KR20110061604A - 슈도프롤린 다이펩타이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 II의 아미노산 유도체로부터 출발하여 하기 화학식 I의 슈도프롤린 다이펩타이드를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00016

화학식 II
Figure pct00017

상기 식에서,
R1은 알파 아미노산의 측쇄이고;
R2는 아미노 보호기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬로부터 선택되되, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우는 없고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
슈도프롤린 다이펩타이드는 세린, 트레오닌 및 시스테인의 가역 보호기로 사용될 수 있고 따라서 펩타이드 화학에서 다재다능한 도구이다.

Description

슈도프롤린 다이펩타이드{PSEUDOPROLINE DIPEPTIDES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
화학식 I의 슈도프롤린 다이펩타이드는 세린, 트레오닌 및 시스테인의 가역 보호기로서 사용될 수 있고, 펩타이드 화학분야에서 몇몇 근본적인 문제 극복에 다재다능한 도구임이 입증되었다(문헌[JACS 1996, 118, 9218-9227]). 펩타이드 서열 내의 ΨPro의 존재는 분자 간 응집의 근원이라 여겨지는 β-병풍 구조의 붕괴를 일으킨다. 생성되는 펩타이드 조립, 예컨대 Fmoc 고체 상 펩타이드 합성에서 증가된 용매화 및 커플링 속도는 특히 "어려운 서열"을 포함하는 펩타이드에서 사슬신장을 가능하게 한다.
슈도프롤린 다이펩타이드로의 합성적 접근은 PCT 공개 제 WO 2008/000641 호에 게재되었다. 화학식 I의 화합물로의 접근은 하기 화학식 V의 암모늄염 중간체를 통하여 달성된다:
[화학식 V]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R5, R6, R7 및 R8 은 상기 언급된 PCT 공개에 정의된 바와 같다.
당업계에서 공지된 접근의 주요 단점으로는 폐환반응 이전에 다이펩타이드로 유리되는 암모늄염 중간체를 단리하여 다이펩타이드를 정제할 필요가 있다는 것이다. 따라서, 이 합성은 공업용 규모의 적용에 적합하지 않은 것으로 판명되었다.
본 발명의 목적은 생성물을 고 수율로 수득하게 하는 짧은 경로 및 기술적으로 실현 가능한 화학식 I의 슈도프롤린 다이펩타이드의 합성을 제공하는 것이다.
이 목적은 하기 방법으로 달성되었다.
(a) 세린 또는 트레오닌을 사용하여 활성화제로서 수용성 카보다이이미드를 사용하여 하기 화학식 II의 아미노산 유도체를 하기 화학식 III의 다이펩타이드로 전환시키는 단계; 및
(b) 산성 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 다이펩타이드의 폐환반응을 수행하는 단계
를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 I
Figure pct00003
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 알파 아미노산의 측쇄이고;
R2는 아미노 보호기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬로부터 선택되되, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우는 없고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R9a 및 R9b는 독립적으로 C1 -4-알킬이다.
세린 또는 트레오닌은 라세미체로서 L- 또는 D-배열로 또는 이들 이성질체의 다양한 혼합물로 사용될 수 있다는 것이 추가적으로 이해된다. 바람직하게 L-배열이 사용된다.
용어 "C1 -4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸과 같은 라디칼로 추가적으로 예시된다.
치환체 R1에 사용되는 용어 "아미노산의 측쇄"는 특히 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 알라닌, 세린, 트레오닌, 타이로신, 트립토판, 시스테인, 글리신, 아미노아이소뷰티르산 및 프롤린으로부터 선택된 알파 아미노산의 측쇄를 지칭한다.
하이드록시기를 갖는 아미노산의 측쇄에서, 하이드록시기는 선택적으로 하기 정의된 하이드록시 보호기로 보호되는 것으로 이해된다. 추가적인 아미노기를 갖는 측쇄에서, 아미노기는 선택적으로 하기 정의된 아미노 보호기로 보호된다.
R1은 바람직하게 발린, 류신, 아이소류신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 글루탐산, 라이신, 아스파르트산, 알라닌, 세린, 트레오닌, 타이로신 및 트립토판의 측쇄를 나타낸다. 더욱 바람직한 양태에서, R1은 세린 또는 트레오닌의 측쇄를 나타낸다.
용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 반응성을 저해하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 적합한 아미노 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385]에 기재되어 있다. R2에 대해 정의된 적합한 아미노 보호기는 산성 조건에 대한 저항성이 있어야 한다. 바람직하게 Fmoc, Z, Moz, Troc, Teoc 또는 Voc, 더욱 바람직하게 Fmoc가 사용된다.
용어 "하이드록시 보호기"는 하이드록시기의 반응성을 저해하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 적합한 하이드록시 보호기는 문헌[Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142]에 기재되어 있다. 적합한 하이드록시 보호기로는 t-뷰틸, 벤질, TBDMS 또는 TBDPS가 있다. 바람직한 하이드록시 보호기는 t-뷰틸이다.
명세서 및 청구범위에서 사용되는 약어의 의미를 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00007
단계 (a)
첫 번째 단계 (a)에서 하기 화학식 II의 아미노산 유도체를 세린 또는 트레오닌을 사용하여 활성화제로서 수용성 카보다이이미드를 사용하여 하기 화학식 III의 다이펩타이드로 전환시킨다:
화학식 II
Figure pct00008
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다]
화학식 III
Figure pct00009
화학식 II의 아미노산 유도체는 일반적으로 시판되는 화합물이다. R1 및 R2에 주어진 선호도에 따라 적합한 화학식 II의 아미노산 유도체로는 Fmoc-L-세린(tBu)-OH 또는 Fmoc-L-트레오닌(tBu)-OH가 있다.
적합한 수용성 카보다이이미드 활성화제로는 EDC 또는 EAC 또는 이의 염이 있다. 바람직한 것은, EDC의 하이드로클로라이드 염이다.
일반적으로 수용성 카보다이이미드 활성화제는 HOSu 및 HOBt로부터 선택된 추가적인 활성화제와 함께 적용된다.
바람직한 활성화제는 EDC.HCl/HOSu이다.
화학식 II의 아미노산 유도체 1 당량에 대하여, EDC는 보통 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 적용되고, HOSu는 보통 1.0 내지 1.5 당량의 양으로 적용된다.
일반적으로 활성화 반응은 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트, N,N-다이메틸포름아마이드, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게 테트라하이드로퓨란 및/또는 N,N-다이메틸포름아마이드의 존재하에 -10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
이어서, 세린 또는 트레오닌, 바람직하게 L-세린 또는 L-트레오닌과의 커플링은 무기 염기의 존재하에 -10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
보통 커플링은 세린 또는 트레오닌 및 무기 염기의 수성 현탁액에 대한 활성화 반응으로부터 수득된 활성화된 에스터 용액을 첨가함으로써 일어난다.
적합한 무기 염기로는 알칼리 탄산염, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨, 또는 알칼리 수산화물 또는 이의 혼합물이 있다.
탄산 리튬 및/또는 수산화 리튬이 바람직하고, 탄산 리튬 및 수산화 리튬의 혼합물이 보다 바람직하다.
무기 염기는 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 대하여 화학양론적으로 적용된다.
세린 또는 트레오닌 대 화학식 II의 아미노산 유도체의 비는 보통 1.5 내지 4.0 대 1, 바람직하게 2.0 내지 3.0 대 1의 범위로 선택된다.
반응 혼합물의 pH는 편의상 7.5 내지 9.5의 범위로 유지된다.
전환 완료 후에 반응 혼합물을 무기산으로 산성화시킨다. 적합한 무기산으로는 황산 수용액 또는 염산 수용액이 있고, 바람직한 것은 황산 수용액이다.
화학식 III의 다이펩타이드는 당업자에게 알려진 다음 방법으로 단리될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, 화학식 III의 다이펩타이드가 단리 없이 직접 단계 (b)에서 사용된다.
단계 (b)
단계 (b)에서 산성 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 사용하여 화학식 III의 다이펩타이드의 폐환반응을 수행한다:
화학식 IV
Figure pct00010
상기 식에서,
R3, R4, R9a 및 R9b는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게 폐환반응은 2,2-다이메톡시프로판을 사용하여 수행된다. 이상적으로 화학식 IV의 화합물은 단계 (b)에서 수득된 다이펩타이드에 대하여 6.0 내지 16.0 당량, 바람직하게 7.0 내지 12.0 당량의 양으로 사용된다.
바람직한 양태에서는, 2,2-다이메톡시프로판이 반응 혼합물에 계속해서 첨가됨과 동시에 생성되는 메탄올이 계속해서 증류된다.
반응 온도는 보통 15℃ 내지 35℃의 범위, 바람직하게 20℃ 내지 30℃의 범위로 유지된다.
적합한 산성 촉매는 메탄술폰산, (+) 캄포-10-술폰산, p-톨루엔술폰산 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트로부터 선택되고, 메탄술폰산이 바람직하다. 산성 촉매는 보통 단계 (b)에서 수득된 화학식 III의 다이펩타이드에 대하여 0.05 내지 0.30 당량, 바람직하게 0.08 내지 0.15 당량의 양으로 적용된다.
단계 (b)에서 전환에 이상적으로 적용되는 유기 용매는 실질적으로 무수이다. 적합한 용매로는 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물이 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 화학식 I의 표적 생성물의 단리는 a) 7.0 내지 9.0의 범위, 바람직하게 7.5 내지 8.5의 범위의 pH를 유지하면서 반응 혼합물을 물로 추출하는 단계; b) 5.5 내지 6.0의 범위, 바람직하게 5.5 내지 5.7의 범위의 pH를 유지하면서 수상을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 추출하는 단계; c) 유기상으로부터 화학식 I의 표적 생성물을 단리하는 단계; 및 선택적으로 d) 화학식 I의 표적 생성물을 유기 용매에서 결정화하는 단계를 포함하는 절차를 적용하여 일어날 수 있다.
후처리 절차의 단계 a)에서 pH는 통상의 완충 수용액, 예를 들면 중탄산 나트륨 수용액을 사용하여 조절할 수 있는 반면, 단계 b)에서 pH는 무기산 수용액, 예를 들면 황산 수용액을 사용하여 조절할 수 있다.
물과 혼합되지 않는 유기 용매로 바람직한 것은 톨루엔이다.
단계 c)에서 단리는 보통 유기 용매의 부분적 증발에 의해 일어나고, 그 후 표적 생성물은 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 아이소프로판올 및 헵탄의 혼합물에서의 결정화에 의해 추가적으로 정제될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.
실시예
(S,S)-3-[3-t-뷰톡시-2-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐아미노)-프로피오닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00011
실시예 1:
200 mL의 THF 중 16.1 g의 N-하이드록시숙신이미드 및 40.0 g의 Fmoc-L-세린(tBu)-OH의 용액을 20℃에서 30 내지 60분 내에 80 mL의 DMF 및 80 mL의 THF 중 26.0 g의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 30 내지 45분 내에 240 g의 물 중 8.75 g의 수산화 리튬 일수화물, 6.1 g의 탄산 리튬 및 33.2 g의 L-세린의 예냉된(-5℃) 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 내에 실온으로 가온한 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 약 150 g의 황산(물 중 20%)으로 pH를 8.5로부터 2.0 내지 2.5로 조절하였다. 2상 혼합물을 실온으로 가온한 후, 하부 수층을 분리하였다. 수층을 200 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 150 mL의 톨루엔으로 희석한 후, 5x150 mL의 물로 세척하였다. 유기층으로부터 물을 톨루엔 및 THF로 공비 증류에 의해 제거하였다. 무수(0.05% 미만) 톨루엔/THF 용액(약 500 mL)을 1.00 g의 메탄술폰산으로 처리하였다. 혼합물에 660 mL의 톨루엔 중 100 g의 2,2-다이메톡시프로판 용액을 6 내지 10시간 내에 첨가하였다. 전체 첨가 동안, 휘발성 물질을 감압(80 내지 30 mbar) 및 20 내지 28℃에서 반응 부피(약 600 mL)를 일정하게 유지하면서 증류하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 약 500 mL의 최종 부피로 농축한 후, 1.35 g의 트라이에틸아민으로 처리하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 층을 분리하였다. 유기층을 250 g의 중탄산 나트륨(물 중 5%)으로 처리하였다. 2상 혼합물(pH 약 7.5)을 35 내지 40℃로 가열하고 이 온도에서 30 내지 45분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 3x70 g의 중탄산 나트륨(물 중 5%)으로 추출하였다. 합쳐진 생성물을 함유하는 수층을 35 내지 40℃에서 360 mL의 톨루엔으로 처리하고 약 50 g의 황산(물 중 20%)을 적가하여 pH를 5.5로 조절하였다. 수층을 분리하고 유기층을 2x50 g의 물로 세척하였다. 생성 유기층을 주변 온도로 냉각하고, 100 mL의 물로 희석하였다. 황산(물 중 20%) 몇 방울을 적가하여 pH를 4로 조절하였다. 하부 수층을 제거하고, 유기층을 2x80 g의 물로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 400 mL의 아이소프로판올로 처리하고 생성 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 90 mL의 아이소프로판올 및 90 mL의 헵탄으로 희석하고 혼합물을 50℃로 가열하여 투명 용액을 수득하였다. 400 mL의 헵탄을 3 내지 4 시간 내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 13 내지 16시간 내에 -10℃로 냉각하고, 생성 현탁액을 이 온도에서 4시간 이상 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 80 mL의 예냉된 헵탄으로 세척하고 40 내지 50℃/30 mbar 미만에서 건조시켜 31.6 g(60%)의 (S,S)-3-[3-t-뷰톡시-2-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐아미노)-프로피오닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-4-카복실산을 무색 결정으로 99.0 %(m/m)의 HPLC 검출로 수득하였다.
실시예 2:
200 mL의 THF 중 16.1 g의 N-하이드록시숙신이미드 및 40.0 g의 Fmoc-L-세린(tBu)-OH의 용액을 20℃에서 30 내지 60분 내에 80 mL의 DMF 및 80 mL의 THF 중 26.0 g의 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 30 내지 60분 내에 270 g의 물 중 8.75 g의 수산화 리튬 일수화물, 6.1 g의 탄산 리튬 및 33.2 g의 L-세린의 예냉된(-5℃) 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 내에 실온으로 가온한 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -5℃로 냉각하고 137 g의 황산(물 중 20%)으로 pH를 2.5로 조절하였다. 2상 혼합물을 실온으로 가온한 후, 하부 수층을 분리하였다. 수층을 210 mL의 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 100mL의 톨루엔으로 희석한 후, 5x130 mL의 물로 세척하였다. 유기층으로부터 물을 톨루엔 및 THF로 공비 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 생성 톨루엔/THF 용액(약 550 mL)을 1.00 g의 메탄술폰산으로 처리하였다. 이어서, 혼합물에 1040 mL의 톨루엔 중 134 g의 2,2-다이메톡시프로판 용액을 8 내지 10시간 내에 첨가하였다. 전체 첨가 동안, 휘발성 물질을 감압(80 내지 30 mbar) 및 25 내지 32℃의 온도에서 반응 부피(약 600 mL)를 일정하게 유지하면서 증류하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 약 500 mL의 최종 부피로 농축하였다. 반응 혼합물을 250 g의 중탄산 나트륨(물 중 5%)으로 처리하였다. 2상 혼합물을 35 내지 40℃로 가열하고 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기층을 100 g의 중탄산 나트륨(물 중 5%)으로 추출하였다. 합쳐진 생성물을 함유하는 수층을 톨루엔(150 mL)으로 세척하였다. 수층을 35 내지 40℃에서 300 mL의 톨루엔으로 처리하고 약 45 g의 황산(물 중 20%)을 적가하여 pH를 5.7로 조절하였다. 이어서, 수층을 분리하고 유기층을 3x80 g의 물로 세척하였다. 생성물을 함유하는 유기층을 80 mL의 물로 처리하였다. 황산(물 중 20%)을 몇 방울 첨가하여 pH를 4로 조절하였다. 하부 수층을 제거하고, 유기층을 2x80 g의 물로 세척하였다. 유기층을 약 170 mL의 잔류 부피로 농축하였다. 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고 아이소프로판올(15 mL)을 첨가하였다. 생성 투명 용액을 55 내지 60℃에서 2 내지 4시간 내에 300 mL의 헵탄으로 처리하였다. 생성 현탁액을 10시간 내에 0℃로 냉각하고 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 100 mL의 예냉된 헵탄으로 세척하고 50℃/30 mbar 미만에서 건조시켜 33.6 g(63%)의 (S,S)-3-[3-t-뷰톡시-2-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐아미노)-프로피오닐]-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-4-카복실산을 무색 결정으로 99.4%(m/m)의 HPLC 검출로 수득하였다.

Claims (20)

  1. (a) 하기 화학식 II의 아미노산 유도체를 세린 또는 트레오닌을 사용하여 활성화제로서 수용성 카보다이이미드를 사용하여 하기 화학식 III의 다이펩타이드로 전환시키는 단계; 및
    (b) 산성 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 다이펩타이드의 폐환반응을 수행하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00012

    화학식 II
    Figure pct00013

    화학식 III
    Figure pct00014

    화학식 IV
    Figure pct00015

    상기 식에서,
    R1은 알파 아미노산의 측쇄이고;
    R2는 아미노 보호기이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 및 C1 -4-알킬로부터 선택되되, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우는 없고;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R9a 및 R9b는 독립적으로 C1 -4-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 글루탐산, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 알라닌, 세린, 트레오닌, 타이로신, 트립토판, 시스테인, 글리신, 아미노아이소뷰티르산 및 프롤린으로부터 선택된 측쇄인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 Fmoc, Z, Moz, Troc, Teoc 및 Voc로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 카보다이이미드가 EDC 또는 이의 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    EDC 또는 이의 염이 HOSu와 함께 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    세린 또는 트레오닌 대 화학식 II의 아미노산 유도체의 비가 1.5 내지 4.0 대 1의 범위에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 전환이 무기 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    무기 염기가 알칼리 탄산염, 알칼리 수산화물 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 전환이 7.5 내지 9.5의 범위의 pH에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 전환이 -10℃ 내지 -25℃의 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (a)에서 전환 이후, 반응 혼합물이 무기산으로 산성화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III의 다이펩타이드가 단리되지 않고 직접 단계 (b)에서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)에서 폐환반응에 사용되는 화학식 IV의 화합물이 2,2-다이메톡시프로판인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    2,2-다이메톡시프로판이 반응 혼합물에 계속해서 첨가됨과 동시에 생성되는 메탄올이 계속해서 증류되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)에서 폐환반응에 사용되는 산성 촉매가 메탄술폰산, (+) 캄포-10-술폰산, p-톨루엔술폰산 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)에서 폐환반응이 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (b)에서 폐환반응이 15℃ 내지 35℃의 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 7.0 내지 9.0의 범위로 pH를 유지하면서 반응 혼합물을 물로 추출하는 단계;
    b) 5.5 내지 6.0의 범위로 pH를 유지하면서 수상을 물과 혼합되지 않는 유기 용매로 추출하는 단계;
    c) 유기상으로부터 화학식 I의 표적 생성물을 수득하는 단계; 및 선택적으로
    d) 화학식 I의 표적 생성물을 유기 용매에서 결정화하는 단계
    를 포함하는 후처리 절차로 화학식 I의 표적 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    물과 혼합되지 않는 유기 용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    표적 생성물이 톨루엔, 아이소프로판올 및 헵탄의 혼합물로부터 결정화되는 것을 특징으로 하는 방법.
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