ES2305206T3 - Metodo de purificacion de n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanina. - Google Patents
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Abstract
Método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la fórmula (1) (Ver fórmula) que comprende cristalizar N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina contaminada con impurezas en un disolvente mixto de alcohol y agua en una razón en volumen de alcohol/agua que es de 1 a 20 para eliminar una impureza contaminante en las aguas madre y para dar cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Description
Método de purificación de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
La presente invención se refiere a un método de
purificación de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula (1).
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
es un compuesto de gran uso como producto intermedio para la
producción de productos farmacéuticos, particularmente un producto
intermedio para la producción de varios fármacos antihipertensores
(inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) tales como
enalapril y ramipril.
El método sintético conocido hasta ahora de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
incluye:
(a) el procedimiento que implica la reacción de
adición de Michael de L-alanina a
\beta-benzoilacrilato de etilo y la posterior
reducción catalítica para la transformación del grupo carbonilo del
resto benzoílo en un grupo metileno (por ejemplo, documento
JP-A-03-22867)
(b) el procedimiento que implica la reacción de
adición de Michael del éster bencílico de L-alanina
a \beta-benzoilacrilato de etilo y la posterior
reducción catalítica para la transformación simultánea del grupo
carbonilo del resto benzoílo en un grupo metileno y la escisión del
éster bencílico (por ejemplo, documento
JP-A-58-103364),
(c) el procedimiento que comprende hacer
reaccionar éster etílico de (S)-homofenilalanina con
ácido (S)- o (RS)-propiónico que tiene un grupo
saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo o similar) en la
posición \alpha (por ejemplo, documento
JP-A-63-174956),
(d) el procedimiento que comprende hacer
reaccionar éster etílico de (S)-homofenilalanina con
éster bencílico del ácido (S)- o (RS)-propiónico
que tiene un grupo saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo
o similar) en la posición \alpha y después someter el producto de
reacción a reducción catalítica para la escisión del éster
bencílico (por ejemplo, documento
JP-A-59-181247),
(e) el procedimiento que comprende hacer
reaccionar (R)- o (RS)-fenilbutirato de etilo que
tiene un grupo saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo o
similar) en la posición \alpha con éster
t-butílico o bencílico de L-alanina
y someter el producto de reacción a reducción catalítica o
tratamiento con ácido para la escisión de dicho éster
t-butílico o bencílico (Chem. Pharm. Bull. 37 (2),
280, 1989), y
(f) el procedimiento que comprende someter
2-oxo-4-fenilbutirato
de etilo y L-alanina o éster bencílico de
L-alanina a aminación reductora (por ejemplo,
documento
JP-A-05-201882),
etc.
En los métodos sintéticos anteriores, la
producción del compuesto
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
objetivo va acompañada por la formación de o porque quedan diversas
impurezas estructuralmente análogas como subproductos o
contaminantes residuales.
Como tales impurezas, pueden mencionarse
isómeros ópticos, concretamente
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula (2),
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
representada por la siguiente fórmula (3),
y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
representada por la siguiente fórmula
(4);
el derivado de ciclohexilo,
concretamente
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula
(5);
el derivado de carboxilo,
concretamente
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula
(6);
los derivados de éster,
concretamente éster de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representado por la siguiente fórmula
(7),
en la fórmula, R representa un
grupo alquilo o un grupo aralquilo;
y
fenilbutirato de etilo, etc.
Los isómeros ópticos se forman cuando la pureza
óptica del material de partida es baja, cuando la
estereoselectividad de la reacción es insuficiente, o debido a la
racemización del material de partida o del compuesto intermedio.
Aunque depende del método sintético, generalmente se forman
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de la fórmula (2) anterior y
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
de la fórmula (3) anterior como subproductos principales.
El derivado de ciclohexilo resulta de la
hidrogenación del anillo de benceno en la reducción catalítica. El
derivado de carboxilo resulta de la escisión de un resto de éster en
la hidrólisis o en la reducción catalítica. Los derivados de éster
corresponden a los compuestos en los que se esterifican los grupos
carboxilo terminales de los compuestos objetivo. La formación de
los derivados resulta de que queda material de partida debido a la
reacción incompleta o a alguna reacción secundaria. Con referencia a
la fórmula (7), R representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono (particularmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono) tal como etilo, t-butilo o un grupo
similar, o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como
bencilo o un grupo similar. El fenilbutirato de etilo resulta de la
reducción de \beta-benzoilacrilato de etilo.
Naturalmente, debe evitarse la contaminación del
producto
(N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina)
con tales impurezas estructuralmente análogas en el mayor grado
posible y se requiere una tecnología de purificación eficaz para el
fin.
El método de purificación conocido hasta ahora
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
incluye, por ejemplo:
(1) el método de eliminar dichos isómeros
ópticos, particularmente el diastereómero (razón de 1S/1R = 95/5
\rightarrow razón de 1S/1R = 99/1) mediante cristalización en
acetato de etilo. (Documento
JP-A-03-22867)
(2) el método de eliminar dicho derivado de
carboxilo mediante cristalización en agua en ebullición (documento
AT402639B), etc.
Con respecto al método de aislamiento de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
por ejemplo, el documento
JP-A-05-201882
describe un método que comprende cristalizar un residuo de
evaporación de la fase orgánica extraída en acetona o etanol
enfriado, pero no hay ninguna descripción con respecto al efecto de
eliminación de impurezas.
Los presentes inventores realizaron una
investigación y como resultado, revelaron que los métodos de
cristalización anteriores no son suficientes en el efecto de
eliminación de impurezas tal como se notificó en el pasado
(documentos AT402639B,
JP-A-09-301938,
etc.). Así, por ejemplo, la cristalización en acetato de etilo
apenas puede eliminar dicho derivado de carboxilo, y la
cristalización en agua apenas puede eliminar dicho derivado de
ciclohexilo, derivado de éster y fenilbutirato de etilo que tiene
baja polaridad.
Además, en el método de purificación
convencional, la baja solubilidad de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en agua o en un disolvente tal como etanol dificulta llevar a cabo
la cristalización en un intervalo de concentraciones alto, teniendo
así un problema desde el punto de vista de la productividad a una
escala comercial. Además, no puede decirse necesariamente que las
propiedades físicas (comportamientos de líquido) de la suspensión
de cristal resultante y las propiedades físicas (características de
polvo) de los cristales resultantes sean satisfactorias, y se
encontraron problemas tales como que los cristales no pueden
descargarse fácilmente del tanque de cristalización, no son fáciles
de secar y tienden a formar tortas en la fase de secado, y que
debido al pequeño peso específico aparente, se requieren envases de
gran capacidad para su empaquetamiento.
Por tanto, los métodos de purificación
convencionales no son suficientemente preferibles desde el punto de
vista de la pureza del producto, las características de polvo, el
rendimiento, la productividad y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
En vista del estado de la técnica anterior, la
presente invención tiene por objeto proporcionar un método de
purificación para obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tenga
características de polvo favorables, con buen rendimiento con alta
productividad que, por consiguiente, es adecuada para su aplicación
a escala comercial.
Los presentes inventores realizaron una
investigación intensiva para resolver el objeto anterior y, como
resultado, encontraron que llevar a cabo la cristalización mediante
el uso de un disolvente mixto de alcohol y agua proporciona mejoras
notables en la solubilidad, el efecto de eliminación de impurezas,
el comportamiento de suspensión y las características de polvo,
siendo todos ellos parámetros determinantes del rendimiento, la
calidad, la manejabilidad y la productividad. La presente invención
se ha desarrollado en consecuencia.
\newpage
Por tanto, la presente invención se refiere a un
método de purificación de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la fórmula (1)
que comprende cristalizar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
contaminada con impurezas en un disolvente mixto de alcohol y agua
en una razón en volumen de alcohol/agua que es de 1 a 20 para
eliminar una impureza contaminante en las aguas madre y para dar
cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Además, la presente invención se refiere al
método de purificación anterior en el que la impureza contaminante
es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina,
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina,
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
éster de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y fenilbutirato de etilo.
Además, la presente invención se refiere al
método de purificación anterior en el que la cristalización se
lleva a cabo con fluidez forzada en condiciones no inferiores a 0,1
kW/m^{3}; al método de purificación anterior en el que la
cristalización se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 20ºC;
al método de purificación anterior en el que la cristalización se
lleva a cabo a una velocidad de cristalización no superior al 50%
de una producción total de cristal/hora; al método de purificación
anterior en el que la cristalización se lleva a cabo a pH de 3 a 6;
al método de purificación anterior en el que la cristalización se
lleva a cabo mediante al menos una de cristalización por
enfriamiento y cristalización por concentración; al método de
purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo
mediante cristalización por enfriamiento; y al método de
purificación anterior en el que la velocidad de enfriamiento para la
cristalización por enfriamiento no es superior a 40ºC/hora.
Además, la presente invención se refiere al
método de purificación anterior en el que el alcohol es un alcohol
monohidroxilado de 1 a 8 átomos de carbono; al método de
purificación anterior en el que el alcohol es un alcohol
monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono; al método de
purificación anterior en el que el alcohol es etanol; al método de
purificación anterior en el que el etanol se desnaturaliza con un
agente desnaturalizante distinto del alcohol; al método de
purificación en el que se lleva a cabo un tratamiento con un
adsorbente antes de la cristalización; y al método de purificación
anterior en el que el adsorbente es carbón activado.
La presente invención se describe ahora en
detalle.
En la presente invención, para obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tenga
características de polvo favorables, a partir de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
contaminada con impurezas, con buen rendimiento con alta
productividad, la cristalización se lleva a cabo en un disolvente
mixto de alcohol y agua.
El alcohol anterior no está limitado
particularmente e incluye, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados
de 1 a 12 átomos de carbono tales como metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol, isobutanol,
t-butanol, 1-pentanol,
2-pentanol, 3-pentanol,
2-metil-1-butanol,
alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico,
3-metil-2-butanol,
alcohol neopentílico, 1-hexanol,
2-metil-1-pentanol,
4-metil-2-pentanol,
2-etil-1-butanol,
1-heptanol, 2-heptanol,
3-heptanol, 1-octanol,
2-octanol,
2-etil-1-hexanol,
1-nonanol,
3,3,5-trimetil-1-hexanol,
1-decanol, 1-undecanol,
1-dodecanol, alcohol alílico, alcohol propargílico,
ciclohexanol, 1-metilciclohexanol,
2-metilciclohexanol,
3-metilciclohexanol,
4-metilciclohexanol, alcohol bencílico, etc.
Se prefieren los alcoholes de 1 a 8 átomos de
carbono e incluyen, por ejemplo, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol, isobutanol,
t-butanol, 1-pentanol,
2-pentanol, 3-pentanol,
2-metil-1-butanol,
alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico,
3-metil-2-butanol,
alcohol neopentílico, 1-hexanol,
2-metil-1-pentanol,
4-metil-2-pentanol,
2-etil-1-butanol,
1-heptanol, 2-heptanol,
3-heptanol, 1-octanol,
2-octanol,
2-etil-1-hexanol,
alcohol alílico, alcohol propargílico, ciclohexanol,
1-metilciclohexanol,
2-metilciclohexanol,
3-metilciclohexanol,
4-metilciclohexanol, alcohol bencílico, etc.
Desde el punto de vista de la calidad, el
rendimiento y la productividad del producto, se prefiere más un
alcohol monohidroxilado de 1 a 6 átomos de carbono y pueden
mencionarse, por ejemplo, metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol, isobutanol,
t-butanol, 1-pentanol,
2-pentanol, 3-pentanol,
2-metil-1-butanol,
alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico,
3-metil-2-butanol,
alcohol neopentílico, 1-hexanol,
2-metil-1-pentanol,
4-metil-2-pentanol,
2-etil-1-butanol,
alcohol alílico, alcohol propargílico, ciclohexanol, etc.
Todavía se prefiere más el alcohol
monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono porque puede calentarse
apropiadamente para mejorar la solubilidad, porque pueden llevarse
a cabo fácilmente tanto la eliminación del disolvente de los
cristales húmedos como la recuperación del disolvente del filtrado
de cristalización, porque apenas solidifica con el enfriamiento a
una temperatura inferior a la temperatura ambiente, porque es fácil
trabajar con él debido a su baja viscosidad y porque es ventajoso
en lo que se refiere al coste y la disponibilidad del disolvente.
Por ejemplo, pueden mencionarse metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol, isobutanol,
t-butanol, alcohol alílico, alcohol propargílico,
etc.
Cuando se usa cualquier alcohol distinto del
etanol, dependiendo de las condiciones, tienden a formarse
subproductos debido a la transesterificación de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
que apenas se eliminan (por ejemplo,
N-(1(S)-metoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y éster metílico de
N-(1(S)-metoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina).
Por tanto, lo más preferible es usar etanol.
Cuando se usa etanol, ese etanol puede
desnaturalizarse con un agente desnaturalizante. Como agente
desnaturalizante que puede utilizarse se incluyen alcohol
isopropílico, metanol, acetato de etilo, metil isobutil cetona,
hidrocarburos alifáticos (por ejemplo, hexano y heptano) e
hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno y benceno), etc.
Entre estos, es preferible usar un agente desnaturalizante distinto
de alcoholes. Más preferidos son los hidrocarburos alifáticos y los
hidrocarburos aromáticos, prefiriéndose particularmente el tolueno.
El nivel de adición del agente desnaturalizante generalmente no es
superior al 10% con respecto al volumen de etanol.
En la presente invención, como disolvente
auxiliar, se usa agua en combinación con dicho alcohol. El uso
concomitante de agua aumenta la solubilidad de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
hasta un nivel apropiado y conduce a mejoras no sólo en el
rendimiento y la productividad, sino también en el efecto de
eliminación de impurezas, el comportamiento de suspensión y las
propiedades físicas de los cristales (características de polvo).
La razón en volumen de alcohol con respecto a
agua para la cristalización depende del tipo de alcohol que va a
usarse, pero es necesario que la razón en volumen de alcohol/agua
sea de 1 a 20. El límite superior es preferiblemente 18, más
preferiblemente 16, todavía más preferiblemente 14, particularmente
de manera preferible 10. Desde el punto de vista de la calidad, es
más preferiblemente 5, todavía más preferiblemente 4,
particularmente de manera preferible 3. El límite inferior es
preferiblemente 1,5, más preferiblemente 2, desde el punto de vista
de la calidad. El intervalo preferible es de 1,5 a 10, más
preferiblemente de 2 a 5, todavía más preferiblemente de 2 a 4,
particularmente de manera preferible de 2 a 3, condición mediante la
cual puede llevarse a cabo adecuadamente la cristalización. Se
prefiere que la razón se seleccione de manera que se logre un
rendimiento no inferior a aproximadamente el 70%, preferiblemente
no inferior al 80%, más preferiblemente no inferior al 90%.
En la presente invención, la cristalización de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se lleva a cabo preferiblemente a pH de 3 a 6, más preferiblemente
a pH de 4 a 5 de la disolución compuesta por los cristales y el
disolvente mixto anterior, desde el punto de vista del rendimiento y
la calidad (incluyendo la inhibición de la formación de impurezas
de subproducto). Cuando el pH de la disolución es demasiado bajo o
demasiado alto debido a la presencia de impurezas, etc., el pH
puede ajustarse, por ejemplo, con un ácido, tal como ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o un álcali, por ejemplo, un
hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido
de litio.
En la presente invención, la cristalización de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se lleva a cabo preferiblemente con fluidez forzada. Desde el punto
de vista de la calidad, la fluidez en lo que se refiere a la
potencia de agitación por unidad de volumen preferiblemente no es
inferior a aproximadamente 0,1 kW/m^{3}, más preferiblemente no
inferior a aproximadamente 0,2 kW/m^{3}, todavía más
preferiblemente no inferior a aproximadamente 0,3 kW/m^{3}. El
límite superior no está limitado particularmente, pero
preferiblemente no es superior a aproximadamente 20 kW/m^{3}, más
preferiblemente no superior a aproximadamente 10 kW/m^{3}. La
fluidez forzada mencionada anteriormente generalmente se establece
mediante la rotación de un impulsor por agitación, pero no siempre
es necesario emplear el impulsor por agitación siempre que se
obtenga la fluidez anterior. Por ejemplo, puede aprovecharse un
sistema que utilice la circulación de la disolución.
Desde el punto de vista de la calidad
(características de polvo, pureza del producto), la cristalización
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se lleva a cabo preferiblemente en condiciones de calentamiento y
se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura no inferior a
aproximadamente 20ºC, más preferiblemente no inferior a
aproximadamente 30ºC. El límite superior preferiblemente no es
superior a aproximadamente 80ºC, más preferiblemente no superior a
aproximadamente 70ºC. La cristalización puede llevarse a cabo
adecuadamente a aproximadamente de 20º a 80ºC.
La cristalización según la presente invención
puede llevarse a cabo mediante la técnica de cristalización de
rutina, es decir, al menos una cualquiera de técnicas tales como
cristalización por enfriamiento, cristalización por neutralización
y cristalización por concentración (incluyendo la cristalización por
intercambio de disolvente). Es preferible usar al menos una de
cristalización por enfriamiento y cristalización por concentración,
y es particularmente preferible usar la cristalización por
enfriamiento.
Para maximizar el efecto de la invención, es
preferible que se minimice la contaminación de diversas impurezas
en los cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
mediante el control de la velocidad de cristalización, es decir, la
producción de cristal por periodo unitario. La velocidad de
cristalización preferiblemente no es superior a aproximadamente el
50% de la producción total de cristal/hora, más preferiblemente no
superior a aproximadamente el 25% de la producción total de
cristal/hora. El límite inferior es preferiblemente el 1% de la
producción total de cristal/hora, más preferiblemente el 2% de la
producción total de cristal/hora.
En el caso de la cristalización por
enfriamiento, la velocidad de enfriamiento preferiblemente no es
superior a aproximadamente 40ºC/hora, más preferiblemente no
superior a aproximadamente 20ºC/hora, todavía más preferiblemente
no superior a aproximadamente 10ºC/hora, particularmente de manera
preferible no superior a 5ºC/hora, desde el punto de vista de la
calidad. El límite inferior preferiblemente no es inferior a
aproximadamente 1ºC/hora, más preferiblemente no inferior a
aproximadamente 2ºC/hora. En este caso, dado que desde el punto de
vista de la calidad no se desea la cristalización brusca con
colapso de una gran acumulación de supersaturación, es una buena
práctica añadir cristales simiente para proporcionar una nucleación
suave cuando es necesario.
La concentración de cristal a la finalización de
la cristalización no está limitada particularmente y esto también
depende del tipo de alcohol que va a usarse, aunque la razón en peso
de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
con respecto al volumen del disolvente preferiblemente es de
aproximadamente el 5 al 40% p/v, más preferiblemente de
aproximadamente el 10 al 35% p/v, todavía más preferiblemente del 20
al 30% p/v.
El método de purificación de la presente
invención proporciona un alto efecto de eliminación de impurezas y
es particularmente eficaz en la eliminación de isómeros ópticos
(N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina),
derivado de ciclohexilo
(N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina),
derivado de carboxilo
(N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina),
derivado de éster (éster de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina)
y fenilbutirato de etilo. En particular, es muy eficaz en la
eliminación del derivado de ciclohexilo que en caso contrario es
extremadamente difícil de eliminar. Además, la tecnología también
es eficaz en la eliminación de hierro y otros contaminantes
inorgánicos.
Para ayudar en la eliminación de impurezas, es
eficaz tratar el sustrato con un adsorbente, preferiblemente con
carbón activado, antes de la cristalización.
Los cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
obtenibles mediante el método de purificación de la invención
pueden obtenerse como cristales húmedos mediante un procedimiento
convencional de separación sólido-líquido / lavado
de la torta (centrifugación, filtración a presión, filtración por
succión, etc.) y también pueden obtenerse como cristales secos
sometiendo los cristales húmedos adicionalmente a un procedimiento
de secado convencional (por ejemplo, secado al aire, secado a
presión reducida, secado a vacío, etc.). Al llevar a cabo la
separación sólido-líquido, puede maximizarse el
rendimiento mediante el enfriamiento del sistema hasta una
temperatura no superior a aproximadamente 20ºC, preferiblemente de 0
a 10ºC.
Aunque no se limita particularmente, el método
de purificación de la invención puede usarse adecuadamente como un
método de aislamiento o un método de recristalización para obtener
cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
sintetizados mediante cualquier método de producción mencionado
anteriormente, particularmente de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
sintetizada mediante el método que implica la reacción de adición
de Michael tal como se mencionó anteriormente en el presente
documento en (a) o (b) en Técnica anterior.
Se considera que el efecto de la presente
invención resulta del hecho de que el contenido en agua dentro de
los cristales es alto cuando se cristaliza
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en el disolvente mixto de alcohol y agua, en comparación con cuando
se cristaliza en alcohol.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en mayor detalle sin definir el alcance de la
invención.
Ejemplo de
producción
A una disolución de 25,9 g de
trans-\beta-benzoilacrilato de
etilo en 770 ml de etanol se le añadió una disolución de 6,03 g de
sal de litio de L-alanina en 426 ml de etanol
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la finalización de
la adición, se agitó la mezcla durante 5 minutos adicionales y luego
se añadieron 5,29 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido por
enfriamiento con agua helada. Como cristales simiente, se añadieron
679 mg de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
y se agitó la mezcla durante 4 horas. Los cristales que se
separaban se recogieron mediante filtración, se lavaron con etanol y
se secaron, mediante lo cual se obtuvieron 12,7 g de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
(razón de 1S/1R = 95/5).
En 110 ml de ácido
sulfúrico-etanol al 1% (v/v), se disolvieron 2,0 g
de la
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
así obtenida (razón de 1S/1R = 95/5), seguido por la adición de 0,5
g de Pd al 10%/C, y se llevó a cabo la reducción catalítica a
temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras la reacción, se
eliminó el catalizador mediante filtración por succión, se lavó el
filtrado con etanol y se concentró la disolución obtenida. Se
neutralizó el concentrado añadiendo agua e hidróxido de sodio y los
cristales que se separaban se recogieron mediante filtración, se
lavaron con agua y se secaron dando 1,5 g de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(razón de 1S/1R = 99/1). El diámetro medio de partícula
(D_{p}^{50}) de los cristales fue de 30 \mum, el peso
específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente
0,3 y la fluidez de los cristales no fue satisfactoria.
Se disolvieron cinco gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(pureza del 96,7%; impurezas contenidas: el 0,8% de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
el 0,84% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina,
el 0,2% de
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
el 0,5% de éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el 0,15% de fenilbutirato de etilo) en 20 ml de un disolvente
mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 7) con
calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta
20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización (pH
durante la cristalización de 4 a 5). Entonces, con agitación, se
enfrió adicionalmente el sistema hasta 10ºC y los cristales
resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con
disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de
etanol/agua de 7) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la
noche), con lo que se obtuvieron cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 84%, pureza del 100,0%. No se detectó ninguno de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%). El diámetro medio de
partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 170 \mum, el
peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de
aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue
satisfactoria.
Se disolvieron cinco gramos de la misma
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que se usó en el ejemplo 1 en 28 ml de un disolvente mixto de
isobutanol y agua (razón en volumen de isobutanol/agua de 10) con
calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta
20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización (pH
durante la cristalización de 4 a 5). Se recogieron los cristales
mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de
isobutanol y agua (razón en volumen de isobutanol/agua de 10) y se
secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales
secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 81%, pureza del 99,9%. No se detectó ninguno de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,27% (tasa de eliminación del 68%). El diámetro medio de
partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 130 \mum, el
peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de
aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue
satisfactoria.
Se disolvieron cinco gramos de la misma
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que se usó en el ejemplo 1 en 20 ml de un disolvente mixto de
1-propanol y agua (razón en volumen de
1-propanol/agua de 10) con calentamiento
(aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2
horas con agitación para la cristalización (pH durante la
cristalización de 4 a 5). Se recogieron los cristales mediante
filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de
1-propanol y agua (razón en volumen de
1-propanol/agua de 10) y se secaron a vacío (de 40
a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 85%, pureza del 99,7%. No se detectó ninguno de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,38% (tasa de eliminación del 55%). El diámetro medio de
partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 120 \mum, el
peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de
aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue
satisfactoria.
Ejemplo comparativo
1
Se disolvieron cinco gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(como impureza contenía el 0,84% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina)
en 50 ml de isobutanol con calentamiento (aproximadamente 65ºC).
Cuando se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con
agitación para la cristalización, se solidificó hasta formar
tortas. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron
con isobutanol frío y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la
noche) dando cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 63%, el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%).
Ejemplo comparativo
2
Se disolvieron cinco gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(como impureza contenía el 0,84% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina)
en 30 ml de etanol con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Cuando
se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación
para la cristalización, se solidificó hasta formar tortas. Se
recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con etanol
frío y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando
cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 67%, el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,47% (tasa de eliminación del 44%).
Ejemplo comparativo
3
Se disolvieron cinco gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(como impureza contenía el 0,84% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina)
en 32 ml de un disolvente mixto de etanol y ciclohexano (razón en
volumen de etanol/ciclohexano de 2) con calentamiento
(aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante
2 horas con agitación para la cristalización. Se recogieron los
cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto
frío de etanol y ciclohexano (razón en volumen de etanol/ciclohexano
de 2) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando
cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 70%. El contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,48% (tasa de eliminación del 43%).
Se disolvieron treinta gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(pureza del 96,4%; impurezas contenidas: el 0,10% de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el 0,11% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina)
en 100 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen
de etanol/agua de 2,96) con calentamiento (aproximadamente 65ºC).
Se trató la disolución con 3 g de carbón activado hidratado al 50%
durante 1 hora, se filtró entonces la mezcla cuando estaba caliente
y se lavó con 10 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón
en volumen de etanol/agua de 16,9). Se enfrió rápidamente la
disolución resultante hasta 20ºC con agitación vigorosa (0,3
kW/m^{3}) (velocidad de enfriamiento de 40ºC/h) y se agitó
adicionalmente durante 2 horas (pH durante la cristalización de 4 a
5). Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con
un disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de
etanol/agua de 16,9) y se secaron a vacío dando cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 85%; no se detectó
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,050% (tasa de eliminación del 55%).
Se repitió el procedimiento del ejemplo 4
excepto en que se llevó a cabo la cristalización a una velocidad de
enfriamiento de 10ºC/hora. Rendimiento del 85%; no se detectó
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,044% (tasa de eliminación del 60%).
Se repitió el procedimiento del ejemplo 4
excepto en que se llevó a cabo la cristalización a una velocidad de
enfriamiento de 5ºC/hora. Rendimiento del 85%; no se detectó
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,035% (tasa de eliminación del 68%).
Se disolvieron cinco gramos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(pureza del 96,7%; impurezas contenidas: el 0,8% de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
el 0,84% de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina,
el 0,2% de
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
el 0,5% de éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el 0,15% de fenilbutirato de etilo) en 17 ml de un disolvente
mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 2,3) con
calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se trató esta disolución con 1
g de carbón activado hidratado al 50% durante 10 minutos, se filtró
entonces la mezcla cuando estaba caliente y se lavó con 3 ml del
disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua
de 2,3). Se enfrió el filtrado así obtenido hasta 20ºC durante 2
horas con agitación (0,2 kW/m^{3}) para la cristalización (pH
durante la cristalización de 4 a 5). Se enfrió adicionalmente la
suspensión hasta 10ºC con agitación (0,2 kW/m^{3}), tras lo cual
se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un
disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de
etanol/agua de 16,9) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la
noche) dando cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 83%, pureza del 99,9%. No se detectó ninguno de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
ni fenilbutirato de etilo, el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%) y el contenido en
hierro fue de 0,5 ppm. El diámetro medio de partícula
(D_{p}^{50}) de los cristales fue de 160 \mum, el peso
específico aparente de empaquetamiento suelto fue de
aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue
satisfactoria.
Ejemplo comparativo
4
Se añadieron cinco gramos de la misma
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que se usó en el ejemplo 7 a 55 ml de agua y se disolvieron
añadiendo 1,9 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se trató esta
disolución con 1 g de carbón activado hidratado al 50% durante 10
minutos y entonces se filtró la mezcla y se lavó con 5 ml de agua.
A este filtrado se añadió 1 ml de disolución acuosa al 30% de
hidróxido de sodio durante 1 hora a de 25 a 28ºC con agitación (0,2
kW/m^{3}) para ajustar el pH de la disolución hasta 4,7. Se agitó
la disolución a 22ºC durante 1 hora y se recogieron los cristales
mediante filtración, se lavaron con 5 ml de agua y se secaron a
vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Rendimiento del 86%, pureza del 99,1%; no se detectó ni
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
ni fenilbutirato de etilo. El contenido en
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
fue del 0,1%, el contenido en éster etílico de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
fue del 0,2%, el contenido en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
fue del 0,84% (tasa de eliminación del 0%) y el contenido en hierro
fue de 30 ppm. El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de
los cristales fue de 70 \mum, el peso específico aparente de
empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,3 y la fluidez de
los cristales no fue tan buena como se deseaba.
En el método de purificación según cada uno de
los ejemplos tal como se han mostrado anteriormente, pudo
purificarse y obtenerse con buen rendimiento con alta productividad
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de alta calidad, concretamente de alta pureza que tenía
características de polvo favorables (especialmente, el diámetro
medio de partícula estaba dentro de un intervalo favorable de 100 a
1000 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto
estaba dentro de un intervalo favorable de 0,4 a 0,7 y la fluidez de
los cristales fue satisfactoria).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se estudiaron las características de polvo de
los cristales obtenidos de la misma manera que en el ejemplo 7
usando el dispositivo de prueba de polvo de Hosokawa Micron. Los
resultados se muestran a continuación.
Peso específico aparente, suelto: 0,47
Peso específico aparente, empaquetado: 0,55
Grado de compactación, %: 15
Grado de compactación, índice: 20
Ángulo de reposo, grado: 43
Ángulo de reposo, índice: 16
Ángulo de espátula, grado: 46
Ángulo de espátula, índice: 17
Grado de uniformidad, unidad: 2,1
Grado de uniformidad, índice: 23
Índice de fluidez: 76
Grado de fluidez: bastante bueno
A partir de los resultados anteriores se
encontró que las características de polvo de los cristales
anteriores eran excelentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se estudiaron las características de polvo de
los cristales obtenidos de la misma manera que en el ejemplo
comparativo 4 usando el dispositivo de prueba de polvo de Hosokawa
Micron. Los resultados se muestran a continuación.
Peso específico aparente, suelto: 0,24
Peso específico aparente, empaquetado: 0,39
Grado de compactación, %: 39
Grado de compactación, índice: 2
Ángulo de reposo, grado: 50
Ángulo de reposo, índice: 12
Ángulo de espátula, grado: 66
Ángulo de espátula, índice: 12
Grado de uniformidad, unidad: 1,6
Grado de uniformidad, índice: 24
Índice de fluidez: 50
Grado de fluidez: no tan bueno como se
deseaba
A partir de los resultados mostrados
anteriormente se encontró que las características de polvo de los
cristales anteriores eran inferiores en comparación con el ejemplo
de referencia 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se ajustaron respectivamente cien mililitros de
cada uno de los disolvente mixtos de etanol y agua en razones en
volumen predeterminadas a temperaturas predeterminadas y se añadió
cada disolvente hasta que ya no se disolvió más un producto puro de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Tras dejarlo reposar 30 minutos, se tomó el sobrenadante y se
determinó la solubilidad (% en peso) según el peso tras la
concentración hasta sequedad/peso de la disolución. Los resultados
se muestran en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se muestra anteriormente, cuando la
razón en volumen de etanol/agua es de 1 a 20, la solubilidad es
altamente dependiente de la temperatura, de ahí que se esperen un
rendimiento y una productividad mejorados (concentración de
cristalización) mediante el uso del disolvente mixto como disolvente
de cristalización.
Mediante el método de purificación de la
invención, puede purificarse y obtenerse con buen rendimiento con
alta productividad
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tiene
características de polvo favorables.
Claims (15)
1. Método de purificación de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende cristalizar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
contaminada con impurezas en un disolvente mixto de alcohol y agua
en una razón en volumen de alcohol/agua que es de 1 a 20 para
eliminar una impureza contaminante en las aguas madre y para dar
cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
2. Método de purificación según la
reivindicación 1, en el que la impureza contaminante es al menos un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula (2),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
representada por la siguiente fórmula (3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina
representada por la siguiente fórmula (4),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula (5),
N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
representada por la siguiente fórmula (6),
éster de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
de la siguiente fórmula (7)
general
en la fórmula, R representa un
grupo alquilo o un grupo
aralquilo,
y fenilbutirato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Método de purificación según la
reivindicación 1 ó 2, en el que la cristalización se lleva a cabo
con fluidez forzada en condiciones no inferiores a 0,1
kW/m^{3}.
4. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cristalización se lleva a
cabo a una temperatura no inferior a 20ºC.
5. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cristalización se lleva a
cabo a una velocidad de cristalización no superior al 50% de una
producción total de cristal/hora.
6. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cristalización se lleva a
cabo a pH de 3 a 6.
7. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cristalización se lleva a
cabo mediante al menos una de cristalización por enfriamiento y
cristalización por concentración.
8. Método de purificación según la
reivindicación 7, en el que la cristalización se lleva a cabo
mediante cristalización por enfriamiento.
9. Método de purificación según la
reivindicación 8, en el que la velocidad de enfriamiento para la
cristalización por enfriamiento no es superior a 40ºC/hora.
10. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que el alcohol es un alcohol
monohidroxilado de 1 a 8 átomos de carbono.
11. Método de purificación según la
reivindicación 10, en el que el alcohol es un alcohol
monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono.
12. Método de purificación según la
reivindicación 11, en el que el alcohol es etanol.
13. Método de purificación según la
reivindicación 12, en el que el etanol se desnaturaliza con un
agente desnaturalizante distinto del alcohol.
14. Método de purificación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que se lleva a cabo un
tratamiento con un adsorbente antes de la cristalización.
15. Método de purificación según la
reivindicación 14, en el que el adsorbente es carbón activado.
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