NO813153L - Nye karboksyalkylpeptider og tioetere og etere av peptider med antihypertensiv aktivitet - Google Patents

Nye karboksyalkylpeptider og tioetere og etere av peptider med antihypertensiv aktivitet

Info

Publication number
NO813153L
NO813153L NO813153A NO813153A NO813153L NO 813153 L NO813153 L NO 813153L NO 813153 A NO813153 A NO 813153A NO 813153 A NO813153 A NO 813153A NO 813153 L NO813153 L NO 813153L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
acid
groups
group
methyl
Prior art date
Application number
NO813153A
Other languages
English (en)
Inventor
James Walter Ryan
Alfred Chung
Original Assignee
Univ Miami
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Miami filed Critical Univ Miami
Publication of NO813153L publication Critical patent/NO813153L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Det angiotensinomdannende enzym (peptidyldipeptidhydrolase, i det etterfølgende betegnet ACE) har en sentral rolle i fysiologien i forbindelse med hpertensjon eller for høyt blodtrykk. Enzymet er i stand til å omdanne dekapeptidet angiotensin I, med følgende sequens:
AspArgValTyrlleHisProPheHisLeu
til et oktapeptid, angiotensin II, ved fjerning av den karboksyterminale gruppen HisLeu. De symboler som er brukt i ovennevnte formler og i den etterfølgende beskrivelse, er angitt i den etterfølgende tabell. I hvert enkelt tilfelle er det symbol som er vist for en aminosyre også til tider brukt for å betegne et mono eller divalent radikal av en slik syre, og de med bakgrunn i enzymteknologi vil lett i hvert enkelt tilfelle kunne forstå sammenhengen.
Ala = alanin
Arg = arginin
Asp - aspertinsyre
Aze = azetidin
Boe = t-butyloksykarbonyl
Cbo = karbobenzyloksy
Cys•= cystein
<Glu = pyro-L—lutaminsyre
Glu = glutaminsyre
Gly = glycin
Hip = Hippursyre (benzoyl-glycin)
His = histidin
Ile = isoleucin
Leu = leucin
Lys = lysin
Met = metionin
Orn = ornitin
Phe = fenylalain
Pip = pipekolinsyre
.Pro = prolin
^\Pro = 3,4-dehydroprolin
Ser = serin
Thr = treonin
Thy 2 tyronin
Tos = Tosyl
Trp = tryptofan
Tyr = tyrosin
Val # valin
Pht = ftaloyl
ACE = Angiotensinomdannende enzym
Hepes = N-2-hydroksyetylpiperazin-n<1->2-etansulfonsyre.
Angiotensin I dannes ved virkningen av enzymet renin, en endopeptidase som finnes i lever, andre vevstyper og i plasma, på et serum, dvs. a-2 globulin.
Blodtrykket påvirkes av visse peptider som finnes i blodet. Av disse er angiotensin II et kraftig blodtrykksforhøyende middel. Et annet bradykinin, et nonapeptid med følgende sekvens ArgProProGlyPheSerProPheArg er et kraftig blodtrykkssenkende middel. I tillegg til en direkte blodtrykksforhøyende effekt, så stimulerer angiotensin II frigjøringen av aldosteron som har en tendens til å forhøye blodtrykket på grunn av at ekstacellulære salter og væsker holdes tilbake. Angiotensin II finnes i målbare mengder i blodet hos normale friske pasienter. Det finnes imidlertid i forhøyede konsentrasjoner i blodet hos pasienter som har nyrehypertensjon.
Nivået av ACE aktivitet er vanligvis i overskudd, både hos normale og hos hypertensive pasienter i forhold til den mengde som er nødvendig for å opprettholde de observerte nivåer av angiotensin II. Man har imidlertid funnet at det oppnås en betydlig blodtrykkssenkning hos hypertensive pasienter ved behandling med ACE inhibitorer. (Gavras, I., et al., New Engl. J. Med. 291, 817 (1974))..
ACE er en peptidyldipeptidhydrolase. Den katalyserer hydrolysen av den nest siste peptidbindingen i den C-terminale enden av en rekke acylerte tripeptider og større polypeptider som har en ublokkert -karboksylgruppe. Virkningen av ACE resulterer i en hydrolytisk spaltning av den nest siste peptidbindingen fra karboksy-terminalgruppen og gir som reaksjonsprodukter et dipeptid og en rest.
Enzymets reaktivitet varierer betydelig avhengig av substratet. I det minste en type peptidbinding, hvor nitrogenet er tilført ved hjelp av prolin, blir ikke hydro-lysert i det hele tatt. Den angitte Michaelis konstant (Km) varierer fra et substrat til et annet over flere størrelses-ordner. For en generell diskusjon av kinetiske parametre av enzymkatalyserte reaksjoner, se Lehninger, A., Biochemistry, 2nd Ed., Worth Publishers, Inc., New York-, 1975, pp. 189-195. Mange peptider som kalles inhibitorer av enzymatisk omdannelse av angiotensin I til angiotensin II, er i virkeligheten substrater med lavere Km enn angiotensin I. Slike peptider burde mere presist vært kalt konkurrerende substrater. Eksempler på konkurrerende substrater inbefatter bradykinin, og peptidet BPP5a(også kalt SQ20475) fra slange-gift, hvis sekvens er ^GluLysTrpAlaPro.
Tallrike syntetiske paptidderivater har også vist seg å være ACE inhibitorer noe som er angitt av Ondetti, et al. i U.S.patent 3.832.337 utstedt 27. august 1974.
ACE's rolle under patrogenesen av hyperterisjon har gjort at man har søkt etter enzyminhibitorer som kunne virke som antihypertensive midler. Se f.eks. U.S. patentene 3.891.616, 3.947.575, 4.052.511 og 4.053.651. En meget effektiv inhibitor med høy biologisk aktivitet ved oral tilførsel er D-3-metylpropanoyl-L-prolin, som betegnes SQ14225, eller "kaptopril" og som er beskrevet i U.S. patent nr. 4.046.889 til Ondetti et al., utstedt 6. september 1977, og i videnskapelige artikler av Cushman, D.W. et al., Biochemistry 16, 5484 (1977) og av Ondetti, M. et al., Science 196, 441 (1977). Inhibitoren SQ14225 har en I5Q-verdi på 2,3 x 10 ^M. Den I^Q-verdi som er angitt av Cushman et al., supra, er den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for å gi en 50% hemming av enzymet når denne prøves i et standardprøvesystem inneholdende substratet i et nivå som ligger vesentlig over K m. Det er underforstått at I^0-verdiene direkte lar seg sammenligne når alle potensielle faktorer som påvirker reaksjonen forøvrig holdes konstant. Disse faktorer inbefatter kilde for enzymer, dets renhet,
det anvendte substrat og dets konsentrasjon, samt sammensetningen på den buffer som brukes under prøven. Alle de Ij-g data som her er angitt er oppnådd ved hjelp av det samme prøvesystem og med samme enzym (humant urin ACE) og ved samme nivå av substrat og de angitte data lar seg derfor sammenligne. Man kan imidlertid observere uoverensstemmelser i forh.oldd.til de data som er oppnådd av andre forskere. Slike uoverensstemmelser eksisterer i litteraturen av ukjent årsak. Se f.eks. de Ic„-verdier som er angitt for BPP_ av
50 ^ 9 a
Cushman, D.W., et al., Experientia 29, 1032 (1973) og
av Dorer, F.E., et al., Biochim, Biophys. Acta 4 29, 220 (1976).
Virkningsmåten for SQ14 225 er basert på en
modell av den aktive posisjon i ACE, utviklet ved analogi med det bedre kjente og nærstående enzym, karboksypeptidase A.
Man har postulert at deri aktive posisjon har en kationisk posisjon for å binde karboksylendegruppen i substratet og en lomme eller en såkalt kløft som er istand til å binde sidekjeden i den C-terminale aminosyren og gi en spesielt sterk binding for den heterocykliske ringen i et terminalt prolinresiduum. Det er blitt posiulert en lignende lomme for det nest siste aminosyreresidumet, og de publiserte data antyder relativt strenge steriske krav, ettersom D-formen av inhibitoren var vesentlig sterkere enn dets stereoisomere eller 3-metyl eller usubstituerte analoger. Man antar at sulfhydrylgruppen i inhibitoren er bundet til den aktive posisjonen nær det katalyttiske sentrum, som antas å spille en sentral rolle ved inaktivering av enzymet, ved at den kombinerer seg med zinkgruppen som er kjent for den katalyttiske aktivitet. Substituenter på sulfhydrylgruppen,
så som en metylgruppe, og et S-acetylderivat, reduserte i vesentlig grad inhibitorens virkning. Se Cushman, D.W., et al., Biochemistry, supra.
In vitro undersøkelser over den mekanisme ved hjelp av hvilken SQ14225 og dets analoger hemmer ACE, har til en viss grad vært hemmet av at disse molekyler er usta-bile under vanlige betingelser. Man har f.eks. kunnet observere at en frisk vandig oppløsning ved en konsentrasjon, f.eks. på 1 mg pr. ml av et SQ14225 ved en pH på 8 blir vesentlig mindre aktiv ved henstand i så lite som en halv time, og at aktiviteten fortsetter å synke når opp-løsningen hensettes i lengere tid. Man antar at dette aktivitetstap i alt vesentlig skyldes en-dimerisering av SQ14 225 som skjer ved sulfhydryl endegruppene, hvorved det dannes et disulfid som i alt vesentlig er inaktivt som en inhibitor. Etter som den frie sulfhydrylgruppe er meget reaktiv og lett kan oksyderes til polar syregruppe, så
som sulfon og sulfoksydgrupper, så kan det også være at det observerte in vitrotap av aktivitet for vandige oppløsninger av SQ14225 ved henstandvtil en viss grad skyldes en eller flere slike oksydasjonsreaksjoner, hvor det dannes et sulfon eller sulfoksyd som ikke funksjonerer effektivt som en inhibitor for ACE.
Enkelte tilgjengelige rapporter for klinisk prøving av SQ 14 225, og hvor nevnte forbindelse er angitt under navnet "Captopril" eller "Captoten", antyder at produktet er tilstrekkelig stabilt i normal mavesyre og i tarmen forøvrig hos de fleste pasienter til at forbindelsen er en effektiv inhibitor for ACE når den tilføres oralt.
Det er imidlertid ikke klart hvorvidt det finnes en gruppe pasienter hvor SQ14225 i alt vesentlig er ineffektiv.
På grunn av den frie sulfydrylgruppens høye reaktivitet,
så kan man lett tenke seg at SQ14 225 kan danne blandede disulfider med serum, cellulære proteiner, peptider eller andre frie sulfhydrylgruppeholdige forbindelser eller stof-fer i mavesaft eller i tarmen forøvrig, i tillegg til at det kan skje en dimerdannelse eller en oksydativ nedbrytning. Et blandet disulfid med protein kan være antigenisk, og
man har klinisk i virkeligheten observert enkelte allergiske observasjoner. Se Gavras, et al., New England J. Med. 298,
991 (1978). Disulfider og oksydative nedbrytningsprodukter av SQ14 2 25, hvis de dannes, kan i beste fall ventes å være helt ineffektive som inhibitorer. Man kan følgelig postu-lere at dosereaksjonen for SQ14225 vil variere sterkt med hensyn til hvorledes forbindelsen tilføres og blant indi-viduelle pasienter. Videre har man kunnet observere at hos enkelte pasienter kan det opptre uønskede sideeffekter,
og det er vanskelig å opprettholde en effektiv konsentra-
sjon av inhibitoren i kroppen.
Skadelige effekter av SQ14 225 hos -mennesker inbefatter feber og utslett • (Gavras et al, supra).
Hoorntje et al., The Lancet I, 1212-1214 (1980) beskriver nyrebiopsies på 13 pasienter som var behandlet med SQ14 225. Alle biopsier viste tegn til immunkompleks-avsetning langs de glomerulære basalmembraner, skjønt 9 av de 13 pasientene var asymptomatiske på det tidspunktet da biopsyn ble utført. Nevnte forfattere diskuterer også likheter mellom disse funn og de man fant ble indusert ved hjelp av en annen forbindelse med en fri merkaptogruppe,
dvs. D-penicillamin.
I et forsøk på å utvikle inhibitorer for angiotensinomdannende enzym som er mere stabile enn kaptopril og hvor man ville få indusert mindre av D-penicillamin-lignende effekter, så har foreliggende søker innsendt en verserende søknad nr. 187.992 innsendt 17. september 1980, og hvor det er beskrevet en serie forbindelser med analoge sidekjede-strukturer til det man finner hos et effektivt substrat for enzymet, nemlig benzoyl-Phe-Ala-pro. Disse analoge forbindelser har en eter eller tioeter-binding og en substituert karboksymetylgruppe nær eter eller tioeter.
I visse forbindelser er den substituerte karboksymetylgruppen erstattet med en tilsvarende substituert tiokarboksy-
metyl eller merkaptometylgruppe.
Slike forbindelser er stabile og har lengere virkningstid enn det man finner for kaptopril. De inhibitorer som således er beskrevet i søknad nr. 187.992 kan brukes for å behandle hypertensjon ved færre doser pr. døgn enn det. som er nødvendig for kaptopril og de kan til-føres under mindre nøyaktige regulerte betingelser.
Patchett et al., i Europeisk søknad nr. 79105015.6 publikasjonsnummer 0012401, publisert den 25. juni 1980, beskriver karboksyalkyldipeptidderivater som er nærstående til de forbindelser som er angitt i U.S. søknad nr. 187992 og som har lignende virkningstid når de prøves inin vitroprøver.
Man har nu oppdaget hittil"Ukjente forbindelser som til en viss grad er beslektet med de som er beskrevet tidligere. I enkelte tilfelle er disse forbindelser mere effektive og/eller har lengere virkningstid som ACE-inhibitorer enn noen tidligere kjente forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye inhibitorer for ACE med følgende generelle formel:
hvor x og y er 0 eller 1, X kan være S, 0 eller N-Rg og hvor Rg kan være -H eller ~ CU^, m er 0 eller 1, og R, Q er H, CH3, R, Cl eller Br; R2er COOH, CH2C00H, COSH, SC2C0SH, CH2SH, CH2CH2SH, et fysiologisk akseptabelt ikke-toksisk salt av ethvert av disse grupper; COOY, CH2C00Y, COSY, CH2C0SY, SC-SY eller CH_CH0SY, hvor Y er fenyl, benzyl eller 1 -5 karbonalkylgruppe, hvor enhver av A^eller A2kan være H, fenyl, benzyl eller et 1 - 5 karbonalkylgruppe: hvor R. og Rrtilsammen kan danne nitrogen med det nitrogen og det karbonatom til hvilke de henholdsvis er knyttet, og hvor nevnte ring kan ha en av de følgende strukturer:
og det er underforstått at enhver av disse strukturer kan være
monosubstituert med -0H, -OCH3,
ri
Cl, Br, I, fenyl, hydroksyfenyl, -NHCH3, -CH_NH2, -CH3, -CH2OH, propyl, guanidino,
nitroguanxdmo eller tioguanidxno, og at de nevnte rem eller seks-leddede ringene kan være disubstituert med -0H, F, Cl, Br, I, OCH^eller enhver kombinasjon av to av disse substituentene;
R, er NH», -OM eller -SM, hvor M kan være H,
b2.
en alkylgruppe med fra «1-3 karbonatomer eller enhver annen estergruppe som lar seg hydrolysere under de in vitro betingelser som forefinnes i pattedyr, til -0H, eller et ionisk bundet anion av et fysiologisk akseptabelt ikke-toksisk salt;
R^er H^-CH^, halogenmetyl, hydroksymetyl, aminometyl eller merkaptometyl;
RQer H-, CH -, amino, halogenmetyl, hydroksymetyl, aminometyl, dihalogenmetyl, trihalogenmetyl, merkaptometyl, metoksymetyl, metyltiometyl, metoksykarbonylmetyl, cyanometyl, benzyl, acetoksymetyl, CH2= CH - CH2, isobutyl, merkaptoalkyl med fra 2-3 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 2-3 karbonatomer, etyl, acetyltioetyl, benzamido, acetamido, ftaloylaminoalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-4 karbonatomer, alkoksykarbonylisoalkylen hvor alkylgruppen har fra 1-6 karbonatomer og isoalkylengruppen har fra 3-5 karbonatomer, benzoylamin, alkanoylamin med fra 1-6 karbonatomer, alkylamin med fra 1-6 karbonatomer,- fenylamin eller alkylamin med fra 1-6 karbonatomer. (A) R^ og R^er de samme eller forskjellige og kan være enhver av de følgende: (I) mono-N substituert alkylen med fra 2-4 karbonatomer hvor N-substituenten er benzoyl, Boe, Cbo, Tos, formyl eller acetyl; (II) hydroksyfenyl eller hydroksyfenyl-(1-6C)-alkylen, hydroksyalkylen med fra 1-4 karbonatomer, eller deres tiolanaloger, (III) merkaptoalkylen med fra 1-6 karbonatomer; (IV) fenylalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer, C-^-C^rett eller grenet alkyl eller fenyl, (V) fenyltioalkylen, fenoksyalkylen, benzyloksyalkylen, eller benzyltioalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer; (VI) alkyltioalkylen hvor alkyl og alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer; (VII) alkoksyfenyl eller alkoksybenzyl hvor alkoksygruppen har fra 1-6 karbonatomer, fenoksyfenyl, fenoksybenzyl, benzyloksybenzyl eller benzyloksyfenyl eller en tioeter-analog av enhver, av disse; (VIII)
eller en 1-6 karbonalkylgruppe5 eller en -SB analog av disse;
(IX) - (CH ) COOZ eller (CH ) COSZ hvor p = 0 - 3 og
Ap2p
Z er H, fenyl, benzyl, en 1-6 karbonalkylgruppe, eller et anion av et fysiologisk akseptabelt salt;
hvor n og Z har den samme betydning som angitt ovenfor;
(XI)
hvor n = 0 - 4, D er fenyl, tienyl eller en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer;
(XII) H0-(CHo) - C (CH-)« -, HS - (CH„) - C (CH-),-,
Zn 3 22 n5 2hydroksyfenyl - (CH2)n- C(CH3)2- eller p-merkaptofenyl-
(CH2)n- C (CH3)2- hvor n har samme betydning som angitt ovenfor;
(XIII) p- merkaptofenyl - (CH2)n- CH2- eller phydroksyfenyl - (CH2)n~CH2- hvor fenylringen har en eller to nitro eller aminosubstituenter, og n har samme
betydning som angitt ovgnfor;
(XIV) CH- (CH_) - CH - eller CH_ (CH„)
j2n j2n
hvor n har samme betydning som angitt ovenfor; (XV) NH2- alkylen eller N02~alkylen ir eller merkaptosubstituent og med fra-1- - 6 (XVI) hydroksy- eller merkapto-fenoksyt ied en hydroksy karbonatomer;lenzyl;
z og n har samme betydning som angitt ovenfor;
(XVIII)
hvor Z, q og n har samme betydning som angitt ovenfor;
hvor G er en alkakyl eller alkakyloksygruppe med fra 1-6 karbonatomer, en benzoyl eller_ benzoyloksygruppe, eller en fenylalkakyl eller fenylalkakyloksygruppe hvor alkakyl eller alkakyloksygruppen har fra. 2-6 karbonatomer og q og n har
samme betydning som angitt ovenfor;
(XX) K - (CH-) - C - (CH«) - eller K (CH„)
Zn Zn Zn
hvor n har samme betydning som angitt ovenfor, og K er valgt fra gruppen bestående av karboksyfenyl, aminofenyl, nitrofenyl, halofenyl, hydroksyfenyl, alkyltiofenyl, alkylfenyl, merkaptofenyl, cyanofenyl, merkapto-karbonylfenyl, alkylkarbonylfenyl, alkylkarbonyloksyfenyl, hydrazino-fenyl, ureidofenyl, alkylkarbonylaminofenyl, alkylkarbonyltiofenyl, alkyloksyfenyl og hydroksyaminofenyl, hvor alle alkylgruppene kan ha fra 1-6 karbonatomer; hvor n har samme betydning som angitt ovenfor og L er valgt fra gruppen bestående av cykloalkylgrupper med fra 3-7 karbonatomer, som kan være usubstituert eller substituert med opptil to grupper valgt fra gruppen bestående av karboksy, amino, nitro, halogen, hydroksy, merkapto, merkaptokarbonyl, hydroksyamino, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkyltio, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyltio, cyano, hydrazino, ureido og alkyloksy, hvor alle alkylgrupper har fra 1-6 karbonatomer; (XXII) guanidinoalkylen, tioguanidinoalkylen, eller nitroguanidinoalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer; (XXIII) ringsubstituerte arylgrupper hvor ringsubstitu-entene kan være de samme eller forskjellige og kan utgjøre opp til fem per ring og valgt fra følgende grupper: -NH2- OZ, -SZ, halogen, -CN, -NH2, - COOZ, -COSZ, CONH2, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenmetyl, hydroksyamino, alkylkarbonyltio, fenoksy, og benzyloksy hvor alkylgruppen har fra 1-6 karbonatomer, og Z har samme betydning som angitt ovenfor; (XXIV) amidoalkylen eller alkylkarbonyl-aminoalkylen, hvor alkyl og alkylengruppene har fra 1-6 karbonatomer; (XXV) hydroksyaminoalkylen med fra 1-6 karbonatomer; (XXVI) vinyl og substituerte vinylgrupper hvor substituentene kan være alkyl, aryl, cykloalkyl eller heterocykliske grupper; (XXVII) usubstituerte heterocykliske grupper valgt blandt de følgende: fenotiazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, imidazolyl, pyridyl, tyminyl, benzotiazinyl, indolyl, tienyl, purinyl, piperidinyl, morfolinyl, azaindolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperonyl, piperazinyl, furanyl, tiazolyl og tiazolidinyl, cytosinyl, (XXVIII) alkylen eller alkenylgrupper med fra 1-6 karbonatomer substituert med en av de heterocykliske ringer fra (XXVII) ovenfor; (XXIX) grupper fra (XXVII) eller (XXVIII) ovenfor som inneholder opp til fire ringsubstituenter på den heterocykliske ring valgt blant følgende:-OZ, -SZ, -COOZ, -N02, -NH2, -COSZ, halogen, haloalkyl, dihaloalkyl, trihalometyl, cyano, CONH2, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkgrbonyl-amino, alkylkarbonyltio, fenoksy, benzoyloksy, -NHC-NH2, -NHNH2og HONH - hvor Z har samme betydning som angitt ovenfor;
(XXXI grupper fra (XXVII), (XXVIII) eller (XXIX) knyttet til en av valensen på en eterisk -0- eller -S-, og
(XXXI) mono-, di- eller tri-alkyl-, alkenyl- eller fenyl-silyl eller selenyl hvor alkyl eller alkenylgruppen
har fra 1-6 karbonatomer.
B. Når er en gruppe valgt fra de grupper som er nevnt under avsnittene fra (XI) - (XXXI) ovenfor; så kan R3også være enhver av gruppene bestående H, 1-5 karbonatom rette eller grenede alkylgrupper, fenyl, -0H, alkoksy med fra 1-5 karbonatomer, benzyloksy, benzyloksyalkylen eller fenoksyalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-5 karbonatomer, alkoksyalkylen med fra 1-5 karbonatomer- i alkoksygruppen og alkylengruppen, aminoalkylen med fra 1-6 karbonatomer, alkenyl med fra 1-6 karbonatomer, benzyl, hydroksyalkyl med fra 1-6 karbonatomer, merkaptoalkyl med fra 1-6 karbonatomer, histidinyl, halogenalkyl med fra 1-6 karbonatomer, 4 - aminometyl-benzyl, acetamidoalkyl med fra 1-5 karbonatomer, benzyltiometylen, eller dimetylaminoalkyl med fra 1-5 karbonatomer.
C. Når R^er valgt fra gruppen bestående av grupper fra avsnitt (I) - (XXXI) ovenfor, så kan R^^også være enhver av gruppen bestående av H, C1- Cg rette eller grenede alkylgrupper, fenyl, benzyl, usubstituert aminoalkylen med
fra 2-6 karbonatomer, hydroksyalkylen med fra 1-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, fenoksyalkylen eller benzyloksyalkylen hvor alkylgruppen har fra 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3-6 karbonatomer, cykloalkyl metyl, 3 indolyl-,
fenyletyl, metyltioetyl, 3 indolylalkyl hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, imidazolyl, imidazolylalkyl hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, fenoksymetyl, fenyltiometyl, 4-aminometylbenzyl', 2-aminofenetyl, naftyletyl, 4-halogenfenetyl, 3,4-dihalogenfenetyl eller fenoksyfenetyl, eller
D. R^og R2kan tilsammen med -CH danne en laktonring med følgende formel
eller analoge ringer med seks-atomer, og~R3må da velges fra enhver av gruppene angitt under avsnittene (I) - (XXXI) ovenfor.
E. Når minst en av gruppene R 7 og Rg ikke er hydrogen, eller når X er NRg og Rg er metyl, så kan R, være definert som under B ovenfor, eller kan være valgt fra enhver av gruppene (I) til (X) ovenfor, når R3er som definert under avsnitt C ovenfor.
F. Når R^og R,, sammen er enhver struktur som er disubstituert eller monosubstituert med en gruppe som er forskjellig fra -0H, eller når R4og R^danner enhver av de angitte strukturer forskjellig fra følgende:
så kan R^
være som definert under avsnitt B eller kan være valgt fra enhver av gruppene angitt under avsnittene (I) til (X) når RQer som definert under avsnitt C ovenfor.
En sterne i de ovennevnte generelle formler indikerer muligheten av asymmetriske sentra. Disse sentra kan være racemiske eller i en optisk aktiv form. S-formen er imidlertid foretrukket. Det skal bemerkes at forbindelser hvor X = NRg, m = 0, og hvor minst ett av de karbonatomer som er knyttet til -N- i NRg har asymmetri, er spesielt effektive ACE inhibitorer.
Inhibitorene kan brukes som oralt effektive antihypertensive midler.
I sitt bredeste aspekt inbefatter oppfinnelsen tioeter, eter eller sekundære aminforbindelser som inneholder minst en aminosyre eller nærstående struktur. Nevnte aminosyre eller nærstående struktur er valgt fra gruppen bestående av prolin, 3,4-dehydroprolin, 3-hydroksyprolin, 4-hydroksyprolin, 4-tioprolin, tiazolidin-4-karboksylsyre, 4-keto-prolin, 5-keto-prolin, pyroglutaminsyre, pipekolinsyre og azetidin-2-karboksylsyre hvorJtarboksylsyren i aminosyren eller den nærstående strukturen kan være erstattet med en
-COSH-gruppe, eller hvor aminosyren eller den nærstående
struktur inneholder sekvensen
hvor -N- og er en del av en ring med R. og R^. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er dessutenkarakterisertved et nærvær av minst et asymmetrisk karbonatom i hoved-kjeden slik dette er vist ved den ovennevnte generelle formel. De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slik at minst en av gruppene R, og R^er en relativt stor og voluminøs gruppe. Tioeterforbindelsene med formel I kan fremstilles ved en rekke syntesemetoder. I de eksempler på synteser som er angitt i det etterfølgende for tioeteren så vel som for eteren og sekundære aminforbindelser, er prolin anvendt som prototypen på en aminosyregruppe. Det er underforstått at dette kun er gjort for å illustrere fremgangsmåten, og at andre strukturer enn prolin kan også brukes i disse fremgangsmåter hvis intet annet er angitt. Ifølge en foretrukket fremgangsmåte blir forbindelsen omsatt med<p>2S5'for ^remstilling av Forbindelsen
omsettes med
Pro til
De to produkter fra disse reaksjoner reageres sammen, hvorved man får forbindelsene En forsåpning fjerner etylalkoholradikalet og danner det tilsvarende salt. De frie syren kan fremstilles av dette ved syrebehandling. I denne fremgangsmåten kan ikke APro inngå istedenfor Pro. RI en annen foretrukken fremgangsmåte blir forbindelsen R^C^Br)COOH omsatt med isobutylen i nærvær av svovelsyre for fremstilling av t-butylesteren av Denne forbindelsen blir så omsatt med og man får fremstilt produktet
Deretter blir t-butylesteren av Pro koblet til
dette produktet ved hjelp av vanlige kjente koblingsmetoder, så som fremgangsmåten med dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Andre koblingsmetoder inbefatter blandet anhydrid, symmetrisk anhydrid, syreklorid, aktiv ester, Woodward reagens K og lignende. For en oversikt over disse koblingsmetoder, se Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV,
del II, side 1 og etterfølgende (1974). Det fremstilte
produkt,
t-butylester, blir så behandlet for å fjerne de beskyttende grupper, dvs.t-butylestergruppene på vanlig måte, f.eks. ved en behandling med trifluoreddiksyre"(TFA) og anisol hvorved man får fremstilt det forønskede sluttprodukt. For en oversikt over andre fremgangsmåter for fjerning av beskyttende grupper se Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. XV, del I, p. 376 og etterfølgende (1974) . En alternativ fremgangsmåte er reaksjonen mellom -
for fremstilling av
det forønskede produkt. Denne alternative fremgangsmåte vil
ikke gå med A Pro, skjønt dette er tilfelle med den opprinne-
lige fremgangsmåten.
kan fremstilles ved å reagere COOH med HBr i nærvær av NaNC^eller med KBr i 2,5N H^SO^i nærvær av en NaNC^, hvorved man får det for-ønskede produkt. Eterforbindelsene med formel I kan også fremstilles på en rekke andre måter. Ifølge en foretrukket fremgangsmåte ble forbindelsen, omsatt med- dietylesteren av malonsyre til R^CH (COOC^H,.) 2 . Dette produkt reagerer så med brom til R-^-C (Br) (COOC2H5) 2 . Forbindelsen kobles til en ester av Pro ved hjelp av vanlige koblingsmetoder. De to produkt man får fremstilt forbindelsen De forskjellige estergruppene kan så fjernes på vanlig kjent måte, og en karboksylgruppe fjernes ved syrebehandling og oppvarming, hvorved man får det forønskede produkt. Ved å istedenfor bruke denne fremgangsmåte, så kan tioeterforbindelsene fremstilles, men denne fremgangsmåten vil ikke være virksom med APro. I en annen fremgangsmåte blir forbindelsen hvorved man får fremstilt R1g(R2)"°"(CH2)m"C(R3>-C00H t-butyl ester. Esteren blir så fjernit, og produktet omsatt med Pro, hvoretter den blokkerende gruppen fjernes og man får slutt-produktet med den formel som er vist ovenfor. Sekundære aminforbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R„=H og X er NH kan^syntetiseres ved hielp av følgende metode. Forbindelsen kobles med tiofenol idet man bruker den blandede anhydridmetoden, hvorved man får fremstilt Dette produkt blir så omsatt med Pro. Denne forbindelsen blir så omsatt med NaSH til Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor og R^er bundet sammen til en laktonring kan fremstilles ved å bruke 2-halogen-laktoner, f.eks. a-Br-y-valerolakton og a-Br-y -butyrolaktorn. va-bromgruppen er reaktiv med
eller de analoger hvor NH,,- eller
OH-gruppe er erstattet med en HS-gruppe, hvorved man far fremstilt forbindelser hvor X er -S-, -0- eller -NH- i formel I.
APro kan ikke brukes i denne fremgangsmåten, hvis den ikke er tilsatt som
som et sluttrinn, dvs. etterat
er blitt dannet. Laktonringen kan åpnes, f.eks. med en base så som BaCOH^, hvorved man får fremstilt de tilsvarende y-OH-l-karboksymetylforbindelsene. Hydroksygruppen kan omdannes til et salt med natrium, kalium eller et organisk kation så som fra arginin, eller kan omdannes til en etyl-eller metylester.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor X=NR^
kan fremstilles på en rekke forskjellige måter.QFor eksempel kan en ketokarboksylsyre med formel R^C-COOH
kobles til Pro hvorved man får fremstilt
ved å bruke et vanlig kjent koblingsmiddel, så som dicykloheksylkarbodiimid ("DCC") eller difenylfosforylazid ("DPPA"). Dette produkt kan så igjen kobles i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid i vandig oppløsning med et organisk oppløsningsmiddel så som kloroform eller diklormetan, til en forbindelse med følgende formel: produktet deretter kobles til Pro i et annet koblingstrinn. Det tør være underforstått at vanlig blokkerende grupper så som Boe, CbO etc., kan innføres på passende trinn for å beskytte reaktive grupper, da spesielt karboksyl eller amido-grupper, og kan deretter fjernes etter ønske. I en annen generell fremgangsmåte kan en egnet a ketokarboksylsyre kobles til hvoretter produktet kobles til Pro eller alternativt kan
oppfinnelsen.
Egnede forbindelser med den generelle formel
som kan brukes for fremstilling av forbindelser
ifølge foreliggende oppfinnelse, inbefatter, men er ikke begrenet til glutaminsyre a-benzylester, glutaminsyre a-etylester, glutaminsyre a-metylester, glutaminsyre a-tert, .butylester, aspactin-a-benzylester, 2-amino-5-karboksy-indan-2-karboksylsyre, p-karboksyfenylalanin-a-metylester, o-karboksy-tyrosin-a-metylester, 2-aminomalonsyremetylester, 2-amino-
adipinsyre-l-etylester, 2-amino-pimelinsyre-l-etylester, 2-aminosuberinsyre-1 etylester, 2-aminoazelainsyre-l-etyl ester, 2-aminosebacinsyre-l etylester, tert. leucin, 2-metylglutaminsyre, a-amino-y-guanidinosmørsyre,a-amino-8-guanidinp propionsyre, B-fluorfenylalanin, g-hydroksyvalin, y-oksalysin, y-hydroksyornitin, Ne -hydroksylysin, y-N metylarginin,
y —hydroksyarginin, cancanin, 5,5<1->dihydroksyleucin, B-karboksyaspartinsyre, 8-fluoraspartinsyre,3-metylaspartinsyre, 8- metylenaspartinsyre, p-amidinofenylalanin, p-guanidinofenyl-alanin, p-metyl-fenylalanin, (_2-etoksy-5—nitro) fenyl-alanin, (2-hydroksy-5-nitro)fenylalanin, (4-merkapto)fenylalanin, 2- amino-2-indoleddiksyre, 2-araino-3-adamantyl-propionsyre, B-metylennorvalin, a-amino-y-(4-karboksytiazolyl)smørsyre, 3- klorglutaminsyre, a-amino-6-nitro-valerinsyre, 4-azalysin, (2,4,5-trihydroksyfenyl)alanin, (3brom-5-metoksyfeny1)alanin, 6-(3,5-dimetyl-4-metoksyfenyl)alanin, 3,5-di(etyltio)-4-
(4' hydroksyfenoksy)-fenylalanin, 3,5-di(etyl-tio)-4(3'-isopropyl-4-<1->metoksyfenoksy)fenylalanin, 3-pyrrolyl-
alanin, 2-amino-4-pyrrolyl-smørsyre, 2-amino-5- pyrrolyl-valerinsyre, 8-(2 pyridyl)alanin, 8-(3-pyridyl)alanin,
(6-aminopurin-9yl)alanin, B-(4-amino-2-hydroksypyrimidin-l-yl) alanin, (3- (2 , 4-dihydroksy-5-metyl-pyrimidin-l-yl) alanin, (3- (6-hydroksy-purin-9-yl) alanin, 8- (6-dimetyl-amino-purin-9- yl)alanin, 8~(6-merkaptopurin-9-yl)alanin, 8-(6-metyl-tiopurin-9-yl)alanin, 4-azatryptofan, 4-metyl-6 klor-7-azatryptofan, Ne<->(1,4-dihydro-6-metyl-3-hydroksy-4-okso-l-pyridyl)lysin, S-(2-hydroksy-2-karboksyetanetiometyl)-cystein, 2-amino-3-(6-tieno/ 3, 2- b7pyrrolyl)-propionsyre, 3,3',5,5<1->tetrametyltyronin, 6-hydroksy-8-lysin, 2-aminoheks-4-ynoin-syre, N6-hydroksyornitin, 4-piperazinobut-2-ynoinsyre, 4- piperidinobut-2-ynoinsyre, 4-pyrrolidinobut-2-ynoinsyre, a-amino-ct-nitroguanidinosmørsyre, a-amino-8 (1-imidazolyl) propionsyre, 4-nitrohistidin, 2-metyl-3(2<1>,4<1->diiodo-5'-hydroksyfenyl)alanin, 4— (3' amino-2',4<1>,6'-triiodofenyl) isovalin, 4-(3' acetamido-2',4',6'-triiodofenyl)-isovalin, 4-(3<1->hydroksy-2<1>,4<1>,6'-triiodofenyl)isovalin, 2-amino-4-
tiosulfosmørsyre, S-(3-aminopropyl) homocystein, S-(cyclopen-tylmetyl)homocystein, S-(cyclopentylmetyl)homocystein, 5'-guanosylhomocystein, B(cytosin-l-yl)-alanin, -S-/(difenyl-a-naftyl)metyl/-L-cystein, -S-/Tdifenyl-g-naftyl)metyl/-L-cystein, 2-amino-6-(metyltio)kapronsyre,N G ,N G-dimetyl-L-arginin, N , N' -dimetyl-L-arginin, N N N —trimetyl-6-hydroksy-L-lysin, Ne- (5-amino-5-karboksypentyl)-5-h.ydroksy-L-lysin, 6e-dihydroksy-L-norleucin, cis-l-amino-1,3-dikarboksy-cykloheksan, trans-l-amino-1,3-dikarboksycykloheksan, 3,3,4,4, 4-pentaf luor-2-aminobutyrinsyre r~3 ,3,4,4,5,5,5-heptafluor-2-aminovalerinsyre, u-fluor-D,L- og L-allo-isoleucin, 2,6-diamino-4-heksynoinsyre, 0-(a-D-glucopyrano-syl)-L-serin, 2-amino-5,6-dihydroksyindan-2-karboksylsyre, 3-(m-fluorfenyl)-2-metylalanin, 3-(m-bromfenyl)-2-metyl-alanin, 3-(m-iodofenyl)-2-metylalanin, 2-/(m-iodofenyl)metyl/ glycin, -4-(m-iodofenyl)-2-metyl-2-aminobutyrinsyre, 3,5,3'-tri-isopropyl-DL-tyronin, 3,5-dimetyl-3'-isopropyl-tyronin, 3,5-di-isopropyl-tyronin, 3,5-diisopropyl-4<1->amino-tyronin, 3,5-di-isopropyl-3'-brom-tyronin, 3,5-di-isopropyl-3<1>metyl-tyronin, 3,5-di-s-butyl—yronin, 3,5-di-s-buty1-4'-amino-tyronin, 3,5-di-s-butyl-3'-brom-tyronin, 3,5-di-s-butyl-3'-jod-tyronin, 4-fluortryptofan, 5-fluor-tryptofan, 6-fluor-tryptofan, B-(5-hydroksy-6-jod-2-pyridyl)-alanin, B~" (benzimidazol-5-yl)-alanin, B~(2-amino-6-hydroksypurin-9-yl)-alanin, B-(2-amino-6-merkaptopurin-9-yl)-alanin, N -(5-amino-6-klor-4-pyrimidyl)lysin, -amino- -(6-klor-9-purinyl) kapronsyre, 4-fluor-DL-histidin, S-metyl-2-metyl-cystein, S-etyl-2-metyl-cystein, S-propyl-2-metyl-cystein, S-isopropyl-2-metyl-cystein, S-butyl-2-metyl-cystein, S-isobutyl-2-metyl-cystein, S-t-butyl-2-metyl-cystein, S-amyl-2-metyl-cystein, S-isoamyl-2-metyl-cystein, S-allyl-2-metyl-cystein, S-(B-aminoetyl)homocystein, y,6,6'-trihydroksy-leucin, N -(indol-3-acetyl)-lysin, p-hydroksymetylfenyl-alanin 0-etylhomoserin, 5-metyl-2-aminoheks-4-enoinsyre, a- (3-hydroksyfenyl)glycin, -a-(3,5-dihydroksyfenyl)glycin, B-(cykloheksa-1,4-dienyl)alanin, Bcykloheks-l-enyl)- alanin, B~(1-hydroksycykloheksyl)-alanin,4-bromacetyl-fenyl-alanin, 4-bromacetamido-fenylalanin, 3-kloracetamido-fenyl-alanin, 4-fluor-3-kloracetamidofenylalanin, 3,4,5-tri-jod-fenylalanin, 3,5-di-isopropyl-3<1->jod-tyronin, B-(4-metoksy-1- naftyl)-a-metylalanin, B-(4-hydroksy-l-naftyl)-y-metyl-alanin, a-(2-indanyl)glycin, 8~trimetylsilyl-alanin, ct-amino-B-(metylamino)propionsyre,N<£>N<£->bis(2-cyanoetyl)-lysin, a,Y-dimetylnorleucin, a-metyl-N £ N £-dietylornitin, a-etyl-3.4- dimetoksy-fenylalanin, a-metyl-4-morfolin-fenylalanin, B~
(2-amino-4-pyrimidinyl) alanin^B- (2-amino-4-pyrimidinyl) alanin, 3-(2-metyl-4,5-dihydroksyfenyl)-alanin, 3-(2-etyl-4,5-dihydroksyfenyl)-alanin, 3-(2-isopropyl-4,5-dihydroksyfenyl)-alanin, 3-(2-t-butyl-4,5-dihydroksyfenyl)-alanin, 3-(2,5-dimetoksy-4-metylfeny1)-alanin, 3-etyl-a-metyl-tyrosin, 2- amino-3,3-dimetylhek-5-enoinsyre, 2-aminoheksa-- 4,5-dienoin-syre,2-amino-3,3-dimetylheksa-4,5-dienoinsyre, 2-aminohepta-4.5- dienoinsyre, 2-amino-3,3-dimetylnona-4,5-dienoinsyre, 2-aminohepta-5, 6-dienoirisyre , 2-amino-3-metylhepta-5 , 6-di-enoinsyre, 2-amino-5-t-butyl-6,6-dimetylhepta-3,5-dienoin-syre , 2-amino-5-metylhepta-3,4-dienoinsyre, 2-aminohept-4-en-6-ynoinsyre,£-hydroksy-B~karboksy-norleucin, B~karboksy-lysin, B-(3,4-dihydroksyfenyl)-a-metyl-serin, S-benzyl-B,Y-dimety1-homocystein, S-benzyl-a,y,y, -trimetyl-homocystein, B-metyl-metionin, a-metyl-selenometionin, B-metyl-selenometio-min, a-metyl-selenometionin, y,y<1->difluor-valin, 5,6'-difluor-leucin, y-fluor-allotreonin,B-hydroksy-asparagin, B-hydroksy-isoleucin, B-metoksy-isoleucin, a-amino -y-(metyl-amino) smørsyre , a-amino-B-(etylamino)propionsyre, 3-isopropyl-a-metyl-tyrosin, 3-t-butyl-a-metyl-tyrosin, 2-amino-5-hydroksy-indan-2-karboksylsyre, 2-amino-5-metoksy-indan-2-karboksylsyre, 2-amino-5-karboksy-indan-2-karboksy.lsyre, 2-amino-5-klor-indan-2-karboksylsyre, 2-amino-5-brom-indan-2-karboksylsyre, 2-amino-5-iodo-indan-2-karboksylsyre, 3-(2,4-diflu-orfenyl)-alanin, 3-(3,4-difluorfenyl-alanin, 3-(3,5-difluor-fenyl)-alanin, 3-(2,5-difluorfenyl)-alanin, 3-(2,6-(difluor-fenyl)-alanin, 3-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-alanin, 3-(3,5-
diklor-2,4,6-trifluorfenyl)-alanin, 3-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenyl)-alanin, 8-(1,2-dihydro-2-okso-3-pyridyl)-alanin, 8-(1,2-dihydro-2-okso-4-pyridyl)-alanin, •$-(1,2-dihydro-2-okso-5-)yridyl)-alanin, 8-(1,2-dihydro-2-okso— pyridyl)-alanin, 8~(2-fluor-3-pyridyl)-alanin, 8~(2-fluor-5-pyridyl)-alanin, 8-(2-fluor-6-pyridyl)-alanin, 8-(2-brom-3-/yridyl)-alanin, 8-(2-brom-4-pyridyl)-alanin, 8-(2-brom-5-/yridyl)-alanin, 8_(2-brom-6-/yridyl)-alanin, 8-(2-klor-3-pyridyl)-alanin, 8~(2-klor-4-pyridyl)-alanin, 8_C-klor-5-pyridyl)-alanin, 8~ (2-klor-6-pyridyl) -aJLanin, 8-(tymin-l-yl) -alanin .
Det er videre underforstått at
kan være valgt fra enhver av de kjente aminosyrer eller estere eller primære amider av disse, hvor, når R^er enhver av gruppene CH3, NH2"(CH2)3, NH^CH^-, CH3S(CH2)2~, benzyl, p-hydroksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl,
Det er også kjente aminosyrer, estere eller primære amider av disse hvor R^ kan være metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, fenyl, benzyl eller metyltioetyl når Rg er hydroksymetyl.
Det er videre underforstått at reaktanter med følgende generelle formel
R2er COOH, kan brukes i steden for i koblingsreaksjonen med eller dets allerede beskrevne koblingsprodukt. I slike tilfelle kan gruppen være f.eks. dehydroalanin, a,g-dehydrofenylalanin, vinyl-glycin eller en kjent forbindelse hvor R a og R^begge er metyl eller etyl, eller ?R3. er fenyl eller en substituert fenylgruppe så som 3,4 dimetoksyfenyl og R^er metyl. I dette tilfelle kan forskjellige funksjonelle grupper, så som halogen, hydroksy eller merkaptogrupper og deres metylen-analoger senere tilsettes en eller begge karbonatomene i den umettede bindingen ved hjelp av velkjente og vanlige organiske fremgangsmåter. Man kan lett utføre mange egnede variasjoner med hensyn til sammensetningen av Det er underforstått at gruppen inklusive enhver av de som er spesifikt nevnt ovenfor, kan brukes som
i de fremgangsmåter som
her er beskrevet når Rg er H og R2er COOH. I slike
tilfelle blir R^lik R3og Rg blir lik R7og m=0.
Forbindelsene
som er
brukt i enhver av de fremgangsmåter som er beskrevet her, kan velges fra kjente ketokarboksylsyrer, og som ikke begrensende eksempler kan følgende nevnes:
Pyrodruesyre,
fenylpyrodruesyre,
3- cykloheksy1-2-oksopropionsyre, 6-metyl-2-oksoheptanoinsyre7-4- metyl-l-oksopentanoinsyre,
2- oksosmørsyre,
3- metyl-2-oksosmørsyre,
2-oksoglutarsyre,
2-oksodipinsyre,
2-okso-4-fenylsmørsyre,
4- (3-indol<y>l) -2-oksosmørs<y>re
N-acetylaminoetyl-2-okso-4-fenylbutyrat, dimetylaminoetyl-2-okso-4-fenylbutyrat, 2-okso-5-metylheksanoat,
fenoksypyradruesyre,
fenyltiopyrodruesyre,
4-p-klorfenyl-2-oksobutyrat,
indol-3-pyrodruesyre,
2-okso-3-p-cyanofenylpropionat, 4-a-naftyl-2-oksobutyrat
4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-butyrat, eller
2-okso-4-p-fenoksyfenylsmørsyre og lignende analoge forbindelser.
En annen anvendelig fremgangsmåte for syntese av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor man har en karbonyl eller hydroksysubstituent på R^eller R^sidekjedene, inbefatter at man bruker et diazometyl mellomprodukt. Se f.eks. Aldrichimica Acta 3(4), 9 (1970),
en artikkel som er tilgjengelig på anmodning fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin 53233, og Boyer, J.H.
et al Chem. Rev. S 4, 1-57(1954). Typisk blir en karboksyl-
syre omsatt med diazometan via en blandet anhydridreaksjon:
Produktet blir så omsatt med en syre så som HBr eller HC1, i et oppløsningsmiddel så som etylacetat, hvorved man får dannet et a-halogenmetylketon:
Dette produkt kan så omsettes med en -ekvivalent mengde av dietylformamidomalonat, kan deretter dekarboksy-leres i vandig HC1 til derivater av 2-amino-4-ketokarboksylsyre, dvs. forbindelser med formelen Slike forbindelser kan deretter kobles med forbindelser med den generelle formel i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natrium cyanoborhydrid, hvorved man får fremstilt forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alternativt kan kobles med for fremstilling av
som så igjen kan kobles med Pro i nærvær av DCC eller DPPA for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Diazometylmellomproduktet kan fremstilles med nesten enhver karboksylert organisk forbindelse, f.eks. kan
R-C-OH være difunksjonell aminosyre, en trifunksjonell aminosyre, enhver dikarboksylsyre eller enhver karboksylsyre. Passende beskyttende grupper kan brukes etter behov. Hydroksyderivatet kan syntetiseres ved vanlig reduksjon av
de tilsvarende ketoanaloger.
Denne type reaksjon er spesielt anvendbar når
R betegner en av de følgende grupper: HOOC-CH2-, HOCH,,-
eller HSCH,,-: Man antar at i slike tilfelle kan de angitte funksjonelle grupper ytterligere reageres for fremstilling av estere, tioestere, etere, "reverse"-estere eller tioestre, amider eller "reverse"-amider.og lignende.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor det er
ett eller flere asymmetriske karbonatomer er angitt ved en stjerne i den generelle v formel. Disse forbindelser eksisterer således i stereoisomeriske former eller i racemiske blandinger. Alle slike former eller blandinger ligger innenfor oppfinnelsen. De ovennevnte angitte synteser kan enten bruke et racemat
eller en av de angitte enantiomere som utgangsmaterialer.
Når man bruker en racemisk blanding som utgangsmateriale i
den syntetiske fremgangsmåten, eller man får fremstilt en racemisk blanding, så kan de fremstilte stereoisomerer skilles på vanlig måte, f.eks. ved kromatografi eller fraksjonert utkrystallisering. Vanligvis så vil S-isomeren med hensyn til det karbonatom som bærer R^-bestanddelen,
være den foretrukne isomeriske form. Også S-isomeren med hensyn til det karbonatom som bærer R^ er foretrukket, og det samme gjelder S- isomeren av det karbonatom som bærer R,..
Forbindelser ifølge oppfinnelsen danner basiske salter med forskjellige uorganiske og organiske baser, og slike salter ligger også innenfor oppfinnelsen. Slike salter inbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter som natrium og kaliumsalter (som er foretrukket), alkaliske jordmetall- salter så som kalsium og magnesiumsalter, salter med organiske baser, f.eks. dicykloheksylamin, benzatin, N-metyl-D-glukamin, prokainsalter, salter med aminosyrer, så som arginin, lysin og lignende. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable saltene er de foretrukne.
Saltene fremstilles på vanlig måte ved å reagere den frie syren av produktet med en eller flere ekvivalenter av en passende base som gir det forønskede kation i et oppløsningsmiddel eller et medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i vann, hvo_retter marr~fjerner vannet ved frysetørking. Ved å nøytralisere saltet med en uoppløselig syre, f.eks. en kationutbytningsharpisk i hydrogenformen (f.eks. en polystyrensulfonsyreharpiks som Dowex 50) eller vandig syre og deretter utføre en ekstraksjon med et organisk oppløsningmiddel, f.eks. etylacetat, diklormetan eller lignende, kan man få fremstilt en fri syre, og hvis det er ønskelig, fremstille et annet salt.
Ytterligere' eksperimentelle detaljer er angitt
i de etterfølgende eksempler som viser foretrukne utførelser og som dessuten tjener som modeller for fremstilling av andre typer forbindelser og salter.
Forebindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer omdannelsen av decapeptidet angiotensin I til angiotensin II og kan derfor brukes for å redusere eller å lindre angiotensinforbundet hypertensjon. Virkningen av enzymet renin på angiotensinogen, et pseudoglobulin i blodplasmaet, gir angiotensin I. Angiotensin I omdannes ved hjelp av angiotensinomdannende enzym (ACE) til angiotensin II. Den siste er en aktiv blodtrykksforhøyende forbindelse som man antar er årsaken til forskjellige former av hypertensjon eller for høyt blodtrykk hos forskjellige typer pattedyr, f.eks. rotter og hunder. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bryter inn i reaksjonsrekkefølgen
... (renin) angiotensin I (ACE). • „ Tt angiotensin - ■ > ^ —} angiotensin II ved å hemme det angiotensinomdannende enzym og redusere eller å eliminere dannelsen av den blodtrykksforhøyende forbindelsen angiotensin II. Ved således å tilføre et preparat inne-
holdende en eller en kombinasjon av forbindelser med formel I således inbefattende deres fysiologisk akseptable salter,
så kan man dempe eller redusere angiotensinavhengig hypertensjon hos forskjellige typer pattedyr. En enkelt dose, eller i enkelte tilfelle opp til to eller fire daglige doser gitt på basis av ca. 0,03 til 20 mg. pr. kg kroppsvekt pr. døgn er passende for å redusere blodtrykket. Forbindelsene eller preparetet bør fortrinnsvis tilføres oralt, men man kan også bruke parenterale veier så som subkutenøst, intramuskulært, intravenøst.elier intraperitonealt.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse
kan brukes for å frembringe en reduksjon av blodtrykket ved at de opparbeides i preparater så som tabletter, kapsler eller elixirer for oral tilførsel, eller i sterile oppløsning-er eller suspensjoner for parenteral tilførsel. Man kan bruke fra ca. 10 til ca. 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel I, i blanding med fysiologisk akseptable bærestoffer, fortynningsmidler, foruten bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, smaksstoffer etc., i en enhetsdose form slik dette er vanlig i farmasøytisk praksis. Den mengde av aktiv forbindelse man har i nevnte preparater er slik at man får en egnet dose i ovennevnte variasjonsområde.
Illustrerende eksempler på fortynningsmidler eller bærestoffer som kan inkorporeres i tabletter, kapsler eller lignende er følgende: et bindemiddel så som gummitraga-kant, akasia, maisstivelse eller gelatin; et fortynningsmiddel så som dikalsiumfosfat, et nedbrytningsmiddel, så som maisstivelse, potetstivelse, algininsyre og lignende, et smøre-middel så som magnesiumstearat; et søtningsmiddel som sukrose, laktose eller sakkarin; et smaksmiddel så som peppermynteolje, olje av vintergrønn eller kirsebær. Når doseringsenheten er en kapsel, så kan den i tillegg til det som er nevnt ovenfor, inneholde et flytende bærestoff eller fortynningsmiddel, f.eks. en fettolje. Andre forskjellige forbindelser kan være tilstede som belegg eller på annen måte for å modifisere doseringsenhetens fysiske form. For eksempel kan en tablett belegges med forskjellige typer lakk, inneholdende sukker eller lignende. En sirup eller en elik-sir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som et søtningsmiddel, metyl og propylparabener som konserverings-middel, et farvestoff og et smaksstoff så som kirsebær eller appelsinsmak. Antioksydasjonsmidler kan også tilsettes. Egnede midler i så henseende er a-tokoferolnikotinat, vitamin A, C, E og analoger av vitamin E slik dette er kjent, retinalpalmitat og andre antioksydasjonsmidler av den type som brukes i matvarer, f.eks. _gallater. -~-
Sterile preparater for injeksjon kan opparbeides på vanlig kjent måte ved at man oppløser eller suspenderer den aktive forbindelsen i en væske så som vann, en naturlig forekommende vegetabilsk olje som sesamolje, kokkosnøttolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje, etc, eller en syntetisk olje så som etyloleat eller lignende. Videre kan man tilsette buffere, konserveringsmidler og lignende etter behov.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius hvis intet annet er angitt. Det er i de fleste reaksjoner anvendt molare ekvivalenter av reaktantene.
Eksempel 1
Syntese av N-(l-karboksy-3-keto-5-fenylpentyl)-Ala-L-tiazolidin- 2- karboksylsyre
A. Hydrokanelsyre, 40 ,u mol i etylacetat ble
ved -30 oC omsatt med. diazometan via en blandet anhydridreaksjon hvorved man fikk l-diazo-2-keto-4-fenylbutan. Sistnevnte forbindelse ble omdannet til det forønskede produkt ved reaksjon med HBr i etylacetat, og produktet l-brom-2-keto-4-fenylbutan ble isolert ved fraksjonert utkrystallisering.
B. Produktet fra trinn A, 10^u mol, i etanol ble omsatt med dietylformamidomalonat, 10^,u mol i nærvær av 10^u mol Kl, og lO^u mol natriumetoksyd, ved koking under tilbakeløp i 10 timer. Den resulterende forbindelse ble dekarboksylert i 6N HC1. Produktet, HC1 saltet av 2 amino-4-keto-6-fenylheksanoinsyre, ble isolert ved utkrystalliser-<
ing fra H20/etanol.
C. Produktet fra trinn B, 20 mol, i etanol/H20 inneholdende molekylære siler og 2 ekvivalenter av NaHCO^, ble omsatt med 200 mol pyruvoyl-L-tiazolidin-4-karboksylsyre i nærvær av 22 mol natrium cyanoborhydrid i 24 timer ved romtemperatur. Det forønskede produkt, N-(1-karboksy-3-keto-fenyl-5pentyl)-Ala-L-tiazolidin-4-karboksylsyre,
ble oppnådd ved vanlig kromatografi.
Eksempel 2
Syntese av N- (l-karboksy-l-metyl-3-keto—fT-fenyl-pentyl) -Ala-L- tiazolidin- 4- karboksylsyre
A. Hydroklorijloppløsningen av metylesteren av 2-amino-4-keto-fenylheksanoinsyre fra trinn B, eksempel 1,
30 mmol og 6,36 g (60 m mol) nylig destillert benzaldehyd i 20 ml metylenklorid ble avkjølt til 0°C, og man tilsatte langsomt en oppløsning av 3,03 g (30 M mol) trietylamin i 7 ml metylenklorid. Rea-ks jonsblandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur'under røring. Etterat oppløsnings-midlet var fjernet, ble residuumet oppløst i etylacetat. Oljen ble vasket med vann over mettet natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, hvorved man fikk metylesteren av 2-(benzylidenamino)-4-keto-6-fenyl-heksanoin-syre.
B. En oppløsning av litium diisopropylamid (20 m mol) i tetrahydrofuran, og avkjølt til -73°C, og magnetisk rørt under et dekke av nitrogen, ble tilsatt en oppløsning av 18 m mol av metylesteren av produktet fra trinn A ovenfor, i 30 ml tetrahydrofuran. Etterat tilsetningen var ferdig ble kjølebadet erstattet méd et varmtvannsbad. Da temperaturen på reaksjonsblandingen nådde 40°C, ble nitrogenet erstattet med en utvidbar ballong. Reaksjonsblandingen ble så mettet med jodmetan ved å føre en rask strøm av jodmetan gjennom oppløsningen mens temperaturen ble holdt på mellom 40° og 50°C.Etterat blandingen var rørt
i en time under en freonatmosfære, ble blandingen tilsatt natriumklorid og ekstrahert med eter for å få metylesteren
av 2 metyl-2-(benzylidenamino)-4-keto-6-fenylsyre.
C. En blanding av produktet fra trinn B i 10 ml eter og 55 ml 2N vandig HC1 ble kraftig rørt ved romtemperatur i tre timer. Den vandige fase ble avhelt, vasket med eter og konsentrert i vakuum. Det krystallinske residuum ble vasket med metanol og eter, hvorved man fikk metylesteren av 2-amino-4-keto-2-metyl-6-fenylheksanoinsyre.
Eksemplene 3- 5
Eksempel 1 ble gjentatt flere ganger, ved at man i steden for pyrovoyl-L-tiazolidin-4--karboksylsyre i trinn C brukte en syre som vist i kolonne A. Produktet er analogt til det man fikk i eksempel 1, men har den R., gruppe som er vist i kolonne B:
Eksemplene 6- 8
Eksempel 2 ble gjentatt flere ganger, idet man istedenfor pyrovoyl-L-tiazolidin-4-karboksylsyre i trinn B brukte syrene fra eksemplene 3 - 5. Hvert av produktene skiller seg fra det analoge produkt fra eksemplene 3-5 henholdsvis ved at Ro0i hver av dem er metyl.
Eksemplene 9 - 102
Man brukte samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men i steden for pyrovoyl-L-tiazolidin-4-karboksylsyre i trinn C brukte man en syre som vist i kolonne A. I hvert tilfelle inneholdt produktet _ i
gruppen fra eksempel 1, men t er en -gruppe slik denne er vist i kolonne B.
Eksempel 103 - 196
Eksemplene 9 - 102 ble gjentatt idet man
i hvert tilfelle brukte hver av fenylpyrovoylanalogene for hver av de pyruvoylforbindelser som ble brukt i eksemplene 9 - 102. I hvert tilfelle fikk man en forbindelse hvor
er B-gruppen i det eksempel som ble gjentatt.
Eksemplene 193- 290
Eksemplene 9-102 ble igjen gjentatt ved å bruke hver av 2-keto-4-fenylbutyryl.analogene av pyruvoylforbindelsene fra eksemplene 9-102. I hvert tilfelle fikk man en forbindelse hvor
og hvor den følgende gruppe er B-gruppen i det eksempel som ble gjen-
Eksemplene 291- 384
Eksemplene 9-102 ble gjentatt, idet man
i steden for pyruvoylforbindelsene fra eksempelene 9-102 brukte de respektive a-ketoglutarylanalogene. I hvert tilfelle fikk man en forbindelse inneholdende den følgende
tilsvarer B-gruppen i det gjentatte eksempel.
Eksempel 385
En behandling av mellomproduktene fra trinn B i hvert av eksemplene 9-384 slik dette er beskrevet i eksempel 2 gir 1-metylderivatene av hver av sluttproduktene fra eksemplene 9-384 henholdsvis.
Eksemplene 386- 410
Eksempel 1 ble gjentatt en rekke ganger, idet man i steden for nevnte hydrokanelsyre brukte de syrer som er vist i kolonne A nedenfor, hvorved man fikk et produkt med følgende generelle formel:
og hvor i hvert enkelt tilfelle er som vist i kolonne B. Man kan bruke enhver a-aminogruppe-holdig diamino-syre i trinn B hvis man først reagerer denne med en passende beskyttende gruppe, f.eks. Boe eller Cbo. I et slikt tilfelle må den aminogruppe som dannes under trinn B igjen be-skyttes før man utfører reaksjonen med følgende forbindelse
som angitt i trinn C..
Etterat trinn C er utført kan man anvende en fremgangsmåte for å fjerne den beskyttende gruppe fra NH2-gruppen.
I tillegg kan enhver av pyruvoyl, fenylpyruvoyl, a-keto-4-fenylbutyryl og glutarylforbindelsene fra eksempel 3-5 og 9-385 brukes i steden for pyruvoyl-tiazolidin-2-karboksylsyren i hvert av eksemplene fra 386-410.
Eksempel 411
Syntese av N-(l-karboksy-2-benzyltio-2,2-dimetyl-etyl)-a-metyl- ala- L- Pro- amid
3,2 g pulveriserte molekulare siler ble tilsatt en oppløsning av 5 mmol 3-benzyltio-3,3-dimetylpyrodruesyre og 1 mmol a-metyl-alanyl-L-prolinamid i 10 ml etanol og 5 mmol NaHCO^i vann. Blandingen ble rørt 1/2 time, hvoretter man dråpevis i løpet av 4 timer tilsatte en oppløsning av 130 mg natriumcyanoborhydrid i 2 ml etanol. Blandingen ble rørt over natten. De molekylære silene ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Produktet ble tørket over NaOH og P2°5 Pexlets 1 en vakuumbeholder. Man fikk den forønskede forbindelse i ren form ved vanlig kromatografi.
Eksempel 412
Syntese av N-(L-l-metoksykarbonyl-2-p-benzyloksyfenetyl)-Ala-L- Pro- metylester
HC1 saltet av O-benzyl-L-tyrosinmetylesteren
(2 mmol) i 7 ml absolutt etanol og 0,2 5 ml vann ble blandet med 2 mmol NaHCO^• Oppløsningen ble tilsatt 10 mmol N-pyruvoyl-L-prolinmetylester og 3,2 g pulveriserte molekylære siler.
Blandingen ble rørt 1/2 time, hvoretter man dråpevis under røring i løpet av 4 timer ved romtemperatur tilsatte 130 mg natriumcyanoborhydrid i 2,5 ml absolutt etanol. Blandingen ble rørt over natten. De molekylære siler ble så frafiltrert, og bunnfallet vasket med mindre mengder etanol. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og man fikk en olje. 0,38 g av dette råprodukt ble renset ved fordelingskromatografi (1,2 x 98 cm kolonne) med Sephadex G-25 ekvilibrert
med butanol/eddiksyre/vann (4:1:5 pr. volum). Produktet på 277 mg ble eluert med den øvre fase. --Det innvunne materi-ale ble renset på en sephadex LH-20 (2,2 x 100 cm kolonne), ekvilibrert og utviklet^med tetrahydrofuran/isopropanol (3:7 pr. volum).
Eksempel 413
Syntese av N-( L- l- karboksy- 2- p- benzyloksyfenetyl)- Ala- L- Pro
330 mg av produktet fra eksempel 412 ble forsåpet i 1,5 ml IM KOE. i metanol ved romtemperatur i 1 time. Råproduktet ble renset véd fordelingskromatografi som beskrevet i eksempel 412. Det delvis rensede produkt ble oppnådd i tilsynelatende ren form ved kromatografi på en Dowex 50W-X8 (1,2 x 48 cm) som ble eluert med 2% pyridin.
Eksempel 414
Syntese av N-( L- l- karboksy- 2- p- hydroksyfenyletyl)- Ala- L- Pro
10 mg av produktet fra eksempel 413 i 1 ml metanol ble hydrogenert i 5 timer ved romtemperatur med
2
hydrogengass ved et trykk på 1,5 kg/cm og 10 mg av 10% palladium på karbon som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Råproduktet ble renset ved kromatografi på en Sephadex G-10-kolonne (1,2 x 9 9 cm), ekvilibrert og utviklet med 2% pyridin. Man fikk det forønskede produkt i et utbytte^på 5,8 mg.
EJcsempel 415
Syntese av N-/L-l-karboksy-2- (p-hydrok.sy-3-j.od-fenylL-etyl_7-
Et 12 x 75 mm langt polypropylenrør ble til-sa,tt 2,2 mmol jodogen (Pierce Chemical Co. I i 1,0 ml diklor metan. Idet røret ble rotert ble oppløsningsmidlet fjernet med en strøm av tørr nitrogen. Produktet frå eksempel 414 i en mengde på 1,02 mg og 37 mikrogram natriumjodid, ble oppløst i 1 ml 0,05 M natriumfosfatbuffer, pH 7,4, og opp-løsningen overført til polypropylenrøret. Rørets og dets innhold ble hensatt i et isbad i 10 minutter med røring i ny og ned. Oppløsningen inneholdende det forønskede produkt ble så overført til et glasskulturrør på 12 x 75 mm.
Alternativt kan den ovennevnte forbindelse fremstilles ved å bruke 3-jodrL-tyrosinmetylesteren i steden for O-benzyl-L-tyrosinmetylester i fremgangsmåten fra eksempel 412. Dimetylesterene av det resulterende produkt fjernes ved forsåpning i IM KOH i metanol ved romtemperatur i 1 time. Den forønskede forbindelse oppnås ved kromatografi over en kolonne av Sephadex G-10 ekvilibrert og utviklet, med 2% pyridin. Ved lyofilisering får man et tørt pulver.
Eksempel 416
Syntese av N-(l-karboksy-2-hydroksy-2-fenyletyl)-Tyr-4-hydroksy- L- Pro- t- butylester
3,2 g pulveriserte molekylære siler ble tilsatt en oppløsning av 2 mmol -fenylxevina og 10 mmol N-(2-okso-3-p-hydroksyfenylpyruvoyl)-L-4-hydroksy-Pro-t-butylester i 7 ml absolutt etanol sammen med 2 mmol NaHCO^i vann. Blandingen ble rørt i 1/2 time, hvoretter man dråpevis under røring i løpet av 8 timer tilsatte 130 mg natriumcyanoborhydrid i 2 ml absolutt etanol. Blandingen ble rørt over natten, hvoretter de molekylære siler ble
frafiltrert og vasket med etanol'. Oppløsningsmidlet ble
i så fjernet under redusert trykk. Residuumet ble behandlet med dietyleter ved 0°C, og produktet frafiltrert. Det ble tørket over natriumhydroksyd og P2°5^ en va^uum-beholder. Man fikk den forønskede forbindelse ved vanlig
kromatografi.
i
Eksempel 417
Syntese av N-( l- karboksy- 2- hydroksy- 2- fenetyl)- Tyr- L- Pro
Produktet fra eksempel 416 ble oppløst i
3 ml vannfri trifluoreddiksyre. Etter 1/2 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 418
Syntese av N-(l-etoksykarbonyl-2-hydroksy-2-fenyletyl)-Tyr-L- Pro- t- butylester
Ved å bruke etylesteren a-\T"8 fenylserin i steden for 8-fenylserin i eksempel 416 fikk man fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 419
Syntese av N-(l-etoksykarbonyl-2-hydroksy-2-fenetyl) -Tyr-L-Pro
Produktet fra eksempel 418 ble oppløst i vannfri trifluoracetedddksyre ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet i et roterende fordampningsapparat under høyvakuum, og man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 20 Syntese av N-( l- karboksy- 2- hydroksy- 2- fenyletyl) - Tyr- L- Pro- t- butylester
Produktet fra eksempel 418 ble oppløst i
3 ml 0,5M NaOH i etanol. Etter 1 time ved romtemperatur ble oppløsningen nøytralisert, og den ovennevnte forbindelse innvunnet ved vanlig kromatografi.
Eksempel 4 21
Syntese av N-(L-l-etoksykarbonyl-2-hydroksybutyl)-Trp-a-metyl- L- Pro- t- butylester
2 mmol 8-hydroksy-L-norvalin-a-etylester ble opp-løst i en oppløsning av 10 mmol N-(3-indolrpyruvoyl)-a-metyl-L-prolin-t-butylester i 10 ml absolutt --etanol. Man tilsatte så 3,2 g molekylære siler under røring. Etter 30 minutter tilsatte man dråpevis i løpet av 4 timer 130
ml natriumsyanoborhydrid i 2,5 ml absolutt etanol. Blandingen ble så rørt over natten ved romtemperatur. De molekylære siler ble fjernet ved filtrering, og oppløsnings-
midlet fjernes ved fordampning under høyvakuum. Man fikk den forønskede forbindelse ved vanlig kromatografi.
Eksempel 4 22
Syntese av N-(L-l-etoksykarbonyl-2-hydroksybutyl)-Trp-ct-metyl- L- Pro
Produktet fra eksempel 4 21 ble behandlet med vannfri HF i nærvær av anisol, hvorved man fikk den for-ønskede forbindelse.
Eksempel 4 23
Syntese av N-(L-l—karboksy-2-hydroksybutyl)—Trp-a-metyl-L-Pro
Produktet fra eksempel 4 22 ble forsåpet i IM KOH i metanol under argon i ltime, hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 24
Syntese av N- (l-ka-rboksy-2-merkapto-2 , 2-dimetyletyl) -a-metyl- Ala- L- Pro- amid
Produktet;, fra eksempel 411, dvs. N (1-karboksy-2-benzyltio-2 , 2-dimetylet'yl)-a-metyl Ala-L-Pro-amid ble behandlet med vannfri HF i nærvær av anisol, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 25
Syntese av N-(1-metyl-l-fenyltiokarbonyl-m-nitro-p-hydroksy-fenyletyl)-N-Boc-Lys-L-2,3-^-Pro-t-butylester
Ved å bruke N-(N-Boc-amino-a-oksoheksanoyl)-2,3-dehydro-L-prolin-t-butylester og l-metyl-3-nitro-L-tyrosin-a-tiofenylester som reaktanter i fremgangsmåten fra eksempel 416, fikk man fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 26
Syntese av N-(1-metyl-l-l-tiokarbonyl-m-nitro-p-hydroksyfenyl- etyl) N- Boc- Lys- 2, 3- A~ L~ Pro~ t- butylester
Produktet fra eksempel 4 25 ble behandlet med NaSH hvorved man fikk den forønskede foxbindelse.
Eksempel 4 27
Syntese av N-(1-metyl-l-tiokarboksy-m-nitro-p-hydroksy-fenyletyl)- Lys- L- Pro
Produktet fra eksempel 426 ble isolert i vannfri trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, og etter henstand i 1/2 time fikk man den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 28
Syntese av N-(1-metyl-l-feny1tiokarbonyl-m-nitro-p-hydroksyfenyletyl)- Lys- 2, 3- dehydro- L- prolin
Produktet fra eksempel 42-5-ble behandlet med trifluoreddiksyre som angitt i eksempel 4 27 hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 29
Syntese av N-(1-karboksy-l-metyl-m-nitro-p-hydroksy-fenyletyl)-Glu-(y-t-butylester)-3-hydroksy-L-prolin-t-butylester
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 416, ble a-metyl-m-nitro-L-tyrosin omsatt med N-(5-Boc-amino-2-oksoglutaryl)-3-hydroksy-L-prolindifenylmetylester hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 30
Syntese av N-(1-karboksy-l-metyl-m-amino-p-hydroksy-feny1-etyl- Glu( y- t- butylester)- 3- hydroksy- L- prolin- t- butylester
Produktet fra eksempel 4 29 i etanol ble hydrogenert ved å bruke 10% palladium på trekull som katalysator, i hydrogen ved et trykk på 2,1 kg/cm 2i tre timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 31
Syntese av N-(1-karboksy-l-metyl-m-amino-p-hydroksy-fenyletyl)- Glu- 3- hydroksy- L- Pro
Produktet fra eksempel 430 ble oppløst i vannfri trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 432
Syntese av N-(1-karboksy-l-metyl-m-nitro-p-hydroksy-fenyletyl)- glu- 3- hydroksy- L- Pro
Produktet fra eksempel 4 29 ble oppløst i vannfri trifluoreddiksyre. Etter 30 minutter ved romtemperatur ble trifluoreddiksyre fjernet under høyvakuum, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 4 33
Syntese av N-(l-karboksy-2,2,2-trimetyletyl)-(0-benzyl)-Tyr- 2- fluor- L- Pro etylester
Ved å reagere L-tri-leucin med benzyloksy-fenylpyruvoyl-2-fluor-L-Pro etylester som angitt i eksempel 416, fikk man fremstilt den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 34
Syntese av N-(l-karboksy-2,2,2-trimetyletyl)-Tyr-2-fluor-L- Pro etylester
Produktet fra eksempel 4 33 ble hydrogenert med 10% palladium på trekull som katalysator, med hydrogen ved et trykk på 1,1 kg/cm 2i 3 timer. Ved å fjerne katalysatoren ved filtrering, fikk man den forønskede forbindelse .
Eksempel 4 35
Syntese av N-(l-karboksy-2,2,2-trimetyletyl)-O-benzyl-Tyr-2- fluor- L- Pro
Ved å forsåpe produktet fra eksempel 433 fikk man den forønskede forbindelse.
Eksempel 436
Syntese av N-(l-karboksy-2,2,2-trimetyletyl)-Tyr-2-fluor-L-Pro
Ved å forsåpe produktet fra eksempel 4 34
får man den forønskede forbindelse.
Eksempel 437
Syntese av N-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-DL-Ala-pyroglutaminsyre
A. 35 mmol L-pyroglutaminsyre ble utrørt i en blanding av 35 ml propylenoksyd og 210 ml tørr acetonitril ved romtemperatur i 15 minutter. Pyrodruesyreklorid (36,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 12 timer. Den ble så avkjølt i et isbad og langsomt behandlet med 35 ml 1 N saltsyre og så rørt i 5 minutter. Acetonitril ble fjernet i vakuum, og residuumet oppløst i 500 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket flere ganger med 50 ml porsjoner vann og så med mettet natriumkloridoppløsning. Produktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og igjenværende oppløsningsmiddel ble eventuelt fjernet i et roterende fordampningsapparat. Det jiesulterende produkt er N-pyruvoyl-L- / Glu.
B. Man fremstilte en oppløsning av L-homofenyl-alaninetylester og 50 mmol N-pyruvoyl-L-pyroglutaminsyre i 20 ml vann og 50 ml p-dioksan. PH ble justert til 6,5 med natriumhydroksyd og man tilsatte 1,9 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i flere døgn. r
Oppløsningen ble så tilsatt en Dowex 50W -
8 ft kolonne som var 2,4 m lang og fremstilt med 50% p-dioksan og vann. Kolonnen ble vasket med 50% p-dioksan og vann og så med vann, og så ble produktet eluert med 2% pyridin i vann. Produktfraksjonene ble slått sammen og konsentrert til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk det ovennevnte produkt.
Eksempel 4 38
Syntese av N-(2-keto-4-benzylmerkaptobutanoyl)-5-tiokso-L-prolin difenyl- metylester
En oppløsning av 1,6 mol mmol 5-tio-L-prolin difenylmetylester i 10 ml metylenklorid ble avkjølt i et isbad under nitrogen og så tilsatt 1,56 mmol trietylamin-syre fulgt av 1,62 mmol 4-benzylmerkaptobutanoylklorid i 12 ml metylenklorid i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 4°C over natten, og deretter blandet med 100 ml etylacetat og så vasket med -20 ml 10% kalium-sulfat to ganger og så med vann, deretter med en mettet natriumbikarbonatoppløsning og så med mettet natriumklorid-r oppløsning. Den organiske fase ble så tørket over vann fritt magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 439
Syntese av N-(l-butoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D,L-S-benzyl-homocysteinyl- 5- tio- L- prolindifenylmetylester
5 mmol L-homofenylalanin-t-butylester og
N-( -keto-4-benzyl-merkaptobutanoyl)-5-tio-L-prolindifenyl-metylester ble oppløst ved romtemperatur under nitrogen i 20 ml etanol under-kraftig røring. MarL-iilsatte så 8,0 g molekylære siler og blandingen ble rørt ved romtemperatur 1/2 time hvorpå man tilsatte 0,3 25 g natriumcyanoborhydrid i 7,5 ml etanol' i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så rørt over natten ved romtemperatur. De molekylære siler ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning. Produktet ble så renset med Sephadex LH-20 på en kolonne og eluert med tetrahydrofuran/ isopropanol (3:7) hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 440
Syntese av N-(L-l-karboksy-3-fenylpropyl)-D,L-benzyl-homocysteinyl- 5- tio- L- prolin
En oppløsning av 1,0 mmol av produktet fra eksempel 439 og 1,5 ml anisol i 10 ml metylenklorid ble avkjølt på et isbad under nitrogen og så behandlet med 5 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble holdt på isbad i 1 1/2 time. Det ble så konsentrert i vakuum, og råproduktet tørket i en vakuumbeholder over fosforpenta-oksyd og KOH over natten, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 441
Syntese av N-(L-l-karboksy-3-fenylpropyl)-D,L-homocysteinyl-5- tio- L^ Pro
0,5 mmol av produktet fra eksempel 440 i 1 ml anisol og 5 ml vannfri HF ble ved 0°C rørt i en time. Nevnte HF og anisol ble fjernet under vakuum og produktet tørket i vakuum i nærvær av KOH og<p>205*Man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 44 2
Syntese av N-( l- karboksy- 3- fenylpropyl)- D, L- Ala- 5- okso- L- Pro
Man gjentok syntesen fra eksempel 437 ved å bruke L-homofenylalanin t-butylester i steden for L-homofenylalaninetylester. Produktet i dette tilfelle er N-(L-l-t-butyloksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D,L-Ala-pyroglutaminsyre. Dette produkt ble så reagert med trifluoreddiksyre ved romtemperatur, hvorved man fikk den forønskede forbindelse .
Eksempel 443
Syntese av N-(3-(3-indonyl)-2-oksobutyroyl)-L-4-benzyloksy-L- Pro- t- butylester
En oppløsning av 10 mmol 4-(3-indolyl)-2-oksosmørsyre i 20 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -25°C. Man tilsatte så 10 mmol N-etylmorfolin i 2 ml metylenklorid, og deretter 10 mmol isobutylklorformat i 3 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved 20°C i 15 minutter. Man tilsatte så en mettet oppløsning? av 10 mmol L-4-bénzyloksy—L-prolin t-butylester i 5 ml metylenklorid, og blandingen ble rørt ved -15°C i 2 timer og så ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppløst i 50 ml etylacetat og vasket til nøytralitet. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsnings-midlet ble fjernet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 44 4
Syntese av N-(L-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D,L-homo-tryptofanyl- L- 4- benzyloksyprolin- t- butylester
Man gjentok fremgangsmåten fra eksempel 4 39 men i steden for L-homofenylalanin-t-butylester brukte man forbindelsen L-homofenylalanyletylester og i steden for N-(2-keto-4-benzyl-merkaptobutyl)-5-tioprolindifenylmetyl-ester, så brukte man forbindelsen N-4-(3-indolyl)-2-oksb-butyroyl-L-4-benzyloksy-L-prolin-t-butylester, hvorved man fikk fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 44 5
Syntese av N-(L-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D,L-homotryptofanyl- L- 4- benzyloksyprolin
100 mg N-(L-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D,L-homo-tryptofanyl-L-4-benzyloksyprolin-t-butylester og 1 ml merkaptoetanol ble behandlet med 1 ml trifluoreddiksyre 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med vannfri eter, filtrert og tørket i vakuum over P2°5og KOH hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 446 *~
Syntese av N- (L-l-etoksykarbonyl-3-f enylpropyl) -D,L-homotryptofanyl- L- 4- hydroksyprolin 50 mg av produktet fra eksempel 44 5 ble underkastet hydrogenolyse med 10 mg 10% Pd på trekull i 2 ml metanol med atmosfærisk trykk i 2 timer. Man fikk fremstilt den forønskede forbindelse.
Eksempel 44 7 v
Syntese av N-(l-etoksykkrbonyl-3-fenyl-propyl- a-fluormetyl)- alanyl- L- prolin- fenyltio- ester
A. En oppløsning av 50 mmol Boc-a-fluormetyl-alanin i 50 ml metylenklorid ble avkjølt til -5°C. En oppløsning av 50 mmol DCC i 5 ml metylenklorid ble tilsatt og blandingen rørt ved -5°Ci 5 minutter. Man tilsatte så 50 mmol HCL prolinfenyltioester som ble nøytralisert med 50 mmol N-etylmorfolin i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -5°C i 1 time og så ved 4°C over natten. DCC ble fjernet ved filtrering, og oppløs-ningsmidlet fjernet ved fordampning. Residumet ble tilsatt etylacetat og dette ble så vasket til nøytralitet. Gjenværende oppløsningsmiddel ble igjen fjernet i et fordampningsapparat og man fikk det ovennevnte,produkt.
B. Den Boe beskyttende gruppe i forbindelsen
fra trinn A ble fjernet med HC1 i etylacetat ved romtemperatur i 15 minutter. Det resulterende hydrokloridsalt ble frafiltrert og tørket over P2°5og K0H ■"- en vakuumbenolder •
En oppløsning av 10 mmol av dette salt og
10 mmol natriumbikarbonat i 30 ml etanol og 5 ml vann ble tilsatt en oppløsning av 10 mmol 4-fenyl 2-okso-smørsyre-etylester i 5 ml etanol. 12,06 g molekylære siler ble til satt og blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter.
En oppløsning av 0,6 g natriumcyanoborhydrid i 15 ml etanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 4 timer, og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 439, hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 44 8
Syntese av N-(l-etoksy&arbonyl-3-fenyl-propyl)-2-fluormetyl-alanyl- L- prolintiosyre
En oppløsning av 56,1 mg (1 mmol) NaSH i 0,5 ml etanol ble under nitrogen dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 mmol N-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-2-fluormetyl-alanyl-2-prolinfenyltioester fra eksempel 447, oppløst i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og oppløsningsmidlet ble så fjernet i et roterende fordampningsapparat. Residuumet ble tilsatt 50 ml etylacetat og 5 ml vann. Blandingen ble så avkjølt
på et isbad og surgjort med 2 N-svovelsyre til ca. pH2.
Den organiske fase ble utskilt og vasket to ganger med mettet natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Gjenværende oppløsningsmiddel•ble fjernet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 44 9
Syntese av N-/(1-etoksykarbonyl-l-fenylmetyl)-2-fenyletyiy-serinyl- L- prolin- t- butylester
På den måte som er beskrevet i eksempel 439, reagerte man 2-fenylmetyl-fenylalaninetylester og 3-hydrok-sypyruvoyl-L-prolin-t-butylester og reaksjonsblandingen ble opparbeidet slik at man fikk den forønskede forbindelse.
En oppløsning av 10 mmol av dette salt og
10 mmol natriumbikarbonat i 30 ml etanol og 5 ml vann ble tilsatt en oppløsning av 10 mmol 4-fenyl 2-okso-smørsyre-etylester i 5 ml etanol. 12,06 g molekylære siler ble til satt og blandingen rørt ved romtemperatur i 30 minutter.
En oppløsning av 0,6 g natriumcyanoborhydrid i 15 ml etanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 4 timer, og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 439, hvorved man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 448
Syntese av N-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-2-fluormetyl-alanyl- L- prolintiosyre
En oppløsning av 56,1 mg (1 mmol) NaSH i 0,5 ml etanol ble under nitrogen dråpevis tilsatt en oppløsning av 1 mmol N-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl)-2-fluormetyl-alanyl-2-prolinfenyltioester fra eksempel 447, oppløst i 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og oppløsningsmidlet ble så fjernet i et roterende fordampningsapparat. Residuumet ble tilsatt 50 ml etylacetat og 5 ml vann. Blandingen ble så avkjølt
på et isbad og surgjort med 2 N-svovelsyre til ca. pH2.
Den organiske fase ble utskilt og vasket to ganger med mettet natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Gjenværende oppløsningsmiddel ble fjernet i et roterende fordampningsapparat, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 44 9
Syntese av N-/(1-etoksykarbonyl-l-fenylmetyl)-2-fenyletyl/- serinyl- L- prolin- t- butylester
På den måte som er beskrevet i eksempel 439, reagerte man 2-fenylmetyl-fenylalaninetylester og 3-hydrok-sypyruvoyl-L-prolin-t-butylester og reaksjonsblandingen ble opparbeidet slik at man fikk den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 50
Syntese av N-/(1-etoksykarbonyl-lfenylmetyl)-2-fenyletyjy-serlnyl- L- prolln
Produktet fra eksempel 4 49 ble behandlet med trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel 441, og man fikk det ovennevnte produkt.
Eksempel 4 51
Syntese av N-/(1-karboksy-l-fenylmetyl)-2-fenyletyl/- serinyl- L- prolin
Produktet fra eksempel 4 5.0-ble underkastet alkalisk hydrolsye med 2 ekvivalenter KOH i 2 ml vann: dioksan (1:1) i 1 time hvorved man fikk dét ovennevnte produkt. ' \
Eksempel 4 52
Syntese av N-/l-fenyltio-karbonyl-1-(metoksykarbonylmetyl)- S- metyl- 3- merkaptopropyl/- fenylalanyl- t- butylester
Ved å bruke 5-metyl-2-(netoksy-karbonyl-metyl-homocysteintiofenylester og N-(e-fenyl-pyruvoyl)-L-prolin-t-butylester og den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4 39, fikk man fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 453
Syntese av N-/l-fenyltiokarbony1-1-(metoksykarbonylmetyl)-S- metyl- 3- merkaptopropyl/- fenylalanyl- L- Pro 1 g av produktet fra eksempel 452 i 2 ml anisol ble behandlet med 5 ml trifluoreddiksyre under nitrogen i 20 minutter ved romtemperatur. Produktet ble utfelt ved dietyleter under avkjøling på et isbad. Den ovennevnte forbindelse ble innvunnet etter tørkning i et vakuumkammer over P~0rog KOH.
A 3
Eksempel 4 54
Syntese av N-/l-tiokarbony1-1-(metoksykarbonylmetyl)-S-metyl- 3- markaptopropyl7- fenylalanyl- L- Pro
Produktet fra eksempel 453 ble underkastet en hydrolyse med to ekvivalenter natriumhydrosulfid som angitt i eksempel 448, hvorved man fikk fremstilt det ovennevnte produkt.
Eksempel 4 55
Syntese av N-(1-etoksykarbonyl-l-fluor-metyl- -p-hydroksyfenyl) etyl/- N- Cbo- ornitlnyl- L- Pro- t- butylester A. En oppløsning av 0,1 mol L-Pro-t-butylester
i 30 ml metylenklorid ble avkjølt i et tørris-acetonbad til -50°C. En liten del av nevnte oppløsning ble under kraftig røring tilsatt en oppløsning av 0,1 mol DCC i 15 ml metylen-, klorid mens temperaturen ble holdt på -55°C. Oppløsningen ble rørt ved samme temperatur i 3 minutter, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 0,1 mol nylig vakuum-destiller 5-CBo-amino-2-oksopéntanoinsyre i 20 ml metylen klorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -55°C i 4 timer,
- o
ved -15 i 2 timer og til slutt ved 4 C over natten. Fast dicykloheksylurea ble frafiltrert, og man tilsatte 50 ml isopropyleter. Den organiske fase ble utskilt og vasket til nøytralitet, tørket og filtrert og konsentrert i et fordampningsapparat. Ved lagring i en dypfryser fikk man utskilt den forønskede forbindelse.
B. Denne forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 439, og ved å bruke g-(fluormetyl) -tyrosinetylester og N-(5-Cbo-amino)-2-okso-pentanoyl-1-prolin-t-butylester som primære reaktanter.
Eksempel 456
Syntese av N-/l-etoksykarbonyl-l-fluormetyl-2-(p-hydroksyfenyl) etyl/- ornitinyl- L- prolin
Produktet fra eksempel 4 55 ble underkastet
en behandling med HF for å fjerne beskyttelsen på karboksylgruppen i prolin, hvorved man fikk det ovennevnte produkt..
Eksempel 4 57
Syntese av N-(1-etoksykarbonyl-l-(metoksy-metyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyletyl/- S- benzyl- cysteinyl- L- Pro- t- butylester
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 439, a-(metoksymetyl)-3,4-dimetoksyfenylalanin-etylester og N-(3-benzyltiopyruvoyl-2-Pro-t-butylester,
fikk man fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 4 58
Syntese av N-/l-etoksykarbonyl-l-(metoksymetyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)- etyl/- cysteinyl- L- Pro
Produktet fra eksempel 4 57 ble underkastet
en behandling med HF for å fjerne den beskyttende gruppe fra karboksylgruppen i prolin, hvorved man fikk det ovennevnte produkt.
Eksempel 4 59
Syntese av N-(1-etoksykarbonyl-l(2-propenyll-5-ftalyl-pentanoy 1 /- valy 1- L- Pro
A. 35 mmol prolin ble suspendert i en blanding av 35 ml propylenoksyd og 210 ml tørr acetonitril ved romtemperatur. 77 mmol bis-trimetyl-silyl-trifluoracetamid ble tilsatt, og blandingen rørt ved romtemperatur i 15 minutter. 36,8 mmol 3-metyl-2-okso-butanoinsyreklorid ble tilsatt, og blandingen rørt i 12 timer. Den ble så av-kjølt på et isbad og lajngsomt behandlet med 35 ml IN HC1
og rørt i 5 minutter. Acetonitril ble fjernet i vakuum,
og det faste residuum oppløst i 500 ml etylacetat. Det utskilte organiske lag ble vasket flere ganger med 50 ml porsjoner av vann og så med mettet NaCl, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Gjenværende oppløsnings-middel ble fjernet ved fordampning, og man fikk fremstilt N-(3-metyl-2-okso-butanoyl)-L-Pro.
B. Ved å bruke fremgangsmåten, fra eksempel 447, så ble produktet fra trinn A omsatt med 2-amino-l-(2-pro-penyl)-5-ftalylpentanoinsyreetylester hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 4 60
Syntese av N-/(1-karboksy-l-(2-propenyl)-5-ftalylpentanoyl/- valyl- L- Pro
Ved å forsåpe produktet fra Eksempel 4 59 fikk man fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 461
Syntese av N-/(karboksy-l-(2-propenyl)-5-aminoprpanoy\ J-valyl- L- Pro
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt ved at man utførte en hydrazinolyse på produktet fra eksempel 4 60 ved hjelp av hydrazinhydrat.
Eksempel 46 2
Syntese av N-(l-isobutyl-l-karboksy-3-metoksykarbonylpropyl)-leucinyl- L- Pro
A. N-(4-metyl-2-okso-pentamoyl)-L-Pro ble fremstilt som beskrevet under trinn A i eksempel 459, ved å bruke 4-metyl-2-okso-pentanoinsyreklorid i steden for 3-metyl-2-okso-butanoinsyreklorid.
B. Produktet fra trinn A (0,00272 mol) ble omsatt med 0,000545 mol isobutylglutaminsyre-metylester, og 103 mg natriumcyanoborhydrid i 10 ml vann ved pH 7 ved romtemperatur over flere døgn. Produktet ble adsorbert på en sur ioneutbytningsharpiks og eluert med 2% pyridin i vann, hvoretter man utførte en fraksjonert destillasjon og en frysetørking hvorved man fikk fremstilt det forønskede produkt.
Eksempel 463
Syntese av N-(l-karboksy-l-metyl-4-ftalylbutyl)-Tyr-L-Pro-t- butylester
A. N-(4-hydroksyfenyl)-pyruvoyl-L-prolin-t-butylester ble fremstilt som beskrevet under trinn A i eksempel 4 55 og bruke 4-hydroksyfenylpyrodruesyre i steden for den nevnte karboksylsyre.
B. Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 437, trinn B, og ved å bruke 2-metyl-5-ftalyl-ornitin og N-(4-hydroksyfenyl)-pyruvoyl-L-prolin-t-butylester fra trinn
A som reaktanter, så fikk man fremstilt det ovennevnte produkt.
Eksempel 4 64
Syntese av N-(l-karboksy-l-metyl-4-amino-butyl)-Tyr-L-Pro-t- butylester
Nevnte produkt ble fremstilt ved å utføre
en hydrazinolyse på produktet fra eksempel 463.
Eksempel 4 65
Syntese av N-( l- karboksy- l- metyl- 4- aminobutyl)- Tyr- L Pro
Nevnte forbindelse ble fremstilt ved å
behandle produktet fra eksempel 464 med trifluoreddiksyre.
Eksempel 466
Syntese av N-( l- karboksy- l- metyl- 4- ftalyl- butyl)- Tyr- L- Pro
Nevnte forbindelse ble fremstilt ved at produktet fra eksempel'463 ble behandlet med trifluoreddiksyre .
Eksempel 467
Syntese av N-/1(- -merkaptoetyl)-l-merkaptoetyl-4-hydroksy-2- keto- butyl7- Ala- Pro
2 mmol avi -hydroksyetylketonet av S-benzyl-D-homocystein ble omsatt med 10 mmol pyruvoyl-L-Pro i 10 ml etanol og 12 mmol NaHCO^i 2 ml vann og i nærvær av 3,2 g pulverisert molekylære siler ved romtemperatur. Etter en halv times røring tilsatte man dråpevis i løpet av 4
timer 130 mg natriumcyanoborhydrid i 2 ml etanol. De molekylære siler ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble isolert på vanlig kromatografisk måte. Den beskyttende gruppe som beskyttet S-benzylgruppen ble fjernet ved hjelp av vannfri HF i
nærvær av anisol, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 468
Syntese av N-(l-merkaptometyl-3-amino-2-ketopropyl)-Phe-4- fluor- L- Pro
2 mmol av -Boc-aminometylketonet av S-benzyl-D-cystein ble omsatt med 3-fenylpyruvoyl-4-fluor-L-Pro på samme måte som beskrevet i eksempel 4 67., hvorved man fikk fremstilt N-(l-benzoyltio-metyl-4-t-butyloksykarbonylamino-butyl)-Phe-L-Pro. Hvis det erønskelig kan den nevnte t-Bbc gruppen fjernes ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre eller t-Boc og S-benzylgruppene kan fjernes ved hjelp av vannfri HF i nærvær av anisol hvorved man får den ovennevnte forbindelse .
Eksempel 4 69
Syntese av N-(L-karboksymétyl-2-keto-butyl)-homo-Phe-3-klor- L- Pro 2 mmol av a-etylketonet av D-aspartinsyre-3-t-butylester ble omsatt med 10 mmol 2-keto-4-fenylbutanoyl-3-klor-L-Pro i nærvær av natriumcyanoborhydrid som beskrevet 1 eksempel 4 67, hvorved man fikk fremsti~lt N-(1-t-butyloksy-karbonylmetyl-2-keto-butyl)-homo-Phe-3-klor-L-Pro. Sistnevnte ble isolert på vanlig kjent måte ved hjelp av kromatografi. t-butylestergruppen ble fjernet ved hjelp av vannfri HF, hvorved man fikk produktet.
Eksempel 470
Syntese av N-( l- tiokarboksymetyl- 2- keto- butyl)- Val- Glu
2 mmol. aw a-etylketonet av D-aspartinsyre-3-tiofenylester,ble omsatt med 3,3-dimetylpyruvoyl-5-keto-L-Pro i nærvær av natriumcyanoborhydrid, i alt vesentlig
som beskrevet i eksempel 467, hvoretter man fikk fremstilt N-(1-fenyltiokarboksyl-metyl-2-keto-butyl)-Val-5-keto-L-Pro. Ved å fjerne tiofenylesteren med NaSH fikk man fremstilt den forønskede forbindelse.
Eksempel 4 71
Trinn A. Syntese av N-(pyruvoyl)-L-Pro-t-butylester og nærstående a- ketointermediære forbindelser
En oppløsning av 99,5 mmol L-Pro-t-butylester i 39 ml kloroform ble avkjølt til -50°C. En oppløsning av 99,5
mmol dicykloheksylkarbodiimid (DCC), i 15 ml metylenklorid ble ved -55°C dråpevis tilsatt under kraftig røring.
Tre minutter senere ble 99,5 mmol pyrodruesyre i 20 ml kloroform ved samme temperatur tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -55°C i 4 timer ved -15 i 2 timer og så ved +4 over natten, og deretter ved 22°C
i to timer. Det utfelte dicykloheksylurea ble frafiltrert,
og bunnfallet vasket med isopropyleter. Den organiske fase ble vasket til nøytralitet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble vakuumdestil-lert over vannfritt kalkumkarbonat, hvorved man fikk 21,1 g av et oljeaktig residuum. Vakuumdestillasjonen ble gjentatt og man oppsamlet den fraksjon som utdestillerte seg mellom 114 og 124°C (1 mm Hg). Denne fremgangsmåte ga 11 g som utkrystalliserte seg til hvite nåler med en målt optisk rotasjon i en konsentrasjon på O7c-6029g/ml i etylacetat på / a/^= -71,95°. Elementæranalyse for<C>11<H>19N04(dens formel^ekt = 241,291).
Beregnet: C 59,73, H 7,94, N 5,81, 0 26,52;
Funnet: C 59,64, H 8,10, N 5,76.
Ved at man i steden for pyrudruesyre bruker en a-keto-karboksylsyre slik denne er angitt i kolonne A nedenfor, og ved å bruke en analog slik denne er angitt i kolonne B nedenfor i steden for pyrodruesyre og/eller L-prolin-t-butylester, så kan man ved hjelp av ovennevnte syntese fremstille de intermediære forbindelser som er vist i.vkolonne C.
Trinn B
Hver av mellomproduktene fra forsøkene 1-1500 ble omsatt med hver a-aminokarboksylsyre i den følgende tabell, eller en etyl, metyl, t-butyl, benzyl, difenylmetyl eller tiofenylester av en slik forbindelse, hvorved man fikk et produkt ifølge foreliggende oppfinnelse hvor
har følgende generelle formel: hvor E er H, etyl, metyl, t-butyl, benzyl, difenylmetyl eller tiofenyl og hvor er radikalet fra mellomproduktet fra kolonne C ovenfor som ble brukt i syntesen.
Eksemplene 54 9- 6 2- 5
A. Syntese av N-( D-/+ /- 2- brom- propionyl)- L- prolin- t- butylester
En oppløsning av 40 mmol D-/+_/-2-brom-propionsyre i 15 ml nylig destillert diklormetan ble avkjølt til -40°C. En kold oppløsning av 40 mmol dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i 10 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom -35 og -40°. Etter 10 minutters røring tilsatte man dråpevis 40 mmol L-prolin-t-butylester i 15 ml diklormetan. Etter 1,5 time ved -45°C
ble reaks jonsblandingen rørt ved 4°C ove^?natten. Et bunn-fall av dicykloheksylurea ble frafiltrert. Det organiske filtrat ble vasket til^nøytralitet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og igjen filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, hvorved man fikk 10,6 g av et oljeaktig residuum. Dette produkt hadde en optisk rotasjon, når det ble oppløst i etylacetat i en konsentrasjon på 0,036835 g/ml på / _7 ^ = -56,82°. En elementæranalyse av C12H20NBr03(Formelvekt = 306,2091,
fikk man følgende resultater:
Beregnet: C 47,04, H 6,58, N 4,57
Funnet: C 47,00, H 6,52, N 4,56
I steden for å bruke D-/+_/-2-brompropion-
syre i ovennevnte syntese av mellomproduktet
så ble forannevnte syntese gjentatt, idet man brukte hver av de syrer som er angitt i den følgende liste, hvorved man enten fikk fremstilt
eller en forbindelse hvor H- erstatter
Br:
Liste A
2-bromarganinsyre
2-brom-3-metylsmørsyre
2-brom-3,3-dimetylpentanoinsyre 2-brom-3-imidazolyl-propionsyre 2-brom-3-metyl-5-guanidinopentanoinsyre L-/'-7-2-brompropionsyre
2-bromisosmørsyre
N-t-Boc-L-alanin
N-t-Boc-a-metyl-Ala ~~ N-Boc-a-metyl-L-valin
N-Boc-a-metyl-D-valin
N-Boc-arginin
N-Boc-nitroarginin
N-Boc-y-metylnitroarginin
N-Boc-leucin
N-Boc-Ile v
N-Boc a-metyl Leu
N-Boc aspargin
2-brom-4-oksopentanoinsyre
2-brom-3-benzyltio-3-metyl-smørsyre 2-brom-5-Boc-amino-3-okso pentanoinsyre 2-brom-5-etoksykarbonyl-4-okso-pentanoinsyre 2-brom-3-metoksy-pentanoinsyre 2-brom-3-(p-hydroksy-m-t-butylfenyl)-propionsyre 2-brom-3,3,3-trimetylpropionsyre 2-brom-2-(3,4-dihydroksyfenyl)-eddiksyre 2-brom-4-t-butyloksykarbonyl-pentanoinsyre 2-brpm-3,4-dimetylpentanoinsyre 2-brom-5-COb-aminopentanoinsyre 2-brom-3-(4-p-hydroksyfenoksyfenyl)-propionsyre 2-brom-3-fenylpropionsyre
N-Boc-6-fluor Phe
N-Boc-homo-Arg N-Boc-Homo-nitro Arg
N-Boc-glutamin
N-Boc-p-metylfenyl Gly
N-Boc-3,4,5-trijod-Phe
N-Boc-3,5-dihydroksyfenyl Gly
N-Boc-3-hydroksyfenyl Gly
N-Boc-O-etyl-ct-metyl Ser
N-Boc-trileucin
N-Boc-(3 klor-3-pyridyl)-Ala
N-Boc-(2-fluor-6-pyridyl)-Ala
N-Boc-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-Ala— N-Boc-3-(3,5-diklor-2,4,6-trifluorfenyl)-Ala N-Boc-3—t-butyl- -metyl-Tyr
N-Boc-B,B-difluor-Ala
N-Boc-3-isopropyl- a-metyl-Tyr
N-Boc-3 (2 , 5-dimetoksy-4-metylf enyl). -Ala
N-Boc-3-(2-metyl-4,5-dehydroksyfenyl)Ala
N-Boc-2-amino-4-benzyloksy-6-t-Boc-heksanoinsyre N-Boc-2-amino-3-metoksy^2-metylpentanoinsyre N-Boc-B-(4-metoksy-l naftyl)-a-metyl-Ala
N-Boc-2-amino-2-metyl-5-etoksykarbonyl-4-hydroksy-pentanoinsyre
N-Boc-2-amino-5-Boc-amino-3-hydroksy-pentanoinsyre N-Boc-3,B-dimetyl-Cys
N-Boc-2-amino-2-mety1-4 hydroksypentanoinsyre N-Boc-2-amino-6-benzyltio-2-metyl-5-okso-heksanoinsyre N-Boc-2-amino-6-merkapto-2-metyl-5-oksoheksanoinsyre N-Boc-2-amino-2-metyl-4-okso-pentanoinsyre N-Boc-2-amino-3-metyl-4-okso-pentanoinsyre N-Boc-2-amino-5-hydroksy-4-okso-pentanoinsyre N-Boc-2-amino-4-okso-pentanoinsyre N-Boc-2-amino-2-metyl-4-okso-5-etoksykarbonylpentanoinsyre N-Boc-5-Cbo-amino-2-amino-3-okso-pentanoinsyre N-Boc-tyronin
N-a- Boc-N<1Itl->benzylhistidin
N-Boc-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-metyl-dehydro-Ala
N-Boc-B,B-dietyl-dehydro-Ala N-Boc-albizziin N-Boc-y-oksalysin N-Boc-2-amino-2-indol-eddiksyre N-Boc,N -Boc-y-hydroksy-Lys N-Boc,N<G>hydroksy Lys N-Boc-y-N-metyl-Arg N-Boc-y-hydroksy-Arg N-Boc-5,5'-dihydroksy-Leu N-Boc-B~f luorapartinsyre .. N-Boc-B-metyl-aspartinsyre N-Boc-B-metylen aspartijnsyre N-Boc-p(Tos)guanidin-fenyl Gly N-Boc-p-guanidin-fenyl-Gly N-Boc-p-metyl Phe'N-Boc-2-etoksy-5-nitro-Phe N-Boc-p-benzyltio-Phe N-Boc-p-merkapto-Phe<f>' N-Boc- a-metyl Phe N-Boc-a-metyl Tyr N-Boc-a-mety1-Leu N-Boc-a-metyl-Ile N-Boc-a-metyl-a-aminosmørsyre N-Boc-a-fluormetyl-Ala N-Boc-aBoc-aminometyl-valin N-Boc-a-metylglutaminsyre N-Boc-a-metylglutamin N-Boc-a-fluormetyl-norvalin N-Boc-a-mety1-histidin
i N-Boc-a-metyl Asp N-Boc-q-metyl-homo-Lys N-Boc-a-metyl-nitro-Arg N-Boc-a-metyl-O-benzyl-Ser N-Boc-a-metyl-O-fenyl-Ser
<>>N-Boc-a-metyl-O-t-butyl-Ser
N-Boc-a-metyl-O-metyl-Ser
N-Boc-a-metyl-0(p-hydroksyfenyl)-Ser
N-Boc-a-metyl-O-benzyl-treonin
N-Boc-a-metyl-O-etyl-treonin
N-Boc-a-mety1-S-t-butyl-cystein
N-Boc-a-metyl-S-metyl-cystein
N-Boc-aymety1-S-benzyl-homocystein
N-Boc-a-metyl-O-metyl-homoserin
I hvert enkelt tilfelle ble syren brukt
i sin L-, D- eller D, L-form, for f rems till-ing av det tilsvarende mellomprodukt.
B. Hver av^de forannevnte mellomproduktsynteser ble gjentatt, idet man brukte hver av de syrer som er nevnt ovenfor med hver av de etterfølgende
-forbindelser i steden for L-Pro butylester for fremstilling av ytterligere mellomprodukter :
Liste B
Pro-amid
Pro-etylester
Prometylester
ProdifenyImetylester
Protiofenylester
tiazolidin-4-karboksylsyre
4-hydroksy-Pro
3- hydroksy-Pro
4- metoksy-Pro 4- propyl-Pro
Pip
Aze-2-karboksylsyre -
5- keto-Pro
3-metoksy-Pro
2-fluor-Pro
4-Boc-amino-Pro
4-Boc-aminometyl-Pro
4-acetyltio-Pro
4-fluormetyl-Pro
a-metyl-Pro
4-jod-Pro
4-hydroksymetyl-Pro
2.3- dehydro-Pro
3.4- dehydro-Pro
4.5- dehydro-Pro
4-hydroksy-Pro
3-hydroksy-Pro
3- klor-Pro
4- brom-Pro
3,4-difluor-Pro
3-hydroksy-5-metyl-Pro
5- fenyltio-Pro
2- (2 hydroksyfenyl)-tiazolidin-4 karboksylsyre 5-(2-hydroksyfenyl)tio Pro
3- metyltio-Pro
3- benzyltio-Pro
4- metyl-Pro
4-metylen-Pro
4-fluormetyl-Pro
Hver av de forbindelser som er angitt på liste B, ble brukt i sin L-form. C. Hver av de Na-Boc mellomprodukter som er fremstilt under avsnitt B eller A ovenfor ble omsatt med hver av de a-aminosyrer som er angitt i eksemplene 471-548 ovenfor, hvorved man fikk fremstilt en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 626
Syntese av N-(L-l-benzyloksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-D-Val-L- Pro- t- butylester
Man blandet 2 mmol av L-homoPhe benzylester, 2 mmol 2-brom-3,3-dimetyl-propionyl-L-Pro-t-butylester og
5 mmol sølvoksyd i 50 ml benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer, hvoretter man tilsatte 2 mmol 2-brom-3,3-dimetyl-propionyl-L-prolin-t-butylester og 5 mmol sølvoksyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 24 timer. Oppløsningen ble så avkjølt, filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk isolert den ovennevnte forbindelse ved vanlig kromatografisk teknikk. De to estergruppene lar seg fjerne fra deler av produktet, hvorved man i hvert enkelt tilfelle får følgende forbindelser: a. N-(L-l-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-Val-L-Pro b. N-L-l-karboksy-3-fenylpropyl)-D-Val-L-Pro-t-butylester c: N-(L-l-karboksy-3-fenylpropyl)-D-Val-L-Pro.
Eksemplene 627- 704
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 6 26, ble hver av de brom-mellomprodukter som er angitt i eksemplene 54 9r625 omsatt med hver av de a-aminosyrer og deres derivater som er angitt i eksemplene 4 71-548 hvorved man fikk fremstilt forbindelser ifølge oppfinnelsen. Den følgende tabell illustrerer representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som ble fremstillet på denne måten. I alle disse forbindelser så er R2COOE, hvor E1er OH, 0CH3, OC2H5, 0-t-butyl, S-fenyl eller SH; og hvor ^ og R10Jlver er H og X er -NH-, så vil bare de variable R^,
være angitt i tabellen:
Eksempel 705
Et mellomprodukt med følgende generelle formel:
ble omsatt med en a-keto-karboksylsyre eller en egnet beskyttet cc-keto-karboksylsyre valgt fra den følgende liste:
Liste C
3-metyl-2-okso-pentanoinsyre 2- okso-heptanoinsyre
3- isobutyl-pyrodruesyre
3,3-dimetyl-2-okso-pentanoinsyreN<im->benzyl-3-imidazolyl-pyrodruesyre 5-benzoylamido-2-okso-pentanoinsyre 5- Boc-amino-2-okso-pentanoinsyre 6- CbO-amino-2-okso-heksanoinsyre 6-Tos-amino-2-okso-heksanoinsyre 4- HO-fenyl-pyrodruesyre
4-etoksykarbonyl-2-okso-smørsyre 4- metyltio-2-okso-smørsyre 3-OH-3-metyl-pyrodruesyre 3-fenyloksypyrodruesyre
3,3-isobutyl-pyrodruesyre 2-okso-dekanoinsyre 2- okso-oktanoinsyre * 3,3-dimetyl-2-okso-smørsyre 3- isopropyl-pyrodruesyre 3,3-dimetyl-pyrodruesyre p-OH-fenoksypyrodruesyre N -Boc-aminoety1-2-okso-4-fenylsmørsyre 5- metyl-2-okso-heptanoinsyre dimetylaminoetyl-2-okso-4-fenylsmørsyre 4- (3-indolyl)-2-okso-smørsyre 2-okso-4-(p-Cl-fenyl)-smørsyre 2-okso-fenylsmørsyre
2-okso-adipinsyre-6-metylester
i 2-okso-glutaminsyre-5-etylester 2- okso-smørsyre
.4-metyl-2-oksopentanoinsyre 6- metyl-2-oksoheptanoinsyre 3- cykloheksyl-2-oksopropionsyre i fenylpyrodruesyre
fenyltio-pyrodruesyre
benzyltio-pyrodruesyre
benzyloksy-pyrodruesyre
indol-3-pyrodruesyre
2-okso-3-p-cyanofenylpropionsyre
4-ct-naf tyl-2-okso-smørsyre
4-(3,4-diklorfenyl)-2-okso-smørsyre
2-okso-(4-p-fenoksyfenyl)-smørsyre
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som ble fremstillet på denne måten, inbefatter følgende: Forbindelses
Eksempel 706
Spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen ble fremstillet ved å omsette en a-aminosyre eller en ester med følgende generelle formel
hvor E0er OH, SH, 0C~Hc, 0CH_ eller ,Z Z D z0-t-butyl, med et mellomprodukt med følgende formel
Disse forbindelser er angitt i den følgende tabell hvor X = -NH-, R? og R10=H, irn= 0, og R2er C0E2, og de variable grupper er som angitt i-tabellen.
Eksempel 707
A. Syntese av N- (1-etoksykarbonyl-l-hydroksymetyletyl)-D> L- Ala- Pro- t- butylester.
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt
i eksempel 439, ble den ovennevnte forbindelse fremstillet fra -hydroksymetyl-Ala-etylester og pyruvoyl-L-Pro-t-Bu-ester.
B. Syntese av N-(l-etoksykarbonyl-2-merkaptometyletyl)-D' L- Ala- Pro
Den forønskede forbindeise ble fremstilt
ved å behandle produktet fra trinn A med P2S5'og deretter fjerne t-butylestergruppen med HC1.
Eksempel 708
Syntese av L-2-/L-l-karboksy-4-(N-metyl, N-N-metyl, N-nitroguanidino) butyl-tiopropanoy_7-L-4-butyloksy-L-Pro-t-butylester
A. En oppløsning av 0,04 mol D-(+)-2-brom-propanoinsyre i 15 ml métylendiklorid ble avkjølt til -40°C. En oppløsning av 0,04 mmol DCC i 10 ml métylendiklorid ble dråpevis tilsatt, og oppløsningen ble rørt mellom -35 og -40°C i 10 minutter, hvoretter man tilsatte 0,04 mol L-Pro-t-butylester i 5 ml métylendiklorid ved -45°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -40°C i 1 - VI time og så ved 4°C over natten.
En opparbeiding av reaksjonsblandingen på vanlig måte, ga 10,6 g av det forønskede produkt.
B. Ca. 20 ml vannfri flytende ammoniakk ble tilsatt 0,003 mol L-2-merkapto-5-N-metyl, N-nitroguanidino-pentanoinsyre, mens reaksjonskolben var nedsatt i et tørr-is-acetonbad. Natrium ble tilsatt under røring inntil man fikk en permanent blåfarve på oppløsningen. Under røring tilsatte man så 0,03 mol N-(+)-D-brom-propanoyl1-L-4-t-butyloksy-L-Pro t-butylester fra trinn A. Reaksjonskaret ble lukket og rørt ved romtemperatur i 1-1/2 time. Ammoniakk ble fjernet mens kolben ble beksyttet ved hjelp av et rør inneholdende CaC^* Residuumet ble oppløst i vann og så ekstrahert med etylacetat. Den vandige fase ble mettet og så surgjort med fast kaliumbisulfat i nærvær av etylacetat. Ved å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk, fikk man den forønskede forbindelse.
Eksempel 709
Syntese av L-2-/L-l-tiokarbonyl-4-(N-metyl,N-nitroguanidino)-butyl tiopropanoyl/- L- 4- t- butyloksy- Lprolin- t- butylester
En oppløsning av 0,0015 mol av produktet fra eksempel 708 o.g 0,0015 mol trietylamin i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -15°C under argon og så behandlet med 0,015 mol etylklorformat. Etter røring ved
-15°C i 1 1/2 tilsatte man 0,025 mol nafe-3?iumhydrosulfid,
og oppløsningen ble rørt ved 4°C over natten. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved'fordampning, og det faste residuum oppløst i vann og avkjølt i et isbad. Denne oppløsning ble så surgjort til ca. pH 3 med fast kaliumbisulfat i nærvær av etylacetat, hvoretter den organiske fase ble vasket med en oppløsning av mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfid og så filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet i et fordampningsapparat, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 710
Syntese av L-2-/L-l-tiokarbonyl-4-(N- -metyl-guanidin-butyl-tio- propanoyl/- L- 4- hydroksY- L- Pro
Produktet fra eksempel 709 ble underkastet en behandling med HF ved 0°C i nærvær av anisol i 1 time, hvorved man fikk det ovennevnte produkt..
Eksempel 711
Syntese av N-(1,2-dikarboksy-2-fluoretyltio)-2-fenylacétyl-L-tlazolidin- 4- karboksylsyre - A. En oppløsning av 0,01 mol tiazolidin-4-karboksylsyre i 10 ml IN NaOH, avkjølt i et isbad, ble tilsatt 5 ml 2N NaOH og 0,01 mol D-2-brom-2fenylacetylklorid i nevnte rekkefølge under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 0°C i en halv time og så ved romtemperatur i 1 time. Den ble så surgjort med konsentrert saltsyre i nærvær av etylacetat til pH 2 under avkjøling. Den organiske fase ble vasket med en oppløsning av mettet natriumklorid, tørket over vannfirtt natriumsulfat og så filtrert. Ved å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk, fikk man fremstilt den forønskede forbindelse.
B. Ved å bruke den syntesemetode som er angitt i eksempel 708, trinn B, så ble l-merkapto-2-fluorravsyre omsatt med produktet fra trinn A, hvorved man fikk det ovennevnte og forønskede produkt.
Eksempel 712
Syntese av N_Z2-(i-karboksy-2-p-nitrofenyl)etyltio-5-Boc-aminopentanoyl/- L- Pro- t- butylester
A. Denne forbindelsen ble fremstillet som angitt i eksempel 708,^trinn A, idet man brukte 2-brom-5-Boc-aminopentanoinsyre'som utgangsforbindelse.
B. Denne forbindelsen ble så fremstilt som beskrevet i trinn- B i eksempel 708, idet man brukte merkapto-3-p-nitrofenylpropionsyre og produktet fra trinn A ovenfor som reaktaner. »
Eksempel 713
Syntese av N-/2-(l-karboksy-2-p-nitrofenyletyltio)-5-guanidinopentanoyl/- L- Pro- t- butylester
De beskyttende grupper fra produkter fra eksempel 712 ble fjernet ved hjelp av vannfri trifluoreddiksyre i nærvær av anisol og så behandlet med vannfri etyleter. Residuumet ble tørket i vakuumkammer over fosfor-pentoksyd og kaliumhydroksyd i flere timer, hvoretter guanidinogruppen ble innført med o-metylisourea.
Eksempel 714
Syntese av N-/2-(1,3-dikarboksy-l-metyl) propyltiopropanoyl)-2- 0- hydroksyfenyl- L- tiazolidin- 4- karboksylsyre A. 2-(O-hydroksyfenyl)-L-tiazolidin-4-karboksylsyre ble fremstilt som beskrevet under tr.inn A i eksempel 711, idet man som reaktanter brukte 2(O-hydroksyfenyl ) -L-tiazolidin-4-karboksylsyre og 2-brom-propionyl-klorid som reaktanter. B.. Den forønskede forbindelse ble fremstilt som beksrevet i eksempel 708, trinn B, idet man som reaktanter brukte 2-merkapto-2-metylglutarsyre og produktet fra trinn A ovenfor.
Eksempel 715
Syntese av N/2-(4-amino-l-karboksy-2-hydroksybutyltio)buta-noyl/- L- 4- metoksy- prolin
A. N-(2-brombutanoyl)-L-4-metoksyprolin-t-butylester ble fremstilt som beskrevet under trinn A i eksempel 708, idet man brukte 2-brgmsmørsyre-1"steden for L-4-metoksy-prolin-t-butylester.
B. Den fqrønskede forbindelse ble fremstilt som beskrevet i trinn B i eksempel 708, ved at man brukte 5-Boc-amino-3-t-butyloksy-2-merkapto-pentanoinsyre-t-butylester og produktet fra trinn A ovenfor, hvoretter man behandlet produktet med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man fikk fremstilt den ovennevnte og forønskede forbindelse.
Eksempel 716
Syntese av N-/L-2-(2-benzyloksy-l-karboksy-etyltio)-2-p-t-butyloksy- f enylacetyl/- L- prolin
A. N-/2-brom- (p-butyloksy) fenylacety_7-L-prolin t-butylester ble fremstilt som beskrevet under trinn A i eksempel 708, idet man brukte 2-brom-p-t-butyloksyfenyl-eddiksyre som utgangsmateriale.
Bi Natriumsaltet av 3-benzyloksy-2-merkapto-propionsyre-t-butylester(0,01 mol) og produktet fra trinn A ovenfor (0,01 mol) ble omsatt som beskrevet i trinn B, Eksempel 708, hvorved man fikk Pro t-butylesteren av den ovennevnte forbindelsen. De beskyttende grupper ble fjernet ved hjelp av trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse som sådan.
Eksempel 717
Syntese av N-/2- (5-amino-l-karboksypentyltio)-3-(2-etoksy-5-nitrofenyl) propanoyl/- L- Pro
Ved å bruke den fremgangsmåte som er angitt under trinn B i eksempel 715, ble 6-Boc-amino-2-markapto-heksanoinsyre og N-/2-brom-3-(2-etoksy-5-nitrofenyl) propanoyl/-L-Pro-t-butylester omsatt, hvorved man fikk fremstilt prolin-t-butylesteren av den forønskede forbindelsen. Denne ester ble så behandlet med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man fikk fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 718
Syntese av N-/2-(l-karboksy-3-fenylpropyl)-4-okso-pentanoyl/- L<r3, 4- dehydroprolin
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet under trinn B i eksempel 715, ble 4-fenyl-2-merkapto-butanoinsyre omsatt med N-(2-brom-4-oksopentanoyl)-3,4-dehydro-prolin-t-butylester, og de beskyttende grupper på produktet ble fjernet ved hjelp av trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man fikk fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 719
Syntese av N-/2-l-etoksykarbonyl-2-(p-Tos-amidino)fenyl-etoksypropanoyl/- L- prolin
0,005 gram-atomer natrium ble tilsatt en oppløsning av 0,005 mol av etylesteren av 2-hydroksy-3-(p-Tos-amidino)-fenylpropanoinsyre i 5 ml tørr toluen, og reaksjonskaret var utstyrt med en tilbakeløpskjøler og et kalsi-umkloridrør. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så tilsatt en oppløsning av 0,005 ml N-(2-brom-propanoyl)-2-prolin t-butylester, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og så kokt under tilbakeløp i ytterligere 20 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, og det utfelte natriumbromid ble frafiltrert. Den organiske fase ble så tilsatt etylacetat, og det hele ble vasket med vann. Oppløsningen ble så tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet
ved redusert trykk. Den beskyttende gruppen t-butylester, ble så fjernet ved behandling med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 7 20
Syntese av.N-/2-(l-karboksy-3-fenylpropyloksy)-3-pentafluor-fenyl/- propanoyl/- L- prolin
Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 719, ble den ovennevnte forbindelse fremstilt av 2-hydroksy-4-fenyl-butanoin-t-butylester og 2-brom-3-pentafluorfenylpropanoyl-L-proiln-t-butylester.
Eksempel 721
Syntese av N-/3-(l-karb^oksyetyltio)-2-D-metylpropanoyl/- L- prolin
0,25 mmol 3-merkapto-2-Dmetylpropanoyl-L-prolin, 0,28 mmol 2-brom-propanoinsyre og 0,16 mmol K^ CO^ ble tilsatt 0,6 ml av en 50:50 blanding av absolutt etanol og vann. Suspensjonen ble rørt over natten ved romtemperatur. 0,25 mmol K^ CO^ i?0,15 ml vann ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble så surgjort til pH 2,0 med H.C1, hvoretter produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble så vasket med mettet NaCl. Produktet synes å være rent og opptråtte som en enkeltforbindelse ved tynnskiktkromatografi i to separate oppløsningsmiddelsystem-er. Etylacetatfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse som en farveløs olje.
Eksempel 722
Syntese av N- ( l- tiokarbonyl- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- L- prolin
En oppløsning av 0,15mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyre og 0,15 mmol tiofenol i redestillert kloroform ble avkjølt til -50°C i et aceton-tørrisbad. Oppløsningen ble tilsatt 0,15 mmol av en forkjølt oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i kloroform, og hele blandingen ble rørt ved -50°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så langsomt oppvarmet til romtemperatur'og rørt i ytterligere 2 timer og så ved 4°C over natten. Blandingen ble så filtrert for å fjerne dicykloheksylurea, og så avkjølt i et isbad.
Den organiske fasen ble vasket med kaldt vann, kald IN NaHCO_, og til slutt med en kald mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble så tørket over vannfritt MgS04og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, hvorved man fikk tiofenylesteren av 2-keto-4-fenylsmørsyre.
En oppløsning av 40 mmol L-Ala-L-Pro og
200 mmol av ovennevnte produkt i absolutt etanol, ble rørt sammen med pulverisert molekylære siler_y_ed romtemperatur 1/2 time. Man tilsatte så i løpet av 6 timer en oppløsning av 40 mmol natriumcyanoborhydrid. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert produkt, hvorved man fikk det forønskede produkt. Tiosyren kan fremstilles ved å fjerne tiofenylgruppen av tiofenylesteren med NaSH.
Eksempels 723
Syntese av N-_3-(l-karbqksy-3-metylpentyltio)-2- metylpropa-noyl/- L- prolin
2-merkapto-4-metylheksanoinsyreetylesteren kan fremstilles fra den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse ved hjelp av Erlenmeyer-reaksjonen. (Ber.36) 2720 (1903). 20 mmol metakryloylklorid ble under kraftig røring tilsatt en oppløsning av 20 mmol L-prolin i en blanding av vann og natriumbikarbonat avkjølt på et isbad. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble så konsentrert til tørrhet i vakuum. En suspensjon av 10 mmol av residuumet og 10 mmol 2-merkapto-4-metylheksanoin-syreetylester i toluen ble kokt under tilbakeløpr i flere timer inntil reaksjonen var fullstendig, noe som ble påvist ved tynnskiktkromatografi. Blandingen ble lagret over natten ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet, og man fikk etylesteren av det forønskete produkt.
Hvis man ønsker den frie syren, så kan esterproduktet for-såpes med NaOH, slik at man får fremstilt natriumsaltet av det ovennevnte produkt. Produktet kan så fremstilles ved å surgjøre natriumsaltet med en ekvivalent HC1.
Eksempel 7 24
Syntese av N-/2-(l-karboksyl-2-fenyletyltio)-3-fenylpropanoyl/
- L- prolin
8 g fenylalanin i 110 ml 48% HBr ved -5°C ble omsatt med en kald oppløsning av 10 g NaN0„ i 20 ml vann ved 5 oC i 1/2 time i alt vesentlig slik -det er beskrevet av Yankeelov og Jolley (Biochemistry 11, 159 (1972), hvorved man fikk cc-Br derivatet. Dvs. at Br erstatter amino-gruppen. 15 mmol av produktet ble omsa-t med 15 mmol av etylesteren av 2-merkapto-3-fenylpropanoinsyre i en blanding av etanol og vann•inneholdende K^ CO^. Blandingen ble rørt inntil reaksjonen var fullstendig, noe som ble påvist ved tynnskiktkromatografi.^Oppløsningsmidlet ble så fjernet ved redusert trykk. 15 mmol av dette produkt og 15 mmol N-hydroksysuccinimid ble oppløst i dimetylformamid (DMF)
og avkjølt til 0°C på et is-acetonbad. Man tilsatte dråpevis 15 mmol dicyklokarbodiimid (DCC) og blandingen ble rørt ved 0°C i 1/2 time og så ved 4°C over natten. Krystallinsk dicykloheksylurea ble så frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende produkt oppløst i kald tetrahydrofuran (THF) hvoretter oppløsningen ble tilsatt en kald oppløsning av 15 mmol L-
Pro og 15 mmol NaHCO.. i THF/vann. Reaks jonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur hvoretter nevnte THF
ble fjernet ved redusert trykk. Etylesteren ble fjernet ved forsåpning med NaOH, hvorved man fikk fremstilt natriumsaltet, og den frie syren ble fremstilt ved "surgjøring med HC1.
Ved hjelp av en alternativ fremgangsmåte
kan man fremstille L,3,4-dehydroprolinanalogen av dette produkt. I denne fremgangsmåten blir etylesteren av a-Br-3-fenylpropanoinsyre omsatt med 2-merkapto-3-fenylpropanoin-syre . Den resulterende forbindelsen blir omdannet til sin
N-hydroksysuccinimidaktive ester som beskrevet ovenfor, og
så koblet til L-3,4-dehydroprolin, eller den resulterende forbindelsen kan kobles med DCC til L-3,4-dehydroprolin-etylester. I hvert tilfelle blir etylesterbeskyttelsen fjernet ved forsåpning.
Eksempel 725
Syntese av 2-/(1-karboksy)-<p>rop<y>loksy_</->5-aminoheksanoyl-L -' tioprolin
05 mmol av forbindelsen Pht-NH-(CH2) - CH(OH)-C-OH ble oppløst i etylacetat og~a"vkjølt til 0°C i et is-acetonbad. 5 mmolDCC i EtOAc ble tilsatt, hvoretter man tilsatte 5 mmol L-tiopr:olinetylester i EtOAc. Blandingen
o
ble rørt over natten ved 4 C, og deretter opparbeidet ved tilsetning av etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumklorid, 0,1N NaHCO-, og til slutt med mettet NaCl. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet noe som ga følgende forbindelse:
5 mmol av etylesteren av 2-Br-smørsyre ble tilsatt, og 1 ekvivalent av natrium, hvorved man fikk fremstilt eterforbindelsen. Pht-gruppen ble 'fjernet ved hydrazinolyse. Etylestergruppene ble fjernet ved forsåpning med NaOH og den frie syre fremstilt ved surgjøring med HC1.
Man fikk fremstilt det forønskede produkt ved fordampning
av oppløsningsmidlet eller utkrystallisering fulgt av filtrering eller avhelning.
Eksempel 726
Syntese av 3-N-(l-karboksy-2-fenyletyl)-amino-propanoyl-L-5- keto- prolin
60 mmol 3-N-(benzyloksykarbonyl)-amino-propanoinsyre ble oppløst i CH2C12ved 0°C. 20 mmol N-hydroksysuccinimid ble så tilsatt hvoretter man dråpevis til-
satte 20 mmol DCC. Blandingen ble rørt 1/2 time ved 0°C
og så over natten ved 4°C. Krystallinsk dicykloheksyl-
urea ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Det resulterende produkt ble oppløst i kald THF, hvoretter oppløsningen ble tilsatt en kald opp-løsning av 20 mmol L-glutaminsyre og 40 mmol NaHCO-, i THF/vann. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, hvoretter nevnte THF ble fjernet ved redusert trykk. •Glutamylresidumet ble cyklisert til L-5-keto-prolinresiduum som beskrevet av Gibian H. og Klieger E., Justus Liebig's~ Ann. Chemie 640,
145 (1961). Benzyloksykarbonylgruppen ble fjernet ved behandling med hydrogenolyse.
En oppløsning av 40 mmol av dette produkt
og 200 mmol 2-keto-3-fenylpropanoinsyre t-butylester i etanol ble rørt med pulveriserte molekylære siler ved romtemperatur 1/2 time. Man tilsatte så i løpet av 6 timer en oppløsning av 40 mmol natriumcyanoborhydrid i etanol. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, gg t-butylestergruppen fjernet ved behandling med TFA i anisol. Ved å fjerne oppløsningsmidlet fikk man fremstilt det forønskede produkt.
Eksempel 727
Syntese av N-/2-(1-karboksyetyltio)-propanoyl/-L-3-hydroksyprolin
200 mmol 2-brompropionsyre oppløst i 350
ml tørr diklormetan og 2 ml konsentrert ^SO^ble gjennom-boblet en strøm av 2-metylpropen ved romtemperatur i 1 1/2 time og så lagret i et lukket kar over natten, hvorved man fikk fremstilt t-butylesteren. Oppløsningsmidlet ble fjernet slik at man fikk et volum på ca..1/3 av det opprinnelige volum. Den gjenværende oppløsningen ble fortynnet i etyleter, og den organiske fase så vasket med IN natriumbikarbonat og så med mettet natriumklorid. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk, t-butylesteren ble så renset ved vakuumdestillasjon. 10
mmol av produktet ble omsatt med 10 mmol av tiomelkesyre i en blanding av etanol og vann, inneholdende K^ CO^.
Blandingen ble rørt inntil reaksjonen var ferdig, noe som ble påvist ved tynnskiktkromatografi. Oppløsningsmidlet ble fjernet i et roterende fordampningsapparat. Residuumet ble oppløst i vann og vasket med etyleter. Den vandige opp-løsning ble tilsatt 25 ml etyleter og 5 ml etylacetat. Blandingen ble så avkjølt på et isbad og surgjort med konsentrert HC1. Den organiske fasen ble utskilt og vasket to ganger med mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsnings-midlet ble fjernet i et roterende fordampningapparat, hvoretter 5 mmol av produktet og N-hydroksysuccinimid ble oppløst i CH2C12/DMF (7:2 pr. volum),avkjølt til -4°C i et is-acetonbad. 5 mmol DCC i diklormetan ble dråpevis tilsatt og blandingen rørt ved -4°C i 1/2 time og ved + 4°C over natten. Krystallinsk dicykloheksylurea ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuumet ble oppløst i EtOAc, vasket til nøytralitet og produktet innvunnet fra oppløsningsmidlet. Produktet ble så oppløst i THF og vann (1:1) ved romtemperatur, hvoretter oppløsningen dråpevis ble tilsatt 5 mmol av L-3-hydroksyprolin og NaHC03i THF/vann (1:1) som var blitt fremstilt ved å oppløse L-3-hydroksyprolin i THF, fulgt av en tilsetning av vann og NaHCO^. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, hvoretter THF ble fjernet ved redusert trykk. t-butylester-gruppen ble fjernet ved behandling med TFA i anisol, hvorved man fikk det forønskede produkt.
Eksempel 7 28
Syntese av N- ( 2- merkaptoisopropyl-) - L- alanyl- L- prolin
60 mmol pyrodruesyre ble koblet til 60
mmol L-prolin t-butylester ved å bruke 60 mmol DCC som beskrevet i Eksempel 722, hvorved man fikk fremstilt N-pyruvoyl-L-prolinetylester. 40 mmol av dette produkt
ble omsatt med 200 mmol 2-amino-l-propanol i etanol under røring i nærvær av molekylære siler ved romtemperatur.
En oppløsning av 40 mmol av natriumcyanoborhydrid i
etanol ble så tilsatt i løpet av 6 timer. ' Reaksjons-
blandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Produktet ble rensent ved fordelingskromatografi (Sephadex G-25 eluert med butanol/eddiksyre/H2084:1:5). 20 mmol av produktet ble omdannet til den tilsavarende me-kaptoforbindelse som beskrevet i eksempel 723. Etylestergruppen ble fjernet ved forsåpning, hvorved man fikk det ovennevnte produkt.
Eksempel 7 29
Syntese av 2-/ l- karboksy- 2- fenyletoksy/ propanoyl- L- prolin
5 mmol av 2-hydroksyl-3^fenylpropanoinsyre-etylester og 5 mmol 2-brompropanoinsyre t-butylester ble omsatt i nærvær av en ekvivalent natrium, hvorved man fikk fremstilt 2-/(l-etoksykarbonyl-2-fenyl) -etoksy_/propanoinsyre t-butylester. T-butylestergruppen ble fjernet ved behandling med TFA i anisol.'5 mmol av det resulterende produkt ble oppløst i DMF og omsatt med 5 mmol L-prolin i nærvær av 5 mmol DCC som beskrevet i eksempel 7 25. Etylestergruppen ble fjernet ved forsåpning med etanolisk KOH, og syren fremstilt ved å tilsette HC1- hvorved man fikk det ovennevnte produkt.
Eksempel 7 30
N-/ 2,3-(tetrahydro-5-metyl-2-furanon-3-tio)-propanoyl/-L-prolin
En oppløsning av 1,52 ml (0,011 mol)
vannfri K^ CO^ i 3 ml vann ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 1,88 gram (0,0105 mol) a-brom- y-valerolakton og 1,06 g (0,01 mol) tiomelkesyre i 3 ml absolutt alkohol under
røring og avkjøling i et is-acetonbad. Kjølebadet ble fjernet 5 minutter etter at bikarbonatoppløsningen var tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, og 20 ml vann ble tilsatt- Blandingen ble så vasket 3 ganger med dietyleter, avkjølt i et isbad, surgjort med 1,0 ml konsentrert saltsyre og så ekstrahert tre ganger med 10
ml dietyleter. Den samlede organiske fase ble vasket tre ganger med vandig, mettet NaCl, tørket over vannfritt MgS04
og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og man fikk 1,77 g produkt som et lysegult oljeaktig residuum.
Ved infrarød undersøkelse i kloroform viser dette produkt en sterk, bred karbonylbinding fra COOH-gruppen ved 1720 cm , et meget sterkt, skarpt karbonylbånd som er karakteristisk for laktonet ved 1768 cm 1, et sterkt, skarpt laktonesterbånd ved 1178 cm 1 og det var også absorbsjon mellom 2400 og 2800 cm"<1>.
Råproduktet ble oppløst i 4 ml dikloretan under avkjøling på et is-acetonbad. Man tilsatte 0,997 g (0,0008 7 mol) hydroksysuccinimid i 2 ml dimetylformamid under avkjøling, hvoretter man tilsatte---, 96 9 g (0,0087 mol og 10% overskudd) av dicykloheksylkarbodiimid oppløst i 4 ml dikloretan. Blandingen ble rørt i nevnte is-acetonbad 1/2 time og så rørt ved 4°C over natten. 1,78 g dicykloheksylurea ble frafiltrert og oppløsningen ble så vasket med 20 ml etylacetat og 10 ml dietyleter. Den organiske fase ble så vasket to ganger med en IN natriumbikarbonat-oppløsning og to ganger, med en mettet NaCl-oppløsning og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Opp-løsningsmidlet ble fjernet i høyvakuum, og man fikk 2,6 2 g av et lyst, oljeaktig residuum.
450 mg (1,5 mmol) av ovennevnte oljeaktige residuum i 1 ml dioksan ble tilsatt en oppløsning av 1,72 mg ((0,55 mmol) L-prolin og 146 mg (1,5 mmol) NaHCO^i 1 ml vann, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur 1/2 time. 0,5 ml dioksan ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen var på dette tidspunkt ikke fullstendig, og 2 ml dioksan og 1 ml vann ble tilsatt, og blandingen ytterligere rørt i 24 timer.
10 ml vann og 1 ml IN natriumbikarbonat ble så tilsatt,
og blandingen ekstrahert 4 ganger med 2 ml dietyleter.
10 ml etylacetat ble så tilsatt, og blandingen avkjølt på
et isbad og surgjort med konsentrert HC1 til pH2. Den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med 5 ml vann, og den samlede organiske fase ble vasket 3 ganger med 1 ml vann og to ganger med en mettet NaCl-oppløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt MgS04og filtrert, og ved fjerning av oppløsningsmidlet under høyvakuum fikk man 313 mg
av et tykt, oljeaktig residuum. Etter rensing ved hjelp av en Sephadex LH-20 kolonne (1,2 x 97,5 cm) og rensing på nytt i samme system, så ble produktet i en kloroformoppløsning undersøkt ved hjelp av infrarød bestråling. Man fant et sterkt, skarpt esterbånd fra laktonet ved 1181 cm \ og produktet viste et nytt,sterkt, skarpt amidkarbonylbånd ved 1640 cm , mens karbonylbåndet fra karboksylgruppen frem-tråtte som en skulder ved 1722 cm<1>, mens et meget sterkt, skarpt karbonylbånd fra .laktonet var tilstede ved 1760 cm-1, mens COOH absorbsjonen var tilstede mellom 2400 og 2800 cm"<1>, Produktet ble underkastet en papirelektroforese ved pH 2 og
5 og tynnskiktskromatografi i 4 systemer.
Eksempel 731 '
N- 2-( l- karboksyl- 3- hydroksybutyltio)- propanoyl- L- prolin
0,5 mmol av produktet fra eksempel 7 30 ble kontaktet med et molart overskudd på 0,8 mmol av etanolisk KOH i 3 timer. Etanolen ble fjernet ved fordampning, og man tilsatte 5 ml etylacetat og 1 ml vann, hvoretter blandingen ble avkjølt. Den ble så surgjort med HC1 til pH 2, vasket to ganger med vann og 3 ganger med mettet saltopp-løsning, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av redusert trykk, og produktet underkastet tynnskiktskromato-graf i .
Eksempel 732
N-- 2- ( l- karboksyl- 3- acetyloksybutyltio) - propanoyl- L- prolin
0,5 mmol av produktet fra eksempel 731
ble oppløst i 1 ml pyridin og omsatt med 0,75 mol eddiksyre-anhydrid. Man kunne ved hjelp av tynnskiktkromatografi bestemme når reaksjonen var fullstendig.
Eksempel 7 33
Syntese av N-/—( l- karboksy- 2- benzyloksy) etyl7- alanyl- L- prolin
50 mmol N-pyruvoyl-L-prolin (fremstilt som beskrevet i eksempel 7 28) ble omsatt med 10 mmol av etylesteren av O-benzyl-serin i etanol under røring og i nærvær av molekylære siler ved romtemperatur. I løpet av 5 timer tilsatte man en oppløsning av 10 mmol natriumcyanoborhydrid i etanol. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsnings-midlet fjernet ved redusert trykk.- Produktet ble renset ved vanlig kjent kolonnekromatografi-teknikk. Etylestergruppen ble fjernet ved forsåpning, hvorved man fikk det ovennevnte produkt.
Eksemplene 734- 751
Ved å erstatte etylesteren av 0-benzyl-. serin i eksemplet 733 med etylesteren av hver av de forbindelser som er angitt i den etter f ølgende-trabell, fikk man fremstilt en serie analoger med følgende generelle formel:
hvor R1 er som angitt i tabellen. Hvis det er ønskelig kan etylesteren omdannes tii den frie syren ved forsåpning i hvert enkelt tilfelle.<*>
Eksempel 752
Produktene fra eksemplene 7-33 og 737 ble hver omdannet -ved en behandling med vannfri HF i nærvær av anisol, slik at R, i formelen fra eksempel 734 ble HOCH2-
Ved hjelp av samme behandling kan produktet fra eksempel 738 omdannes slik at R^blir NH^C^^-, og produktet fra eksemplene 742 og 743 blir omdannet til et
produkt hvor blir
mens produktene fra eksemplene 74 4 og 74 5 hver omdannes til et produkt hvor R^er
Eksempel 753
Syntese av N-/( 1, 3- dikarboksy) propyl/- Alanyl- Prolin
En oppløsning av 50 mmol av dietylesteren av a-keto-glutarsyre og 10 mmol L-Ala-L-Pro i etanol ble rørt sammen med pulveriserte molekylære siler ved romtemperatur 1/2 time. I^løpet av de neste fem timene tilsatte man langsomt en oppløsning av natriumcyanoborhydrid 10 mmol, i etanol. Blandingen ble filtrert, og oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Residuumet ble opp-løst i 60% eddiksyre, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Oppløsningsmidlet i den vandige fasen ble fjernet ved frysetørking. Man fikk fremstilt produktet ved fordelingskolonnekromatografi /butanol/ eddiksyre/^O (4:1:5 pr. vol._7. Man fikk fremstilt den. ovennevnte forbindelsen ved å fjerne de beskyttende etylestergruppene ved forsåpning.
Eksempel 754
Syntese av N-/2-(1,2-dikarboksyetyltio)-butyl7-4-keto-L-prolin
Syrekloridet av 2-brom-smørsyre, 10 mmol, og 2M NaOH, ble separat dråpevis i løpet av 1/2 time tilsatt en oppløsning av 10 mmol L-4-keto-prolin, i IM NaOH; og tilsetningen skjedde ved 0°C. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 3,5 time, Den ble avkjølt til 0°C og surgjort med kald konsentrert H2S0_j til pH 2. Blandingen ble så ekstrahert 4 ganger med etylacetat, og nevnte ekstrak-ter ble slått sammen og oppløsningen ekstrahert med 10 mmol NaHCO-, i vann. Den vandige fasen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat og så surgjort med konsentrert saltsyre i nærvær av frist etylacetat. Den organiske oppløsningen ble vasket med mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under høyvakuum. Residuumet ble oppløst i etanol og tilsatt en oppløsning av 2-merkaptosuccinicsyre, 7 mmol,
i natriumetoksyd som base, og __t il setningen skjedde ved 0°C. Blandingen ble rørt under N2i 10 minutter ved 0°C og så
ved romtemperatur overnatten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og residuumet oppløst i ^0, hvoretter oppløsningen ble ekstrahert med dietyleter. Den vandige oppløsning ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og produktet ble ekstrahert over i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med mettet NaCl og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter^filtrering, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt ved fordelingskolonnekromatografi (Sephadex G-25 ekvilibrert og eluert med butanol/eddiksyre/H20 /~4:1:_7).
Eksempel 755
Syntese av N-/(l-karboksy-2-fenyl)etyl7-alanyl-L-prolintio-syre
40 mmol prolin tiofenylester ble koblet
til 40 mmol pyrodruesyre, idet man brukte den DCC-koblingsmetode som er angitt i eksemplene 722 og 724, hvorved man fikk fremstilt N-pyruvoyl-L-prolintiofenylester. 5mmol L-fenylalanin og 20 mmol N-pyruvoyl-L-prolin tiofenylester ble rørt i etanol sammen med molekylære siler ved romtemperatur i 1/2 time. 5 mmol natriumsyanoborhydrid ble langsomt tilsatt i løpet av 6 timer. De molekylære siler ble frafiltrert, og oppløsningsmidlet fj-ernet under redusert trykk. Benzoylgruppen i tiofenylesteren ble fjernet med NaSH i etanol under N2, hvorved man fikk fremstilt den ovennevnte forbindelse.
Eksempel 7 56
Syntese av N- ( 1- amido- isopropyl)- alanyl- L- prolin
N-pyruvoyl-L-prolin ble fremstilt ved den DCC-koblingsmetode som er angitt i eksemplene 722 og 724. 5 mmol leucinamid og 25 mmol N-pyruvoyl-L-prolin ble rørt i etanol sammen med molekylære siler i 1/2 time, hvoretter 5 mmol natriumcyanoborhydrid i etanol ble tilsatt i løpet av 6 timer. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den ovennevnte forbindelse kan fremstilles ved kromatografi på LH-20 ekvilitorert og eluert med 6% butanol.
Eksempel 757
Syntese av N-/( l- karboksy- 2- fenyl) etyl/- alanyl- L- prolinamid
N-pyruvoyl-L-prolinamid fremstilt ved å koble 20 mmol pyrodruesyre og 20 mmol L-prolinamid som beskrevet i eksempel 722. 5 mmol L-fenylalanin og 20 mmol N-pyruvoyl-L-prolinamid^i tetrahydrofuran ble rørt sammen med molekylære siler i i/2 time, hvoretter man langsomt i løpet av 6 timer tilsatte 5 mmol natriumcyanoborhydrid. Etter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet med redusert trykk, og etylestergruppen fjernet ved forsåpning, noe som ga den forønskede og ovennevnte forbindelse.
Eksempel 758
Syntese av N-/2-(l-karboksy-2-fenyletyltio)-3-benzyloksy-propanoyl/- L- prolin
O-benzyl-serin ble omdannet til 2 brom-3-benzyloksypropanoinsyre ved den bromineringsteknikk som er beskrevet av Testa et al. (Heiv. Chim. Acta 46, 766, 1963).
Denne forbindelsen ble omdannet til sin N-hydroksysuccinimidester ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 724 og så koblet til L-prolin-.t-butyl-ester som beskrevet i samme eksempel. Denne fremgangsmåten vil ikke være gjennomførbar for dehydroprolin.
Det resulterende produkt ble deretter omsatt med 2-merkapto-3-fenylpropanoinsyre som beksrevet i eksempel 724. T-butylestergruppen ble fjernet ved behandling med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol, hvorved man
i
fikk den ovennevnte forbindelse.
Eksemplene 759- 76 3
Ved å bruke en av reaktantene i den følgende tabell i steden for 0-benzyl-serin i eksempel 758, så kan man få fremstilt en serie analoger hvor R-, er som vist i
tabellen:
Eksempel 7 64
Den forbindelse som er syntetisert i hver av eksemplene 758 og 761 ble ved behandling med vannfri HF i nærvær av anisol, omdannet til forbindelser hvor R^
henholdsvis er enten HOC^- eller"
Eksempel 765
Ved de fremgangsmåter som er beskrevet i US-patent nr. 4.204.991, så ble de serinbaserte forbindelser fra
eksempel 759-760 omdannet til de tilsvarende dehydro-alanin-analoger, og treoninbaserte forbindelser fra eksemplene 761-76 3 ble omdannet til de tilsvarende 2,3- eller 3,4- dehydro-butanoinsyreanaloger.
Eksempel 766
Ved å reagere 2-bromforbindelser fremstilt som beskrevet i annet trinn av hver av eksemplene 758-763, med 2-hydroksy-3-fenylpropanoinsyreetylester i nærvær av 1-ekvivalent natrium, så kan man få fremstillet analogene av forbindelsene fra hver av eksemplene 758-763 hvor tio-eterbindingen er erstattet med et eteroksygenatom.
Eksempel 767
Syntese av N-( 1- etoksykarbonyletyl)- L- alanyl- L- prolin
N-pyruvoyl-L-prolin, 50 mmol~"Tfremstilt som beskrevet tidligere) ble omsatt med 10 mmol av etylesteren av alanin og så med lO^mmol natriumcyanoborhydrid som beskrevet i eksempel 733. Produktet ble innvunnet og renset som beksrevet i nevnte eksempel.
Eksempel 768
Den hemmende virkningen for flere forbindelser
in vitro ble målt ved hjelp av den følgende prøve. I5q~verdiene er angitt i tabell 1. Menneskeplasma ACE ble undersøkt i 0,05 M Hépes buffer, pH 8,0, inneholdende 0,1 M NaCl og 0,75 m Na_S0 . Det anvendte substrat var -4 hippuryl-His-Leu i en sluttkonsentrasjon på 1 x 10 M, -4
(Km = 2 x 10 M) , sammen med ca. 130.000 cpm/50^,ul av / 3H/hippuryl-His-Leu (25 Ci/mmol). Enzym ble fortynnet i ovennevnte buffer slik at 40^ul bufferet enzym var istand til å hydrolysere 13% av substratet i løpet av 15 minutters inkubering ved 37°C. For å starte prøven ble 40^ul enzym og 10,ul buffer eller inhibitor oppløst i buffer og preinkubert i to minutter ved 37 oC. 50^ul substrat ble så tilsatt for å starte reaksjonen og oppløsningen ble inkubert i 15 minutter ved 37°C. For å avslutte reaksjonen tilsatte man 1 ml 0,1 M HC1 , hvoretter man .tilsatte 1 ml etylacetat. Blandingen ble rørt i en roterende blander og kort sentrifugert for å skille fasene.
En porsjon på 500 ^,ul av etylacetatlaget ble overført til en væske scintillasjonsampulle inneholdende 10 ml Riafluor, varemerke New England Nuclear Corporation, Boston, Massachusetts. For å bestemme I_ -verdiene, ble enzymaktiviteten i nærvær av inhibitor i en serie forskjellige konsentrasjoner sammenlignet med aktiviteten i fravær av inhibitor. Ved å avsette log-verdi for inhibitorkonsentra-sjonen i forhold til prosent hemming kunne man avlese I^q"verdien'dvs. den konsentrasjon av inhibitor som er nød-vendig for å redusere den enzymatiske aktiviteten med 50%.
Eksempel 769
Intravenøs effekt av N-/3-(1-karboksyetyltio)-2-D-metyl-propanoyl/- L- prolin
Rotter med en kroppsvekt fra 190-290 g ble fastet over natten og så bedøvet med intraperitoneal pentobarbital, 50-60 mg/kg kroppsvekt. Det ble utført tracheostomy, og dyrene ble så ventilert mekanisk. En kanyle ble insatt i lårvenen for injeksjon av angiotensin I, mens en annen kanyle ble innsatt i halspulsåren for direkte måling av arterieblodtrykket. 1000 enheter heparin ble injisert via lårvenen for å hindre koagulering. Blodtrykket ble målt ved hjelp av en trykktransducer som var forbundet med en skriver. Rottene ble injisert med 400 ng/ml av angiotensin I 2Cyul av en 0,9 % NaCl-oppløsning. Denne mengden angiotensinl er tilstrekkelig til å heve det midlere arterieblodtrykket med ca. 40 mm Hg. Etter at man hadde etablert reaksjonen for en gitt rotte overfor angiotensin I, så ble den angitte forbindelse i en mengde på 20^umol/kg kroppsvekt (forbindelsen var da oppløst i 0,15 ml H20 pluss lO^ul 1 N NaHC03) til-
ført intravenøst. Ved visse tidsrom etter tilførselen ble effekten av 400 ng/kg kroppsvekt av angiotensin I på det midlere arterieblodtrykk undersøkt. Resultatene er vist nedenfor: ~~
Skjønt oppfinnelsen er blitt beskrevet i forbindelse med spesifikke utførelser, så er det underforstått at man lett kan utføre modifikasjoner uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon slik denne frem-går av de etterfølgende krav.

Claims (10)

1. Nye forbindelser,karakterisertved følgende generelle formel:
hvor x og y er 0 eller 1, X, kan være S,~-0 eller N—Ry_ hvor Rg kan være -H eller -CH-,, m er 0 eller 1, og R^Qer H, CH3, F, Cl eller Br; R2er COOH, CH2COOH, COSH, CH2COSH, CH2SH, CH2CH2SH, eller et fysiologisk akseptablet ikke-toksisk salt av enhver av disse grupper; COOY; CH2COOY, COSY, CH2COSY, CH2SY eller CH-CH-SY. hvor.Y er fenvl. benzvl eller en 1-5 karbon-2 _ alkylgruppe,
hvor enhver av A, og A2 kan være H, fenyl, benzyl eller en Gl - C5 alkylgruppe; R4og R_ kan sammen med det nitrogen og det karbonatom til hvilké de henholdsvis er knyttet danne en ring, og hvor ringen kan ha en av de følgende strukturer:
og hvor det er underforstått at enhver av de nevnte strukturer kan være monosubstituert med -0H, -OCH_, F,
Cl, Br, I, fenyl, hydroksyfenyl, -SH, -SCH3, -NHCH3, -CH2NH2,~CH3, -CH2OH, propyl, guanidino, nitroguanidino eller tioguanidino, og at de ringer som har fem eller seks atomer kan være disubstituert med'-OH, F, Cl, Br, I, OCH3, eller enhver kombinasjon av to av disse substituentene; Rg er NH2, -OM eller -SM, hvor M kan være H, en alkylgruppe med fra 1-3 karbonatomer eller enhver annen estergruppe som lar seg hydrolysere under pattedyr in vitro- betingelser til -0H, eller et ionisk bundet anion av et fysiologisk akseptabelt ikke-toksisk salt; R_ er H1~CH3, halogenmetyl, hydroksymetyl, aminometyl eller merkaptometyl; Rg er H-, CH_,-, amino, halogenmetyl, hydroksymetyl, aminometyl, dihalogenmetyl, trihalo-enmetyl, merkaptometyl, metoksymetyl, metyltiometyl, metoksykarbonylmetyl, cyanometyl, benzyl, acetoksymetyl, CH2= CH - CH2, isobutyl, merkaptoalkyl med fra 2-3 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 2-3 karbonatomer, etyl, acetyltioetyl, benzamido, acetamido, ftaloylaminoalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-4 karbonatomer, alkoksykarbonyTisoalkylen hvor alkylgruppen har fra 1-6 karbonatomer og isoalkylengruppen har fra 3-5 karbonatomer, benzoylamin, alkanoylamin med fra 1-6 karbonatomer, alkylamid med fra 1-6 karbonatomer, fenylamin eller alkylamin med fra 1-6 karbonatomer. (A) Hvor R^og R_, er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra følgende grupper (I) mono-N^-substituert alkylen med fra 2-4 karbonatomer hvor N-substituenten er benzoyl, Boe, Cbo, Tos, formyl eller acetyl; (II) hydroksyfenyl eller hydroksyfenyl-(1-6C)-alkylen hydroksyalkylen med fra 1-4 karbonatomer, eller deres tiolanaloger, (III) merkaptoalkylen med fra 1-6 karbonatomer; (IV) fenylalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer, C^-C_ rette eller • grenede alkyl-eller fenylgrupper, (V) fenyltioalkylen, fenoksyalkylen,benzyloksyalkylen, eller benzyltioalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer; (VI) alkyltioalkylen hvor alkyl og alkylengruppene har fra 1-6 karbonatomer; (VII) alkoksyfenyl eller alkoksybenzyl hvor alkoksygruppen har fra 1-6 karbonatomer, fenoksyfenyl, fenoksybenzyl, benzyloksybenzyl eller benzyloksyfenyl eller en tioeteranalog av enhver av disse grupper;
eller en Cl - C6 karbonalkylgruppe, eller en -SB analog av disse; (IX) (CH„) COOZ eller (CH_) COSZ hvor p = 0 - 3 2 p 2 p og Z er H, fenyl, benzyl, en C1-C6 karbonalkylgruppe, eller et anion av et fysiologisk akseptabelt salt;
hvor n og Z har samme betydning som angitt ovenfor;
hvor n = 0 - 4, D er fenyl, tienyl eller en C1-C3 karbonalkylgruppe; (XII) HO - (CH2)n- X (CH3)2-, HS - (CH^- C (CH.)-.-, phydroksyfenyl - (CH2)n- C (CH_.) 2 - eller p-merkaptofenyl- (CH2)n~ C (CH_,)2 - hvor n har samme betydning som angitt ovenfor. (XIII) p-merkaptofenyl - (CH-.) ■ CH2- eller phydroksyfenyl- (CH2)n- CH2- hvor fenylringen har en eller to nitro eller aminosubstituenter og n har samme betydning som angitt ovenfor;
hvor n har samme betydning som angitt ovenfor, (XV) NH2- alkylen eller N02~alkylen inneholdende en hydroksy- eller merkaptosubstituent og med fra 1-6 karbonatomer; (XVI) hydroksy- eller merkapto-fenoksybenzyl;
hvor G er alkakyl eller alkacyloksygruppe med fra 1-6 karbonatomer, en benzoyl eller benzoyloksygruppe, en fenylalkacyl eller fenylalkacyloksygruppe, hvor alkacyl eller alkacyloksygruppen har fra 2-6 karbonatomer, og q og n har samme betydning som angitt ovenfor;
hvor n har samme betydning som angitt ovenfor og K er valgt fra gruppen bestående av karboksyfenyl, aminofenyl, nitrofenyl, halogenfenyl, hydroksyfenyl, alkyltiofenyl, alkylfenyl, merkaptofenyl, cyanofenyl, merkapto-karbonylfenyl, alkylkarbonylfenyl, alkylkarbonyloksyfenyl, hydrazinfenyl, ureidofenyl, alkylkarbonylaminofenyl, alkylkarbonyltiofenyl, alkyloksyfenyl og hydroksyaminofenyl, hvor alle alkylgrupper har fra 1-6 karbonatomer;
hvor n har samme betydning som angitt ovenfor, og L er valgt fra' cykloalkylgruppen med fra 3-7 karbonatomer som kan være usubstituert med opp til to grupper valgt fra gruppen bestående av karboksy, amino, nitro, halogen, hydroksy, nnerkapto, merkaptokarbonyl, hydroksyamino, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkyltio, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyltio, cyano, hydrazino, ureido og alkyloksy, hvor alle alkylgruppene kan ha fra 1-6 karbonatomer; (XXII) guanidinoalkylen, tioguanidinoalkylen eller nitroguanidinoalkylen hvor alkylengruppene kan ha fra 1-6 karbonatomer; (XXIII) ringsubstituerte arylgrupper hvor ring-substituentene kan være de samme eller forskjellige og kan utgjøre opp til fem pr. ring av enhver av de følgende: -NH2, -OZ, -SZ,' halogen, -CN,~N02, -COOZ, COSZ, CONH2 -NHNH2, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino,.halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenmetyl, hydroksyamino, alkylkarbonyltio, fenoksy og benzyloksy hvor alkylgruppene kan ha fra 1-6 karbonatomer og Z har samme betydning som angitt ovenfor; (XXIV) amidoalkylen eller alkylkarbonyl-aminoalkylen hvor alkyl og alkylengruppene har fra 1-6 karbonatomer ; (XXV) hydroksyaminoalkylen med fra 1-6 karbonatomer ; (XXVI) vinyl og substituerte vinylgrupper hvor substituentene kan være alkyl, aryl, cykloalkyl eller heterocykliske grupper; (XXVII) usubstituerte heterocykliske grupper valgt fra følgende grupper: fenotiazinyl^. pyrrolidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, imidazolyl, pyridyl, thyminyl, benzotiazinyl, indolyl, tienyl, purinyl, piperidinyl, morfolinyl, azaindolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, piperonyl, piperazinyl, furanyl, tiazolyl og tiazolidinyl, cytosinyl; (XXVIII) alkylen eller alkenylgrupper med fra 1-6 karbonatomer substituert med en av de heterocykliske y ringer fra (XXVII)lovenfor; (XXIX) grupper fra avsnitt (XXVII) eller (XXVIII) ovenfor, inneholdende opp til fire ringsubstituenter på den heterocykliske ring valgt fra gruppen bestående av -OZ, -SZ, -COOZ, -N0_, -NH2,-COSZ, halogen, halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenmetyl, cyano, -CONH2, alkyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyltio, fenoksy, benzyloksy, 0 ■i -NHC-NH2, -NHNH2og HONH - hvor Z har samme betydning som angitt ovenfor; (XXX) grupper fra avsnitt (XXVII), (XXVIII) eller (XXIX) knyttet til en valens på et eterisk -0- eller -S-atom, og (XXXI) mono-, di- eller tri-alkyl-, alkenyl-eller fenyl-silyl eller selenyl hvor alkyl eller alkenylgruppen har fra 1-6 karbonatomer. B. Når er en gruppe valgt fra avsnittene (XI) - (XXXI) ovenfor, så kan R-, også være valgt fra enhver av gruppene bestående av H, rette eller grenede alkylgrupper med fra 1-5 karbonatomer, fenyl, -0H, alkoksy med fra 1-5 karbonatomer, benzyloksy, benzyloksyalkylen eller fenoksyalkylen hvor alkylengruppene har fra 1-5 karbonatomer, alkoksyalkylen med fra 1-5 karbonatomer i alkoksy og alkylengruppene, aminoalkylen med fra 1-6 karbonatomer, alkenyl med fra 1- 6 karbonatomer, benzyl, hydroksyalkyl med fra 1-6 karbonatomer, merkaptoalkyl mett fra 1-6 karbonatomer, histidinyl, halogenalkyl med fra 1-6 karbonatomer, 4-aminoetyl-benzyl, acétamidoalkyl med fra 1-5 karbonatomer, benzyltiometylen, eller dimetylaminoalkyl med fra 1-5 karbonatomer. C. Når R3er en gruppe fra avsnitt (X) - (XXXI) ovenfor, så kan R^ også være valgt fra enhver av gruppene bestående av H, rette eller grenede alkylgrupper med fra 1 til 8 karbonatomer, fenyl, benzyl, usubstituert aminoalkylen med fra 2-6 karbonatomer, hydroksyalkylen med fra 1-6 karbonatomer, hydroksyfenyl, fenoksyalkylen eller benzyloksyalkylen hvor alkylengruppen har fra 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3-6 karbonatomer, cykloalkylmetyl, 3-indolyl-fenyletyl, metyltioetyl, 3-indolylalkyl, hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, imidazolyl, imidazolylalkyl hvor alkylgruppen har fra 1-5 karbonatomer, fenoksymetyl, fenyltiometyl, 4-amino-metylbenzyl, 2-aminofenetyl, naftyletyl, 4-halogenfenetyl, 3,4-dihalogenfenetyl eller fenoksyfenetyl, eller D. R^og R2kan sammen med -CH danne en laktonring med følgende formel
eller en analog ring med seks _atomer og-hvor R^må være valgt fra enhver av gruppene (I) - (XXXI) ovenfor. E. Når minst en av gruppene R._ og Rg ikke er hydrogen, eller når X er NRg og Rg er metyl, så kan R^ være som definert under avsnitt B ovenfor, eller kan være valgt fra enhver av gruppene (I) til (X) ovenfor, når R_j er som definert under avsnitt C ovenfor. F. Når R^vOg R_ tilsammen er enhver struktur som er disubstituerlif eller monosubstituert med en gruppe som er forskjellig fra -0H, eller når R. og R_ danner enhver av de angitte strukturer forskjellig fra en av de følgende:
så kan R^være som definert under avsnitt B eller kan være valgt fra enhver av gruppene fra (I) til (X) , når R_, er som definert under avsnitt C ovenfor.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er -NR9.
3. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k terisert ved at X er NH.
4. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R, og R_ er de samme og valgt fra gruppene fra (I) til (XXI).
5. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R^og R-, er forskjellige og hver er valgt fra gruppene f-a (I) til (XXXI).
6. Forbindelser ifølge krav 2,karakterisert vedat R^ er valgt fra gruppene (XI) til (XXXI) og R3er som definert under del B av krav 1..
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er valgt fra gruppene fra (I) til (XXXI) og R^er som definert under del C av krav 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R^er valgt fra enhver av gruppene (I) ^il (XXXI) og R^og R2danner sammen med -CH en laktonring sdm angitt under del D av krav 1.
9. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R^og R_ og danner en prolingruppe.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av enhver av forbindelsene ifølge kravene 1 -9.
NO813153A 1980-09-17 1981-09-16 Nye karboksyalkylpeptider og tioetere og etere av peptider med antihypertensiv aktivitet NO813153L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18799280A 1980-09-17 1980-09-17
US29513581A 1981-08-21 1981-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO813153L true NO813153L (no) 1982-03-18

Family

ID=26883623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO813153A NO813153L (no) 1980-09-17 1981-09-16 Nye karboksyalkylpeptider og tioetere og etere av peptider med antihypertensiv aktivitet

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0048159A3 (no)
AU (1) AU7529581A (no)
DD (1) DD201777A5 (no)
ES (2) ES514664A0 (no)
GR (1) GR75019B (no)
NO (1) NO813153L (no)
PL (4) PL238471A1 (no)
PT (1) PT73685B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
JPS6058233B2 (ja) * 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
IL69136A0 (en) * 1982-07-19 1983-10-31 Squibb & Sons Inc Substituted peptide compounds
US4500713A (en) * 1982-09-23 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Therapeutic dipeptides
DK156484A (da) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Aminosyrederivater
EP0127124A3 (en) * 1983-05-23 1987-04-08 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
IT1165464B (it) * 1983-07-29 1987-04-22 Montedison Spa Composti ad attivita' antidotica per la difesa di colture di interesse agrario dall'azione di erbicidi non selettivi
US4665052A (en) * 1984-03-27 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing homophe8 and a C-terminal amide cycle
US4668663A (en) * 1984-03-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing homophe8
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US4500518A (en) * 1984-04-19 1985-02-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino thiol dipeptides
US4560506A (en) * 1984-05-25 1985-12-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
EP0175266B1 (en) * 1984-09-12 1996-03-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antihypertensive derivatives
DE3436386A1 (de) * 1984-10-04 1986-04-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt (thio)morpholine
IT1176983B (it) * 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
CH672792A5 (no) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
ATE72431T1 (de) * 1985-08-31 1992-02-15 Fisons Plc 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren.
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
DE3803225A1 (de) * 1988-02-04 1989-08-17 Hoechst Ag Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5563277A (en) * 1994-12-21 1996-10-08 Eli Lilly And Company Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
US7056935B2 (en) 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
GB2324527B (en) * 1995-06-07 1999-12-22 Guilford Pharm Inc Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
CZ291417B6 (cs) * 1997-08-06 2003-03-12 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334204A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU7529581A (en) 1982-03-25
PT73685B (pt) 2003-12-31
EP0048159A2 (en) 1982-03-24
ES8306097A1 (es) 1983-05-01
ES514664A0 (es) 1983-05-01
PL233060A1 (en) 1983-01-31
ES514672A0 (es) 1983-05-01
GR75019B (no) 1984-07-12
PL238470A1 (en) 1983-08-29
ES8306098A1 (es) 1983-05-01
PL238471A1 (en) 1983-08-29
DD201777A5 (de) 1983-08-10
EP0048159A3 (en) 1982-05-12
PL238472A1 (en) 1983-08-29
PT73685A (en) 1981-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO813153L (no) Nye karboksyalkylpeptider og tioetere og etere av peptider med antihypertensiv aktivitet
US4692458A (en) Anti-hypertensive agents
KR940001769B1 (ko) 중성 메탈로엔도펩티다제 억제제
EP0007477B1 (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0073143A2 (en) Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
RU2298559C2 (ru) Дипептиды, содержащие на n-концевом аминокислотном остатке 2-тиоацильную группу, в качестве ингибиторов вазопептидазы
US4745124A (en) Orally effective anti-hypertensive agents
FI76558B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en vid blodtrycksjukdom anvaendbar inhibition foer angiotensinomvandlande enzym.
IE48922B1 (en) Carboxyalkyl dipeptide derivatives,process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
EP0048763A1 (en) Sulfur-containing acylamino acids
JP3647914B2 (ja) 環式アミノ酸誘導体
KR100432618B1 (ko) 시클릭아미노산유도체
US4500467A (en) Benzoylthio compounds, their preparation and their use as drugs
EP0036713B1 (en) Angiotensin converting enzyme inhibitors
US4734420A (en) Anti-hypertensive agents
US4833152A (en) Anti-hypertensive agents
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US6426354B1 (en) Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
KR850001629B1 (ko) 아미노산-및 아실아미노산-치환 티올에스테르 프롤린류의 제조방법
EP0181644B1 (en) Amino thiol peptides
HU199786B (en) Process for producing peptide derivatives suitable for treating high blood pressure
JPH0419228B2 (no)
NO168306B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av en inhibitor forangiotensin-omdannende enzym
GB2114561A (en) Anti-hypertensive agents
IE51739B1 (en) Anti-hypertensive agents