CZ230598A3 - Způsob výroby 1-pyruvyl-L-prolinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-pyruvy1-L-pro i i nu.

Dosavadní_______stav techniky

1-pyruvyl-L-prolin (1-(1,2-d i oxopro py1)-L-pro 1 i η, 76391-12-3) představuje cenný meziprodukt v syntéze dipeptidů, případně polypeptidu, která například patří do třídí; N-karboxy1 a 1 kytpeptidových inhibitorů ACE (angiotensin-converting enzyme).

V literatuře je proto 1-pyruvyl-L-prol inu Chem.; svazek 62 , 1-pyruvyl-L-prol in hydr oc hl or i.du s již popsáno více variant výroby

Například podie Jou.G. a č í s i o 2 .

obdrží kyše linou kol... J .

Org .

1397, strana 354 až 3 5 6 se reakcí L-prolinbenzylesteru o vr o nr o z no vo u

Dři t o mn o s ti diethanolamínu. 1-hydroxybenzotri3zo i u a dicyk1ohexy1 kar bod i imidu s následujícím uvolněním kyseliny hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C.

Nevýhoda této reakce spočívá především v nízkém výtěžku 36 % esteru obdrženého v prvním reakčním kroku, čímž nutné není ani celkový výtěžek 1-pyruvyl-L-pro 1 i nu příliš

vysoký. Dáie se musí	izolovat	ester z reakční směsi s t i t .	ještě před
uvolnení m kysel	i ny a	musí	se či
Podle	Kr i t a	N. A.	a ko 1	Khi m, Farm. 2 b. 25	(1991), 1,
str. 44 až 46	( & Pharm.	Chem.	J. (anglický překlad)	25 (1991)

7, str. 482-485) reaguje L-pro1 inbenzyi ester s chloridem kyseliny pvrohroznové v DME a SOCI? za přítomnosti triethylaminu a následně se opět uvolňuje kyselina hydrogenací pomocí vodíku přes Pd/C. Také u této varianty se obdrží ester, vytvořený jako meziprodukt. přes 100 tni přebytek chloridu kyseliny, se špatným výtěžkem 40 %, takže rovněž u tohoto způsobu výroby není celkový výtěžek zvláště vysoký. Dále se ·«« *·· • · ·· • · · · <

* · 4 ·* ·« i!

musí také zde ester izolovat čistit.

Podstata „vyná lezu před uvolněním kyseliny a musí se

Úkolem vynálezu, je 1-pyruvy1-L-pro 1 i η, přičďmž meziproduktu zajišťuje

1-pyruvy1-L-pro linu.

proto vytvořit způsob výroby se bez izolace a čištění vysoký celkový výtěžek

Neočekávaně se tento úkol vyřeší jedinou reakcí s následnou extrakcí koncového produktu. ,

Předmětem předloženého vynálezu je proto způsob výroby 1-pyruvy1-L-pro 1 i nu, který je charakter.! zo ván tím, že L-prolin reaguje s methy1ester-dimethy1 keta 1 em kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů v organickém rozpouštědle a následně se provádí kyselá hydrolýza vytvořeného ketalu, načež se extrakcí organickým rozpouštědlem z reakčηí'směsi izoluje 1-pyruvy1-L-prolin.

Při způsobu podle vynálezu se nejprve nechá L~prolin reagovat s methylesterem-dimethy!keta1em kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidů alkalických kovů. , D i met hylke ta 1, sloužící jako výchozí -sloučenina, je . ‘..lehce ' vyrob i te 1 ný technicky ve velkém rozsahu a s velkým výtěžkem,· napři klad reakcí me t hy 1 es t e r u kyše 1 j.ny pyrohroznové , kterou lze- získat ve vysoké čistotě, s methanolem za kyselé kataí-ýzy (H2SO4, HCl, p-TsOH, H3PO4, iontoměnič a podobně) a oddělením reakční vody chemickou cestou' (napři klad. esterem kyseliny ort homravěnčí) ···· ···· nebo destilačně za zpětné vazby methanolu.

Obé výchozí sloučeniny se přitom přednostně používají ekvimolární. Může se však také použít mírný přebytek dimethy1 ke ta 1u. Jako alkoxid alkalických kovů jsou vhodné například Ci až Cio alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia. Ct až Cto alkoxidy jsou například methoxid, ethoxid .nebo terciární Přednostně se používá methoxid sodíku, může použít jako pevná látka nebo jako prodávaný 30 %ní methanolický roztok. Reakce se uskutečňuje za přítomnosti 1,5 až 3 ''molových ekvivalentů- na alkoxid alkalického kovu.· Přednostně se přidává 1,8 až 2,5, přednostně alkoxid alkalického kovu. Jako moho u ethano1, methylacetat, ethylacetát a tak dále, toluen, etery jako dioxan, THF nebo methyl-tert. butyl-ether a podobně. Přednostně se používají ' dioxan, THF nebo methanol přídavek prostředku zprostředkujícího butoxid a podobně.

Methoxid sodí ku se molové organická alkoholy, ekvi va1enty na rozpouštědla se jako methanol napři k1 ad pouzí t i-propano1, ester

Ci C4 jako

Rovněž je žádoucí vytvoření roztoku.

například při použití methyl-tert. butyl-etheru methanol.

Reakční teploty leží u teploty refluxu reakční směsi, v závislosti na použitém rozpouštedle.

Reakční směs se až ke konci reakce při teplotě refluxu míchá, konec reakce se přitom kontroluje například plynovou chromatografií. Přednostně se reakční směs ještě po ukončené reakcí domíchává.

Následně se k reakční směsi přidává voda, čímž dochází při použití s vodou němísite1ného rozpouštědla k oddělení fází. Jestliže jsou k dispozicí dvě fáze, organická fáze se odloží a dále se používá jen vodnatá fáze. Následující kyselá hydrolýza se provádí při teplotě 15 až 50 °C, přednostně při teplotě organické kyseliny se přednostně mezi 1 a 2. Jako například HzSOd, H3PO4, HCL a kyseliny jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová používají anorganické kyseliny, Reakční směs se 0,5 až 15 hodin ···· ····

I · ·· ··· · « ·· ·· okol í .

Přídavkem anorganické nebo hodnota pH nastaví mezi 1 a 4, anorganické kyseliny jsou vhodné podobné. Vhodné organické p-tou1uensu1fonová kyselina a pobobně. Přednostně se zvláště přednostně H2SO4.

míchá, přednostně 1 až 3*hodiny, k doplnění ketalového štěpení.

Před následující iozolací 1-pyruvy1-L-pro1 i nu se oddělí eventuálně existující pevná látka, například filtrováním a podobně.

K izolaci 1-pyruvyl-L-pro 1 i nu se přednostně reakční směs koncentruje a následně se extrahuje organickým rozpouštědlem. Vhodnými extrakčními prostředky jsou například ethylacetát, methyl-terč iární a podobně. Přednostně a methyl-terč iární butylether il butylether, diethylether, toluen se používají ethylacetát

Před extrakcí se rovněž nastaví přídavku NaOH, pro oddělení pH na hodnotu 7, například pomocí nezreagovaného aduktu z reakční směsi, například při použití přebytku di methylketa1u.

Čistota 1-pyruvy1-L-pro1 i nu se .během extrakce prověřuje pomocí chromatografie v tenké vrstvě, plynové chromatografie nebo HPLC. Při dosažení odpovídající čistoty se oddestiluje extrakční činidlo. Podle způsobu podle vynálezu se obdrží jednoduchou cestou v jediné reakci s následující extrakcí 1-pyruvy 1-L-pro 1 i n s výtěžkem aš 90 .

Příklady provedení......vynálezu • Β g (0,1 mol)

0,8 g. ¢0,2 •Β··ΒΒΒΒ

Β Β ΒΒ Β ββ·

Směs z 11,5 g (0,1 mol) L-prolinu, 14,8 methy1 esterdimethy1 keta 1u kyseliny pyrohroznové, mol) methoxidu sodíku a 200 ,g dioxanu bylo mícháno 5 hodin při teplotě refluxu (97 až 101 °C). Následně bylo přidáno 100 (1:1) nastaveno pH na hodnotu 1,0. hodiny míchána při teplotě okolí a potom byla odfiltrována pevná látka. Filtrát byl koncentrován a vícekrát extrahován.*,, ethylacetátem. Po oddesti 1 o vání ethylacetátu byl obdržen žb'ytek 16,4 g. ' ml vody a kyselinou sírovou Reakční směs byla ještě tři

Výtěžek činil 16,4 g 1-pyruvyl-L-pro1 i nu, tj. 90 % teoretické hodnoty.

Příklad 2

Směs z 11,5 g (1 mol) L-proíinu, 14,8 g (1 mol) methylester-dímethyl Réta 1u kyseliny pyrohroznové, 10,8 g (02 mol) methoxidu sodíku a 200 ml terciárního methylbutyletheru bylo ohřáto na teplotu refluxu (57 °C). K rozpuštění zůstávající pevné látky bylo přidáno 5 ml methanolu a mícháno 3 hodiny při teplotě refluxu. Následně bylo přidáno 100 g vody, čímž se rozpustila pevná látka a vytvořily 2 fáze. Kyselinou sírovou potom byla nastavena hodnota pH na 5,8, odebrala se organická fáze a pH vodnaté fáze bylo nastaveno kyselinou sírovou na hodnotu 1,0.

Vodnatá fáze byla míchána ještě 3 hodiny při 50 °C, koncentrována ze 150 ml na 89 ml a pomocí 2N NaOH nastaveno pH na 7,0

J

Po dvojnásobné extrakci ethylacetátem bylo opit pomocí kyseliny sírové (1:1) nastaveno pH. na 1,3 a ještě 3 • φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ φ · φ φ φ ·· φφ krát bylo extrahováno 200 ml následné oddestilován ve vakuu.

ethylacetátu, který byl

Výtěžek činil 1100 g 1-pyruvyl-L-pro 1 in (šedý olej, 60 % teoretické hodnoty).

JUDr. Petr KALENSKÝ advokát •«t

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika x? ✓(/ 3 7 0 • φ * < φ φ φ « φ β · φ φ · • φ φ φ φ φφφΦ ΦΦΦΦ ι· *

Claims (1)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   F Φ « Φ » I ·· ·· Φ Β Φ

   Způsob výroby 1-pyruvy1-L-pro 1 i nu, vyznačující se tím, že L-prolin reaguje s methy1ester-dimethylketaiem kyseliny pyrohroznové za přítomnosti alkoxidu alkalického kovu v organickém rozpouštědle a následně vytvořeného ketalu, načež hydro 1ýza extrakcí organickým rozpouštedlem se provádí kyselá se z reakční směsi izoluje

   -pyruvy I-L-pro1in.

   Způsob podle nároku .1, vyznačující se tím, že se jako alkoxid alkalických kovů používají Ci-Cio alkoxidy sodíku, draslíku nebo lithia.

   Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako alkoxid alkalických kovů používá methoxid sodíku.

   Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přidávají 1,5 až 3 molové ekvivalenty na a 1koxid-a 1ka1 ických kovů.

   Způsob podle ekvimolární pyrohroznové

   Z působ podle L-pro1 i nu pyrohroznové nároku 1, vyznačující se tím, že se používají L-prolin a methylester-dimethylketa1 kyseliny nároku 1, vyznačující se tím, že a methylester-dimethy1keta1u provádí za teploty ref1uxu reakční se reakce kyseliny směsi,

   Způsob podle nároku 1, vyznačující se hydrolýza provádí při 15 až 50 °C.

   tím, že se kyselá

   8. 2působ podle nároku 1, vyznačující se tím, že při kyselé hydrolýze se pH nastaví pomocí přídavku anorganické nebo organické kyseliny na hodnotu mezi 1 a 4.