CN103897024A - 一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，包括以下步骤：首先通过L-丙氨酸制备N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)；然后需要制备(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；最后通过反应得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(ψMe，Me pro)-OH)。本发明步骤简单，处理方便，大大省去了活性酯中间体处理的原料溶剂，降低了成本，节省了步骤，且方便放大生产，缩短了生产周期，操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，具体涉及一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法。
背景技术
目前合成(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)的路线如下：
a.L-Ala在10％的碳酸钠溶液中同Fmoc-osu反应得到Fmoc-Ala-OH；
b.Fmoc-Ala-OH与缩合剂EDC.HCl和HOSU反应得到Fmoc-Ala-OH的活性酯；
c.Fmoc-Ala-OH的活性酯再和L-Ser反应得到Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽(Fmoc-Ala-Ser-OH)的粗品；
d.Fmoc-Ala-Ser-OH的粗品与二环己基胺反应后重结晶得到Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽的二环己基铵盐；
e.Fmoc-丙氨酸丝氨酸二肽的二环己基铵盐经过酸化处理后得到纯的Fmoc-Ala-Ser-OH；
f.Fmoc-Ala-Ser-OH在四氢呋喃中用甲磺酸催化和2，2-二甲氧基丙烷在85℃回流条件下反应得到Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH。
该工艺流程步骤多，周期长，成本高，综合效益差，高温回流条件不利于放大生产。因此开发出低成本易操作危险性小的工艺非常重要。
发明内容
为克服现有技术中的不足，本发明提供一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，解决原合成方法存在的步骤多，周期长，用到毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，包括以下步骤：
步骤1)在10％的碳酸钠溶液中，L-丙氨酸(简称L-Ala)同氯甲酸-9-芴基甲酯(简称Fmoc-Cl)或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-osu)反应2-10小时，反应完成后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机 层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体；
步骤2)把Fmoc-Ala-OH和N-羟基琥珀酰亚胺(简称HOSU)溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC.HCl)的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应后形成活化酯，然后把L-丝氨酸(简称L-Ser)溶解在氢氧化锂和碳酸锂的水溶液中滴加至活化酯溶液中反应，反应完成后，用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶得到(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；
步骤3)Fmoc-Ala-Ser-OH的甲苯和四氢呋喃溶液在室温减压条件下用甲磺酸催化同2，2-二甲氧基丙烷反应48小时，反应完成后加入三乙胺中和，再用少量的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后重结晶得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)白色粉末；
所述步骤(1)、(2)、(3)合成的反应公式为：
进一步的，Fmoc为芴甲氧羰基；Fmoc-osu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺；Fmoc-Cl为芴甲氧羰酰氯；L-Ala为L-丙氨酸；Fmoc-Ala-OH为N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸；HOSU为N-羟基琥珀酰亚胺；EDC.HCl为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；L-Ser：L-丝氨酸；Fmoc-Ala-Ser-OH为(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸；Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH为(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸。
本发明的有益效果：
本发明以L-Ala为开始原料，步骤(1)不需要处理中间体，步骤(2)和步骤(3)都是重结晶提纯产品，步骤简单，处理方便，大大省去了活性酯中间体处理的原料溶剂，降低了成本；省去了用二环己基胺来成盐提纯Fmoc-Ala-Ser-OH产品的步骤；把原来的85℃回流反应条件优化为室温抽真空反应，方便放大生产；缩短了生产周期，操作简单。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面将结合实施例，来详细说明本发明。
合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，包括以下步骤：
步骤1)在10％的碳酸钠溶液中，L-丙氨酸(简称L-Ala)同氯甲酸-9-芴基甲酯(简称Fmoc-Cl)或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-osu)反应2-10小时，反应完成后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体；
步骤2)把Fmoc-Ala-OH和N-羟基琥珀酰亚胺(简称HOSU)溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC.HCl)的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应后形成活化酯，然后把L-丝氨酸(简称L-Ser)溶解在氢氧化锂和碳酸锂的水溶液中滴加至活化酯溶液中反应，反应完成后，用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶得到(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；
步骤3)Fmoc-Ala-Ser-OH的甲苯和四氢呋喃溶液在室温减压条件下用甲磺酸催化同2，2-二甲氧基丙烷反应48小时，反应完成后加入三乙胺中和，再用少量的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥， 脱溶后重结晶得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)白色粉末；
所述步骤(1)、(2)、(3)合成的反应公式为：
实施例1：
步骤1)把100克L-Ala溶解在400毫升10％的碳酸钠溶液中，冷却至-5℃，把378克Fmoc-osu溶解在350毫升的1，4-二氧六环中，缓慢滴入碳酸钠溶液中，反应6小时后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到310克N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体，产品纯度足够，不需要进一步提纯；
步骤2)把100克Fmoc-Ala-OH和48克HOSU溶解在350ml四氢呋喃中，把80克EDC.HCl悬浮于160毫升的四氢呋喃和160毫升的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后缓慢滴加至 Fmoc-Ala-OH和HOSU的四氢呋喃溶液中，反应5小时后形成活化酯，把溶液冷却至-5℃，然后把100克L-Ser溶解在27克一水合氢氧化锂、18克碳酸锂和720ml水配成的溶液中，缓慢滴加至活化酯溶液中反应，滴完后缓慢升温至室温再反应1小时，然后冰浴下用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶过滤干燥后得到106克Fmoc-Ala-Ser-OH白色固体；
步骤3)把100克Fmoc-Ala-Ser-OH溶解在700毫升的甲苯和300毫升的四氢呋喃中，加入2克的甲磺酸，用循环水泵抽真空至0.095MPa，维持反应液温度在25-35℃，补充甲苯溶液维持反应液体积在900毫升，把350克的2，2-二甲氧基丙烷混合在500ml甲苯中，分批次每隔5小时加入80毫升的混合液，反应48小时后基本反应完成，加入2.5克的三乙胺搅拌5分钟后加入200毫升的水，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂用正己烷和异丙醇重结晶得到56克Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH白色粉末，HPLC=98.05％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)在10％的碳酸钠溶液中，L-丙氨酸(简称L-Ala)同氯甲酸-9-芴基甲酯(简称Fmoc-Cl)或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(简称Fmoc-osu)反应2-10小时，反应完成后，用甲基叔丁基醚萃取反应液，水相在冰浴下用稀酸调PH值至2-3，然后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰酰基-L-丙氨酸(简称Fmoc-Ala-OH)白色固体；
步骤2)把Fmoc-Ala-OH和N-羟基琥珀酰亚胺(简称HOSU)溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(简称EDC.HCl)的四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应后形成活化酯，然后把L-丝氨酸(简称L-Ser)溶解在氢氧化锂和碳酸锂的水溶液中滴加至活化酯溶液中反应，反应完成后，用稀酸调节PH值至2-3，用适量乙酸乙酯萃取，萃取液水洗两次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂后用乙酸乙酯重结晶得到(S)-2-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基氨基)-3羟基丙酸(简称Fmoc-Ala-Ser-OH)白色固体；
步骤3)Fmoc-Ala-Ser-OH的甲苯和四氢呋喃溶液在室温减压条件下用甲磺酸催化同2，2-二甲氧基丙烷反应48小时，反应完成后加入三乙胺中和，再用少量的水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶后重结晶得到(S)-3-((S)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酰基)-2，2-二甲基恶唑烷-4-甲酸(简称Fmoc-Ala-Ser(φMe，Me pro)-OH)白色粉末；
所述步骤(1)、(2)、(3)合成的反应公式为：
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