CN102159587B - 假脯氨酸二肽 - Google Patents

假脯氨酸二肽 Download PDF

Info

Publication number
CN102159587B
CN102159587B CN2009801367246A CN200980136724A CN102159587B CN 102159587 B CN102159587 B CN 102159587B CN 2009801367246 A CN2009801367246 A CN 2009801367246A CN 200980136724 A CN200980136724 A CN 200980136724A CN 102159587 B CN102159587 B CN 102159587B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
acid
hydrogen
water
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009801367246A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102159587A (zh
Inventor
S·希尔德布兰德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102159587A publication Critical patent/CN102159587A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102159587B publication Critical patent/CN102159587B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C07K5/06069—Ser-amino acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文公开了从式(II)的氨基酸衍生物开始制备式(I)的假脯氨酸二肽的方法，在式(I)中R1是α-氨基酸的侧链，R2是氨基保护基并且R3和R4独立地选自氢或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氢，R5是氢或甲基，在式(II)中R1和R2如文中所述。假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保护基并且因此在肽化学中是万能工具。

Description

假脯氨酸二肽
本发明涉及新的制备下式化合物的方法
式I的假脯氨酸二肽可以用作Ser、Thr和Cys的可逆保护基并且被证明是肽化学领域中克服某些内在问题的万能工具[JACS 1996，118，9218-9227]。肽序列中ΨPro的存在引起了被认为是分子间聚集来源的β-折叠结构的破坏。在肽组装例如Fmoc固相肽合成中引起溶剂化和偶联动力学的增加使链延长容易，特别是对于包含“困难序列”的肽。
假脯氨酸二肽的合成方法公开在PCT公布文本WO 2008/000641中。式I化合物通过下式的铵盐中间体得到
Figure BDA0000051132050000012
其中R1、R2、R5、R6、R7和R8如上述提及的PCT公布文本中所定义。
在现有技术已知的方法的一个主要的缺点是需要通过分离其铵盐中间体纯化二肽，在闭环之前铵盐中间体必须释放出二肽。因此认为该合成方法不适合于工业规模的应用。
本发明的目的是提供式I的假脯氨酸二肽的短的并且技术上可行的合成，该合成使得能够以高产率获得产物。
用下文所述的方法实现了该目的。制备式I化合物的方法
Figure BDA0000051132050000021
其中R1是α-氨基酸的侧链，R2是氨基保护基，并且R3和R4独立地选自氢，前提是R3和R4不都是氢，或C1-4-烷基，R5是氢或甲基，
该方法包括
a)使用水溶性的碳二亚胺作为活化剂，将式II的氨基酸衍生物
其中R1和R2如上所述与丝氨酸或苏氨酸转化为式III的二肽
Figure BDA0000051132050000023
和
b)在酸性催化剂的存在下，使式III的二肽与式IV化合物进行环合
Figure BDA0000051132050000024
其中R3和R4独立地选自氢或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氢，且R9a和R9b独立地是C1-4-烷基。
应当进一步理解的是丝氨酸或苏氨酸可以以其L-或D-构型，作为外消旋体或以其异构体的各种混合物应用。优选应用L-构型。
术语“C1-4-烷基”表示具有一至四个碳原子的支链或直链一价饱和的脂肪族烃基。该术语进一步的示例性基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
用于取代基R1的术语“氨基酸的侧链”特别表示选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、氨基异丁酸和脯氨酸的α-氨基酸的侧链。
应当理解的是在具有羟基的氨基酸的侧链中，羟基任选被下文定义的羟基保护基保护。在具有另外的氨基的侧链中，氨基任选被下文定义的氨基保护基保护。
R1优选表示缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和色氨酸的侧链。在更优选的实施方案中R1表示丝氨酸或苏氨酸的侧链。
术语“氨基保护基”表示通常用于阻止氨基基团的反应性的任何取代基。适合的氨基保护基在Green T.，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第7章，John Wiley and Sons，Inc.，1991，309-385中描述。如R2所定义的适合的氨基保护基应该耐受酸性条件，优选使用Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc或Voc，更优选使用Fmoc。
术语“羟基保护基”表示通常用于阻止羟基的反应性的任何取代基。适合的羟基保护基在Green T.，“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第1章，John Wiley and Sons，Inc.，1991，10-142中描述。适合的羟基保护基是叔丁基、苄基、TBDMS或TBDPS。优选的羟基保护基是叔丁基。
下表中列出了在说明书和权利要求中应用的缩略语的含义：
Figure BDA0000051132050000031
步骤a)
在第一步骤a)中，使用水溶性的碳二亚胺作为活化剂，使式II的氨基酸衍生物
Figure BDA0000051132050000042
其中R1和R2如上所述与丝氨酸或苏氨酸转化为式III的二肽
式II的氨基酸衍生物通常是可商购获得的化合物。根据优选的R1和R2，适合的式II的氨基酸衍生物是Fmoc-L-Ser(tBu)-OH或Fmoc-L-Thr(tBu)-OH。
适合的水溶性碳二亚胺活化剂是EDC或EAC或其盐，优选EDC的盐酸盐。
水溶性碳二亚胺活化剂通常和其他活化剂一起应用，所述的其他活化剂选自HOSu或HOBt。
优选的活化剂是EDC.HCl/HOSu。
相对于1当量的式II氨基酸衍生物，EDC通常以1.0至1.5当量的量应用，且HOSu通常以1.0至1.5当量的量应用。
活化反应通常在-10℃至25℃的温度下在适合的有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂例如是乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选四氢呋喃和/或N，N-二甲基甲酰胺。
然后，与丝氨酸或苏氨酸(优选与L-丝氨酸或L-苏氨酸)的偶联可以在-10℃至25℃的温度下在无机碱的存在下进行。
偶联通常通过将获得自活化反应的活化酯的溶液加入丝氨酸或苏氨酸和无机碱的水混悬液中来进行。
适合的无机碱是碳酸盐碱(alkali carbonates)例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾或氢氧化物碱或其混合物。
优选的是碳酸锂和/或氢氧化锂，更优选的是碳酸锂和氢氧化锂的混合物。
无机碱通常是以相对于丝氨酸或苏氨酸而言的化学计算量应用。
丝氨酸或苏氨酸与式II的氢基酸衍生物的比例通常在1.5至4.0比1、优选2.0至3.0比1的范围内选择。
反应混合物的pH有利地保持在7.5至9.5的范围内。
在转化完成后，将反应混合物用无机酸进行酸化。合适的无机酸是硫酸水溶液或HCl水溶液，优选硫酸水溶液。
根据本领域技术人员已知的方法能够分离式III的二肽。在本发明优选的实施方案中，式III的二肽不需要分离直接用于方法的步骤b)中。
步骤b)
步骤b)要求在酸性催化剂的存在下，使式III的二肽与式IV化合物进行环合
Figure BDA0000051132050000051
其中R3、R4、R9a和R9b如上所述。
环合优选是与2，2-二甲氧基丙烷进行的。理想地，式IV化合物以相对于在步骤b)中获得的二肽的6.0至16.0当量、优选7.0至12.0当量的量应用。
在优选的实施方案中，将2，2-二甲氧基丙烷连续地加入到反应混合物中，同时将产生的甲醇连续地蒸馏掉。
反应温度通常保持在15℃至35℃范围内，优选在20℃和30℃之间。
适合的酸性催化剂选自甲磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶，而优选甲磺酸。酸性催化剂通常以相对于在步骤b)中获得的式III的二肽的0.05至0.30当量、优选0.08至0.15当量的量应用。
应用于步骤b)的转化的理想有机溶剂基本上是无水的。适合溶剂是甲苯或四氢呋喃或其混合物。
反应混合物的后处理和式I的目标产物的分离可以应用包括下列步骤的方法进行
a)将反应混合物用水萃取，同时保持pH在7.0到9.0的范围内、优选在7.5到8.5的范围内。
b)将水相用有机的、水不相混溶的溶剂萃取，同时保持pH在5.5到6.0的范围内、优选5.5到5.7的范围内。
c)从有机相中分离式I的目标产物，和任选
d)在有机溶剂中结晶式I的目标产物。
后处理方法的步骤a)中的pH调节可以使用普通的缓冲水溶液例如碳酸氢钠水溶液进行，而步骤b)中的pH可使用无机酸的水溶液例如硫酸水溶液进行调节。
有机的、水不相混溶的溶剂优选甲苯。
步骤c)中的分离通常通过蒸发部分有机溶剂进行，之后目标产物可进一步通过在适合的有机溶剂中(例如在甲苯、异丙醇和庚烷的混合物中)结晶来纯化。
以下实施例举例说明本发明而不限制本发明。
实施例
(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基-甲氧羰基氨基)-丙酰基]-2，2-二甲基
Figure BDA0000051132050000071
唑烷-4-甲酸的合成
实施例1：
在20℃下，将16.1g N-羟基琥珀酰亚胺和40.0g Fmoc-L-Ser(tBu)-OH的200mL THF溶液在30至60分钟内加入到26.0g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的80mL DMF和80mL THF混悬液中。将得到的混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在30至45分钟内将此混合物加入到预先冷却(-5℃)的8.75g氢氧化锂一水合物、6.1g碳酸锂和33.2gL-丝氨酸的240g水的混悬液中。将得到的混合物在30分钟内升温至室温，然后在该温度下再搅拌1小时。然后将混合物冷却至-5℃，并用约150g的硫酸(20％水溶液)将pH从8.5调整到2.0-2.5。将两相的混合物升至室温，然后分离下层的水层。将水层用200mL甲苯萃取。将合并的有机层用150mL的甲苯稀释，然后用5×150mL的水洗涤。通过用甲苯和THF共沸蒸馏从有机层中除去水。将无水的(＜0.05％)甲苯/THF溶液(约500mL)用1.00g甲磺酸处理。在6至10小时内，向混合物中加入100g 2，2-二甲氧基丙烷的660mL甲苯溶液。在整个增量(dosing)期间，在减压(80-30mbar)和20-28℃温度下蒸馏掉挥发物，保持反应体积(约600mL)恒定。在加完后，将混合物浓缩到约500mL的最终体积，然后用1.35g三乙胺处理。加入水(50mL)并分离各层。将有机层用250g碳酸氢钠(5％水溶液)处理。将两相混合物(pH～7.5)加热至35-40℃，并在该温度下搅拌30至45分钟。分离各层，并将有机层用3×70g的碳酸氢钠(5％水溶液)萃取。将合并的含有产物的水层在35-40℃下用360mL的甲苯处理，并滴加约50g的硫酸(20％水溶液)调节pH到5.5。分离水层并将有机层用2×50g的水洗涤。将得到的有机层冷却至环境温度并用100mL的水稀释。通过加入几滴硫酸(20％水溶液)调节pH到4。将下面的水层除去，并将有机层用2×80g的水洗涤。将有机层浓缩至干。将残留物用400mL的异丙醇处理，并将得到的溶液浓缩至干。将残留物用90mL异丙醇和90mL庚烷稀释，并将混合物加热到50℃以得到澄清的溶液。在3至4小时内加入400mL的庚烷。然后将混合物在13-16小时内冷却至-10℃，并将得到的混悬物在该温度下搅拌至少4小时。将结晶过滤，用80mL预先冷却的庚烷洗涤，并在40-50℃/＜30mbar下干燥，得到31.6g(60％)的(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基-甲氧羰基氨基)-丙酰基]-2，2-二甲基-
Figure BDA0000051132050000081
唑烷-4-甲酸，为无色晶体，HPLC测定含量为99.0％(m/m)。
实施例2：
在20℃下，将16.1g N-羟基琥珀酰亚胺和40.0g Fmoc-L-Ser(tBu)-OH的200mL THF溶液中在30至60分钟内加入到26.0g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的80mL DMF和80mL THF混悬液中。将得到的混合物在环境温度下搅拌4小时，然后在30至60分钟内加入到预先冷却的(-5℃)8.75g氢氧化锂一水合物、6.1g碳酸锂和33.2gL-丝氨酸的270g水的混悬液中。将得到的混合物在30分钟升至室温，然后在此温度下再搅拌1小时。然后将混合物冷却至-5℃并用137g的硫酸(20％水溶液)调节pH至2.5。将两相混合物升至室温，然后将下面的水层分离。将水层用210mL的甲苯萃取。将合并的有机层用100mL的甲苯稀释，然后用5×130mL的水洗涤。通过与甲苯和THF共沸蒸馏从有机层中除去水。然后将得到的甲苯/THF溶液(约550mL)用1.00g甲磺酸处理。然后在8至10小时内向混合物中加入134g的2，2-二甲氧基丙烷的1040mL甲苯溶液。在整个增量期间，在减压(80-30mbar)和25-32℃温度下蒸馏掉挥发物，保持反应体积(约600mL)恒定。在加入完成后，将混合物浓缩到约500mL的最终体积。将反应混合物用250g碳酸氢钠(5％水溶液)处理。将两相混合物加热至35-40℃，并在该温度下搅拌15分钟。分离各层并将有机层用100g的碳酸氢钠(5％水溶液)萃取。将合并的含有产物的水层用甲苯(150mL)洗涤。将水层在35-40℃下用300mL的甲苯处理，并通过滴加约45g的硫酸(20％水溶液)调节pH到5.7。然后分离水层并将有机层用3×80g的水洗涤。将得到的包含产物的有机层用80mL的水处理。通过加入几滴硫酸(20％水溶液)调节pH到4。将下面的水层除去，并将有机层用2×80g的水洗涤。将有机层浓缩至约170mL的残留体积。将混合物加热到55-60℃并加入异丙醇(15mL)。在55-60℃下，将得到的澄清溶液在2-4小时内用300mL的庚烷处理。在10小时内将得到的混悬液冷却至0℃，并在该温度下搅拌3小时。将结晶过滤，用100mL预先冷却的庚烷洗涤，并在50℃/＜30mbar下干燥，得到33.6g(63％)的(S，S)-3-[3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基-甲氧羰基氨基)-丙酰基]-2，2-二甲基-
Figure BDA0000051132050000091
唑烷-4-甲酸，为无色晶体，HPLC测定含量为99.4％(m/m)。

Claims (19)

1.制备式I化合物的方法
其中R1是α-氨基酸的侧链，R2是氨基保护基，并且R3和R4独立地选自氢或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氢，R5是氢或甲基，该方法包括
a)使用水溶性的碳二亚胺作为活化剂，使式II的氨基酸衍生物
Figure FDA00003552702600014
其中R1和R2如上所述
与丝氨酸或苏氨酸转化为式III的二肽
Figure FDA00003552702600012
和
b)在酸性催化剂的存在下，使式III的二肽与式IV化合物进行环合
Figure FDA00003552702600013
其中R3和R4独立地选自氢或C1-4-烷基，前提是R3和R4不都是氢，且R9a和R9b独立地是C1-4-烷基；
并且所述方法进一步特征在于通过后处理得到式I的目标化合物，所述后处理包括
a)将反应混合物用水萃取，同时保持pH在7.0到9.0的范围内；
b)将水相用有机的、水不相混溶的溶剂萃取，同时保持pH在5.5到6.0的范围内；
c)从有机相中获得式I的目标产物；和任选的
d)在有机溶剂中结晶式I的目标产物。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1是选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的侧链。
3.权利要求1的方法，其特征在于R2选自Fmoc、Z、Moz、Troc、Teoc和Voc。
4.权利要求1的方法，其特征在于水溶性的碳二亚胺是EDC或其盐。
5.权利要求4的方法，其特征在于EDC或其盐与HOSu一起应用。
6.权利要求1的方法，其特征在于丝氨酸或苏氨酸与式II的氨基酸衍生物的比例在1.5至4.0比1的范围内选择。
7.权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中的转化在无机碱存在下进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于无机碱选自碳酸盐碱或氢氧化物碱或选自其混合物。
9.权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中的转化在7.5至9.5的pH下进行。
10.权利要求1的方法，其特征在于步骤a)中的转化在-10℃至25℃的温度下进行。
11.权利要求1的方法，其特征在于在步骤a)中的转化后将反应混合物用无机酸进行酸化。
12.权利要求1的方法，其特征在于式III的二肽没有被分离直接用于方法的步骤b)中。
13.权利要求1的方法，其特征在于用于步骤b)中的环合的式IV化合物是2,2-二甲氧基丙烷。
14.权利要求13的方法，其特征在于将2,2-二甲氧基丙烷连续地加入到反应混合物中，同时将产生的甲醇连续地蒸馏掉。
15.权利要求1的方法，其特征在于用于步骤b)中的环合的酸性催化剂选自甲磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶
Figure FDA00003552702600031
。
16.权利要求1的方法，其特征在于步骤b)中的环合在甲苯或四氢呋喃或其混合物的存在下进行。
17.权利要求1的方法，其特征在于步骤b)中的环合在15℃至35℃温度下进行。
18.权利要求1的方法，其特征在于有机的、水不相混溶的溶剂是甲苯。
19.权利要求18的方法，其特征在于目标产物从甲苯、异丙醇和庚烷的混合物中结晶。
CN2009801367246A 2008-10-07 2009-09-29 假脯氨酸二肽 Expired - Fee Related CN102159587B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08165968 2008-10-07
EP08165968.2 2008-10-07
PCT/EP2009/062568 WO2010040660A1 (en) 2008-10-07 2009-09-29 Pseudoproline dipeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102159587A CN102159587A (zh) 2011-08-17
CN102159587B true CN102159587B (zh) 2013-11-13

Family

ID=41202596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801367246A Expired - Fee Related CN102159587B (zh) 2008-10-07 2009-09-29 假脯氨酸二肽

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8153815B2 (zh)
EP (1) EP2344516B1 (zh)
JP (1) JP5389930B2 (zh)
KR (1) KR101268794B1 (zh)
CN (1) CN102159587B (zh)
AU (1) AU2009301209B2 (zh)
BR (1) BRPI0919501A2 (zh)
CA (1) CA2737675C (zh)
ES (1) ES2410267T3 (zh)
IL (1) IL210799A (zh)
MX (1) MX2011002913A (zh)
WO (1) WO2010040660A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103524595A (zh) * 2013-10-14 2014-01-22 苏州维泰生物技术有限公司 公斤级新方法合成伪二肽Fmoc-Gly-Thr(ψMe, Me pro)-OH的方法
CN103897024A (zh) * 2014-02-28 2014-07-02 苏州维泰生物技术有限公司 一种合成丙氨酸丝氨酸伪二肽模块的新方法
CN106432468A (zh) * 2016-11-03 2017-02-22 滨海吉尔多肽有限公司 一种制备艾塞那肽的固相合成方法
CN107176970B (zh) * 2017-07-06 2019-11-19 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种树脂催化法合成伪脯氨酸杂环肽的方法
DK3517543T3 (da) * 2018-01-30 2020-12-07 Bachem Ag Fremstilling af glucagonpeptider
CN109836476A (zh) * 2019-03-20 2019-06-04 吉尔生化（上海）有限公司 一种半胱氨酸假脯氨酸二肽的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008000641A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pseudo proline dipeptides

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790935B1 (en) 1999-02-05 2004-09-14 Debiopharm S.A. Cyclosporin derivatives and method for the production of said derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008000641A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pseudo proline dipeptides

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011002913A (es) 2011-04-12
KR20110061604A (ko) 2011-06-09
KR101268794B1 (ko) 2013-05-28
CN102159587A (zh) 2011-08-17
CA2737675A1 (en) 2010-04-15
AU2009301209A1 (en) 2010-04-15
EP2344516B1 (en) 2013-03-20
JP2012504154A (ja) 2012-02-16
IL210799A0 (en) 2011-04-28
US20100087654A1 (en) 2010-04-08
AU2009301209B2 (en) 2012-11-08
IL210799A (en) 2015-10-29
BRPI0919501A2 (pt) 2015-12-08
US8153815B2 (en) 2012-04-10
JP5389930B2 (ja) 2014-01-15
WO2010040660A1 (en) 2010-04-15
EP2344516A1 (en) 2011-07-20
ES2410267T3 (es) 2013-07-01
CA2737675C (en) 2016-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102159587B (zh) 假脯氨酸二肽
AU2018240467B2 (en) Peptide nucleic acid (PNA) monomers with an orthogonally protected ester moiety
WO2019018422A1 (en) MONOMERS OF PEPTIDE NUCLEIC ACID (PNA) WITH AN ESTER FRACTION WITH ORTHOGONAL PROTECTION, NOVEL INTERMEDIATES AND RELATED METHODS
JP5292289B2 (ja) シュードプロリンジペプチド
SK283042B6 (sk) Spôsob redukčnej aminácie
US6639094B2 (en) Process for producing α-aminoketone derivatives
EP2161277A2 (en) Asymmetric synthesis of peptides
EP3067430B1 (en) Method for producing d-form or l-form amino acid derivative having thiol group
CN108864252B (zh) 制备nrx-1074的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131113

Termination date: 20180929