CZ291417B6

CZ291417B6 - Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu

Info

Publication number: CZ291417B6
Application number: CZ19982305A
Authority: CZ
Inventors: Karlheinz Giselbrecht; Curt Zimmermann
Original assignee: Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg
Priority date: 1997-08-06
Filing date: 1998-07-22
Publication date: 2003-03-12
Also published as: AU744660B2; DE59809465D1; HUP9801800A2; TR199801514A2; HU9801800D0; SK104698A3; TR199801514A3; EP0895990B1; HUP9801800A3; AU7866498A; US5898076A; CZ230598A3; EP0895990A1; IL125646A0; IL125646A; CA2244536A1; JPH11130749A; TW505622B; NZ331268A

Abstract

Zp sob v²roby 1-pyruvyl-L-prolinu spo v v tom, e L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznov za p° tomnosti alkoxidu alkalick ho kovu a n sledn se prov d kysel hydrol²za vytvo°en ho ketalu, na e se z reak n sm si extrakc organick²m rozpouÜt dlem izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 1-pyruvyl-L-prolinu.

Dosavadní stav techniky

1-pyruvyl-L-prolin (l-(l,2-dioxopropyl)-L-prolin, 7639-12-3) představuje cenný meziprodukt v syntéze dipeptidů, případně polypeptidů, které například patří do třídy N-karboxylalkylpeptidových inhibitorů ACE (angiotensin-converting enzyme).

V literatuře je proto již popsáno více variant výroby 1-pyruvyl-L-prolinu. Například podle Jou. g. a kol.. J. Org. Chem., svazek 62, číslo 2, 1997, strana 354 až 366 se 1-pyruvyl-L-prolin obdrží reakcí L-prolinbenzylesteru hydrochloridu s kyselinou pyrohroznovou za přítomnosti diethanolaminu, 1-hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu s následujícím uvolněním kyseliny hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C.

Nevýhoda této reakce spočívá především v nízkém výtěžku 36 % esteru obdrženého v prvním reakčním kroku, čímž nutně není ani celkový výtěžek 1-pyruvyl-L-prolinu příliš vysoký. Dále se musí izolovat ester z reakční směsi ještě před uvolněním kyseliny a musí se čistit.

Podle Krita N. A. a kol., Khim, Farm. Zh 25 (1991), 1, str. 44 až 46 (& Pharm. Chem. J. (anglický překlad) 25 (1991) 7, str. 482-485) reaguje L-prolinbenzylester s chloridem kyseliny pyrohroznové v DMF a SOC12 za přítomnosti triethylaminu a následovně se opět uvolňuje kyselina hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C. Také u této varianty se obdrží ester, vytvořený jako meziprodukt, přes 100% přebytek chloridu kyseliny, se špatným výtěžkem 40%, takže rovněž u tohoto způsobu výroby není celkový výtěžek zvláště vysoký. Dále se musí také zde ester izolovat před uvolněním kyseliny a musí se čistit.

Podstata vynálezu

Úkolem vynálezu je proto vytvořit způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, přičemž se bez izolace a čištění meziproduktu zajišťuje vysoký celkový výtěžek 1-pyruvyl-L-prolinu.

Neočekávaně se tento úkol vyřeší jedinou reakcí s následnou extrakcí koncového produktu.

Předmětem předloženého vynálezu je proto způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, který je charakterizován tím, že L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů v organickém rozpouštědle a následně se provádí kyselá hydrolýza vytvořeného ketalu, načež se extrakcí organickým rozpouštědlem z reakční směsi izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.

Při způsobu podle vynálezu se nejprve nechá L-prolin reagovat s methylesterem-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů. Dimethylketal, sloužící jako výchozí sloučenina, je lehce vyrobitelný technicky ve velkém rozsahu a s velkým výtěžkem, například reakcí methylesteru kyseliny pyrohroznové, kterou lze získat ve vysoké čistotě, s methanolem za kyselé katalýzy (H2SO4, HC1, p-TsOH, H3PO4, iontoměnič a podobně) a oddělením reakční vody chemickou cestou (například esterem kyseliny orthomravenčí) nebo destilačně za zpětné vazby methanolu.

-1 CZ 291417 B6

Obě výchozí sloučeniny se přitom přednostně používají v ekvimolámích množstvích. Může se však také použít mírný přebytek dimethylketalu. Jako alkoxid alkalických kovů jsou vhodné například Cj až Cjo alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia. Cj až Cio alkoxidy jsou například methoxid, ethoxid nebo terciární butoxid a podobně. Přednostně se používá methoxid sodíku.

Methoxid sodíku se může použít jako pevná látka nebo jako prodávaný 30 % methanolický roztok. Reakce se uskutečňuje za přítomnosti 1,5 až 3 molekvivalentů na alkoxid alkalického kovu. Přednostně se přidává 1,8 až 2,5, přednostně 2 molekvivalenty na alkoxid alkalického kovu. Jako organická rozpouštědla se mohou například použít C1-C4 alkoholy, jako methanol, ethanol, i-propanol, ester jako methylacetát, ethylacetát a tak dále, toluen, ethery jako dioxan, 10 THF nebo methyl-terc. butyl-ether a podobně. Přednostně se používají dioxan, THF nebo methanol. Rovněž je žádoucí přídavek prostředku zprostředkujícího vytvoření roztoku, například při použití methyl-terc. butyl-etheru methanol.

Reakční teploty leží u teploty refluxu reakční směsi v závislosti na použitém rozpouštědle.

Reakční směs se až ke konci reakce při teplotě refluxu míchá, konec reakce se přitom kontroluje například plynovou chromatografií. Přednostně se reakční směs ještě po ukončené reakci domíchává.

Následně se k reakční směsi přidává voda, čímž dochází při použití s vodou nemísitelného rozpouštědla k oddělení fází. Jestliže jsou k dispozici dvě fáze, organická fáze se odloží a dále se používá jen vodná fáze. Následující kyselá hydrolýza se provádí při teplotě 15 až 50 °C, přednostně při teplotě okolí.

Přídavkem anorganické nebo organické kyseliny se hodnota pH nastaví mezi 1 a 4, přednostně mezi 1 a 2. Jako anorganické kyseliny jsou vhodné například H2SO4, H3PO4, HC1 a podobně. Vhodné organické kyseliny jsou například p-toluensulfonová kyselina, kyselina mravenčí, kyselina octová a podobně. Přednostně se používají anorganické kyseliny, zvláště přednostně H₂SO₄. Reakční směs se 0,5 až 15 hodin míchá, přednostně 1 až 3 hodiny, k doplnění ketalového štěpení.

Před následující izolací 1-pyruvyl-L-prolinu se oddělí eventuálně existující pevná látka, například filtrováním a podobně.

K izolaci 1-pyruvyl-L-prolinu se přednostně reakční směs koncentruje a následně se extrahuje organickým rozpouštědlem. Vhodnými extrakčními prostředky jsou například ethylacetát, methyl-terciární butylether, diethylether, toluen a podobně. Přednostně se používají ethylacetát a methyl-terciámí butylether. Před extrakcí se rovněž nastaví pH na hodnotu 7, například pomocí přídavku NaOH, pro oddělení nezreagovaného aduktu z reakční směsi, například při použití přebytku dimethylketalu.

Čistota 1-pyruvyl-L-prolinu se během extrakce prověřuje pomocí chromatografie v tenké vrstvě, plynové chromatografie nebo HPLC. Při dosažení odpovídající čistoty se oddestiluje extrakční činidlo. Podle způsobu podle vynálezu se obdrží jednoduchou cestou v jediné reakci následující extrakcí 1-pyruvyl-L-proIin s výtěžkem až 90 %.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs z 11,5 g (0,1 mol) L-prolinu, 14,8 g (0,1 mol) methylesterdimethylketalu kyseliny pyrohroznové, 10,8 g (0,2 mol) methoxidu sodíku a200g dioxanu byla míchána 5 hodin při teplotě refluxu (97 až 101 °C). Následně bylo přidáno 100 ml vody a kyselinou sírovou (1:1) 55 nastaveno pH na hodnotu 1,0. Reakční směs byla ještě tři hodiny míchána při teplotě okolí a

-2CZ 291417 B6 potom byla odfiltrována pevná látka. Filtrát byl koncentrován a vícekrát extrahován ethylacetátem. Po oddestilování ethylacetátu byl obdržen zbytek 16,4 g.

Výtěžek činil 16,4 g 1-pyruvyl-L-prolinu, tj. 90 % teoretické hodnoty.

Příklad 2

Směs z 11,5 g (1 mol) L-prolinu, 14,8 g (1 mol) methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové, 10,8 g (02 mol) methoxidu sodíku a 200 ml terciárního methylbutyletheru byla ohřátá na teplotu refluxu (57 °C). K rozpuštění zůstávající pevné látky bylo přidáno 5 ml methanolu a mícháno 3 hodiny při teplotě refluxu. Následně bylo přidáno 100 g vody, čímž se rozpustila pevná látka a vytvořily 2 fáze. Kyselinou sírovou potom byla nastavena hodnota pH na 5,8, odebrala se organická fáze a pH vodné fáze bylo nastaveno kyselinou sírovou na hodnotu 1,0.

Vodná fáze byla míchána ještě 3 hodiny při 50 °C, koncentrována ze 150 ml na 89 ml a pomocí 2N NaOH nastaveno pH na 7,0.

Po dvojnásobné extrakci ethylacetátem bylo opět pomocí kyseliny sírové (1:1) nastaveno ρΗ na 1,3 a ještě třikrát bylo extrahováno 200 ml ethylacetátu, který byl následně oddestilován ve vakuu.

Výtěžek činil 11,0 g 1-pyruvyl-L-prolinu (šedý olej, 60 % teoretické hodnoty).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu, vyznačující se tím, že L-prolin reaguje s methylester-dimethylketalem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu v organickém rozpouštědle a následně se provádí kyselá hydrolýza vytvořeného ketalu, načež se z reakční směsi extrakcí organickým rozpouštědlem izoluje 1-pyruvyl-L-prolin.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxidy alkalických kovů používají Ci-Cio alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxid alkalických kovů používá methoxid sodíku.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přidávají 1,5 až 3 molekvivalenty alkoxidu alkalického kovu.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají ekvimolámí množství L-prolinu a methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové.

6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce L-prolinu a methylester-dimethylketalu kyseliny pyrohroznové provádí za teploty refluxu reakční směsi.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se kyselá hydrolýza provádí při 15 až 50 °C.

-3{

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že při kyselé hydrolýze se pH nastaví pomocí přídavku anorganické nebo organické kyseliny na hodnotu mezi 1 a 4.