JP3157925B2 - Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法 - Google Patents
Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法Info
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Description
【０００１】本発明は、既知のＮ−(ヒドロキシアルキ
ル)−カルバミン酸アルキル類の新規な製造方法に関す
るものである。
ル)−カルバミン酸アルキル類の新規な製造方法に関す
るものである。
【０００２】アミノアルコール類をクロロ蟻酸エステル
類と反応させることによりＮ−(ヒドロキシアルキル)−
カルバミン酸アルキル類が得られることはすでに開示さ
れている。この反応は一般的には不活性有機溶媒中で酸
受容体の存在下で−２０℃〜＋２０℃の温度において行
われる。例として挙げられるものは、クロロホルム中で
の２０℃における２−メチルアミノ−エタノールとクロ
ロ蟻酸ベンジルとの反応（ドイツ公告明細書３,２３９,
３９０）、テトラヒドロフラン中での−２０℃における
２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンとクロロ蟻酸
ブチルおよびトリエチルアミンとの反応（ヨーロッパ特
許出願２８９,８４２）、並びに冷却しながらの２,２−
ジエチル−３−ヒドロキシプロピルアミンとクロロ蟻酸
エチルおよびトリエチルアミンとの反応およびその後の
２.５時間にわたる還流（ドイツ特許明細書１,１５０,
９７３）である。２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリ
ジンを０〜２０℃において炭酸水素ナトリウム水溶液の
存在下でクロロ蟻酸メチルと反応させて２−(２−ヒド
ロキシエチル)−ピペリジニル−カルバミン酸メチルを
与えることも知られている（ザ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・パーキン・トランスレーション(Chem.Soc.Perkin T
rans.)、Ｉ１９８８、２２５１−２２５３）。さらに、
２−アミノエタノールを０℃において酸受容体として４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてクロロ蟻酸ベンジルと
反応させてＮ−(２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸
ベンジルを与えることも知られている〔ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J.
Amer. Chem. Soc.)、６９、１３８４（１９４７）〕。
類と反応させることによりＮ−(ヒドロキシアルキル)−
カルバミン酸アルキル類が得られることはすでに開示さ
れている。この反応は一般的には不活性有機溶媒中で酸
受容体の存在下で−２０℃〜＋２０℃の温度において行
われる。例として挙げられるものは、クロロホルム中で
の２０℃における２−メチルアミノ−エタノールとクロ
ロ蟻酸ベンジルとの反応（ドイツ公告明細書３,２３９,
３９０）、テトラヒドロフラン中での−２０℃における
２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンとクロロ蟻酸
ブチルおよびトリエチルアミンとの反応（ヨーロッパ特
許出願２８９,８４２）、並びに冷却しながらの２,２−
ジエチル−３−ヒドロキシプロピルアミンとクロロ蟻酸
エチルおよびトリエチルアミンとの反応およびその後の
２.５時間にわたる還流（ドイツ特許明細書１,１５０,
９７３）である。２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリ
ジンを０〜２０℃において炭酸水素ナトリウム水溶液の
存在下でクロロ蟻酸メチルと反応させて２−(２−ヒド
ロキシエチル)−ピペリジニル−カルバミン酸メチルを
与えることも知られている（ザ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・パーキン・トランスレーション(Chem.Soc.Perkin T
rans.)、Ｉ１９８８、２２５１−２２５３）。さらに、
２−アミノエタノールを０℃において酸受容体として４
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてクロロ蟻酸ベンジルと
反応させてＮ−(２−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸
ベンジルを与えることも知られている〔ザ・ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J.
Amer. Chem. Soc.)、６９、１３８４（１９４７）〕。
【０００３】上記の方法は一般的に一連の欠点を有して
おり、それらが工業的規模への規模拡大を困難または不
可能にさせており、すなわち原料物質がしばしば不純で
あり、そして蒸留またはクロマトグラフィーにより精製
しなけらばならず、それは複雑性を増加させるだけでな
く相当な収率損失ももたらす。主要な副反応の原因は、
クロロ蟻酸エステルとヒドロキシル基との競合反応から
誘導される生成物の生成である。精製を蒸留により行う
時には、低圧においても分解反応が起きる可能性があ
り、それの悪臭のある生成物が蒸留物を不純にする。さ
らに、酸受容体としての第三級アミン類の使用のため
に、生成したアミン塩酸塩類のその後の複雑な処理また
は廃棄が生じる。工業的条件下では、０〜２０℃の反応
温度は長い反応時間となるため、発熱反応の高熱を消散
させる可能性がある。
おり、それらが工業的規模への規模拡大を困難または不
可能にさせており、すなわち原料物質がしばしば不純で
あり、そして蒸留またはクロマトグラフィーにより精製
しなけらばならず、それは複雑性を増加させるだけでな
く相当な収率損失ももたらす。主要な副反応の原因は、
クロロ蟻酸エステルとヒドロキシル基との競合反応から
誘導される生成物の生成である。精製を蒸留により行う
時には、低圧においても分解反応が起きる可能性があ
り、それの悪臭のある生成物が蒸留物を不純にする。さ
らに、酸受容体としての第三級アミン類の使用のため
に、生成したアミン塩酸塩類のその後の複雑な処理また
は廃棄が生じる。工業的条件下では、０〜２０℃の反応
温度は長い反応時間となるため、発熱反応の高熱を消散
させる可能性がある。
【０００４】従って、実施が簡単でありそして処理中の
問題なしに充分純粋な生成物を高い収率および非常に良
好な空間−時間−収率で与えるためのクロロ蟻酸エステ
ル類とＮ−(ヒドロキシアルキル)−アミン類との反応方
法に関して要望が存在している。
問題なしに充分純粋な生成物を高い収率および非常に良
好な空間−時間−収率で与えるためのクロロ蟻酸エステ
ル類とＮ−(ヒドロキシアルキル)−アミン類との反応方
法に関して要望が存在している。
【０００５】アルカリ金属水酸化物水溶液の存在下でそ
して適宜有機溶媒の存在下で３０〜１１０℃の間の温度
において、式（II）
して適宜有機溶媒の存在下で３０〜１１０℃の間の温度
において、式（II）
【０００６】
【化４】 〔式中、Ｒ2−Ｒ8およびｎは下記の意味を有する〕のア
ミノアルコール類を式（III）
ミノアルコール類を式（III）
【０００７】
【化５】 〔式中、Ｒ1は下記の意味を有する〕のクロロ蟻酸エス
テル類と反応させる時に、式（Ｉ）
テル類と反応させる時に、式（Ｉ）
【０００８】
【化６】 〔式中、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2−Ｒ8は同一もしく
は異なっており、そして水素またはアルキルを表すか、
或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合している原子と一緒
になって任意にアルキル−置換されていてもよい単環式
環を形成し、そしてｎは０または１である〕のＮ−(ヒ
ドロキシアルキル)−カルバミン酸アルキル類が得られ
ることを今見いだした。
は異なっており、そして水素またはアルキルを表すか、
或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合している原子と一緒
になって任意にアルキル−置換されていてもよい単環式
環を形成し、そしてｎは０または１である〕のＮ−(ヒ
ドロキシアルキル)−カルバミン酸アルキル類が得られ
ることを今見いだした。
【０００９】本発明に従う方法は一連の利点を有してお
り、例えば、収率が非常に高くそしてそれは理論値の８
０−９０％以上の程度である。反応はほんの少量の溶媒
を用いてまたは用いずにそして相対的に濃縮された酸受
容体溶液を用いて実施できるため、空間−時間−収率も
非常に良好である。さらに、副生物が工程中にほとんど
生成されないため、簡単な処理段階後に９８％以上の生
成物純度が得られる。最後に、３０〜１１０℃の反応温
度のために反応器を水で冷却することができる。
り、例えば、収率が非常に高くそしてそれは理論値の８
０−９０％以上の程度である。反応はほんの少量の溶媒
を用いてまたは用いずにそして相対的に濃縮された酸受
容体溶液を用いて実施できるため、空間−時間−収率も
非常に良好である。さらに、副生物が工程中にほとんど
生成されないため、簡単な処理段階後に９８％以上の生
成物純度が得られる。最後に、３０〜１１０℃の反応温
度のために反応器を水で冷却することができる。
【００１０】そのような良好な収率が本発明に従う方法
により得られるということは非常に驚異的であるとみな
すべきであり、その理由はクロロ蟻酸エステル類は水に
よりそして特にアルカリ金属水酸化物水溶液により急速
に加水分解されることが一般的に知られているからであ
る。これは特に比較的高い反応温度に適用される。さら
に、反応温度が比較的低い時よりむしろ高い時に、より
純粋な生成物が得られるということは完全に予期されて
いなかった（例えば、Ｒ.Ｔてたモリソン(Morrison)お
よびＲ.Ｎ.ボイド(Boyd)、有機化学の教本(Lehrbuch de
r organischenChemie)、１２８頁、３版、フェルラグ・
ヘミー、ワインハイム、１９８６、〔温度の増加につれ
て攻撃位置に関する試薬の選択性が減少し、そして逆に
温度の減少につれて選択性が増加することは一般的事実
である〕(Es ist eine allgemeine Tatsache, dass mit
einer Erhoehung der Temperatur die Selektivitaete
ines Reagenzes hinsichtlich der Angriggs-Position
abnimmt, ungekehrt waechst die Selektivitaet mit s
inkender Temperatur)参照）。
により得られるということは非常に驚異的であるとみな
すべきであり、その理由はクロロ蟻酸エステル類は水に
よりそして特にアルカリ金属水酸化物水溶液により急速
に加水分解されることが一般的に知られているからであ
る。これは特に比較的高い反応温度に適用される。さら
に、反応温度が比較的低い時よりむしろ高い時に、より
純粋な生成物が得られるということは完全に予期されて
いなかった（例えば、Ｒ.Ｔてたモリソン(Morrison)お
よびＲ.Ｎ.ボイド(Boyd)、有機化学の教本(Lehrbuch de
r organischenChemie)、１２８頁、３版、フェルラグ・
ヘミー、ワインハイム、１９８６、〔温度の増加につれ
て攻撃位置に関する試薬の選択性が減少し、そして逆に
温度の減少につれて選択性が増加することは一般的事実
である〕(Es ist eine allgemeine Tatsache, dass mit
einer Erhoehung der Temperatur die Selektivitaete
ines Reagenzes hinsichtlich der Angriggs-Position
abnimmt, ungekehrt waechst die Selektivitaet mit s
inkender Temperatur)参照）。
【００１１】例えば、２−(２−ヒドロキシエチル)−ピ
ペリジンおよびクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを出発
物質として使用するなら、反応工程は下記の反応式によ
り表すことができる：
ペリジンおよびクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを出発
物質として使用するなら、反応工程は下記の反応式によ
り表すことができる：
【００１２】
【化７】
【００１３】式（Ｉ）および（II）において、基Ｒ2−
Ｒ8は好適には水素または炭素数が１−８のアルキル基
を表す。例として挙げられるアルキル基は、メチル、エ
チル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−エチル
−ヘキシルである。Ｒ2およびＲ3はそれらが結合してい
る原子と一緒になって環を形成する場合には、好適な環
は５−７個の原子を有しておりそしてＣ1−Ｃ4-アルキ
ル基により置換されていてもよいものである。文字ｎは
０または１を表す。
Ｒ8は好適には水素または炭素数が１−８のアルキル基
を表す。例として挙げられるアルキル基は、メチル、エ
チル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２−エチル
−ヘキシルである。Ｒ2およびＲ3はそれらが結合してい
る原子と一緒になって環を形成する場合には、好適な環
は５−７個の原子を有しておりそしてＣ1−Ｃ4-アルキ
ル基により置換されていてもよいものである。文字ｎは
０または１を表す。
【００１４】式（Ｉ）および（II）の特に好適な化合物
は、基Ｒ2−Ｒ8が水素、メチルまたはエチルを表すか、
或いは基Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している原子と一
緒になって炭素数が５−７の置換されていない環を形成
し、そしてｎが０または１を示すものである。
は、基Ｒ2−Ｒ8が水素、メチルまたはエチルを表すか、
或いは基Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している原子と一
緒になって炭素数が５−７の置換されていない環を形成
し、そしてｎが０または１を示すものである。
【００１５】式（Ｉ）および（II）の特に非常に好適な
化合物は、基Ｒ2がメチルを表し、そしてＲ3−Ｒ8が水
素を表すか、或いは基Ｒ2およびＲ3がそれらが結合して
いる原子と一緒になってピペリジン環を形成し、そして
ｎが１を示すものである。
化合物は、基Ｒ2がメチルを表し、そしてＲ3−Ｒ8が水
素を表すか、或いは基Ｒ2およびＲ3がそれらが結合して
いる原子と一緒になってピペリジン環を形成し、そして
ｎが１を示すものである。
【００１６】式（II）の化合物は既知である（例えば、
セサレ・フェリ(Cesare Ferri)、有機合成における反応
(Reaktionen der org. Synthese)、ジョージ・チエメ・
フェルラグ・スタットガルト、１９７８、２１１頁以下
および４９６−４９７頁参照）。
セサレ・フェリ(Cesare Ferri)、有機合成における反応
(Reaktionen der org. Synthese)、ジョージ・チエメ・
フェルラグ・スタットガルト、１９７８、２１１頁以下
および４９６−４９７頁参照）。
【００１７】式（II）の出発物質の例として挙げられる
ものは、２−アミノ−エタノール、２−メチルアミノ−
エタノール、２−エチルアミノ−エタノール、３−アミ
ノ−プロパノール、３−メチルアミノ−プロパノール、
１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−１−ブタ
ノール、２−アミノ−２−メチル−プロパノール、２−
(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジン、２−ヒドロキシ
メチル−ピペリジン、２−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン、２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジンであ
る。
ものは、２−アミノ−エタノール、２−メチルアミノ−
エタノール、２−エチルアミノ−エタノール、３−アミ
ノ−プロパノール、３−メチルアミノ−プロパノール、
１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−１−ブタ
ノール、２−アミノ−２−メチル−プロパノール、２−
(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジン、２−ヒドロキシ
メチル−ピペリジン、２−ヒドロキシメチル−ピロリジ
ン、２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジンであ
る。
【００１８】式（III）において、基Ｒ1は好適には炭素
数が１−１２の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表
す。特に好適な式（III）の化合物は、Ｒ1が炭素数が１
−５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表すもので
ある。
数が１−１２の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表
す。特に好適な式（III）の化合物は、Ｒ1が炭素数が１
−５の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表すもので
ある。
【００１９】式（III）の化合物の例として挙げられる
ものは、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸１−メチル−エチル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ
蟻酸１−メチル−プロピル、クロロ蟻酸２−メチル−プ
ロピル、クロロ蟻酸２,２−ジメチル−プロピル、クロ
ロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸１−メチル−ブチル、クロロ
蟻酸２−メチル−ブチル、クロロ蟻酸３−メチル−ブチ
ル、クロロ蟻酸１,３−ジメチル−ブチル、クロロ蟻酸
３,３−ジメチル−ブチル、クロロ蟻酸２−エチル−ブ
チル、クロロ蟻酸ペンチル、クロロ蟻酸２−メチル−ペ
ンチル、クロロ蟻酸ヘキシル、クロロ蟻酸２−エチル−
ヘキシルである。
ものは、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ
蟻酸１−メチル−エチル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ
蟻酸１−メチル−プロピル、クロロ蟻酸２−メチル−プ
ロピル、クロロ蟻酸２,２−ジメチル−プロピル、クロ
ロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸１−メチル−ブチル、クロロ
蟻酸２−メチル−ブチル、クロロ蟻酸３−メチル−ブチ
ル、クロロ蟻酸１,３−ジメチル−ブチル、クロロ蟻酸
３,３−ジメチル−ブチル、クロロ蟻酸２−エチル−ブ
チル、クロロ蟻酸ペンチル、クロロ蟻酸２−メチル−ペ
ンチル、クロロ蟻酸ヘキシル、クロロ蟻酸２−エチル−
ヘキシルである。
【００２０】例えば、本発明に従い製造できる式（Ｉ）
のＮ−(ヒドロキシアルキル)−カルバミン酸アルキル類
はヨーロッパ特許出願２８９,８４２中に開示されてい
る。
のＮ−(ヒドロキシアルキル)−カルバミン酸アルキル類
はヨーロッパ特許出願２８９,８４２中に開示されてい
る。
【００２１】本発明に従う方法用に適している希釈剤は
全ての不活性有機溶媒である。これらには好適には、炭
化水素類、例えば石油エーテル、リグロイン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン
およびキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリー−ブ
チルエーテル、メチルターシャリー−アミルエーテルお
よびアニソール類、並びにハロゲン化された炭化水素
類、例えばジクロロメタン、１,１,２−トリフルオロ−
トリクロロ−エタン、クロロベンゼンおよび１,２−ジ
クロロベンゼン、並びにそれらの混合物が包含される。
しかしながら、反応を溶媒なしでまたは反応生成物もし
くはクロロ蟻酸エステルからの副生物である対応する炭
酸エステルを希釈剤として用いて実施することもでき
る。
全ての不活性有機溶媒である。これらには好適には、炭
化水素類、例えば石油エーテル、リグロイン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン
およびキシレン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリー−ブ
チルエーテル、メチルターシャリー−アミルエーテルお
よびアニソール類、並びにハロゲン化された炭化水素
類、例えばジクロロメタン、１,１,２−トリフルオロ−
トリクロロ−エタン、クロロベンゼンおよび１,２−ジ
クロロベンゼン、並びにそれらの混合物が包含される。
しかしながら、反応を溶媒なしでまたは反応生成物もし
くはクロロ蟻酸エステルからの副生物である対応する炭
酸エステルを希釈剤として用いて実施することもでき
る。
【００２２】本発明に従う反応は酸受容体としてのアル
カリ金属水酸化物水溶液の存在下で実施される。例とし
て挙げられるものは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムおよび水酸化カリウムである。水酸化ナトリウム水溶
液が好適に使用される。
カリ金属水酸化物水溶液の存在下で実施される。例とし
て挙げられるものは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムおよび水酸化カリウムである。水酸化ナトリウム水溶
液が好適に使用される。
【００２３】反応は３０〜１１０℃の間の、好適には５
０〜９０℃の間の、温度において実施される。
０〜９０℃の間の、温度において実施される。
【００２４】反応は大気圧において実施することができ
るが、加圧下または減圧下で実施することもできる。一
般的に、該方法は大気圧において実施される。
るが、加圧下または減圧下で実施することもできる。一
般的に、該方法は大気圧において実施される。
【００２５】本発明に従う方法を実施する時には、１モ
ルの式（II）の出発物質当たり０.６−１.３モルの式
（III）の反応物が使用される。１モルの式（II）の出
発物質を０.８−１.０モルの式（III）の反応物と反応
させることが好適である。１モルの式（III）の反応物
当たりアルカリ金属水酸化物は０.９−２.０モルの量で
使用される。１.０−１.２モルのアルカリ金属水酸化物
を使用することが好適である。
ルの式（II）の出発物質当たり０.６−１.３モルの式
（III）の反応物が使用される。１モルの式（II）の出
発物質を０.８−１.０モルの式（III）の反応物と反応
させることが好適である。１モルの式（III）の反応物
当たりアルカリ金属水酸化物は０.９−２.０モルの量で
使用される。１.０−１.２モルのアルカリ金属水酸化物
を使用することが好適である。
【００２６】本発明に従う方法を実施する時には、反応
を数種の方法で行うことができる。例えば、式（II）の
出発物質をアルカリ金属水酸化物水溶液と一緒に加え、
そして式（III）の反応物を計量添加する。しかしなが
ら、式（II）の出発物質を任意に水溶液の形状で加えそ
して式（III）の反応物を計量添加するか、或いはアル
カリ金属水酸化物溶液を加えそして２種の反応物類を同
時に計量添加することもできる。さらに、２種の反応物
類およびアルカリ金属水酸化物溶液を同時に反応器中に
計量添加することもできる。
を数種の方法で行うことができる。例えば、式（II）の
出発物質をアルカリ金属水酸化物水溶液と一緒に加え、
そして式（III）の反応物を計量添加する。しかしなが
ら、式（II）の出発物質を任意に水溶液の形状で加えそ
して式（III）の反応物を計量添加するか、或いはアル
カリ金属水酸化物溶液を加えそして２種の反応物類を同
時に計量添加することもできる。さらに、２種の反応物
類およびアルカリ金属水酸化物溶液を同時に反応器中に
計量添加することもできる。
【００２７】適当な反応容器は一般的な反応器、例えば
反応容器、反応容器のカスケードおよび管状反応器であ
る。
反応容器、反応容器のカスケードおよび管状反応器であ
る。
【００２８】本発明に従う方法の反応温度は数種の方法
により、例えば式（II）の反応物およびアルカリ金属水
酸化物溶液を予備加熱することによりおよび／または反
応熱を利用することにより、達成することができる。
により、例えば式（II）の反応物およびアルカリ金属水
酸化物溶液を予備加熱することによりおよび／または反
応熱を利用することにより、達成することができる。
【００２９】処理は一般的方法により、例えば水相を分
離しそして有機相を希鉱酸および水で洗浄することによ
り行われ、適宜有機相を水と非混和性溶媒で希釈するこ
とができる。さらに易揮発性である不純物はいわゆる
「初期蒸留」により、すなわち適度に高められた温度に
減圧下で長時間加熱することにより、除去することがで
き、適宜、水蒸気−揮発性不純物の除去を促進させるた
めに水を加えることまたは水蒸気中に吹き込むこともで
きる。
離しそして有機相を希鉱酸および水で洗浄することによ
り行われ、適宜有機相を水と非混和性溶媒で希釈するこ
とができる。さらに易揮発性である不純物はいわゆる
「初期蒸留」により、すなわち適度に高められた温度に
減圧下で長時間加熱することにより、除去することがで
き、適宜、水蒸気−揮発性不純物の除去を促進させるた
めに水を加えることまたは水蒸気中に吹き込むこともで
きる。
【００３０】本発明に従う物質は昆虫類およびダニ類の
忌避剤として使用することができる（ヨーロッパ特許出
願２８９,８４２参照）。
忌避剤として使用することができる（ヨーロッパ特許出
願２８９,８４２参照）。
【００３１】
【実施例】製造実施例 実施例１ ２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジル−カルバミン
酸セカンダリー−ブチル底部に出口弁が備えられている
１.０リットル反応容器の中で２５８.４ｇ（２モル）の
２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを２４９ｇの
水中に６０℃において溶解させ、１９５.５ｇ（２.２モ
ル）の４５％強度水酸化ナトリウム溶液を加え、そして
２５９.４ｇ（１.９モル）のクロロ蟻酸１−メチル−プ
ロピルを６０℃の内部温度において激しく撹拌しながら
内部温度が８０℃に達するような方法で滴々添加した
（４０分間）。次に内部温度を２５℃に下げ、水相を除
去し、そして有機相を３４０ｍｌのメチルシクロヘキサ
ンで処理した。これを、各場合とも１２０ｍｌの１Ｎ硫
酸を用いて２回撹拌することにより抽出し、ここで１回
の抽出は５分間にわたり行われ、そして次にバッチを各
場合とも１２０ｍｌの水を用いて中性となるまで４回洗
浄し、そして内部温度が８０℃に達するまで強力冷却さ
れている受け容器中での１８ミリバールにおける蒸留に
よりメチルシクロヘキサンを除去した。生成物を真空中
で３０℃に自然に冷却し、２０ｍｌの水を加え、そして
混合物を均質となるまで撹拌し、そして３０℃／１８ミ
リバールにおいて蒸留にかけた。この工程を繰り返し
て、初期蒸留を６０℃の内部温度まで行った。
酸セカンダリー−ブチル底部に出口弁が備えられている
１.０リットル反応容器の中で２５８.４ｇ（２モル）の
２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを２４９ｇの
水中に６０℃において溶解させ、１９５.５ｇ（２.２モ
ル）の４５％強度水酸化ナトリウム溶液を加え、そして
２５９.４ｇ（１.９モル）のクロロ蟻酸１−メチル−プ
ロピルを６０℃の内部温度において激しく撹拌しながら
内部温度が８０℃に達するような方法で滴々添加した
（４０分間）。次に内部温度を２５℃に下げ、水相を除
去し、そして有機相を３４０ｍｌのメチルシクロヘキサ
ンで処理した。これを、各場合とも１２０ｍｌの１Ｎ硫
酸を用いて２回撹拌することにより抽出し、ここで１回
の抽出は５分間にわたり行われ、そして次にバッチを各
場合とも１２０ｍｌの水を用いて中性となるまで４回洗
浄し、そして内部温度が８０℃に達するまで強力冷却さ
れている受け容器中での１８ミリバールにおける蒸留に
よりメチルシクロヘキサンを除去した。生成物を真空中
で３０℃に自然に冷却し、２０ｍｌの水を加え、そして
混合物を均質となるまで撹拌し、そして３０℃／１８ミ
リバールにおいて蒸留にかけた。この工程を繰り返し
て、初期蒸留を６０℃の内部温度まで行った。
【００３２】収量：４０８.１ｇ 純度：９９.２％ （＝クロロ蟻酸エステルを基にして理論値の９２.９
％）実施例２ ２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジニル−カルバミ
ン酸セカンダリー−ブチル 底部に出口弁が備えられている２０リットル反応容器の
中で２,１９２ｇ（２４.６６モル）の４５％強度水酸化
ナトリウム溶液および２,８９６ｇの２−(２−ヒドロキ
シエチル)−ピペリジン（過塩素酸での滴定後の純度、
９８.２％＝２２モル）を２,８００ｇの水中溶液の形状
で加えた。
％）実施例２ ２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジニル−カルバミ
ン酸セカンダリー−ブチル 底部に出口弁が備えられている２０リットル反応容器の
中で２,１９２ｇ（２４.６６モル）の４５％強度水酸化
ナトリウム溶液および２,８９６ｇの２−(２−ヒドロキ
シエチル)−ピペリジン（過塩素酸での滴定後の純度、
９８.２％＝２２モル）を２,８００ｇの水中溶液の形状
で加えた。
【００３３】５０℃の内部温度および５０℃のジャケッ
ト温度で出発して、次に２,９０７ｇのクロロ蟻酸セカ
ンダリー−ブチル（９７.５％純度＝２０.７５モル）を
６０分間にわたり撹拌しながら計量添加すると、その工
程中に内部温度は約１,０００ｇおよび２０分後に８０
℃に上昇し、そこでジャケット温度を３０℃に低下させ
て、８０〜８５℃の内部温度を保った。次に混合物を１
時間にわたり撹拌しながら２０℃に冷却し、そして水相
を分離した。３.８リットルのｎ−ヘキサンを有機相に
加え、そしてバッチを各場合とも１,３４５ｍｌの１Ｎ
硫酸と共に撹拌することにより３回抽出した。次に混合
物を各場合とも１,３４５ｍｌの水と共に水相が５−６
のｐＨを有するまで撹拌することにより抽出した。２５
℃のジャケット温度において真空度をゆっくり高めなが
ら、ｎ−ヘキサンおよび残存水分を次に強力冷却されて
いる受け容器中への蒸留により除去した。３０ミリバー
ルに達した時に、内部温度は８０℃に上昇した。混合物
を次に０.１ミリバール／８０℃において１５分間にわ
たり初期蒸留にかけ、そして真空中で２０℃に冷却し
た。
ト温度で出発して、次に２,９０７ｇのクロロ蟻酸セカ
ンダリー−ブチル（９７.５％純度＝２０.７５モル）を
６０分間にわたり撹拌しながら計量添加すると、その工
程中に内部温度は約１,０００ｇおよび２０分後に８０
℃に上昇し、そこでジャケット温度を３０℃に低下させ
て、８０〜８５℃の内部温度を保った。次に混合物を１
時間にわたり撹拌しながら２０℃に冷却し、そして水相
を分離した。３.８リットルのｎ−ヘキサンを有機相に
加え、そしてバッチを各場合とも１,３４５ｍｌの１Ｎ
硫酸と共に撹拌することにより３回抽出した。次に混合
物を各場合とも１,３４５ｍｌの水と共に水相が５−６
のｐＨを有するまで撹拌することにより抽出した。２５
℃のジャケット温度において真空度をゆっくり高めなが
ら、ｎ−ヘキサンおよび残存水分を次に強力冷却されて
いる受け容器中への蒸留により除去した。３０ミリバー
ルに達した時に、内部温度は８０℃に上昇した。混合物
を次に０.１ミリバール／８０℃において１５分間にわ
たり初期蒸留にかけ、そして真空中で２０℃に冷却し
た。
【００３４】収量：４,５３０ｇ ＧＣ純度：９９.３％ ＝２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを基にして
８９.１％ ＝クロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを基にして９４.５
％実施例３−２０ ０.１モルのアミノアルコールを１００ｍｌの希釈剤中
に溶解または懸濁させ、そして９.８ｇ（０.１１モル）
の４５％水酸化ナトリウム水溶液および１２.９ｍｌの
水を加え、そして混合物を全成分類が溶解されるまで撹
拌した。次に０.０９モルのクロロ蟻酸エステルを冷却
しながら２０℃において１０分間にわたり激しく撹拌し
つつ（比較例）滴々添加するか、或いは本発明に従い沸
点または８０℃において滴々添加した。撹拌を３０分間
続け、そして適宜、混合物を室温に冷却した。次に水相
を分離し、有機相を１Ｎ硫酸および水で洗浄し、そして
溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣を５０℃／０.１
ミリバールとなるまで初期蒸留にかけた。
８９.１％ ＝クロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを基にして９４.５
％実施例３−２０ ０.１モルのアミノアルコールを１００ｍｌの希釈剤中
に溶解または懸濁させ、そして９.８ｇ（０.１１モル）
の４５％水酸化ナトリウム水溶液および１２.９ｍｌの
水を加え、そして混合物を全成分類が溶解されるまで撹
拌した。次に０.０９モルのクロロ蟻酸エステルを冷却
しながら２０℃において１０分間にわたり激しく撹拌し
つつ（比較例）滴々添加するか、或いは本発明に従い沸
点または８０℃において滴々添加した。撹拌を３０分間
続け、そして適宜、混合物を室温に冷却した。次に水相
を分離し、有機相を１Ｎ硫酸および水で洗浄し、そして
溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣を５０℃／０.１
ミリバールとなるまで初期蒸留にかけた。
【００３５】反応生成物の純度測定値はジアシル化され
た生成物含有量である〔これに関しては、下表：式（I
V）の化合物を参照のこと〕。表は、反応の選択率が本
発明に従う方法ではそれより低温で行われた時より著く
良好であることを示している。
た生成物含有量である〔これに関しては、下表：式（I
V）の化合物を参照のこと〕。表は、反応の選択率が本
発明に従う方法ではそれより低温で行われた時より著く
良好であることを示している。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】実施例２１ ２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを水溶液状で
加えそして４５％強度水酸化ナトリウム溶液およびクロ
ロ蟻酸セカンダリー−ブチルを同時に、１０.５−１１.
５のｐＨが保たれるような方法で、計量添加したこと以
外は、工程は実施例１の如くであった。理論値の９４.
１％の収率に相当するガスクロマトグラフィーにより測
定された９９.０％の純度を有する４１４.１ｇの２−
(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジニルカルバミン酸セ
カンダリー−ブチル。
加えそして４５％強度水酸化ナトリウム溶液およびクロ
ロ蟻酸セカンダリー−ブチルを同時に、１０.５−１１.
５のｐＨが保たれるような方法で、計量添加したこと以
外は、工程は実施例１の如くであった。理論値の９４.
１％の収率に相当するガスクロマトグラフィーにより測
定された９９.０％の純度を有する４１４.１ｇの２−
(２−ヒドロキシエチル)−ピペリジニルカルバミン酸セ
カンダリー−ブチル。
【００４０】比較例Ａ ヨーロッパ特許出願２８９,８４２と同様にして、６.５
ｇ（０.０５モル）の２−(２−ヒドロキシエチル)−ピ
ペリジンおよび１０ｍｌのトリエチルアミンを３００ｍ
ｌの分析等級のテトラヒドロフラン中に溶解させ、そし
て混合物を−２０℃において６.４８ｇ（４７.５ミリモ
ル）のクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルで処理した。次
に撹拌を２０℃において２４時間続け、そして混合物を
ジクロロメタン／水で抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、そして次に溶媒を真空中で回転蒸
発器上で除去し、そして残渣を５０℃／０.１ミリバー
ルとなるまで初期蒸留にかけた。１０.２ｇの粗製生成
物が得られ、それはガスクロマトグラフィーによる分析
に従うと７３％の２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリ
ジニル−カルバミン酸セカンダリー−ブチルおよび２４
％の２−〔２−(セカンダリー−ブチルオキシ−カルボ
ニル)−エチル〕−ピペリジニル−カルバミン酸セカン
ダリー−ブチルを含有していた。
ｇ（０.０５モル）の２−(２−ヒドロキシエチル)−ピ
ペリジンおよび１０ｍｌのトリエチルアミンを３００ｍ
ｌの分析等級のテトラヒドロフラン中に溶解させ、そし
て混合物を−２０℃において６.４８ｇ（４７.５ミリモ
ル）のクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルで処理した。次
に撹拌を２０℃において２４時間続け、そして混合物を
ジクロロメタン／水で抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、そして次に溶媒を真空中で回転蒸
発器上で除去し、そして残渣を５０℃／０.１ミリバー
ルとなるまで初期蒸留にかけた。１０.２ｇの粗製生成
物が得られ、それはガスクロマトグラフィーによる分析
に従うと７３％の２−(２−ヒドロキシエチル)−ピペリ
ジニル−カルバミン酸セカンダリー−ブチルおよび２４
％の２−〔２−(セカンダリー−ブチルオキシ−カルボ
ニル)−エチル〕−ピペリジニル−カルバミン酸セカン
ダリー−ブチルを含有していた。
【００４１】比較例Ｂ ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ(J. Amer.Chem. Soc.)、６９、１３８４（１
９４７）に従い、１２.９ｇ（０.１モル）の２−(２−
ヒドロキシエチル)−ピペリジンを１２.５ｍｌの水中に
溶解させ、この混合物を反応容器に加え、そして２５ｍ
ｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１２.９ｇ（０.０
９５モル）のクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを同時に
０〜３℃において氷冷しながら滴々添加した。撹拌を０
℃において３０分間そして室温において３０分間にわた
り続けた。バッチをエーテルで抽出し、抽出物を１Ｎ塩
酸および次に水を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、そして残渣を５０℃
／０.１ミリバールとなるまで初期蒸留にかけた。１８.
３の粗製生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーによる分析に従うと９１.８％の２−(２−ヒドロキシ
エチル)−ピペリジニル−カルバミン酸セカンダリー−
ブチルおよび７.６％の２−〔２−(セカンダリー−ブチ
ルオキシ−カルボニル)−エチル〕−ピペリジニル−カ
ルバミン酸セカンダリー−ブチルを含有していた。この
ことは、この場合にはジアシル化されすぎた生成物の含
有量が本発明に従う方法中より実質的に多いことを意味
している。
サイエテイ(J. Amer.Chem. Soc.)、６９、１３８４（１
９４７）に従い、１２.９ｇ（０.１モル）の２−(２−
ヒドロキシエチル)−ピペリジンを１２.５ｍｌの水中に
溶解させ、この混合物を反応容器に加え、そして２５ｍ
ｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１２.９ｇ（０.０
９５モル）のクロロ蟻酸セカンダリー−ブチルを同時に
０〜３℃において氷冷しながら滴々添加した。撹拌を０
℃において３０分間そして室温において３０分間にわた
り続けた。バッチをエーテルで抽出し、抽出物を１Ｎ塩
酸および次に水を用いて２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、そして残渣を５０℃
／０.１ミリバールとなるまで初期蒸留にかけた。１８.
３の粗製生成物が得られ、それはガスクロマトグラフィ
ーによる分析に従うと９１.８％の２−(２−ヒドロキシ
エチル)−ピペリジニル−カルバミン酸セカンダリー−
ブチルおよび７.６％の２−〔２−(セカンダリー−ブチ
ルオキシ−カルボニル)−エチル〕−ピペリジニル−カ
ルバミン酸セカンダリー−ブチルを含有していた。この
ことは、この場合にはジアシル化されすぎた生成物の含
有量が本発明に従う方法中より実質的に多いことを意味
している。
【００４２】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００４３】１．式（II）
【００４４】
【化８】 〔式中、Ｒ2−Ｒ8およびｎは下記の意味を有する〕のア
ミノアルコール類を式（III）
ミノアルコール類を式（III）
【００４５】
【化９】 〔式中、Ｒ1は下記の意味を有する〕のクロロ蟻酸エス
テル類と反応させることによる式（Ｉ）
テル類と反応させることによる式（Ｉ）
【００４６】
【化１０】 〔式中、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なっており、そし
て水素またはアルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3が
それらが結合している原子と一緒になって任意にアルキ
ル−置換されていてもよい単環式環を形成し、そしてｎ
は０または１である〕のＮ−(ヒドロキシアルキル)−カ
ルバミン酸アルキル類の製造方法において、反応をアル
カリ金属水酸化物水溶液の存在下でそして適宜有機溶媒
の存在下で３０〜１１０℃の間の温度において実施する
ことを特徴とする方法。
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なっており、そし
て水素またはアルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3が
それらが結合している原子と一緒になって任意にアルキ
ル−置換されていてもよい単環式環を形成し、そしてｎ
は０または１である〕のＮ−(ヒドロキシアルキル)−カ
ルバミン酸アルキル類の製造方法において、反応をアル
カリ金属水酸化物水溶液の存在下でそして適宜有機溶媒
の存在下で３０〜１１０℃の間の温度において実施する
ことを特徴とする方法。
【００４７】２．方法を５０〜９０℃の温度範囲で実施
することを特徴とする、上記１の方法。
することを特徴とする、上記１の方法。
【００４８】３．水酸化ナトリウムの水溶液をアルカリ
金属水酸化物溶液として使用することを特徴とする、上
記１および２の方法。
金属水酸化物溶液として使用することを特徴とする、上
記１および２の方法。
【００４９】４．１モルの式（II）のアミノアルコール
当たり０.６−１.３モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テルを使用することを特徴とする、上記１−３の方法。
当たり０.６−１.３モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テルを使用することを特徴とする、上記１−３の方法。
【００５０】５．１モルの式（II）のアミノアルコール
当たり０.８−１.０モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テルを使用することを特徴とする、上記１−３の方法。
当たり０.８−１.０モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テルを使用することを特徴とする、上記１−３の方法。
【００５１】６．１モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テル当たり０.９−２.０モルのアルカリ金属水酸化物を
使用することを特徴とする、上記１−５の方法。
テル当たり０.９−２.０モルのアルカリ金属水酸化物を
使用することを特徴とする、上記１−５の方法。
【００５２】７．１モルの式（III）のクロロ蟻酸エス
テル当たり１.０−１.２モルのアルカリ金属水酸化物を
使用することを特徴とする、上記１−６の方法。
テル当たり１.０−１.２モルのアルカリ金属水酸化物を
使用することを特徴とする、上記１−６の方法。
【００５３】８．Ｒ2−Ｒ8が水素またはアルキル(Ｃ1−
Ｃ8)を表すか或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合してい
る原子と一緒になって炭素数が５−７でありそして任意
にアルキル(Ｃ1−Ｃ4)により置換されていてもよい環を
表し、そしてｎが０または１を表す、一般式（Ｉ）の化
合物を製造するための上記１−７の方法。
Ｃ8)を表すか或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合してい
る原子と一緒になって炭素数が５−７でありそして任意
にアルキル(Ｃ1−Ｃ4)により置換されていてもよい環を
表し、そしてｎが０または１を表す、一般式（Ｉ）の化
合物を製造するための上記１−７の方法。
【００５４】９．Ｒ2−Ｒ8が水素、メチルまたはエチル
を表すか、或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合している
原子と一緒になって炭素数が５−７の置換されていない
環を表し、そしてｎが０または１を表す、一般式（Ｉ）
の化合物を製造するための上記１−７の方法。
を表すか、或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合している
原子と一緒になって炭素数が５−７の置換されていない
環を表し、そしてｎが０または１を表す、一般式（Ｉ）
の化合物を製造するための上記１−７の方法。
【００５５】１０．Ｒ2がメチルを表し、Ｒ3−Ｒ8が水
素を表すか、或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合してい
る原子と一緒になってピペリジン環を表し、そしてｎが
１を表す、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための上記
１−７の方法。
素を表すか、或いはＲ2およびＲ3がそれらが結合してい
る原子と一緒になってピペリジン環を表し、そしてｎが
１を表す、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための上記
１−７の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−282291（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 269/04 C07C 271/16 C07D 211/22 ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（II） 【化１】 〔式中、Ｒ2−Ｒ8およびｎは下記の意味を有する〕のア
ミノアルコールを式（III） 【化２】 〔式中、Ｒ1は下記の意味を有する〕のクロロ蟻酸エス
テルと反応させることによる式（Ｉ） 【化３】 〔式中、Ｒ1はアルキルを表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なっており、そし
て水素またはアルキルを表すか、或いはＲ2およびＲ3が
それらが結合している原子と一緒になって任意にアルキ
ル−置換されていてもよい単環式環を形成し、そしてｎ
は０または１である〕のＮ−(ヒドロキシアルキル)−カ
ルバミン酸アルキルの製造方法において、反応をアルカ
リ金属水酸化物水溶液の存在下でそして適宜有機溶媒の
存在下で３０〜１１０℃の間の温度において実施するこ
とを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4133516A DE4133516A1 (de) | 1991-10-10 | 1991-10-10 | Verfahren zur herstellung von n-(hydroxyalkyl)-carbamidsaeure-alkylestern |
| DE4133516.3 | 1991-10-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05201950A JPH05201950A (ja) | 1993-08-10 |
| JP3157925B2 true JP3157925B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=6442385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28229192A Expired - Fee Related JP3157925B2 (ja) | 1991-10-10 | 1992-09-29 | Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5304650A (ja) |
| EP (1) | EP0537534B1 (ja) |
| JP (1) | JP3157925B2 (ja) |
| KR (1) | KR100229179B1 (ja) |
| DE (2) | DE4133516A1 (ja) |
| ES (1) | ES2055631T3 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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