JPH0667903B2 - ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
３―チオプロピオン酸誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPH0667903B2 JPH0667903B2 JP64000821A JP82189A JPH0667903B2 JP H0667903 B2 JPH0667903 B2 JP H0667903B2 JP 64000821 A JP64000821 A JP 64000821A JP 82189 A JP82189 A JP 82189A JP H0667903 B2 JPH0667903 B2 JP H0667903B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- proline
- acid
- product
- mixture
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 アンギオテンシン転換酵素（ペプチジルジペプチドヒド
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は下記アミノ酸配
列 AspArgValTyrlleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンＩを、アンギオ
テンシンＩの最後から２番目のペプチド結合の加水分解
に対して触媒作用を及ぼすことによってオクタペプチ
ド、アンギオテンシンIIに転換し、これによってカルボ
キシル−末端HisLeuの除去を行うことができる。
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は下記アミノ酸配
列 AspArgValTyrlleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンＩを、アンギオ
テンシンＩの最後から２番目のペプチド結合の加水分解
に対して触媒作用を及ぼすことによってオクタペプチ
ド、アンギオテンシンIIに転換し、これによってカルボ
キシル−末端HisLeuの除去を行うことができる。
種々のアミノ酸、官能基等の略号を下記に説明する： ＡＣＥ ＝アンギオテンシン転換酵素 Ａｌａ ＝Ｌ−アラニン Ａｒｇ ＝Ｌ−アルギニン Ａｓｐ ＝Ｌ−アスパラギン酸 Ｂｏｃ ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｐｏｃ＝２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキ
シカルボニル Ｂｚ ＝ベンゾイル Ｃｂｏ ＝ベンジルオキシカルボニル Ｄｄｚ ＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチルオ
キシカルボニル Ｇｌｙ ＝グリシン Ｈｉｓ ＝Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ ＝Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｐｏｃ＝２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル Ｐｒｏ ＝Ｌ−プロリン △Ｐｒｏ＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ｓｅｒ ＝Ｌ−セリン Ｔｒｐ ＝Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ ＝Ｌ−チロリン Ｖａｌ ＝Ｌ−バリン アンギオテンシンIIは強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシンIIは
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び細
胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させる
傾向を示す。アンギオテンシンIIは正常人の血液中に測
定し得る量で見出される。しかしながら、腎性高血圧症
を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。
シカルボニル Ｂｚ ＝ベンゾイル Ｃｂｏ ＝ベンジルオキシカルボニル Ｄｄｚ ＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチルオ
キシカルボニル Ｇｌｙ ＝グリシン Ｈｉｓ ＝Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ ＝Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｐｏｃ＝２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル Ｐｒｏ ＝Ｌ−プロリン △Ｐｒｏ＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ｓｅｒ ＝Ｌ−セリン Ｔｒｐ ＝Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ ＝Ｌ−チロリン Ｖａｌ ＝Ｌ−バリン アンギオテンシンIIは強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシンIIは
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び細
胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させる
傾向を示す。アンギオテンシンIIは正常人の血液中に測
定し得る量で見出される。しかしながら、腎性高血圧症
を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。
ＡＣＥ活性のレベルは正常人及び高血圧人の両方で、ア
ンギオテンシンIIの判明したレベルを保つために必要な
量より通常は過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤
での処置によって高血圧症患者に顕著な血圧降下が得ら
れることが判明している〔Gavras，Ｉ，等，New Engl.
J.Med ２９１，８１７（１９７４）〕。
ンギオテンシンIIの判明したレベルを保つために必要な
量より通常は過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤
での処置によって高血圧症患者に顕著な血圧降下が得ら
れることが判明している〔Gavras，Ｉ，等，New Engl.
J.Med ２９１，８１７（１９７４）〕。
高血圧症の病原論におけるＡＣＥの役割は抗高血圧症薬
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第３，８９１，６１６号、第３，
９４７，５７５号、第４，０５２，５１１号及び第４，
０５３，６５１号を参照せよ。ＡＣＥの反応性は基質に
よって著しく異なる。アンギオテンシンIIへアンギオテ
ンシンＩの酵素的転換の阻害剤と称される多くのペプチ
ドは実際にはアンギオテンシンＩより低いミハエリス定
数（Km）を有する基質である。このペプチドはより適正
には拮抗的基質と称される。
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第３，８９１，６１６号、第３，
９４７，５７５号、第４，０５２，５１１号及び第４，
０５３，６５１号を参照せよ。ＡＣＥの反応性は基質に
よって著しく異なる。アンギオテンシンIIへアンギオテ
ンシンＩの酵素的転換の阻害剤と称される多くのペプチ
ドは実際にはアンギオテンシンＩより低いミハエリス定
数（Km）を有する基質である。このペプチドはより適正
には拮抗的基質と称される。
多くの合成ペプチド誘導体が１９７４年８月２７日に特
許されたOndetti等の米国特許第３８３２３３７号にＡ
ＣＥ阻害剤であることが示されている。経口投与した時
に高い生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は１９
７７年９月６日に特許されたOndetti等の米国特許第
４，０４６，８８９号、D.W.Cushman等のBiochemistry
１６，５４８４（１９７７）及びM.Ondetti等のScience
１９６，４４１（１９７７）の科学論文に開示され、
ＳＱ１４２２５と命名されるＤ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンである。この阻害剤
ＳＱ１４２２５は報告によれば２．３×１０-8ＭのＩ50
値を有する。上記のCushman等により報告されたＩ50値
は、実質上Kmより上のレベルで基質を含有する標準分析
系の下で酵素の５０％阻害を称するために必要な阻害剤
の濃度である。反応に影響するすべての可能な要因が一
定に保たれる時にＩ50値が直接に比較し得ることは理解
されよう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用
した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。ここ
に報告するすべてのＩ50値データは同一の分析系と同一
の酵素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約1/2Kmレベルで
得られ、それ故に内部的に統一している。
許されたOndetti等の米国特許第３８３２３３７号にＡ
ＣＥ阻害剤であることが示されている。経口投与した時
に高い生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は１９
７７年９月６日に特許されたOndetti等の米国特許第
４，０４６，８８９号、D.W.Cushman等のBiochemistry
１６，５４８４（１９７７）及びM.Ondetti等のScience
１９６，４４１（１９７７）の科学論文に開示され、
ＳＱ１４２２５と命名されるＤ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンである。この阻害剤
ＳＱ１４２２５は報告によれば２．３×１０-8ＭのＩ50
値を有する。上記のCushman等により報告されたＩ50値
は、実質上Kmより上のレベルで基質を含有する標準分析
系の下で酵素の５０％阻害を称するために必要な阻害剤
の濃度である。反応に影響するすべての可能な要因が一
定に保たれる時にＩ50値が直接に比較し得ることは理解
されよう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用
した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。ここ
に報告するすべてのＩ50値データは同一の分析系と同一
の酵素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約1/2Kmレベルで
得られ、それ故に内部的に統一している。
ＳＱ１４２２５の作用の方式はより広く知られた関連酵
素、カルボキシペプチターゼＡとのアトロジーにより発
展したＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残基の複素環基を特に緊密に結合する
ことができるポケット又はクレフトを有するよう仮定さ
れた。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似のポ
ケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり厳
格な立体化学的要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形
はその立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体より
かなり有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減ずる。D.W.Cushman等の前記のBiochemistryを参照せ
よ。
素、カルボキシペプチターゼＡとのアトロジーにより発
展したＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残基の複素環基を特に緊密に結合する
ことができるポケット又はクレフトを有するよう仮定さ
れた。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似のポ
ケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり厳
格な立体化学的要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形
はその立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体より
かなり有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減ずる。D.W.Cushman等の前記のBiochemistryを参照せ
よ。
ＳＱ１４２２５及びその類似体が阻害するよう作用する
機構の生体外研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約pH８
で１ｍ当り２mgのＳＱ１４２２５の濃度の新しい水溶
液は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなるこ
と、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると減
少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は主
としてスルフヒドリル末端基で生ずるＳＱ１４２２５の
二量体化の結果であり、これによって阻害剤として大い
に不活性であるジスルフィドが形成されると思われる。
この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつス
ルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容易
に酸化されるので、放置したＳＱ１４２２５の水溶液の
活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤と
して有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形成
を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果で
もある。
機構の生体外研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約pH８
で１ｍ当り２mgのＳＱ１４２２５の濃度の新しい水溶
液は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなるこ
と、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると減
少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は主
としてスルフヒドリル末端基で生ずるＳＱ１４２２５の
二量体化の結果であり、これによって阻害剤として大い
に不活性であるジスルフィドが形成されると思われる。
この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつス
ルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容易
に酸化されるので、放置したＳＱ１４２２５の水溶液の
活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤と
して有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形成
を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果で
もある。
名称“キャプトプリル（Captoril）”としてこの化合物
を称する市販のＳＱ１４２２５の臨床試験の報告によれ
ばこの生成物は経口投与された時にＡＣＥに対する有効
な阻害剤であるように殆どの患者の正常な胃腸環境下に
おいて十分に安定であることが示唆される。しかしなが
ら、ＳＱ１４２２５が実質上無効である患者の一群があ
るか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒドリル基の高
い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対す
る可能性の外に、ＳＱ１４２２５は血清、細胞タンパク
質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒドリル
基含有物質と共に混合したジスルフィドを容易に形成で
きよう。タンパク質と混合したジスルフィドは抗原性で
あり、実際に時にはアレルギー反応が臨床上観察されて
いる。
を称する市販のＳＱ１４２２５の臨床試験の報告によれ
ばこの生成物は経口投与された時にＡＣＥに対する有効
な阻害剤であるように殆どの患者の正常な胃腸環境下に
おいて十分に安定であることが示唆される。しかしなが
ら、ＳＱ１４２２５が実質上無効である患者の一群があ
るか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒドリル基の高
い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対す
る可能性の外に、ＳＱ１４２２５は血清、細胞タンパク
質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒドリル
基含有物質と共に混合したジスルフィドを容易に形成で
きよう。タンパク質と混合したジスルフィドは抗原性で
あり、実際に時にはアレルギー反応が臨床上観察されて
いる。
Gavras等のNew England J.Med.２９８，９９１（１９７
８）を参照せよ。ＳＱ１４２２５のジスルフィド及び酸
化劣化生成物は、形成された場合には、ＡＣＥに対する
阻害剤としては無効であると予期される。従ってＳＱ１
４２２５に対する服用量応答は投与の条件及び個々の患
者によって異なることが仮定されている。更に、少くと
も若干の患者では望ましくない副作用が起こり、そして
体内で阻害剤の有効濃度を保持することが困難である。
８）を参照せよ。ＳＱ１４２２５のジスルフィド及び酸
化劣化生成物は、形成された場合には、ＡＣＥに対する
阻害剤としては無効であると予期される。従ってＳＱ１
４２２５に対する服用量応答は投与の条件及び個々の患
者によって異なることが仮定されている。更に、少くと
も若干の患者では望ましくない副作用が起こり、そして
体内で阻害剤の有効濃度を保持することが困難である。
チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカルボキシル
部分に容易に加水分解できるので、チオエステル結合を
含むチオエステル化合物は一般に極めて反応性であると
思われる。従ってチオエステルは温和な条件下でのアシ
ル化のための活性エステル中間体としてしばしば使用さ
れる。例えばアセチルチオのような基が前記引用したOn
detti等の特許で保護基として使用されている。またチ
オエステル中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのよ
うな環状ペプチドの生合成で生ずると仮定される。F.Li
pmanのAccounts Chem.Res.６，３６１（１９７３）を参
照せよ。
部分に容易に加水分解できるので、チオエステル結合を
含むチオエステル化合物は一般に極めて反応性であると
思われる。従ってチオエステルは温和な条件下でのアシ
ル化のための活性エステル中間体としてしばしば使用さ
れる。例えばアセチルチオのような基が前記引用したOn
detti等の特許で保護基として使用されている。またチ
オエステル中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのよ
うな環状ペプチドの生合成で生ずると仮定される。F.Li
pmanのAccounts Chem.Res.６，３６１（１９７３）を参
照せよ。
ＳＱ１４２２５に関する化合物はOndetti等の米国特許
第４，０４６，８８９号、第４，０５２，５１１号、第
４，０５３，６５１号、第４，１１３，７１５号及び第
４，１５４，８４０号に開示されている。４又は６員環
によって置換されたプロリンの５員複素環式基を有する
ＳＱ１４２２５の類似体が開示されており、これらが関
連がある。ＳＱ１４２２５に関連したこの類似体のＡＣ
Ｅ阻害剤としての有効性は開示されていない。Ｌ−プロ
リンに対するＤ−プロリンの置換は３−メルカプトプロ
パノイルアミノ酸の阻害剤としての有効性を徹底的に減
ずると報告されている（前記のD.W.Cushman等）。
第４，０４６，８８９号、第４，０５２，５１１号、第
４，０５３，６５１号、第４，１１３，７１５号及び第
４，１５４，８４０号に開示されている。４又は６員環
によって置換されたプロリンの５員複素環式基を有する
ＳＱ１４２２５の類似体が開示されており、これらが関
連がある。ＳＱ１４２２５に関連したこの類似体のＡＣ
Ｅ阻害剤としての有効性は開示されていない。Ｌ−プロ
リンに対するＤ−プロリンの置換は３−メルカプトプロ
パノイルアミノ酸の阻害剤としての有効性を徹底的に減
ずると報告されている（前記のD.W.Cushman等）。
今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左側に対す
るアミノ酸の効果は測定されていない。このアミノ酸は
酵素に対する付加的認識位置として作用すると思われ
る。これが本当である場合には、ここでアミノ酸を有す
る化合物が良好な阻害剤であることが予想される。出願
人は種々のアミノ酸が有効であることそしてヒドロキシ
プロリン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及びＬ−５
−オキソ−プロリン誘導体がすべて有効な抗高血圧剤で
あること、そしてＡＣＥに対して高い阻害有効性を有す
ることを見出した。
るアミノ酸の効果は測定されていない。このアミノ酸は
酵素に対する付加的認識位置として作用すると思われ
る。これが本当である場合には、ここでアミノ酸を有す
る化合物が良好な阻害剤であることが予想される。出願
人は種々のアミノ酸が有効であることそしてヒドロキシ
プロリン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及びＬ−５
−オキソ−プロリン誘導体がすべて有効な抗高血圧剤で
あること、そしてＡＣＥに対して高い阻害有効性を有す
ることを見出した。
本発明は式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法に関す
る。これらの３−チオプロピオン酸誘導体はＡＣＥの阻
害剤でありかつ経口投与用の抗高血圧剤として有用であ
る。
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法に関す
る。これらの３−チオプロピオン酸誘導体はＡＣＥの阻
害剤でありかつ経口投与用の抗高血圧剤として有用であ
る。
本発明の方法を、原料化合物の合成も含めて要約して示
すと以下の方法の通りである。
すと以下の方法の通りである。
(A)Ｒ２をアクリル酸又はメタクリル酸又はその活性誘
導体と縮合させて （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、 (B)工程(A)の生成物をＲ−Ａ−ＳＨと反応させること、
ただしＲ１がメチル基である時には工程（Ｃ）を行なう
こと、 (C)工程(B)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 の工程から成る方法である。
導体と縮合させて （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、 (B)工程(A)の生成物をＲ−Ａ−ＳＨと反応させること、
ただしＲ１がメチル基である時には工程（Ｃ）を行なう
こと、 (C)工程(B)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 の工程から成る方法である。
便宜上、下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイルであ
り、Ａがフェニルアラニルであり、Ｒ１がメチルであ
り、Ｒ２がＬ−プロリンでありそしてｎが１である化合
物、即ちＮα−〔３−（Ｎα−ベンゾイルフェニルアラ
ニル−チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン製造するためのに必要な工程に関して記載した。
しかしながら、他に特記しない限り、適当に置換を行な
うことによって他の所望の化合物を製造できる。
り、Ａがフェニルアラニルであり、Ｒ１がメチルであ
り、Ｒ２がＬ−プロリンでありそしてｎが１である化合
物、即ちＮα−〔３−（Ｎα−ベンゾイルフェニルアラ
ニル−チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン製造するためのに必要な工程に関して記載した。
しかしながら、他に特記しない限り、適当に置換を行な
うことによって他の所望の化合物を製造できる。
下記の方法に対して従来のカップリング法を使用でき
る。カップリング法の例は混合酸無水物（ＭＡ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アジド、Ｎ−
エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、対称型酸無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート）、又はカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）法
を含む。これらの方法を調べるためにMethoden der Org
anischen Chemie（ホールベン−ワイル）第ＸＶ巻第II
部、第１頁以下（１９７４）を参照せよ。
る。カップリング法の例は混合酸無水物（ＭＡ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アジド、Ｎ−
エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、対称型酸無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート）、又はカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）法
を含む。これらの方法を調べるためにMethoden der Org
anischen Chemie（ホールベン−ワイル）第ＸＶ巻第II
部、第１頁以下（１９７４）を参照せよ。
同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を
使用する下記の方法では、何れかの酸に対して反応性を
示すアミノ保護基、例えば２−（４−ビフェニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｐｂｏｃ）ベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｏ）又は他の酸に対して反応性
を示すＮ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の手段、
例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢
酸中のＨＣｌ、冷トリフルオロメタンスルホン酸及びメ
タノール性アンモニアにより行なうことができる。Meth
oden der Organishen Chemie（ホーベン−ワイル）第Ｘ
Ｖ巻、第Ｉ部、第３７６頁以下（１９７４）を参照せ
よ。
使用する下記の方法では、何れかの酸に対して反応性を
示すアミノ保護基、例えば２−（４−ビフェニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｐｂｏｃ）ベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｏ）又は他の酸に対して反応性
を示すＮ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の手段、
例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢
酸中のＨＣｌ、冷トリフルオロメタンスルホン酸及びメ
タノール性アンモニアにより行なうことができる。Meth
oden der Organishen Chemie（ホーベン−ワイル）第Ｘ
Ｖ巻、第Ｉ部、第３７６頁以下（１９７４）を参照せ
よ。
以下に、本発明の製法について具体的に説明する。
本好適方法では、メタクリル酸を最初にＮ−ヒドロキシ
イミドと縮合させ、続いてＬ−プロリンと反応させて２
−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
イミドと縮合させ、続いてＬ−プロリンと反応させて２
−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
別法として、塩化メタクリロイルをＬ−プロリンと反応
させて２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを生ず
る。
させて２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを生ず
る。
第１工程に対する第２別法として、ＭＡ法を使用してメ
タクリル酸をＬ−プロリンｔ−ブチルと縮合させて２−
メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステ
ルを生じ、これを次にＴＦＡで脱保護して２−メチルプ
ロペノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
タクリル酸をＬ−プロリンｔ−ブチルと縮合させて２−
メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステ
ルを生じ、これを次にＴＦＡで脱保護して２−メチルプ
ロペノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
第２工程では、これらの方法の何れかで製造した２−メ
チルプロペノイル−Ｌ−プロリンをトルエンの存在でＮ
α−ベンゾイル−チオフェニル−アラニル（Ｂｚ−Ｐｈ
ｅ−ＳＨ）と共に加熱して所望の化合物を生ずる。
チルプロペノイル−Ｌ−プロリンをトルエンの存在でＮ
α−ベンゾイル−チオフェニル−アラニル（Ｂｚ−Ｐｈ
ｅ−ＳＨ）と共に加熱して所望の化合物を生ずる。
別法として、前記の工程２の２−メチルプロペノイル−
Ｌ−プロリンの代りに２−メチル−プロペノイル−Ｌ−
プロリンのｔ−ブチルエステルを置換できる。次に得ら
れた生成物をＴＦＡで脱保護して所望の化合物を生ず
る。
Ｌ−プロリンの代りに２−メチル−プロペノイル−Ｌ−
プロリンのｔ−ブチルエステルを置換できる。次に得ら
れた生成物をＴＦＡで脱保護して所望の化合物を生ず
る。
工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸、又は別法と
して塩化メタクリロイルの代りに塩化アクリロイルを置
換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ずることができ
る。
して塩化メタクリロイルの代りに塩化アクリロイルを置
換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ずることができ
る。
Ｄ構造が３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸基の
メチル側鎖に対して示される時には何時でも、これはＳ
構造と称するものと等価であることを了解すべきであ
る。
メチル側鎖に対して示される時には何時でも、これはＳ
構造と称するものと等価であることを了解すべきであ
る。
本発明の化合物は種々の無機及び有機塩基との塩基性塩
との塩基性円を形成し、これらはまた本発明の範囲内で
ある。この塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩（これらが好適である）、
カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属
塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラ
バミン塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含
む。非毒性の、生理学的に認容し得る塩が好適である
が、しかし例えばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実
施例で示すように、生成物を分離し又は精製する際に、
他の塩もまた有用である。
との塩基性円を形成し、これらはまた本発明の範囲内で
ある。この塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩（これらが好適である）、
カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属
塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン
塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラ
バミン塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含
む。非毒性の、生理学的に認容し得る塩が好適である
が、しかし例えばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実
施例で示すように、生成物を分離し又は精製する際に、
他の塩もまた有用である。
この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く不溶性であ
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex５０のようなポリスチレンスルホ
ン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と反応させ
ること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテート、ジ
クロロメタン等で抽出することによって遊離酸形が得ら
れ、そして所望に応じて、他の塩を形成できる。
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex５０のようなポリスチレンスルホ
ン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と反応させ
ること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテート、ジ
クロロメタン等で抽出することによって遊離酸形が得ら
れ、そして所望に応じて、他の塩を形成できる。
Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する。下記の
例では、モル当量の反応体を使用する。
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する。下記の
例では、モル当量の反応体を使用する。
実施例１ 工程１．２−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリンの合
成 (i) ジクロロメタン中のＤＣＣの５ｍモルの冷却溶液
を、ジクロロメタン中のメタクリル酸５ｍモル及びＮ−
ヒドロキシスクシンイミド５ｍモルの混合物に０℃で滴
下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に４
℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキ
シル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去し、そ
して残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化した。結晶を
冷ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦと水中のＬ−
Ｐｒｏ ５ｍモル及びＮａＨＣＯ３ ５ｍモルの冷溶液
に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。ＴＨ
Ｆを３５℃で回転蒸発器で除去する。水を混合物に加え
そして固体ＮａＨＣＯ３を使用してpHを９に調節する。
水相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷浴で冷却
し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ ＨＣｌを使用
してpH２に酸性化する。有機相を冷水と飽和ＮａＣｌで
洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過
する。この溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。
成 (i) ジクロロメタン中のＤＣＣの５ｍモルの冷却溶液
を、ジクロロメタン中のメタクリル酸５ｍモル及びＮ−
ヒドロキシスクシンイミド５ｍモルの混合物に０℃で滴
下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に４
℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキ
シル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去し、そ
して残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化した。結晶を
冷ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦと水中のＬ−
Ｐｒｏ ５ｍモル及びＮａＨＣＯ３ ５ｍモルの冷溶液
に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。ＴＨ
Ｆを３５℃で回転蒸発器で除去する。水を混合物に加え
そして固体ＮａＨＣＯ３を使用してpHを９に調節する。
水相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷浴で冷却
し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ ＨＣｌを使用
してpH２に酸性化する。有機相を冷水と飽和ＮａＣｌで
洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過
する。この溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。
（ii）激しくかきまぜながら氷浴で冷却した、水と重炭
酸ナトリウムの混合物中のＬ−プロリン２．５ｍモルの
溶液に塩化メタクリロイル２．５ｍを加える。添加を
完了する時に、２時間室温で混合物をかきまぜ、次にエ
ーテルで抽出する。水相を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そしてエチルアセテートで抽出する。有機相を真空
中で濃縮乾固して表記の生成物を生ずる。
酸ナトリウムの混合物中のＬ−プロリン２．５ｍモルの
溶液に塩化メタクリロイル２．５ｍを加える。添加を
完了する時に、２時間室温で混合物をかきまぜ、次にエ
ーテルで抽出する。水相を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化
し、そしてエチルアセテートで抽出する。有機相を真空
中で濃縮乾固して表記の生成物を生ずる。
（iii）再蒸留したエチルアセテート中のメタクリル酸
２．５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃で冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルムメート
２．５ｍモルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分
間かきまぜる。次にＬ−プロリンｔ−ブチルエステル
２．５ｍモルを加えそして生成する反応混合物を−１５
℃で１1/2時間かきまぜる。反応混合物を室温に徐徐に
加温し、次に更に２時間かきまぜる。エチルアセテート
を加えそして混合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、
冷１Ｎクエン酸、冷飽和ＮａＣｌ、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ
３、そして最後に冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。有機
相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回
転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油エーテルか
ら結晶化する。後述する参考例１の工程６(A)の記載に
実質上従ってｔ−ブチルエステル基を除去する。
２．５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃で冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルムメート
２．５ｍモルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分
間かきまぜる。次にＬ−プロリンｔ−ブチルエステル
２．５ｍモルを加えそして生成する反応混合物を−１５
℃で１1/2時間かきまぜる。反応混合物を室温に徐徐に
加温し、次に更に２時間かきまぜる。エチルアセテート
を加えそして混合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、
冷１Ｎクエン酸、冷飽和ＮａＣｌ、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ
３、そして最後に冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。有機
相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回
転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油エーテルか
ら結晶化する。後述する参考例１の工程６(A)の記載に
実質上従ってｔ−ブチルエステル基を除去する。
工程２．Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 後述する参考例１の工程４のメタクリル酸の代りに工程
１の生成物を置換し、そしてここに記載した方法に実質
上従って２−Ｄ，Ｌ−メチル−プロパノイル誘導体を生
ずる。メタノール−ベンゼン−エーテルから繰返し結晶
化又は液体クロマトグラフィーによりこの誘導体を分割
して表記の化合物を生ずる。別法として、工程１からの
生成物の代りにＮα−２−メチル−２−プロペノイル−
Ｌ−Ｐｒｏ ｔ−ブチルエステルを使用できる。分割後
工程１に記載したように結果の生成物を脱保護して表記
の化合物を生ずる。得られたＮα−〔３−（Ｎα−ベン
ゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンのＮＭＲスペクトル値お
よびＴＬＣのＲｆ値を次に示す。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 後述する参考例１の工程４のメタクリル酸の代りに工程
１の生成物を置換し、そしてここに記載した方法に実質
上従って２−Ｄ，Ｌ−メチル−プロパノイル誘導体を生
ずる。メタノール−ベンゼン−エーテルから繰返し結晶
化又は液体クロマトグラフィーによりこの誘導体を分割
して表記の化合物を生ずる。別法として、工程１からの
生成物の代りにＮα−２−メチル−２−プロペノイル−
Ｌ−Ｐｒｏ ｔ−ブチルエステルを使用できる。分割後
工程１に記載したように結果の生成物を脱保護して表記
の化合物を生ずる。得られたＮα−〔３−（Ｎα−ベン
ゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンのＮＭＲスペクトル値お
よびＴＬＣのＲｆ値を次に示す。
ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ中）：１．１９（３Ｈ、
ｂ、ｄ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ２）、２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣ
Ｈ２）３．３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−
４．４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、
ｍ、ＣＨ）、７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および
７．２−７．９（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。分子量４６
８。ＴＬＣのＲｆ値：０．５６（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−
ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
ｂ、ｄ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ２）、２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣ
Ｈ２）３．３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−
４．４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、
ｍ、ＣＨ）、７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および
７．２−７．９（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。分子量４６
８。ＴＬＣのＲｆ値：０．５６（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−
ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
同様な方法で、Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｄ−
フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを合成した。そのＮＭＲスペクトル値および
Ｒｆ値を次に示す。
フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを合成した。そのＮＭＲスペクトル値および
Ｒｆ値を次に示す。
ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ中）：１．１９（３Ｈ、
ｂ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、
２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣＨ２）３．３
−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−４．４（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、
７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および７．２−７．９
（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。分子量４６８。
ｂ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、
２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣＨ２）３．３
−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−４．４（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、
７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および７．２−７．９
（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。分子量４６８。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５６（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ａ
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
参考例１ 工程１ Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−チオ
フェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０ｍ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ３．９８ｇの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃に冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．０４ｍを加え、続いてイソブチルクロロホルム
メート２．０４ｍを加え、そして−１５℃で３分間に
この溶液をかきまぜた。次にチオフェノール１．８ｍ
を加えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時
間かきまぜた。この反応混合物を室温に徐々に加温し、
次に更に２時間かきまぜた。エチルアセテート２０ｍ
を加え、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。この有機
相を冷水で３回、冷１Ｎクエン酸で３回、冷飽和ＮａＣ
ｌで３回、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３で３回そして最後に冷
飽和ＮａＣｌで３回洗浄した。次に有機相を無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥しそしてろ過した。この溶媒を回転蒸発器で
除去した。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶化し
て１１３．５〜１１４．５℃の融点を有する白色針状結
晶３．６８ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー
電気泳動及び薄層クロマトグラフィーの分析は生成物が
表記の化合物であることを示した。
フェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０ｍ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ３．９８ｇの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃に冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．０４ｍを加え、続いてイソブチルクロロホルム
メート２．０４ｍを加え、そして−１５℃で３分間に
この溶液をかきまぜた。次にチオフェノール１．８ｍ
を加えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時
間かきまぜた。この反応混合物を室温に徐々に加温し、
次に更に２時間かきまぜた。エチルアセテート２０ｍ
を加え、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。この有機
相を冷水で３回、冷１Ｎクエン酸で３回、冷飽和ＮａＣ
ｌで３回、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３で３回そして最後に冷
飽和ＮａＣｌで３回洗浄した。次に有機相を無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥しそしてろ過した。この溶媒を回転蒸発器で
除去した。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶化し
て１１３．５〜１１４．５℃の融点を有する白色針状結
晶３．６８ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー
電気泳動及び薄層クロマトグラフィーの分析は生成物が
表記の化合物であることを示した。
工程２ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニン
フェニルエステル (i)工程１からの生成物２ｇをアニソール２．０ｍに
加え、そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温
で無水ＴＦＡ４ｍと共に混合物をかきまぜることによ
ってＮα−Ｂｏｃ基を除去した。回転蒸発器を用いて３
０℃でＴＦＡを除去した。白色結晶が最初に現れるまで
高真空下蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソールを
除去した。
フェニルエステル (i)工程１からの生成物２ｇをアニソール２．０ｍに
加え、そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温
で無水ＴＦＡ４ｍと共に混合物をかきまぜることによ
ってＮα−Ｂｏｃ基を除去した。回転蒸発器を用いて３
０℃でＴＦＡを除去した。白色結晶が最初に現れるまで
高真空下蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソールを
除去した。
(ii)次にエタノール中の０．５Ｍ塩化水素１０ｍを加
え、そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。無
水エーテル１５ｍを加えそして３０分間この混合物を
氷浴で冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数回
結晶を洗浄した。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空
デシケーター中で夜通し結晶を乾燥して１６４．５−１
６５℃の分解点を有する白色結晶１．０３ｇを生じた。
え、そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。無
水エーテル１５ｍを加えそして３０分間この混合物を
氷浴で冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数回
結晶を洗浄した。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空
デシケーター中で夜通し結晶を乾燥して１６４．５−１
６５℃の分解点を有する白色結晶１．０３ｇを生じた。
（iii）この生成物、即ち、Ｌ−チオフェニルアラニン
フェニルエステルの塩酸塩１．１２ｇを激しくかきまぜ
ながらエチルアセテート１５ｍに懸濁させた。次に室
温で塩化ベンゾイル０．４５ｍを加えた。この混合物
に水１０ｍ中のＮａ２ＣＯ３１．０１ｇの溶液を滴下
で加えそして生成する混合物を更に３０分間激しくかき
まぜた。次にこの混合物を３０分間氷浴で冷却しそして
ろ過した。残渣を冷水で７回、冷エチルアセテートで１
回、そして無水エーテルで２回洗浄した。次に残渣を数
時間ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター
中で乾燥して１８２〜１８３℃の分解点を有する白色結
晶１．３２ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、紙電気泳
動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物の分析
は生成物が表記の化合物であることを示した。
フェニルエステルの塩酸塩１．１２ｇを激しくかきまぜ
ながらエチルアセテート１５ｍに懸濁させた。次に室
温で塩化ベンゾイル０．４５ｍを加えた。この混合物
に水１０ｍ中のＮａ２ＣＯ３１．０１ｇの溶液を滴下
で加えそして生成する混合物を更に３０分間激しくかき
まぜた。次にこの混合物を３０分間氷浴で冷却しそして
ろ過した。残渣を冷水で７回、冷エチルアセテートで１
回、そして無水エーテルで２回洗浄した。次に残渣を数
時間ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター
中で乾燥して１８２〜１８３℃の分解点を有する白色結
晶１．３２ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、紙電気泳
動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物の分析
は生成物が表記の化合物であることを示した。
工程３ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニン
の合成 窒素流を無水エタノール２５ｍ中のＮａＳＨ１．０１
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保
った温度で起泡させた。工程２からの生成物２．１７ｇ
を１５分間にわたって加えた。添加の最後には反応混合
物の温度を約２０℃に下げた。この混合物を１1/2時間
２０℃で激しくかきまぜた。エタノールを３２℃で回転
蒸発器で除去した。水３０ｍを加えそして溶液を氷浴
で冷却した。次に５０％Ｈ２ＳＯ４を使用して溶液をpH
２に酸性化した。この混合物を３０分間氷浴に放置しそ
して次にろ過した。残渣を冷水で数回洗浄しそしてＮａ
ＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター中で夜通
し乾燥した。残渣をベンゼン−ヘキサンから再結晶させ
ると １０８．５〜１０９．５℃の分解点を有する白色針状結
晶１．４５ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー
電気泳動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物
の分析はこの生成物が表記の化合物であることを示し
た。
の合成 窒素流を無水エタノール２５ｍ中のＮａＳＨ１．０１
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保
った温度で起泡させた。工程２からの生成物２．１７ｇ
を１５分間にわたって加えた。添加の最後には反応混合
物の温度を約２０℃に下げた。この混合物を１1/2時間
２０℃で激しくかきまぜた。エタノールを３２℃で回転
蒸発器で除去した。水３０ｍを加えそして溶液を氷浴
で冷却した。次に５０％Ｈ２ＳＯ４を使用して溶液をpH
２に酸性化した。この混合物を３０分間氷浴に放置しそ
して次にろ過した。残渣を冷水で数回洗浄しそしてＮａ
ＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター中で夜通
し乾燥した。残渣をベンゼン−ヘキサンから再結晶させ
ると １０８．５〜１０９．５℃の分解点を有する白色針状結
晶１．４５ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー
電気泳動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物
の分析はこの生成物が表記の化合物であることを示し
た。
工程４ ３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５mg及びトルエン２ｍ中のメ
タクリル酸８６．１ｍの懸濁液を、薄層クロマトグラ
フィーとペーパー電気泳動により示されるように反応が
実質上完了するまで数時間環流させた。次にこの混合物
を室温で夜通し貯蔵した。３５℃で高真空下回転蒸発器
で溶媒を除去して油状残渣を生じた。この残渣を結晶化
しそしてベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させて１２
０〜１２２．５℃の融点を有する白色結晶１９５mgを生
じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフィーによる生成物の分析は生成物が表記
の化合物であることを示した。
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５mg及びトルエン２ｍ中のメ
タクリル酸８６．１ｍの懸濁液を、薄層クロマトグラ
フィーとペーパー電気泳動により示されるように反応が
実質上完了するまで数時間環流させた。次にこの混合物
を室温で夜通し貯蔵した。３５℃で高真空下回転蒸発器
で溶媒を除去して油状残渣を生じた。この残渣を結晶化
しそしてベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させて１２
０〜１２２．５℃の融点を有する白色結晶１９５mgを生
じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフィーによる生成物の分析は生成物が表記
の化合物であることを示した。
工程５ ３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 (A)工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
種結晶を利用することによって、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 (A)工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
種結晶を利用することによって、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。
(B)工程４からの生成物をベンゼンに溶解する。１当量
のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそして数時
間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置しそして
次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテートの混合物
に溶解する。この混合物を氷浴に濃ＨＣｌでpH２に酸性
化する。次にこの混合物を飽和ＮａＣｌの溶液で洗浄し
そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過しそして回転
蒸発器で溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼン
から結晶化する。
のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそして数時
間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置しそして
次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテートの混合物
に溶解する。この混合物を氷浴に濃ＨＣｌでpH２に酸性
化する。次にこの混合物を飽和ＮａＣｌの溶液で洗浄し
そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過しそして回転
蒸発器で溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼン
から結晶化する。
工程６ Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 (A)(i) 工程５からの生成物２．５ｍモルをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）３ｍに溶解しそして氷−アセト
ン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦ１．５ｍ中のＤＣＣ
２．５ｍモルを加え、そして０℃で５分間この混合物を
かきまぜる。この溶液にＤＭＦ１．５ｍ中のＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステル２．５ｍを加える。この反応
混合物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物をエチル
アセテート１０ｍの添加とろ過により作り上げる。沈
殿物をエチルアセテート２０ｍで洗浄する。組合わせ
たエチルアセテート画分をフリーザで冷却する。有機相
を飽和ＮａＣｌで３回、冷０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１
回、そして飽和ＮａＣｌで３回洗浄する。有機相を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸発器で
高真空下除去して白色残渣を生ずる。（ii）この残渣を
アニソール４ｍに懸濁し、そしてかきまぜながら、室
温で１1/2時間ＴＦＡ８ｍで反応させる。高真空下回
転蒸発器でＴＦＡを除去する。残渣をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１ｍに溶解しそしてクロマトグラフにか
けた。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイソプロパノー
ルに溶解しそして再びクロマトグラフにかけた。油を生
ずる所望の画分をＴＨＦに溶解し、次にＮ２流の下でこ
のＴＨＦを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で残りの溶
媒を除去した後に最終生成物が得られる。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 (A)(i) 工程５からの生成物２．５ｍモルをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）３ｍに溶解しそして氷−アセト
ン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦ１．５ｍ中のＤＣＣ
２．５ｍモルを加え、そして０℃で５分間この混合物を
かきまぜる。この溶液にＤＭＦ１．５ｍ中のＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステル２．５ｍを加える。この反応
混合物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物をエチル
アセテート１０ｍの添加とろ過により作り上げる。沈
殿物をエチルアセテート２０ｍで洗浄する。組合わせ
たエチルアセテート画分をフリーザで冷却する。有機相
を飽和ＮａＣｌで３回、冷０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１
回、そして飽和ＮａＣｌで３回洗浄する。有機相を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸発器で
高真空下除去して白色残渣を生ずる。（ii）この残渣を
アニソール４ｍに懸濁し、そしてかきまぜながら、室
温で１1/2時間ＴＦＡ８ｍで反応させる。高真空下回
転蒸発器でＴＦＡを除去する。残渣をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１ｍに溶解しそしてクロマトグラフにか
けた。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイソプロパノー
ルに溶解しそして再びクロマトグラフにかけた。油を生
ずる所望の画分をＴＨＦに溶解し、次にＮ２流の下でこ
のＴＨＦを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で残りの溶
媒を除去した後に最終生成物が得られる。
(B) ＤＭＦ中のＤＣＣ２．５ｍモルの冷却溶液を工程
５からの生成物２．５ｍモルとＤＭＦ中のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド２．５ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を０℃で３０分間そして４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル
尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄す
る。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去しそして残
渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化する。この結晶を冷
ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦ／水中のＬ−Ｐ
ｒｏ ２．５ｍモル及びＮａＨＣＯ３ ２．５ｍモルの
冷溶液に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜ
る。３５℃でこのＴＨＦを回転蒸発器で除去する。水を
この混合しそして固体ＮａＨＣＯ３を使用してこのpHを
９に調整する。水相をエチルアセテートで抽出する。水
相を氷浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ
ＨＣｌを使用してpH２に酸性化する。この有機相を冷
水で２回、次に飽和ＮａＣｌで２回洗浄する。有機相を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸
発器で除去しそして残渣をエチル−ヘキサンから結晶化
して表記の化合物を生ずる。
５からの生成物２．５ｍモルとＤＭＦ中のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド２．５ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を０℃で３０分間そして４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル
尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄す
る。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去しそして残
渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化する。この結晶を冷
ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦ／水中のＬ−Ｐ
ｒｏ ２．５ｍモル及びＮａＨＣＯ３ ２．５ｍモルの
冷溶液に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜ
る。３５℃でこのＴＨＦを回転蒸発器で除去する。水を
この混合しそして固体ＮａＨＣＯ３を使用してこのpHを
９に調整する。水相をエチルアセテートで抽出する。水
相を氷浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ
ＨＣｌを使用してpH２に酸性化する。この有機相を冷
水で２回、次に飽和ＮａＣｌで２回洗浄する。有機相を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸
発器で除去しそして残渣をエチル−ヘキサンから結晶化
して表記の化合物を生ずる。
本発明を特定の具体例に関連して記載したが、別の変型
が可能であること、そして本出願は一般的に本発明の原
理に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバー
するものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は
習慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合で
きそして特許請求の範囲内に入るような本発明から展開
したものを含むものであることは了解されよう。
が可能であること、そして本出願は一般的に本発明の原
理に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバー
するものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は
習慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合で
きそして特許請求の範囲内に入るような本発明から展開
したものを含むものであることは了解されよう。
Claims (2)
- 【請求項１】式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法におい
て； 式 （式中Ｒ１、及びＲ２は上記定義に同じである）を有す
る化合物をＲ−Ａ−ＳＨ（Ｒ及びＡは上記定義に同じで
ある）と反応させること、次いでＲ１がメチル基である
時には得られる生成物を分割して 部分がＤ−構造である化合物を得ること、からなる上記
の製造法。 - 【請求項２】Ｒがベンゾイルであり、Ａがフェニルアラ
ニルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＬ−プロリン
でありそしてｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
製造法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12895380A | 1980-03-10 | 1980-03-10 | |
| US128953 | 1980-03-10 | ||
| US15827880A | 1980-06-10 | 1980-06-10 | |
| US158278 | 1980-06-10 | ||
| AU73631/81A AU7363181A (en) | 1980-03-10 | 1981-07-31 | Anti-ace peptide preparative methods |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3445781A Division JPS56164154A (en) | 1980-03-10 | 1981-03-10 | Manufacture of antihypertensive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01246257A JPH01246257A (ja) | 1989-10-02 |
| JPH0667903B2 true JPH0667903B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=27156035
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000821A Expired - Lifetime JPH0667903B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000820A Expired - Lifetime JPH0667902B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000819A Expired - Lifetime JPH0667901B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000820A Expired - Lifetime JPH0667902B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000819A Expired - Lifetime JPH0667901B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0038117A1 (ja) |
| JP (3) | JPH0667903B2 (ja) |
| KR (1) | KR850001629B1 (ja) |
| AU (1) | AU7363181A (ja) |
| CS (1) | CS174581A2 (ja) |
| DD (1) | DD156805A5 (ja) |
| DK (1) | DK105981A (ja) |
| ES (5) | ES500254A0 (ja) |
| FI (1) | FI810725L (ja) |
| GR (1) | GR74795B (ja) |
| NO (5) | NO156695C (ja) |
| PL (1) | PL230076A1 (ja) |
| PT (1) | PT72635B (ja) |
| SU (1) | SU1567125A3 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| CN111039838B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-04-05 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1981
- 1981-03-06 EP EP81300941A patent/EP0038117A1/en not_active Withdrawn
- 1981-03-09 PT PT72635A patent/PT72635B/pt unknown
- 1981-03-09 DK DK105981A patent/DK105981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 FI FI810725A patent/FI810725L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 NO NO810795A patent/NO156695C/no unknown
- 1981-03-10 ES ES500254A patent/ES500254A0/es active Granted
- 1981-03-10 PL PL23007681A patent/PL230076A1/xx unknown
- 1981-03-10 DD DD81228170A patent/DD156805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 CS CS811745A patent/CS174581A2/cs unknown
- 1981-03-10 GR GR64350A patent/GR74795B/el unknown
- 1981-03-11 KR KR1019810000779A patent/KR850001629B1/ko active
- 1981-07-31 AU AU73631/81A patent/AU7363181A/en not_active Abandoned
-
1983
- 1983-02-04 ES ES519566A patent/ES8403449A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 ES ES519567A patent/ES8403450A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 ES ES519565A patent/ES519565A0/es active Granted
- 1983-02-04 ES ES519564A patent/ES519564A0/es active Granted
- 1983-03-28 NO NO831114A patent/NO831114L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831111A patent/NO831111L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831112A patent/NO831112L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831113A patent/NO831113L/no unknown
-
1986
- 1986-01-28 SU SU864015500A patent/SU1567125A3/ru active
-
1989
- 1989-01-05 JP JP64000821A patent/JPH0667903B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 JP JP64000820A patent/JPH0667902B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 JP JP64000819A patent/JPH0667901B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK105981A (da) | 1981-09-11 |
| PT72635B (en) | 1982-03-19 |
| NO156695B (no) | 1987-07-27 |
| JPH0667902B2 (ja) | 1994-08-31 |
| NO831113L (no) | 1981-09-11 |
| ES8305698A1 (es) | 1983-04-16 |
| FI810725L (fi) | 1981-09-11 |
| ES500254A0 (es) | 1983-04-16 |
| ES519567A0 (es) | 1984-03-16 |
| EP0038117A1 (en) | 1981-10-21 |
| NO831111L (no) | 1981-09-11 |
| PL230076A1 (ja) | 1982-09-13 |
| JPH01250344A (ja) | 1989-10-05 |
| CS174581A2 (en) | 1990-09-12 |
| ES8403104A1 (es) | 1984-03-01 |
| JPH0667901B2 (ja) | 1994-08-31 |
| JPH02209865A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH01246257A (ja) | 1989-10-02 |
| PT72635A (en) | 1981-04-01 |
| ES8403448A1 (es) | 1984-03-16 |
| ES519565A0 (es) | 1984-03-16 |
| KR830005133A (ko) | 1983-08-03 |
| NO810795L (no) | 1981-09-11 |
| DD156805A5 (de) | 1982-09-22 |
| ES8403450A1 (es) | 1984-03-16 |
| ES519566A0 (es) | 1984-03-16 |
| ES8403449A1 (es) | 1984-03-16 |
| NO831112L (no) | 1981-09-11 |
| SU1567125A3 (ru) | 1990-05-23 |
| KR850001629B1 (ko) | 1985-10-31 |
| NO156695C (no) | 1987-11-04 |
| ES519564A0 (es) | 1984-03-01 |
| NO831114L (no) | 1981-09-11 |
| GR74795B (ja) | 1984-07-12 |
| AU7363181A (en) | 1983-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4692458A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4820729A (en) | N-substituted-amido-amino acids | |
| EP0073143B1 (en) | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides | |
| US4707490A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4692459A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| EP0009898B1 (en) | Novel anti-hypertensive mercaptoacylamino acid derivatives, their preparation and use | |
| JP4023554B2 (ja) | アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法 | |
| EP0036713B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| JPH0667903B2 (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| US4734420A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690936A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4833152A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4698356A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690940A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4695577A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4698355A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690937A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690939A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| US4690938A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| EP0766694A1 (en) | Peptide derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
| KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
| JPH0419228B2 (ja) | ||
| GB2114561A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| IE51739B1 (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JPS6131119B2 (ja) |