JPH0419228B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
アンギオテンシン転換酵素（ペプチジルジペプ
チドヒドロラーゼ、以下ACEと称する）は高血
圧症の生理学において中心的役割を果たす。この
酵素は連鎖 AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンを、ア
ンギオテンシンの最後から２番目のペプチド結
合の加水分解に触媒作用を及ぼすことによつてオ
クタペプチド、アンギオテンシンに転換し、こ
れによつてカルボキシル−末端HisLeuの除去を
行なうことができる。 種々の化学品に対する記号を下記の表で説明す
る： ACE＝アンギオテンシン転換酵素 Ala＝Ｌ−アラニン Arg＝Ｌ−アルギニン Asp＝Ｌ−アスパラギン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bpoc＝２−（４−ビフエニル）−２−プロピル
オキシカルボニル Bz＝ベンゾイル Cbo＝ベンジルオキシカルボニル Ddz＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチ
ルオキシカルボニル Gly＝グリシン His＝Ｌ−ヒスチジン Ile＝Ｌ−イソロイシン Leu＝Ｌ−ロイシン Phe＝Ｌ−フエニルアラニン Ppoc＝２−フエニルイソプロピルオキシカル
ボニル Pro＝Ｌ−プロリン △Pro＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ser＝Ｌ−セリン Trp＝Ｌ−トリプトフアン Tyr＝Ｌ−チロリン Val ＝バリン アンギオテンシンは強力な昇圧剤（血圧上昇
剤）である。その直接の昇圧効果の外に、アンギ
オテンシンはアルドステロンの放出を刺激し、
これは細胞外塩及び細胞外液の停留を引起こすこ
とによつて血圧を上昇させる傾向を示す。アンギ
オテンシンは正常人の血液中に測定し得る量で
見出される。しかしながら、腎性高血圧症を有す
る患者の血液には上昇した濃度で見出される。 ACE活性のレベルは正常人及び高血圧人の両
方で、アンギオテンシンの判明したレベルを保
つために必要な量より通常には過剰である。しか
しながら、ACE阻害剤での処置によつて高血圧
症患者に顕著な血圧降下が得られることが判明し
ている〔Gavras，I.等、New Engl.J.Med 291、
817（1974）〕。 高血圧症の病原論におけるACEの役割は抗高
血圧症薬剤として作用することの酵素の阻害剤に
対する追求を促進した。例えば米国特許第
3891616号、第3947575号、第4052511号及び第
4053651号を参照せよ。ACEの反応性は基質によ
つて著しく異なる。アンギオテンシンヘアンギ
オテンシンの酵素的転換の阻害剤と称される多
くのペプチドは実際にはアンギオテンシンより
低いミハエリス定数（Km）を有する基質であ
る。このペプチドはより適正には拮抗的基質と称
される。 多くの合成ペプチド誘導体が1974年８月27日に
特許されたOndetti等の米国特許第383233号に
ACE阻害剤であることが示されている。口腔投
与した時に高い生物学的活性を有する極めて有効
な阻害剤は1977年９月６日に特許されたOndetti
等の米国特許第4046889号、D.W.Cushman等の
Biochemistry 16、5484（1977）及びM.Ondetti
等のScience 196、441（1977）の科学論文に開示
され、SQ14225と指定されるＤ−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンであ
る。この阻害剤SQ14225は報告によれば2.3×
10-8MのI50値を有する。上記のCushman等によ
り報告されたI50値は実質上Kmより上のレベルで
基質を含有する標準分析系の下で酵素の50％阻害
を生ずるために必要な阻害剤の濃度である。反応
に影響するすべての可能な要因が一定に保たれる
時にI50値が直接に比較し得ることは了解されよ
う。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用
した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含
む。ここに報告するすべてのI50データは同一の
分析系と同一の酵素（人の尿のACE）及び基質
の約1/2Kmレベルで得られ、それ故に内部的に
統一している。 SQ14225の作用の方式はより良く公知の関連酵
素、カルボキシペプチダーゼＡとのアトロジーに
より発展させたACEの活性位置のモデルに基づ
いている。この活性位置は基質のカルボキシル末
端基を結合するための陽イオン性位置及びＣ−末
端アミノ酸の側鎖を結合しそして末端プロリン残
査の複素環式環を特に緊密に結合することができ
るポケツト又はクレフトを有するよう仮定され
た。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似
のポケツトが仮定され、そして公開されたデータ
はかなり厳格な立体要件を示唆し、その理由は阻
害剤のＤ形はその立体異性体又は３−メチル及び
非置換類似体よりかなり更に有効であるからであ
つた。触媒中心近くの活性位置に結合されると仮
定される阻害剤上のスルフヒドリル基は触媒活性
のため必須であると知られる亜鉛部分と結合する
ことによつて酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例え
ばメチル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有
効性をかなり減ずる。D.W.Cushman等の前記の
Biochemistryを参照せよ。 SQ14225及びその類似体が阻害するよう作用す
る機構の生体外研究において、ACEは周辺条件
下でこの分子の不安定性により若干妨害された。
例えば、約8αPHでml当り１mgのSQ14225の濃度の
新しい水溶液は僅か30分間放置するとかなり活性
が少なくなること、そしてこの活性はより長い時
間溶液を放置すると減少し続けることが判明し
た。活性におけるこの損失は主としてスルフヒド
リル末端基で生じるSQ14225の二量体化の結果で
あり、これによつて阻害剤として大いに不活性で
あるジスルフイドが形成されると思われる。この
遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつ
スルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部
分に容易に酸化されるので、放置したSQ14225の
水溶液の活性の観察された生体外損失はACEに
対する阻害剤として有効に作用しないスルホン又
はスルホキシドの形成を伴う、一部には一つ又は
複数のこの酸化反応の結果でもある。 名称“キヤプトプリル（Captopril）”としてこ
の化合物を称する市販のSQ14225の臨床試験の報
告によればこの生成物は口腔投与された時に
ACEに対する有効な阻害剤であるように殆どの
患者の正常な胃腸環境において十分に安定である
ことが示唆される。しかしながら、SQ14225が実
質上無効である患者の一群があるか否かまだ明ら
かでない。遊離スルフヒドリル基の高い反応性の
故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対すする
可能性の外に、SQ14225は血清、細胞タンパク
質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒ
ドリル基含有物質と共に混合したジスルフイドを
容易に形成できよう。タンパク質と混合したジス
ルフイドは抗原性であり、実際に時にはアレルギ
ー反応が臨床上観察されている。Gavras等の
New England J.Med.298、991（1978）を参照せ
よ。SQ14225のジスルフイド及び酸化劣化生成物
は、形成された場合には、たかだか阻害剤として
主として無効であると予期される。従つて
SQ14225に対する服用量応答は投与の条件及び
個々の患者によつて異なることが仮定されてい
る。更に、少くとも若干の患者では望ましくない
副効果が起こり、そして体内で阻害剤の有効濃度
の保持を調節することが困難である。 チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカル
ボキシル部分に容易に加水分解できる点でチオエ
ステル化合物は一般に極めて反応性であると思わ
れる。従つてチオエステルは温和な条件下でアシ
ル化のための活性をエステル中間体としてしばし
ば使用される。例えばアセチルチオのような基が
前記引用したOndetti等の特許でブロツキング基
として使用されている。またチオエステル中間体
はチロシジン又はグラミシジンＳのような環状ペ
プチドの生合成で生ずると仮定される。F.
LipmanのAccounts Chem.Res.6361（1973）を参
照せよ。 SQ14225に関する化合物はOndetti等の米国特
許第4046889号、第4052511号、第4053651号、第
4113715号及び第4154840号に開示されている。４
又は６損環によつて置換されたプロリンの５損複
素環式環を有するSQ14225の類似体の開示が関連
がある。SQ14225に関連したこの類似体の阻害有
効性は開示されていない。Ｌ−プロリンに対する
Ｄ−プロリンの置換は３−メルカプトプロパノイ
ルアミノ酸の阻害有効性を徹底的に減ずると報告
される（前記のD.W.Cushman等）。 今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左
側に対するアミノ酸の効果は測定されていない。
このアミノ酸は酵素に対する付加的認識位置とし
て作用すると思われる。これが本当である場合に
は、ここでアミノ酸を有する化合物が良好な阻害
剤であることが予想される。出願人は種々のアミ
ノ酸が有効であることそしてヒドロキシプロリ
ン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及び
Ｌ−５−オキソープロリン誘導体がすべて有効な
抗高血圧剤であること、そしてACEに対して高
い阻害有効性を有するごとを見出した。 本発明は式： （式中Ｒは水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
シクロペンタンカルボニル−Ｌ−リシル又は
R′であり、ここでR′はアセチル、プロパノイル、
ブタノイル、ベンゾイル又はシクロペンタンカル
ボニルであり；Ａはフエニルアラニル又はアラニ
ルであり、そのα−アミノ基はＲとアミド結合し
ている； R1は水素又はメチルであり； R2はＬ−プロリンであり、そのイミノ基は隣
接の
チドヒドロラーゼ、以下ACEと称する）は高血
圧症の生理学において中心的役割を果たす。この
酵素は連鎖 AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンを、ア
ンギオテンシンの最後から２番目のペプチド結
合の加水分解に触媒作用を及ぼすことによつてオ
クタペプチド、アンギオテンシンに転換し、こ
れによつてカルボキシル−末端HisLeuの除去を
行なうことができる。 種々の化学品に対する記号を下記の表で説明す
る： ACE＝アンギオテンシン転換酵素 Ala＝Ｌ−アラニン Arg＝Ｌ−アルギニン Asp＝Ｌ−アスパラギン酸 Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bpoc＝２−（４−ビフエニル）−２−プロピル
オキシカルボニル Bz＝ベンゾイル Cbo＝ベンジルオキシカルボニル Ddz＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチ
ルオキシカルボニル Gly＝グリシン His＝Ｌ−ヒスチジン Ile＝Ｌ−イソロイシン Leu＝Ｌ−ロイシン Phe＝Ｌ−フエニルアラニン Ppoc＝２−フエニルイソプロピルオキシカル
ボニル Pro＝Ｌ−プロリン △Pro＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ser＝Ｌ−セリン Trp＝Ｌ−トリプトフアン Tyr＝Ｌ−チロリン Val ＝バリン アンギオテンシンは強力な昇圧剤（血圧上昇
剤）である。その直接の昇圧効果の外に、アンギ
オテンシンはアルドステロンの放出を刺激し、
これは細胞外塩及び細胞外液の停留を引起こすこ
とによつて血圧を上昇させる傾向を示す。アンギ
オテンシンは正常人の血液中に測定し得る量で
見出される。しかしながら、腎性高血圧症を有す
る患者の血液には上昇した濃度で見出される。 ACE活性のレベルは正常人及び高血圧人の両
方で、アンギオテンシンの判明したレベルを保
つために必要な量より通常には過剰である。しか
しながら、ACE阻害剤での処置によつて高血圧
症患者に顕著な血圧降下が得られることが判明し
ている〔Gavras，I.等、New Engl.J.Med 291、
817（1974）〕。 高血圧症の病原論におけるACEの役割は抗高
血圧症薬剤として作用することの酵素の阻害剤に
対する追求を促進した。例えば米国特許第
3891616号、第3947575号、第4052511号及び第
4053651号を参照せよ。ACEの反応性は基質によ
つて著しく異なる。アンギオテンシンヘアンギ
オテンシンの酵素的転換の阻害剤と称される多
くのペプチドは実際にはアンギオテンシンより
低いミハエリス定数（Km）を有する基質であ
る。このペプチドはより適正には拮抗的基質と称
される。 多くの合成ペプチド誘導体が1974年８月27日に
特許されたOndetti等の米国特許第383233号に
ACE阻害剤であることが示されている。口腔投
与した時に高い生物学的活性を有する極めて有効
な阻害剤は1977年９月６日に特許されたOndetti
等の米国特許第4046889号、D.W.Cushman等の
Biochemistry 16、5484（1977）及びM.Ondetti
等のScience 196、441（1977）の科学論文に開示
され、SQ14225と指定されるＤ−３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンであ
る。この阻害剤SQ14225は報告によれば2.3×
10-8MのI50値を有する。上記のCushman等によ
り報告されたI50値は実質上Kmより上のレベルで
基質を含有する標準分析系の下で酵素の50％阻害
を生ずるために必要な阻害剤の濃度である。反応
に影響するすべての可能な要因が一定に保たれる
時にI50値が直接に比較し得ることは了解されよ
う。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用
した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含
む。ここに報告するすべてのI50データは同一の
分析系と同一の酵素（人の尿のACE）及び基質
の約1/2Kmレベルで得られ、それ故に内部的に
統一している。 SQ14225の作用の方式はより良く公知の関連酵
素、カルボキシペプチダーゼＡとのアトロジーに
より発展させたACEの活性位置のモデルに基づ
いている。この活性位置は基質のカルボキシル末
端基を結合するための陽イオン性位置及びＣ−末
端アミノ酸の側鎖を結合しそして末端プロリン残
査の複素環式環を特に緊密に結合することができ
るポケツト又はクレフトを有するよう仮定され
た。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似
のポケツトが仮定され、そして公開されたデータ
はかなり厳格な立体要件を示唆し、その理由は阻
害剤のＤ形はその立体異性体又は３−メチル及び
非置換類似体よりかなり更に有効であるからであ
つた。触媒中心近くの活性位置に結合されると仮
定される阻害剤上のスルフヒドリル基は触媒活性
のため必須であると知られる亜鉛部分と結合する
ことによつて酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例え
ばメチル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有
効性をかなり減ずる。D.W.Cushman等の前記の
Biochemistryを参照せよ。 SQ14225及びその類似体が阻害するよう作用す
る機構の生体外研究において、ACEは周辺条件
下でこの分子の不安定性により若干妨害された。
例えば、約8αPHでml当り１mgのSQ14225の濃度の
新しい水溶液は僅か30分間放置するとかなり活性
が少なくなること、そしてこの活性はより長い時
間溶液を放置すると減少し続けることが判明し
た。活性におけるこの損失は主としてスルフヒド
リル末端基で生じるSQ14225の二量体化の結果で
あり、これによつて阻害剤として大いに不活性で
あるジスルフイドが形成されると思われる。この
遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつ
スルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部
分に容易に酸化されるので、放置したSQ14225の
水溶液の活性の観察された生体外損失はACEに
対する阻害剤として有効に作用しないスルホン又
はスルホキシドの形成を伴う、一部には一つ又は
複数のこの酸化反応の結果でもある。 名称“キヤプトプリル（Captopril）”としてこ
の化合物を称する市販のSQ14225の臨床試験の報
告によればこの生成物は口腔投与された時に
ACEに対する有効な阻害剤であるように殆どの
患者の正常な胃腸環境において十分に安定である
ことが示唆される。しかしながら、SQ14225が実
質上無効である患者の一群があるか否かまだ明ら
かでない。遊離スルフヒドリル基の高い反応性の
故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対すする
可能性の外に、SQ14225は血清、細胞タンパク
質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒ
ドリル基含有物質と共に混合したジスルフイドを
容易に形成できよう。タンパク質と混合したジス
ルフイドは抗原性であり、実際に時にはアレルギ
ー反応が臨床上観察されている。Gavras等の
New England J.Med.298、991（1978）を参照せ
よ。SQ14225のジスルフイド及び酸化劣化生成物
は、形成された場合には、たかだか阻害剤として
主として無効であると予期される。従つて
SQ14225に対する服用量応答は投与の条件及び
個々の患者によつて異なることが仮定されてい
る。更に、少くとも若干の患者では望ましくない
副効果が起こり、そして体内で阻害剤の有効濃度
の保持を調節することが困難である。 チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカル
ボキシル部分に容易に加水分解できる点でチオエ
ステル化合物は一般に極めて反応性であると思わ
れる。従つてチオエステルは温和な条件下でアシ
ル化のための活性をエステル中間体としてしばし
ば使用される。例えばアセチルチオのような基が
前記引用したOndetti等の特許でブロツキング基
として使用されている。またチオエステル中間体
はチロシジン又はグラミシジンＳのような環状ペ
プチドの生合成で生ずると仮定される。F.
LipmanのAccounts Chem.Res.6361（1973）を参
照せよ。 SQ14225に関する化合物はOndetti等の米国特
許第4046889号、第4052511号、第4053651号、第
4113715号及び第4154840号に開示されている。４
又は６損環によつて置換されたプロリンの５損複
素環式環を有するSQ14225の類似体の開示が関連
がある。SQ14225に関連したこの類似体の阻害有
効性は開示されていない。Ｌ−プロリンに対する
Ｄ−プロリンの置換は３−メルカプトプロパノイ
ルアミノ酸の阻害有効性を徹底的に減ずると報告
される（前記のD.W.Cushman等）。 今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左
側に対するアミノ酸の効果は測定されていない。
このアミノ酸は酵素に対する付加的認識位置とし
て作用すると思われる。これが本当である場合に
は、ここでアミノ酸を有する化合物が良好な阻害
剤であることが予想される。出願人は種々のアミ
ノ酸が有効であることそしてヒドロキシプロリ
ン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及び
Ｌ−５−オキソープロリン誘導体がすべて有効な
抗高血圧剤であること、そしてACEに対して高
い阻害有効性を有するごとを見出した。 本発明は式： （式中Ｒは水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
シクロペンタンカルボニル−Ｌ−リシル又は
R′であり、ここでR′はアセチル、プロパノイル、
ブタノイル、ベンゾイル又はシクロペンタンカル
ボニルであり；Ａはフエニルアラニル又はアラニ
ルであり、そのα−アミノ基はＲとアミド結合し
ている； R1は水素又はメチルであり； R2はＬ−プロリンであり、そのイミノ基は隣
接の
【式】とイミド結合している；そしてｎは
０又は１であり、ｎが０である時R1はメチルで
あり；そしてｎ＝１及びR1がメチルである時、
あり；そしてｎ＝１及びR1がメチルである時、
【式】部分はＤ構造である）を有する
化合物を製造する方法に関する。これらの化合物
はACEの阻害剤でありかつ口腔的に有効な抗高
血圧剤として有用である。 上記式の化合物の製造法は、原料化合物の合
成も含めて要約して示すと以下の通りである。本
発明の製造法は下記の、、、、、、
、、XII、、、Ｘ、、、
、、、、及び
に示した通りである。 (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオル
又はアルキルチオールとカツプリング剤の存
在で反応させること、ただしＲがR′（R′はホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロパノイ
ル、ベンゾイル又はシクロペンタンカルボニ
ルである）でありかつＡが本方法で製造した
化合物中でＤ−又はＬ−型の何れかのアミノ
酸である時にはＲは化合物Ｒ−Ａにおいて
R3（R3は酸敏感アミノ保護基である）であり
そして工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去しそ
して生成するＡ−ｓアリール又はアルキルエ
ステルをR′カツプリング化合物と反応させ
ること、 (C) (A)又は(B)の生成物をアルカリ金属硫化水素
又はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有す
る化合物を生ずること、 (D) 工程(C)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
はACEの阻害剤でありかつ口腔的に有効な抗高
血圧剤として有用である。 上記式の化合物の製造法は、原料化合物の合
成も含めて要約して示すと以下の通りである。本
発明の製造法は下記の、、、、、、
、、XII、、、Ｘ、、、
、、、、及び
に示した通りである。 (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオル
又はアルキルチオールとカツプリング剤の存
在で反応させること、ただしＲがR′（R′はホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、フエニルアセチル、フエニルプロパノイ
ル、ベンゾイル又はシクロペンタンカルボニ
ルである）でありかつＡが本方法で製造した
化合物中でＤ−又はＬ−型の何れかのアミノ
酸である時にはＲは化合物Ｒ−Ａにおいて
R3（R3は酸敏感アミノ保護基である）であり
そして工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去しそ
して生成するＡ−ｓアリール又はアルキルエ
ステルをR′カツプリング化合物と反応させ
ること、 (C) (A)又は(B)の生成物をアルカリ金属硫化水素
又はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有す
る化合物を生ずること、 (D) 工程(C)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はメチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(E)を行なうこと、 (E) 工程(D)の生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(E)を行なうこと、 (E) 工程(D)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(F) 工程(D)又は(E)の生成物をR2とカツプルさ
せること、の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオー
ル又はアルキルチオールとカツプリング剤の
存在で反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
せること、の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオー
ル又はアルキルチオールとカツプリング剤の
存在で反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はメチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1が水素である時
には工程(D)を行なわないこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1が水素である時
には工程(D)を行なわないこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(E) 工程(C)又は(D)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 (F) R3保護基を除去しそして結果の生成物を
R′カツプリング化合物と反応させて 式
せること、 (F) R3保護基を除去しそして結果の生成物を
R′カツプリング化合物と反応させて 式
【式】を有す
る化合物を生ずること、ＲがR′でありそし
てＡが本方法により製造された化合物でＤ−
又はＬ−型のアミノ酸である時には、Ｒは化
合物Ｒ−ＡにおいてR3であること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をペンタクロロフ
エノール、ペンタフルオロフエノール又はＮ
−ヒドロキシスクシンイミドと反応させるこ
と、ただしＲがR′でありそしてＡが本方法
により製造した化合物でＤ−又はＬ−型のア
ミノ酸である時には、Ｒは化合物Ｒ−Ａで
R3でありそして工程(B)と(C)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)からの生成物をR′カツプリング化
合物と反応させること、 (D) 工程(A)又は(C)からの生成物を 式
てＡが本方法により製造された化合物でＤ−
又はＬ−型のアミノ酸である時には、Ｒは化
合物Ｒ−ＡにおいてR3であること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をペンタクロロフ
エノール、ペンタフルオロフエノール又はＮ
−ヒドロキシスクシンイミドと反応させるこ
と、ただしＲがR′でありそしてＡが本方法
により製造した化合物でＤ−又はＬ−型のア
ミノ酸である時には、Ｒは化合物Ｒ−Ａで
R3でありそして工程(B)と(C)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)からの生成物をR′カツプリング化
合物と反応させること、 (D) 工程(A)又は(C)からの生成物を 式
【式】を有する
化合物と反応させること、ただしｎが１であ
り、かつR1がメチルである時には工程(E)を
行なうこと、 (E) 工程(D)の生成物を分割して
り、かつR1がメチルである時には工程(E)を
行なうこと、 (E) 工程(D)の生成物を分割して
【式】
がＤ−構造である化合物を生ずること、
(F) 工程(D)又は(E)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をH2Sと反応させ
て式Ｒ−Ａ−SHを有する化合物を生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をH2Sと反応させ
て式Ｒ−Ａ−SHを有する化合物を生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はメチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(D) 工程(B)又は(C)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) R2をアクリル酸又はメタクリル酸又はそ
の活性誘導体とカツプルさせて 式
せること、 の工程からなる方法； (A) R2をアクリル酸又はメタクリル酸又はそ
の活性誘導体とカツプルさせて 式
【式】（式中R1は水素又は
メチルである）を有する化合物を生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物をＲ−Ａ−BHと反応させ
ること、ただしR1がメチル基である時には
工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
と、 (B) 工程(A)の生成物をＲ−Ａ−BHと反応させ
ること、ただしR1がメチル基である時には
工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
の工程からなる方法；
(A) ＡをＲカツプリング化合物と反応させて式
Ｒ−Ａを有する化合物を生ずること、 (B) チオ酢酸をアクリル酸又はメタクリル酸と
反応させ、そして次に結果の生成物からアセ
チル基を除去すること、 (C) 工程(A)からの生成物を工程(B)からの生成物
と反応させて 式
Ｒ−Ａを有する化合物を生ずること、 (B) チオ酢酸をアクリル酸又はメタクリル酸と
反応させ、そして次に結果の生成物からアセ
チル基を除去すること、 (C) 工程(A)からの生成物を工程(B)からの生成物
と反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はメチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)からの生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)からの生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(E) 工程(C)又は(D)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオ又
はアルキルチオールとカツプリング剤の存在
で反応させること、ただしＲがR′でありか
つＡが本方法で製造した化合物でＤ−又はＬ
−型のアミノ酸である時にはＲが化合物Ｒ−
Ａ中でR3であり前記のチオールをＲ−Ａと
反応させた後にR3を除去し、そして結果の
生成物をR′カツプリング化合物と反応させ
ること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオ又
はアルキルチオールとカツプリング剤の存在
で反応させること、ただしＲがR′でありか
つＡが本方法で製造した化合物でＤ−又はＬ
−型のアミノ酸である時にはＲが化合物Ｒ−
Ａ中でR3であり前記のチオールをＲ−Ａと
反応させた後にR3を除去し、そして結果の
生成物をR′カツプリング化合物と反応させ
ること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はエチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(E) 工程(C)又は(D)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオー
ル又はアルキルチオールとカツプリング剤の
存在で反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａを有する化合物をアリールチオー
ル又はアルキルチオールとカツプリング剤の
存在で反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（水中
水素又はメチルである）を有する化合物を生
ずること、ただしR1がメチルである時には
工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分解して
ずること、ただしR1がメチルである時には
工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分解して
【式】
がＤ−構造である化合物を生ずること、
(E) R3保護基を除去しそして結果の生成物を
ベンゾイルカツプリング化合物と反応させて
式
ベンゾイルカツプリング化合物と反応させて
式
【式】を有する化
合物を生じること、ＲがR′でありかつＡが
本方法で製造した化合物でＤ−又はＬ−型の
アミノ酸である時にＲは化合物Ｒ−Ａ中で
R3であること、 (F) 工程(C)、(D)又は(E)の生成物をR2とカツプ
ルさせること、 の工程からなる方法； (A) ＡをＲカツプリング化合物と反応させて式
Ｒ−Ａを有する化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物を 式
本方法で製造した化合物でＤ−又はＬ−型の
アミノ酸である時にＲは化合物Ｒ−Ａ中で
R3であること、 (F) 工程(C)、(D)又は(E)の生成物をR2とカツプ
ルさせること、 の工程からなる方法； (A) ＡをＲカツプリング化合物と反応させて式
Ｒ−Ａを有する化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物を 式
【式】を有する
化合物と反応させること、ただしｎが１であ
りかつR1がメチルである時には工程(C)を行
なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
りかつR1がメチルである時には工程(C)を行
なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(D) 工程(B)又は(C)の生成物をR2にカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式R4−Ａ（R4は感光性アミノ保護基であ
る）を有する化合物を 式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式R4−Ａ（R4は感光性アミノ保護基であ
る）を有する化合物を 式
【式】を有する
化合物と反応させること、ただしｎが１であ
りかつR1がメチルである時には、工程(B)を
行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
りかつR1がメチルである時には、工程(B)を
行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(C) 工程(A)又は(B)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR4保護基を照射によ
り除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； XI(A) 式R3−Ａを有する化合物を
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR4保護基を照射によ
り除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； XI(A) 式R3−Ａを有する化合物を
【式】と反応させる
こと、ただしｎが１でありかつR1がメチル
である時には工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
である時には工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(C) 工程(A)又は(B)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； XII(A) 式
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； XII(A) 式
【式】を
有する化合物を２−メチルプロパンと反応さ
せ、そして次に結果の生成物からアセチル基
を除去すること、 (B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させて 式 を有する化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物からｔ−ブチル基を除去す
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
せ、そして次に結果の生成物からアセチル基
を除去すること、 (B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させて 式 を有する化合物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物からｔ−ブチル基を除去す
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(E) 工程(C)又は(D)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式
【式】
を有する化合物を２−メチルプロペンと反応
させ、そして次に結果の生成物からアセチル
基を除去すること、 (B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させて 式 （式中ＲはR3又はR4である）を有する化合
物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (D) 工程(C)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 (E) 工程(D)の生成物からｔ−ブチル基を除去す
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(F)を行なうこと、 (F) 工程の(E)の生成物を分割して
させ、そして次に結果の生成物からアセチル
基を除去すること、 (B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させて 式 （式中ＲはR3又はR4である）を有する化合
物を生ずること、 (C) 工程(B)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (D) 工程(C)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 (E) 工程(D)の生成物からｔ−ブチル基を除去す
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(F)を行なうこと、 (F) 工程の(E)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(G) 工程(E)又は(F)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａ（式中ＲはR3又はR4である）を
有する化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、ｐ−ニトロフエノール、ｏ−ニトロフエ
ノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、ペンタクロロフエノール、ペンタフルオ
ロフエノール及びＮ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミドから
なる群から選択された化合物と反応させ、そ
して結果の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて式
せること、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａ（式中ＲはR3又はR4である）を
有する化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、ｐ−ニトロフエノール、ｏ−ニトロフエ
ノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、ペンタクロロフエノール、ペンタフルオ
ロフエノール及びＮ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミドから
なる群から選択された化合物と反応させ、そ
して結果の生成物をアルカリ金属硫化水素又
はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて式
【式】（式中R1は
水素又はメチルである）を有する化合物を生
ずること、ただしｎが１でありかつR1がメ
チルである時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
ずること、ただしｎが１でありかつR1がメ
チルである時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(D) 工程(B)又は(C)の生成物をR2とカツプルさ
せること、 (E) 工程(D)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (F) 工程(E)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； (A) R2をアクリル酸又はメタクリル酸とカ
ツプルさせて 式
せること、 (E) 工程(D)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (F) 工程(E)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法； (A) R2をアクリル酸又はメタクリル酸とカ
ツプルさせて 式
【式】を有する化合物を生
ずること、
(B) 式Ｒ−Ａ（式中ＲはR3又はR4である）を有
する化合物をＮ−ビドロキシスクシンイミ
ド、ｐ−ニトロフエノール、ｏ−ニトロフエ
ノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド、ペンタクロロ
フエノール又はペンタフルオロフエノールか
らなる群から選択された化合物と反応させ、
そして結果の生成物をアルカリ金属硫化水素
又はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有す
る化合物を生ずること、 (C) 工程(A)の生成物を工程(B)の生成物と反応さ
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させて 式
する化合物をＮ−ビドロキシスクシンイミ
ド、ｐ−ニトロフエノール、ｏ−ニトロフエ
ノール、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミド、ペンタクロロ
フエノール又はペンタフルオロフエノールか
らなる群から選択された化合物と反応させ、
そして結果の生成物をアルカリ金属硫化水素
又はH2Sと反応させて式Ｒ−Ａ−SHを有す
る化合物を生ずること、 (C) 工程(A)の生成物を工程(B)の生成物と反応さ
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3又はR4保護基を除
去すること、 (E) 工程(D)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させて 式
【式】（式中Ｒ
は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしR1がメチルである時に
は、工程(F)を行なうこと、 (F) 工程(E)の生成物を分割して
生ずること、ただしR1がメチルである時に
は、工程(F)を行なうこと、 (F) 工程(E)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
の工程からなる方法；
(A) R2を式
【式】を有す
る化合物にカツプルさせること、
(B) 工程(A)の生成物からアセチル基を除去して
式
式
【式】（式中R1は水
素又はメチルである）を有する化合物を生ず
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
ること、ただしｎが１でありかつR1がメチ
ルである時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(D) 工程(B)又は(C)の生成物を式Ｒ−Ａを有する
化合物と反応させること、 の工程からなる方法； (A) 式R3−R2を有する化合物をR2と反応す
ることができる固相樹脂にカツプルさせ、そ
して結果の複合体からR3保護基を除去する
こと、 (B) 式
化合物と反応させること、 の工程からなる方法； (A) 式R3−R2を有する化合物をR2と反応す
ることができる固相樹脂にカツプルさせ、そ
して結果の複合体からR3保護基を除去する
こと、 (B) 式
【式】を有する
化合物を工程(A)のR2−樹脂複合体にカツプ
ルさせること、 (C) 工程(B)の結果の複合体を開裂して式
ルさせること、 (C) 工程(B)の結果の複合体を開裂して式
【式】（式中R2
は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつR1が
メチルである時には、工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
生ずること、ただしｎが１でありかつR1が
メチルである時には、工程(D)を行なうこと、 (D) 工程(C)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
の工程からなる方法；
(A) 式R3−R2を有する化合物をR3と反応す
ることができる固相樹脂にカツプルさせそし
て結果の複合体からR3保護基を除去するこ
と、 (B) 式
ることができる固相樹脂にカツプルさせそし
て結果の複合体からR3保護基を除去するこ
と、 (B) 式
【式】を有する
化合物を工程(A)のR2−樹脂複合体にカツプ
ルさせそして結果の複合体からCbo基を除去
すること、 (C) 式R3−Ａを有する化合物を工程(B)の生成
物にカツプルさせること、 (D) 工程(C)の複合体からR3保護基を除去する
こと、 (E) Ｒカツプリング化合物を工程(D)の複合体に
カツプルさせること、 (F) 工程(E)の複合体を開裂して 式
ルさせそして結果の複合体からCbo基を除去
すること、 (C) 式R3−Ａを有する化合物を工程(B)の生成
物にカツプルさせること、 (D) 工程(C)の複合体からR3保護基を除去する
こと、 (E) Ｒカツプリング化合物を工程(D)の複合体に
カツプルさせること、 (F) 工程(E)の複合体を開裂して 式
【式】（式
中R1は水素又はメチルである）を有する化
合物を生ずること、ただしｎが１でありかつ
R1がメチルである時には工程(G)を行なうこ
と、 (G) 工程(F)の生成物を分割して
合物を生ずること、ただしｎが１でありかつ
R1がメチルである時には工程(G)を行なうこ
と、 (G) 工程(F)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
の工程からなる方法；
(A) 式Ａ−チオエステルを有する化合物を
H2Sと反応させて式Ａ−SHを有する化合物
を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
H2Sと反応させて式Ａ−SHを有する化合物
を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物をアクリル酸又はメタクリ
ル酸と反応させて 式
【式】（R1が水素
又はメチルである）を有する化合物を生ずる
こと、ただしR1がメチルである時には、工
程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
こと、ただしR1がメチルである時には、工
程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】
がＤ−構造である化合物を生ずること、
(D) 工程(B)又は(C)の生成物とＲカツプリング化
合物と反応させること、 (E) R2を工程(D)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａ−SHを有する化合物を 式
合物と反応させること、 (E) R2を工程(D)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式Ｒ−Ａ−SHを有する化合物を 式
【式】（式中Ｘは
ブロモ、クロロ又はヨードである）を有する
化合物と反応させること、 (B) R2を工程(A)の生成物にカツプルさせて式
化合物と反応させること、 (B) R2を工程(A)の生成物にカツプルさせて式
【式】（式中R1
は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつR1が
メチルである時には、工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
生ずること、ただしｎが１でありかつR1が
メチルである時には、工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
の工程からなる方法；
XI(A) 式R3−SHを有する化合物をアクリル酸
又はメタクリル酸と反応させて 式
又はメタクリル酸と反応させて 式
【式】（式中R1
は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしR1がメチルである時に
は、工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
生ずること、ただしR1がメチルである時に
は、工程(B)を行なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(C) R2を工程(A)又は(B)の生成物にカツプルさ
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (E) 工程(D)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； XII(A) 式Ａ−SHを有する化合物をアクリル酸
又はメタクリル酸と反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させて 式
せること、 (D) 工程(C)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (E) 工程(D)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； XII(A) 式Ａ−SHを有する化合物をアクリル酸
又はメタクリル酸と反応させること、 (B) 工程(A)の生成物をＲカツプリング化合物と
反応させて 式
【式】（式中
R1は水素又はメチルである）を有する化合
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
物を生ずること、ただしR1がメチルである
時には工程(C)を行なうこと、 (C) 工程(B)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合物を
生ずること、
(D) R2を工程(B)又は(C)の生成物にカツプルさ
せること、 の工程からなる方法。 (A) 式
せること、 の工程からなる方法。 (A) 式
【式】を有す
る化合物をｏ−ニトロベンジルアルコールと
反応させて式 （式中R1は水素又はメチルである）を有す
る化合物を生ずること、ただしｎが１であり
かつR1がメチルである時には、工程(B)を行
なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
反応させて式 （式中R1は水素又はメチルである）を有す
る化合物を生ずること、ただしｎが１であり
かつR1がメチルである時には、工程(B)を行
なうこと、 (B) 工程(A)の生成物を分割して
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(C) 工程(A)又は(B)の生成物からｏ−ニトロベン
ジル基を照射により除去すること、 (D) R2を工程(C)の生成物にカツプルさせるこ
と、 (E) 工程(D)の生成物からアセチル基を除去する
こと、 (F) 工程(E)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； XI(A) 式
ジル基を照射により除去すること、 (D) R2を工程(C)の生成物にカツプルさせるこ
と、 (E) 工程(D)の生成物からアセチル基を除去する
こと、 (F) 工程(E)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； XI(A) 式
【式】
（式中R1は水素又はメチルである）を有する
化合物をＨ−Ｘ（式中Ｘは臭素又は塩素であ
る）と反応させて式
化合物をＨ−Ｘ（式中Ｘは臭素又は塩素であ
る）と反応させて式
【式】を有する化合物
を生ずること、ただしｎが１でありかつR1
がメチルである時には出発物質を分割してＨ
−Ｘとの反応の前に
がメチルである時には出発物質を分割してＨ
−Ｘとの反応の前に
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物と反応させること、 (C) R2を工程(B)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式
化合物と反応させること、 (C) R2を工程(B)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式
【式】
（式中R1は水素又はメチルである）を有する
化合物をＨ−Ｘ（式中Ｘは鼻素又は塩素であ
る）と反応させて式
化合物をＨ−Ｘ（式中Ｘは鼻素又は塩素であ
る）と反応させて式
【式】を有する化合物
を生ずること、ただしｎが１でありかつR1
がメチルである時には、出発物質を分割して
Ｈ−Ｘとの反応の前に
がメチルである時には、出発物質を分割して
Ｈ−Ｘとの反応の前に
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(B) 工程(A)の生成物をチオ安息香酸又はチオ酢
酸と反応させること、 (C) 工程(B)の生成物からベンゾイル又はアセチ
ル基を除去すること、 (D) 工程(C)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 (E) R2を工程(D)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式
酸と反応させること、 (C) 工程(B)の生成物からベンゾイル又はアセチ
ル基を除去すること、 (D) 工程(C)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 (E) R2を工程(D)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) 式
【式】（式中R1は水
素又はメチルである）を有する化合物を
PBr3と反応させて 式
PBr3と反応させて 式
【式】を有する
化合物を生ずること、ただしｎが１でありか
つR1がメチルである時には、出発物質を分
割してPBr3との反応の前に
つR1がメチルである時には、出発物質を分
割してPBr3との反応の前に
【式】がＤ−構造である化合
物を生ずること、
(B) 工程(A)の生成物を式Ｒ−Ａ−SHを有する
化合物と反応させること、 (C) R2を工程(B)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸を２−メチルプロペンと反応さ
せて３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物からベンゾイル基を除去す
ること、 (C) 工程(B)の生成物を式Ｒ（又はR′）−Ａを有
する化合物を反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）
−Ａ〕−チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生ずること、 (D) 工程(C)の生成物からｔ−ブチルエステル基
を除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸ｔ−ブチルエステルを式R3−Ａを
有する化合物と反応させて式３−（R3−Ａ）
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルを有する化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）−
Ａ〕チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルを有する化合物を生ずるこ
と、 (D) 工程(C)の生成物からｔ−ブチルエステル基
を除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸からベンゾイル基を除去するこ
と、 (B) 工程(A)の生成物を式R3−Ａを有する化合
物と反応させて式３−（R3−Ａ）チオ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を有する化合物を生
ずること、 (C) 工程(B)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (D) 工程(C)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）−
Ａ〕チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を有
する化合物を生ずること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸を式R3−Ａを有する化合物と反応
させて式３−（R3−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸を有する化合物を生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 (C) 工程(B)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (D) 工程(C)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させること、 の工程からなる方法；及び XI(A) 式３−（R2−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸を有する化合物をR2とカツ
プルさせること、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させること、 の工程からなる方法 便宜上、下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイ
ルであり、Ａがフエニルアラニルであり、R1が
メチルであり、R2がＬ−プロリンでありそして
ｎが１である化合物、即ちN〓−〔３−N〓−ベンゾ
イルフエニルアラニルーチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを製造するために
必要な工程に関して記載した。しかしながら、所
望の基を適切な場所でプロセスを例示するため使
用したものと取換えることによつて他の化合物を
製造できることは当業者に理解されよう。例え
ば、下記のすべての方法でＬ−プロリンの代りに
Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ−３，４
−デヒドロプロリン、Ｌ−３−ヒドロキシプロリ
ン、Ｌ−４−ヒドロキシプロリン、Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸又はＬ−５−オキソ−プロ
リンを置換できる。Ａに対して列挙したすべての
アミノ酸をこれらの方法でフエニルアラニンの代
りに同様に置換できる。他に特記しない限り、適
当に置換を行なうことによつて他の所望の化合物
を製造できる。 ここに記載した幾つかの方法ではR3がＨ、Bz、
Boc、又はDdzであるN〓−R3−チオフエニルアラ
ニンをメタクリル酸又はエステル又は３−ブロモ
−２−メチルプロピオン酸と反応させて３−N〓
−R3−フエニルアラニルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸又はエステルを生成する。次にこの化合
物を分割して３−N〓−R3−フエニルアラニルチ
オ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸又はエステルを
生成してその後Ｌ−Proと反応させて所望の生成
物を生成する。別の方法ではR4がBz、Bpoc、
DdzであるN〓−R4−フエニルアラニン又はN〓−
R4−フエニルアラニン活性エステルを３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸又はエステルと
反応させて３−N〓−R4−フエニルアラニルチオ
−２−メチルプロピオン酸又はエステルを生成す
る。次にこの化合物を分割して３−N〓−R4−フ
エニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸又はエステルを生成し、その後Ｌ−Proと反応
させて所望の生成物を生成する。他の方法では
R5がCbo、アセチル又はアミである３−R5−チ
オ−２−メチルプロピオン酸又はエステルを分割
して３−R5−チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸又はエステルを生成しその後にＲ−Ａと反応さ
せる。 式の化合物を合成するためここに記載する方
法で出発物質として使用する３−ベンゾイルチオ
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸はケミカルダイナ
ミツクス社、3001ハドレーロード、サウスプレイ
ンフイールド、ニユージヤージーから市販されて
いる。 下記の方法で列挙したものの外にこれらを要す
る工程に対して従来のカツプリング法を使用でき
る。カツプリング法の例は混合無水物（MA）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、アジ
ド、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオ
キシ−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、Ｎ
−イソブチルオキシカルボニル−２−イソブチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン、合成無水
物、ウツドワードの試薬Ｋ（Ｎ−エチル−５−フ
エニルイソオキサゾリウム−3′−スルホネート）、
又はカルボニルジイミダゾール（CDI）法を含
む。これらの方法を調べるためにMethodender
Organischen Chemie（ホーベン−ワイル）第
巻第部、第１頁以下（1974）を参照せよ。 同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）保
護基を使用する下記の方法では、何れかの酸敏感
アミノ保護基、例えば２−（４−ビフエニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、２−フエ
ニルイソプロピルオキシカルボニル（Ppoc）ベ
ンジルオキシカルボニル（Cbo）又は他の酸敏感
Ｎ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の
手段、例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸
（TFA）、酢酸中のHCl、冷トリフルオロメタン
スルホン酸及びメタノール性アンモニアにより行
なうことができる。Methodender Organishen
Chemie（ホーベン−ワイル）第Ｖ巻、第部、
第376頁以下（1974）を参照せよ。 好適方法により、従来のカツプリング剤と無
水媒体の存在でN〓−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルフエニルアラニン（Boc−Phe）をチオフ
エノールと反応させてN〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−チオフエニルアラニンフエニルエ
ステルを生ずる。エチルアセテート中のMA法
を使用してこれを行なう。 第２工程では、工程１からの生成物をトリフ
ルオロ酢酸とアニソールに反応させることで
Boc保護基を除去する。次にこの脱保護した生
成物をエタノール中の塩化水素と反応させてチ
オフエニルアラニンフエニルエステルの塩酸塩
を生ずる。この保護基を酢酸又は有機溶媒、メ
タンスルホン酸又は置換したメタンスルホン酸
中の塩化水素又は臭化水素で除去できる。この
後の化合物をエチルアセテートとNa2CO3を含
有する水の混合物中の塩化ベンゾイルと反応さ
せてN〓−ベンゾイル−チオフエニル−アラニ
ンフエニルエステルを生ずる。 第３工程では、工程２からの最終生成物をエ
タノール中のNaSHと窒素の存在で反応させて
N〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニン（Bz
−Phe−SH）を生ずる。この工程はBull，
Chem.Soc，Jap、38、320（1965）の変型であ
る。 別法として、工程１からのフエニルエステル
を工程３に記載したようにNaSHと反応させて
Boc−Phe−SHを生ずる。又は混合無水物法
を使用してBoc−PheをH2Sとカツプリングに
よりBoc−Phe−SHを製造できる。J.Am.
Chem.Soc、74、4726（1952）を参照せよ。次
に工程２の方法に類似した方法に従つてベンゾ
イル−チオフエニルアラニン（Be−Phe−SH）
を生ずる。 第２の別法として、NaOHの存在で塩化ベ
ンゾイルをPheと反応させることによつてBz−
Phe−SHを得ることができる。次に混合無水
物法を使用してこの生成物をH2Sとカツプルさ
せる。J.Biol.Chem、138、627（1941）を参照
せよ。 第４工程ではトルエンの存在でこのチオ酸を
メタクリル酸と共に加熱して３−（N〓−ベンゾ
イル−フエニルアラニルチオ）−２−メチル−
プロピオン酸を生ずる。 この工程の生成物を工程５で分割して結晶
化、液体クロマトグラフイー、向流分配法、イ
オン交換又は３−ニトロ−Ｄ−チロシンメチル
エステル又はヒドラジド、３−ニトロ−Ｄ−チ
ロシンメチルエステル又はヒドラジド、ｄ−
（＋）−α−メチルベンジルアミン又は１−（−）
−α−メチルベンジルアミン、キニン、（−）−
エフエドリン又はＮ，Ｎ−デシクロヘキシルア
ミンのような分割剤を使用してN〓−（３−ベン
ゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では次にDCC又はMA法を使用して
この酸をＬ−プロリンｔ−ブチルエステルとカ
ツプルさせてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生ずる。このエステルをアニソールとTFAの
混合物に溶解させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイ
ル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。別法
として、DCC又はMA法を使用して工程５から
の生成物をヒドロキシスクシンイミドとカツプ
ルさせ、次にこの生成物をＬ−プロリンと反応
させて同一の生成物を生ずる。 収率が一般に高くかつ生成物が容易に結晶化
するのでN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンを製造する前記の方法が好
適である。 更に、フエニルアラニル部分が純粋なＬ−、
Ｄ−又はＤ，Ｌ−型の何れかで得られるのでこ
の方法が好適である。即ち、出発物質として
Boc−Ｌ−Phe又はBoc−Ｄ−Pheを使用する
ことによつて、N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン又はN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンが得られる。Boc−Ｌ−Pheとboc−Ｄ−
Pheの混合物を使用することによつてＤ，Ｌ−
型が得られる。 前記の工程４のメタクリル酸の代りにアクリ
ル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘導体を
生ずる。 工程１のboc−Pheの代りに、1979年８月14
日出願した米国特許出願第64897号ないし第
64903号、1980年１月30日出願した米国特許出
願第116950号及び第116951号及び1980年３月３
日出願した第121188号に記載した方法により製
造した適切なＲ−Ａ化合物を置換しそして工程
１及び３〜６の方法に従つて、所望のＲ及びＡ
基を有する化合物が得られる。 （前記の方法） 第２好適方法により、硫酸の存在で３−ベン
ゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を２
−メチルプロパンと反応させて３−ベンゾイル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルを生ずる。 第２工程では従来の脱保護法によりベンゾイ
ル基を除去して３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
従来の脱保護法の例は水酸化アンモニウム、メ
タノール中のアンモニア及びメタノール中のア
トリウムメトキシドを使用することを含む。 第３工程では、活性エステルカツプリング法
を使用して工程２の生成物をN〓−ベンゾイル
フエニルアラニン（Bz−Phe）とカツプルさせ
て３−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチオ
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テルを生成する。有用な活性エステルはＮ−ス
クシンイミジルエステル、ｐ−ニトロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル及び
Bz−Pheの類似物を含む。 別法として、低ラセミ化カツプリング法、例
えばEEDQ法、酸アジド法又はDCC法を使用し
てラセミ化抑制剤、例えば１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールと共に工程２からの生成物を
Bz−Pheとカツプルさせて３−N〓−ベンゾイ
ルフエニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸ｔ−ブチルエステルを生成する。 工程４は従来の脱保護法を使用して工程３の
生成物からｔ−ブチルエステル基を除去して３
−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 工程５では、DCC又はMA法を使用して工程
４の生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと
カツプルさせてＮ−スクシンイミジルエステル
を生成する。次にこの生成物をＬ−プロリンと
反応させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。このＮ−ヒドロ
キシスクシインイミドを他の活性エステル前駆
体と置換して他の有用な活性エステルを生成で
きる。別法として、DCC又はMA法を使用して
工程４の生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テルとカツプルさせて同一生成物のｔ−ブチル
エステルを生成できる。従来の脱保護法を使用
してこのｔ−ブチルエステル基を除去する。 出発物質としてBz−Ｌ−Phe、Bz−Ｌ−Phe
又はBz−Ｄ、Ｌ−Pheを使用して、下記の化合
物が得られる：N〓−〔３−（N2−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン、N〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ン又はN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−
フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリン。ここに記載する方
法に従つてBz−Pheの純粋なＬ−、Ｄ−又は
Ｄ，Ｌ−形が得られる。 工程３のBz−Pheの代りに、1979年８月14日
出願した米国特許出願第064897号ないし第
064903号及び1980年３月３日出願した第121188
号に記載した方法により製造した最適なＲ−Ａ
化合物を置換することそして工程３〜５の方法
に従つて所望のＲ及びＡ基を有する化合物が得
られる。 （前記の方法） 第３好適方法では１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールの存在でDCC法又はMA法を使用して
最初にN〓−Bpoc−Pheを３−メルカプト−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（方法、工程１−２に記載したように製造し
た）にカツプルさせて３−N〓−Bpoc−フエニ
ルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生成する。 第２工程では工程１で製造したエステルを脱
保護して３−N〓−フエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。 第３工程では、工程２の生成物をハロゲン化
ベンゾイル、例えば塩化ベンゾイル又は臭化ベ
ンゾイル又は安息香酸のベンゾトリアゾリル、
ｐ−ニトロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、５
−１ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル、ペンタクロロフエニル又はペンタフルオロ
フエニルエステルにカツプルさせて３−N〓−
ベンゾイルフエニルアラニルチオ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ず
る。 第４工程では、方法、工程４に記載したよ
うにｔ−ブチルエステル基を除去する。 第５工程では、方法、工程５に記載したよ
うに工程４の生成物をＬ−プロリン又はＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルにカツプルさせて
N〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンを生成する。 工程１のPheの代りに任意の所望のＡ基を置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程３に記載したベンゾイルカツプリ
ング化合物中のベンゾイル部分の代りにＲを置
換することによつて工程２の化合物に任意の所
望のＲ基をカツプルできる。 （前記の方法） 第４好適方法では、前記の方法、工程１に
記載したように最初にN〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルフエニルアラニンをチオフエノール
にカツプルさせてN〓−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルチオフエニルアラニンフエニルエステル
を生ずる。 第２工程では、次に窒素の存在でこのエステ
ルをエタノール中のNaSHと反応させてチオ
酸、N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チオ
フエニルアラニンを生ずる。また方法に記載
したようにN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
フエニルアラニンをH2Sと反応させることによ
つてこのチオ酸を製造できる。 第３工程では、このチオ酸をトルエン中のメ
タクリル酸と共に加熱して３−（N〓−ｔ−ブチ
ルオキシ−カルボニル−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、方法、工程５に記載したよ
うにこの生成物の分割を行なう。 第５工程では、次にTFAとアニソールの混
合物との反応によつて結果の生成物を脱保護し
て３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。
方法、工程６に記載したようにN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
を生ずる。 別法として、DCC又はMA法を使用して工程
４からの生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テルとカツプルできる。この生成物をTFAと
アニソールとの反応によつて脱保護する。次に
結果の生成物を塩化ベンゾイルと反応させて所
望の化合物を生ずる。 第２別法として、DCC又はMA法を使用して
工程４からの生成物をＮ−ヒドロキシスクシン
イミドとカツプルできる。次にこの生成物をＬ
−プロリンと反応させる。結果の生成物を脱保
護し、前記のように塩化ベンゾイルと反応させ
て所望の生成物を生ずる。 第３別法として、酢酸中の塩化水素の混合物
を使用して工程２からの生成物を脱保護して
Phe−SHの塩化水素塩を生ずる。次にこの生
成物をメタクリル酸と共に加熱しそして工程３
及び４に記載したように分割する。結果の生成
物をNa2CO3中の塩化ベンゾイルと反応させて
所望の化合物を得る。 工程３のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。この方法の工程１のBoc−Pheの代りに方
法に関して前記のような任意の所望のＲ−Ａ
化合物を置換できる。所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得るために、工程５の脱保護による
Ｒ基の除去は不必要である。 （前記の方法） 第５好適方法では、従来の脱保護法を使用し
て３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸からベンゾイル基を除去する。 第２工程では、方法、工程３に記載したよ
うに活性エステルカツプリング法を使用して工
程１の生成物をN〓−Boc−Pheにカツプルさせ
て３−N〓−Boc−フエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 アニソール中のトリフルオロ酢酸（TFA）
を使用して工程２からの生成物を第３工程で脱
保護膜して３−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸のTFA塩を生ずる。 第４工程では、工程３からの生成物を
NaHCO3中の塩化ベンゾイルと反応させて３
−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルイオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 方法、工程５に記載した方法に従つてN〓
−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを第５工程で製造する。 工程２のPheの代りに任意の所望のＡ基を置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程４に記載したように塩化ベンゾイ
ルカツプリング化合物のベンゾイル部分の代り
にＲを置換することによつて任意の所望のＲ基
を工程３の生成物にカツプルできる。 （前記の方法） 第６好適方法では、方法、工程３に記載し
たように活性エステルカツプリング法を使用し
て３−メルカプト−２−Ｄ−メチル−プロピオ
ン酸をN〓−Bpoc−Pheにカツプルさせて３−
N〓−Bpoc−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生成する。 第２工程では、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在でDCC法又はMA法を使用してＬ
−prot−ブチルエステルを工程１の生成物にカ
ツプルさせてN〓−〔３−N〓−Bpoc−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生成す
る。 希釈TFAを使用して第３工程でBpoc保護基
を除去してN〓−〔３−フエニルアラニル−チオ
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルのTFA塩を生ずる。 第４工程では、方法、工程４に記載したよ
うに工程３の生成物を塩化ベンゾイルと反応さ
せてN〓−〔３−N〓−ベンゾイルフエニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルを生成する。 第５工程では、従来の脱保護法を使用してこ
のｔ−ブチルエステルを除去してN〓−〔３−N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生
成する。 工程１のpheの代りに所望のＡを置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
工程４に記載した塩化ベンゾイルカツプリング
化合物のベンゾイル部分の代りにＲを置換する
ことによつて所望のＲ基を工程３の生成物にカ
ツプルできる。 （前記XIの方法） 第７好適方法では、方法、工程２に記載し
たように製造した３−N〓−Boc−フエニルア
ラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を、
DCC又はMA法を使用してＮ−ヒドロキシスク
シンイミドとカツプルさせ、次にこの生成物を
方法、工程５に記載したようにＬ−Proと反
応させてN〓−〔３−（N〓−Boc−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを生成する。 第２工程では、方法、工程３に記載したよ
うにN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンのTFA
塩を製造する。 第３工程では、塩化ベンゾイルを方法、工
程４に記載したように工程２の生成物と反応さ
せてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを生成する。 工程１のPheの代りに何れかの所望のＡを置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程３に記載した塩化ベンゾイルカツ
プリング化合物のベンゾイル部分の代りにＲを
置換することによつて何れかの所望のＲ基を工
程２の生成物にカツプルできる。 方法、及びにおいて、純粋なＬ−、Ｄ
−、又はＤ，Ｌ−形の何れかでＡ部分、例えば
フエニルアラニルを得ることも可能である。例
えば、出発物質としてBpoc−Ｌ−Phe又は
Bpoc−Ｄ−Pheを使用することによつて、N〓
−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリン又はN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｄ−フエニル−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンが得られる。
Boc−Ｌ−PheとBoc−Ｄ−Pheの混合物を使
用することによつて、Ｄ，Ｌ−形が得られる。 （前記の方法） 第８好適方法では、MA法を使用してBoc−
Pheを最初にペンタクロロフエノールと反応さ
せてN〓−ブチルオキシカルボニル−フエニル
アラニンペンタクロロフエニルエステル（Boc
−Phe−OPcp）を生ずる。この反応において
ペンタクロロフエノールの代りにペンタフルオ
ロフエノール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを使用できる。 第２工程では、このエステルを酢酸中の塩化
水素又は臭化水素と反応させてPheペンタクロ
ロフエニルエステルのHCl又はHBr塩を生ず
る。 第３工程では、この塩をエチルアセテートと
水の重炭酸ナトリウムの溶液中の塩化ベンゾイ
ルと反応させてBz−Pheペンタクロロフエニル
エステル（Bz−Phe−OPcp）を生ずる。 第４工程では、周知のカツプリング剤の何れ
かを使用してBz−Phe−OPcpを３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸にカツプルさせて
３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を生成する。 第５工程では、前記の分割剤の何れかを使用
してこの生成物を分割する。 第６工程では、好ましくはDCC又はMA法を
使用して分割した生成物をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルとカツプルさせてN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 最後に、このエステルをアニソールとTFA
の混合物に溶解させて所望の化合物を生ずる。 工程４の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸又
は２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。この方法の工程１
のBoc−Pheの代りに方法に関して前記のよ
うな任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換できる。
所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得るために
工程２及び３は省略される。 （前記の方法） 第９好適方法では、MA法を使用してH2Sの
存在でN〓−ベンゾイル−フエニルアラニン
（Bz−Phe）を反応させてN〓−ベンゾイル−チ
オフエニルアラニン（Bz−Phe−SH）を生ず
る。 第２工程では、前記の方法、工程４に記載
したように、Bz−Phe−SHをメタクリル酸と
反応させる。 次に工程２の生成物を前記の方法、工程５
に記載したように第３工程で分割する。 第４工程では、分割した生成物をＬ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルとカツプルさせ、次に
TFAとアニソールに溶解させて前記の方法、
工程６に記載したような所望の化合物を生ず
る。別法として、DCC又はMA法を使用して工
程３の生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド
とカツプルさせ、次にＬ−プロリンと反応させ
て同一の生成物を生ずる。 この方法の工程１のBz−Pheの代りに方法
に関して前記のように任意のＲ−Ａ化合物を置
換して所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得る
ことができる。工程２のメタクリル酸の代りに
アクリル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。 （前記の方法） 第10好適方法では、メタクリル酸を最初にＮ
−ヒドロキシンイミドとカツプルさせ、続いて
Ｌ−プロリンと反応させて２−メチルプロペノ
イル−Ｌ−プロリンを生ずる。 別法として、塩化メタクリロイルをＬ−プロ
リンと反応させて２−メチルプロペノイル−Ｌ
−プロリンを生ずる。 第１工程に対する第２別法として、MA法を
使用してメタクリル酸をＬ−プロリンｔ−ブチ
ルとカツプルさせて２−メチルプロペノイル−
Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステルを生じ、こ
れを次にTFAで脱保護して２−メチルプロペ
ノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。 第２工程では、これらの方法の何れかで製造
した２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを
トルエンの存在でN〓−ベンゾイル−チオフエ
ニル−アラニン（Bz−Phe−SH）と共に加熱
して所望の化合物を生ずる。 別法として、前記の工程２の２−メチルプロ
ペノイル−Ｌ−プロリンの代りに２−メチル−
プロペノイル−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエス
テルを置換できる。次に得られた生成物を
TFAで脱保護して所望の化合物を生ずる。 工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸、
又は別法として塩化メタクリロイルの代りに塩
化アクリロイルを置換して３−チオプロピオン
酸誘導体を生ずることができる。この方法の工
程２でBz−Phe−SHの代りに所望のＲ−Ａ−
SH化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得ることができる。 XI （前記の方法） 別の方法では、塩化ベンゾイルをNaOH溶
液中のフエニルアラニンと反応させてJ.Biol.
Chem.138、627−629（1941）に記載したように
N〓−ベンゾイル−フエニルアラニン（Bz−
phe）を生ずる。 第２工程では、チオ酢酸をメタクリル酸と反
応させて３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸を生ずる。次にこの酸をメタノールとア
ンモニアの混合物に溶解させて３−メルカプト
−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、MA法を使用して工程１から
のBz−Pheを過剰のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドと反応させる。次に結果の生成物を工程２
から３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸
と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生
ずる。 第４工程では、周知の方法の何れかを使用し
て工程３の生成物を分割する。 第５工程では、MA法を使用して工程４の分
割生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反
応させる。次に結果の生成物をＬ−プロリンと
反応させて所望の化合物を生ずる。 別法として、前記の工程５のＬ−プロリンの
代りにＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルを置
換できる。これを行なう場合には所望の生成物
を得るために、アニソールの存在で、例えば
TFAで結果の生成物を脱保護しなければなら
ない。 この方法の工程２でメタクリル酸の代りにア
クリル酸を使用して３−チオプロピオン酸誘導
体を得ることができる。工程３の３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸の代りに２−メル
カプトプロピオン酸をまた置換して２−チオプ
ロピオン酸誘導体を得ることができる。この方
法の工程３でBz−Pheの代りに前記の任意の所
望のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基
を有する化合物を得ることができる。 （前記の方法） この方法では、MA法を使用してN〓−ベン
ゾイル−フエニルアラニン（Bz−Phe）をチオ
フエノールと反応させてN〓−ベンゾイル−チ
オフエニルアラニンフエニルエステルを生ず
る。 別法として、前記の工程１のBz−Pheの代り
にBoc−Pheを置換できる。次にBoc基を脱保
護しかつ続く工程で塩化ベンゾイルと反応させ
てN〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルを生ずる。 他の別法として、前記の工程１でMA反応に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを使用できる。 第２工程では、前記の方法、工程３に記載
するように、工程１の生成物をNaSHと反応さ
せてN〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニン
を生ずる。 別法に、工程１の生成物をアルカリ性溶液中
のH2Sと反応させてN〓−ベンゾイル−チオフ
エニルアラニンを生ずることができる。
Naturwissenschaften、40 242−243（1953）を
参照せよ。 第３工程では、工程２の生成物を過剰のメタ
クリル酸と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−
フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオ
ン酸を生成する。 第４工程では、周知の方法の何れかを使用し
て工程３の生成物を分割する。 第５工程では、分割生成物をＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドと反応させ、続いて方法、工
程５及び前記の別工程に記載したようにＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルと反応させる。 工程３でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のBz−Pheの代りに前記の
ように任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換して所
望のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることがで
きる。 （前記の方法） 続く方法では、前記の方法、工程１に記載
したようにBoc−Pheを最初にチオフエノール
とカツプルさせてN〓−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−チオフエニルアラニンフエニルエステ
ルを生ずる。次にこのフエニルエステルをアル
カリ性溶液中のNaSH又はH2Sと反応させて、
前記の方法、工程２に記載したように、第２
工程でBoc−Phe−SHを生ずる。 第３工程では、工程２の生成物を過剰のメタ
クリル酸と反応させて前記の方法、工程３に
記載したように、３−（N〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−フエニルアラニルチオ）−２−メ
チルプロピオン酸を生成する。 第４工程では、前記の方法、工程５に記載
したもののような周知の方法の何れかを使用し
て第３工程の生成物を分割する。 第５工程では、工程４の分割生成物をエチル
アセテート中のHClと反応させる。次に
Na2CO3を含有するエチルアセテートと水の混
合物中の塩化ベンゾイルと結果の生成物を反応
させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では、MA法を使用して工程５の生
成物をＮ−ヒドロスクシンイミドと反応させ、
続いて方法XI、工程５及びその別法に記載した
ように、Ｌ−プロリン又はＬ−プロリンのｔ−
ブチルエステルと反応させて所望の化合物を生
ずる。 工程３でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のBoc−Pheの代りに前記
のように任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換して
所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることが
でき、これによつて工程５を省略する。 XI （前記の方法） この方法の第１工程では、フエニルアラニン
をハロゲン化ベンゾイル、例えば塩化ベンゾイ
ル又は臭化ベンゾイル、又は活性安息香酸エス
テル、例えばＮ−スクシンイミジル、ｐ−ニト
ロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ベンゾトリ
アゾロイル、５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミジル、ペンタクロロフエニル又は
ペンタフルオロフエニルエステルにカツプルさ
せてベンゾイルフエニルアラニン（Bz−Phe）
を生ずる。 第２工程では、工程１からのBz−Pheを３−
メルカプト−２−メチルプロピオン酸にカツプ
ルさせて３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、前記の従来方法の何れかを使
用して工程２の生成物を分割する。 第４工程では、Dcc又はMA法を使用して分
割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル
にカツプルさせてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル
−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生成する。次にこのエステルをアニソール中の
TFAで脱保護して所望の化合物を生ずる。 工程４の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸又
は２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。本方法の工程２で
Bz−Pheの代りに前記のような任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望Ｒ及びＡ基を有する
化合物を得ることができる。 （前記の方法） 続く方法では、トリエタノールアミン
（TEA）の存在でCDI法を使用してＮ−α，α
−ジメチル−３，５−ジメチルオキシ−ベンジ
ルオキシカルボニル−フエニルアラニン（Ddz
−Phe）を３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸にカツプルさせて３−（Ddz−フエニル
−アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を
生ずる。Ddz以外の感光性アミノ保護基、例え
ば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル又は
２−ニトロベンジルオキシカルボニルも使用で
きる。 第２工程では、前記の周知方法の何れかを使
用して工程１の生成物を分割する。 第３工程では、DCC又はMA法を使用して工
程２の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチル
エステルにカツプルさせてN〓−〔３−（N〓−
Ddz−フエニルアラニルチオ）−２−メチル−
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第４工程では、照射により工程３の生成物を
脱保護してN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、前記の方法XI、工程１に記
載したベンゾイルカツプリング化合物の何れか
に工程４の生成物をカツプルさせてN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブ
チルエステルを生成する。 第６工程では、アニソール中のTFAを使用
して工程５で製造したエステルを脱保護して所
望の化合物を生ずる。 工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸及
び２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を得ることができる。工程１のフエニルア
ラニンの代りに任意の所望の基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。こ
の方法の工程５で使用する方法の工程１に記
載するベンゾイルカツプリング化合物中のベン
ゾイル基の代りにＲを置換することによつて任
意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプルで
きる。 （前記XIの方法） 続く方法では、前記の方法、工程１に記
載したようにCDI法を使用して２−（４−ビフ
エニル）−２−プロピルオキシカルボニルフエ
ニルアラニン（Bpoc−Phe）を２−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸にカツプルさせ
る。Bpocを２−フエニルイソプロピルオキシ
カルボニル（Ppoc）又は任意の他の酸敏感Ｎ
−アラルキルオキシカルボニル保護基により置
換できる。 第２工程では、分割の周知方法の何れかを使
用して工程１で製造した３−（N〓−Bpoc−フ
エニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン
酸を分割する。 第３工程では、方法XI、工程３で前記のよ
うに工程２の分割生成物をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルにカツプルさせてN〓−〔３−（N〓
−Bpoc−フエニルアラニルチオ）−２−メチル
−プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。 第４工程では、工程３で製造したエステルを
ジクロロメタン中の希釈TFAで脱保護してN〓
−〔３−（フエニルアラニルチオ）−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
XI、工程１に記載したもののようなベンゾイ
ル化合物にカツプルさせる。 最後の工程では、工程５の生成物をアニソー
ル中のTFAで脱保護して所望の化合物を生ず
る。 工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸及
び２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を得ることができる。工程１のフエニルア
ラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
本方法の工程５で使用する方法XIの工程１に
記載するベンゾイルカツプリング化合物中のベ
ンゾイル基の代りにＲを置換することによつて
任意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプル
できる。 （前記XIIの方法） この続く方法では、スルホン酸の存在で３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を２−
メチルプロペンと反応させて３−アセチルチオ
−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。次にアルカリ性溶液にこのエステル
を溶解させることによつてアセチル基を除去し
て３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸ｔ
−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、ハロケン化物以外従来のカツ
プリング法の何れかを使用して工程１の生成物
をN〓−ベンゾイル−フエニルアラニン（Bz−
Phe）とカツプルさせて３−（N〓−ベンゾイル
−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロピ
オン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第３工程では、アニソール中のTFAを使用
して工程２の生成物を脱保護して３−（N〓−ベ
ンゾイル−フエニルアラニオチル）−２−メチ
ルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、前記の周知方法の何れかを使
用して工程３で製造した酸を分割する。 第５工程での、工程４の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、
そして次の前記の方法XI、工程４に記載する
ように生成するエステルをアニソール中の
TFAで脱保護して所望の化合物を生成する。 本方法の工程１の３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の代りに３−アセチルチオプ
ロピオン酸又は２−アセチルチオプロピオン酸
を置換して３−チオプロピオン酸又は２−チオ
プロピオン酸誘導体を得ることができる。工程
２のBz−Pheの代りに前記のように任意の所望
のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を
有する化合物を得ることができる。 （前記の方法） 別の方法では、３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸を２−メチルプロペンと反応さ
せて３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルを生じ、続いてアセチル
基を除去して前記の方法、工程１に記載す
るように３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、保護基がBpoc、Ppoc又は
Ddzである保護されたフエニルアラニン化合物
に工程１で製造したエステルをカツプルさせて
保護された３−（N〓−フエニルアラニルチオ）
−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。 第３工程では、例えば弱酸を使用して工程２
のエステルを脱保護して３−フエニルアラニル
チオ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テルを生ずる。照射法を使用してこのDdz保護
基を除去できる。 第４工程では、工程３のエステルを安息香酸
にカツプルさせて３−（N〓−ベンゾイル−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生ずる。安息香酸の代り
に前記の方法XI、工程１に記載したベンゾイ
ルカツプリング化合物の何れかを使用できる。 第５工程では、工程４の生成物をアニソール
中のTFAで脱保護して前記の方法、工程
３に記載するように３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン
酸を生ずる。 第６工程では、前記の従来方法の何れかを使
用して、工程５の生成物を分割する。 第７工程では、工程６の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、
そして前記の方法XI、工程４に記載するよう
に、生成するエステルをアニソール中のTFA
で脱保護して所望の化合物を生ずる。 前記の工程において、ｔ−ブチルエステルの
代りにベンジルエステルを置換でき、そして酢
酸中のHBrを使用して脱保護を行なうことが
できる。 工程１の３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン
酸又は２−アセチルチオプロピオン酸を置換し
て３−チオプロピオン酸及び２−チオプロピオ
ン酸誘導体を得ることができる。工程２のフエ
ニルアラニンの代りに所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
工程４に使用したベンゾイルカツプリング化合
物中のベンゾイル基の代りにＲを置換すること
によつて任意の所望のＲ基を工程３の生成物に
カツプルできる。 （前記の方法） なお別の方法では、DCC法を使用してDdz−
Pheをｐ−ニトロフエノールにカツプルさせて
N〓−Ddz−フエニルアラニンｐ−ニトロフエ
ノールエステルを生ずる。Bpoc、Ppoc又はBz
でこの保護基Ddzを置換できる。方法、工
程１に記載したもののような任意の他の活性エ
ステル基でこのｐ−ニトロフエノールエステル
基を置換できる。次にこのN〓−Ddz−フエニ
ルアラニンｐ−ニトロフエノールエステルを
NaSHと反応させてDdz−チオフエニルアラニ
ンを生ずる。 第２工程では、工程１の生成物をメタクリル
酸と反応させて３−（N〓−Ddz−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、任意の従来の分割法を使用し
て工程２で製造した酸を分割する。 第４工程では、前記の方法、工程３に記
載したように、工程３の分割生成物をＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステルにカツプルさせてN〓
−〔３−（N〓−Ddz−フエニルアラニルチオ）−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、照射により工程４のエステル
を脱保護して方法、工程４で前記のように
N〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第６工程では、工程５の生成物を前記の方法
の工程１に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせて前記の方法
、工程５に記載したようにN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第７工程では、工程６で製造したエステルを
アニソール中のTFAで脱保護して所望の化合
物を生ずる。 本方法の工程２でメタクリル酸の代りにアク
リル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘導体
を得ることができる。工程１のフエニルアラニ
ンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所望の
Ａ基を有する化合物を得ることができる。工程
６に使用したベンゾイルカツプリング化合物中
のベンゾイル基の代りにＲを置換することによ
つて任意の所望のＲ基を工程５の生成物にカツ
プルできる。 （前記の方法） 続く方法では、DCC法を使用してメタクリ
ル酸をＬ−プロリンｔ−ブチルエステルと反応
させて２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、DCC法を使用してDdz−フエ
ニルアラニンをｐ−ニトロフエノールにカツプ
ルさせてDdz−フエニルアラニンｐ−ニトロフ
エノールエステルを生じ、続いてNaSHとこの
エステルを反応させて前記の方法、工程１
に記載したようにDdz−チオフエニルアラニン
を生ずる。 第３工程では、工程１の生成物を工程２の生
成物と反応させてN〓−〔３−（N〓−Ddz−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第４工程では、照射により工程３の生成物を
脱保護して前記の方法、工程４に記載した
ようにN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
XI、工程１に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせて前記の方法
、工程５に記載したようにN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生じる。 第６工程では、工程５で製造したエステルを
アニソール中のTFAで脱保護する。 第７工程では、従来方法の何れかを使用して
工程６の生成物６を分割して所望の化合物を生
ずる。 別法として、工程３のDdz−チオフエニルア
ラニンの代りにN〓−ベンゾイル−チオフエニ
ルアラニンを置換でき、かくして工程４と５を
不必要にする。 本方法の工程１でメタクリル酸の代りにアク
リル酸を置換してプロペノイル−Ｌ−プロリン
誘導体を得ることができる。工程２のフエニル
アラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して
所望のＡ基を有する化合物を生ずる。工程５で
使用したベンゾイルカツプリング化合物中のベ
ンゾイル基の代りにＲを置換することによつて
任意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプル
できる。 XI （前記の方法） 本方法では、好ましくはDCC法を使用して
３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルにカツプルさ
せてN〓−（３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生ずる。 第２工程では、アルカリ性溶液、例えばメタ
ノールとアンモニアの混合物に工程１の生成物
を溶解させてN〓−（３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。 第３工程では、例えば金属キレート錯体によ
つて工程２の生成物を分割する。 第４工程では、分割生成物をN〓−ベンゾイ
ル−フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプル
させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をアニソール
中のTFAで脱保護して前記の方法、工程
６に記載したように所望の化合物を生ずる。 本方法の工程１で３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の代りに３−アセチルチオプ
ロピオン酸又は２−アセチルプロピオン酸を置
換して３−チオプロピオン酸又は２−チオプロ
ピオン酸誘導体を得ることができる。工程４の
Bz−Pheの代りに前記のような任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得る。 XII （前記の方法） 別の方法では、従来の固相技術を使用して所
望の化合物を合成する。Advan.Enzymol.32、
（1969）を参照せよ。固相としてＯ−ニトロベ
ンジル樹脂又はクロロメチル化樹脂を使用でき
る。 第１工程では、Boc−Proを樹脂にカツプル
させる。次にTFAを使用してこのプロリンを
脱保護する。 第２工程では、DCC法を使用して３−（N〓−
ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸を工程１で製造したプロ
リン樹脂錯体にカツプルさせる。 第３工程では、所望の化合物を樹脂から開裂
する。Ｏ−ニトロベンジル樹脂を使用する場合
には、照射により開裂を行なう。クロロメチル
化樹脂を使用する場合には、HFを使用するこ
とによつて開裂を行なう。 工程２で３−（N〓−ベンゾイル−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
代りに３−Ｒ−Ａ−Ｓ−２−メチルプロピオン
酸、２−Ｒ−Ａ−Ｓ−プロピオン酸又は３−Ｒ
−Ａ−Ｓ−プロピオン酸を置換することによつ
て任意の所望の化合物が得られる。 （前記の方法） 固相技術を使用する別の方法では、Boc−
Proを固相、例えばＯ−ニトロベンジル樹脂に
カツプルさせ、そして次に前記の方法XIIの工
程１に記載したよう脱保護する。 第２工程では、DCC法を使用して３−Cbo−
チオ−２−メチルプロピオン酸を工程１のプロ
リン樹脂複合体にカツプルさせる。次にメタノ
ールとアンモニアのようなアルカリ性溶液での
処理によつてこのアセチル基を除去する。 第３工程では、保護されたフエニルアラニン
を工程２の生成物にカツプルさせる。このフエ
ニルアラニンをBoc.Bpoc.Ppoc又は任意の他
の酸敏感保護基で保護する。 第４工程では、TFAを使用して工程３の生
成物を脱保護する。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
の工程３に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせる。 第６工程ではN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−prolineを前記の方法XII、工程３
に記載したように樹脂から開裂する。 第７工程では、周知の方法を使用して工程６
の生成物を分割して所望の化合物を生ずる。 工程３で使用した保護されたフエニルアラニ
ン化合物の代りにN〓−ベンゾイル−フエニル
アラニンを置換できる。これを行なう場合に
は、工程４及び５を省略できる。 工程２で３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルプロピオン酸又
は２−アセチルプロピオン酸を置換して３−チ
オプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘導
体を得ることができる。工程３のフエニルアラ
ニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。工
程５で使用したベンゾイルカツプリング化合物
中のベンゾイル基の代りに任意の所望のＲ基を
工程４の生成物にカツプルできる。 （前記の方法） 本方法では僅かにアルカリ性の溶液中のH2S
と最初にチオフエニルアラニンフエニルエステ
ル塩酸を反応させてチオフエニルアラニン塩酸
塩を生ずる。 第２工程では、チオフエニルアラニン塩酸塩
をメタクリル酸と反応させて３−フエニルアラ
ニルチオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩を生
成する。 第３工程では、従来の分割法を使用して工程
２の生成物を使用して分割する。 第４工程では、工程３の分割生成物を前記の
方法の工程１に記載したベンゾイルカツプ
リング化合物の何れか、例えば安息香酸のＮ−
スクシンイミジルエステル又は塩化ベンゾイル
と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、そし
て次にアニソール中のTFAを使用して脱保護
して前記の方法の工程４に記載するように
所望の化合物を生ずる。 所望に応じて本方法で工程３と４を反対にで
きる。 工程２のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のフエニルアラニンの代り
に任意の所望のＡ基を置換して所望のＡ基を有
する化合物を得ることができる。工程４で使用
したベンゾイルカツプリング化合物中のベンゾ
イル基の代りにＲを置換することによつて任意
の所望のＲ基を工程３の生成物にカツプルでき
る。 （前記の方法） なお別の方法では、ベンゾイル−チオフエニ
ルアラニン（Bz−Phe−SH）を３−ブロモ−
２−メチルプロピオン酸と反応させて３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロピオン酸を生ずる。本反応で臭素の
代りに塩素、又は臭素を置換できる。 第２工程では、工程１の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、続い
てアニソール中のTAで脱保護して方法、
工程４に前記のような所望の化合物を生ずる。 工程１の３−ブロモ−２−メチルプロピオン
酸の代りに３−ブロモプロピオン酸又は２−ブ
ロモプロピオン酸を置換することによつて３−
チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘
導体が得られる。工程１でBz−Phe−SHの代
りにＲ−Ａ−SHを置換することによつて所望
のＲ及びＡ基を有する化合物が得られる。 （前記XIの方法） 別の方法では、ベンゾイルオキシカルボニル
メルカプタン（Cbo−SH）をメタクリル酸と
反応させて３−ベンジルオキシ−カルボニルチ
オ−２−メチルプロピオン酸を生ずる。この
Cboを任意の酸敏感アミノ保護基で置換でき
る。 第２工程では、周知の分割法の何れかを使用
して工程１の生成物を分割する。 第３工程では、好ましくはDCC法を使用し
て、工程２の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−
ブチルエステルにカツプルさせてN〓−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルチオ−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第４工程では、工程３の生成物をアニソール
中のHBr及びTFAで脱保護して３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチル−プロパノイル−Ｌ−プロ
リンを生ずる。 第５工程では、好ましくは活性エステル法を
使用して、工程４の生成物をＮ−ベンゾイル−
フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプルさせ
て所望の化合物を生ずる。 工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。工程５のBz−Pheの代りに任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得ることができる。 （前記XIIの方法） 別の方法では、チオフエニルアラニン塩酸塩
をメタクリル酸と反応させて３−フエニルアラ
ニルチオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩を生
ずる。 第２工程では、工程１の生成物をTEA中の
塩化ベンゾイルと反応させて３−（N〓−ベンゾ
イルフエニルアラニルチオ）−２−メチルプロ
ピオン酸を生ずる。 第３工程では、従来の分割法の何れかを使用
して工程２の生成物を分割する。 第４工程では、工程３の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせそ
して結果の生成物をアニソール中のTFAで脱
保護して前記の方法の工程４に記載したよ
うに所望の化合物を生ずる。 工程１でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。工程１のチオフエニルアラニンの代りに任
意の所望のＡ−SH化合物を置換して所望のＡ
基を有する化合物を生ずることができる。工程
２で使用した塩化ベンゾイル中のベンゾイル基
の代りにＲを置換することによつて工程１の生
成物に任意の所望のＲ基をカツプルできる。 （前記の方法） なお別の方法では、３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸をＯ−ニトロベンジルアル
コールと反応させて３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸Ｏ−ニトロベンジルエステル
を生ずる。 第２工程では、前記のような周知の方法を使
用して工程１で製造したエステルを分割する。 第３工程では、照射により工程２の分割生成
物を脱保護して３−アセチルチオ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、好ましくはDCC法を使用し
て工程３の生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチル
エステルにカツプルさせてN〓−（３−アセチル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をアンモニ
ア、メタノール及びアニソールのアルカリ性溶
液と混合してN〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第６工程では、好ましくは活性エステル法を
使用して工程５の生成物をN〓−ベンゾイル−
フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプルさせ
てN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。この
反応に使用したフエニルアラニン上のBzの代
りにBoc又はCboのような他の保護基を置換で
きる。 第７工程では例えばアニソール中のTFAで
工程６の生成物を脱保護して所望の化合物を生
ずる。 工程１の３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン
酸又は２−アセチルプロピオン酸を置換して３
−チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸
誘導体を生ずることができる。工程６でBz−
Pheの代りに前記のような任意のＲ−Ａ化合物
を置換して所望のＲ及びＡ基を有する化合物を
得ることができる。 （前記の方法） 別の方法では、従来の方法を使用して最初に
３−アミノ−２−メチルプロピオン酸を分割し
て３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。 第２工程では、工程１の生成物をHBr中の
亜硝酸ナトリウムと反応させて３−ブロモ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。別法とし
て、HCl及びHNO3を使用して３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずることができ
る。他の別法として、３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオン酸をPBr3と反応させて３−ブ
ロモ−２−メチルプロピオン酸を生ずることが
できる。 第３工程では、工程２の生成物をN〓−ベン
ゾイル−チオフエニルアラニン（Bz−Phe−
SH）と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を生ずる。 第４工程では、工程３の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルとカツプルさせそして
結果の生成物を例えばアニソール中のTFAで
脱保護して方法の工程４に記載したように
所望の化合物を生ずる。 工程２の３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の代りに３−アミノプロピオン酸又は２
−アミノプロピオン酸を置換して３−チオプロ
ピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘導体を得
ることができる。工程３でBz−Phe−SHの代
りに任意のＲ−Ａ−SH化合物を置換して所望
のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることができ
る。 （前記の方法） なお別の方法では、従来の方法を使用して最
初に３−アミノ−２−メチルプロピオン酸を分
割して前記の方法、工程１におけるよう
に３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。 第２工程では、工程１の生成物を亜硝酸ナト
リウム中のHBrと反応させて前記の方法
の工程２に記載したように３−ブロモ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、工程２の生成物をチオ安息香
酸と反応させて３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生ずる。この反応でチオ
安息香酸の代りにチオ酢酸を置換できる。 第４工程では、工程３の生成物をアルカリ性
溶液、例えばメタノールとアンモニアで反応さ
せて３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸を生ずる。 第５工程では、MA法を使用してN〓−ベン
ゾイル−フエニルアラニン（Bz−Phe）をＮ−
ヒドロキシスクシンイミドと反応させそして結
果の生成物を工程４の生成物と反応させて前記
の方法の工程３に記載したように３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では、MA法を使用して工程５の生
成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応さ
せ、そして結果の生成物をＬ−ブロリンと反応
させXI、工程５で前記のように所望の化合物を
生ずる。 工程２で３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の代りに３−アミノプロピオン酸又は２
−アミノプロピオン酸を置換することによつて
３−チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン
酸誘導体が得られる。工程５でBz−Pheの代り
に任意のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ−Ａ
基を有する化合物を得ることができる。 Ｄ構造が３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸基のメチル側鎖に対して示される時には
何時でも、これはＳ構造と称するものに等価で
あることを了解すべきである。 本発明の化合物は種々の無機及び有機塩基と
の塩基性塩を形成し、これらはまた本発明の範
囲内である。この塩はアンモニウム塩、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
（これらが好適である）、カルシウム及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩基
との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベ
ンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド
ラバミン塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸
との塩を含む。非毒性の、生理学的に認容し得
る塩が好適であるが、しかし例えばジシクロヘ
キシルアミン塩の場合に実施例で示すように、
生成物を分離し又は精製する際に、他の塩もま
た有用である。 この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く
不溶性である容媒又は媒体中で、又は水中で所
望のカチオンを供する１又はそれ以上の当量の
適当な塩基と反応させることそして凍結乾燥に
より水を除去することによつて従来の方法でこ
の塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex50のようなポリスチレ
ンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は
水性酸と反応させること、そして有機溶媒、例
えばエチルアセテート、ジクロロメタン等で抽
出することによつて遊離酸形が得られ、そして
所望に応じて、他の塩を形成できる。 便宜上、N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
ル〕−Ｌ−プロリンを製造する方法の詳細を下
記の実施例に記載する。下記の例では、モル当
量の反応体を使用する。 以下に示す例において、例−、−、
XII、、、、、XII、−
及びXIが本発明に係る製造法である。 工程１ N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−チオフエニル−アラニンフエニルエステル
の合成 再蒸留したエタノール約20ml中のBoc−Ｌ−
Phe3.98ｇの溶液をメタノール−氷−ドライア
イス浴で−20℃で冷却した。この溶液にＮ−エ
チルモルホリン2.04mlを加え、続いてイソブチ
ルクロロホルメート2.04mlを加え、そして−15
℃で３分間この溶液をかきまぜた。次にチオフ
エノール1.8mlを加えそして生成する反応混合
物を−15℃で１ 1/2時間かきまぜた。この反応
混合物を室温に徐々に加温し、次に更に２時間
かきまぜた。エチルアセテート20mlを加え、そ
してこの混合物を氷浴で冷却した。この有機相
を冷水で３回、冷1Nクエン酸で３回、冷飽和
NaClで３回、冷1N NaHCO3で３回そして最
後に冷飽和NaClで３回洗浄した。次に有機相
を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過した。この
溶媒を回転蒸発器で除去した。残渣をベンゼン
−石油エーテルから結晶化して113.5〜114.5℃
の融点を有する白色針状結晶3.68ｇを生じた。
IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフイーの分析は生成物が表記の化
合物であることを示した。 工程２ N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニル
アラニンフエニルエステル () 工程１からの生成物２ｇをアニソール2.0
mlに加え、そして氷−アセトン浴に冷却し
た。30分間室温で無水TFA4mlと共に混合物
をかきまぜることによつてN〓−Boc基を除
去した。回転蒸発器を用いて30℃でTFAを
除去した。白色結晶が最初に現われるまで高
真空下蒸発器を用いて30℃でTFAとアニソ
ールを除去した。 () 次にエタノール中の0.5M塩化水素10mlを
加え、そして室温で10分間この混合物をかき
まぜた。無水エーテル15mlを加えそして30分
間この混合物を氷浴で冷却した。溶液をろ過
し、そしてエーテルで数回結晶を洗浄した。
NaOHペレツトとP2O5上に真空デシケータ
ー中で夜通し結晶を乾燥して164.5−165℃の
分解点を有する白色結晶1.03ｇを生じた。 () この生成物、即ち、Ｌ−チオフエニルア
ラニンフエニルエステルの塩酸塩1.12ｇを激
しくかきまぜながらエチルアセテート15mlに
懸濁させた。次に室温で塩化ベンゾイル0.45
mlを加えた。この混合物に水10ml中の
Na2CO31.01ｇの溶液を滴下で加えそして生
成する混合物を更に30分間激しくかきまぜ
た。次にこの混合物を30分間氷浴で冷却しそ
してろ過した。残査を冷水で７回、冷エチル
アセテートで１回、そして無水エーテルで２
回洗浄した。次に残査を数時間NaOHペレ
ツトとP2O5上に真空デシケーター中で乾燥
して182〜183℃の分解点を有する白色結晶
1.32ｇを生じた。IR.nmr.元素分析、紙電気
泳動及び薄層クロマトグラフイーを使用する
生成物の分析は生成物が表記の化合物である
ことを示した。 工程３ N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニル
アラニンの合成 窒素流を無水エタノール25ml中のNaSH1.01
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ35−40℃
に保つた温度で起泡させた。工程２からの生成
物2.17ｇを15分間にわたつて加えた。添加の最
後には反応混合物の温度を約20℃に下げた。こ
の混合物を１ 1/2時間20℃で激しくかきまぜ
た。エタノールを32℃で回転蒸発器で除去し
た。水30mlを加えそして溶液を氷浴で冷却し
た。次に50％H2SO4を使用して溶液をPH２に
酸性化した。この混合物を30分間氷浴に放置し
そして次にろ過した。残査を冷水で数回洗浄し
そしてNaOHペレツトとP2O5上に真空デシケ
ーター中で夜通し乾燥した。残査をベンゼン−
ヘキサンから再結晶させると108.5〜109.5℃の
分解点を有する白色針状結晶1.45ｇを生じた。
IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフイーを使用する生成物の分析は
この生成物が表記の化合物であることを示し
た。 工程４ ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合
成 工程３からの生成物285mg及びトルエン２ml
中のメタクリル酸86.1mlの懸濁液を、薄層クロ
マトグラフイーとペーパー電気泳動により示さ
れるように反応が実質上完了するまで数時間還
流させた。次にこの混合物を室温で夜通し貯蔵
した。35℃で高真空下回転蒸発器で溶媒を除去
して油状残査を生じた。この残査を結晶化しそ
してベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させて
120〜122.5℃の融点を有する白色結晶195mgを
生じた。IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動
及び薄層クロマトグラフイーによる生成物の分
析は生成物が表記の化合物であることを示し
た。 工程５ ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる分割 (A) 工程４からの生成物をベンゼンから繰返し
結晶化して表記の化合物を生じた。この繰返
し結晶化法において方法、工程１−３
に記載する方法によつて製造した種結晶を利
用することによつて、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。 (B) 工程４からの生成物をベンゼンに溶解す
る。１当量のジシクロヘキシルアミンをこの
溶液に加えそして数時間かきまぜる。この混
合物を４℃で夜通し放置しそして次にろ過す
る。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテー
トの混合物に溶解する。この混合物を氷浴に
濃HClでPH２に酸性化する。次にこの混合物
を飽和NaClの溶液で洗浄しそしてMgSO4で
乾燥する。溶液をろ過しそして回転蒸発器で
溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼ
ンから結晶化する。 工程６ N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A) （）工程５からの生成物2.5ｍモルをジ
メチルホルムアミド（DMF）３mlに溶解し
そして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。
DMF1.5ml中のDCC2.5ｍモルを加え、そし
て０℃で５分間この混合物をかきまぜる。こ
の溶液にDMF1.5ml中のＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステル2.5mlを加える。この反応混合
物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物を
エチルアセテート10mlの添加とろ過により作
り上げる。沈殿物をエチルアセテート20mlで
洗浄する。組合わせたエチルアセテート画分
をフリーザで冷却する。有機相を飽和NaCl
で３回、冷0.1N NaHCO3で１回、そして飽
和NaClで３回洗浄する。有機相を無水
MgSO4で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転
蒸発器で高真空下除去して白色残査を生ず
る。（）この残査をアニソール４mlに懸濁
し、そしてかきまぜながら室温で１ 1/2時間
TFA8mlで反応させる。高真空下回転蒸発器
でTFAを除去する。残査をテトラヒドロフ
ラン（THF）１mlに溶解しそしてクロマト
グラフにかけた。所望の画分を蒸発乾固し、
少量のイソプロパノール溶解しそして再びク
ロマトグラフにかけた。油を生ずる所望の画
分をTHFに溶解し、次にN2流の下でこの
THFを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で
残りの溶媒を除去した後に最終生成物が得ら
れる。 (B) DMF中のDCC2.5ｍモルの冷却溶液を工程
５からの生成物2.5ｍモルとDMF中のＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド2.5ｍモルの混合物
に０℃で滴下で加える。この反応混合物を０
℃で30分間そして４℃で夜通しかきまぜる。
ろ過により結晶性ジシクロヘキシル尿素を除
去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄
する。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除
去しそして残査をベンゼン−ヘキサンから結
晶化する。この結晶を冷THFに溶解し、次
にこの溶液をTHF／水中のＬ−Pro2.5ｍモ
ル及びNaHCO32.5ｍモルの冷溶液に加える。
反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。35℃
でこのTHFを回転蒸発器で除去する。水を
この混合しそして固体NaHCO3を使用して
このPHを９に調整する。水相をエチルアセテ
ートで抽出する。水相を氷浴で冷却し、次に
エチルアセテートの存在で1N HClを使用し
てPH２に酸性化する。この有機相を冷水で２
回、次に飽和NaClで２回洗浄する。有機相
を無水MgSO4で乾燥しそしろ過する。溶媒
を回転蒸発器で除去しそして残査をエチル−
ヘキサンから結晶化して表記の化合物を生ず
る。得られたベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル−Ｌ−プ
ロリンのNMRスペクトル値およびTLCのRf
値を次に示す。 NMRスペクトル（60MHz） δ（CDCl3＋CD3OD中）：1.19（3H、ｂ、
ｄ、CH3）、1.5−2.4（4H、ｍ、CH2）、2.5−
3.3（5H、ｍ、CHおよびCH2）、3.3−3.8
（2H、ｍ、CH2）、4.0−4.4（1H、ｍ、CH）、
4.8−5.2（1H、ｍ、CH）、7.23（5H、Ｓ、芳
香族Ｈ）および7.2−7.9（5H、ｍ、芳香族
Ｈ）。 分子量468。 TLCのRf値：0.56（CHCl3：MeOH：
AcOH、２：１：0.003）、0.74（ｎ−BuOH：
AcOH：H2O、４：１：１）。 同様な方法で、ベンゾイル−Ｄ−フエニル
アラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル−Ｌ
−プロリンを合成した。そのNMRスペクト
ル値およびRf値を次に示めす。 NMRスペクトル（60MHz） δ（CDCl3＋CD3OD中）：1.19（3H、ｂ、
ｄ、CH3）、1.5−2.4（4H、ｍ、CH2）、2.5−
3.3（5H、ｍ、CHおよびCH2）、3.3−3.8
（2H、ｍ、CH2）、4.0−4.4（1H、ｍ、CH）、
4.8−5.2（1H、ｍ、CH）、7.23（5H、Ｓ、芳
香族Ｈ）および7.2−7.9（5H、ｍ、芳香族
Ｈ）。 分子量468。 TLCのRf値：0.56（CHCl3：MeOH：
AcOH、２：１：0.003）、0.74（ｎ−BuOH：
AcOH：H2O、４：１：１）。 N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラニン
を合成する別の方法 (A) Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンフエニル
エステルを工程１に記載したように製造す
る。工程３に記載した方法に実質上従つてこ
のチオ酸、Boc−Ｌ−チオフエニルアラニン
を製造する。別法としてJ.Am.Chem.
Soc.74、4726（1952）に記載したように混合
無水物カツプリング法を使用してモル当量の
Boc−Ｌ−PheとH2Sを反応させることによ
つてこのチオ酸を製造する。このチオ酸をエ
タノール中の塩化水素と反応させ、続いて工
程２に記載したように、生成物を塩化ベンゾ
イル又は安息香酸の活性エステルと反応させ
て表記の化合物を生ずる。 (B) J.Bio.Chem.138、627（1941）に記載され
るように水酸化ナトリウム中でモル当量の塩
化ベンゾイルとＬ−Pheを反応させることに
よつてN〓−ベンゾイル−Ｌ−Pheを合成す
る。J.Am.Chem.Soc.74、4726（1952）に実
質上記載されるように混合無水物カツプリン
グ法を使用してモル当量のN〓−ベンゾイル
−Ｌ−PheとH2Sを反応させることにより表
記の生成物を合成する。 ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を合成
する別の方法 方法、工程１及び２に記載したようにBoc
−Ｌ−チオフエニルアラニンを製造する。Boc
−Ｌ−チオフエニルアラニンを酢酸中のHClと
室温でかきまぜながら反応させるＬ−チオフエ
ニルアラニンの塩酸塩を製造する。次に無水エ
ーテルを加えそしてこの混合物を氷浴で冷却す
る。溶液をろ過しそしてエーテルで数回洗浄す
る。この残査をNaOHペレツトとP2O5上に真
空デシケーター中で夜通し乾燥する。工程４に
記載するように結果の生成物をメタクリル酸と
反応させて３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２
−メチルプロピオン酸の塩酸塩を生ずる。この
生成物を工程５の方法に実質上従つて分割し、
次に工程２（）に実質上記載したように塩化
ベンゾイルと反応させて表記の化合物を生ずる
か、又はこの生成物を工程２（）に実質上記
載したように塩化ベンゾイルと反応させ、そし
て次に分割させるかの何れかである。 工程1.N〓−Boc−L〓−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルの合成 方法、工程１に記載した方法によつて表記
の化合物を製造した。 工程2.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程３でN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンフエニルエステルの代りに
工程１からの生成物を置換すること、そして実
質上ここに記載した方法によつて表記の化合物
を製造する。別法として、J.Am.Chem.
Soc.74、4726（1952）に記載される方法に従つ
て表記の化合物を製造できる。 工程3.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程２からの生成
物を置換することそしてここに記載した方法に
従つて表記の化合物を製造する。 工程4.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て工程３の生成物の分割の際に表記の化合物が
得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A) 方法、工程２（）に記載した方法に実
質上従つてアニソール中のTFAを使用して
工程４からの生成物を脱保護する。次に結果
の生成物を方法、工程２（）に記載した
方法に実質上従つて塩化ベンゾイルと反応さ
せて３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる。方法、工程６に記載した方法に
従つて表記の生成物が得られる。 (B) 方法、工程６(A)の３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸の代りに工程４の生成物を
置換することそしてここに記載した方法に実
質上従つてN〓−（３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリンが得られる。次に方法、工程２
（）に記載した方法に実質上従つてこの生
成物を塩化ベンゾイルと反応させて表記の化
合物を生ずる。 別法として、方法、工程６(B)で３−（N〓−
ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸の代りに工程４の生
成物を置換すること、そしてここに記載した方
法に実質上従つて、N〓−〔３−（N〓−Boc−Ｌ
−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−２−プロリンが得られる。方法
、工程２（）の方法に実質上従つてこの生
成物を脱保護する。方法、工程２（）に実
質上記載したように結果の生成物を塩化ベンゾ
イルと反応させることによつて表記の化合物が
得られる。 工程1.N〓−Cbo−Ｌ−フエニルアラニンペンタ
クロロフエニルエステルの合成 再蒸溜したエチルアセテート約60ml中のCbo
−Ｌ−Phe15ｍモルの溶液をメタノール−氷−
ドライアイス浴で−20℃に冷却する。この溶液
にＮ−エチルモルホリン15ｍモル、続いてイソ
ブチルクロロホルメート15ｍモルを加え、そし
てこの溶液を−15℃で数分間かきまぜる。ペン
タクロロフエノール15ｍモルを加えそして生成
する反応混合物を−15℃で１ 1/2時間かきまぜ
る。この反応混合物を室温に徐々に加温し、次
に更に２時間かきまぜる。エチルアセテート
100mlを加え、そしてこの混合物を氷浴で冷却
する。有機相を冷水、冷飽和NaCl、冷1N
NaHCO3そして最後に冷飽和NaClで数回洗浄
する。次に有機相を無水MgSO4で乾燥しそし
てろ過する。容媒を回転蒸発器で除去する。残
査をエチルアセテートから結晶化して153.5〜
154℃の融点を有する表記の化合物を生ずる。 工程2.L−フエニルアラニンペンタクロロフエ
ニルエステルの臭化水素塩の合成 工程１からの生成物を室温で45分間かきまぜ
ながら酢酸中の臭化水素と反応させる。無水エ
ーテルを加えそして混合物を氷浴で冷却する。
溶液をろ過しそして沈殿物をエーテルで数回洗
浄した。この沈殿物をNaOHペレツトとP2O5
上に真空デシケーター中で夜通し乾燥して178
〜18℃の分解点を有する表記の生成物を生ず
る。 工程3.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
ペンタクロロフエニルエステルの合成 方法、工程２（）でＬ−チオフエニルア
ラニンの塩酸塩の代りに工程２からの生成物を
置換することそしてここに記載した方法に実質
上従つて、161−162℃の融点を有する表記の化
合物が得られる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したジオキサン中の工程３からの生成
物10ｍモルの溶液を、Ｎ−エチルモルホリンで
中和した、ジオキサン中の３−メルカプト−２
−メチルプロピオン酸10ｍモルの溶液に加え
る。薄層クロマトグラフイー法で判定されるよ
うに反応が完了するまでこの反応混合物を室温
でかきまぜる。この溶媒を30℃で減圧下除去し
そしてエチルアセテートを残渣に加える。この
混合物を氷浴で冷却しそして0.1N HClで、次
に飽和NaClで数回洗浄する。無水MgSO4で乾
燥した後に回転蒸発器でこの溶媒を除去して表
記の化合物を生ずる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程6.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程１、N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−チオフエ
ニルアラニンの合成 J.Am.Chem.Soc.74、4726（1952）に実質
上記載されるように混合無水物カツプリング法
を使用してモル当量のN〓−ベンゾイル−Ｄ，
Ｌ−PheとH2Sを反応させることによつて表記
の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程１の生成物を
置換することそしてこの方法に実質上従つて表
記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる分割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−
フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６に工程３からの生成物を置換
することそしてここの方法に実質上従つて表記
の生成物が得られる。 工程1.2−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリ
ンの合成 () ジクロロメタン中のDCCの５ｍモルの冷
却溶液を、ジクロロメタン中のメタクリル酸
５ｍモル及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド
５ｍモルの混合物に０℃で滴下で加える。こ
の反応混合物を０℃で30分間、次に４℃で夜
通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロ
ヘキシル尿素を除去しそして沈殿物をエチル
アセテートで洗浄する。組合わせたろ液から
の溶媒を減圧下除去し、そして残渣をベンゼ
ン−ヘキサンから結晶化した。結晶を冷
THFに溶解し、次にこの溶液をTHFと水中
のＬ−Pro5ｍモル及びNaHCO35ｍモルの冷
溶液に加える。反応混合物を室温で夜通しか
きまぜる。THFを35℃で回転蒸発器で除去
する。水を混合物に加えそして固体
NaHCO3を使用してPHを９に調節する。水
相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷
浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で
1N HClを使用してPH２に酸性化する。有機
相を冷水と飽和NaClで洗浄する。有機相を
無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。この
溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成
物を生ずる。 () 激しくかきまぜながら氷浴で冷却した、
水と重炭酸ナトリウムの混合物中のＬ−プロ
リン2.5ｍモルの溶液に塩化メタクリロイル
2.5mlを加える。添加を完了する時に、２時
間室温で混合物をかきまぜ、次にエーテルで
抽出する。水相を1.0N HClで酸性化し、そ
してエチルアセテートで抽出する。有機相を
真空中で濃縮乾固して表記の生成物を生ず
る。 () 再蒸留したエチルアセテート中のメタク
リル酸2.5ｍモルの溶液をメタノール−氷−
ドライアイス浴で−20℃で冷却する。この溶
液にＮ−エチルモルホリン2.5ｍモル、続い
てイソブチルクロロホルムメート2.5ｍモル
を加え、そしてこの溶液を−15℃で数分間か
きまぜる。次にＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テル2.5ｍを加えそして生成する反応混合物
を−15℃で１ 1/2時間かきまぜる。反応混合
物を室温に徐々に加温し、次に更に２時間か
きまぜる。エチルアセテートを加えそして混
合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、冷
1Nクエン酸、冷飽和NaCl、冷1N
NaHCO3、そして最後に冷飽和NaClで数回
洗浄する。有機相を無水MgSO4で乾燥しそ
してろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去す
る。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶
化する。方法、工程６(A)の記載に実質上従
つてｔ−ブチルエステル基を除去する。 工程2.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程４のメタクリル酸の代りに工程
１の生成物を置換し、そしてここに記載した方
法に実質上従つて２−Ｄ，Ｌ−メチル−プロパ
ノイル誘導体を生ずる。メタノール−ベンゼン
−エーテルから繰返し結晶化又は液体クロマト
グラフイーによりこの誘導体を分割して表記の
化合物を生ずる。別法として、工程１からの生
成物の代りにN〓−２−メチル−プロペノイル
−Ｌ−Prot−ブチルエステルを使用できる。
分割後工程１に記載したように結果の生成物を
脱保護して表記の化合物を生ずる。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
の合成 J.Biol.Chem.138、627（1941）に実質上記載
した方法を使用してNaOH溶液中でモル当量
の塩化ベンゾイルとＬ−Pheを反応させること
によつて表記の生成物を合成する。 工程2.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸の合成 チオ酢酸（50ｇ）とメタクリル酸（40.7ｇ）
の混合物を１時間蒸気浴で加熱し、次に18時間
室温で貯蔵する。メタクリル酸の完全な反応が
行なわれたことをnmr分光分析により確認後、
反応混合物を真空中蒸留し、沸点128.5〜131℃
を有する画分で所望の３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸を分離しそして濃縮乾固す
る。生成物（3.4ｇ）を水（10.5ml）と濃アン
モニア（6.4ml）の混合物に溶解する。１時間
後反応混合物を水と共に希釈しそしてろ過す
る。このろ液をエチルアセテートで抽出し、次
に濃HClで酸性化し、NaClで飽和させ、そし
てエチルアセテートで２回抽出する。このエチ
ルアセテート抽出物を飽和NaClで洗浄しそし
て濃縮乾固して表記の化合物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したエチルアセテート中のN〓−ベン
ゾイル−Ｌ−Phe25ｍモルの溶液をメタノール
−氷−ドライアイス浴に−20℃で加える。この
溶液にＮ−エチルモルホリン25ｍモル、続いて
イソブチルクロロホルメート25ｍモルを加えそ
してこの溶液を−15℃で数分間かきまぜる。Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド酸50ｍモルを加え
そして生成する反応混合物を−15℃で１ 1/2時
間かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温
し、Ｎ−エチルモルホリンで中和した３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸25ｍモルを加
え、次に薄層クロマトグラフイーにより判断し
て反応が完了するまでかきまぜる。エチルアセ
テートを加え、混合物を氷浴に冷却し、そして
1N HClでPH３に酸性化する。有機相を冷水及
び冷飽和NaClで数回洗浄する。次にこの有機
相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶
媒を回転蒸発器で除去する。この残渣をベンゼ
ン−石油エーテルから結晶化されて表記の化合
物を生ずる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 再蒸留したエチルアセテート中の工程４から
の生成物10ｍモルの溶液をメタノール−氷−ド
ライアイス浴で−20℃に冷却する。この溶液に
Ｎ−エチルモルホリン10ｍモル、続いてイソブ
チルクロロホルメート10ｍモルを加え、そして
この溶液を−15℃で数分間かきまぜる。次にＮ
−ヒドロキシスクシンイミド10ｍモルを加えそ
して生成する反応混合物を−15℃で１ 1/2時間
かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温
し、次に更に２時間かきまぜる。エチルアセテ
ートを加え、この混合物を氷浴で冷却する。こ
の有機相を冷水、冷1N NaHCO3そして最後
に冷飽和NaClで数回洗浄する。次に有機相を
無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を
回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油
エーテルから結晶化して３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルを生ずる。この生成物をTHFに溶
解し、次にNaHCO3を含有するTHF：水
（１：１）中のＬ−Pro10ｍモルの冷溶液に前
記の溶液を加える。この混合物を室温で夜通し
かきまぜる。エチルアセテートを加えそして混
合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、1Nク
エン酸、冷飽和NaCl、冷1N NaHCO3、及び
最後に冷飽和NaClで洗浄する。次にこの有機
相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶
媒を回転蒸発器で除去する。残渣をエーテル−
ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラ
ニンフエニルエステルの合成 方法、工程１のBoc−Ｌ−Pheの代りにベ
ンゾイル−Ｌ−フエニルアラニンを置換するこ
とそして実質上ここに記載した方法に従つて表
記の生成物が得られる。 工程2.N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラ
ニンの合成 工程１の生成物を使用して、方法、工程３
に記載した方法に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程２の生成物を使用して方法、工程４に
記載した工程に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程4.3−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンの合成 工程４の生成物を使用して方法XI、工程５に
記載した工程に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程1.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルの合成 方法、工程１に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程2.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程２のN〓−Boc−Ｌ−チオ−フ
エニルアラニンエステルの代りに工程４から生
成物を置換することそして実質上方法、工程
２の工程に従つて表記の生成物が得られる。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程５の工程に従つて表記の化合物
を合成する。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
の合成 方法XI、工程１に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 実質上方法XI、工程３に記載した工程に従つ
て表記の生成物を合成する。この方法を使用し
て若干のラセミが起こる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 Liebigs Ann.Chem.763、162（1972）又はC.
BirrのPeptide、1972、Proc.of the12th Eur.
Pept.Symp.H.HansonとH.D.Jaknbke編、
North−Holland Publishers、第72頁（1973）
に記載される工程に従つてDdz−Ｌ−Pheを合
成する。再蒸留したジオキサン中のDdz−Ｌ−
Phe10ｍモルの溶液を−20℃でアセトン−氷−
ドライアイス浴で冷却する。この溶液にジオキ
サン中の１，１−ジカルボニルジイミダゾール
（CDI）10ｍモルを加える。この溶液を２時間
−10℃でかきまぜ、次にＮ−エチルモルホリン
で中和した、ジオキサン中の３−メルカプト−
２−メチルプロピオン酸10ｍモルの冷溶液に加
える。薄層クロマトグラフイーにより判定して
反応が完了するまでこの反応を−10℃でかきま
ぜ、次に室温に徐々に加温する。30℃減圧下溶
媒を除去しそして残渣にエチルアセテートを加
える。この混合物を氷浴で冷却し、0.1N HCl
で洗浄し、そして次に飽和NaClで数回洗浄す
る。無水MgSO4で乾燥後溶媒を回転蒸発器で
除去して表記の生成物を生ずる。 工程2.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した工程に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２からの生成
物を置換すること、そして実質上ここに記載し
た工程に従つて表記の化合物を合成する。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 工程３からの生成物をTHFに溶解しそして
20℃に冷却する。混合物をガラス瓶に移しそし
て５時間350nｍの波長の光で照射する。THF
を回転蒸発器で除去して表記の生成物を生ず
る。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程２（）で工程４からの生成物
を置換することそして実質上ここに記載した工
程に従つて表記の化合物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した方法に従
つて工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物が得られ
る。 XI 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 Helu.Chem.Acta.51.614（1968）に記載され
た工程に従つてN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを合成す
る。方法、工程１のDdz−Ｌ−Pheの代り
にN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを置換することそして
実質上ここに記載した工程に従つて表記の化合
物を製造する。 工程2.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる
分割 実質上方法、工程５に記載した方法に従つ
て表記の化合物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２からの生成
物を置換することそして実質上ここに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程３
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。次にこのTFAと塩化メチレンを回転蒸発
器で除去して表記の生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程２（）で工程４からの生成物
を置換することそして実質上ここに記載した工
程に従つて表記の生成物を製造する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した方法に従
つて工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物が得られ
る。 XII 工程1.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルの合成 ３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
0.62ｇを1N硫酸中の２−メチルプロペン0.56ｇ
の溶液に−10℃で加える。この混合物を30分間
かきまぜ、次に室温に加温して３−アセチルチ
オ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ルを生ずる。この生成物をアンモニアと水の混
合物に溶解する。１時間後反応混合物を水で希
釈しそしてろ過する。ろ液をエチルアセテート
で抽出し、次に濃HClで酸性化し、NaClで飽
和しそしてエチルアセテートで２回抽出する。
このエチルアセテート抽出物を飽和NaClで洗
浄しそして濃縮乾固して表記の化合物を生ず
る。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 方法XI、工程３で３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程１からの生成物を
置換することそしてここに記載した工程に従つ
て、表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程６(A)（）の工程の実質上従つ
て工程２の生成物のｔ−ブチルエステル基を除
去することによつて表記の生成物が得られる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノル〕−Ｌ
−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程１に記載した方法に従つて表
記の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−Ppoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステルの合成 N〓−Ddz−Ｌ−Pheの代りにN〓−Ppoc−Ｌ
−Phe（Int.J.Peptide Protein Res.6，111
（1974）に記載される工程に従つて製造される）
を置換すること、方法、工程１の３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸の代りに工程
１からの生成物を置換すること、そして実質上
ここに記載した工程に従つて表記の生成物が得
られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程２
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。このTFAと塩化メチレンを回転蒸発器で
除去して表記の生成物を生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 NaHCO3を含有するエチルアセテートと水
の混合物中でモル当量の塩化ベンゾイルと工程
３からの生成物を反応させることによつて表記
の化合物を合成する。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程６(A)（）の工程に実質上従つ
て工程４の生成物のｔ−ブチルエステル基を除
去することによつて表記の生成物が得られる。 工程6.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の生成物が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程(A)に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程1.N〓−Ddz−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 N〓−Ddz−Ｌ−Phe ５ｍモルをDMFに溶解
しそして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。
DMF中のDCC５ｍモルを加えそしてこの混合物
を０℃で数分間かきまぜる。この溶液にDMF
中のｐ−ニトロフエノール５ｍモルを加える。
この反応混合物を４℃で夜通しかきまぜる。溶
媒を回転蒸発器により除去する。エチルアセテ
ートを加えそして混合物をろ過する。残渣をエ
チルアセテートで洗浄する。組合わせたエチル
アセテート画分をフリーザーで冷却する。有機
相を冷1N NaHCO3で３回そして最後に飽和
NaClで３回洗浄する。この有機相を無水
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を高真
空下回転蒸発器で除去する。方法、工程３の
ベンゾイル−Ｌ−チオ−フエニルアラニンフエ
ニルエステルの代りにこの生成物を置換するこ
とそしてここに記載した工程に従つて、表記の
生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程１からの生成
物を置換することそして実質上ここに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程4.N−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程３からの生成
物を置換することそしてここに記載した工程に
従つて表記の生成物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程４の工程に従つて表記の化合
物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 NaHCO3を含有するエチルアセテートと水
の混合物中でモル当量の塩化ベンゾイルと工程
５からの生成物を反応させることによつて表記
の生成物を合成する。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程６の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物を合成す
る。 工程1.2−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 DMF中のDCC2ｍモルの冷却溶液をDMF中
のメタクリル酸２ｍモルとＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステル２ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を30分間、次に４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロ
ヘキシル尿素を除去し、そして沈澱物をエチル
アセテートで洗浄する。組合わせたろ液からの
溶媒を圧力下除去しそして残渣をベンゼン−ヘ
キサンから結晶化して表記の生成物を生ずる。 工程2.N〓−Ddz−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程１に記載した工程に従つて表
記の化合物を製造する。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程４でベンゾイル−Ｌ−チオフエ
ニルアラニンの代りに工程２の生成物そしてメ
タクリル酸の代りに工程１の生成物を置換する
ことそして実質上ここに記載した工程に従つて
表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステルの合成 方法、工程４の工程に従つて表記の化合
物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６に記載した工程に従つて表
記の化合物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）の工程に従つて工程
５の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去する
ことによつて表記の化合物が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法、工程２に記載した工程に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程1.3−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程１のメタクリル酸の代りに３
−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を置
換することにより、そして実質上ここに記載し
た工程に従つて、表記の化合物が得られる。 工程2.3−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物をメタノールと濃アンモ
ニアの混合物に溶解する。１時間後この反応混
合物を水で希釈しそしてろ過する。ろ液をエチ
ルアセテートで抽出し、次に濃HClで酸性化
し、NaClで飽和しそしてエチルアセテートで
２回抽出する。このエチルアセテート抽出物を
飽和NaClで洗浄しそして濃縮乾固して表記の
生成物を生ずる。 工程3.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生
ずる分割 液体クロマトグラフイー使用して又は金属キ
レート錯体を形成することによつて工程２から
の生成物を分割して表記の生成物を生ずる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程３からの生成物を
置換することによりそして実質上ここに記載し
た工程に従つて表記の化合物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程４の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物を合成す
る。 本方法は、ペプチド合成のための従来の固相
技術の使用を含む。この技術に対する一般参照
文献としてAdvan.Enzymol、32，221（1969）
を見よ。 工程1.固相樹脂にＬ−Proをカツプルさせるこ
と 標準の方法論を使用して、エチルアセテート
中のN〓−Boc−Ｌ−Proの溶液を、３−ニトロ
−４−ブロモメチルベンジルアミド基を結合さ
せた固相樹脂とジイソプロピルエチルアミンの
存在で混合する。エチルアセテート、メタノー
ル次にジクロロメタンで洗浄することによつて
過剰のN〓−Boc−Ｌ−Proを除去する。次にイ
ンドール１mg／mlを含有するジクロロメタン中
の25％TFAの溶液を、N〓−Boc−Ｌ−Proを
結合させた樹脂に加えてBoc保護基の除去を生
ずる。この樹脂をジクロロメタンで洗浄する。 工程2.工程１の生成物へ３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸のカツプリング DMFとジクロロメタン（１：１）中の表記
の化合物とDCCの溶液を工程１からの樹脂と
混合した。表記の化合物をこの工程でプロリン
に結合させて樹脂のｏ−ニトロベンジル基に結
合した生成物N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ
−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。エタノ
ール、そして次にジクロロメタンで洗浄するこ
とによつて過剰の反応体を除去する。生成物を
乾燥窒素流下で乾燥する。 工程3.樹脂からN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの開裂 J.Am.Chem.Soc.97，1575（1975）に記載さ
れるような350nｍの波長を有する光を用いて
メタノール中の工程２からの物質に照射する。
エチルアセテートを使用して樹脂から表記の生
成物を洗浄する。溶媒を回転蒸発器により除去
して表記の生成物を生ずる。 工程1.固相樹脂へＬ−Proのカツプリング 方法XII、工程１に記載したようにＬ−Pro
を樹脂にカツプルさせる。 工程2.工程１の生成物へ３−メルカプト−２−
メチルプロピオン酸のカツプリング 方法XII、工程２で３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸の代りに３−Cbo−２−メチルプ
ロピオン酸を置換すること及び工程２の工程に
従つて、この化合物を樹脂に結合したＬ−Pro
にカツプルさせる。TFAの溶液を樹脂と混合
してCboを除去して表記の化合物を生ずる。こ
の樹脂をエタノール、そして次にジクロロメタ
ンで洗浄する。 工程3.工程２の生成物にＬ−Pheのカツプリン
グ DMFとジクロロメタン（１：１）中のN〓−
Boc−Ｌ−PheとDCCの溶液と工程２の樹脂と
混合する。この生成物を樹脂に結合した化合物
のメルカプト基にカツプルさせる。エタノール
そして次にジクロロメタンで洗浄することによ
つて過剰の反応体を除去する。ジクロロメタン
中の25％TFAの溶液（１mg／mlインドール）
を樹脂と混合してBoc保護基を除去して樹脂に
結合されているN〓−（３−Ｌ−フエニルアラニ
ルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンを生ずる。ジクロロメタンで洗浄すること
によつて過剰のTFAを除去する。 工程4.工程３の生成物ヘベンゾイル基のカツプ
リング １当量のTEAを含有するDMF中の塩化ベン
ゾイルの溶液を工程３の樹脂と混合する。ベン
ゾイル基をPheのアミノ基にカツプルさせる。
エタノールとジクロロメタンで洗浄によつて過
剰の反応体を除去して樹脂に結合したN〓−〔３
−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
を生ずる。 工程5.樹脂からN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの開裂 方法XII、工程３に記載した工程に従つて表
記の生成物を樹脂から開裂する。 工程6.N〓−〔３−（ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを生ずる開裂 方法、工程２の工程に実質上従つて表記の
生成物が得られる。 工程1.L−チオフエニルアラニン塩酸塩の合成 Liebigs Ann.Chem.576，104（1952）に記載
される工程に実質上従つて表記の生成物を製造
する。 Chem.Ber.87，1093（1954）及び
Naturwissenschafteu40，242（1953）に記載さ
れる工程に実質上従つて表記の生成物を製造す
る。 工程2.3−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロピオン酸塩酸塩の合成 方法、工程４の、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りにＬ−チオフエニル
アラニン塩酸塩を置換することそしてここに記
載した工程に実質上従つて、表記の生成物が得
られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法、工程５に記載した工程に実質上従つ
て又はイオン交換クロマトグラフイーによつて
工程２からの生成物を分割する。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 安息香酸のＮ−スクシンイミジルエステル10
ｍモルを冷THFに溶解し、次にこの溶液を
THFと水中の工程３からの生成物10ｍモルと
NaHCO310ｍモルの冷溶液に加える。この反
応混合物を室温で夜通しかきまぜる。この
THFを35℃で回転蒸発器で除去する。水を混
合物に加えそして固体NaHCO3を使用してPH
を調節する。水相をエチルアセテートで抽出す
る。水相を氷浴で冷却し、次にエチルアセテー
トの存在で1NHClを使用してPH２に酸性化す
る。有機相を冷水で２回洗浄し、次に飽和
NaClで２回洗浄する。有機相を無水MgSO4で
乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除
去しそして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶
化して表記の生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル〕−Ｌ−プロ
リンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 ３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸15ｍモ
ルを水性1N NaOHに溶解し、そしてこの溶液
を氷浴で冷却する。水中のN〓−ベンゾイル−
Ｌ−チオフエニルアラニン15ｍモルとK2CO3
の混合物を加えそしてこの混合物を室温で夜通
しかきまぜる。濃HClで酸性化後、この水溶液
をエチルアセテートで抽出し、そして有機相を
水で洗浄し、乾燥しかつ濃縮乾固する。次に方
法、工程５の工程に従つてこの生成物を分割
して表記の生成物を生ずる。別法として、出発
物質として３−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を使用でき、かくして分割工程を省略で
きる。 工程2.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物が得られる。 XI 工程1.3−ベンジルオキシカルボニルチオ−２
−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りにベンジルチオホル
メートを置換することそしてここに記載した工
程に実質上従つて表記の生成物が得られる。 工程2.3−ベンジルオキシカルボニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 塩として結晶化により、又は液体クロマトグ
ラフイーにより工程１の生成物を分割すること
で表記の生成物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（ベンジルオキシカルボニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２の生成物を
置換すること、そしてここに記載した工程に実
質上従つて表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンの合成 工程３からの生成物をアニソールに懸濁させ
そして酢酸中のHBrとかきまぜながら室温で
１／２時間反応させる。エチルエーテルを混合物
に加えそして１時間０℃に冷却する。沈殿物を
ろ過により回収しそして無水エーテルで数回洗
浄する。NaOHペレツトとP2O5上に真空デシ
ケータ中で所望の生成物を乾燥する。 工程5.N〓−〔３−N〓−（ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程４からの生成物を
置換することによつてそしてここに記載した工
程に実質上従つて表記の生成物が得られる。 XII 工程1.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の合成 J.Am.Chem.Soc.74，4726（1952）に記載さ
れるように混合無水物カツプリング法を使用し
てモル当量のN〓−Boc−Ｌ−PheとH2Sを反応
させてN〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニン
を生ずる。方法、工程２（）に記載した工
程に従つてこのBoc保護基を除去する。この工
程では進行前にこのTFAとアニソールを完全
に除去する。方法、工程４のＮ−ベンゾイル
−Ｌ−チオフエニルアラニンの代りに生成する
Ｌ−チオフエニルアラニンを置換することによ
つて、そしてここに記載した工程に実質上従つ
て、表記の生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）２−メチルプロピオン酸の合成 工程１からの生成物２ｍモルを、NaHCO34
ｍモルを含有するTHFと水（７：３）に激し
くかきまぜながら懸濁させる。次に室温で塩化
ベンゾイル２ｍモルを加えそして生成する混合
物を１時間激しくかきまぜる。エチルアセテー
トを加えそしてこの混合物を０℃で1N HClで
PH２に調節する。有機相を飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転
蒸発器で除去する。残渣をベンゼンｎ−ヘキサ
ンから結晶化しかつ再結晶して白色結晶を生ず
る。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した方法に従つて表
記の生成物が得られる。 工程1.3−アセチルチオ−２−メチルプロピオ
ン酸Ｏ−ニトロベンジルエステルの合成 ２−フルオロ−１，３，５−トリニトロベン
ゼン（FTNB）中の３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸10ｍモルをFTNB中のＯ
−ニトロベンジルアルコール10ｍモルの溶液に
室温でかきまぜながら加える。この反応混合物
を１ 1/2時間かきまぜ、そして次に回転蒸発器
により溶媒を除去して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸Ｏ−ニトロベンジルエステルを生ずる
分割 液体クロマトグラフイーを使用して工程１か
らの生成物を分割して表記の生成物を生ずる。 工程3.3−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の合成 J.Am.Chem.Soc.97，1575（1975）に記載さ
れるように350nｍの波長を有する光を使用し
て工程２からの生成物に照射する。 工程4.N〓−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルの合成 方法、工程６(A)（）で３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程３からの生成
物を置換することによりそしてここに記載した
工程に従つて実質上従つて、表記の生成物が得
られる。 工程5.N〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルの合成 工程４からの生成物を濃アンモニア、メタノ
ール及びアニソールの混合物に溶解する。１時
間後溶媒を圧力下除去しそして残渣をベンゼン
−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンの代りに工
程５からの生成物を置換することによつてそし
てここに記載した工程に従つて、表記の生成物
が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程６の生成物からｔ−ブチルエステルを
除去して表記の生成物を生ずる。 工程1.3−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を生ずる分割 J.Biol.Chem.236，3283（1961）に記載される
工程に従つて２−アミノ−２−メチルプロピオ
ン酸を分割して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成 工程１からの生成物を水に溶解しそして生成
する溶液を−５℃に冷却する。この溶液に少し
のNaNO2と水中の48％HBrを加える。この混
合物を30分間かきまぜ、次に室温に徐々に加温
する。溶媒を回転蒸発器により除去して表記の
生成物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程１に記載した工程に従つて
表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物が得られる。 工程1.3−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を生ずる分割 J.Biol.Chem.236，3283（1961）に記載した工
程に従つて３−アミノ−２−メチルプロピオン
酸を分割して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成 方法XI、工程２に記載した方法に従つて
表記の生成物が得られる。 工程3.3−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸の合成 方法、工程１のＮ−ベンゾイル−Ｌ−
チオフエニルアラニンの代りにチオ安息香酸を
置換すること、工程２からの生成物を使用する
ことそしてここに記載した工程に従うことによ
つて、表記の生成物が得られる。 工程4.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の合成 方法XI、工程２に記載した工程に従つてベン
ゾイル基を除去して表記の生成物を生ずる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 反応体の一つとして工程４からの生成物を利
用して方法XI、工程３に記載した工程に従つて
表記の生成物を製造する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程1.3−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステルの合成 ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸25ｍモルをジクロロメタンプラス濃硫酸
0.5mlに溶解する。イソブチレン流をこの溶液
に60分間かきまぜながら通過させる。反応容器
を閉ぢそして溶液を16時間かきまぜる。表記の
生成物をエーテルで水から抽出する。溶媒を回
転蒸発器で除去し、そして次に高真空下で除去
する。 工程2.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸ｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物を窒素ガス下メタノール
性アンモニアに溶解する。１時間後に、溶媒を
除去する。残渣をエーテルに溶解し、氷浴で冷
却し、次に0.1NHClでそして飽和NaClで洗浄
する。有機相を無水MgSO4で乾燥しそして次
にろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。真
空蒸留により表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの合成 (A) （）活性エステルの製造。再蒸溜したエ
チルアセテート中のN〓−ベンゾイル−Ｌ−
Phe25ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドラ
イアイス浴で−20℃に冷却する。このN〓−
ベンゾイル−Ｌ−PheをSerialNo.128953に記
載されるように、例えばカーター等のJ.Biol.
Chem.138，627（1941）の工程に従つて製造
する。この溶液にＮ−エチルモルホリン25ｍ
モル、続いてイソブチルクロロホルメート25
ｍモルを加え、そしてこの溶液を−15℃で数
分間かきまぜる。Ｎ−ヒドロキシスクシイミ
ド50ｍモルを加えそして生成する反応混合物
を−15℃で１ 1/2時間かきまぜる。（）活
性エステル法。この反応混合物を室温に徐々
に加温し、３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（工程２か
ら）25ｍモルを加え、そして次に薄層クロマ
トグラフイーにより判定して反応が完了する
までかきまぜる。エチルアセテートを加え、
この混合物を氷浴で冷却しそして1NHClで
PH３に酸性化する。有機相を冷水と冷飽和
NaClで数回洗浄する。次に有機相を無水
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回
転蒸発器で除去する。この残渣をベンゼン−
石油エーテルから結晶化して表記の生成物を
生ずる。 (B) テトラヒドロフラン中のN〓−ベンゾイル
−Ｌ−Phe25ｍモルの溶液をEDDQ25.1ｍモ
ルにかきまぜながら加える。３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル25ｍモルを加える。次に薄層クロマト
グラフイーにより判定して、反応が完了する
まで生成する混合物をかきまぜる。溶媒を回
転蒸発器で除去する。生成物をベンゼン−石
油エーテルから結晶化する。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 工程３からの生成物をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。TFAとアニソールを回
転蒸発器を用いて、次にNaOHとP2O5で高真
空下で除去して表記生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 ジメチルホルムアミド（DMF）中のDCC25
ｍモルの冷却溶液をDMF中の工程４からの生
成物25ｍモルとＮ−ヒドロキシスクシンイミド
25ｍモルの混合物に滴下で加える。この反応混
合物を０℃で30分間、次に４℃で夜通しかきま
ぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル尿素
を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。組合わせたろ液から溶媒を減圧下除去
しそして残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化
する。この結晶を冷THFに溶解し、そして次
にこの溶液をTHF／水中のＬ−Pro25ｍモル
とNaHCO325ｍモルの冷溶液に加える。反応
混合物を室温で夜通しかきまぜる。THFを35
℃で回転蒸発器で除去する。水をこの混合物に
加えそして固体NaHCO3を使用してPHを９に
調節する。水相をエチルアセテートで抽出す
る。水相を氷浴で冷却しそして次にエチルアセ
テートの存在で1NHClを使用してPH２に酸性
化する。有機相を冷水で２回、次に飽和NaCl
で２回洗浄する。この有機相を無水MgSO4で
乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除
去しそして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶
化して表記の生成物を生ずる。 (B)（）工程４からの生成物25ｍモルをエチ
ルアセテートに溶解しそして氷−アセトン浴で
０℃に冷却する。エチルアセテート中の
DCC25ｍモルを加えそしてこの混合物を０℃
で５分間かきまぜる。この溶液にエチルアセテ
ート中のＬ−プロリンｔ−ブチルエステル25ｍ
モルを加える。反応混合物を４℃で夜通しかき
まぜる。この反応混合物をエチルアセテート10
mlの添加とろ過により仕上げる。沈殿物をエチ
ルアセテート20mlで洗浄する。組合わせたエチ
ルアセテート画分をフリーザーで冷却する。有
機相を飽和NaClで３回、冷0.1N NaHCO3で
１回そして飽和NaClで３回洗浄する。この有
機相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。
溶媒を高真空下回転蒸発器で除去して白色残渣
を生ずる。（）残渣をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。TFAを高真空下回転蒸
発器で除去する。残渣をテトラヒドロフラン
（THF）１mlに溶解しそしてクロマトグラフに
かける。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイソ
プロパノールに溶解しそして再びクロマトグラ
フにかける。油を生ずる所望の画分をTHFに
溶解し、次にTHFをN2流下で蒸発させる。高
真空下回転蒸発器で残りの溶媒を除去した後に
生成物が得られる。 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 シーバー等のHelv.Chem.Acta.51、614
（1968）に記載される工程に従つてN〓−Bpoc
−Ｌ−Pheを合成する。方法、工程１及び２
に記載したように３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを製造す
る。方法、工程３(A)のN〓−Bz−Ｌ−Pheの
代りにN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを置換することに
よつてそしてここに記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程2.3−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの
トリフルオロアセテート塩の合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程１
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。塩化メチレンと過剰のTFAを回転蒸発器
で除去して表記の生成物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの合成 工程２からの生成物15ｍモルをエチルアセテ
ートには激しくかきまぜながら懸濁させる。次
に塩化ベンゾイル15ｍモルを激しくかきまぜな
がら加える。この溶液に水中のNaCO332ｍモ
ルの溶液を滴下で加えそして生成する混合物を
更に30分間激しくかきまぜる。次にこの混合物
を更に30分間氷浴で冷却する。エチルアセテー
トを混合物に加える。この混合物を氷浴で冷却
し、水で、1Nクエン酸で、次に飽和NaClで数
回洗浄する。無水MgSO4で乾燥後に溶媒を回
転蒸発器で除去して表記の生成物を生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程４に記載した工程に従つて工程
３の生成物からｔ−ブチル基を除去する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程1.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の合成 方法、工程２に記載した工程に従い、かつ
そこでｔ−ブチルエステルの代わりに３−ベン
ゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を置
換することによつて表記の生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程３(A)でN〓−Bz−Ｌ−Pheの代
りにN〓−Boc−Ｌ−Pheを、そして３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルの代りに工程１からの生成物を置換す
ることにより、そして実質上そこに記載した工
程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸のトリフルオロアセテー
ト塩の合成 工程２からの生成物をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。アニソールと過剰の
TFAを回転蒸発器で除去して表記の生成物を
生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程３からの生成
物を置換することそして実質上そこに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程１に記載した方法に従いかつそ
こでｔ−ブチルエステルの代りに３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸（方法、工
程１に記載したように製造する）を置換するこ
とによつて表記の化合物を製造する。 工程2.N〓−〔３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルア
ラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルの合成 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール10ｍモル
を含有する、DMF中のDCC10ｍモルの冷却溶
液を、DMF中の工程１からの生成物10ｍモル
とＬ−プロリンｔ−ブチルエステル10ｍモルの
混合物に滴下で加える。この反応混合物を０℃
で30分間、そして次に４℃で夜通しかきまぜ
る。結晶性ジシクロヘキシル尿素をろ過により
除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄
する。組合わせた液からの溶媒を圧力下除去し
そして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化し
て表記の生成物を生ずる。 工程3.N〓−〔３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルのトリフルオロアセテート
塩の合成 方法、工程２に記載した工程に従つてそし
てそこで３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの代りに工程１の生成物を置換
することによつて、表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程３からの生成
物を置換することそして実質上そこに記載した
工程に従つて、表記の生成物を製造する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５(B)（）に記載した工程に従
つて表記の生成物を製造する。 工程1.N〓−〔３−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 方法、工程２に記載したように３−（N〓−
Boc−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を製造する。方法、工程
５(A)の３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
代りにこの生成物を置換しそしてそこに記載し
た工程に実質上従つて表記の化合物を生ずる。 工程2.N〓−〔３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
のトリフルオロアセテート塩の合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程3.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程２からの生成
物を置換することにより、そしてそこに記載し
た工程に実質上従つて表記の生成物が得られ
る。 XI Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ
−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピル〕−
Ｌ−プロリンの合成 工程１：Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ
−アラニンの合成 撹拌しながら、IN Na2CO3230mlにＤ−アラ
ニン（4.5ｇ）を溶解した。この溶液に、シク
ロペンタンカルボニルクロライド9.0ｇを含む
テトラヒドロフラン100mlを５−10℃で滴下し、
この温度で得られる混合物を30分間撹拌し、次
いで室温で1.5時間撹拌した。その後、2N
HClを反応混合物に加えてPHを１−２に調整し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した、液を真空下に濃縮し粗化合物を
得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニン
4.65ｇを得た。 工程２：３−（Ｎ−シクロペンタンカルボニ
ル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の合成 ドライテトラヒドロフラン100mlにＮ−シク
ロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニン5.97ｇを
溶解した。得られる溶液に、カルボニルジイミ
ダゾール5.84ｇを−20−−15℃で加え、混合物
をこの温度で１時間撹拌した。その後、３−メ
ルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸3.60ｇ
を加え混合物を−15−−10℃で１時間撹拌し、
次いで室温で更に１時間撹拌した。混合物を真
空下に濃縮し溶媒を除去した。残渣に水40mlを
加え、次いで2N−HClを加えてPHを１−２に
調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し有機層
を飽和NaCl溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。液を真空下に濃縮し粗化合
物を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶
して無色のプリズム状の表題化合物を得た。 工程３：Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロペンタンカル
ボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 ドライテトラヒドロフラン40mlに３−（Ｎ−
シクロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸1.51ｇを溶
解した。得られる溶液に、−５℃で撹拌しなが
らトリエチルアミン0.61ｇとエチルクロロホル
メート0.65ｇとを加えた。５分後、Ｌ−プロリ
ン0.58ｇとトリエチルアミン0.61ｇとを水５ml
に溶解した溶液を加え、混合物を０℃で１時間
更に室温で30分間撹拌した。混合物を真空下に
濃縮して溶媒を除去した。残渣に水を加えた
後、2NHClを加えてPHを１−２に調整した。
酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和NaCl
溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。液を真空下に濃縮して酢酸エチルを除去
し、残渣を、溶液としてクロロホルムとメタノ
ールの混合物（クロロホルム：メタノール＝
100：１−100：２）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付した。目的化合物を含
有する分画を集め濃縮して表題化合物0.3ｇを
得た。 Rf＝0.62（CHCl3：CH3OH：CH3COOH＝２：１
：0.003） Rf＝0.74（ｎ−ブタノール：CH3COOH：H2O＝
４：１：１） 本発明を特定の具体例に関連して記載したが、
別の変型が可能であること、そして本出願は一般
に本発明の原理に従つて本発明の任意の変型、用
途又は応用をカバーするものであり、本発明が属
する技術分野で公知の又は習慣のプラクチス内に
入り、前記の必須の特徴に適合できそして特許請
求の範囲内に入るような本発明から展開したもの
を含むものであることは了解されよう。
化合物と反応させること、 (C) R2を工程(B)の生成物にカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸を２−メチルプロペンと反応さ
せて３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物からベンゾイル基を除去す
ること、 (C) 工程(B)の生成物を式Ｒ（又はR′）−Ａを有
する化合物を反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）
−Ａ〕−チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生ずること、 (D) 工程(C)の生成物からｔ−ブチルエステル基
を除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸ｔ−ブチルエステルを式R3−Ａを
有する化合物と反応させて式３−（R3−Ａ）
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルを有する化合物を生ずること、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）−
Ａ〕チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルを有する化合物を生ずるこ
と、 (D) 工程(C)の生成物からｔ−ブチルエステル基
を除去すること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸からベンゾイル基を除去するこ
と、 (B) 工程(A)の生成物を式R3−Ａを有する化合
物と反応させて式３−（R3−Ａ）チオ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を有する化合物を生
ずること、 (C) 工程(B)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (D) 工程(C)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させて式３−〔Ｒ（又はR′）−
Ａ〕チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を有
する化合物を生ずること、 (E) 工程(D)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 の工程からなる方法； (A) ３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸を式R3−Ａを有する化合物と反応
させて式３−（R3−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸を有する化合物を生ずるこ
と、 (B) 工程(A)の生成物をR2とカツプルさせるこ
と、 (C) 工程(B)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (D) 工程(C)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させること、 の工程からなる方法；及び XI(A) 式３−（R2−Ａ）チオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸を有する化合物をR2とカツ
プルさせること、 (B) 工程(A)の生成物からR3保護基を除去する
こと、 (C) 工程(B)の生成物をＲ又はR′カツプリング
化合物と反応させること、 の工程からなる方法 便宜上、下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイ
ルであり、Ａがフエニルアラニルであり、R1が
メチルであり、R2がＬ−プロリンでありそして
ｎが１である化合物、即ちN〓−〔３−N〓−ベンゾ
イルフエニルアラニルーチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを製造するために
必要な工程に関して記載した。しかしながら、所
望の基を適切な場所でプロセスを例示するため使
用したものと取換えることによつて他の化合物を
製造できることは当業者に理解されよう。例え
ば、下記のすべての方法でＬ−プロリンの代りに
Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、Ｄ，Ｌ−３，４
−デヒドロプロリン、Ｌ−３−ヒドロキシプロリ
ン、Ｌ−４−ヒドロキシプロリン、Ｌ−チアゾリ
ジン−４−カルボン酸又はＬ−５−オキソ−プロ
リンを置換できる。Ａに対して列挙したすべての
アミノ酸をこれらの方法でフエニルアラニンの代
りに同様に置換できる。他に特記しない限り、適
当に置換を行なうことによつて他の所望の化合物
を製造できる。 ここに記載した幾つかの方法ではR3がＨ、Bz、
Boc、又はDdzであるN〓−R3−チオフエニルアラ
ニンをメタクリル酸又はエステル又は３−ブロモ
−２−メチルプロピオン酸と反応させて３−N〓
−R3−フエニルアラニルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸又はエステルを生成する。次にこの化合
物を分割して３−N〓−R3−フエニルアラニルチ
オ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸又はエステルを
生成してその後Ｌ−Proと反応させて所望の生成
物を生成する。別の方法ではR4がBz、Bpoc、
DdzであるN〓−R4−フエニルアラニン又はN〓−
R4−フエニルアラニン活性エステルを３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸又はエステルと
反応させて３−N〓−R4−フエニルアラニルチオ
−２−メチルプロピオン酸又はエステルを生成す
る。次にこの化合物を分割して３−N〓−R4−フ
エニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸又はエステルを生成し、その後Ｌ−Proと反応
させて所望の生成物を生成する。他の方法では
R5がCbo、アセチル又はアミである３−R5−チ
オ−２−メチルプロピオン酸又はエステルを分割
して３−R5−チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸又はエステルを生成しその後にＲ−Ａと反応さ
せる。 式の化合物を合成するためここに記載する方
法で出発物質として使用する３−ベンゾイルチオ
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸はケミカルダイナ
ミツクス社、3001ハドレーロード、サウスプレイ
ンフイールド、ニユージヤージーから市販されて
いる。 下記の方法で列挙したものの外にこれらを要す
る工程に対して従来のカツプリング法を使用でき
る。カツプリング法の例は混合無水物（MA）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、アジ
ド、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオ
キシ−１，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、Ｎ
−イソブチルオキシカルボニル−２−イソブチル
オキシ−１，２−ジヒドロキノリン、合成無水
物、ウツドワードの試薬Ｋ（Ｎ−エチル−５−フ
エニルイソオキサゾリウム−3′−スルホネート）、
又はカルボニルジイミダゾール（CDI）法を含
む。これらの方法を調べるためにMethodender
Organischen Chemie（ホーベン−ワイル）第
巻第部、第１頁以下（1974）を参照せよ。 同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（Boc）保
護基を使用する下記の方法では、何れかの酸敏感
アミノ保護基、例えば２−（４−ビフエニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Bpoc）、２−フエ
ニルイソプロピルオキシカルボニル（Ppoc）ベ
ンジルオキシカルボニル（Cbo）又は他の酸敏感
Ｎ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の
手段、例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸
（TFA）、酢酸中のHCl、冷トリフルオロメタン
スルホン酸及びメタノール性アンモニアにより行
なうことができる。Methodender Organishen
Chemie（ホーベン−ワイル）第Ｖ巻、第部、
第376頁以下（1974）を参照せよ。 好適方法により、従来のカツプリング剤と無
水媒体の存在でN〓−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルフエニルアラニン（Boc−Phe）をチオフ
エノールと反応させてN〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−チオフエニルアラニンフエニルエ
ステルを生ずる。エチルアセテート中のMA法
を使用してこれを行なう。 第２工程では、工程１からの生成物をトリフ
ルオロ酢酸とアニソールに反応させることで
Boc保護基を除去する。次にこの脱保護した生
成物をエタノール中の塩化水素と反応させてチ
オフエニルアラニンフエニルエステルの塩酸塩
を生ずる。この保護基を酢酸又は有機溶媒、メ
タンスルホン酸又は置換したメタンスルホン酸
中の塩化水素又は臭化水素で除去できる。この
後の化合物をエチルアセテートとNa2CO3を含
有する水の混合物中の塩化ベンゾイルと反応さ
せてN〓−ベンゾイル−チオフエニル−アラニ
ンフエニルエステルを生ずる。 第３工程では、工程２からの最終生成物をエ
タノール中のNaSHと窒素の存在で反応させて
N〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニン（Bz
−Phe−SH）を生ずる。この工程はBull，
Chem.Soc，Jap、38、320（1965）の変型であ
る。 別法として、工程１からのフエニルエステル
を工程３に記載したようにNaSHと反応させて
Boc−Phe−SHを生ずる。又は混合無水物法
を使用してBoc−PheをH2Sとカツプリングに
よりBoc−Phe−SHを製造できる。J.Am.
Chem.Soc、74、4726（1952）を参照せよ。次
に工程２の方法に類似した方法に従つてベンゾ
イル−チオフエニルアラニン（Be−Phe−SH）
を生ずる。 第２の別法として、NaOHの存在で塩化ベ
ンゾイルをPheと反応させることによつてBz−
Phe−SHを得ることができる。次に混合無水
物法を使用してこの生成物をH2Sとカツプルさ
せる。J.Biol.Chem、138、627（1941）を参照
せよ。 第４工程ではトルエンの存在でこのチオ酸を
メタクリル酸と共に加熱して３−（N〓−ベンゾ
イル−フエニルアラニルチオ）−２−メチル−
プロピオン酸を生ずる。 この工程の生成物を工程５で分割して結晶
化、液体クロマトグラフイー、向流分配法、イ
オン交換又は３−ニトロ−Ｄ−チロシンメチル
エステル又はヒドラジド、３−ニトロ−Ｄ−チ
ロシンメチルエステル又はヒドラジド、ｄ−
（＋）−α−メチルベンジルアミン又は１−（−）
−α−メチルベンジルアミン、キニン、（−）−
エフエドリン又はＮ，Ｎ−デシクロヘキシルア
ミンのような分割剤を使用してN〓−（３−ベン
ゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では次にDCC又はMA法を使用して
この酸をＬ−プロリンｔ−ブチルエステルとカ
ツプルさせてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生ずる。このエステルをアニソールとTFAの
混合物に溶解させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイ
ル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。別法
として、DCC又はMA法を使用して工程５から
の生成物をヒドロキシスクシンイミドとカツプ
ルさせ、次にこの生成物をＬ−プロリンと反応
させて同一の生成物を生ずる。 収率が一般に高くかつ生成物が容易に結晶化
するのでN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンを製造する前記の方法が好
適である。 更に、フエニルアラニル部分が純粋なＬ−、
Ｄ−又はＤ，Ｌ−型の何れかで得られるのでこ
の方法が好適である。即ち、出発物質として
Boc−Ｌ−Phe又はBoc−Ｄ−Pheを使用する
ことによつて、N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン又はN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンが得られる。Boc−Ｌ−Pheとboc−Ｄ−
Pheの混合物を使用することによつてＤ，Ｌ−
型が得られる。 前記の工程４のメタクリル酸の代りにアクリ
ル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘導体を
生ずる。 工程１のboc−Pheの代りに、1979年８月14
日出願した米国特許出願第64897号ないし第
64903号、1980年１月30日出願した米国特許出
願第116950号及び第116951号及び1980年３月３
日出願した第121188号に記載した方法により製
造した適切なＲ−Ａ化合物を置換しそして工程
１及び３〜６の方法に従つて、所望のＲ及びＡ
基を有する化合物が得られる。 （前記の方法） 第２好適方法により、硫酸の存在で３−ベン
ゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を２
−メチルプロパンと反応させて３−ベンゾイル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルを生ずる。 第２工程では従来の脱保護法によりベンゾイ
ル基を除去して３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
従来の脱保護法の例は水酸化アンモニウム、メ
タノール中のアンモニア及びメタノール中のア
トリウムメトキシドを使用することを含む。 第３工程では、活性エステルカツプリング法
を使用して工程２の生成物をN〓−ベンゾイル
フエニルアラニン（Bz−Phe）とカツプルさせ
て３−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチオ
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テルを生成する。有用な活性エステルはＮ−ス
クシンイミジルエステル、ｐ−ニトロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル及び
Bz−Pheの類似物を含む。 別法として、低ラセミ化カツプリング法、例
えばEEDQ法、酸アジド法又はDCC法を使用し
てラセミ化抑制剤、例えば１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールと共に工程２からの生成物を
Bz−Pheとカツプルさせて３−N〓−ベンゾイ
ルフエニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸ｔ−ブチルエステルを生成する。 工程４は従来の脱保護法を使用して工程３の
生成物からｔ−ブチルエステル基を除去して３
−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 工程５では、DCC又はMA法を使用して工程
４の生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと
カツプルさせてＮ−スクシンイミジルエステル
を生成する。次にこの生成物をＬ−プロリンと
反応させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。このＮ−ヒドロ
キシスクシインイミドを他の活性エステル前駆
体と置換して他の有用な活性エステルを生成で
きる。別法として、DCC又はMA法を使用して
工程４の生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テルとカツプルさせて同一生成物のｔ−ブチル
エステルを生成できる。従来の脱保護法を使用
してこのｔ−ブチルエステル基を除去する。 出発物質としてBz−Ｌ−Phe、Bz−Ｌ−Phe
又はBz−Ｄ、Ｌ−Pheを使用して、下記の化合
物が得られる：N〓−〔３−（N2−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリン、N〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ン又はN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−
フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリン。ここに記載する方
法に従つてBz−Pheの純粋なＬ−、Ｄ−又は
Ｄ，Ｌ−形が得られる。 工程３のBz−Pheの代りに、1979年８月14日
出願した米国特許出願第064897号ないし第
064903号及び1980年３月３日出願した第121188
号に記載した方法により製造した最適なＲ−Ａ
化合物を置換することそして工程３〜５の方法
に従つて所望のＲ及びＡ基を有する化合物が得
られる。 （前記の方法） 第３好適方法では１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールの存在でDCC法又はMA法を使用して
最初にN〓−Bpoc−Pheを３−メルカプト−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
（方法、工程１−２に記載したように製造し
た）にカツプルさせて３−N〓−Bpoc−フエニ
ルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生成する。 第２工程では工程１で製造したエステルを脱
保護して３−N〓−フエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。 第３工程では、工程２の生成物をハロゲン化
ベンゾイル、例えば塩化ベンゾイル又は臭化ベ
ンゾイル又は安息香酸のベンゾトリアゾリル、
ｐ−ニトロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、５
−１ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジ
ル、ペンタクロロフエニル又はペンタフルオロ
フエニルエステルにカツプルさせて３−N〓−
ベンゾイルフエニルアラニルチオ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ず
る。 第４工程では、方法、工程４に記載したよ
うにｔ−ブチルエステル基を除去する。 第５工程では、方法、工程５に記載したよ
うに工程４の生成物をＬ−プロリン又はＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルにカツプルさせて
N〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンを生成する。 工程１のPheの代りに任意の所望のＡ基を置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程３に記載したベンゾイルカツプリ
ング化合物中のベンゾイル部分の代りにＲを置
換することによつて工程２の化合物に任意の所
望のＲ基をカツプルできる。 （前記の方法） 第４好適方法では、前記の方法、工程１に
記載したように最初にN〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルフエニルアラニンをチオフエノール
にカツプルさせてN〓−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルチオフエニルアラニンフエニルエステル
を生ずる。 第２工程では、次に窒素の存在でこのエステ
ルをエタノール中のNaSHと反応させてチオ
酸、N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チオ
フエニルアラニンを生ずる。また方法に記載
したようにN〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル
フエニルアラニンをH2Sと反応させることによ
つてこのチオ酸を製造できる。 第３工程では、このチオ酸をトルエン中のメ
タクリル酸と共に加熱して３−（N〓−ｔ−ブチ
ルオキシ−カルボニル−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、方法、工程５に記載したよ
うにこの生成物の分割を行なう。 第５工程では、次にTFAとアニソールの混
合物との反応によつて結果の生成物を脱保護し
て３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。
方法、工程６に記載したようにN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
を生ずる。 別法として、DCC又はMA法を使用して工程
４からの生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テルとカツプルできる。この生成物をTFAと
アニソールとの反応によつて脱保護する。次に
結果の生成物を塩化ベンゾイルと反応させて所
望の化合物を生ずる。 第２別法として、DCC又はMA法を使用して
工程４からの生成物をＮ−ヒドロキシスクシン
イミドとカツプルできる。次にこの生成物をＬ
−プロリンと反応させる。結果の生成物を脱保
護し、前記のように塩化ベンゾイルと反応させ
て所望の生成物を生ずる。 第３別法として、酢酸中の塩化水素の混合物
を使用して工程２からの生成物を脱保護して
Phe−SHの塩化水素塩を生ずる。次にこの生
成物をメタクリル酸と共に加熱しそして工程３
及び４に記載したように分割する。結果の生成
物をNa2CO3中の塩化ベンゾイルと反応させて
所望の化合物を得る。 工程３のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。この方法の工程１のBoc−Pheの代りに方
法に関して前記のような任意の所望のＲ−Ａ
化合物を置換できる。所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得るために、工程５の脱保護による
Ｒ基の除去は不必要である。 （前記の方法） 第５好適方法では、従来の脱保護法を使用し
て３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸からベンゾイル基を除去する。 第２工程では、方法、工程３に記載したよ
うに活性エステルカツプリング法を使用して工
程１の生成物をN〓−Boc−Pheにカツプルさせ
て３−N〓−Boc−フエニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 アニソール中のトリフルオロ酢酸（TFA）
を使用して工程２からの生成物を第３工程で脱
保護膜して３−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸のTFA塩を生ずる。 第４工程では、工程３からの生成物を
NaHCO3中の塩化ベンゾイルと反応させて３
−N〓−ベンゾイルフエニルアラニルイオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。 方法、工程５に記載した方法に従つてN〓
−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを第５工程で製造する。 工程２のPheの代りに任意の所望のＡ基を置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程４に記載したように塩化ベンゾイ
ルカツプリング化合物のベンゾイル部分の代り
にＲを置換することによつて任意の所望のＲ基
を工程３の生成物にカツプルできる。 （前記の方法） 第６好適方法では、方法、工程３に記載し
たように活性エステルカツプリング法を使用し
て３−メルカプト−２−Ｄ−メチル−プロピオ
ン酸をN〓−Bpoc−Pheにカツプルさせて３−
N〓−Bpoc−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生成する。 第２工程では、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在でDCC法又はMA法を使用してＬ
−prot−ブチルエステルを工程１の生成物にカ
ツプルさせてN〓−〔３−N〓−Bpoc−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生成す
る。 希釈TFAを使用して第３工程でBpoc保護基
を除去してN〓−〔３−フエニルアラニル−チオ
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルのTFA塩を生ずる。 第４工程では、方法、工程４に記載したよ
うに工程３の生成物を塩化ベンゾイルと反応さ
せてN〓−〔３−N〓−ベンゾイルフエニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルを生成する。 第５工程では、従来の脱保護法を使用してこ
のｔ−ブチルエステルを除去してN〓−〔３−N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生
成する。 工程１のpheの代りに所望のＡを置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
工程４に記載した塩化ベンゾイルカツプリング
化合物のベンゾイル部分の代りにＲを置換する
ことによつて所望のＲ基を工程３の生成物にカ
ツプルできる。 （前記XIの方法） 第７好適方法では、方法、工程２に記載し
たように製造した３−N〓−Boc−フエニルア
ラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を、
DCC又はMA法を使用してＮ−ヒドロキシスク
シンイミドとカツプルさせ、次にこの生成物を
方法、工程５に記載したようにＬ−Proと反
応させてN〓−〔３−（N〓−Boc−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを生成する。 第２工程では、方法、工程３に記載したよ
うにN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンのTFA
塩を製造する。 第３工程では、塩化ベンゾイルを方法、工
程４に記載したように工程２の生成物と反応さ
せてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイルフエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを生成する。 工程１のPheの代りに何れかの所望のＡを置
換して所望のＡ基を有する化合物を得ることが
できる。工程３に記載した塩化ベンゾイルカツ
プリング化合物のベンゾイル部分の代りにＲを
置換することによつて何れかの所望のＲ基を工
程２の生成物にカツプルできる。 方法、及びにおいて、純粋なＬ−、Ｄ
−、又はＤ，Ｌ−形の何れかでＡ部分、例えば
フエニルアラニルを得ることも可能である。例
えば、出発物質としてBpoc−Ｌ−Phe又は
Bpoc−Ｄ−Pheを使用することによつて、N〓
−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリン又はN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｄ−フエニル−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンが得られる。
Boc−Ｌ−PheとBoc−Ｄ−Pheの混合物を使
用することによつて、Ｄ，Ｌ−形が得られる。 （前記の方法） 第８好適方法では、MA法を使用してBoc−
Pheを最初にペンタクロロフエノールと反応さ
せてN〓−ブチルオキシカルボニル−フエニル
アラニンペンタクロロフエニルエステル（Boc
−Phe−OPcp）を生ずる。この反応において
ペンタクロロフエノールの代りにペンタフルオ
ロフエノール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドを使用できる。 第２工程では、このエステルを酢酸中の塩化
水素又は臭化水素と反応させてPheペンタクロ
ロフエニルエステルのHCl又はHBr塩を生ず
る。 第３工程では、この塩をエチルアセテートと
水の重炭酸ナトリウムの溶液中の塩化ベンゾイ
ルと反応させてBz−Pheペンタクロロフエニル
エステル（Bz−Phe−OPcp）を生ずる。 第４工程では、周知のカツプリング剤の何れ
かを使用してBz−Phe−OPcpを３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸にカツプルさせて
３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸を生成する。 第５工程では、前記の分割剤の何れかを使用
してこの生成物を分割する。 第６工程では、好ましくはDCC又はMA法を
使用して分割した生成物をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルとカツプルさせてN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 最後に、このエステルをアニソールとTFA
の混合物に溶解させて所望の化合物を生ずる。 工程４の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸又
は２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。この方法の工程１
のBoc−Pheの代りに方法に関して前記のよ
うな任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換できる。
所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得るために
工程２及び３は省略される。 （前記の方法） 第９好適方法では、MA法を使用してH2Sの
存在でN〓−ベンゾイル−フエニルアラニン
（Bz−Phe）を反応させてN〓−ベンゾイル−チ
オフエニルアラニン（Bz−Phe−SH）を生ず
る。 第２工程では、前記の方法、工程４に記載
したように、Bz−Phe−SHをメタクリル酸と
反応させる。 次に工程２の生成物を前記の方法、工程５
に記載したように第３工程で分割する。 第４工程では、分割した生成物をＬ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルとカツプルさせ、次に
TFAとアニソールに溶解させて前記の方法、
工程６に記載したような所望の化合物を生ず
る。別法として、DCC又はMA法を使用して工
程３の生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド
とカツプルさせ、次にＬ−プロリンと反応させ
て同一の生成物を生ずる。 この方法の工程１のBz−Pheの代りに方法
に関して前記のように任意のＲ−Ａ化合物を置
換して所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得る
ことができる。工程２のメタクリル酸の代りに
アクリル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。 （前記の方法） 第10好適方法では、メタクリル酸を最初にＮ
−ヒドロキシンイミドとカツプルさせ、続いて
Ｌ−プロリンと反応させて２−メチルプロペノ
イル−Ｌ−プロリンを生ずる。 別法として、塩化メタクリロイルをＬ−プロ
リンと反応させて２−メチルプロペノイル−Ｌ
−プロリンを生ずる。 第１工程に対する第２別法として、MA法を
使用してメタクリル酸をＬ−プロリンｔ−ブチ
ルとカツプルさせて２−メチルプロペノイル−
Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステルを生じ、こ
れを次にTFAで脱保護して２−メチルプロペ
ノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。 第２工程では、これらの方法の何れかで製造
した２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリンを
トルエンの存在でN〓−ベンゾイル−チオフエ
ニル−アラニン（Bz−Phe−SH）と共に加熱
して所望の化合物を生ずる。 別法として、前記の工程２の２−メチルプロ
ペノイル−Ｌ−プロリンの代りに２−メチル−
プロペノイル−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエス
テルを置換できる。次に得られた生成物を
TFAで脱保護して所望の化合物を生ずる。 工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸、
又は別法として塩化メタクリロイルの代りに塩
化アクリロイルを置換して３−チオプロピオン
酸誘導体を生ずることができる。この方法の工
程２でBz−Phe−SHの代りに所望のＲ−Ａ−
SH化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得ることができる。 XI （前記の方法） 別の方法では、塩化ベンゾイルをNaOH溶
液中のフエニルアラニンと反応させてJ.Biol.
Chem.138、627−629（1941）に記載したように
N〓−ベンゾイル−フエニルアラニン（Bz−
phe）を生ずる。 第２工程では、チオ酢酸をメタクリル酸と反
応させて３−アセチルチオ−２−メチルプロピ
オン酸を生ずる。次にこの酸をメタノールとア
ンモニアの混合物に溶解させて３−メルカプト
−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、MA法を使用して工程１から
のBz−Pheを過剰のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドと反応させる。次に結果の生成物を工程２
から３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸
と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生
ずる。 第４工程では、周知の方法の何れかを使用し
て工程３の生成物を分割する。 第５工程では、MA法を使用して工程４の分
割生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反
応させる。次に結果の生成物をＬ−プロリンと
反応させて所望の化合物を生ずる。 別法として、前記の工程５のＬ−プロリンの
代りにＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルを置
換できる。これを行なう場合には所望の生成物
を得るために、アニソールの存在で、例えば
TFAで結果の生成物を脱保護しなければなら
ない。 この方法の工程２でメタクリル酸の代りにア
クリル酸を使用して３−チオプロピオン酸誘導
体を得ることができる。工程３の３−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸の代りに２−メル
カプトプロピオン酸をまた置換して２−チオプ
ロピオン酸誘導体を得ることができる。この方
法の工程３でBz−Pheの代りに前記の任意の所
望のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基
を有する化合物を得ることができる。 （前記の方法） この方法では、MA法を使用してN〓−ベン
ゾイル−フエニルアラニン（Bz−Phe）をチオ
フエノールと反応させてN〓−ベンゾイル−チ
オフエニルアラニンフエニルエステルを生ず
る。 別法として、前記の工程１のBz−Pheの代り
にBoc−Pheを置換できる。次にBoc基を脱保
護しかつ続く工程で塩化ベンゾイルと反応させ
てN〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルを生ずる。 他の別法として、前記の工程１でMA反応に
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを使用できる。 第２工程では、前記の方法、工程３に記載
するように、工程１の生成物をNaSHと反応さ
せてN〓−ベンゾイル−チオフエニルアラニン
を生ずる。 別法に、工程１の生成物をアルカリ性溶液中
のH2Sと反応させてN〓−ベンゾイル−チオフ
エニルアラニンを生ずることができる。
Naturwissenschaften、40 242−243（1953）を
参照せよ。 第３工程では、工程２の生成物を過剰のメタ
クリル酸と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−
フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオ
ン酸を生成する。 第４工程では、周知の方法の何れかを使用し
て工程３の生成物を分割する。 第５工程では、分割生成物をＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドと反応させ、続いて方法、工
程５及び前記の別工程に記載したようにＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルと反応させる。 工程３でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のBz−Pheの代りに前記の
ように任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換して所
望のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることがで
きる。 （前記の方法） 続く方法では、前記の方法、工程１に記載
したようにBoc−Pheを最初にチオフエノール
とカツプルさせてN〓−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−チオフエニルアラニンフエニルエステ
ルを生ずる。次にこのフエニルエステルをアル
カリ性溶液中のNaSH又はH2Sと反応させて、
前記の方法、工程２に記載したように、第２
工程でBoc−Phe−SHを生ずる。 第３工程では、工程２の生成物を過剰のメタ
クリル酸と反応させて前記の方法、工程３に
記載したように、３−（N〓−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−フエニルアラニルチオ）−２−メ
チルプロピオン酸を生成する。 第４工程では、前記の方法、工程５に記載
したもののような周知の方法の何れかを使用し
て第３工程の生成物を分割する。 第５工程では、工程４の分割生成物をエチル
アセテート中のHClと反応させる。次に
Na2CO3を含有するエチルアセテートと水の混
合物中の塩化ベンゾイルと結果の生成物を反応
させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では、MA法を使用して工程５の生
成物をＮ−ヒドロスクシンイミドと反応させ、
続いて方法XI、工程５及びその別法に記載した
ように、Ｌ−プロリン又はＬ−プロリンのｔ−
ブチルエステルと反応させて所望の化合物を生
ずる。 工程３でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のBoc−Pheの代りに前記
のように任意の所望のＲ−Ａ化合物を置換して
所望のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることが
でき、これによつて工程５を省略する。 XI （前記の方法） この方法の第１工程では、フエニルアラニン
をハロゲン化ベンゾイル、例えば塩化ベンゾイ
ル又は臭化ベンゾイル、又は活性安息香酸エス
テル、例えばＮ−スクシンイミジル、ｐ−ニト
ロフエニル、ｏ−ニトロフエニル、ベンゾトリ
アゾロイル、５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミジル、ペンタクロロフエニル又は
ペンタフルオロフエニルエステルにカツプルさ
せてベンゾイルフエニルアラニン（Bz−Phe）
を生ずる。 第２工程では、工程１からのBz−Pheを３−
メルカプト−２−メチルプロピオン酸にカツプ
ルさせて３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、前記の従来方法の何れかを使
用して工程２の生成物を分割する。 第４工程では、Dcc又はMA法を使用して分
割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステル
にカツプルさせてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル
−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生成する。次にこのエステルをアニソール中の
TFAで脱保護して所望の化合物を生ずる。 工程４の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸又
は２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を生ずることができる。本方法の工程２で
Bz−Pheの代りに前記のような任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望Ｒ及びＡ基を有する
化合物を得ることができる。 （前記の方法） 続く方法では、トリエタノールアミン
（TEA）の存在でCDI法を使用してＮ−α，α
−ジメチル−３，５−ジメチルオキシ−ベンジ
ルオキシカルボニル−フエニルアラニン（Ddz
−Phe）を３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸にカツプルさせて３−（Ddz−フエニル
−アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を
生ずる。Ddz以外の感光性アミノ保護基、例え
ば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル又は
２−ニトロベンジルオキシカルボニルも使用で
きる。 第２工程では、前記の周知方法の何れかを使
用して工程１の生成物を分割する。 第３工程では、DCC又はMA法を使用して工
程２の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチル
エステルにカツプルさせてN〓−〔３−（N〓−
Ddz−フエニルアラニルチオ）−２−メチル−
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第４工程では、照射により工程３の生成物を
脱保護してN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、前記の方法XI、工程１に記
載したベンゾイルカツプリング化合物の何れか
に工程４の生成物をカツプルさせてN〓−〔３−
（N〓−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ−２
−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブ
チルエステルを生成する。 第６工程では、アニソール中のTFAを使用
して工程５で製造したエステルを脱保護して所
望の化合物を生ずる。 工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸及
び２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を得ることができる。工程１のフエニルア
ラニンの代りに任意の所望の基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。こ
の方法の工程５で使用する方法の工程１に記
載するベンゾイルカツプリング化合物中のベン
ゾイル基の代りにＲを置換することによつて任
意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプルで
きる。 （前記XIの方法） 続く方法では、前記の方法、工程１に記
載したようにCDI法を使用して２−（４−ビフ
エニル）−２−プロピルオキシカルボニルフエ
ニルアラニン（Bpoc−Phe）を２−メルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸にカツプルさせ
る。Bpocを２−フエニルイソプロピルオキシ
カルボニル（Ppoc）又は任意の他の酸敏感Ｎ
−アラルキルオキシカルボニル保護基により置
換できる。 第２工程では、分割の周知方法の何れかを使
用して工程１で製造した３−（N〓−Bpoc−フ
エニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン
酸を分割する。 第３工程では、方法XI、工程３で前記のよ
うに工程２の分割生成物をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルにカツプルさせてN〓−〔３−（N〓
−Bpoc−フエニルアラニルチオ）−２−メチル
−プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。 第４工程では、工程３で製造したエステルを
ジクロロメタン中の希釈TFAで脱保護してN〓
−〔３−（フエニルアラニルチオ）−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
XI、工程１に記載したもののようなベンゾイ
ル化合物にカツプルさせる。 最後の工程では、工程５の生成物をアニソー
ル中のTFAで脱保護して所望の化合物を生ず
る。 工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに３−メルカプトプロピオン酸及
び２−メルカプトプロピオン酸を置換して３−
チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸誘
導体を得ることができる。工程１のフエニルア
ラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
本方法の工程５で使用する方法XIの工程１に
記載するベンゾイルカツプリング化合物中のベ
ンゾイル基の代りにＲを置換することによつて
任意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプル
できる。 （前記XIIの方法） この続く方法では、スルホン酸の存在で３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を２−
メチルプロペンと反応させて３−アセチルチオ
−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。次にアルカリ性溶液にこのエステル
を溶解させることによつてアセチル基を除去し
て３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸ｔ
−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、ハロケン化物以外従来のカツ
プリング法の何れかを使用して工程１の生成物
をN〓−ベンゾイル−フエニルアラニン（Bz−
Phe）とカツプルさせて３−（N〓−ベンゾイル
−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロピ
オン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第３工程では、アニソール中のTFAを使用
して工程２の生成物を脱保護して３−（N〓−ベ
ンゾイル−フエニルアラニオチル）−２−メチ
ルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、前記の周知方法の何れかを使
用して工程３で製造した酸を分割する。 第５工程での、工程４の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、
そして次の前記の方法XI、工程４に記載する
ように生成するエステルをアニソール中の
TFAで脱保護して所望の化合物を生成する。 本方法の工程１の３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の代りに３−アセチルチオプ
ロピオン酸又は２−アセチルチオプロピオン酸
を置換して３−チオプロピオン酸又は２−チオ
プロピオン酸誘導体を得ることができる。工程
２のBz−Pheの代りに前記のように任意の所望
のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を
有する化合物を得ることができる。 （前記の方法） 別の方法では、３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸を２−メチルプロペンと反応さ
せて３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルを生じ、続いてアセチル
基を除去して前記の方法、工程１に記載す
るように３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、保護基がBpoc、Ppoc又は
Ddzである保護されたフエニルアラニン化合物
に工程１で製造したエステルをカツプルさせて
保護された３−（N〓−フエニルアラニルチオ）
−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステル
を生ずる。 第３工程では、例えば弱酸を使用して工程２
のエステルを脱保護して３−フエニルアラニル
チオ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエス
テルを生ずる。照射法を使用してこのDdz保護
基を除去できる。 第４工程では、工程３のエステルを安息香酸
にカツプルさせて３−（N〓−ベンゾイル−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸
ｔ−ブチルエステルを生ずる。安息香酸の代り
に前記の方法XI、工程１に記載したベンゾイ
ルカツプリング化合物の何れかを使用できる。 第５工程では、工程４の生成物をアニソール
中のTFAで脱保護して前記の方法、工程
３に記載するように３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−メチルプロピオン
酸を生ずる。 第６工程では、前記の従来方法の何れかを使
用して、工程５の生成物を分割する。 第７工程では、工程６の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、
そして前記の方法XI、工程４に記載するよう
に、生成するエステルをアニソール中のTFA
で脱保護して所望の化合物を生ずる。 前記の工程において、ｔ−ブチルエステルの
代りにベンジルエステルを置換でき、そして酢
酸中のHBrを使用して脱保護を行なうことが
できる。 工程１の３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン
酸又は２−アセチルチオプロピオン酸を置換し
て３−チオプロピオン酸及び２−チオプロピオ
ン酸誘導体を得ることができる。工程２のフエ
ニルアラニンの代りに所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。
工程４に使用したベンゾイルカツプリング化合
物中のベンゾイル基の代りにＲを置換すること
によつて任意の所望のＲ基を工程３の生成物に
カツプルできる。 （前記の方法） なお別の方法では、DCC法を使用してDdz−
Pheをｐ−ニトロフエノールにカツプルさせて
N〓−Ddz−フエニルアラニンｐ−ニトロフエ
ノールエステルを生ずる。Bpoc、Ppoc又はBz
でこの保護基Ddzを置換できる。方法、工
程１に記載したもののような任意の他の活性エ
ステル基でこのｐ−ニトロフエノールエステル
基を置換できる。次にこのN〓−Ddz−フエニ
ルアラニンｐ−ニトロフエノールエステルを
NaSHと反応させてDdz−チオフエニルアラニ
ンを生ずる。 第２工程では、工程１の生成物をメタクリル
酸と反応させて３−（N〓−Ddz−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、任意の従来の分割法を使用し
て工程２で製造した酸を分割する。 第４工程では、前記の方法、工程３に記
載したように、工程３の分割生成物をＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステルにカツプルさせてN〓
−〔３−（N〓−Ddz−フエニルアラニルチオ）−
２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−
ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、照射により工程４のエステル
を脱保護して方法、工程４で前記のように
N〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第６工程では、工程５の生成物を前記の方法
の工程１に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせて前記の方法
、工程５に記載したようにN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第７工程では、工程６で製造したエステルを
アニソール中のTFAで脱保護して所望の化合
物を生ずる。 本方法の工程２でメタクリル酸の代りにアク
リル酸を置換して３−チオプロピオン酸誘導体
を得ることができる。工程１のフエニルアラニ
ンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所望の
Ａ基を有する化合物を得ることができる。工程
６に使用したベンゾイルカツプリング化合物中
のベンゾイル基の代りにＲを置換することによ
つて任意の所望のＲ基を工程５の生成物にカツ
プルできる。 （前記の方法） 続く方法では、DCC法を使用してメタクリ
ル酸をＬ−プロリンｔ−ブチルエステルと反応
させて２−メチルプロペノイル−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを生ずる。 第２工程では、DCC法を使用してDdz−フエ
ニルアラニンをｐ−ニトロフエノールにカツプ
ルさせてDdz−フエニルアラニンｐ−ニトロフ
エノールエステルを生じ、続いてNaSHとこの
エステルを反応させて前記の方法、工程１
に記載したようにDdz−チオフエニルアラニン
を生ずる。 第３工程では、工程１の生成物を工程２の生
成物と反応させてN〓−〔３−（N〓−Ddz−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第４工程では、照射により工程３の生成物を
脱保護して前記の方法、工程４に記載した
ようにN〓−〔３−フエニルアラニルチオ−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
XI、工程１に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせて前記の方法
、工程５に記載したようにN〓−〔３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生じる。 第６工程では、工程５で製造したエステルを
アニソール中のTFAで脱保護する。 第７工程では、従来方法の何れかを使用して
工程６の生成物６を分割して所望の化合物を生
ずる。 別法として、工程３のDdz−チオフエニルア
ラニンの代りにN〓−ベンゾイル−チオフエニ
ルアラニンを置換でき、かくして工程４と５を
不必要にする。 本方法の工程１でメタクリル酸の代りにアク
リル酸を置換してプロペノイル−Ｌ−プロリン
誘導体を得ることができる。工程２のフエニル
アラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して
所望のＡ基を有する化合物を生ずる。工程５で
使用したベンゾイルカツプリング化合物中のベ
ンゾイル基の代りにＲを置換することによつて
任意の所望のＲ基を工程４の生成物にカツプル
できる。 XI （前記の方法） 本方法では、好ましくはDCC法を使用して
３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルにカツプルさ
せてN〓−（３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生ずる。 第２工程では、アルカリ性溶液、例えばメタ
ノールとアンモニアの混合物に工程１の生成物
を溶解させてN〓−（３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。 第３工程では、例えば金属キレート錯体によ
つて工程２の生成物を分割する。 第４工程では、分割生成物をN〓−ベンゾイ
ル−フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプル
させてN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をアニソール
中のTFAで脱保護して前記の方法、工程
６に記載したように所望の化合物を生ずる。 本方法の工程１で３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の代りに３−アセチルチオプ
ロピオン酸又は２−アセチルプロピオン酸を置
換して３−チオプロピオン酸又は２−チオプロ
ピオン酸誘導体を得ることができる。工程４の
Bz−Pheの代りに前記のような任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得る。 XII （前記の方法） 別の方法では、従来の固相技術を使用して所
望の化合物を合成する。Advan.Enzymol.32、
（1969）を参照せよ。固相としてＯ−ニトロベ
ンジル樹脂又はクロロメチル化樹脂を使用でき
る。 第１工程では、Boc−Proを樹脂にカツプル
させる。次にTFAを使用してこのプロリンを
脱保護する。 第２工程では、DCC法を使用して３−（N〓−
ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸を工程１で製造したプロ
リン樹脂錯体にカツプルさせる。 第３工程では、所望の化合物を樹脂から開裂
する。Ｏ−ニトロベンジル樹脂を使用する場合
には、照射により開裂を行なう。クロロメチル
化樹脂を使用する場合には、HFを使用するこ
とによつて開裂を行なう。 工程２で３−（N〓−ベンゾイル−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
代りに３−Ｒ−Ａ−Ｓ−２−メチルプロピオン
酸、２−Ｒ−Ａ−Ｓ−プロピオン酸又は３−Ｒ
−Ａ−Ｓ−プロピオン酸を置換することによつ
て任意の所望の化合物が得られる。 （前記の方法） 固相技術を使用する別の方法では、Boc−
Proを固相、例えばＯ−ニトロベンジル樹脂に
カツプルさせ、そして次に前記の方法XIIの工
程１に記載したよう脱保護する。 第２工程では、DCC法を使用して３−Cbo−
チオ−２−メチルプロピオン酸を工程１のプロ
リン樹脂複合体にカツプルさせる。次にメタノ
ールとアンモニアのようなアルカリ性溶液での
処理によつてこのアセチル基を除去する。 第３工程では、保護されたフエニルアラニン
を工程２の生成物にカツプルさせる。このフエ
ニルアラニンをBoc.Bpoc.Ppoc又は任意の他
の酸敏感保護基で保護する。 第４工程では、TFAを使用して工程３の生
成物を脱保護する。 第５工程では、工程４の生成物を前記の方法
の工程３に記載したベンゾイルカツプリン
グ化合物の何れかにカツプルさせる。 第６工程ではN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−prolineを前記の方法XII、工程３
に記載したように樹脂から開裂する。 第７工程では、周知の方法を使用して工程６
の生成物を分割して所望の化合物を生ずる。 工程３で使用した保護されたフエニルアラニ
ン化合物の代りにN〓−ベンゾイル−フエニル
アラニンを置換できる。これを行なう場合に
は、工程４及び５を省略できる。 工程２で３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルプロピオン酸又
は２−アセチルプロピオン酸を置換して３−チ
オプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘導
体を得ることができる。工程３のフエニルアラ
ニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。工
程５で使用したベンゾイルカツプリング化合物
中のベンゾイル基の代りに任意の所望のＲ基を
工程４の生成物にカツプルできる。 （前記の方法） 本方法では僅かにアルカリ性の溶液中のH2S
と最初にチオフエニルアラニンフエニルエステ
ル塩酸を反応させてチオフエニルアラニン塩酸
塩を生ずる。 第２工程では、チオフエニルアラニン塩酸塩
をメタクリル酸と反応させて３−フエニルアラ
ニルチオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩を生
成する。 第３工程では、従来の分割法を使用して工程
２の生成物を使用して分割する。 第４工程では、工程３の分割生成物を前記の
方法の工程１に記載したベンゾイルカツプ
リング化合物の何れか、例えば安息香酸のＮ−
スクシンイミジルエステル又は塩化ベンゾイル
と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、そし
て次にアニソール中のTFAを使用して脱保護
して前記の方法の工程４に記載するように
所望の化合物を生ずる。 所望に応じて本方法で工程３と４を反対にで
きる。 工程２のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を得るこ
とができる。工程１のフエニルアラニンの代り
に任意の所望のＡ基を置換して所望のＡ基を有
する化合物を得ることができる。工程４で使用
したベンゾイルカツプリング化合物中のベンゾ
イル基の代りにＲを置換することによつて任意
の所望のＲ基を工程３の生成物にカツプルでき
る。 （前記の方法） なお別の方法では、ベンゾイル−チオフエニ
ルアラニン（Bz−Phe−SH）を３−ブロモ−
２−メチルプロピオン酸と反応させて３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロピオン酸を生ずる。本反応で臭素の
代りに塩素、又は臭素を置換できる。 第２工程では、工程１の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせ、続い
てアニソール中のTAで脱保護して方法、
工程４に前記のような所望の化合物を生ずる。 工程１の３−ブロモ−２−メチルプロピオン
酸の代りに３−ブロモプロピオン酸又は２−ブ
ロモプロピオン酸を置換することによつて３−
チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘
導体が得られる。工程１でBz−Phe−SHの代
りにＲ−Ａ−SHを置換することによつて所望
のＲ及びＡ基を有する化合物が得られる。 （前記XIの方法） 別の方法では、ベンゾイルオキシカルボニル
メルカプタン（Cbo−SH）をメタクリル酸と
反応させて３−ベンジルオキシ−カルボニルチ
オ−２−メチルプロピオン酸を生ずる。この
Cboを任意の酸敏感アミノ保護基で置換でき
る。 第２工程では、周知の分割法の何れかを使用
して工程１の生成物を分割する。 第３工程では、好ましくはDCC法を使用し
て、工程２の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−
ブチルエステルにカツプルさせてN〓−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルチオ−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。 第４工程では、工程３の生成物をアニソール
中のHBr及びTFAで脱保護して３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチル−プロパノイル−Ｌ−プロ
リンを生ずる。 第５工程では、好ましくは活性エステル法を
使用して、工程４の生成物をＮ−ベンゾイル−
フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプルさせ
て所望の化合物を生ずる。 工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。工程５のBz−Pheの代りに任意の所望のＲ
−Ａ化合物を置換して所望のＲ及びＡ基を有す
る化合物を得ることができる。 （前記XIIの方法） 別の方法では、チオフエニルアラニン塩酸塩
をメタクリル酸と反応させて３−フエニルアラ
ニルチオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩を生
ずる。 第２工程では、工程１の生成物をTEA中の
塩化ベンゾイルと反応させて３−（N〓−ベンゾ
イルフエニルアラニルチオ）−２−メチルプロ
ピオン酸を生ずる。 第３工程では、従来の分割法の何れかを使用
して工程２の生成物を分割する。 第４工程では、工程３の分割生成物をＬ−プ
ロリンのｔ−ブチルエステルにカツプルさせそ
して結果の生成物をアニソール中のTFAで脱
保護して前記の方法の工程４に記載したよ
うに所望の化合物を生ずる。 工程１でメタクリル酸の代りにアクリル酸を
置換して３−チオプロピオン酸誘導体を生ず
る。工程１のチオフエニルアラニンの代りに任
意の所望のＡ−SH化合物を置換して所望のＡ
基を有する化合物を生ずることができる。工程
２で使用した塩化ベンゾイル中のベンゾイル基
の代りにＲを置換することによつて工程１の生
成物に任意の所望のＲ基をカツプルできる。 （前記の方法） なお別の方法では、３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸をＯ−ニトロベンジルアル
コールと反応させて３−アセチルチオ−２−メ
チルプロピオン酸Ｏ−ニトロベンジルエステル
を生ずる。 第２工程では、前記のような周知の方法を使
用して工程１で製造したエステルを分割する。 第３工程では、照射により工程２の分割生成
物を脱保護して３−アセチルチオ−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸を生ずる。 第４工程では、好ましくはDCC法を使用し
て工程３の生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチル
エステルにカツプルさせてN〓−（３−アセチル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。 第５工程では、工程４の生成物をアンモニ
ア、メタノール及びアニソールのアルカリ性溶
液と混合してN〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。 第６工程では、好ましくは活性エステル法を
使用して工程５の生成物をN〓−ベンゾイル−
フエニルアラニン（Bz−Phe）にカツプルさせ
てN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。この
反応に使用したフエニルアラニン上のBzの代
りにBoc又はCboのような他の保護基を置換で
きる。 第７工程では例えばアニソール中のTFAで
工程６の生成物を脱保護して所望の化合物を生
ずる。 工程１の３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン
酸又は２−アセチルプロピオン酸を置換して３
−チオプロピオン酸及び２−チオプロピオン酸
誘導体を生ずることができる。工程６でBz−
Pheの代りに前記のような任意のＲ−Ａ化合物
を置換して所望のＲ及びＡ基を有する化合物を
得ることができる。 （前記の方法） 別の方法では、従来の方法を使用して最初に
３−アミノ−２−メチルプロピオン酸を分割し
て３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。 第２工程では、工程１の生成物をHBr中の
亜硝酸ナトリウムと反応させて３−ブロモ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。別法とし
て、HCl及びHNO3を使用して３−クロロ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずることができ
る。他の別法として、３−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオン酸をPBr3と反応させて３−ブ
ロモ−２−メチルプロピオン酸を生ずることが
できる。 第３工程では、工程２の生成物をN〓−ベン
ゾイル−チオフエニルアラニン（Bz−Phe−
SH）と反応させて３−（N〓−ベンゾイル−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を生ずる。 第４工程では、工程３の生成物をＬ−プロリ
ンのｔ−ブチルエステルとカツプルさせそして
結果の生成物を例えばアニソール中のTFAで
脱保護して方法の工程４に記載したように
所望の化合物を生ずる。 工程２の３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の代りに３−アミノプロピオン酸又は２
−アミノプロピオン酸を置換して３−チオプロ
ピオン酸又は２−チオプロピオン酸誘導体を得
ることができる。工程３でBz−Phe−SHの代
りに任意のＲ−Ａ−SH化合物を置換して所望
のＲ及びＡ基を有する化合物を得ることができ
る。 （前記の方法） なお別の方法では、従来の方法を使用して最
初に３−アミノ−２−メチルプロピオン酸を分
割して前記の方法、工程１におけるよう
に３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。 第２工程では、工程１の生成物を亜硝酸ナト
リウム中のHBrと反応させて前記の方法
の工程２に記載したように３−ブロモ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。 第３工程では、工程２の生成物をチオ安息香
酸と反応させて３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生ずる。この反応でチオ
安息香酸の代りにチオ酢酸を置換できる。 第４工程では、工程３の生成物をアルカリ性
溶液、例えばメタノールとアンモニアで反応さ
せて３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸を生ずる。 第５工程では、MA法を使用してN〓−ベン
ゾイル−フエニルアラニン（Bz−Phe）をＮ−
ヒドロキシスクシンイミドと反応させそして結
果の生成物を工程４の生成物と反応させて前記
の方法の工程３に記載したように３−（N〓
−ベンゾイル−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。 第６工程では、MA法を使用して工程５の生
成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと反応さ
せ、そして結果の生成物をＬ−ブロリンと反応
させXI、工程５で前記のように所望の化合物を
生ずる。 工程２で３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の代りに３−アミノプロピオン酸又は２
−アミノプロピオン酸を置換することによつて
３−チオプロピオン酸又は２−チオプロピオン
酸誘導体が得られる。工程５でBz−Pheの代り
に任意のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ−Ａ
基を有する化合物を得ることができる。 Ｄ構造が３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸基のメチル側鎖に対して示される時には
何時でも、これはＳ構造と称するものに等価で
あることを了解すべきである。 本発明の化合物は種々の無機及び有機塩基と
の塩基性塩を形成し、これらはまた本発明の範
囲内である。この塩はアンモニウム塩、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩
（これらが好適である）、カルシウム及びマグネ
シウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩基
との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベ
ンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド
ラバミン塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸
との塩を含む。非毒性の、生理学的に認容し得
る塩が好適であるが、しかし例えばジシクロヘ
キシルアミン塩の場合に実施例で示すように、
生成物を分離し又は精製する際に、他の塩もま
た有用である。 この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く
不溶性である容媒又は媒体中で、又は水中で所
望のカチオンを供する１又はそれ以上の当量の
適当な塩基と反応させることそして凍結乾燥に
より水を除去することによつて従来の方法でこ
の塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex50のようなポリスチレ
ンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は
水性酸と反応させること、そして有機溶媒、例
えばエチルアセテート、ジクロロメタン等で抽
出することによつて遊離酸形が得られ、そして
所望に応じて、他の塩を形成できる。 便宜上、N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
ル〕−Ｌ−プロリンを製造する方法の詳細を下
記の実施例に記載する。下記の例では、モル当
量の反応体を使用する。 以下に示す例において、例−、−、
XII、、、、、XII、−
及びXIが本発明に係る製造法である。 工程１ N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−チオフエニル−アラニンフエニルエステル
の合成 再蒸留したエタノール約20ml中のBoc−Ｌ−
Phe3.98ｇの溶液をメタノール−氷−ドライア
イス浴で−20℃で冷却した。この溶液にＮ−エ
チルモルホリン2.04mlを加え、続いてイソブチ
ルクロロホルメート2.04mlを加え、そして−15
℃で３分間この溶液をかきまぜた。次にチオフ
エノール1.8mlを加えそして生成する反応混合
物を−15℃で１ 1/2時間かきまぜた。この反応
混合物を室温に徐々に加温し、次に更に２時間
かきまぜた。エチルアセテート20mlを加え、そ
してこの混合物を氷浴で冷却した。この有機相
を冷水で３回、冷1Nクエン酸で３回、冷飽和
NaClで３回、冷1N NaHCO3で３回そして最
後に冷飽和NaClで３回洗浄した。次に有機相
を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過した。この
溶媒を回転蒸発器で除去した。残渣をベンゼン
−石油エーテルから結晶化して113.5〜114.5℃
の融点を有する白色針状結晶3.68ｇを生じた。
IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフイーの分析は生成物が表記の化
合物であることを示した。 工程２ N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニル
アラニンフエニルエステル () 工程１からの生成物２ｇをアニソール2.0
mlに加え、そして氷−アセトン浴に冷却し
た。30分間室温で無水TFA4mlと共に混合物
をかきまぜることによつてN〓−Boc基を除
去した。回転蒸発器を用いて30℃でTFAを
除去した。白色結晶が最初に現われるまで高
真空下蒸発器を用いて30℃でTFAとアニソ
ールを除去した。 () 次にエタノール中の0.5M塩化水素10mlを
加え、そして室温で10分間この混合物をかき
まぜた。無水エーテル15mlを加えそして30分
間この混合物を氷浴で冷却した。溶液をろ過
し、そしてエーテルで数回結晶を洗浄した。
NaOHペレツトとP2O5上に真空デシケータ
ー中で夜通し結晶を乾燥して164.5−165℃の
分解点を有する白色結晶1.03ｇを生じた。 () この生成物、即ち、Ｌ−チオフエニルア
ラニンフエニルエステルの塩酸塩1.12ｇを激
しくかきまぜながらエチルアセテート15mlに
懸濁させた。次に室温で塩化ベンゾイル0.45
mlを加えた。この混合物に水10ml中の
Na2CO31.01ｇの溶液を滴下で加えそして生
成する混合物を更に30分間激しくかきまぜ
た。次にこの混合物を30分間氷浴で冷却しそ
してろ過した。残査を冷水で７回、冷エチル
アセテートで１回、そして無水エーテルで２
回洗浄した。次に残査を数時間NaOHペレ
ツトとP2O5上に真空デシケーター中で乾燥
して182〜183℃の分解点を有する白色結晶
1.32ｇを生じた。IR.nmr.元素分析、紙電気
泳動及び薄層クロマトグラフイーを使用する
生成物の分析は生成物が表記の化合物である
ことを示した。 工程３ N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニル
アラニンの合成 窒素流を無水エタノール25ml中のNaSH1.01
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ35−40℃
に保つた温度で起泡させた。工程２からの生成
物2.17ｇを15分間にわたつて加えた。添加の最
後には反応混合物の温度を約20℃に下げた。こ
の混合物を１ 1/2時間20℃で激しくかきまぜ
た。エタノールを32℃で回転蒸発器で除去し
た。水30mlを加えそして溶液を氷浴で冷却し
た。次に50％H2SO4を使用して溶液をPH２に
酸性化した。この混合物を30分間氷浴に放置し
そして次にろ過した。残査を冷水で数回洗浄し
そしてNaOHペレツトとP2O5上に真空デシケ
ーター中で夜通し乾燥した。残査をベンゼン−
ヘキサンから再結晶させると108.5〜109.5℃の
分解点を有する白色針状結晶1.45ｇを生じた。
IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフイーを使用する生成物の分析は
この生成物が表記の化合物であることを示し
た。 工程４ ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合
成 工程３からの生成物285mg及びトルエン２ml
中のメタクリル酸86.1mlの懸濁液を、薄層クロ
マトグラフイーとペーパー電気泳動により示さ
れるように反応が実質上完了するまで数時間還
流させた。次にこの混合物を室温で夜通し貯蔵
した。35℃で高真空下回転蒸発器で溶媒を除去
して油状残査を生じた。この残査を結晶化しそ
してベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させて
120〜122.5℃の融点を有する白色結晶195mgを
生じた。IR.nmr.元素分析、ペーパー電気泳動
及び薄層クロマトグラフイーによる生成物の分
析は生成物が表記の化合物であることを示し
た。 工程５ ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる分割 (A) 工程４からの生成物をベンゼンから繰返し
結晶化して表記の化合物を生じた。この繰返
し結晶化法において方法、工程１−３
に記載する方法によつて製造した種結晶を利
用することによつて、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。 (B) 工程４からの生成物をベンゼンに溶解す
る。１当量のジシクロヘキシルアミンをこの
溶液に加えそして数時間かきまぜる。この混
合物を４℃で夜通し放置しそして次にろ過す
る。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテー
トの混合物に溶解する。この混合物を氷浴に
濃HClでPH２に酸性化する。次にこの混合物
を飽和NaClの溶液で洗浄しそしてMgSO4で
乾燥する。溶液をろ過しそして回転蒸発器で
溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼ
ンから結晶化する。 工程６ N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フ
エニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A) （）工程５からの生成物2.5ｍモルをジ
メチルホルムアミド（DMF）３mlに溶解し
そして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。
DMF1.5ml中のDCC2.5ｍモルを加え、そし
て０℃で５分間この混合物をかきまぜる。こ
の溶液にDMF1.5ml中のＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステル2.5mlを加える。この反応混合
物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物を
エチルアセテート10mlの添加とろ過により作
り上げる。沈殿物をエチルアセテート20mlで
洗浄する。組合わせたエチルアセテート画分
をフリーザで冷却する。有機相を飽和NaCl
で３回、冷0.1N NaHCO3で１回、そして飽
和NaClで３回洗浄する。有機相を無水
MgSO4で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転
蒸発器で高真空下除去して白色残査を生ず
る。（）この残査をアニソール４mlに懸濁
し、そしてかきまぜながら室温で１ 1/2時間
TFA8mlで反応させる。高真空下回転蒸発器
でTFAを除去する。残査をテトラヒドロフ
ラン（THF）１mlに溶解しそしてクロマト
グラフにかけた。所望の画分を蒸発乾固し、
少量のイソプロパノール溶解しそして再びク
ロマトグラフにかけた。油を生ずる所望の画
分をTHFに溶解し、次にN2流の下でこの
THFを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で
残りの溶媒を除去した後に最終生成物が得ら
れる。 (B) DMF中のDCC2.5ｍモルの冷却溶液を工程
５からの生成物2.5ｍモルとDMF中のＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド2.5ｍモルの混合物
に０℃で滴下で加える。この反応混合物を０
℃で30分間そして４℃で夜通しかきまぜる。
ろ過により結晶性ジシクロヘキシル尿素を除
去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄
する。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除
去しそして残査をベンゼン−ヘキサンから結
晶化する。この結晶を冷THFに溶解し、次
にこの溶液をTHF／水中のＬ−Pro2.5ｍモ
ル及びNaHCO32.5ｍモルの冷溶液に加える。
反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。35℃
でこのTHFを回転蒸発器で除去する。水を
この混合しそして固体NaHCO3を使用して
このPHを９に調整する。水相をエチルアセテ
ートで抽出する。水相を氷浴で冷却し、次に
エチルアセテートの存在で1N HClを使用し
てPH２に酸性化する。この有機相を冷水で２
回、次に飽和NaClで２回洗浄する。有機相
を無水MgSO4で乾燥しそしろ過する。溶媒
を回転蒸発器で除去しそして残査をエチル−
ヘキサンから結晶化して表記の化合物を生ず
る。得られたベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル−Ｌ−プ
ロリンのNMRスペクトル値およびTLCのRf
値を次に示す。 NMRスペクトル（60MHz） δ（CDCl3＋CD3OD中）：1.19（3H、ｂ、
ｄ、CH3）、1.5−2.4（4H、ｍ、CH2）、2.5−
3.3（5H、ｍ、CHおよびCH2）、3.3−3.8
（2H、ｍ、CH2）、4.0−4.4（1H、ｍ、CH）、
4.8−5.2（1H、ｍ、CH）、7.23（5H、Ｓ、芳
香族Ｈ）および7.2−7.9（5H、ｍ、芳香族
Ｈ）。 分子量468。 TLCのRf値：0.56（CHCl3：MeOH：
AcOH、２：１：0.003）、0.74（ｎ−BuOH：
AcOH：H2O、４：１：１）。 同様な方法で、ベンゾイル−Ｄ−フエニル
アラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル−Ｌ
−プロリンを合成した。そのNMRスペクト
ル値およびRf値を次に示めす。 NMRスペクトル（60MHz） δ（CDCl3＋CD3OD中）：1.19（3H、ｂ、
ｄ、CH3）、1.5−2.4（4H、ｍ、CH2）、2.5−
3.3（5H、ｍ、CHおよびCH2）、3.3−3.8
（2H、ｍ、CH2）、4.0−4.4（1H、ｍ、CH）、
4.8−5.2（1H、ｍ、CH）、7.23（5H、Ｓ、芳
香族Ｈ）および7.2−7.9（5H、ｍ、芳香族
Ｈ）。 分子量468。 TLCのRf値：0.56（CHCl3：MeOH：
AcOH、２：１：0.003）、0.74（ｎ−BuOH：
AcOH：H2O、４：１：１）。 N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラニン
を合成する別の方法 (A) Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンフエニル
エステルを工程１に記載したように製造す
る。工程３に記載した方法に実質上従つてこ
のチオ酸、Boc−Ｌ−チオフエニルアラニン
を製造する。別法としてJ.Am.Chem.
Soc.74、4726（1952）に記載したように混合
無水物カツプリング法を使用してモル当量の
Boc−Ｌ−PheとH2Sを反応させることによ
つてこのチオ酸を製造する。このチオ酸をエ
タノール中の塩化水素と反応させ、続いて工
程２に記載したように、生成物を塩化ベンゾ
イル又は安息香酸の活性エステルと反応させ
て表記の化合物を生ずる。 (B) J.Bio.Chem.138、627（1941）に記載され
るように水酸化ナトリウム中でモル当量の塩
化ベンゾイルとＬ−Pheを反応させることに
よつてN〓−ベンゾイル−Ｌ−Pheを合成す
る。J.Am.Chem.Soc.74、4726（1952）に実
質上記載されるように混合無水物カツプリン
グ法を使用してモル当量のN〓−ベンゾイル
−Ｌ−PheとH2Sを反応させることにより表
記の生成物を合成する。 ３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を合成
する別の方法 方法、工程１及び２に記載したようにBoc
−Ｌ−チオフエニルアラニンを製造する。Boc
−Ｌ−チオフエニルアラニンを酢酸中のHClと
室温でかきまぜながら反応させるＬ−チオフエ
ニルアラニンの塩酸塩を製造する。次に無水エ
ーテルを加えそしてこの混合物を氷浴で冷却す
る。溶液をろ過しそしてエーテルで数回洗浄す
る。この残査をNaOHペレツトとP2O5上に真
空デシケーター中で夜通し乾燥する。工程４に
記載するように結果の生成物をメタクリル酸と
反応させて３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２
−メチルプロピオン酸の塩酸塩を生ずる。この
生成物を工程５の方法に実質上従つて分割し、
次に工程２（）に実質上記載したように塩化
ベンゾイルと反応させて表記の化合物を生ずる
か、又はこの生成物を工程２（）に実質上記
載したように塩化ベンゾイルと反応させ、そし
て次に分割させるかの何れかである。 工程1.N〓−Boc−L〓−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルの合成 方法、工程１に記載した方法によつて表記
の化合物を製造した。 工程2.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程３でN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンフエニルエステルの代りに
工程１からの生成物を置換すること、そして実
質上ここに記載した方法によつて表記の化合物
を製造する。別法として、J.Am.Chem.
Soc.74、4726（1952）に記載される方法に従つ
て表記の化合物を製造できる。 工程3.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程２からの生成
物を置換することそしてここに記載した方法に
従つて表記の化合物を製造する。 工程4.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て工程３の生成物の分割の際に表記の化合物が
得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A) 方法、工程２（）に記載した方法に実
質上従つてアニソール中のTFAを使用して
工程４からの生成物を脱保護する。次に結果
の生成物を方法、工程２（）に記載した
方法に実質上従つて塩化ベンゾイルと反応さ
せて３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる。方法、工程６に記載した方法に
従つて表記の生成物が得られる。 (B) 方法、工程６(A)の３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸の代りに工程４の生成物を
置換することそしてここに記載した方法に実
質上従つてN〓−（３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリンが得られる。次に方法、工程２
（）に記載した方法に実質上従つてこの生
成物を塩化ベンゾイルと反応させて表記の化
合物を生ずる。 別法として、方法、工程６(B)で３−（N〓−
ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸の代りに工程４の生
成物を置換すること、そしてここに記載した方
法に実質上従つて、N〓−〔３−（N〓−Boc−Ｌ
−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−２−プロリンが得られる。方法
、工程２（）の方法に実質上従つてこの生
成物を脱保護する。方法、工程２（）に実
質上記載したように結果の生成物を塩化ベンゾ
イルと反応させることによつて表記の化合物が
得られる。 工程1.N〓−Cbo−Ｌ−フエニルアラニンペンタ
クロロフエニルエステルの合成 再蒸溜したエチルアセテート約60ml中のCbo
−Ｌ−Phe15ｍモルの溶液をメタノール−氷−
ドライアイス浴で−20℃に冷却する。この溶液
にＮ−エチルモルホリン15ｍモル、続いてイソ
ブチルクロロホルメート15ｍモルを加え、そし
てこの溶液を−15℃で数分間かきまぜる。ペン
タクロロフエノール15ｍモルを加えそして生成
する反応混合物を−15℃で１ 1/2時間かきまぜ
る。この反応混合物を室温に徐々に加温し、次
に更に２時間かきまぜる。エチルアセテート
100mlを加え、そしてこの混合物を氷浴で冷却
する。有機相を冷水、冷飽和NaCl、冷1N
NaHCO3そして最後に冷飽和NaClで数回洗浄
する。次に有機相を無水MgSO4で乾燥しそし
てろ過する。容媒を回転蒸発器で除去する。残
査をエチルアセテートから結晶化して153.5〜
154℃の融点を有する表記の化合物を生ずる。 工程2.L−フエニルアラニンペンタクロロフエ
ニルエステルの臭化水素塩の合成 工程１からの生成物を室温で45分間かきまぜ
ながら酢酸中の臭化水素と反応させる。無水エ
ーテルを加えそして混合物を氷浴で冷却する。
溶液をろ過しそして沈殿物をエーテルで数回洗
浄した。この沈殿物をNaOHペレツトとP2O5
上に真空デシケーター中で夜通し乾燥して178
〜18℃の分解点を有する表記の生成物を生ず
る。 工程3.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
ペンタクロロフエニルエステルの合成 方法、工程２（）でＬ−チオフエニルア
ラニンの塩酸塩の代りに工程２からの生成物を
置換することそしてここに記載した方法に実質
上従つて、161−162℃の融点を有する表記の化
合物が得られる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したジオキサン中の工程３からの生成
物10ｍモルの溶液を、Ｎ−エチルモルホリンで
中和した、ジオキサン中の３−メルカプト−２
−メチルプロピオン酸10ｍモルの溶液に加え
る。薄層クロマトグラフイー法で判定されるよ
うに反応が完了するまでこの反応混合物を室温
でかきまぜる。この溶媒を30℃で減圧下除去し
そしてエチルアセテートを残渣に加える。この
混合物を氷浴で冷却しそして0.1N HClで、次
に飽和NaClで数回洗浄する。無水MgSO4で乾
燥した後に回転蒸発器でこの溶媒を除去して表
記の化合物を生ずる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程6.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程１、N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−チオフエ
ニルアラニンの合成 J.Am.Chem.Soc.74、4726（1952）に実質
上記載されるように混合無水物カツプリング法
を使用してモル当量のN〓−ベンゾイル−Ｄ，
Ｌ−PheとH2Sを反応させることによつて表記
の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程１の生成物を
置換することそしてこの方法に実質上従つて表
記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−フエニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生ずる分割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−
フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６に工程３からの生成物を置換
することそしてここの方法に実質上従つて表記
の生成物が得られる。 工程1.2−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリ
ンの合成 () ジクロロメタン中のDCCの５ｍモルの冷
却溶液を、ジクロロメタン中のメタクリル酸
５ｍモル及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド
５ｍモルの混合物に０℃で滴下で加える。こ
の反応混合物を０℃で30分間、次に４℃で夜
通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロ
ヘキシル尿素を除去しそして沈殿物をエチル
アセテートで洗浄する。組合わせたろ液から
の溶媒を減圧下除去し、そして残渣をベンゼ
ン−ヘキサンから結晶化した。結晶を冷
THFに溶解し、次にこの溶液をTHFと水中
のＬ−Pro5ｍモル及びNaHCO35ｍモルの冷
溶液に加える。反応混合物を室温で夜通しか
きまぜる。THFを35℃で回転蒸発器で除去
する。水を混合物に加えそして固体
NaHCO3を使用してPHを９に調節する。水
相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷
浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で
1N HClを使用してPH２に酸性化する。有機
相を冷水と飽和NaClで洗浄する。有機相を
無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。この
溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成
物を生ずる。 () 激しくかきまぜながら氷浴で冷却した、
水と重炭酸ナトリウムの混合物中のＬ−プロ
リン2.5ｍモルの溶液に塩化メタクリロイル
2.5mlを加える。添加を完了する時に、２時
間室温で混合物をかきまぜ、次にエーテルで
抽出する。水相を1.0N HClで酸性化し、そ
してエチルアセテートで抽出する。有機相を
真空中で濃縮乾固して表記の生成物を生ず
る。 () 再蒸留したエチルアセテート中のメタク
リル酸2.5ｍモルの溶液をメタノール−氷−
ドライアイス浴で−20℃で冷却する。この溶
液にＮ−エチルモルホリン2.5ｍモル、続い
てイソブチルクロロホルムメート2.5ｍモル
を加え、そしてこの溶液を−15℃で数分間か
きまぜる。次にＬ−プロリンｔ−ブチルエス
テル2.5ｍを加えそして生成する反応混合物
を−15℃で１ 1/2時間かきまぜる。反応混合
物を室温に徐々に加温し、次に更に２時間か
きまぜる。エチルアセテートを加えそして混
合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、冷
1Nクエン酸、冷飽和NaCl、冷1N
NaHCO3、そして最後に冷飽和NaClで数回
洗浄する。有機相を無水MgSO4で乾燥しそ
してろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去す
る。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶
化する。方法、工程６(A)の記載に実質上従
つてｔ−ブチルエステル基を除去する。 工程2.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程４のメタクリル酸の代りに工程
１の生成物を置換し、そしてここに記載した方
法に実質上従つて２−Ｄ，Ｌ−メチル−プロパ
ノイル誘導体を生ずる。メタノール−ベンゼン
−エーテルから繰返し結晶化又は液体クロマト
グラフイーによりこの誘導体を分割して表記の
化合物を生ずる。別法として、工程１からの生
成物の代りにN〓−２−メチル−プロペノイル
−Ｌ−Prot−ブチルエステルを使用できる。
分割後工程１に記載したように結果の生成物を
脱保護して表記の化合物を生ずる。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
の合成 J.Biol.Chem.138、627（1941）に実質上記載
した方法を使用してNaOH溶液中でモル当量
の塩化ベンゾイルとＬ−Pheを反応させること
によつて表記の生成物を合成する。 工程2.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸の合成 チオ酢酸（50ｇ）とメタクリル酸（40.7ｇ）
の混合物を１時間蒸気浴で加熱し、次に18時間
室温で貯蔵する。メタクリル酸の完全な反応が
行なわれたことをnmr分光分析により確認後、
反応混合物を真空中蒸留し、沸点128.5〜131℃
を有する画分で所望の３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸を分離しそして濃縮乾固す
る。生成物（3.4ｇ）を水（10.5ml）と濃アン
モニア（6.4ml）の混合物に溶解する。１時間
後反応混合物を水と共に希釈しそしてろ過す
る。このろ液をエチルアセテートで抽出し、次
に濃HClで酸性化し、NaClで飽和させ、そし
てエチルアセテートで２回抽出する。このエチ
ルアセテート抽出物を飽和NaClで洗浄しそし
て濃縮乾固して表記の化合物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したエチルアセテート中のN〓−ベン
ゾイル−Ｌ−Phe25ｍモルの溶液をメタノール
−氷−ドライアイス浴に−20℃で加える。この
溶液にＮ−エチルモルホリン25ｍモル、続いて
イソブチルクロロホルメート25ｍモルを加えそ
してこの溶液を−15℃で数分間かきまぜる。Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド酸50ｍモルを加え
そして生成する反応混合物を−15℃で１ 1/2時
間かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温
し、Ｎ−エチルモルホリンで中和した３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸25ｍモルを加
え、次に薄層クロマトグラフイーにより判断し
て反応が完了するまでかきまぜる。エチルアセ
テートを加え、混合物を氷浴に冷却し、そして
1N HClでPH３に酸性化する。有機相を冷水及
び冷飽和NaClで数回洗浄する。次にこの有機
相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶
媒を回転蒸発器で除去する。この残渣をベンゼ
ン−石油エーテルから結晶化されて表記の化合
物を生ずる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の化合物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 再蒸留したエチルアセテート中の工程４から
の生成物10ｍモルの溶液をメタノール−氷−ド
ライアイス浴で−20℃に冷却する。この溶液に
Ｎ−エチルモルホリン10ｍモル、続いてイソブ
チルクロロホルメート10ｍモルを加え、そして
この溶液を−15℃で数分間かきまぜる。次にＮ
−ヒドロキシスクシンイミド10ｍモルを加えそ
して生成する反応混合物を−15℃で１ 1/2時間
かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温
し、次に更に２時間かきまぜる。エチルアセテ
ートを加え、この混合物を氷浴で冷却する。こ
の有機相を冷水、冷1N NaHCO3そして最後
に冷飽和NaClで数回洗浄する。次に有機相を
無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を
回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油
エーテルから結晶化して３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルを生ずる。この生成物をTHFに溶
解し、次にNaHCO3を含有するTHF：水
（１：１）中のＬ−Pro10ｍモルの冷溶液に前
記の溶液を加える。この混合物を室温で夜通し
かきまぜる。エチルアセテートを加えそして混
合物を氷浴で冷却する。有機相を冷水、1Nク
エン酸、冷飽和NaCl、冷1N NaHCO3、及び
最後に冷飽和NaClで洗浄する。次にこの有機
相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶
媒を回転蒸発器で除去する。残渣をエーテル−
ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラ
ニンフエニルエステルの合成 方法、工程１のBoc−Ｌ−Pheの代りにベ
ンゾイル−Ｌ−フエニルアラニンを置換するこ
とそして実質上ここに記載した方法に従つて表
記の生成物が得られる。 工程2.N〓−ベンゾイル−Ｌ−チオフエニルアラ
ニンの合成 工程１の生成物を使用して、方法、工程３
に記載した方法に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程２の生成物を使用して方法、工程４に
記載した工程に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程4.3−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンの合成 工程４の生成物を使用して方法XI、工程５に
記載した工程に従つて表記の生成物が得られ
る。 工程1.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンフ
エニルエステルの合成 方法、工程１に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程2.N〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程２のN〓−Boc−Ｌ−チオ−フ
エニルアラニンエステルの代りに工程４から生
成物を置換することそして実質上方法、工程
２の工程に従つて表記の生成物が得られる。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程５の工程に従つて表記の化合物
を合成する。 工程1.N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニン
の合成 方法XI、工程１に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 実質上方法XI、工程３に記載した工程に従つ
て表記の生成物を合成する。この方法を使用し
て若干のラセミが起こる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 Liebigs Ann.Chem.763、162（1972）又はC.
BirrのPeptide、1972、Proc.of the12th Eur.
Pept.Symp.H.HansonとH.D.Jaknbke編、
North−Holland Publishers、第72頁（1973）
に記載される工程に従つてDdz−Ｌ−Pheを合
成する。再蒸留したジオキサン中のDdz−Ｌ−
Phe10ｍモルの溶液を−20℃でアセトン−氷−
ドライアイス浴で冷却する。この溶液にジオキ
サン中の１，１−ジカルボニルジイミダゾール
（CDI）10ｍモルを加える。この溶液を２時間
−10℃でかきまぜ、次にＮ−エチルモルホリン
で中和した、ジオキサン中の３−メルカプト−
２−メチルプロピオン酸10ｍモルの冷溶液に加
える。薄層クロマトグラフイーにより判定して
反応が完了するまでこの反応を−10℃でかきま
ぜ、次に室温に徐々に加温する。30℃減圧下溶
媒を除去しそして残渣にエチルアセテートを加
える。この混合物を氷浴で冷却し、0.1N HCl
で洗浄し、そして次に飽和NaClで数回洗浄す
る。無水MgSO4で乾燥後溶媒を回転蒸発器で
除去して表記の生成物を生ずる。 工程2.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した工程に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２からの生成
物を置換すること、そして実質上ここに記載し
た工程に従つて表記の化合物を合成する。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 工程３からの生成物をTHFに溶解しそして
20℃に冷却する。混合物をガラス瓶に移しそし
て５時間350nｍの波長の光で照射する。THF
を回転蒸発器で除去して表記の生成物を生ず
る。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程２（）で工程４からの生成物
を置換することそして実質上ここに記載した工
程に従つて表記の化合物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した方法に従
つて工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物が得られ
る。 XI 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 Helu.Chem.Acta.51.614（1968）に記載され
た工程に従つてN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを合成す
る。方法、工程１のDdz−Ｌ−Pheの代り
にN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを置換することそして
実質上ここに記載した工程に従つて表記の化合
物を製造する。 工程2.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる
分割 実質上方法、工程５に記載した方法に従つ
て表記の化合物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２からの生成
物を置換することそして実質上ここに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程３
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。次にこのTFAと塩化メチレンを回転蒸発
器で除去して表記の生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程２（）で工程４からの生成物
を置換することそして実質上ここに記載した工
程に従つて表記の生成物を製造する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した方法に従
つて工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物が得られ
る。 XII 工程1.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルの合成 ３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
0.62ｇを1N硫酸中の２−メチルプロペン0.56ｇ
の溶液に−10℃で加える。この混合物を30分間
かきまぜ、次に室温に加温して３−アセチルチ
オ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステ
ルを生ずる。この生成物をアンモニアと水の混
合物に溶解する。１時間後反応混合物を水で希
釈しそしてろ過する。ろ液をエチルアセテート
で抽出し、次に濃HClで酸性化し、NaClで飽
和しそしてエチルアセテートで２回抽出する。
このエチルアセテート抽出物を飽和NaClで洗
浄しそして濃縮乾固して表記の化合物を生ず
る。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 方法XI、工程３で３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程１からの生成物を
置換することそしてここに記載した工程に従つ
て、表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程６(A)（）の工程の実質上従つ
て工程２の生成物のｔ−ブチルエステル基を除
去することによつて表記の生成物が得られる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノル〕−Ｌ
−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−メルカプト−２−メチルプロピオン
酸ｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程１に記載した方法に従つて表
記の生成物を合成する。 工程2.3−（N〓−Ppoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステルの合成 N〓−Ddz−Ｌ−Pheの代りにN〓−Ppoc−Ｌ
−Phe（Int.J.Peptide Protein Res.6，111
（1974）に記載される工程に従つて製造される）
を置換すること、方法、工程１の３−メル
カプト−２−メチルプロピオン酸の代りに工程
１からの生成物を置換すること、そして実質上
ここに記載した工程に従つて表記の生成物が得
られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程２
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。このTFAと塩化メチレンを回転蒸発器で
除去して表記の生成物を生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 NaHCO3を含有するエチルアセテートと水
の混合物中でモル当量の塩化ベンゾイルと工程
３からの生成物を反応させることによつて表記
の化合物を合成する。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程６(A)（）の工程に実質上従つ
て工程４の生成物のｔ−ブチルエステル基を除
去することによつて表記の生成物が得られる。 工程6.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した方法に従つて表記
の生成物が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程(A)に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程1.N〓−Ddz−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 N〓−Ddz−Ｌ−Phe ５ｍモルをDMFに溶解
しそして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。
DMF中のDCC５ｍモルを加えそしてこの混合物
を０℃で数分間かきまぜる。この溶液にDMF
中のｐ−ニトロフエノール５ｍモルを加える。
この反応混合物を４℃で夜通しかきまぜる。溶
媒を回転蒸発器により除去する。エチルアセテ
ートを加えそして混合物をろ過する。残渣をエ
チルアセテートで洗浄する。組合わせたエチル
アセテート画分をフリーザーで冷却する。有機
相を冷1N NaHCO3で３回そして最後に飽和
NaClで３回洗浄する。この有機相を無水
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を高真
空下回転蒸発器で除去する。方法、工程３の
ベンゾイル−Ｌ−チオ−フエニルアラニンフエ
ニルエステルの代りにこの生成物を置換するこ
とそしてここに記載した工程に従つて、表記の
生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りに工程１からの生成
物を置換することそして実質上ここに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法、工程５に記載した方法に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程4.N−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程３からの生成
物を置換することそしてここに記載した工程に
従つて表記の生成物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程４の工程に従つて表記の化合
物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 NaHCO3を含有するエチルアセテートと水
の混合物中でモル当量の塩化ベンゾイルと工程
５からの生成物を反応させることによつて表記
の生成物を合成する。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程６の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物を合成す
る。 工程1.2−メチル−プロペノイル−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルの合成 DMF中のDCC2ｍモルの冷却溶液をDMF中
のメタクリル酸２ｍモルとＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステル２ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を30分間、次に４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロ
ヘキシル尿素を除去し、そして沈澱物をエチル
アセテートで洗浄する。組合わせたろ液からの
溶媒を圧力下除去しそして残渣をベンゼン−ヘ
キサンから結晶化して表記の生成物を生ずる。 工程2.N〓−Ddz−Ｌ−チオフエニルアラニンの
合成 方法、工程１に記載した工程に従つて表
記の化合物を製造する。 工程3.N〓−〔３−（N〓−Ddz−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程４でベンゾイル−Ｌ−チオフエ
ニルアラニンの代りに工程２の生成物そしてメ
タクリル酸の代りに工程１の生成物を置換する
ことそして実質上ここに記載した工程に従つて
表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）
−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステルの合成 方法、工程４の工程に従つて表記の化合
物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６に記載した工程に従つて表
記の化合物を合成する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）の工程に従つて工程
５の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去する
ことによつて表記の化合物が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法、工程２に記載した工程に実質上従つ
て表記の化合物が得られる。 工程1.3−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程１のメタクリル酸の代りに３
−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸を置
換することにより、そして実質上ここに記載し
た工程に従つて、表記の化合物が得られる。 工程2.3−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物をメタノールと濃アンモ
ニアの混合物に溶解する。１時間後この反応混
合物を水で希釈しそしてろ過する。ろ液をエチ
ルアセテートで抽出し、次に濃HClで酸性化
し、NaClで飽和しそしてエチルアセテートで
２回抽出する。このエチルアセテート抽出物を
飽和NaClで洗浄しそして濃縮乾固して表記の
生成物を生ずる。 工程3.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生
ずる分割 液体クロマトグラフイー使用して又は金属キ
レート錯体を形成することによつて工程２から
の生成物を分割して表記の生成物を生ずる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程３からの生成物を
置換することによりそして実質上ここに記載し
た工程に従つて表記の化合物を合成する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程４の生成物のｔ−ブチルエステル基を
除去することによつて表記の生成物を合成す
る。 本方法は、ペプチド合成のための従来の固相
技術の使用を含む。この技術に対する一般参照
文献としてAdvan.Enzymol、32，221（1969）
を見よ。 工程1.固相樹脂にＬ−Proをカツプルさせるこ
と 標準の方法論を使用して、エチルアセテート
中のN〓−Boc−Ｌ−Proの溶液を、３−ニトロ
−４−ブロモメチルベンジルアミド基を結合さ
せた固相樹脂とジイソプロピルエチルアミンの
存在で混合する。エチルアセテート、メタノー
ル次にジクロロメタンで洗浄することによつて
過剰のN〓−Boc−Ｌ−Proを除去する。次にイ
ンドール１mg／mlを含有するジクロロメタン中
の25％TFAの溶液を、N〓−Boc−Ｌ−Proを
結合させた樹脂に加えてBoc保護基の除去を生
ずる。この樹脂をジクロロメタンで洗浄する。 工程2.工程１の生成物へ３−（N〓−ベンゾイル
−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸のカツプリング DMFとジクロロメタン（１：１）中の表記
の化合物とDCCの溶液を工程１からの樹脂と
混合した。表記の化合物をこの工程でプロリン
に結合させて樹脂のｏ−ニトロベンジル基に結
合した生成物N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ
−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンを生ずる。エタノ
ール、そして次にジクロロメタンで洗浄するこ
とによつて過剰の反応体を除去する。生成物を
乾燥窒素流下で乾燥する。 工程3.樹脂からN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの開裂 J.Am.Chem.Soc.97，1575（1975）に記載さ
れるような350nｍの波長を有する光を用いて
メタノール中の工程２からの物質に照射する。
エチルアセテートを使用して樹脂から表記の生
成物を洗浄する。溶媒を回転蒸発器により除去
して表記の生成物を生ずる。 工程1.固相樹脂へＬ−Proのカツプリング 方法XII、工程１に記載したようにＬ−Pro
を樹脂にカツプルさせる。 工程2.工程１の生成物へ３−メルカプト−２−
メチルプロピオン酸のカツプリング 方法XII、工程２で３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸の代りに３−Cbo−２−メチルプ
ロピオン酸を置換すること及び工程２の工程に
従つて、この化合物を樹脂に結合したＬ−Pro
にカツプルさせる。TFAの溶液を樹脂と混合
してCboを除去して表記の化合物を生ずる。こ
の樹脂をエタノール、そして次にジクロロメタ
ンで洗浄する。 工程3.工程２の生成物にＬ−Pheのカツプリン
グ DMFとジクロロメタン（１：１）中のN〓−
Boc−Ｌ−PheとDCCの溶液と工程２の樹脂と
混合する。この生成物を樹脂に結合した化合物
のメルカプト基にカツプルさせる。エタノール
そして次にジクロロメタンで洗浄することによ
つて過剰の反応体を除去する。ジクロロメタン
中の25％TFAの溶液（１mg／mlインドール）
を樹脂と混合してBoc保護基を除去して樹脂に
結合されているN〓−（３−Ｌ−フエニルアラニ
ルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロ
リンを生ずる。ジクロロメタンで洗浄すること
によつて過剰のTFAを除去する。 工程4.工程３の生成物ヘベンゾイル基のカツプ
リング １当量のTEAを含有するDMF中の塩化ベン
ゾイルの溶液を工程３の樹脂と混合する。ベン
ゾイル基をPheのアミノ基にカツプルさせる。
エタノールとジクロロメタンで洗浄によつて過
剰の反応体を除去して樹脂に結合したN〓−〔３
−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
を生ずる。 工程5.樹脂からN〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−
Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの開裂 方法XII、工程３に記載した工程に従つて表
記の生成物を樹脂から開裂する。 工程6.N〓−〔３−（ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを生ずる開裂 方法、工程２の工程に実質上従つて表記の
生成物が得られる。 工程1.L−チオフエニルアラニン塩酸塩の合成 Liebigs Ann.Chem.576，104（1952）に記載
される工程に実質上従つて表記の生成物を製造
する。 Chem.Ber.87，1093（1954）及び
Naturwissenschafteu40，242（1953）に記載さ
れる工程に実質上従つて表記の生成物を製造す
る。 工程2.3−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−
メチルプロピオン酸塩酸塩の合成 方法、工程４の、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りにＬ−チオフエニル
アラニン塩酸塩を置換することそしてここに記
載した工程に実質上従つて、表記の生成物が得
られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法、工程５に記載した工程に実質上従つ
て又はイオン交換クロマトグラフイーによつて
工程２からの生成物を分割する。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 安息香酸のＮ−スクシンイミジルエステル10
ｍモルを冷THFに溶解し、次にこの溶液を
THFと水中の工程３からの生成物10ｍモルと
NaHCO310ｍモルの冷溶液に加える。この反
応混合物を室温で夜通しかきまぜる。この
THFを35℃で回転蒸発器で除去する。水を混
合物に加えそして固体NaHCO3を使用してPH
を調節する。水相をエチルアセテートで抽出す
る。水相を氷浴で冷却し、次にエチルアセテー
トの存在で1NHClを使用してPH２に酸性化す
る。有機相を冷水で２回洗浄し、次に飽和
NaClで２回洗浄する。有機相を無水MgSO4で
乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除
去しそして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶
化して表記の生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−フエニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル〕−Ｌ−プロ
リンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物を合成する。 工程1.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 ３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸15ｍモ
ルを水性1N NaOHに溶解し、そしてこの溶液
を氷浴で冷却する。水中のN〓−ベンゾイル−
Ｌ−チオフエニルアラニン15ｍモルとK2CO3
の混合物を加えそしてこの混合物を室温で夜通
しかきまぜる。濃HClで酸性化後、この水溶液
をエチルアセテートで抽出し、そして有機相を
水で洗浄し、乾燥しかつ濃縮乾固する。次に方
法、工程５の工程に従つてこの生成物を分割
して表記の生成物を生ずる。別法として、出発
物質として３−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を使用でき、かくして分割工程を省略で
きる。 工程2.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物が得られる。 XI 工程1.3−ベンジルオキシカルボニルチオ−２
−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程４のN〓−ベンゾイル−Ｌ−チ
オフエニルアラニンの代りにベンジルチオホル
メートを置換することそしてここに記載した工
程に実質上従つて表記の生成物が得られる。 工程2.3−ベンジルオキシカルボニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 塩として結晶化により、又は液体クロマトグ
ラフイーにより工程１の生成物を分割すること
で表記の生成物が得られる。 工程3.N〓−〔３−（ベンジルオキシカルボニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステルの合成 方法、工程６(A)（）の３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程２の生成物を
置換すること、そしてここに記載した工程に実
質上従つて表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンの合成 工程３からの生成物をアニソールに懸濁させ
そして酢酸中のHBrとかきまぜながら室温で
１／２時間反応させる。エチルエーテルを混合物
に加えそして１時間０℃に冷却する。沈殿物を
ろ過により回収しそして無水エーテルで数回洗
浄する。NaOHペレツトとP2O5上に真空デシ
ケータ中で所望の生成物を乾燥する。 工程5.N〓−〔３−N〓−（ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程４からの生成物を
置換することによつてそしてここに記載した工
程に実質上従つて表記の生成物が得られる。 XII 工程1.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−メ
チルプロピオン酸の合成 J.Am.Chem.Soc.74，4726（1952）に記載さ
れるように混合無水物カツプリング法を使用し
てモル当量のN〓−Boc−Ｌ−PheとH2Sを反応
させてN〓−Boc−Ｌ−チオフエニルアラニン
を生ずる。方法、工程２（）に記載した工
程に従つてこのBoc保護基を除去する。この工
程では進行前にこのTFAとアニソールを完全
に除去する。方法、工程４のＮ−ベンゾイル
−Ｌ−チオフエニルアラニンの代りに生成する
Ｌ−チオフエニルアラニンを置換することによ
つて、そしてここに記載した工程に実質上従つ
て、表記の生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）２−メチルプロピオン酸の合成 工程１からの生成物２ｍモルを、NaHCO34
ｍモルを含有するTHFと水（７：３）に激し
くかきまぜながら懸濁させる。次に室温で塩化
ベンゾイル２ｍモルを加えそして生成する混合
物を１時間激しくかきまぜる。エチルアセテー
トを加えそしてこの混合物を０℃で1N HClで
PH２に調節する。有機相を飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転
蒸発器で除去する。残渣をベンゼンｎ−ヘキサ
ンから結晶化しかつ再結晶して白色結晶を生ず
る。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した方法に従つて表
記の生成物が得られる。 工程1.3−アセチルチオ−２−メチルプロピオ
ン酸Ｏ−ニトロベンジルエステルの合成 ２−フルオロ−１，３，５−トリニトロベン
ゼン（FTNB）中の３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸10ｍモルをFTNB中のＯ
−ニトロベンジルアルコール10ｍモルの溶液に
室温でかきまぜながら加える。この反応混合物
を１ 1/2時間かきまぜ、そして次に回転蒸発器
により溶媒を除去して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸Ｏ−ニトロベンジルエステルを生ずる
分割 液体クロマトグラフイーを使用して工程１か
らの生成物を分割して表記の生成物を生ずる。 工程3.3−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の合成 J.Am.Chem.Soc.97，1575（1975）に記載さ
れるように350nｍの波長を有する光を使用し
て工程２からの生成物に照射する。 工程4.N〓−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルの合成 方法、工程６(A)（）で３−（N〓−ベンゾ
イル−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸の代りに工程３からの生成
物を置換することによりそしてここに記載した
工程に従つて実質上従つて、表記の生成物が得
られる。 工程5.N〓−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエス
テルの合成 工程４からの生成物を濃アンモニア、メタノ
ール及びアニソールの混合物に溶解する。１時
間後溶媒を圧力下除去しそして残渣をベンゼン
−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ず
る。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法XI、工程３の３−メルカプト−２−Ｄ−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンの代りに工
程５からの生成物を置換することによつてそし
てここに記載した工程に従つて、表記の生成物
が得られる。 工程7.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)（）に記載した工程に従
つて工程６の生成物からｔ−ブチルエステルを
除去して表記の生成物を生ずる。 工程1.3−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を生ずる分割 J.Biol.Chem.236，3283（1961）に記載される
工程に従つて２−アミノ−２−メチルプロピオ
ン酸を分割して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成 工程１からの生成物を水に溶解しそして生成
する溶液を−５℃に冷却する。この溶液に少し
のNaNO2と水中の48％HBrを加える。この混
合物を30分間かきまぜ、次に室温に徐々に加温
する。溶媒を回転蒸発器により除去して表記の
生成物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程１に記載した工程に従つて
表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程６(A)に記載した工程に従つて表
記の生成物が得られる。 工程1.3−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を生ずる分割 J.Biol.Chem.236，3283（1961）に記載した工
程に従つて３−アミノ−２−メチルプロピオン
酸を分割して表記の化合物を生ずる。 工程2.3−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成 方法XI、工程２に記載した方法に従つて
表記の生成物が得られる。 工程3.3−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸の合成 方法、工程１のＮ−ベンゾイル−Ｌ−
チオフエニルアラニンの代りにチオ安息香酸を
置換すること、工程２からの生成物を使用する
ことそしてここに記載した工程に従うことによ
つて、表記の生成物が得られる。 工程4.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の合成 方法XI、工程２に記載した工程に従つてベン
ゾイル基を除去して表記の生成物を生ずる。 工程5.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 反応体の一つとして工程４からの生成物を利
用して方法XI、工程３に記載した工程に従つて
表記の生成物を製造する。 工程6.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法XI、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物を合成する。 工程1.3−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸ｔ−ブチルエステルの合成 ３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸25ｍモルをジクロロメタンプラス濃硫酸
0.5mlに溶解する。イソブチレン流をこの溶液
に60分間かきまぜながら通過させる。反応容器
を閉ぢそして溶液を16時間かきまぜる。表記の
生成物をエーテルで水から抽出する。溶媒を回
転蒸発器で除去し、そして次に高真空下で除去
する。 工程2.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸ｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物を窒素ガス下メタノール
性アンモニアに溶解する。１時間後に、溶媒を
除去する。残渣をエーテルに溶解し、氷浴で冷
却し、次に0.1NHClでそして飽和NaClで洗浄
する。有機相を無水MgSO4で乾燥しそして次
にろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。真
空蒸留により表記の生成物が得られる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの合成 (A) （）活性エステルの製造。再蒸溜したエ
チルアセテート中のN〓−ベンゾイル−Ｌ−
Phe25ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドラ
イアイス浴で−20℃に冷却する。このN〓−
ベンゾイル−Ｌ−PheをSerialNo.128953に記
載されるように、例えばカーター等のJ.Biol.
Chem.138，627（1941）の工程に従つて製造
する。この溶液にＮ−エチルモルホリン25ｍ
モル、続いてイソブチルクロロホルメート25
ｍモルを加え、そしてこの溶液を−15℃で数
分間かきまぜる。Ｎ−ヒドロキシスクシイミ
ド50ｍモルを加えそして生成する反応混合物
を−15℃で１ 1/2時間かきまぜる。（）活
性エステル法。この反応混合物を室温に徐々
に加温し、３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（工程２か
ら）25ｍモルを加え、そして次に薄層クロマ
トグラフイーにより判定して反応が完了する
までかきまぜる。エチルアセテートを加え、
この混合物を氷浴で冷却しそして1NHClで
PH３に酸性化する。有機相を冷水と冷飽和
NaClで数回洗浄する。次に有機相を無水
MgSO4で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回
転蒸発器で除去する。この残渣をベンゼン−
石油エーテルから結晶化して表記の生成物を
生ずる。 (B) テトラヒドロフラン中のN〓−ベンゾイル
−Ｌ−Phe25ｍモルの溶液をEDDQ25.1ｍモ
ルにかきまぜながら加える。３−メルカプト
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル25ｍモルを加える。次に薄層クロマト
グラフイーにより判定して、反応が完了する
まで生成する混合物をかきまぜる。溶媒を回
転蒸発器で除去する。生成物をベンゼン−石
油エーテルから結晶化する。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 工程３からの生成物をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。TFAとアニソールを回
転蒸発器を用いて、次にNaOHとP2O5で高真
空下で除去して表記生成物を生ずる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 ジメチルホルムアミド（DMF）中のDCC25
ｍモルの冷却溶液をDMF中の工程４からの生
成物25ｍモルとＮ−ヒドロキシスクシンイミド
25ｍモルの混合物に滴下で加える。この反応混
合物を０℃で30分間、次に４℃で夜通しかきま
ぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル尿素
を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。組合わせたろ液から溶媒を減圧下除去
しそして残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化
する。この結晶を冷THFに溶解し、そして次
にこの溶液をTHF／水中のＬ−Pro25ｍモル
とNaHCO325ｍモルの冷溶液に加える。反応
混合物を室温で夜通しかきまぜる。THFを35
℃で回転蒸発器で除去する。水をこの混合物に
加えそして固体NaHCO3を使用してPHを９に
調節する。水相をエチルアセテートで抽出す
る。水相を氷浴で冷却しそして次にエチルアセ
テートの存在で1NHClを使用してPH２に酸性
化する。有機相を冷水で２回、次に飽和NaCl
で２回洗浄する。この有機相を無水MgSO4で
乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除
去しそして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶
化して表記の生成物を生ずる。 (B)（）工程４からの生成物25ｍモルをエチ
ルアセテートに溶解しそして氷−アセトン浴で
０℃に冷却する。エチルアセテート中の
DCC25ｍモルを加えそしてこの混合物を０℃
で５分間かきまぜる。この溶液にエチルアセテ
ート中のＬ−プロリンｔ−ブチルエステル25ｍ
モルを加える。反応混合物を４℃で夜通しかき
まぜる。この反応混合物をエチルアセテート10
mlの添加とろ過により仕上げる。沈殿物をエチ
ルアセテート20mlで洗浄する。組合わせたエチ
ルアセテート画分をフリーザーで冷却する。有
機相を飽和NaClで３回、冷0.1N NaHCO3で
１回そして飽和NaClで３回洗浄する。この有
機相を無水MgSO4で乾燥しそしてろ過する。
溶媒を高真空下回転蒸発器で除去して白色残渣
を生ずる。（）残渣をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。TFAを高真空下回転蒸
発器で除去する。残渣をテトラヒドロフラン
（THF）１mlに溶解しそしてクロマトグラフに
かける。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイソ
プロパノールに溶解しそして再びクロマトグラ
フにかける。油を生ずる所望の画分をTHFに
溶解し、次にTHFをN2流下で蒸発させる。高
真空下回転蒸発器で残りの溶媒を除去した後に
生成物が得られる。 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステルの合成 シーバー等のHelv.Chem.Acta.51、614
（1968）に記載される工程に従つてN〓−Bpoc
−Ｌ−Pheを合成する。方法、工程１及び２
に記載したように３−メルカプト−２−Ｄ−メ
チルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを製造す
る。方法、工程３(A)のN〓−Bz−Ｌ−Pheの
代りにN〓−Bpoc−Ｌ−Pheを置換することに
よつてそしてここに記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程2.3−（Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルの
トリフルオロアセテート塩の合成 0.5％TFAを含有する塩化メチレンに工程１
からの生成物を溶解しそして10分間かきまぜ
る。塩化メチレンと過剰のTFAを回転蒸発器
で除去して表記の生成物を生ずる。 工程3.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの合成 工程２からの生成物15ｍモルをエチルアセテ
ートには激しくかきまぜながら懸濁させる。次
に塩化ベンゾイル15ｍモルを激しくかきまぜな
がら加える。この溶液に水中のNaCO332ｍモ
ルの溶液を滴下で加えそして生成する混合物を
更に30分間激しくかきまぜる。次にこの混合物
を更に30分間氷浴で冷却する。エチルアセテー
トを混合物に加える。この混合物を氷浴で冷却
し、水で、1Nクエン酸で、次に飽和NaClで数
回洗浄する。無水MgSO4で乾燥後に溶媒を回
転蒸発器で除去して表記の生成物を生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程４に記載した工程に従つて工程
３の生成物からｔ−ブチル基を除去する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程1.3−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の合成 方法、工程２に記載した工程に従い、かつ
そこでｔ−ブチルエステルの代わりに３−ベン
ゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を置
換することによつて表記の生成物が得られる。 工程2.3−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程３(A)でN〓−Bz−Ｌ−Pheの代
りにN〓−Boc−Ｌ−Pheを、そして３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルの代りに工程１からの生成物を置換す
ることにより、そして実質上そこに記載した工
程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程3.3−Ｌ−フエニルアラニルチオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸のトリフルオロアセテー
ト塩の合成 工程２からの生成物をアニソール４mlに懸濁
させそしてTFA8mlとかきまぜながら室温で１
1/2時間反応させる。アニソールと過剰の
TFAを回転蒸発器で除去して表記の生成物を
生ずる。 工程4.3−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程３からの生成
物を置換することそして実質上そこに記載した
工程に従つて、表記の生成物が得られる。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５に記載した工程に従つて表記
の生成物が得られる。 工程1.3−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法、工程１に記載した方法に従いかつそ
こでｔ−ブチルエステルの代りに３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸（方法、工
程１に記載したように製造する）を置換するこ
とによつて表記の化合物を製造する。 工程2.N〓−〔３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルア
ラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルの合成 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール10ｍモル
を含有する、DMF中のDCC10ｍモルの冷却溶
液を、DMF中の工程１からの生成物10ｍモル
とＬ−プロリンｔ−ブチルエステル10ｍモルの
混合物に滴下で加える。この反応混合物を０℃
で30分間、そして次に４℃で夜通しかきまぜ
る。結晶性ジシクロヘキシル尿素をろ過により
除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄
する。組合わせた液からの溶媒を圧力下除去し
そして残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化し
て表記の生成物を生ずる。 工程3.N〓−〔３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルのトリフルオロアセテート
塩の合成 方法、工程２に記載した工程に従つてそし
てそこで３−（N〓−Bpoc−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−
ブチルエステルの代りに工程１の生成物を置換
することによつて、表記の生成物が得られる。 工程4.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程３からの生成
物を置換することそして実質上そこに記載した
工程に従つて、表記の生成物を製造する。 工程5.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕
−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程５(B)（）に記載した工程に従
つて表記の生成物を製造する。 工程1.N〓−〔３−（N〓−Boc−Ｌ−フエニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 方法、工程２に記載したように３−（N〓−
Boc−Ｌ−フエニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を製造する。方法、工程
５(A)の３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
代りにこの生成物を置換しそしてそこに記載し
た工程に実質上従つて表記の化合物を生ずる。 工程2.N〓−〔３−Ｌ−フエニルアラニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン
のトリフルオロアセテート塩の合成 方法、工程３に記載した工程に従つて表記
の生成物を製造する。 工程3.N〓−〔３−（N〓−ベンゾイル−Ｌ−フエ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル〕−Ｌ−プロリンの合成 方法、工程３の３−Ｌ−フエニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
エステルのTFA塩の代りに工程２からの生成
物を置換することにより、そしてそこに記載し
た工程に実質上従つて表記の生成物が得られ
る。 XI Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ
−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピル〕−
Ｌ−プロリンの合成 工程１：Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ
−アラニンの合成 撹拌しながら、IN Na2CO3230mlにＤ−アラ
ニン（4.5ｇ）を溶解した。この溶液に、シク
ロペンタンカルボニルクロライド9.0ｇを含む
テトラヒドロフラン100mlを５−10℃で滴下し、
この温度で得られる混合物を30分間撹拌し、次
いで室温で1.5時間撹拌した。その後、2N
HClを反応混合物に加えてPHを１−２に調整し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した、液を真空下に濃縮し粗化合物を
得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し、
Ｎ−シクロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニン
4.65ｇを得た。 工程２：３−（Ｎ−シクロペンタンカルボニ
ル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の合成 ドライテトラヒドロフラン100mlにＮ−シク
ロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニン5.97ｇを
溶解した。得られる溶液に、カルボニルジイミ
ダゾール5.84ｇを−20−−15℃で加え、混合物
をこの温度で１時間撹拌した。その後、３−メ
ルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸3.60ｇ
を加え混合物を−15−−10℃で１時間撹拌し、
次いで室温で更に１時間撹拌した。混合物を真
空下に濃縮し溶媒を除去した。残渣に水40mlを
加え、次いで2N−HClを加えてPHを１−２に
調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し有機層
を飽和NaCl溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。液を真空下に濃縮し粗化合
物を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶
して無色のプリズム状の表題化合物を得た。 工程３：Ｎ−〔３−（Ｎ−シクロペンタンカル
ボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロパノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 ドライテトラヒドロフラン40mlに３−（Ｎ−
シクロペンタンカルボニル−Ｄ−アラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸1.51ｇを溶
解した。得られる溶液に、−５℃で撹拌しなが
らトリエチルアミン0.61ｇとエチルクロロホル
メート0.65ｇとを加えた。５分後、Ｌ−プロリ
ン0.58ｇとトリエチルアミン0.61ｇとを水５ml
に溶解した溶液を加え、混合物を０℃で１時間
更に室温で30分間撹拌した。混合物を真空下に
濃縮して溶媒を除去した。残渣に水を加えた
後、2NHClを加えてPHを１−２に調整した。
酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和NaCl
溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。液を真空下に濃縮して酢酸エチルを除去
し、残渣を、溶液としてクロロホルムとメタノ
ールの混合物（クロロホルム：メタノール＝
100：１−100：２）を用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付した。目的化合物を含
有する分画を集め濃縮して表題化合物0.3ｇを
得た。 Rf＝0.62（CHCl3：CH3OH：CH3COOH＝２：１
：0.003） Rf＝0.74（ｎ−ブタノール：CH3COOH：H2O＝
４：１：１） 本発明を特定の具体例に関連して記載したが、
別の変型が可能であること、そして本出願は一般
に本発明の原理に従つて本発明の任意の変型、用
途又は応用をカバーするものであり、本発明が属
する技術分野で公知の又は習慣のプラクチス内に
入り、前記の必須の特徴に適合できそして特許請
求の範囲内に入るような本発明から展開したもの
を含むものであることは了解されよう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中Ｒは、ｔ−ブチルオキシカルボニル又は
R′であり、ここでR′はベンゾイル又はシクロペ
ンタンカルボニルであり；Ａはフエニルアラニル
であり、そのα−アミノ基はＲとアミド結合して
いる； R1は水素又はメチルであり； R2はＬ−プロリンであり、そのイミノ基は隣
接する【式】とアミド結合している；そしてｎ は０又は１であり、ｎが０である時R1はメチル
であり；そしてｎ＝１及びR1がメチルである時、
【式】部分はＤ構造である）を有する 化合物の製法において； 式： （式中Ｒ、Ａ、ｎ及びR1は上記定義と同じであ
る）を有する化合物をR2（R2は上記定義と同じで
ある）とカツプルさせること、次いで必要に応じ
て【式】部分がＤ構造である生成物を 分割すること、からなる上記の製法。 ２ Ｒがベンゾイルであり、Ａがフエニルアラニ
ルであり、R1がメチルであり、R2がＬ−プロリ
ンでありそしてｎが１である特許請求の範囲第１
項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12895380A | 1980-03-10 | 1980-03-10 | |
| AU73631/81A AU7363181A (en) | 1980-03-10 | 1981-07-31 | Anti-ace peptide preparative methods |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000819A Division JPH0667901B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000820A Division JPH0667902B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000821A Division JPH0667903B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56164154A JPS56164154A (en) | 1981-12-17 |
| JPH0419228B2 true JPH0419228B2 (ja) | 1992-03-30 |
Family
ID=25637364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3445781A Granted JPS56164154A (en) | 1980-03-10 | 1981-03-10 | Manufacture of antihypertensive |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56164154A (ja) |
| SU (2) | SU1660578A3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
-
1981
- 1981-03-09 SU SU813263400A patent/SU1660578A3/ru active
- 1981-03-10 JP JP3445781A patent/JPS56164154A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-28 SU SU864015511A patent/SU1609455A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1609455A3 (ru) | 1990-11-23 |
| JPS56164154A (en) | 1981-12-17 |
| SU1660578A3 (ru) | 1991-06-30 |
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