素；A4结合活化的凝血因子XII。因此，这4个AP区域是FXI与其它蛋白激酶或因子相互作用的部位。FXIa是FXI的激活态，在内源性凝血过程中产生积极的作用。在凝血初始，凝血因子XII被激活形成XIIa，XIIa激活FXI活性成FXIa，进而引起一系列的级联反应促成凝血。因此，抑制FXIa是防止血栓形成或血液流动缓慢的有效途径。
血浆激肽释放酶(Plasma prekallikrein)是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶的肝脏衍生前体，并在与高分子量激肽原结合的血浆中循环。血浆前激肽释放酶被活化的凝血因子XII或脯氨酰羧肽酶活化为血浆激肽释放酶。血浆激肽释放酶调节心血管系统中多个蛋白水解级联的活性，例如凝血的内在途径，激肽释放酶-激肽系统，纤溶系统，肾素-血管紧张素系统和补体途径。血浆激肽释放酶在血栓形成，炎症和血压调节的发病机理中起着核心作用。
目前，国内外对于FXIa抑制剂的临床开发竞争激烈，其中BMS公司研发的FXIa抑制剂BMS-986177已经进入临床二期，用于预防和治疗主要血栓形成等疾病。早期的临床研究表明，FXIa抑制剂减缓血栓的形成，同时出血性风险显著降低。目前已经公开了一系列的FXIa抑制剂专利申请，其中包括WO2017151746A1、WO2017151018A1和WO2018039094A1等，FXIa抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的FXIa抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的吡啶酮或嘧啶酮类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0003028525020000021
其中：
X选自N或CR7；
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自杂环基、芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8或-NR9R10；
R2选自烷氧基或杂芳基，其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、氰基或卤素的取代基所取代；R2优选为5元杂芳基，更优选为四氮唑基；
R3选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R6的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、氰基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8的取代基所取代；
条件是，当X为N或R7为卤素时，R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8；
R6选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR12C(O)R13，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
R7选自卤素或-ORB；
RB选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
r为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0003028525020000041
其中：
L为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；
环B、X、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000042
其中：环B、X、L、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000043
其中：环B、X、L、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
Figure BDA0003028525020000044
选自：
Figure BDA0003028525020000051
其中：R5和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000052
其中：
X1～X4相同或不同，各自独立地选自化学键、N、NH、C(＝O)或C(R5)；X1～X4中至少有一个不选自N或NH；X1～X4中最多有一个选自化学键；
X、L、R1～R3、R5、R6和n的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V-A)和(V-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000053
其中：X1～X4、X、L、R1～R3、R6和n的定义如通式(V)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(V)、(V-A)、(V-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，所述
Figure BDA0003028525020000061
选自：
Figure BDA0003028525020000062
其中：R5和m的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000063
其中：
X5～X9相同或不同，各自独立地选自化学键、N、NH、C(＝O)或C(R14)；X5～X9中至少有一个不选自N或NH；X5～X9中最多有一个选自化学键；
Y1～Y2相同或不同，各自独立地选自N或C(R5)；
每个R14相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8；
L、R1～R3、R5～R10、r和n的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI-A)和(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0003028525020000064
其中：X5～X9、L、R1～R3、R6、R7、Y1～Y2和n的定义如通式(VI)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R7为-ORB；
RB选自C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；RB优选为甲基或乙基。
本发明的优选方案，一种通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L为-(CRaRb)s-，其中s为1,2,3或4；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或烷基；
R6选自烷氧基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L选自-CH2-或-CH2CH2-；
R6选自烷氧基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V-A)、(V-B)、(VI)、(VI-A)或(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R7为-ORB；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10或吡啶基；
所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自卤素、NR9R10、烷基的取代基所取代；
R8选自氢原子或C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基的取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢原子或C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure BDA0003028525020000081
Figure BDA0003028525020000091
Figure BDA0003028525020000101
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种抑制凝血因子XIa蛋白酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备凝血因子XIa抑制剂，或凝血因子XIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗凝血因子XIa介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗心脑血管疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子XIa介导的疾病的药物中的用途，所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病。
上述的心脑血管疾病优选为血液凝固症或血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；所述的血栓栓塞性疾病优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的另一方面涉及一种用于抑制凝血因子XIa的药物，其包括通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或包含其的药物组合物。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗抗血液凝固药物中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途；其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中血栓栓塞性疾病优选选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
本发明的药物制剂可以经局部、口服、经皮、经直肠、经阴道、非经肠、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、角质层下或者通过吸入进行给药。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
本发明的制剂适合以单位计量的形式存在，并且所述制剂可借由在制药技术中所众所周知的任何方法进行制备。能够通过与载体物质进行组合，从而产生单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及特定给药模式而变化。能够通过与载体物质进行组合从而产生单一剂型的活性成分的量通常指的是能够产生治疗效果的化合物的量。
用于本发明化合物的局部或者透皮给药的剂型可包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片及吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂进行混合，并且其可与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或者推进剂进行混合。
当本发明的化合物以药物的形式对人类及动物进行给药时，所述化合物可进行单独提供或者以药物组合物的形式提供，所述药物组合物含有与药学上可接受的载剂进行组合的活性成分，例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。
药学上可接受的载剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，例如连接于纳米粒子的靶向配体，例如AccurinsTM；及(22)用于药物制剂中的其它无毒兼容物质，例如聚合物基组合物。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括但不限于：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱胺酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其类似物；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其类似物。固体剂型(例如胶囊、锭剂丸剂、糖衣锭、粉末、颗粒剂及其类似物)可包括一种或者多种药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或者磷酸二钙，和/或以下任意其中之一：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或者硅酸；(2)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如四级铵化合物；(7)湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分之外，液体剂型可含有通常用于本技术领域中的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂及黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂以及凝胶剂也可含有赋形剂，例如动物脂肪及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或者其混合物。
除活性化合物之外，粉末及喷雾剂也可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或者上述这些物质的混合物。所述喷雾剂可以含有其它的常用推进剂，例如氯氟烃、以及挥发性的未被取代的烃，例如丁烷及丙烷。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“化学键”指标示的取代基不存在，该取代基的两端部分直接连接成键。
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C6亚烷基，特别优选为C1-C4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、-C(CH3)2-、亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双或三环，其可以包含1,2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1,1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代哌啶基，吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。优选为双环杂芳基，“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1,2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1,3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、
Figure BDA0003028525020000161
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
Figure BDA0003028525020000162
Figure BDA0003028525020000171
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“羟烷基”是指烷基任选进一步被一个或多个羟基所取代的基团，其中烷基见本文有关定义。
“卤代烷氧基”是指(烷基-O-)的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代的基团，其中烷氧基见本文有关定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“T3P”指丙基磷酸酐。
“DPPA”指叠氮磷酸二苯酯。
“DEA”指二乙胺。
“THF”指四氢呋喃。
“OMS”指甲磺酰氧基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r为0、1或2。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(构象)异构体及它们的混合物，如外消旋体混合物，均在本发明的范围内。
除非另外指出，本发明描述的结构还包括此结构的所有异构体(如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体和几何(构象)异构体形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单个立体异构体以及对映体混合物、非对映异构体混合物和几何(构象)异构体混合物均在本发明范围内。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003028525020000191
通式(Va)化合物水解得到通式(Vb)化合物；通式(Vb)化合物与通式(Vc)化合物进行缩合反应，得到通式(Vd)化合物；通式(Vd)化合物在乙酸条件下反应，得到通式(V)化合物；
其中：
Re选自烷基；
X1～X4、X、L、R1～R3、R6和n的定义如通式(V)中所述。
本发明通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003028525020000192
Figure BDA0003028525020000201
通式(VIa)化合物和通式(VIb)反应，得到通式(VIc)化合物；通式(VIc)化合物与乙酸铵在乙酸条件下反应，得到通式(VI)化合物；
其中：
Rf选自卤素；
Y1选自N；
Y2选自CH；
X5～X9、L、R1～R3、R6、R7和n的定义如通式(VI)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000211
第一步
4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶
将2-溴-4-氯-1-硝基苯1a(50.0g,211.46mmol)，2,5-二甲氧基吡啶-4-基硼酸1b(58.0g,317.19mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.74g,10.57mmol)，碳酸钾(87.68g,634.38mmol)依次加入到二氧六环(500mL)中，通入氮气保护，升温至90℃，搅拌反应3h。加入乙酸乙酯100mL，硅藻土过滤掉不溶物，反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶1c(50.0g，淡黄色固体)，产率80％。
MS m/z(ESI):295.0[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将4-(5-氯-2-硝基苯基)-2,5-二甲氧基吡啶1c(50.0g,0.17mol)，吡啶氢溴酸盐(162.8g,1.02mol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加热至100℃持续搅拌3h。将反应液倒入到2L冰水中，搅拌析出固体，抽滤干燥得到4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1d(40.0g，淡黄色固体)，产率84％。
MS m/z(ESI):281.0[M+1]+
第三步
2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1d(10g,35.63mmol)，2-(甲磺酰氧基)-3-苯丙酸甲酯1e(合成方法参考Tetrahedron Letters 2013,54(13),1730)(13.8g,53.44mmol)，碳酸钾(14.77g,106.89mmol)依次加入到二氧六环(200mL)中，升温至90℃，搅拌反应3h。加入乙酸乙酯300mL，反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1f(8.5g，淡黄色固体)，产率54％。MS m/z(ESI):443.1[M+1]+
第四步
2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将2-(4-(5-氯-2-硝基苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1f(3g,6.76mmol)，铁粉(1.89g,33.79mmol)，氯化铵(181mg,3.38mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中，升温至80℃搅拌反应2h。用硅藻土过滤除去铁粉，随后减压除去乙醇。加入乙酸乙酯100mL萃取反应液，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1g(2.6g，黄色固体)，产率93％。
MS m/z(ESI):413.1[M+1]+
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将2-(4-(2-氨基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1g(2.60g,6.30mmol)，原甲酸三甲酯(2.00g,18.89mmol)和叠氮基三甲基硅烷(1.45g,12.59mmol)依次加入到乙酸(20mL)中，室温条件下持续搅拌12h。反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1h(2.5g，白色固体)，产率85％。
MS m/z(ESI):466.1[M+1]+
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯1h(2.5g,5.37mmol)，一水合氢氧化锂(643mg,26.83mmol)溶于甲醇(20mL)和水(4mL)中，室温搅拌反应1h。用1N盐酸调节pH值为2～3，减压除去甲醇，残留液用乙酸乙酯100mL溶解，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(2.3g，白色固体)，产率95％。
MS m/z(ESI):452.1[M+1]+
第七步
N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将原料2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(200mg,0.44mmol)和4-硝基苯-1,2-二胺1j(102mg,0.66mmol)及N,N-二异丙基乙胺(172mg,1.33mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，然后加入T3P(282mg,0.89mmol，50％乙酸乙酯溶液)室温反应3h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺1k(200mg，黄色固体)，产率76.8％。
MS m/z(ESI)：587.1[M+1]+
第八步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将原料N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺1k(200mg,0.34mmol)溶于乙酸(30mL)，然后70℃反应3h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮1l(150mg，淡黄色固体)，产率77％。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]+
第九步
1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将原料4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮1l(60mg,0.105mmol)和氯化铵(3mg,0.052mmol)及还原铁粉(30mg,0.527mmol)于乙醇(20mL)和水(4mL)混合溶剂90℃反应1h。TLC检测反应，至反应完，硅藻土过滤。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1(10mg)，产率17％。
MS m/z(ESI)：539.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(br,1H),9.59(s,1H),7.80(s,2H),7.67(s,1H),7.36–7.22(m,4H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝6.8Hz,2H),6.62-6.44(m,2H),6.41(s,1H),6.30-6.40(m,1H),4.91(s,2H),3.65–3.53(m,1H),3.50–3.40(m,1H),3.22(s,3H).
实施例2
N-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003028525020000241
将1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1(20mg,0.037mmol)和乙酸酐(4mg,0.037mmol)及4-二甲氨基吡啶(6mg,0.045mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后室温反应1h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物N-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺2(10mg)，产率43.4％。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55-12.42(m,1H),10.00-9.87(m,1H),9.59(s,1H),8.03–7.96(m,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,2H),7.69-7.66(m,,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.23–7.13(m,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),6.45-6.33(m,2H),3.70–3.60(m,1H),3.57–3.47(m,1H),3.21(s,3H),2.07-2.02(m,3H).
实施例3
1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000251
第一步
2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将原料4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮3a(合成方法参考WO2016146606)(5g,16.57mmol)和碳酸钾(6.87g，49.72mmol)及2-(甲磺酰氧基)-3-苯丙酸甲酯1e(5.57g,21.52mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，然后90℃反应6h。TLC检测至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系A)得产物2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯3b(5g，黄色固体)，产率65.0％。
MS m/z(ESI)：464.2[M+1]+
第二步
2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸
将原料2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸甲酯3b(2g,4.31mmol)和一水合氢氧化锂(905mg,21.56mmol)溶于甲醇(30mL)和水(6mL)中，然后室温反应12h。TLC检测反应，至反应完。稀盐酸调pH≈5，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3c(1.8g，黄色固体)，产率92.8％。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]+
第三步
N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将原料2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸3c(300mg,0.67mmol)和4-硝基苯-1,2-二胺1j(154mg,1.0mmol)及N,N-二异丙基乙胺(259mg,2.0mmol)溶于THF(30mL)，然后加入T3P(425mg,1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)室温反应3h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺3d(300mg，黄色固体)，产率76.8％。
MS m/z(ESI)：585.1[M+1]+
第四步
4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将原料N-(2-氨基-4-硝基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺3d(300mg,0.51mmol)溶于乙酸(20mL)，然后70℃反应3h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮3e(200mg，淡黄色固体)，产率68.8％。
MS m/z(ESI)：567.1[M+1]+
第五步
1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将原料4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮3e(200mg,0.352mmol)和氯化铵(10mg,0.179mmol)及还原铁粉(100mg,1.76mmol)于乙醇(20mL)和水(4mL)中90℃反应1h。TLC检测反应，至反应完，硅藻土过滤。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(6-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮3(80mg)，产率41.2％。
MS m/z(ESI)：537.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23-11.98(m,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.347.15(m,7H),7.09(s,1H),6.57(s,1H),6.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.93(s,2H),3.73-3.65(m,1H),3.61–3.44(m,4H).
实施例4
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000271
第一步
6-甲基吡啶-2,3-二胺
将2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶4a(3.0g，19.6mmol)溶于30mL乙醇中，加入还原铁粉(5.5g，98mmol)、氯化铵(0.5g，9.8mmol)和6mL水，升温至80℃反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到6-甲基吡啶-2,3-二胺4b(2.0g，油状液体)，产率82.9％。
MS m/z(ESI)：124.1[M+1]+
第二步
N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(200mg，0.443mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入6-甲基吡啶-2,3-二胺4b(82mg，0.664mmol)，T3P(422mg，1.330mmol，50％乙酸乙酯溶液)和N,N-二异丙基乙胺(172mg，1.330mmol)，室温反应3小时。反应液加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系B)纯化，得到N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺4c(200mg，油状液体)，产率81.1％。
MS m/z(ESI)：557.2[M+1]+
第三步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将N-(3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺4c(200mg，0.359mmol)溶于20mL乙酸中，120℃反应12小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系B)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮4(25mg)，产率12.9％。
MS m/z(ESI)：539.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.60(s,1H),7.96–7.85(m,1H),7.83-7.90(m,2H),7.68(s,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,3H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),7.15–7.05(m,3H),6.44(m,2H),3.70–3.60(m,1H),3.58–3.48(m,1H),3.21(s,3H),2.53(s,3H).
实施例5
1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000281
第一步
N-(5-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(200mg，0.443mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入1-(3,4-二氨基苯基)乙酮5a(100mg，0.664mmol)，T3P(422mg，1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)和N,N-二异丙基乙胺(172mg，1.33mmol)，室温反应3小时。反应液加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系B)纯化，得到N-(5-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺5b(150mg，油状液体)，产率58.0％。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1]+
第二步
1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将N-(5-乙酰基-2-氨基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺5b(150mg，0.257mmol)溶于20mL乙酸中，100℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系B)纯化，得到1-(1-(6-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮5(15mg)，产率10.3％。
MS m/z(ESI)：566.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.21(s,1H),7.81(s,3H),7.68-7.58(m1H),7.36–7.26(m,3H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),6.43(s,2H),3.73–3.60(m,2H),3.20(s,3H),2.62(s,3H).
实施例6
2-(1-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
Figure BDA0003028525020000291
第一步
N-(2-氨基-4-氰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-[4-[5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯丙酸1i(300mg,0.663mmol)，3,4-二氨基苯腈6a(106mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(257mg,1.99mmol)，T3P(422.3mg,1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)依次加入到乙酸乙酯(10mL)，室温搅拌反应1h。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(2-氨基-4-氰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺6b(300mg，白色固体)，产率79.7％。
MS m/z(ESI):567.2[M+1]+
第二步
2-(1-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将N-(2-氨基-4-氰基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺6b(300mg,0.529mmol)溶于乙酸(20mL)中，加热至100℃搅拌3h。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-(1-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈6(190mg)，产率65.4％。
MS m/z(ESI):549.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.58(s,1H),8.25-7.98(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.66(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.18(m,2H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),6.56-6.32(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.19(s,3H).
实施例7
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000301
第一步
N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基)-3-苯丙酸1i(100mg,0.221mmol)，4-甲氧基苯-1,2-二胺7a(45.87mg,0.331mmol)，N,N-二异丙基乙胺(85.65mg,0.663mmol)，T3P(140.8mg,0.442mmol，50％乙酸乙酯溶液)依次加入到乙酸乙酯(10mL)，室温搅拌反应1h。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺7b(70mg，白色固体)，产率55.3％。
MS m/z(ESI):572.2[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺7b(70mg,0.122mmol)溶于乙酸(20mL)中，加热至100℃持续搅拌3h。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮7(35mg)，产率51.6％。
MS m/z(ESI):554.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52-12.42(m,1H),9.60(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.34-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.86-6.77(m,1H),6.47-6.37(m,2H),3.77(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.22(s,3H).
实施例8
1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8
(S)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8A)
(R)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮(8B)
Figure BDA0003028525020000311
Figure BDA0003028525020000321
第一步
N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(200mg，0.443mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入2,3-二氨基吡啶8a(72mg，0.664mmol)，T3P(422mg，1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)和N,N-二异丙基乙胺(172mg，1.33mmol)，室温反应3小时。反应液加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系B)纯化，得到N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺8b(200mg，油状液体)，产率83.2％。
MS m/z(ESI)：543.2[M+1]+
第二步
1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺8b(200mg，0.368mmol)溶于20mL乙酸中，100℃反应12小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：体系B)纯化，得到1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8(75mg)，产率38.7％。
MS m/z(ESI)：525.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.30(s,1H),8.38(m,1H),8.00(s,1H),7.90(s,1H),7.76-7.66(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.38-7.29(m,,3H),7.26-7.09(m,4H),6.52(s,1H),3.84-3.62(m,2H),3.27(s,3H).
第三步
(S)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8A
(R)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8B
1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8(1.95g)通过SFC手性拆分(柱型号：Superchiral S-IC(Chiralway),2.1cm I.D.*25cm Length,5μm；流动相：MeOH/DEA＝100/0.05(v/v)；流速：20mL/min；检测波长：254nm；柱温：35℃)后，得到(S)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8A和(R)-1-(1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮8B。
单一构型化合物(较短保留时间)：
MS m/z(ESI):525.2[M+1]+
811mg，保留时间：6.266min。
单一构型化合物(较长保留时间)：
MS m/z(ESI):525.2[M+1]+
799mg，保留时间：7.605min。
实施例9
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000331
第一步
N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基)-3-苯丙酸1i(300mg,0.663mmol)，4-氟-1,2二氨基苯9a(101mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(257mg,1.99mmol)，T3P(422.3mg,1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)依次加入到乙酸乙酯(10mL)，室温搅拌反应1h。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺9b(293mg，白色固体)，产率79.0％。
MS m/z(ESI):560.2[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将N-(2-氨基-4-氟苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺9b(290mg,0.518mmol)溶于乙酸(20mL)中，加热至100℃搅拌3h。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮9(174mg)，产率62.1％。
MS m/z(ESI):542.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),9.59(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.34-7.25(m,4H),7.23-7.18(m,1H),7.15-7.05(m,3H),6.51-6.34(m,2H),3.71-3.62(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.21(s,3H).
实施例10
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000341
第一步
N-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-[4-[5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯丙酸1i(300mg,0.663mmol)，5-氟-2,3-二氨基吡啶10a(102mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(257mg,1.99mmol)，T3P(422.3mg,1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)依次加入到乙酸乙酯(10mL)中，室温搅拌反应1h。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺10b(305mg，白色固体)，产率81.9％。
MS m/z(ESI):561.2[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将N-(3-氨基-5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺10b(290mg,0.534mmol)溶于乙酸(20mL)中，加热至120℃搅拌12h。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-1-(1-(6-氟-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2-苯基乙基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮10(174mg)，产率65.4％。
MS m/z(ESI):543.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59-12.94(m,1H),9.58(s,1H),8.35(s,1H),7.95(br,1H),7.81(s,2H),7.67(s,1H),7.34-7.26(m,3H),7.24-7.19(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.48-6.33(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.21(s,3H).
实施例11
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000351
第一步
N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺
将2-[4-[5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯丙酸1i(300mg,0.663mmol)，3,4-二氨基甲苯11a(97mg,0.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(257mg,1.99mmol)，T3P(422.3mg,1.33mmol，50％乙酸乙酯溶液)依次加入到乙酸乙酯(10mL)中，室温搅拌反应1h。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺11b(290mg，白色固体)，产率78.6％。
MS m/z(ESI):556.2[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮
将N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酰胺11b(290mg,0.52mmol)溶于乙酸(20mL)中，加热至80℃搅拌3h。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)吡啶-2(1H)-酮11(180mg)，产率64.2％。
MS m/z(ESI):538.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),9.59(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.69-7.64(m,1H),7.36-7.17(m,6H),7.15-7.08(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.52-6.33(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.21(s,3H),2.40(s,3H).
实施例12
1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮12
Figure BDA0003028525020000361
Figure BDA0003028525020000371
第一步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸-(2-(6-叔丁氧羰基氨基-2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基)酯
将原料2-[4-[5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-2-氧代-1-吡啶基]-3-苯丙酸1i(2g,4.43mmol)和5-(2-溴乙酰基)-6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯12a(合成方法参考JP2017218449)(2.95g,8.85mmol)及N,N-二异丙基乙胺(1.72g,13.28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(100mL)，然后室温反应12h。TLC检测反应，至反应完。加入乙酸乙酯稀释，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压下浓缩得粗产物2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸-(2-(6-叔丁氧羰基氨基-2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基)酯12b(3g，黄色固体)，产率96.3％。
MS m/z(ESI):704.2[M+1]+
第二步
5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将原料2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸-(2-(6-叔丁氧羰基氨基-2-氟吡啶-3-基)-2-氧代乙基)酯12b(3g,4.26mmol)和醋酸铵(986mg,12.78mmol)溶于乙酸(30mL)，然后100℃反应6h。TLC检测反应，反应完。加入乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯12c(1.5g,黄色固体)，产率51.5％。
MS m/z(ESI):684.2[M+1]+
第三步
1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将原料5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)-6-氟吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯12c(936mg,1.37mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(10mL)，然后室温反应1h。TLC检测反应，至反应完，旋干溶剂。加入乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮12(330mg)，产率41.3％。
MS m/z(ESI):584.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),9.62(s,1H),8.07(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,2H),7.69(s,1H),7.45(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.58-6.34(m,3H),6.31(s,2H),3.53-3.44(m,1H),3.41-3.32(m,1H),3.25(s,3H).
实施例13
1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000381
将原料1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮12(620mg,1.06mmol)和碳酸钾(176mg,1.27mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(451mg,1.27mmol)溶于乙腈(20mL)，然后0℃反应0.2h。TLC检测反应至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(5-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮13(130mg)，产率20.3％。
MS m/z(ESI):600.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),9.61(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,2H),7.69(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.32-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,2H),6.58(s,2H),6.44-6.36(m,2H),6.34-6.24(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.26(s,3H).
实施例14
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(2-苯基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000391
第一步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)酯
将原料2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(300mg,0.66mmol)和2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮氢溴酸盐14a(280mg,0.99mmol)、N,N-二异丙基乙胺(258mg,1.99mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)，然后室温反应3h。TLC检测反应至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)酯14b(300mg，黄色固体)，产率79.1％MS m/z(ESI)：571.2[M+1]+
第二步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(2-苯基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
将原料2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基)酯14b(300mg,0.53mmol)和乙酸铵(122mg,1.58mmol)溶于乙酸(30mL)，然后100℃反应3h。TLC检测反应至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-1-(2-苯基-1-(5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮14(32mg)，产率11％。
MS m/z(ESI)：551.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.61(s,1H),8.60-8.45(br,2H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,2H),7.76-7.70(m,2H),7.68(s,1H),7.43(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),6.42(s,1H),6.37-6.30(m,1H),3.57-3.47(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.26(s,3H).
实施例15
1-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000401
第一步
5-乙酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将1-(6-氨基吡啶-3-基)乙酮15a(2g,14.69mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.85g,17.63mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.97g,29.38mmol)及4-二甲氨基吡啶(897mg,7.34mmol)，然后室温反应14h。TLC检测反应至反应完。饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物5-乙酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15b(3.1g,黄色固体)，产率89.3％。
MS m/z(ESI)：181.1[M+1-C4H8]+
第二步
5-(2-溴乙酰基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将5-乙酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15b(3.00g,12.70mmol)和液溴(2.03g,12.70mmol)溶于THF(100mL)，然后室温反应12h。TLC检测反应至反应完。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系A)得产物5-(2-溴乙酰基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15c(3g，黄色固体)，产率75.0％。
MS m/z(ESI)：259.0[M+1-C4H8]+
第三步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基)-2-氧乙基)酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸1i(789mg,1.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(677mg,5.24mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)，然后滴加溶于N-甲基吡咯烷酮的5-(2-溴乙酰基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15c(1.1g,3.49mmol)，室温反应4h。TLC检测反应至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基)-2-氧乙基)酯15d(0.8g,黄色固体)，产率66.8％。
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]+
第四步
5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸(2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基)-2-氧乙基)酯15d(1g,1.46mmol)和醋酸铵(337mg,4.37mmol)溶于醋酸(50mL)，然后100℃反应4h。TLC检测至反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15e(500mg,黄色固体)，产率51.5％。
MS m/z(ESI)：666.2[M+1]+
第五步
5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-4-氟-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯
将5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15e(20mg,0.03mol)、碳酸钾(5mg,0.036mol)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(13mg,0.036mol)溶于乙腈(5mL)，然后室温反应0.2h。TLC检测反应，至原料反应完。加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-4-氟-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15f(10mg,白色固体)，产率50.0％。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]+
第六步
1-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
将5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-4-氟-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15f(10mg,14.62umol)溶于二氯甲烷(8mL)和三氟醋酸(2mL)，然后室温反应1h。TLC检测反应至反应完，旋干溶剂。加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮15(2mg)，产率23.4％。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.63(s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,2H),7.70(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.33-7.23(m,3H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),6.30-6.21(m,1H),6.12(s,2H),3.49-3.39(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.26(s,3H).
实施例16
1-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003028525020000421
将原料5-(2-(1-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯15e(100mg,150.12umol)溶于二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(10mL)，然后室温反应1h。TLC检测反应至反应完，旋干溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱色谱纯化(洗脱剂体系B)得产物1-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙基)-4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮16(30mg)，产率35.3％。
MS m/z(ESI)：566.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),9.62(s,1H),8.33(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,2H),7.77-7.71(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),6.34-6.25(m,1H),6.06-5.86(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.25(s,3H).
实施例17
6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-3-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2基)-2-苯基乙基)嘧啶-4-(3H)-酮
Figure BDA0003028525020000431
第一步
2-氨基-5-氯苯硼酸频那醇酯
将2-溴-4-氯-苯胺17a(20g,96.87mmol)，联硼酸频那醇酯17b(36.90g,145.30mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(3.54g,4.84mmol)，乙酸钾(28.48g,290.60mmol)依次加入到二氧六环(200mL)中，氮气保护，升温至90℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，硅藻土过滤除去不溶物。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-氨基-5-氯苯硼酸频那醇酯17c(21g,淡黄色固体)，产率85.5％。
MS m/z(ESI):254.1[M+1]+
第二步
4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺
将2-氨基-5-氯苯硼酸频那醇酯17c(21.00g,83.33mmol)，4-氯-6-甲氧基嘧啶17d(10g,69.44mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(5.07g,6.94mmol)，乙酸钾(20.41g,208.32mmol)次加入到二氧六环(200mL)中，氮气保护，升温至90℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，硅藻土过滤除去不溶物。反应液用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺17e(12g,白色固体)，产率73.6％。MS m/z(ESI):236.1[M+1]+
第三步
4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
将4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯胺17e(3.7g,15.70mmol)，原甲酸三甲酯(8.33g,78.50mmol)和4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(9.03g,78.5mmol)依次加入到乙酸(50mL)中，室温条件下搅拌6h。反应液中加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶17f(2.7g,白色固体)，产率59.6％。
MS m/z(ESI):289.1[M+1]+
第四步
6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
将4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶17f(2.7g,9.35mmol)，碘化钠(12.62g,84.17mmol)，三甲基氯硅烷(15.24g,140.29mmol)依次加入到乙腈(30mL)中，室温条件下搅拌8h。反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮17g(1.9g,白色固体)，产率74.0％。
MS m/z(ESI):275.0[M+1]+
第五步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸甲酯
将6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮17g(1.9g,6.92mmol)，2-(甲磺酰氧基)-3-苯丙酸甲酯1e(2.68g,10.38mmol)和碳酸钾(2.87g,20.75mmol)依次加入到二氧六环(50mL)中，加热至100℃持续搅拌3h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯100mL，萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸甲酯17h(1.5g,淡黄色固体)，产率49.6％。
MS m/z(ESI):437.1[M+1]+
第六步
2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸
将2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸甲酯17h(1.5g,3.23mmol)，氢氧化钠(686mg,17.17mmol)溶于甲醇(20mL)和水(2mL)中，室温搅拌反应30分钟。用1N HCl调节pH为2～3，减压除去甲醇，残留液用乙酸乙酯100mL溶解，有机层用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸17i(1.2g,淡黄色固体)，产率82.7％。
MS m/z(ESI):423.1[M+1]+
第七步
N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酰胺
将得到2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酸17i(200mg,0.47mmol)，3,4-二氨基甲苯11b(69mg,0.56mmol)，T3P(301mg，0.95mmol，50％乙酸乙酯溶液)和N,N-二异丙基乙胺(183mg，1.42mmol)，室温反应1小时。反应液用用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酰胺17j(190m g,白色固体)，产率76.2％。
MS m/z(ESI):527.2[M+1]+
第八步
6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-3-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将N-(2-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-3-苯丙酰胺17j(190mg，0.36mmol)溶于20mL乙酸中，80℃反应1小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂体系A)纯化，得到6-(5-氯-2-(1H-四氮唑-1-基)苯基)-3-(1-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯基乙基)嘧啶-4(3H)-酮17(110mg)，产率59.9％。
MS m/z(ESI)：509.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60-12.50(m,1H),9.67(s,1H),8.52(s,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.50-7.25(m,4H),7.23-7.19(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.06-6.97(m,1H),6.53(s,1H),6.29-6.22(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.62-3.54(m,1H),2.54(s,1H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对Native人Factor XIa蛋白酶活性的抑制程度。本方法使用Factor XIa的显色法底物测试对Factor XIa蛋白酶活性的抑制强弱。Native人Factor XIa蛋白购于Abcam(货号为ab62411)，S-2366购于Chromogenix(货号为82109039)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用Factor XIa反应缓冲液(100mM Tris-HCl，200mM NaCl，0.02％Tween 20，pH7.4)对化合物进行4倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.61nM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入使用反应缓冲液稀释的不同浓度的受试化合物2μL，空白和对照孔用2μL 1％DMSO(反应体系中DMSO终浓度为0.1％)代替；随后每孔加入8μL酶工作液(Factor XIa终浓度为1.25μg/uL)，空白孔用8μLFactor XIa反应缓冲液代替，离心30秒，冰上孵育5分钟；最后每孔加入10μL底物工作液(S-2366终浓度为1mM)，离心30秒，启动反应。在37℃下孵育10分钟测定405nm处吸光值，通过与对照组(0.1％DMSO)的光吸收值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对Factor XIa蛋白酶活性抑制的IC50数据
Figure BDA0003028525020000461
从表1可以看出，本发明化合物对FXIa蛋白酶活性均具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对人或兔血浆体外抗凝作用测定
以下方法用于测定本发明化合物在人或兔血浆中的体外抗凝作用。本方法使用MediRox公司的APTT和PT试剂盒进行测试。APTT试剂盒购于MediRox(货号为MRX930)，PT试剂盒购于MediRox(货号MR943-10)，人血浆和兔血浆均为内部制备。
人血浆制备简述如下：人血浆收集于含柠檬酸钠的采血管中，室温3000rpm离心10min，收集血浆，分装保存于-80℃。
将APTT和PT测试流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用DMSO对受试化合物进行3倍梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为217μM～0.03μM。取4μL使用DMSO稀释的不同浓度的受试化合物加入含有180μL血浆的离心管中，空白组加入4μL DMSO，震荡混匀，37℃孵育5min备用。随后将APTT/PT试剂按仪器要求放于试剂托架，取孵育后的血浆样本，放入血凝分析仪的检测位，进行凝血时间测定，记录凝血时间(s)。以化合物终浓度为横坐标，Ratio(Ratio＝Ti/T0，T0为空白对照的凝血时间，Ti为待测化合物的凝血时间)为纵坐标，用Graph Pad Prism5绘制凝血量效曲线，计算凝血时间延长2倍时的化合物浓度，即CT2值，见表2。
表2本发明化合物对人和兔血浆体外抗凝作用的CT2数据
Figure BDA0003028525020000471
从表2可以看出，本发明化合物在人和兔血浆中均具有较好的体外抗凝作用。
备注：ND代表未测定
测试例3、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定，灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
本发明化合物4、5和8；
健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠9只，购自维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制与给药
口服灌胃组：
称取适量的样品，加入DMSO、Solutol HS 15和(20％HP-β-CD in water)
(V/V/V＝5:10:85)的混合溶液，涡旋混匀制成1mg/mL溶液。
健康成年SD雄性大鼠9只，平均分为三组，禁食过夜后灌胃给药(给药剂量10mg/kg)，给药4小时后进食。
2.3样品采集
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：2000g，5分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
2.4样品前处理
取10μL血浆样品中加入400μL乙腈(包含内标工作液，其中维拉帕米5ng/mL和格列本脲50ng/mL)，涡旋10分钟，3700转/分钟离心10分钟，取70μL上清液，加入70μL水，涡旋10分钟，取2μL混合液至LC-MS/MS进样分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如下表3所示。
表3
Figure BDA0003028525020000481
结论：从表3可以看出，本发明化合物具有较好的药代动力学性质。

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0003028525010000011
其中：
X选自N或CR7；
环A选自芳基或杂芳基；
环B选自杂环基、芳基、杂芳基或稠合环；其中所述的杂芳基优选为5～10元杂芳基；
R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8或-NR9R10；
R2选自烷氧基或杂芳基，其中所述的烷氧基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、氰基或卤素的取代基所取代；R2优选为5元杂芳基，更优选为四氮唑基；
R3选自氢原子、卤素或烷基；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或R6的取代基所取代；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、卤素、氰基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8的取代基所取代；
条件是，当X为N或R7为卤素时，R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、＝O、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8；
R6选自卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-NR12C(O)R13，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代；
R7选自卤素或-ORB；
RB选自烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基的取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-NR12R13、-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13或-NR12C(O)R13的取代基所取代；
R11、R12和R13各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
r为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0003028525010000021
其中：
L为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被一个或多个选自卤素或羟基的取代基所取代；
环B、X、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000031
其中：环B、X、L、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如权利要求2中所述。
4.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000032
其中：环B、X、L、R1～R3、R5、R6、m和n的定义如权利要求2中所述。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
Figure FDA0003028525010000033
选自：
Figure FDA0003028525010000034
其中：R5和m的定义如权利要求1中所述。
6.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000041
其中：
X1～X4相同或不同，各自独立地选自化学键、N、NH、C(＝O)或C(R5)；X1～X4中至少有一个不选自N或NH；X1～X4中最多有一个选自化学键；
X、L、R1～R3、R5、R6和n的定义如权利要求2中所述。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(V-A)和(V-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000042
其中：X1～X4、X、L、R1～R3、R6和n的定义如权利要求6中所述。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，所述
Figure FDA0003028525010000043
选自：
Figure FDA0003028525010000044
其中：R5和m的定义如权利要求2中所述。
9.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000051
其中：
X5～X9相同或不同，各自独立地选自化学键、N、NH、C(＝O)或C(R14)；X5～X9中至少有一个不选自N或NH；X5～X9中最多有一个选自化学键；
Y1～Y2相同或不同，各自独立地选自N或C(R5)；
每个R14相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)OR8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NHC(O)OR8、-CH2NR9R10或-S(O)rR8；
L、R1～R3、R5～R10、r和n的定义如权利要求2中所述。
10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(VI-A)和(VI-B)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0003028525010000052
其中：X5～X9、L、R1～R3、R6、R7、Y1～Y2和n的定义如权利要求9中所述。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R7为-ORB；
RB选自C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基所取代；RB优选为甲基或乙基。
12.根据权利要求2～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L为-(CRaRb)s-，其中s为1,2,3或4；
Ra和Rb各自独立地选自氢原子或烷基；
R6选自烷氧基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
L选自-CH2-或-CH2CH2-；
R6选自烷氧基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个RA所取代；
RA选自卤素、烷基、烷氧基、氰基、氨基、苯基或5～10元杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、苯基或5～10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或氰基的取代基所取代。
14.根据权利要求1-13所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：R7为-ORB；
R5相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10或吡啶基；
所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自卤素、NR9R10、烷基的取代基所取代；
R8选自氢原子或C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基的取代基所取代；
R9和R10各自独立地选自氢原子或C1-C4烷基，其中所述的C1-C4烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
Figure FDA0003028525010000061
Figure FDA0003028525010000071
16.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
17.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备凝血因子XIa抑制剂，或者凝血因子XIa与血浆激肽释放酶双重抑制剂中的用途。
18.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗或预防由凝血因子XIa介导的疾病的药物中的用途；其中所述的由凝血因子XIa介导的疾病优选为心脑血管疾病；其中所述的心脑血管疾病优选为血液凝固症或血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓栓塞性疾病优选为动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症，进一步优选为不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
19.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗抗血液凝固药物中的用途。
20.根据权利要求1～15中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途；其中所述的血栓栓塞性疾病选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症、静脉脑血管血栓栓塞病症和心室或外周循环的血栓栓塞病症；其中血栓栓塞性疾病选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和起因于下列的血栓形成：医学植入物、装置或手术，其中血液与可促进血栓形成的人造表面接触；其中所述的静脉血栓形成优选为深部静脉血栓形成。
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