JPH0667901B2 - ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンシン転換酵素（ペプチジルジペプチドヒド
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は下記アミノ酸配
列 AspArgValTyrlleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンＩを、アンギオ
テンシンＩの最後から２番目のペプチド結合の加水分解
に対して触媒作用を及ぼすことによってオクタペプチ
ド、アンギオテンシンIIに転換し、これによってカルボ
キシル−未満HisLeuの除去を行なうことができる。

種々のアミノ酸、官能基等の略号を下記に説明する： ACE＝アンギオテンシン転換酵素 Ala＝Ｌ−アラニン Arg＝Ｌ−アルギニン Asp＝Ｌ−アスパラギン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bpoc＝２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカ
ルボニル Bz＝ベンゾイル Cbo＝ベンジルオキシカルボニル Ddz＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチルオキシ
カルボニル Gly＝グリシン His＝Ｌ−ヒスチジン Ile＝Ｌ−イソロイシン Leu＝Ｌ−ロイシン Phe＝Ｌ−フェニルアラニン Ppoc＝２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル Pro＝Ｌ−プロリン ΔPro＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ser＝Ｌ−セリン Trp＝Ｌ−トリプトファン Tyr＝Ｌ−チロリン Val＝Ｌ−バリン アンギオテンシンIIは強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシンIIは
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び細
胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させる
傾向を示す。アンギオテンシンIIは正常人の血液中に測
定し得る量で見出される。しかしながら、腎性高血圧症
を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。

ＡＣＥ活性のレベルは正常人及び高血圧人の両方で、ア
ンギオテンシンIIの判明したレベルを保つために必要な
量より通常は過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤
での処置によって高血圧症患者に顕著な血圧降下が得ら
れることが判明している〔Gavras,I，等，New Engl.J.M
ed２９１、８１７（１９７４）〕。

高血圧症の病原論におけるＡＣＥの役割は抗高血圧症薬
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第3,891,616号、第3,947,575号、
第4,052,511号及び第4,053,651号を参照せよ。ＡＣＥの
反応性は基質によって著しく異なる。アンギオテンシン
IIへアンギオテンシンＩの酵素的転換の阻害剤と称され
る多くのペプチドは実際にはアンギオテンシンＩより低
いミハエリス定数（km）を有する基質である。このペプ
チドはより適正には拮抗的基質と称される。

多くの合成ペプチド誘導体が１９７４年８月２７日に特
許されたOndetti等の米国特許第3,832,337号にＡＣＥ阻
害剤であることが示されている。経口投与した時に高い
生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は１９７７年
９月６日に特許されたOndetti等の米国特許第4,046,889
号、Ｄ．Ｗ．Cushman等のBio-chemistry１６，５４８４
（１９７７）及びＭ．Ondetti等のScience １９６，４
４１（１９７７）の科学論文に開示され、ＳＱ１４２２
５と命名されるＤ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル−Ｌ−プロリンである。この阻害剤ＳＱ１４２２
５は報告によれば2.3×１０^−８ＭのＩ_５０値を有す
る。上記のCushman等により報告されたＩ_５０値は、実
質上kmより上のレベルで基質を含有する標準分析系の下
で酵素の５０％阻害を生ずるために必要な阻害剤の濃度
である。反応に影響するすべての可能な要因が一定に保
たれる時にＩ_５０値が直接に比較し得ることは理解され
よう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用した
基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。ここに報
告するすべてのＩ_５０データは同一の分析系と同一の酵
素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約１／２kmレベルで得
られ、それ故に内部的に統一している。

ＳＱ１４２２５の作用の方式はより広く知られた関連酵
素、カルボキシペプチダーゼＡとのアトロジーにより発
展したＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残基の複素環基を特に緊密に結合する
ことができるポケット又はクレフトを有するよう仮定さ
れた。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似のポ
ケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり厳
格な立体化学的要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形
はその立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体より
かなり有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減ずる。Ｄ．Ｗ．Cushman等の前記のBiochemistryを参
照せよ。

ＳＱ１４２２５及びその類似体が阻害するよう作用する
機構の生体外研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約pH8
で１ml当り１mgのＳＱ１４２２５の濃度の新しい水溶液
は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなるこ
と、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると減
少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は主
としてスルフヒドリル末端基で生じるＳＱ１４２２５の
二量体化の結果であり、これによって阻害剤として大い
に不活性であるジスルフィドが形成されると思われる。
この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつス
ルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容易
に酸化されるので、放置したＳＱ１４２２５の水溶液の
活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤と
して有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形成
を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果で
ある。

名称“キャプトプリル（Captopril）”としてこの化合
物を称する市販のＳＱ１４２２５の臨床試験の報告によ
ればこの生成物は経口投与された特にＡＣＥに対する有
効な阻害剤であるように殆どの患者の正常な胃腸環境下
において十分に安定であることが錠剤される。しかしな
がら、ＳＱ１４２２５が実質上無効である患者の一群が
あるか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒドリル基の
高い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対
する可能性の外に、ＳＱ１４２２５は血清、細胞タンパ
ク質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒドリ
ル基含有物質と共に混合したジスルフィドを容易に形成
できよう。タンパク質と混合したジスルフィドは抗原性
であり、実際に時にはアレルギー反応が臨床上観察され
ている。Gavras等のNew England J.Mod.298，９９１
（１９７８）を参照せよ。ＳＱ１４２２５のジスルフィ
ド及び酸化劣化生成物は、形成された場合には、ＡＣＥ
に対する阻害剤としては無効であると予期される。従っ
てＳＱ１４２２５に対する服用量応答は投与の条件及び
個々の患者によって異なることが仮定されている。更
に、少くとも若干の患者では望ましくない副作用が起こ
り、そして体内で阻害剤の有効濃度を保持することが困
難である。

チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカルボキシル
部分に容易に加水分解できるので、チオエステル結合を
含むチオエステル化合物は一般に極めて反応性であると
思われる。従ってチオエステルは温和な条件下でのアシ
ル化のための活性エステル中間体としてしばしば使用さ
れる。例えばアセチルチオのような基が前記引用したOn
detti等の特許で保護基として使用されている。またチ
オエステル中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのよ
うな環状ペプチドの生合成で生ずると仮定される。Ｆ．
LipmanのAccouts Chem. Res. ６，３６１（１９７３）
を参照せよ。

ＳＱ１４２２５に関する化合物はOndetti等の米国特許
第4,046,889号、第4,052,511号、第4,053,651号、第4,1
13,715号、及び第4,154,840号に開示されている。４又
は６員環によって置換されたプロリンの５員複素環式基
を有するＳＱ１４２２５の類似体が開示されており、こ
れらが関連がある。ＳＱ１４２２５に関連したこの類似
体のＡＣＥ阻害剤としての有効性は開示されていない。
Ｌ−プロリンに対するＤ−プロリンの置換は３−メルカ
プトプロパノイルアミノ酸の阻害剤としての有効性を徹
底的に減ずると報告されている（前記のＤ．Ｗ．Cushma
n等）。

今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左側に対す
るアミノ酸の効果は測定されていない。このアミノ酸は
酵素に付加的認識位置として作用すると思われる。これ
が本当である場合には、ここでアミノ酸を有する化合物
が良好な阻害剤であることが予想される。出願人は種々
のアミノ酸が有効であることそしてヒドロキシプロリ
ン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒドロプロ
リン、チアゾリジン−４−カルボン酸及びＬ−５−オキ
ソ−プロリン誘導体がすべて有効な抗高血圧剤であるこ
と、そしてＡＣＥに対して高い阻害有効性を有すること
を見出した。

本発明は式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ_１は水素又はメチルであり；Ｒ_２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ_１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法に関す
る。これらの３−チオプロピオン酸誘導体はＡＣＥの阻
害剤でありかつ経口投与用の抗高血圧剤として有用であ
る。

本発明の方法を、原料化合物の合成も含めて要約して示
すと以下の１，２，３，４，５，６及び７の方法の通り
である。

１．(A)式Ｒ_４−Ａを有する化合物を 式 を有する化合物と反応させること、ただしｎが１であり
かつＲ_１がメチルである時には、工程(B)を行なうこ
と、 (B)工程(A)の生成物を分解して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)工程(A)又は(B)の生成物をＲ_２と縮合させること、 (D)工程(C)の生成物からＲ_４保護基を照射により除去す
ること、 (E)工程(D)の生成物をベンゾイル化合物と反応させるこ
と、 の工程からなる方法； ２．(A)Ｒ_３−Ａを有する化合物を と反応させること、ただしｎが１でありかつＲ_１がメチ
ルである時には、工程(B)を行なうこと、 (B)工程(A)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)工程(A)又は(B)の生成物をＲ_２と縮合させること、 (D)工程(C)の生成物からＲ_３保護基を除去すること、 (E)工程(D)の生成物をベンゾイル化合物と反応させるこ
と、 の工程からなる方法； ３．(A)式Ｒ−Ａ（式中ＲはＲ_３又はＲ_４である）を有
する化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニト
ロフェノール、Ｏ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、ペンタクロロフェノール、ペンタ
フルオロフェノール及びＮ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミドからなる群から選択
された化合物と反応させ、そして結果の生成物をアルカ
リ金属硫化水素又はＨ_２Ｓと反応させて式Ｒ−Ａ−ＳＨ
を有する化合物を生ずること、 (B)工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリル酸と反
応させて式 （式中Ｒ_１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ_１がメチルであ
る時には工程(C)を行なうこと、 (C)工程(B)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (D)工程(B)又は(C)の生成物をＲ_２と縮合させること、 (E)工程(D)の生成物からＲ_３又はＲ_４保護基を除去する
こと、 (F)工程(E)の生成物をベンゾイル化合物と反応させるこ
と、 の工程からなる方法； ４．(A)Ｒ_２をアクリル酸又はメタクリル酸と縮合させ
て 式 を有する化合物を生ずること、 (B)式Ｒ−Ａ（式中ＲはＲ_３又はＲ_４である）を有する
化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフ
ェノール、Ｏ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド、ペンタクロロフェノール
又はペンタフルオロフェノールからなる群から選択され
た化合物と反応させ、そして結果の生成物をアルカリ金
属硫化水素又はＨ_２Ｓと反応させて式Ｒ−Ａ−ＳＨを有
する化合物を生ずること、 (C)工程(A)の生成物を工程(B)の生成物と反応されるこ
と、 (D)工程(C)の生成物からＲ_３又はＲ_４保護基を除去する
こと、 (E)工程(D)の生成物をベンゾイル化合物と反応させて 式 （式中Ｒは水素又はメチルである）を有する化合物を生
ずること、ただしＲ_１がメチルである時には、工程(F)
を行なうこと、 (F)工程(E)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 の工程からなる方法； ５．(A)式Ｒ_３−Ｒ_２を有する化合物をＲ_３と反応する
ことができる固相樹脂に結合させそして結果の複合体か
らＲ_３保護基を除去すること、 (B)式 を有する化合物を工程(A)のＲ_２−樹脂複合体に結合さ
せそして結果の複合体からCbo基を除去すること、 (C)式Ｒ_３−Ａを有する化合物を工程(B)の生成物に結合
させること、 (D)工程(C)の複合体からＲ_３保護基を除去すること、 (E)ベンゾイル化合物を工程(D)の複合体に縮合させるこ
と、 (F)工程(E)の複合体を開裂して 式 （式中Ｒ_１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ_１がメチルであ
る時には工程(G)を行なうこと、 (G)工程(F)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 の工程からなる方法； ６．(A)３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を式Ｒ_３−Ａを有する化合物と反応させて式３−（Ｒ_３
−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を有する化合
物を生ずること、 (B)工程(A)の生成物をＲ_２と縮合させること、 (C)工程(B)の生成物からＲ_３保護基を除去すること、 (D)工程(C)の生成物をベンゾイル化合物と反応させるこ
と、 の工程からなる方法；及び ７．(A)式３−（Ｒ_２−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸を有する化合物をＲ_２と縮合させること、 (B)工程(A)の生成物からＲ_３保護基を除去すること、 (C)工程(B)の生成物をベンゾイル化合物と反応させるこ
と、 の工程からなる方法、 からなる群から選択された前記の方法。

下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイルであり、Ａがフ
ェニルアラニルであり、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２がＬ
−プロリンでありそしてｎが１である化合物、即ちＮ^α
−〔３−Ｎ^α−ベンゾイルフェニルアラニル−チオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを製造す
るために必要な工程に関して記載した。しかしながら、
他に特記しない限り、適当に置換を行なうことによって
他の所望の化合物を製造できる。

下記の方法に対して従来のカップリング法を使用でき
る。カップリング法の例は混合酸無水物（ＭＡ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アジド、Ｎ−
エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、対称型酸無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート）、又はカルボジイミダゾール（ＣＤＩ）法
を含む。これらの方法を調べるためにMethoden Organis
chen Chemie（ホーベンワイル）第XV巻第II部、第１頁
以下（1974）を参照せよ。

同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）保護基を使
用する下記の方法では、何れかの酸に対して反応性を示
すアミノ保護法、例えば２−（４−ビフェニル）−２−
プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、２−フェニルイソ
プロピルオキシカルボニル（Ppoc）ベンジルオキシカル
ボニル（Cbo）又は他の酸に対して反応性を示すＮ−ア
ラルキルオキシカルボニル保護基で置換できる。脱保
護、即ち保護基の除去を任意の従来の手段、例えばアニ
ソール中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸中のHC
I、冷トリフルオロメタンスルホン酸及びメタノール性
アンモニアにより行なうことができる。Methoder. der
Organishen Chemie（ホーベン−ワイル）第XV巻、第Ｉ
部、第３７６頁以下（１９７４）を参照せよ。

以下に、本発明の製法について具体的に説明する。

本発明の前記１の製法 方法では、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）の存在でＣ
ＤＩ法を使用してＮ−α，α−ジメチル−３，５−ジメ
チルオキシ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラ
ニン（Ddz-Phe）を３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸に縮合させて３−（Ddz−フェニル−アラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。Ddz以外の感
光性アミノ保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシ
カルボニル又は２−ニトロベンジルオキシカルボニルも
使用できる。

第２工程では、前記の周知方法の何れかを使用して工程
１の生成物を分割する。

第３工程では、ＤＣＣ又はＭＡ法を使用して工程２の分
割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルに縮合さ
せてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−Ddz−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチル−プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。

第４工程では、照射により工程３の生成物を脱保護して
Ｎ^α−〔３−フェニルアラニルチオ−２−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、ベンゾイルカップリング化合物に工程４
の生成物を縮合させてＮ^α−〔３−Ｎ^α−ベンゾイル−
フェニルアラニルチオ−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第６工程では、アニソール中のＴＦＡを使用して工程５
で製造したエステルを脱保護して所望の化合物を生ず
る。

工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の代
りに３−メルカプトプロピオン酸及び２−メルカプトプ
ロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−チ
オプロピオン酸誘導体を得ることができる。工程１のフ
ェニルアラニンの代りに任意の所望の基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。

本発明の前記２の製法 本方法では、ＣＤＩ法を使用した２−（４−ビフェニ
ル）−２−プロピルオキシカルボニルフェニルアラニン
（Bpoc-Phe）を２−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸に縮合させる。Bpocを２−フェニルイソプロピルオキ
シカルボニル（Ppoc）又は任意の他の酸に反応性を示す
Ｎ−アラルキルオキシカルボニル保護基により置換でき
る。

第２工程では、分割の周知方法の何れかを使用して工程
１で製造とた３−（Ｎ^α−Bpoc−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を分割する。

第３工程では、工程２の分割生成物をＬ−プロリンｔ−
ブチルエステルに縮合させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−Bpoc
−フェニルアラニルチオ）−２−メチル−プロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第４工程では、工程３で製造したエステルをジクロロメ
タン中の希釈ＴＦＡで脱保護してＮ^α−〔３−（フェニ
ルアラニルチオ）−２−メチル−プロパノイル〕−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、工程４の生成物をベンゾイル化合物に縮
合させる。

最後の工程では、工程５の生成物をアニソール中のＴＦ
Ａで脱保護して所望の化合物を生ずる。

工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の代
りに３−メルカプトプロピオン酸及び２−メルカプトプ
ロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−チ
オプロピオン酸誘導体を得ることができる。

本発明の前記３の製法 本方法では、ＤＣＣ法を使用してDdz-Pheをｐ−ニトロ
フェノールに縮合させてＮ^α−Ddz−フェニルアラニン
ｐ−ニトロフェノールエステルを生ずる。Bpoc,Ppoc又
はBzでこの保護基Ddzを置換できる。任意の他の活性エ
ステル基でこのｐ−ニトロフェノールエステル基を置換
できる。次にこのＮ^α−Ddz−フェニルアラニンｐ−ニ
トロフェノールエステルをNaSHと反応させてDdz−チオ
フェニルアラニンを生ずる。

第２工程では、工程１の生成物をメタクリル酸と反応さ
せて３−（Ｎ^α−Ddz−フェニルアラニルチオ）−２−
メチルプロピオン酸を生ずる。

第３工程では、任意の従来の分割法を使用して工程２で
製造した酸を分割する。

第４工程では、工程３の分割生成物をＬ−プロリンｔ−
ブチエステルに縮合させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−Ddz−
フェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、照射により工程４のエステルを脱保護し
てＮ^α−〔３−フェニルアラニルチオ−２−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ず
る。

第６工程では、工程５の生成物をベンゾイル化合物の何
れかに縮合させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−フ
ェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第７工程では、工程６で製造したエステルをアニソール
中のＴＦＡで脱保護して所望の化合物を生ずる。

本方法の工程２でメタクリル酸の代りにアクリル酸を置
換して３−チオプロピオン酸誘導体を得ることができ
る。

本発明の前記４の製法 本方法では、ＤＣＣ法を利用してメタクリル酸をＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルと反応させて２−メチルプロ
ペノイル−Ｌ−プロリンｔ−ブチエステルを生ずる。

第２工程では、ＤＣＣ法を使用してDdz−フェニルアラ
ニンをｐ−ニトロフェノールにカップルさせてDdz−フ
ェニルアラニンｐ−ニトロフェノールエステルを生じ、
続いてNaSHとこのエステルを反応させてDdz−チオフェ
ニルアラニンを生ずる。

第３工程では、工程１の生成物を工程２の生成物の反応
させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−Ddz−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブ
チルエステルを生ずる。

第４工程では、照射により工程３の生成物を脱保護して
Ｎ^α−〔３−フェニルアラニルチオ−２−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、工程４の生成物にベンゾイル化合物の何
れかを縮合させてＮ−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−フェニ
ルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第６工程では、工程５で製造したエステルをアニソール
中のＴＦＡで脱保護する。

第７工程では、従来方法の何れかを使用して工程６の生
成物６を分割して所望の化合物を生ずる。

別法として、工程３のDdz−チオフェニルアラニンの代
りにＮ−ベンゾイル−チオフェニルアラニンを置換で
き、かくして工程４と５を不必要にする。

本方法の工程１でメタクリル酸の代りにアクリル酸を置
換してプロペノイル−Ｌ−プロリン誘導体を得ることが
できる。

本発明の前記５の製法 固相技術を使用する本方法では、Boc-Proを固相、例え
ばＯ−ニトロベンジル樹脂にカップルさせ、そして次に
脱保護する。

第２工程では、ＤＣＣ法を使用して３−Cbo−チオ−２
−メチルプロピオン酸を工程１のプロリン樹脂複合体に
縮合させる。次にメタノールとアンモニアのようなアル
カリ性溶液での処理によってこのアセチル基を除去す
る。

第３工程では、保護されたフェニルアラニンを工程２の
生成物に縮合させる。このフェニルアラニンをBoc.Bpo
c.Ppoc又は任意の他の酸に反応性を示す保護基で保護す
る。

第４工程では、ＴＦＡを使用して工程３の生成物を脱保
護する。

第５工程では、工程４の生成物を前記の方法XVの工程３
に記載したベンゾイル化合物の何れかに縮合させる。

第６工程ではＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−フェニ
ルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−Pr
olineを樹脂から開裂する。

第７工程では、周知の方法を使用して工程６の生成物を
分解して所望の化合物を生ずる。

工程３で使用した保護されたフェニルアラニンの化合物
の代りにＮ^α−ベンゾイル−フェニルアラニンを置換で
きる。これを行なう場合には、工程４及び５を省略でき
る。

工程２で３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸の
代りに３−アセチルプロピオン酸又は２−アセチルピオ
ン酸を置換して３−チオプロピオン酸又は２−チオプロ
ピオン酸誘導体を得ることができる。

本発明の前記６の方法 本方法では、活性エステルカップリング法を使用して３
−メルカプト−２−Ｄ−メチル−プロピオン酸をＮ^α−
Bpoc-Pheにカップルさせて３−Ｎ^α−Bpoc−フェニルア
ラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。

第２工程では、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存
在でＤＣＣ法又はＭＡ法を使用してＬ−Prot−ブチルエ
ステルを工程１の生成物に縮合させてＮ^α−〔３−（Ｎ
^α−Bpoc−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生成
する。

希釈ＴＦＡを使用して第３工程でBpoc保護基を除去して
Ｎ^α−〔３−フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルのＴ
ＦＡ塩を生ずる。

第４工程では、工程３の生成物を塩化ベンゾイルと反応
させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイルフェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルを生成する。

第５工程では、従来の脱保護法を使用してこのｔ−ブチ
ルエステルを除去してＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンを生成する。

本発明の前記７の製法 本方法では、３−Ｎ^α−Boc−フェニルアラニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロピオン酸を、ＤＣＣ又はＭＡ法を使
用してＮ−ヒドロキシスクシンイミドとカップルさせ、
次にこの生成物をＬ−Proと反応させてＮ^α−〔３−
（Ｎ^α−Boc−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生成する。

第２工程では、Ｎ^α−〔３−フェニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンのＴＦＡ塩
を製造する。

第３工程では、塩化ベンゾイルを工程２の生成物と反応
させてＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイルフェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンを生成する。

純粋なＬ−，Ｄ−，又はＤ，Ｌ−形の何れかでＡ部分、
例えばフェニルアラニルを得ることも可能である。例え
ば、出発物質としてBpoc−Ｌ−Phe又はBpoc−Ｄ−Pheを
使用することによって、Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイ
ル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリン又はＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベ
ンゾイル−Ｄ−フェニル−アラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンが得られる。Boc−
Ｌ−PheとBoc−Ｄ−Pheの混合物を使用することによっ
て、Ｄ，Ｌ−形が得られる。

本発明の化合物は種々の無機及び有機塩基との塩基性塩
を形成し、これらはまた本発明の範囲内である。この塩
はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のような
アルカリ金属塩（これらが好適である）、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩基
との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む。非毒性
の、生理学的に認容し得る塩が好適であるが、しかし例
えばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実施例で示すよ
うに、生成物を分解し又は精製する際に、他の塩もまた
有用である。

この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く不溶性であ
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えば、Dowex５０のようなポリスチレンスル
ホン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と反応さ
せること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテート、
ジクロロメタン等で抽出することによって遊離酸形が得
られ、そして所望に応じて、他の塩を形成できる。

Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する。下記の
例では、モル当量の反応体を使用する。

実施例１ 工程１．３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成Liebigs Ann.Che
m.７６３，１６２（１９７２）又はＣ．BirrのPeptid
e，１９７２，Proc.of the 12 th Eur.Pept.Symp.H.Han
-sonとＨ．Ｄ．Jaknbke編、North-Holland Pub-Iisher
s，第７２頁（１９７３）に記載される工程に従ってDdz
−Ｌ−Pheを合成する。再蒸留したジオキサン中のDdz−
Ｌ−Phe１０もモルの溶液を−２０℃でアセトン−氷−
ドライアイス浴で冷却する。この溶液にジオキサン中の
１，１−ジカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）１０も
モルを加える。この溶液を２時間−１０℃でかきまぜ、
次にＮ−エチルモルホリンで中和した、ジオキサン中の
３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸１０もモルの
冷溶液に加える。薄層クロマトグラフィーにより判定し
て反応が完了するまでこの反応を−１０℃でかきまぜ、
次に室温に徐々に加温する。３０℃減圧下溶媒を除去し
そして残渣にエチルアセテートを加える。この混合物を
氷浴で冷却し、0.1Ｎ HClで洗浄し、そして次に飽和Na
Clで数回洗浄する。無水MgSO₄で乾燥後溶媒を回転蒸発
器で除去して表記の生成物を生ずる。

工程２．３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 後述する参考例１の工程５に記載した工程に実質上従っ
て表記の化合物が得られる。

工程３．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)の３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程２からの生成物を置換すること、そして
実質上ここに記載した工程に従って表記の化合物を合成
する。

工程４．Ｎ^α−〔３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルの合成 工程３からの生成物をＴＨＦに溶解しそして２０℃に冷
却する。混合物をガラス瓶に移しそして５時間３５０nm
波長の光で照射する。ＴＨＦを回転蒸発器で除去して表
記の生成物を生じる。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程２（iii）で工程４からの生成物を置換
することそして実質上ここに記載した工程に従って表記
の化合物を合成する。

工程６．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)(ii)に記載した方法に従って工程
５の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによ
って表記の生成物が得られる。得られるＮ^α−〔３−
（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−チオ−２
−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ−プロリンのＮＭＲスペクト
ル値およびＴＬＣのＲｆ値を次に示す。

ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（CDCl₃＋CD₃OD中）：１．１９（３Ｈ、ｂ、ｄ、C
H₃）、1.5-2.4（４Ｈ、ｍ、CH₂）、2.5-3.3（５Ｈ、
ｍ、ＣＨおよびCH₂）、3.3-3.8（２Ｈ、ｍ、ＣＨC
H₂）、4.0-4.4（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、4.8-5.2（１Ｈ、
ｍ、ＣＨ）、7.23（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および7.2-7.
9（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。

分子量４６８。

ＴＬＣのＲｆ値：0.56（CHCl₃：MeOH：AcOH、２：１：
0.003）、0.74（ｎ−BuOH：AcOH：H₂O、４：１：１）。

同様な方法で、Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｄ−
フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを合成した。そのＮＭＲスペクトル値および
Ｒｆ値を次に示す。

ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（CDCl₃＋CD₃OD中）：１．１９（３Ｈ、ｂ、CH₃）、
1.5-2.4（４Ｈ、ｍ、CH₂）、2.5-3.3（５Ｈ、ｍ、ＣＨ
およびCH₂）、3.3-3.8（２Ｈ、ｍ、CH₂）、4.0-4.4（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、4.8-5.2（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、7.23
（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および7.2-7.9（５Ｈ、ｍ、芳
香族Ｈ）。

分子量４６８。

ＴＬＣのＲｆ値：0.56（CHCl₃：MeOH：AcOH、２：１：
0.003）、0.74（ｎ−BuOH：AcOH：H₂O、４：１：１）。

実施例２ 工程１．３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成Helu.Chem.Acta．
５１，６１４（１９６８）に記載された工程に従ってＮ
^α−Bpoc−Ｌ−Pheを合成する。実施例４の工程１のDdz
−Ｌ−Pheの代りにＮ^α−Bpoc−Ｌ−Pheを置換すること
そして実質上ここに記載した工程に従って表記の化合物
を製造する。

工程２．３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 実質上参考例１の工程５に記載した方法に従って表記の
化合物が得られる。

工程３．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)の３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程２からの生成物を置換することそして実
質上ここに記載した工程に従って、表記の生成物が得ら
れる。

工程４．Ｎ^α−〔３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルの合成 0.5％ＴＦＡを含有する塩化メチレンに工程３からの生
成物を溶解しそして１０分間かきまぜる。次にこのＴＦ
Ａと塩化メチレンを回転蒸発器で除去して表記の生成物
を生ずる。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程２（iii）で工程４からの生成物を置換
することそして実質上ここに記載した工程に従って表記
の生成物を製造する。

工程６．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)(i)で記載した方法に従って工程５
の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによっ
て表記の生成物が得られる。

実施例３ 工程１．Ｎ^α−Ddz−Ｌ−チオフェニルアラニンの合成 Ｎ^α−Ddz−Ｌ−Phe５ｍモルをＤＭＦに溶解しそして氷
−アセトン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦ中のＤＣＣ５ｍ
モルを加えそしてこの混合物を０℃で数分間かきまぜ
る。この溶液にＤＭＦ中のｐ−ニトロフェノール５ｍモ
ルを加える。この反応混合物を４℃で夜通しかきまぜ
る。溶媒を回転蒸発器により除去する。エチルアセテー
トを加えそして混合物をろ過する。残渣をエチルアセテ
ートで洗浄する。組合わせたエチルアセテート画分をフ
リーザーで冷却する。有機相を冷１ＮNaHCO₃で３回そし
て最後に飽和NaClで３回洗浄する。この有機相を無水Mg
SO₄で乾燥しそしてろ過する。溶媒を高真空下回転蒸発
器で除去する。参考例１の工程３のベイゾイル−Ｌ−チ
オ−フェニルアラニンフェニルエステルの代りにこの生
成物を置換することそしてここに記載した工程に従っ
て、表記の生成物が得られる。

工程２．３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 参考例１の工程４のＮ^α−ベイゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りに工程１からの生成物を置換すること
そして実質上ここに記載した工程に従って、表記の生成
物が得られる。

工程３．３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 参考例１の工程５に記載した方法に実質上従って表記の
化合物が得られる。

工程４．Ｎ−〔３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)の３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程３からの生成物を置換することそしてこ
こに記載した工程に従って表記の生成物を合成する。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルの合成 実施例４の工程４の工程に従って表記の化合物を合成す
る。

工程６．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベイゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 NaHCO₃を含有するエチルアセトートと水の混合物中でモ
ル当量の塩化ベイゾイルと工程５からの生成物を反応さ
せることによって表記の生成物を合成する。

工程７．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)(iii)に記載した工程に従って工程
６の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによ
って表記の生成物を合成する。得られる生成物は実施例
１の生成物と同じ物性値を示す。

実施例４ 工程１．２−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルの合成 ＤＭＦ中のＤＣＣ２ｍモルの冷却溶液をＤＭＦ中のメタ
クリル酸２ｍモルとＬ−プロリンｔ−ブチルエステル２
ｍモルの混合物に０℃で滴下で加える。この反応混合物
を３０分間、次に４℃で夜通しかきまぜる。ろ過により
結晶性ジシクロヘキシル尿素を除去し、そして沈澱物を
エチルアセテートで洗浄する。組合わせたろ液からの溶
媒を圧力下除去しそして残渣ベンゼン−ヘキサンから結
晶化して表記の生成物を生ずる。

工程２．Ｎ^α−Ddz−Ｌ−チオフェニルアラニンの合成 参考例５の工程１に記載した工程に従って表記の化合物
を製造する。

工程３．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−Ddz−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程４でベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラ
ニンの代りに工程２の生成物そしてメタクリル酸の代り
に工程１の生成物を置換することそして実質上ここに記
載して工程に従って表記の生成物が得られる。

工程４．Ｎ^α−〔３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルの合成 実施例４の工程４の工程に従って表記の化合物を合成す
る。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例５の工程６に記載した工程に従って表記の化合物
を合成する。

工程６．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンの合成 参考例１の工程６(A)(ii)の工程に従って工程５の生成
物のｔ−ブチルエステル基を除去することによって表記
の化合物が得られる。

工程７．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを生ずる分割 実施例１の工程２に記載した工程に実質上従って表記の
化合物が得られる。

得られる生成物は実施例１の生成物と同じ物性値を示
す。

工程１．固相樹脂へＬ−Proのカップリング 参考例６の工程１に記載したようにＬ−Proを樹脂にカ
ップルさせる。

工程２．工程１の生成物へ３−メルカプト−２−メチル
プロピオン酸のカップリング 参考例６の工程２で３−（Ｎ^αベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の代り
に３−Cbo−２−メチルプロピオン酸を置換すること及
び工程２の工程に従って、この化合物を樹脂に結合した
Ｌ−Proにカップルさせる。ＴＦＡの溶液を樹脂と混合
してCboを除去して表記の化合物を生ずる。この樹脂を
タノール、そして次にジクロロメタンで洗浄する。

工程３．工程２の生成物にＬ−Pheのカップリング ＤＭＦとジクロロメタン（１：１）中のＮ^α−Boc−Ｌ
−PheとＤＣＣの溶液を工程２の樹脂と混合する。この
生成物を樹脂に結合した化合物のメルカプト基にカップ
ルさせる。エタノールそして次にジクロロメタンで洗浄
することによって過剰の反応体を除去する。ジクロロメ
タン中の２５％のＴＦＡの溶液（１Zmg/mlインドール）
を樹脂と混合してBoc保護基を除去して樹脂に結合され
ているＮ^α−（３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−メ
チルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを生ずる。ジクロロ
メタンで洗浄することによって過剰のＴＦＡを除去す
る。

工程４．工程３の生成物へベンゾイル基のカップリング １当量のＴＥＡを含有するＤＭＦ中の塩化ベンゾイルの
溶液を工程３の樹脂と混合する。ベンゾイル基をPheの
アミノ基にカップリングさせる。エタノールとジクロロ
メタンで洗浄によって過剰の反応体を除去して樹脂に結
合したＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニル
アラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを生ずる。

工程５．樹脂からＮ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンの開裂 参考例６の工程３に記載した工程に従って表記の生成物
を樹脂から開裂する。

工程６．Ｎ^α−〔３−（ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを生ずる開裂 実施例１の工程２の工程に実質上従って表記の生成物が
得られる。得られる生成物は実施例１の生成物と同じ物
性値を示す。

実施例６ 工程１．３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 参考例３の工程１に記載した方法に従いかつそこでｔ−
ブチルエステルの代りに３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸（参考例４の工程１に記載したように製
造する）を置換することによって表記の化合物を製造す
る。

工程２．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラ
ニル）２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステルの合成 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０ｍモルを含有す
る、ＤＭＦ中のＤＣＣ１０ｍモルの冷却溶液を、ＤＭＦ
中の工程１からの生成物１０ｍモルとＬ−プロリンｔ−
ブチルエステル１０ｍモルの混合物に滴下で加える。こ
の反応混合物を０℃で３０分間、そして次に４℃で夜通
しかきまぜる。結晶性ジシクロヘキシル尿素をろ過によ
り除去しそして沈澱物をエチルアセテートで洗浄する。
組合わせたろ液からの溶媒を圧力下除去しそして残渣を
エーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。

工程３．Ｎ^α−〔３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルのトリフルオロアセテート塩の合成 参考例３の工程２に記載した工程に従ってそしてそこで
３−（Ｎ^α−Bpoc−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの代りに工
程１の生成物を置換することによって、表記の生成物が
得られる。

工程４．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例３の工程３の３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルのＴＦＡ
塩の代りに工程３からの生成物を置換することそして実
質上そこに記載した工程に従って、表記の生成物を製造
する。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンの合成 参考例２の工程５(B)(ii)に記載した工程に従って表記
の生成物を製造する。得られる生成物は参考例１の生成
物と同じ物性値を示す。

実施例７ 工程１．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−Boc−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンの合成 参考例４の工程２に記載したように３−（Ｎ^α−Boc−
Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸を製造する。参考例２の工程５(A)の３−（Ｎ^α−
ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸の代りにこの生成物を置換しそしてそ
こに記載した工程に実質上従って表記の化合物を生ず
る。

工程２．Ｎ^α−〔３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンのトリフルオ
ロアセテート塩の合成 参考例４の工程３に記載した工程に従って表記の生成物
を製造する。

工程３．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例３の工程３の３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルのＴＦＡ
塩の代りに工程２からの生成物を置換することにより、
そしてそこに記載した工程に実質上従って表記の生成物
が得られる。得られる生成物は参考例１の生成物と同じ
物性値を示す。

参考例１ 工程１Ｎ^α−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−チオフ
ェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０ml中のBoc−Ｌ−Phe3.98g
の溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で−２０℃に
冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリン2.04mlを加
え、続いてイソブチル７００ホルメート2.04mlを加え、
そして−１５℃で３分間この溶液をかきまぜた。次にチ
オフェノール1.8mlを加えそして生成する反応混合物を
−１５℃で１１／２時間かきまぜた。この反応混合物を
室温に徐々に加温し、次に更に２時間かきまぜた。エチ
ルアセテート２０mlを加え、そしてこの混合物を氷浴で
冷却した。この有機相を冷水で３回、冷１Ｎクエン酸３
回、冷飽和NaClで３回、冷１Ｎ NaHCO₃で３回そして最
後に冷飽和NaClで３回洗浄した。次に有機相を無水MgSO
₄で乾燥しそしてろ過した。この溶媒を回転蒸発器で除
去した。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶化して
113.5〜114.5℃の融点を有する白色針状結晶3.68gを生
じた。

ＩＲ．nmr．元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層クロ
マトグラフィーの分析は生成物が表記の化合物であるこ
とを示した。

工程２Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニンフ
ェニルエステル (i)工程１からの生成物２ｇをアニソール2.0mlに加え、
そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温で無水
ＴＦＡ４mlと共に混合物をかきまぜることによってＮ^α
−Boc基を除去した。回転蒸発器を用いて３０℃でＴＦ
Ａを除去した。白色結晶が最初に現われるまで高真空下
蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソールを除去し
た。

(ii)次にエタノール中の0.5Ｍ塩化水素１０mlを加え、
そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。無水エ
ーテル１５mlを加えそして３０分間この混合物を氷浴で
冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数回結晶を
洗浄した。NaOHペレットとP₂O₃上に真空デシケーター中
で夜通し結晶を乾燥して164.5−１６５℃の分解点を有
する白色結晶1.03gを生じた。

(iii)この生成物、即ち、Ｌ−チオフェニルアラニンフ
ェニルエステルの塩酸塩1.12gを激しくかきまぜながら
エチルアセテート１５mlに懸濁させた。次に室温で塩化
ベンゾイル0.45mlを加えた。この混合物に水１０ml中の
Na₂CO₃1.01gの溶液を滴下で加えそして生成する混合物
を更に３０分間激しくかきまぜた。次にこの混合物を３
０分間氷浴で冷却しそしてろ過した。残渣を冷水で７
回、冷エチルアセテートで１回、そして無水エーテルで
２回洗浄した。次に残渣を数時間NaOHペレットとP₂O₃上
に真空デシケーター中で乾燥して１８２〜１８３℃の分
解点を有する白色結晶1.32gを生じた。

ＩＲ．nmr．元素分析、紙電気泳動及び薄層クロマトグ
ラフィーを使用する生成物の分析は生成物が表記の化合
物であることを示した。

工程３Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニンの
合成 窒素流を無水エタノール２５ml中のNaSH 1.01gの溶液へ
激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保った温度で
起泡させた。工程２からの生成物2.17gを１５分間にわ
たって加えた。添加の最後には反応混合物の温度を約２
０℃に下げた。この混合物を１１／２時間２０℃で激し
くかきまぜた。エタノールを３２℃で回転蒸発器で除去
した。水３０mlを加えそして溶液ょ氷浴で冷却した。次
に５０％H₂SO₄を使用して溶液をpH２に酸性化した。こ
の混合物を３０分間氷浴に放置しそして次にろ過した。
残渣を冷水で数回洗浄しそしてNaOHペレットとP₂O₅上に
真空デシケーター中で夜通し乾燥した。残渣をベンゼン
−ヘキサンから再結晶させると108.5〜109.5℃の分解点
を有する白色針状結晶1.45gを生じた。

ＩＲ．nmr．元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層クロ
マトグラフィーを使用する生成物の分析はこの生成物が
表記の化合物であることを示した。

工程４ ３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５mg及びトルエン２ml中のメタ
クリル酸86.1mlの懸濁液を、薄層クロマトグラフィーと
ペーパー電気泳動により示されるように反応が実質上完
了するまで数時間環流させた。次にこの混合物を室温で
夜通し貯蔵した。３５℃で高真空下回転蒸発器で溶媒を
除去して油状残渣を生じた。この残渣を結晶化しそして
ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させて１２０〜122.
5℃の融点を有する白色決しよう１９５mgを生じた。Ｉ
Ｒ．nmr．元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層クロマ
トグラフィーによる生成物の分析は生成物が表記の化合
物であることを示した。

工程５ ３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 (A)工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
方法XXIX、工程１−３に記載する方法によって製造した
種結晶を利用することによって、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。

(B)工程４からの生成物をベンゼンに溶解する。１当量
のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそして数時
間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置しそして
次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
ーで乾燥する。この結晶を水とエチルアセテートの混合
物に溶解する。この混合物を氷浴に濃HClでpH2に酸性化
する。次にこの混合物を飽和NaClの溶液で洗浄しそして
MgSO₄で乾燥する。溶液をろ過しそして回転蒸発器で溶
媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼンから結晶化
する。

工程６ Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 (A)(i)工程５からの生成物2.5ｍモルをジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）3mlに溶解しそして氷−アセトン浴で
０℃に冷却する。ＤＭＦ1.5ml中のＤＣＣ2.5ｍモルを加
え、そして０℃で５分間この混合物をかきまぜる。この
溶液にＤＭＦ1.5ml中のＬ−プロリンｔ−ブチルエステ
ル2.5mlを加える。この反応混合物を４℃で夜通しかき
まぜる。反応混合物をエチルアセテート１０mlの添加と
ろ過により作り上げる。沈殿物をエチルアセテート２０
mlで洗浄する。組合わせたエチルアセテート画分をフリ
ーザで冷却する。有機相を飽和NaClで３回、冷0.1Ｎ N
aHCO₃で１回、そして飽和NaClで３回洗浄する。有機相
を無水MgSO₄で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸気器
で高真空下除去して白色残渣を生ずる。

(ii)この残渣をアニソール４mlに懸濁し、そしてかきま
ぜながら室温で１１／２時間ＴＦＡ８mlで反応させる。
高真空下回転蒸発器でＴＡを除去する。残渣をテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）１mlに溶解しそしてクロマトグラ
フかけた。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイソプロパ
ノールに溶解しそして再びクロマトグラフにかけた。油
を生ずる所望の画分をＴＨＦに溶解し、次にＮ_２流の下
でこのＴＨＦを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で残り
の溶媒を除去した後に最終生成物が得られる。

(B)ＤＭＦ中のＤＣＣ2.5ｍモルの冷却溶液を工程５から
の生成物2.5ｍモルとＤＭＦ中のＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド2.5ｍモルの混合物に０℃で滴下で加える。こ
の反応混合物を０℃で３０分間そして４℃で夜通しかき
まぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル尿素を除去
しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄する。組合わ
せたろ液からの溶媒を減圧下除去しそして残渣をベンゼ
ン−ヘキセンから結晶化する。この結晶を冷ＴＨＦに溶
解し、次にこの溶液をＴＨＦ／水中のＬ−Pro2.5ｍモル
及びNaHCO₃2.5ｍモルの冷溶液に加える。反応混合物を
室温で夜通しかきまぜる。３５℃でこのＴＨＦを回転蒸
発器で除去する。水をこの混合しそして固体NaHCO₃を使
用してこのpHを９に調整する。水相をエチルアセテート
で抽出する。水相を氷浴で冷却し、次にエチルアセテー
トの存在で１ＮHClを使用してpH2に酸性化する。この有
機相を冷水で２回、次に飽和NaClで２回洗浄する。有機
相を無水MgSO₄で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸
発器で除去しそして残渣をエチル−ヘキサンから結晶化
して表記の化合物を生ずる。

参考例２ 工程１．Ｎ^α−Boc−Ｌ−チオフェニルアラニンフェニ
ルエステルの合成 参考例１の工程１に記載した方法によって表記の化合物
を製造した。

工程２．Ｎ^α−Boc−Ｌ−チオフェニルアラニンの合成 参考例１の工程３でＮ^α−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンフェニルエステルの代りに工程１からの生成
物を置換すること、そして実質上ここに記載した方法に
よって表記の化合物を製造する。別法として、J.Am.Che
m.Soc．７４、４７２６（１９５２）に記載される方法
に従って表記の化合物を製造できる。

工程３．３−（Ｎ^α−Boc−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 参考例１の工程４のＮ^α−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りに工程２からの生成物を置換すること
そしてここに記載した方法に従って表記の化合物を製造
する。

工程４．３−（Ｎ^α−Boc−Ｌ−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 参考例１の工程５に記載した方法に実質上従って工程３
の生成物の分割の際に表記の化合物が得られる。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 (A)参考例１の工程２(i)に記載した方法に実質上従って
アニソール中のＴＦＡを使用して工程４からの生成物を
脱保護する。次に結果の生成物を参考例１の工程２（II
I）に記載した方法に実質上従って塩化ベンゾイルと反
応させて３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。参考
例１の工程６に記載した方法に従って表記の生成物が得
られる。

(B)参考例１の工程６(A)の３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程４の生成物を置換することそしてここに
記載した方法に実質上従ってＮ^α−（３−Ｌ−フェニル
アラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンが得られる。次に参考例１の工程２（iii）に記
載した方法に実質上従ってこの生成物を塩化ベンゾイル
と反応させて表記の化合物を生ずる。

別法として、参考例１の工程６(B)で３−（Ｎ^α−ベン
ゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸の代りに工程４の生成物を置換すること、
そしてここに記載した方法に実質上従って、Ｎ^α−〔３
−（Ｎ^α−Boc−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロパノイル〕−２−プロリンが得られる。参
考例１の工程２(i)の方法に実質上従ってこの生成物を
脱保護する。参考例１の工程２（iii）に実質上記載し
たように結果の生成物を塩化ベイゾイルと反応させるこ
とによって表記の化合物が得られる。

参考例３ 工程１．Ｎ^α−Cbo−Ｌ−フェニルアラニンペンタクロ
ロフェニルエステルの合成 再蒸留したエチルアセテート約６０ml中のCbo−Ｌ−Phe
１５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で
−２０℃に冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン
１５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメート１５ｍ
モルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分間かきま
ぜる。ペンタクロロフェノール１５ｍモルを加えそして
生成する反応混合物を−１５℃で１１／２時間かきまぜ
る。この反応混合物を室温に徐々に加温し、次に更に２
時間かきまぜる。エチルアセテート１００mlを加え、そ
してこの混合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、冷飽
和NaCl、冷１ＮNaHCO₃そして最後に冷飽和NaClで数回洗
浄する。次に有機相を無水MgSO₄で乾燥しそしてろ過す
る。溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をエチルアセテ
ートから結晶化して153.5〜１５４℃の融点を有する表
記の化合物を生ずる。

工程２．Ｌ−フェニルアラニンペンタクロロフェニルエ
ステルの臭化水素塩の合成 工程１からの生成物を室温で４５分間かきまぜながら酢
酸中の臭化水素と反応させる。無水エーテルを加えそし
て混合物を氷浴で冷却する。溶液をろ過しそして沈殿物
をエーテルで数回洗浄した。この沈殿物をNaOHペレット
とP₂O₅上に真空デシケーター中で夜通し乾燥して１７８
〜１８℃の分解点を有する表記の生成物を生ずる 工程３．Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンペン
タクロロフェニルエステルの合成 参考例１の工程２（iii）でＬ−チオフェニルアラニン
の塩酸塩の代りに工程２からの生成物を置換することそ
してここに記載した方法に実質上従って、１６１−１６
２℃の融点を有する表記の化合物が得られる。

工程４．３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したジオキサン中の工程３からの生成物１０ｍモ
ルの溶液を、Ｎ−エチルモルホリンで中和した、ジオキ
サン中の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸１０
ｍモルの溶液に加える。薄層クロマトグラフィー法で判
定されるように反応が完了するまでこの反応混合物を室
温でかきまぜる。この溶媒を３０℃で減圧下除去しそし
てエチルアセテートを残渣に加える。この混合物を氷浴
で冷却しそして0.1ＮHClで、次に飽和NaClで数回洗浄す
る。無水MgSO₄で乾燥した後に回転蒸発器でこの溶媒を
除去して表記の化合物を生ずる。

工程５．３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 参考例１の工程５に記載した方法に従って表記の化合物
が得られる。

工程６．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)に記載した方法に従って表記の化
合物が得られる。

参考例４ 工程１．２−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリンの合
成 (i)ジクロロメタン中のＤＣＣの５ｍモルの冷却溶液
を、ジクロロメタン中のメタクリル酸５ｍモル及びＮ−
ヒドロキシスクシンイミド５ｍモルの混合物に０℃で滴
下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に４
℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキ
シル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。組合わせたろ過からの溶媒を減圧下除去し、そ
して残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化した。結晶を
冷ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦと水中のＬ−
Pro５ｍモル及びNaHCO₃５ｍモルの冷溶液に加える。反
応混合物を室温で夜通しかきまぜる。ＴＨＦを３５℃で
回転蒸発器で除去する。水を混合物に加えそして固体Na
HCO₃を使用してpHを９に調節する。水相をエチルアセテ
ートで抽出する。水相を氷浴で冷却し、次にエチルアセ
テートの存在で１ＮHClを使用てpH2に酸性化する。有機
相を冷水と飽和NaClで洗浄する。有機相を無水MgSO₄で
乾燥しそしてろ過する。この溶媒を回転蒸発器で除去
し、そして残渣ほエーテル−ヘキサンから結晶化して表
記の生成物を生ずる。

(ii)激しくかきまぜながら氷浴で冷却した、水と重炭酸
ナトリウムの混合物中のＬ−プロリン2.5ｍモルの溶液
に塩化メタクリロイル2.5mlを加える。添加を完了する
時に、２時間室温で混合物をかきまぜ、次にエーテルで
抽出する。水相を1.0ＮHClで酸性化し、そしてエチルア
セテートで抽出する。有機相を真空中で濃縮乾固して表
記の生成物を生ずる。

(iii)再蒸留したエチルアセテート中のメタクリル酸2.5
ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で−２
０℃で冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン2.5
ｍモル、続いてイソブチルクロロホルムメート2.5ｍモ
ルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分間かきまぜ
る。次にＬ−プロリンｔ−ブチルエステル2.5ｍモルを
加えそして生成する反応混合物を−１５℃で１１／２時
間かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温し、次に
更に２時間かきまぜる。エチルアセテートを加えそして
混合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、冷１Ｎクエン
酸、冷飽和NaCl、冷１ＮNaHCO₃、そして最後に冷飽和Na
Clで数回洗浄する。有機相を無水MgSO₄で乾燥しそして
ろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼ
ン−石油エーテルから結晶化する。参考例１の工程６
(A)の記載に実質上従ってｔ−ブチルエステル基を除去
する。

工程２．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程４のメタクリル酸の代りに工程１の生成
物を置換し、そしてここに記載した方法に実質上従って
２−Ｄ，Ｌ−メチル−プロパノイル誘導体を生ずる。メ
タノール−ベンゼン−エーテルから繰返し結晶化又は液
体クロマトグラフィーによりこの誘導体を分割して表記
の生成物を生ずる。別法として、工程１からの生成物の
代りにＮ^α−２−メチル−プロペノイル−Ｌ−Proｔ−
ブチルエステルを使用できる。分割後工程１に記載した
ように結果の生成物を脱保護して表記の化合物を生ず
る。

参考例５ 工程１．Ｌ−チオフェニルアラニン塩酸塩の合成Liebigs Ann.Chem ．５７６，１０４（1952）に記載され
る工程に実質上従って表記の生成物を製造する。Chem.Ber ．８７，１０９３（１９５４）及びNaturwisse
nschafteu４０，２４２（１９５３）に記載される工程
に実質上従って表記の生成物を製造する。

工程２．３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−メチ
ルプロピオン酸塩酸塩の合成 参考例１の工程４の、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りにＬ−チオフェニルアラニン塩酸塩を
置換することそしてここに記載した工程に実質上従っ
て、表記の生成物が得られる。

工程３．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸を生ずる分割 参考例１の工程５に記載した工程に実質上従って又はイ
オン交換クロマトグラフィーによつて工程２からの生成
仏を分割する。

工程４．３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 安息香酸のＮ−スクシンイミジルエステル１０ｍモルを
冷ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦと水中の工程
３からの生成物１０ｍモルとNaHCO₃１０ｍモルの冷溶液
に加える。この反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。
このＴＨＦを３５℃で回転蒸発器で除去する。水を混合
物に加えそして固体NaHCO₃を使用してpHを調節する。水
相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷浴で冷却
し、次にエチルアセテートの存在で１ＮHClを使用してp
H2に酸性化する。有機相を冷水で２回洗浄し、次に飽和
NaClで２回洗浄する。有機相を無水MgSO₄で乾燥しそし
てろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去しそして残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。

工程５．Ｎ^α−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチル〕−Ｌ−プロリンの合
成 参考例１の工程６(A)に記載した工程に従って表記の生
成物を合成する。

参考例６ 工程１．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−メチルプ
ロピオン酸の合成J.Am.Chem.Soc ．７４，４７２６（１９５２）に記載さ
れるように混合無水物カップリング法を使用してモル当
量のＮ^α−Boc−Ｌ−PheとH₂Sを反応させてＮ^α−Boc−
Ｌ−チオフェニルアラニンを生ずる。方法Ｉ、工程(2)
(i)に記載した工程に従ってこのBoc保護基を除去する。
この工程では進行前にこのＴＦＡとアニソールを完全に
除去する。方法Ｉ、工程４のＮ−ベンゾイル−Ｌ−チオ
フェニルアラニンの代りに生成するＬ−チオフェニルア
ラニンを置換することによって、そしてここに記載した
工程に実質上従って、表記の生成物が得られる。

工程２．３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程１からの生成物２ｍモルを、NaHCO₃４ｍモルを含有
するＴＨＦと水（７：３）に激しくかきまぜながら懸濁
させる。次に室温で塩化ベンゾイル２ｍモルを加えそし
て生成する混合物を１時間激しくかきまぜる。エチルア
セテートを加えそしてこの混合物を０℃で１ＮHClでpH2
に調節する。有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥
しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣
をベンゼンｎ−ヘキサンから結晶化しかつ再結晶して白
色結晶を生ずる。

工程３．３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 参考例１の工程５に記載した工程に従って表記の生成物
から得られる。

工程４．Ｎ^α−〔３−（Ｎ^α−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)に記載した方法に従って表記の生
成物が得られる。

本発明を特定の具体例に関連して記載したが、別の変型
が可能であること、そして本出願は一般に本発明の原理
に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバーす
るものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は習
慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合でき
そして特許請求の範囲内に入るような本発明の展開した
ものを含むものであることは了解されよう。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
   であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
   Ｒ_１は水素又はメチルであり； Ｒ_２はＬ−プロリンであり、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ_１がメ
   チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法におい
   て； 式： （式中Ａ，Ｒ_１，Ｒ_２及びｎは上記定義に同じである）
   を有する化合物をベンゾイル化合物と反応させること、
   次いで必要に応じて 部分はＤ構造である生成物を分割すること、からなる上
   記の製造法。
2. 【請求項２】Ｒがベンゾイルであり、Ａがフェニルアラ
   ニルであり、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２がＬ−プロリン
   でありそしてｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
   製造法。