JP5389930B2 - シュードプロリンジペプチド - Google Patents
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Description
[式中、R1は、α−アミノ酸の側鎖であり、R2は、アミノ保護基であり、R3及びR4は、独立して水素(但し、R3及びR4の両方ともが水素ではない)又はC1−4−アルキルより選択され、R5は、水素又はメチルである]で示される化合物の製造方法であって、
a)式
[式中、R3及びR4は、独立して水素又はC1−4−アルキルより選択されるが、但し、R3及びR4の両方ともが水素ではなく、R9a及びR9bは、独立してC1−4−アルキルである]で示される化合物と共に式IIIで示されるジペプチドの閉環を実施すること
を含む。
第1工程a)では、式
工程b)は、式
a)pHを7.0〜9.0の範囲、好ましくは7.5〜8.5の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること
b)pHを5.5〜6.0の範囲、好ましくは5.5〜5.7の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること、
c)式Iで示される目的生成物を有機相から単離すること、及び場合により
d)式Iで示される目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む手順を適用しながら実施することができる。
(S,S)−3−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−カルボン酸の合成
200mLのTHF中の16.1gのN−ヒドロキシスクシンイミド及び40.0gのFmoc−L−Ser(tBu)−OHの溶液を、80mLのDMF及び80mLのTHF中の26.0gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に20℃で30〜60分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次にそれを、240gの水中の8.75gの水酸化リチウム一水和物、6.1gの炭酸リチウム及び33.2gのL−セリンの予冷(−5℃)懸濁液に30〜45分以内に添加した。結果として得られた混合物を30分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう1時間撹拌した。次に、その混合物を−5℃に冷却し、約150gの硫酸(20%水溶液)でpHを8.5から2.0〜2.5に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を200mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を150mLのトルエンで希釈し、次に150mLの水で5回洗浄した。トルエン及びTHFを用いた共沸蒸留により、有機層から水を除去した。無水(<0.05%)のトルエン/THF溶液(約500mL)を1.00gのメタンスルホン酸で処理した。その混合物に660mLのトルエン中の100gの2,2−ジメトキシプロパンの溶液を6〜10時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定(約600mL)に維持しながら揮発性物質を減圧下(80〜30mbar)で20〜28℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約500mLの最終容積まで濃縮し、次に1.35gのトリエチルアミンで処理した。水(50mL)を添加し、層を分離した。有機層を250gの重炭酸ナトリウム(5%水溶液)で処理した。その二相性混合物(pH約7.5)を35〜40℃に加温し、この温度で30〜45分間撹拌した。層を分離し、有機層を70gの重炭酸ナトリウム(5%水溶液)で3回抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものを35〜40℃で360mLのトルエンで処理し、約50gの硫酸(20%水溶液)の滴加によりpHを5.5に調整した。水層を分離し、有機層を50gの水で2回洗浄した。結果として得られた有機層を周囲温度に冷却し、100mLの水で希釈した。数滴の硫酸(20%水溶液)の添加によりpHを4に調整した。下の水層を除去し、有機層を80gの水で2回洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣を400mLのイソプロパノールで処理し、結果として得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。残渣を90mLのイソプロパノール及び90mLのヘプタンで希釈し、その混合物を50℃に加温し、透明な溶液を実現した。400mLのヘプタンを3〜4時間以内に添加した。次に、その混合物を13〜16時間以内に−10℃に冷却し、結果として得られた懸濁液をこの温度で少なくとも4時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、80mLの予冷ヘプタンで洗浄し、40〜50℃/<30mbarで乾燥させて、無色結晶として31.6g(60%)の(S,S)−3−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−カルボン酸を得た(HPLCアッセイで99.0%(m/m))。
200mLのTHF中の16.1gのN−ヒドロキシスクシンイミド及び40.0gのFmoc−L−Ser(tBu)−OHの溶液を、80mLのDMF及び80mLのTHF中の26.0gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液に20℃で30〜60分以内に添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次に、それを270gの水中の8.75g水酸化リチウム一水和物、6.1gの炭酸リチウム及び33.2gのL−セリンの予冷(−5℃)懸濁液に30〜60分以内に添加した。結果として得られた混合物を30分以内に室温まで温め、次に、この温度でもう1時間撹拌した。次に、その混合物を−5℃に冷却し、137gの硫酸(20%水溶液)でpHを2.5に調整した。その二相性混合物を室温まで温め、次に下の水層を分離した。その水層を210mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を100mLのトルエンで希釈し、次に130mLの水で5回洗浄した。トルエン及びTHFを用いた共沸蒸留により有機層から水を除去した。次に、結果として得られたトルエン/THF溶液(約550mL)を1.00gのメタンスルホン酸で処理した。次に、その混合物に1040mLのトルエン中の134gの2,2−ジメトキシプロパンの溶液を8〜10時間以内に添加した。全体の調合の間に、反応容積を一定(約600mL)に維持しながら揮発性物質を減圧下(80〜30mbar)で25〜32℃の温度で蒸発させて除いた。完全に添加した後に、その混合物を約500mLの最終容積まで濃縮した。反応混合物を250gの重炭酸ナトリウム(5%水溶液)で処理した。その二相性混合物を35〜40℃に加温し、この温度で15分間撹拌した。層を分離し、有機層を100gの重炭酸ナトリウム(5%水溶液)で抽出した。生成物を含有する水層を合わせたものをトルエン(150mL)で洗浄した。水層を300mLのトルエンで35〜40℃で処理し、約45gの硫酸(20%水溶液)の滴加によりpHを5.7に調整した。次に水層を分離し、有機層を80gの水で3回洗浄した。結果として得られた、生成物を含有する有機層を80mLの水で処理した。硫酸(20%水溶液)を数滴加えることによりpHを4に調整した。下の水層を除去し、有機層を80gの水で2回洗浄した。有機層を約170mLの残留容積まで濃縮した。その混合物を55〜60℃に加温し、イソプロパノール(15mL)を添加した。結果として得られた透明溶液を300mLのヘプタンで55〜60℃で2〜4時間以内に処理した。結果として得られた懸濁液を10時間以内に0℃に冷却し、この温度で3時間撹拌した。結晶を濾過して取り出し、100mLの予冷したヘプタンで洗浄し、50℃/<30mbarで乾燥させ、無色結晶として33.6g(63%)の(S,S)−3−[3−tert−ブトキシ−2−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−プロピオニル]−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−4−カルボン酸を得た(HPLCアッセイで99.4%(m/m))。
Claims (19)
- 式
[式中、R1は、α−アミノ酸の側鎖であり、R2は、アミノ保護基であり、R3及びR4は、独立して水素又はC1−4−アルキルより選択され(但し、R 3 及びR 4 の両方ともが水素ではない)、R5は、水素又はメチルである]で示される化合物の製造方法であって、
a)式
[式中、R1及びR2は、上記と同義である]で示されるアミノ酸誘導体をセリン又はトレオニンと共に式
で示されるジペプチドに変換すること(それに関して活性化剤として水溶性カルボジイミドを使用する)、及び
b)式
[式中、R3及びR4は、独立して水素又はC1−4−アルキルより選択されるが、但し、R3及びR4の両方ともが水素ではなく、R9a及びR9bは、独立してC1−4−アルキルである]で示される化合物と共に式IIIで示されるジペプチドの閉環を酸触媒の存在下で実施すること
を含み、さらに、
a)pHを7.0〜9.0の範囲に維持しながら反応混合物を水で抽出すること;
b)pHを5.5〜6.0の範囲に維持しながら水相を水不混和性有機溶媒で抽出すること;
c)有機相から式Iで示される目的生成物を得ること、及び場合により
d)式Iで示される該目的生成物を有機溶媒中で結晶化させること
を含む処理手順により、式Iで示される目的化合物を得ることを特徴とする、方法。 - R1が、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン、グリシン及びアミノイソ酪酸より選択される側鎖であることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- R2が、Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc及びVocより選択されることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- 水溶性カルボジイミドが、EDC又はその塩であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- EDC又はその塩が、HOSuと一緒に用いられることを特徴とする、請求項4記載の方法。
- セリン又はトレオニン:式IIで示されるアミノ酸誘導体の比が、1.5〜4.0:1の範囲より選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 工程a)における変換が、無機塩基の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 無機塩基が、アルカリ炭酸塩又はアルカリ水酸化物及びその混合物より選択されることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- 工程a)における変換が、7.5〜9.5の範囲のpHで行われることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 工程a)における変換が、−10℃〜25℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 反応混合物が、工程a)における変換の後に鉱酸で酸性化されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIで示されるジペプチドが、単離されずに、方法工程b)において直接使用されることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 工程b)において閉環に使用される式IVで示される化合物が、2,2−ジメトキシプロパンであることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 2,2−ジメトキシプロパンが、反応混合物に連続的に添加され、発生したメタノールを、並行して連続的に留去することを特徴とする、請求項13記載の方法。
- 工程b)における閉環のための酸触媒が、メタンスルホン酸、(+)カンファー−10−スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムより選択されることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 工程b)における閉環が、トルエン若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物の存在下で実施されることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 工程b)における閉環が、15℃〜35℃の範囲の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- 水不混和性有機溶媒が、トルエンであることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 目的生成物を、トルエン、イソプロパノール及びヘプタンの混合物から結晶化させることを特徴とする、請求項18記載の方法。
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