CZ291417B6 - Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu - Google Patents
Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291417B6 CZ291417B6 CZ19982305A CZ230598A CZ291417B6 CZ 291417 B6 CZ291417 B6 CZ 291417B6 CZ 19982305 A CZ19982305 A CZ 19982305A CZ 230598 A CZ230598 A CZ 230598A CZ 291417 B6 CZ291417 B6 CZ 291417B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- proline
- pyruvyl
- alkali metal
- acid
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N 0.000 title abstract 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 27
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical group [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanoyl chloride Chemical compound CC(=O)C(Cl)=O AUUTXOKCFQTKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby 1-pyruvyl-L-prolinu spo v v tom, e L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznov za p° tomnosti alkoxidu alkalick ho kovu a n sledn se prov d kysel hydrol²za vytvo°en ho ketalu, na e se z reak n sm si extrakc organick²m rozpouÜt dlem izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 1-pyruvyl-L-prolinu.
Dosavadní stav techniky
1-pyruvyl-L-prolin (l-(l,2-dioxopropyl)-L-prolin, 7639-12-3) představuje cenný meziprodukt v syntéze dipeptidů, případně polypeptidů, které například patří do třídy N-karboxylalkylpeptidových inhibitorů ACE (angiotensin-converting enzyme).
V literatuře je proto již popsáno více variant výroby 1-pyruvyl-L-prolinu. Například podle Jou. g. a kol.. J. Org. Chem., svazek 62, číslo 2, 1997, strana 354 až 366 se 1-pyruvyl-L-prolin obdrží reakcí L-prolinbenzylesteru hydrochloridu s kyselinou pyrohroznovou za přítomnosti diethanolaminu, 1-hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu s následujícím uvolněním kyseliny hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C.
Nevýhoda této reakce spočívá především v nízkém výtěžku 36 % esteru obdrženého v prvním reakčním kroku, čímž nutně není ani celkový výtěžek 1-pyruvyl-L-prolinu příliš vysoký. Dále se musí izolovat ester z reakční směsi ještě před uvolněním kyseliny a musí se čistit.
Podle Krita N. A. a kol., Khim, Farm. Zh 25 (1991), 1, str. 44 až 46 (& Pharm. Chem. J. (anglický překlad) 25 (1991) 7, str. 482-485) reaguje L-prolinbenzylester s chloridem kyseliny pyrohroznové v DMF a SOC12 za přítomnosti triethylaminu a následovně se opět uvolňuje kyselina hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C. Také u této varianty se obdrží ester, vytvořený jako meziprodukt, přes 100% přebytek chloridu kyseliny, se špatným výtěžkem 40%, takže rovněž u tohoto způsobu výroby není celkový výtěžek zvláště vysoký. Dále se musí také zde ester izolovat před uvolněním kyseliny a musí se čistit.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je proto vytvořit způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, přičemž se bez izolace a čištění meziproduktu zajišťuje vysoký celkový výtěžek 1-pyruvyl-L-prolinu.
Neočekávaně se tento úkol vyřeší jedinou reakcí s následnou extrakcí koncového produktu.
Předmětem předloženého vynálezu je proto způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, který je charakterizován tím, že L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů v organickém rozpouštědle a následně se provádí kyselá hydrolýza vytvořeného ketalu, načež se extrakcí organickým rozpouštědlem z reakční směsi izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.
Při způsobu podle vynálezu se nejprve nechá L-prolin reagovat s methylesterem-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů. Dimethylketal, sloužící jako výchozí sloučenina, je lehce vyrobitelný technicky ve velkém rozsahu a s velkým výtěžkem, například reakcí methylesteru kyseliny pyrohroznové, kterou lze získat ve vysoké čistotě, s methanolem za kyselé katalýzy (H2SO4, HC1, p-TsOH, H3PO4, iontoměnič a podobně) a oddělením reakční vody chemickou cestou (například esterem kyseliny orthomravenčí) nebo destilačně za zpětné vazby methanolu.
-1 CZ 291417 B6
Obě výchozí sloučeniny se přitom přednostně používají v ekvimolámích množstvích. Může se však také použít mírný přebytek dimethylketalu. Jako alkoxid alkalických kovů jsou vhodné například Cj až Cjo alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia. Cj až Cio alkoxidy jsou například methoxid, ethoxid nebo terciární butoxid a podobně. Přednostně se používá methoxid sodíku.
Methoxid sodíku se může použít jako pevná látka nebo jako prodávaný 30 % methanolický roztok. Reakce se uskutečňuje za přítomnosti 1,5 až 3 molekvivalentů na alkoxid alkalického kovu. Přednostně se přidává 1,8 až 2,5, přednostně 2 molekvivalenty na alkoxid alkalického kovu. Jako organická rozpouštědla se mohou například použít C1-C4 alkoholy, jako methanol, ethanol, i-propanol, ester jako methylacetát, ethylacetát a tak dále, toluen, ethery jako dioxan, 10 THF nebo methyl-terc. butyl-ether a podobně. Přednostně se používají dioxan, THF nebo methanol. Rovněž je žádoucí přídavek prostředku zprostředkujícího vytvoření roztoku, například při použití methyl-terc. butyl-etheru methanol.
Reakční teploty leží u teploty refluxu reakční směsi v závislosti na použitém rozpouštědle.
Reakční směs se až ke konci reakce při teplotě refluxu míchá, konec reakce se přitom kontroluje například plynovou chromatografií. Přednostně se reakční směs ještě po ukončené reakci domíchává.
Následně se k reakční směsi přidává voda, čímž dochází při použití s vodou nemísitelného rozpouštědla k oddělení fází. Jestliže jsou k dispozici dvě fáze, organická fáze se odloží a dále se používá jen vodná fáze. Následující kyselá hydrolýza se provádí při teplotě 15 až 50 °C, přednostně při teplotě okolí.
Přídavkem anorganické nebo organické kyseliny se hodnota pH nastaví mezi 1 a 4, přednostně mezi 1 a 2. Jako anorganické kyseliny jsou vhodné například H2SO4, H3PO4, HC1 a podobně. Vhodné organické kyseliny jsou například p-toluensulfonová kyselina, kyselina mravenčí, kyselina octová a podobně. Přednostně se používají anorganické kyseliny, zvláště přednostně H2SO4. Reakční směs se 0,5 až 15 hodin míchá, přednostně 1 až 3 hodiny, k doplnění ketalového štěpení.
Před následující izolací 1-pyruvyl-L-prolinu se oddělí eventuálně existující pevná látka, například filtrováním a podobně.
K izolaci 1-pyruvyl-L-prolinu se přednostně reakční směs koncentruje a následně se extrahuje organickým rozpouštědlem. Vhodnými extrakčními prostředky jsou například ethylacetát, methyl-terciární butylether, diethylether, toluen a podobně. Přednostně se používají ethylacetát a methyl-terciámí butylether. Před extrakcí se rovněž nastaví pH na hodnotu 7, například pomocí přídavku NaOH, pro oddělení nezreagovaného aduktu z reakční směsi, například při použití přebytku dimethylketalu.
Čistota 1-pyruvyl-L-prolinu se během extrakce prověřuje pomocí chromatografie v tenké vrstvě, plynové chromatografie nebo HPLC. Při dosažení odpovídající čistoty se oddestiluje extrakční činidlo. Podle způsobu podle vynálezu se obdrží jednoduchou cestou v jediné reakci následující extrakcí 1-pyruvyl-L-proIin s výtěžkem až 90 %.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs z 11,5 g (0,1 mol) L-prolinu, 14,8 g (0,1 mol) methylesterdimethylketalu kyseliny pyrohroznové, 10,8 g (0,2 mol) methoxidu sodíku a200g dioxanu byla míchána 5 hodin při teplotě refluxu (97 až 101 °C). Následně bylo přidáno 100 ml vody a kyselinou sírovou (1:1) 55 nastaveno pH na hodnotu 1,0. Reakční směs byla ještě tři hodiny míchána při teplotě okolí a
-2CZ 291417 B6 potom byla odfiltrována pevná látka. Filtrát byl koncentrován a vícekrát extrahován ethylacetátem. Po oddestilování ethylacetátu byl obdržen zbytek 16,4 g.
Výtěžek činil 16,4 g 1-pyruvyl-L-prolinu, tj. 90 % teoretické hodnoty.
Příklad 2
Směs z 11,5 g (1 mol) L-prolinu, 14,8 g (1 mol) methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové, 10,8 g (02 mol) methoxidu sodíku a 200 ml terciárního methylbutyletheru byla ohřátá na teplotu refluxu (57 °C). K rozpuštění zůstávající pevné látky bylo přidáno 5 ml methanolu a mícháno 3 hodiny při teplotě refluxu. Následně bylo přidáno 100 g vody, čímž se rozpustila pevná látka a vytvořily 2 fáze. Kyselinou sírovou potom byla nastavena hodnota pH na 5,8, odebrala se organická fáze a pH vodné fáze bylo nastaveno kyselinou sírovou na hodnotu 1,0.
Vodná fáze byla míchána ještě 3 hodiny při 50 °C, koncentrována ze 150 ml na 89 ml a pomocí 2N NaOH nastaveno pH na 7,0.
Po dvojnásobné extrakci ethylacetátem bylo opět pomocí kyseliny sírové (1:1) nastaveno ρΗ na 1,3 a ještě třikrát bylo extrahováno 200 ml ethylacetátu, který byl následně oddestilován ve vakuu.
Výtěžek činil 11,0 g 1-pyruvyl-L-prolinu (šedý olej, 60 % teoretické hodnoty).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, vyznačující se tím, že L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu v organickém rozpouštědle a následně se provádí kyselá hydrolýza vytvořeného ketalu, načež se z reakční směsi extrakcí organickým rozpouštědlem izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxidy alkalických kovů používají Ci-Cio alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxid alkalických kovů používá methoxid sodíku.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přidávají 1,5 až 3 molekvivalenty alkoxidu alkalického kovu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají ekvimolámí množství L-prolinu a methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce L-prolinu a methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové provádí za teploty refluxu reakční směsi.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kyselá hydrolýza provádí při 15 až 50 °C.
-3{
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že při kyselé hydrolýze se pH nastaví pomocí přídavku anorganické nebo organické kyseliny na hodnotu mezi 1 a 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT131997A AT405399B (de) | 1997-08-06 | 1997-08-06 | Verfahren zur herstellung von 1-pyruvoyl-l-prolin |
| AT191097A AT405400B (de) | 1997-11-12 | 1997-11-12 | Verfahren zur herstellung von 1-pyruvyl-l-prolin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ230598A3 CZ230598A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ291417B6 true CZ291417B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=25595522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982305A CZ291417B6 (cs) | 1997-08-06 | 1998-07-22 | Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5898076A (cs) |
| EP (1) | EP0895990B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11130749A (cs) |
| AU (1) | AU744660B2 (cs) |
| CA (1) | CA2244536A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291417B6 (cs) |
| DE (1) | DE59809465D1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801800A3 (cs) |
| IL (1) | IL125646A (cs) |
| NZ (1) | NZ331268A (cs) |
| SK (1) | SK104698A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801514A2 (cs) |
| TW (1) | TW505622B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW533196B (en) * | 1998-09-23 | 2003-05-21 | Merck & Co Inc | Improved stereoselective process for ENALAPRIL |
| JP4541126B2 (ja) * | 2004-12-22 | 2010-09-08 | 花王株式会社 | ピルビン酸アミド類 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR75019B (cs) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
-
1998
- 1998-07-22 CZ CZ19982305A patent/CZ291417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 TW TW087112058A patent/TW505622B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 EP EP98114041A patent/EP0895990B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 DE DE59809465T patent/DE59809465D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-03 SK SK1046-98A patent/SK104698A3/sk unknown
- 1998-08-03 AU AU78664/98A patent/AU744660B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 IL IL12564698A patent/IL125646A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 JP JP10220698A patent/JPH11130749A/ja not_active Withdrawn
- 1998-08-05 HU HU9801800A patent/HUP9801800A3/hu unknown
- 1998-08-05 CA CA002244536A patent/CA2244536A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-05 NZ NZ331268A patent/NZ331268A/xx unknown
- 1998-08-06 TR TR1998/01514A patent/TR199801514A2/xx unknown
- 1998-08-06 US US09/129,994 patent/US5898076A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199801514A3 (tr) | 1999-10-21 |
| IL125646A0 (en) | 1999-04-11 |
| JPH11130749A (ja) | 1999-05-18 |
| HUP9801800A3 (en) | 1999-06-28 |
| TW505622B (en) | 2002-10-11 |
| NZ331268A (en) | 1999-08-30 |
| AU744660B2 (en) | 2002-02-28 |
| CA2244536A1 (en) | 1999-02-06 |
| CZ230598A3 (cs) | 1999-02-17 |
| HUP9801800A2 (hu) | 1999-05-28 |
| AU7866498A (en) | 1999-02-18 |
| EP0895990B1 (de) | 2003-09-03 |
| EP0895990A1 (de) | 1999-02-10 |
| US5898076A (en) | 1999-04-27 |
| HU9801800D0 (en) | 1998-09-28 |
| DE59809465D1 (de) | 2003-10-09 |
| IL125646A (en) | 2000-11-21 |
| TR199801514A2 (xx) | 1999-10-21 |
| SK104698A3 (en) | 1999-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9108925B2 (en) | Process for the manufacture of a precursor of vitamin B1 | |
| NZ535318A (en) | Processes for the preparation of combretastatins | |
| WO2007108011A2 (en) | Process for the preparation of highly pure donepezil | |
| CZ291417B6 (cs) | Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu | |
| IL110969A (en) | Process for purification-N-) S] -1 (- ethoxycarbonyl (-3- phenylpropyl) - - N (6-trifluoroacetyl [- L-lysyl-L-proline) | |
| US6759555B2 (en) | Process for the preparation of combretastatins | |
| EP1149098A1 (en) | An improved process for the preparation of 7-azaindolyl-3-carboxylic acid | |
| US5026852A (en) | Process for the preparation of cytosines | |
| EP0285270B1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| WO2007096724A1 (en) | An improved process for the preparation of amlodipine besylate | |
| AT405400B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-pyruvyl-l-prolin | |
| JP3157925B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法 | |
| AT405399B (de) | Verfahren zur herstellung von 1-pyruvoyl-l-prolin | |
| WO2019219620A1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| KR100415520B1 (ko) | 1-(2-클로로페닐)-5(4h)-테트라졸리논의제조방법 | |
| EP0260588A1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| CA1151188A (en) | Process for preparing 1-methyl-5-(p-toluoyl)pyrrole-2- acetic acid | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| EP1409457B1 (fr) | Procede pour la preparation de la 4-methylamino-4-phenylpiperidine | |
| EP0066440B1 (en) | Chemical process | |
| US7442827B2 (en) | Process for Producing Cyclopentanone-2, 3, 5-Tricarboxylic Acid Triester | |
| EP0021772A1 (en) | Method of preparing 2-oxo- and 2-unsubstituted-hexahydroazepine derivatives | |
| US6291696B2 (en) | Preparation of tris (trimethylsilyl) silylethyl esters | |
| EP0321349A1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| EP1532110A1 (en) | Industrial process for the synthesis of isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate (nisoldipine) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040722 |