MX2011002913A

MX2011002913A - Dipeptidos de pseudoprolina.

Info

Publication number: MX2011002913A
Application number: MX2011002913A
Authority: MX
Inventors: Stefan Hildbrand
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-04-12
Also published as: EP2344516A1; KR20110061604A; JP5389930B2; US20100087654A1; CN102159587A; AU2009301209A1; CN102159587B; JP2012504154A; KR101268794B1; CA2737675A1; WO2010040660A1; IL210799A0; ES2410267T3; IL210799A; CA2737675C; US8153815B2; EP2344516B1; AU2009301209B2; BRPI0919501A2

Abstract

La presente invención describe un proceso para la manufactura de dipéptidos de pseudo prolina de la fórmula en donde R1 es una cadena lateral de un alfa aminoácido, R2 es un grupo protector de amino y R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, o alquilo de C1-4, con la condición de que ambos de R3 y R4 no sean hidrógeno, R5 sea hidrógeno o metilo partiendo de un derivado de aminoácido de la fórmula en donde R1 y R2 son como anteriormente. Los dipéptidos de pseudo prolina pueden ser utilizados como grupos protectores reversibles para Ser, Thr y Cys y por consiguiente son herramientas versátiles en la química de los péptidos.

Description

DIPEPTIDOS DE PSEUDOPROLINA Descripción de la Invención La invención se refiere a un proceso novedoso para la manufactura de un compuesto de la fórmula Los dipéptidos de pseudo prolina de la fórmula I pueden ser utilizados como grupos protectores reversibles para Ser, Thr, y Cys y han probado que van a ser herramientas versátiles para superar algunos problemas intrínsecos en el campo de la química de los péptidos [JACS 1996, 118, 9218-9227] . La presencia de i|/Pro dentro de una secuencia de péptidos conduce a la alteración de las estructuras de la hoja con forma de ß consideradas como una fuente de agregación intermolecular. La resolución incrementada resultante y las características cinéticas de la unión en el ensamblaje de los péptidos tales como la síntesis de los péptidos en fase sólida de Fmoc facilita el alargamiento de la cadena especialmente para los péptidos que contienen "secuencias difíciles" .

Un método sintético para los dipéptidos de pseudoprolina está publicado en la publicación PCT WO 2008/00641. El acceso al compuesto de la fórmula I es REF.217246 efectuado por medio de un compuesto intermedio de la sal de amonio de la fórmula en donde R1 , R2, R5, R6 , R7 y R8 , están definidos en la publicación del PCT mencionada anteriormente.

Una desventaja principal del método conocido en el arte es la necesidad de purificar el dipéptido por el aislamiento de su compuesto intermedio de la sal de amonio, el cual previo al cierre del anillo tiene que ser liberado hasta el dipéptido. En consecuencia, esta síntesis se volvió no adecuada para la aplicación a una escala técnica.

El objeto de la presente invención es proporcionar una síntesis breve y técnicamente factible de los dipéptidos de pseudo prolina de la fórmula I que permita la obtención del producto con un alto rendimiento.

El objeto ha sido logrado con el proceso como se describe posteriormente. El proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula en donde R1 es una cadena lateral de un alfa aminoácido, R2 es un grupo protector de amino y R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno, con la condición de que ambos de R3 y R4 no sean hidrógeno o alquilo de C1-4 , R5 es hidrógeno o metilo que comprende: a) convertir un derivado de aminoácido de la fórmula en donde R1 y R2 son como anteriormente, con una serina o treonina en el dipéptido de la fórmula por lo cual se utiliza una carbodiimida soluble en agua como el agente de activación y b) efectuar el cierre del anillo del dipéptido de la fórmula III con un compuesto de la fórmula en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno o de alquilo de Ci-4 con la condición de que ambos de R3 y R4 no sean hidrógeno y R9a y R9b independientemente sean alquilo de Ci-4, en la presencia de un catalizador ácido.

Se ha encontrado además que la serina o treonina pueden ser utilizados ya sea en su configuración L o D, como el racemato o en varias mezclas de sus isómeros. Preferentemente se utiliza la configuración de L.

El término "alquilo de Ci-4" se refiere a un radical de hidrocarburos, alifático, saturado, monovalente, de cadena recta o ramificada, de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado además por radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo y t-butilo.

El término "cadena lateral de un aminoácido" utilizado para el substituyente R1 se refiere particularmente a las cadenas laterales de los alfa aminoácidos seleccionados de la valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, asparagina, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, arginina, ácido aspártico, alanina, serina, treonina, tirosina, triptófano, cisteína, glicina, ácido aminoisobutírico y prolina.

Se entiende que en las cadenas laterales de los aminoácidos que llevan un grupo hidroxi, el grupo hidroxi está protegido opcionalmente por un grupo protector de hidroxi como se define posteriormente. En las cadenas laterales que llevan los grupos amino adicionales, el grupo amino está protegido opcionalmente por un grupo protector de amino como se define posteriormente.

R1 significa preferentemente una cadena lateral de valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, glutamina, ácido glutámico, lisina, ácido aspártico, alanina, serina, treonina, tirosina y triptófano. En una modalidad más preferida R1 significa una cadena lateral de serina o treonina.

El término "grupo protector de amino" se refiere a cualesquiera substituyentes utilizados convencionalmente para impedir la reactividad del grupo amino. Los grupos protectores de amino adecuados se describen en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis" , capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 309-385. Los grupos protectores de amino adecuados como se definieron bajo R2 deben resistir condiciones ácidas. Preferentemente se utilizan Fmoc, Z, Moz, Troc, Teoc, o Voc, más preferentemente Fmoc.

El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a cualesquiera substituyentes utilizados convencionalmente para impedir la reactividad del grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi adecuados se describen en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", capítulo 1, John Wiley and Sons, Inc., 1991, 10-142. Los grupos protectores de hidroxi adecuados son t-butilo, bencilo, TBDMS o TBDPS . El grupo protector de hidroxi preferido es t-butilo.

El significado de las abreviaturas utilizadas en la descripción y en las reivindicaciones es como se describe en la tabla que se da enseguida.

Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Z bénciloxicarbonilo tBu t-butilo MOZ p-metoxibenciloxicarbonilo Troc 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo Teoc 2- (trimetilsilil) etoxicarbonilo Voc viniloxicarbonilo TBDMS éter t-butildimetilsilílico TBDPS éter t-butildifenilsilílico HOBt 1-hidroxibenzotriazol HOSu N-hidroxisuccinimida EAC l-etil-3- (4-azonia-4,4-dimetilpentil) -carbodiimida (yoduro) EDC (3-dimetilamino-propil) -etil-carbodiimida (clorhidrato) Etapa a) En la primera etapa a) el derivado de aminoácido de la fórmula en donde R1 y R2 son como anteriormente, se convierte con serina o treonina en el dipéptido de la fórmula utilizando por esto una carbodiimida soluble en agua como el agente de activación.

Los derivados de aminoácidos de la fórmula II son como una regla compuestos disponibles comercialmente . Los derivados de aminoácidos adecuados de la fórmula II de acuerdo con las preferencias dadas para R1 y R2 son Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, o Fmoc-L-Thr ( Bu) -OH.

Los agentes activadores de carbodiimida solubles en agua, adecuados, son EDC o EAC o las sales de los mismos, preferentemente la sal de clorhidrato del EDC.

Como una regla, el agente de activación de carbodiimida soluble en agua es aplicado junto con un agente de activación adicional seleccionado de HOSu o HOBt .

El agente de activación preferido es EDC.HCl/HOSu. El EDC es aplicado usualmente en una cantidad de 1.0 hasta 1.5 equivalentes y el HOSu es aplicado usualmente en una cantidad de 1.0 a 1.5 equivalentes con relación a un equivalente del derivado de aminoácido de la fórmula II.

Como una regla, la reacción de activación es efectuada en la presencia de un solvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo, N, -dimetilformamida , acetona o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano y/o N,N-dimetilformamida a una temperatura de -10 °C hasta 25 °C.

La unión con serina o treonina, preferentemente con L-serina o L-treonina, puede ser efectuada entonces a una temperatura de -10 °C hasta 25 °C en la presencia de una base inorgánica.

Usualmente, la unión se lleva a cabo por la adición de una solución del éster activado obtenido de la reacción de activación a una suspensión acuosa de serina o treonina y la base inorgánica.

Las bases inorgánicas adecuadas son carbonatos de metales alcalinos tales como carbonatos de litio, sodio o potasio o hidróxidos o mezclas de los mismos.

Se prefieren el carbonato de litio y/o el hidróxido de litio, son más preferidas las mezclas de carbonato de litio e hidróxido de litio.

La base inorgánica como una regla es aplicada estequiométricamente con relación a la serina o treonina.

La relación de serina o treonina con respecto al derivado de aminoácidos de la fórmula II es seleccionada usualmente en el intervalo de 1.5 a 4.0 a 1, preferentemente 2.0 a 3.0 a 1.

El pH de la mezcla de reacción es mantenido de manera conveniente en un intervalo de 7.5 a 9.5.

Después del complemento de la conversión, la mezcla de reacción es acidificada con un ácido mineral. Los ácidos minerales adecuados son el ácido sulfúrico acuoso o el HCl acuoso, preferentemente el ácido sulfúrico acuoso.

El dipéptido de la fórmula III puede ser aislado siguiendo los métodos conocidos por el experto en el arte. En una modalidad preferida de la invención el dipéptido de la fórmula III es utilizado directamente, sin su aislamiento, en la etapa b) del proceso.

Etapa b) La etapa b) requiere efectuar el cierre del anillo del dipéptido de la fórmula III con un compuesto de la fórmula en donde R3, R4, R9a, y R9b son como anteriormente, en la presencia de un catalizador ácido.

Preferentemente, el cierre del anillo es efectuado con 2 , 2-dimetoxipropano . Idealmente, los compuestos de la fórmula IV son utilizados en una cantidad de 6.0 a 16.0 equivalentes, preferentemente 7.0 a 12.0 equivalentes con relación al di-péptido obtenido en la etapa b) .

En una modalidad preferida el 2 , 2 -dimetoxipropano es agregado continuamente a la mezcla de reacción mientras que en paralelo el metanol generado es retirado continuamente por destilación.

La temperatura de la reacción es mantenida usualmente en el intervalo de 15 °C hasta 35 °C, preferentemente entre 20 °C y 30 °C.

Los catalizadores ácidos adecuados son seleccionados del ácido metano sulfónico, ácido (+) alcanfor-10-sulfónico, ácido p-toluensulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio, aunque se prefiere el ácido metano sulfónico. El catalizador ácido es aplicado usualmente en una cantidad de 0.05 hasta 0.30 equivalentes, preferentemente 0.08 a 0.15 equivalentes con relación al dipéptido de la fórmula III obtenido en la etapa b) .

El solvente orgánico aplicado idealmente para la conversión en la etapa b) está substancialmente libre de agua. Los solventes adecuados son tolueno o tetrahidrofurano 0 mezclas de los mismos.

El trabajo de la manera acostumbrada de la mezcla de reacción y el aislamiento del producto objetivo de la fórmula 1 se puede llevar a cabo aplicando un procedimiento que comprende: a) extraer la mezcla de reacción con agua, mientras que se mantiene el pH en el intervalo de 7.0 a 9.0, preferentemente en el intervalo de 7.5 a 8.5. b) extraer la fase acuosa con un solvente miscible en agua, orgánico, mientras que se mantiene un pH en el intervalo de 5.5 a 6.0, preferentemente en el intervalo de 5.5 a 5.7. c) aislar el producto objetivo de la fórmula I de la fase orgánica y opcionalmente por d) cristalizar el producto objetivo de la fórmula I en un solvente orgánico.

El ajuste del pH en la etapa .a) del procedimiento de trabajo de la manera acostumbrada puede suceder con un amortiguador acuoso común, por ejemplo con una solución de bicarbonato de sodio acuosa, mientras que el pH en la etapa b) puede ser ajustada utilizando una solución acuosa de un ácido mineral por ejemplo con ácido sulfúrico acuoso.

El solvente inmiscible en agua, orgánico, es preferentemente tolueno.

El aislamiento en la etapa c) usualmente sucede por la evaporación parcial del solvente orgánico, en donde después el producto objetivo puede ser purificado adicionalmente por cristalización en un solvente orgánico adecuado tal como una mezcla de tolueno, isopropanol y heptano.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla .

Ejemplos Síntesis del ácido (S, S) -3- [3-terc-butoxi-2- (9H-fluoren-9-il-metoxicarbonilamino) -propionil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-4-carboxílico lia Ejemplo 1: Una solución de 16.1 g de N-hidroxisuccinimida y 40.0 g de Fmoc-L-Ser (tBu) -OH en 200 mi de THF se agrega a 20 °C dentro del intervalo de 30 a 60 minutos a una suspensión de 26.0 g del clorhidrato de 1- (3-dimetilamino-propil) -3-etilcarbodiimida en 80 mi de DMF y 80 mi de THF. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se agrega dentro del transcurso de 30 a 45 minutos a una suspensión pre-enfriada (-5 °C) de 8.75 g del monohidrato de hidróxido de litio, 6.1 g de carbonato de litio y 33.2 g de L-serina en 240 g de agua. La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente dentro del transcurso de 30 minutos y luego se agita a esta temperatura durante otra hora. Luego se enfría la mezcla a -5 °C y el pH se ajusta desde 8.5 hasta 2.0-2.5 con aproximadamente 150 g de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La mezcla bifásica se deja calentar a temperatura ambiente y la capa acuosa inferior fue separada entonces. La capa acuosa se extrae con 200 mi de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se diluyen con 150 mi de tolueno y luego se lavan con 5 x 150 mi de agua. De la capa orgánica se retira el agua por destilación azeotrópica con tolueno y THF. La solución de tolueno/THF libre de agua (< 0.05 %) (aproximadamente 500 mi) se trata con 1.00 g de ácido metanosulfónico . A la mezcla se agrega dentro del transcurso de 6 a 10 horas una solución de 100 g del 2,2-dimetoxipropano en 660 mi de tolueno. Durante la dosificación completa, las .substancias volátiles fueron retiradas por destilación bajo presión reducida (80-30 mbares) y a una temperatura de 20 a 28 °C, manteniendo el volumen de la reacción constante (a aproximadamente 600 mi) . Después que se complementa la adición, la mezcla se concentra hasta un volumen final de 500 mi y luego se trata con 1.35 g de trietilamina . Se agrega agua (50 mi) y se separan las capas. La capa orgánica se trata con 250 g de bicarbonato de sodio (al 5 % en agua) . La mezcla bifásica (pH - 7.5) se calienta a 35-40 °C y se agita a esta temperatura durante 30 a 45 minutos. Las capas se separan y la capa orgánica se extrae con 3 x 70 g de bicarbonato de sodio (al 5 % en agua) . Las capas acuosas que contienen el producto combinado se tratan a 35-40 °C con 360 mi de tolueno y el pH se ajusta a 5.5 por la adición por goteo de aproximadamente 50 g de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La capa acuosa se separa y la capa orgánica se lava con 2 x 50 g de agua. La capa orgánica resultante se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 mi de agua. El pH se ajusta a 4 por la adición de algunas gotas de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La capa acusa inferior fue removida y la capa orgánica se lava con 2 x 80 g de agua. La capa orgánica se concentra a sequedad. El residuo se trata con 400 mi de isopropanol y la solución resultante se concentra a sequedad. El residuo se diluye con 90 mi de isopropanol y 90 mi de heptano y la mezcla se calienta a 50 °C para lograr una solución clara. Se agregan 400 mi de heptano dentro del transcurso de 3 a 4 horas . Luego se enfría la mezcla a -10 °C dentro del transcurso de 13-16 horas y la suspensión resultante se agita a esta temperatura durante al menos 4 horas. Los cristales se retiran por filtración, se lavan con 80 mi de heptano pre-enfriado y se secan a 40-50 °C/< 30 mbares para- dar 31.6 g (60 %) del ácido (S,S)-3-[3-terc-butoxi-2- (9H-fluoren-9-il-metoxicarbonilamino) -propionil] -2 , 2-dimetil-oxazolidin-4-carboxílico como cristales incoloros con un ensayo de HPLC de 99.9 % (m/m) . Ejemplo 2 : Una solución de 16.1 g de la N-hidroxisuccinimida y 40.0 g de Fmoc-L-Ser (tBu) -OH en 200 mi de THF fue agregada a 20 °C dentro del transcurso de 30 a 60 minutos a una suspensión de 26.0 g del clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida en 80 mi de DMF y 80 mi de THF. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se agrega dentro del intervalo de 30 a 60 minutos a una suspensión pre-enfriada (-5 °C) de 8.75 g del monohidrato de hidróxido de aluminio, 6.1 g de carbonato de litio y 33.2 g de L-serina en 270 g de agua. La mezcla resultante se deja que se caliente a temperatura ambiente dentro del transcurso de 30 minutos y luego se agita a esta temperatura durante otra hora. Luego se enfría la mezcla a -5 °C y el pH se ajusta a 2.5 con 137 g de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La mezcla bifásica se deja calentar a temperatura ambiente y la capa acuosa inferior se separa entonces. La capa acuosa se extrae con 210 mi de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se diluyen con 100 mi de tolueno y luego se lavan con 5 x 130 mi de agua. De la capa orgánica se remueve el agua por destilación azeotrópica con tolueno y THF. La solución de tolueno/THF resultante (aproximadamente 550 mi) -se trata entonces con 1.00 g de ácido metanosulfónico . A la mezcla se agrega entonces dentro del intervalo de 8 a 10 horas una solución de 134 g del 2,2-dimetoxipropano en 1040 mi de tolueno. Durante la dosificación completa, las substancias volátiles se retiran por destilación ,bajo presión reducida (80-30 mbar) y a una temperatura de 25 a 32 °C, manteniendo constante el volumen de la reacción (a aproximadamente 600 mi) . Después del complemento de la adición, la mezcla se concentra hasta un volumen final de 500 mi. La mezcla de la reacción se trata con 250 g de bicarbonato de sodio (al 5 % en agua) . La mezcla bifásica se calienta a 35-40 °C y se agita a esta temperatura durante 15 minutos. Las capas se separan y la capa orgánica se extrae con 100 g de bicarbonato de sodio (al 5 % en agua) . Las capas orgánicas acuosas que contienen el producto combinado se lavan con tolueno (150 mi) . La capa acuosa se trata a 35-40 °C con 300 mi de tolueno y el pH se ajusta a 5.7 por la adición por goteo de aproximadamente 45 g de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La capa acuosa se separa entonces y la capa orgánica se lava con 3 x 80 g de agua. La capa orgánica que contiene el producto resultante se trata con 80 mi de agua. El pH - se ajusta a 4 por la adición de algunas gotas de ácido sulfúrico (al 20 % en agua) . La capa - acusa inferior se remueve y la capa orgánica se lava con 2 x 80 g de agua. La capa orgánica se concentra hasta un volumen residual de aproximadamente 170 mi. La mezcla se calienta a 55-60 °C y se agrega isopropanol (15 mi) . La solución clara resultante se trata a 55-60 °C dentro del transcurso de 2-4 horas con 300 mi de heptano. La suspensión resultante se enfría a 0 °C dentro del transcurso de 10 horas y se agita a esta temperatura durante 3 horas. Los cristales se retiran por filtración, se lavan con 100 mi de heptano pre-enfriado y se secan a 50 °C/< 30 mbares para dar 33.6 g (63 %) del ácido (S, S) -3- [3-terc-butoxi-2- (9H-fluoren-9-il- metoxicarbonilamino) -propionil] -2, 2-dimetil-oxazolidin-4- carboxílico como cristales incoloros con un ensayo de HPLC de 99.4 % (m/m) .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la fórmula en donde R1 es una cadena lateral de un alfa aminoácido, R2 es un grupo protector de amino y R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno, con la condición de que ambos de R3 y R4 no sean hidrógeno o alquilo de C1-4, R5 es hidrógeno o metilo, caracterizado porque comprende : a) convertir un derivado de aminoácido de la fórmula en donde R1 y R2 son como anteriormente, con una serina o treonina en el dipéptido de la fórmula por lo cual se utiliza una carbodiimida soluble en agua como el agente de activación b) efectuar el cierre del anillo del dipéptido de la fórmula III con un compuesto de la fórmula en donde R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno o de alquilo de Ci- , con la condición de que ambos de R3 y R4 no sean hidrógeno y R9a y R9b independientemente sean alquilo de Ci-4, en la presencia de un catalizador ácido.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es una cadena lateral seleccionada de valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, asparagina, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, arginina, ácido aspártico, alanina, serina, treonina, tirosina, triptófano, cisteína, glicina, ácido aminoisobutírico y prolina.

3. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R2 se selecciona de Fmoc, Z, Moz, Troc, Teoc y Voc .

4. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la carbodiimida soluble en agua es EDC o una sal del mismo.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el EDC o una sal del mismo es aplicada junto con HOSu.

6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la relación de la serina o treónina con respecto al derivado de aminoácido de la fórmula II se selecciona del intervalo de 1.5 a 4.0 a 1.

7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la conversión en la etapa a) es efectuada en la presencia de una base inorgánica.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base inorgánica se selecciona de un carbonato de metal alcalino o de un hidróxido de metal alcalino y de mezclas de los mismos.

9. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la conversión en la etapa a) es efectuada a un pH en el intervalo de 7.5 a 9.5.

10. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la conversión en la etapa a) es efectuada a una temperatura en el intervalo de -10 °C hasta 25 °C.

11. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la mezcla de reacción, después de la conversión en la etapa a) es acidificada con un ácido mineral.

12. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el -dipéptido de la fórmula III es utilizado directamente, sin que sea aislado, en la etapa b) del proceso.

13. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el compuesto de la fórmula IV utilizado para el cierre del anillo en la etapa b) es el 2 , 2 -dimetoxipropano .

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el 2 , 2 -dimetoxipropano es agregado continuamente a la mezcla de reacción mientras que en paralelo se genera metanol que es retirado por destilación continuamente.

15. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el catalizador ácido para el cierre del anillo en la etapa b) se selecciona del ácido metano sulfónico, ácido (+) alcanfor-10-sulfónico, ácido p-toluensulfónico, p- toluenosulfonato de piridinio.

16. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el cierre del anillo en la etapa b) es efectuado en la presencia de tolueno o tetrahidrofurano o de las mezclas de los mismos.

17. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el cierre del anillo en la etapa b) es efectuado a una temperatura en el intervalo de 15 ?C hasta 35 °C.

18. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el compuesto objetivo de la fórmula I es obtenido por un procedimiento de trabajo de la manera acostumbrada, que comprende: a) extraer la mezcla de reacción con agua, mientras que se mantiene un pH en el intervalo de 7.0 a 9.0; b) extraer la fase acuosa con un solvente orgánico, inmiscible en agua, mientras que se mantiene un pH en el intervalo de 5.5 a 6.0; c) obtener el producto objetivo de la fórmula I de la fase orgánica y opcionalmente por d) la cristalización del producto objetivo de la fórmula I en un solvente orgánico.

19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente inmiscible en agua, orgánico, es el tolueno.

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el producto objetivo es cristalizado a partir de una mezcla de tolueno, isopropanol y heptano.