ES2257775T3 - Procedimiento para preparar derivados de 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropilo. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropilo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LA OBTENCION DE UN DERIVADO 1 ALCOXICARBONIL - 3 - FENILPROPILO CON POCA CANTIDAD DE IMPUREZAS Y BUENA CALIDAD, MEDIANTE UN PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION SIMPLE, EFICIENTE Y ALTAMENTE PRODUCTIVO, QUE CONSISTE EN REDUCIR CATALITICAMENTE UN DERIVADO 1 - ALCOXI - CARBONIL - 3 - OXO 3 FENILPROPILO. SE PROPORCIONA UN DERIVADO 1 - ALCOXI - CARBONIL 3 - FENIL - PROPILO Y SE OBTIENE MEDIANTE REDUCCION CATALITICA, LLEVADA A CABO EN UN ALCOHOL O UN DISOLVENTE QUE CONTIENE DICHO ALCOHOL, EN PRESENCIA DE UN ACIDO FUERTE QUE TIENE UNA CONCENTRACION DE 0,4 A 0,5 N, SIENDO LA CANTIDAD DE ACIDO FUERTE DE AL MENOS 3 EQUIVALENTES, BASADA EN UN EQUIVALENTE DEL DERIVADO 1 - ALCOXICARBONIL - 3 - OXO - 3 - FENILPROPIL (1 MOL).
Description
Procedimiento para preparar derivados de
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar un derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(posteriormente también denominado un "derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II)") representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo alquilo, X
es -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- o -Hly-, en las
que los grupos \omega-amino de -Orn-, -Lys- y
-Hly- están protegidos por un grupo protector acilo, Y es un grupo
hidroxilo,
que comprende reducir catalíticamente un derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(también denominado posteriormente aquí un "derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I)") representado por la fórmula
(I):
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente. El derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) tiene poca cantidad de impurezas y puede producirse y obtenerse
simplemente, eficazmente y con buena productividad. El derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), particularmente uno que tiene configuración 1S, es un
compuesto muy útil como un fármaco o uno de sus productos
intermedios, particularmente diversos agentes antihipertensivos
tales como enalapril y lisinopril, o uno de sus productos
intermedios.
Un método para obtener un derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) al reducir catalíticamente un derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) en un alcohol o un disolvente que contiene el alcohol usando un
catalizador de metal de transición tal como paladio, níquel o
platino como un catalizador de reducción se describe, por ejemplo,
en las Publicaciones de Patente Japonesa Examinadas Nº 22867/1991 y
4308/1992 y la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Nº
336495/1994.
Como ejemplos concretos de paladio del
catalizador de reducción están, por ejemplo, Pd-C,
negro de Pd y similares. Como ejemplos concretos de níquel están,
por ejemplo, Ni Raney, boruro de Ni y similares. Y como ejemplos
concretos de platino están, por ejemplo, Pt-C, negro
de Pt y similares.
Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa
No Examinada Nº 336495/1994 describe un ejemplo en el que se
efectúa reducción catalítica usando
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolina
como un sustrato en un disolvente mixto de
agua-etanol (pH 1) que contiene cloruro de hidrógeno
a 20ºC bajo una presión de 10 kg/cm^{2} durante 35 horas. La
gaceta describe que la reducción catalítica se efectúa
preferiblemente en un intervalo de pH de 0,5 a 4, particularmente pH
1. A propósito, no se describe un método para separar un
producto.
La Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº
4308/1992 describe un ejemplo en el que se efectúa reducción
catalítica usando
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxofenil-propil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
como un sustrato en un etanol que contiene agua que tiene una
concentración de cloruro de hidrógeno de aproximadamente 0,30 N a
40ºC bajo presión atmosférica y a continuación se separa
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
al cristalizar en una solución acuosa, seguido por recristalizar en
agua-etanol.
Además, la Publicación de Patente Japonesa
Examinada Nº 22867/1991 describe un ejemplo en el que se efectúa
reducción catalítica usando
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
((1S/1R) = 95/5) como un sustrato en etanol anhidro que tiene una
concentración de ácido sulfúrico de aproximadamente 0,38 N a
temperatura ambiente bajo presión atmosférica, y a continuación se
separa
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
((1S/1R) = 99/1) a través de extracción con diclorometano y
cristalización en acetato de etilo.
En los ejemplos anteriores, la reacción de
reducción catalítica anterior se efectúa generalmente en un alcohol
o un disolvente que contiene un alcohol que contiene ácido tal como
ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico
en una baja concentración o sin ácido, usando un sustrato en una
baja concentración de aproximadamente 0,1 mol/l bajo una presión
dentro un intervalo de presión atmosférica hasta, por ejemplo, como
mucho 50 kg/cm^{2}.
Se considera que la reacción de reducción
catalítica anterior avanza suavemente con buen rendimiento en un
procedimiento de hidrogenación de las siguientes etapas:
Primera etapa: el grupo carbonilo que está unido
directamente al anillo bencénico se hidrogena para formar la forma
alcohólica (grupo hidroxilo); y
Segunda etapa: la forma alcohólica (grupo
hidroxilo) se hidrogena adicionalmente para formar el grupo
metileno.
Sin embargo, los presentes inventores han
encontrado que la reacción de reducción catalítica anterior tiene
los siguientes problemas como resultado de su examen.
Esto es, \ding{192} la reacción de la primera
etapa avanza de manera comparativamente buena en la reacción de
reducción catalítica anterior pero la reacción de la segunda etapa
es considerablemente más lenta que la de la primera etapa (la
segunda etapa es una etapa determinante de la velocidad y el tiempo
requerido para la reacción depende en gran parte del tiempo de
reacción de la segunda etapa).
\ding{193} Durante la reacción de reducción
catalítica, avanza una reacción secundaria (formación de anillo de
ciclohexano debido a la hidrogenación del anillo bencénico) para
formar un derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(denominado aquí posteriormente también un "derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(III)" o una "forma ciclohexílica (III)") representado por
la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente, como un subproducto, ejerciendo de ese
modo una mala influencia intensa sobre la calidad del compuesto
deseado. Además, es muy difícil retirar el derivado
ciclohexilpropílico.
\ding{194} Cuando la cantidad de catalizador se
reduce o su actividad se reduce para controlar la formación del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
anterior (forma ciclohexílica (III)) como un subproducto, avanza
otra reacción secundaria (conversión del grupo alcoxicarbonilo en el
grupo carboxilo) para formar un derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(denominado aquí también posteriormente un "derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV)" o una "forma carboxi (IV)") representado por la
fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son iguales que los
definidos anteriormente, como un subproducto. Como resultado, surge
un problema intenso tal como el de que se reduce el rendimiento del
compuesto
deseado.
\ding{195} La mala influencia sobre la calidad
y el rendimiento del compuesto deseado es propensa a incrementarse
adicionalmente en una concentración de sustrato superior.
Como resultado del estudio de los presentes
inventores, se ha hecho evidente que la formación del derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) como un subproducto está provocada por la
hidrogenación de una forma de lactona que se forma mediante
ciclación de un producto intermedio (forma alcohólica) según se
muestra en la siguiente fórmula de reacción:
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos
anteriormente.
La formación de impurezas tales como la forma
ciclohexílica (III) y la forma carboxi (IV) anteriores ejerce una
mala influencia sobre la calidad y el rendimiento. La inclusión de
esas impurezas en el producto debe evitarse al máximo.
Particularmente, se ha encontrado que la forma ciclohexílica (III)
anterior es un compuesto similar al derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en estructura y que la forma ciclohexílica es una impureza cuya
retirada es muy difícil.
Para retirar esas impurezas, se requieren otras
etapas que tienen un excelente efecto de retirada. Esas etapas
provocan el uso de un gran cantidad de un disolvente orgánico
desfavorable, complicación de las etapas (por ejemplo, extracción y
cristalización usando el disolvente orgánico, eliminación del
disolvente), consumo de tiempo durante lo anterior, incremento en el
número de aparatos (costosos) y su volumen, reducción en el
rendimiento, y
similares.
similares.
Las publicaciones de Patente Japonesa Examinadas
Nº 22867/1991 y 4308/1992 y la Publicación de Patente Japonesa No
Examinada Nº 336495/1994 mencionadas anteriormente no describen la
formación de la forma ciclohexílica (III) y la forma carboxi (IV)
anteriores como subproductos en la reacción de reducción catalítica
y no se describen en las publicaciones otras etapas para la retirada
simple y eficaz.
La Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº
22867/1991 describe algunas etapas en las que se reduce
catalíticamente
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
((1S/1R) = 95/5) y a continuación se aísla
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
((1S/1R) = 99/1) a través de extracción con diclorometano y
ciclación en acetato de etilo. Sin embargo, las etapas son
insuficientes en el efecto de retirar impurezas y tienen varias
desventajas tales como el uso de una gran cantidad de un disolvente
orgánico desfavorable, complicación de las etapas (por ejemplo,
extracción y ciclación usando el disolvente orgánico, eliminación
del disolvente), consumo de tiempo por lo anterior, incremento en el
número de aparatos (costosos) y su volumen.
El documento
JP-A-2 115 254 se refiere a un
compuesto, que puede producirse al usar sal de metal alcalino de
(S)-alanina y éster etílico de ácido
trans-\beta-benzoilacrílico como
materiales de partida, someter los materiales a reacción de adición
en alcohol o un disolvente que contiene alcohol a, por ejemplo,
20-40ºC y reducir catalíticamente el éster etílico
de ácido
\alpha-(1-carboxietil)amino-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutírico
resultante rico en isómero (\alphaS, 1S).
Por lo tanto, en la producción de un derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico,
tal como la producción de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
mediante reducción catalítica de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina,
la producción de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
mediante reducción catalítica de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
o la producción del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) mediante la reducción catalítica del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I), es muy importante desarrollar un procedimiento para preparar el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) que tenga buena calidad, que contenga poca cantidad de
impurezas, tales como el derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica (III) y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV), simplemente, eficazmente y con buena
productividad.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento muy simple, eficaz y altamente
productivo para preparar el derivado
1-alcoxicarabonil-3-fenilpropílico
(II) que tiene buena calidad mediante reducción catalítica del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I), en el que el contenido de impurezas tales como el derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) sea pequeño.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento muy simple, eficaz y altamente productivo para
preparar
1-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que tiene buena calidad, en el que la contaminación con impurezas es
pequeña, a partir de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que se obtiene mediante reducción catalítica de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina.
Realizaciones adicionales de la presente
invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
Los presentes inventores han estudiado
intensivamente un procedimiento para preparar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) mediante la reducción catalítica del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I). Como resultado, se ha encontrado que la formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto puede controlarse
eficazmente al llevar a cabo la reacción de reducción catalítica
bajo condiciones fuertemente ácidas. Además, se ha encontrado que
después de la terminación de la reacción, el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) formado como un subproducto puede retirarse
eficazmente al separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en presencia de agua. También se ha encontrado que, para
obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que tiene buena calidad al retirar
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
formada como un subproducto y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
coexistente de la
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
obtenida mediante la reducción catalítica de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina,
es extremadamente eficaz cristalizar en una solución acuosa.
La presente invención se elabora sobre la base
del nuevo conocimiento que se muestra anteriormente y se refiere a
un procedimiento para preparar un derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es un grupo alquilo, X
es -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- o -Hly-, en las
que los grupos \omega-amino de -Orn-, -Lys- y
-Hly- están protegidos por un grupo protector acilo, Y es un grupo
hidroxilo,
que comprende reducir catalíticamente un derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I):
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente; llevándose a cabo la reducción
catalítica mencionada anteriormente en un alcohol o un disolvente
que contiene el alcohol en presencia de un ácido fuerte que tiene
una concentración de 0,4 a 5 N, siendo la cantidad del ácido fuerte
al menos 3 equivalentes basados en un equivalente del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(1 mol) para controlar la formación de un derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
representado por la fórmula
(III):
en la que R, X e Y son iguales que
los mencionados
anteriormente.
Realizaciones preferidas de la presente invención
son evidentes a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Se explicará un procedimiento para preparar el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II) al reducir catalíticamente el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I) en la presente invención.
En la presente invención, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II) se produce al reducir
catalíticamente el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I) en un alcohol o un disolvente que
contiene el alcohol en presencia de un ácido fuerte que tiene una
concentración de 0,4 a 5 N, siendo la cantidad del ácido fuerte al
menos 3 equivalentes basados en un equivalente del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I) (1 mol).
En el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
que es un sustrato usado en la
presente invención, R es un grupo alquilo. Habitualmente, un grupo
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo
alquilo de cadena normal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos
de carbono, es preferible en vista de la facilidad para preparar el
sustrato anterior o la facilidad de eliminación en caso de
hidrólisis. Como sus ejemplos concretos puede emplearse, por
ejemplo, un grupo metilo o un grupo etilo y similares. Entre ellos,
es preferible un grupo etilo debido a que puede usarse comúnmente
como diversos agentes antihipertensivos tales como enelapril o uno
de sus productos
intermedios.
X en la fórmula (I) es -Ala-, -Gly-, -Leu-,
-Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- o -Hly-, en las que el grupo
\omega-amino de -Orn-, -Lys- y -Hly- está
protegido con un grupo protector acilo. Significan un residuo de
aminoácido en el que cada átomo de hidrógeno H y grupo hidroxi se
retira del grupo amino y el grupo carboxilo, respectivamente, de la
alanina, glicina, leucina, isoleucina, valina, ornitina, lisina u
homolisina, en las que el grupo \omega-amino de la
ornitina, lisina y homolisina se protege con un grupo protector
acilo.
Y en la fórmula (I) es un grupo hidroxi.
El X anterior puede tomarse junto con Y para
formar un grupo.
Como el grupo protector del grupo
\omega-amino de -Orn-, -Lys-, -Hly- o similares,
puede emplearse preferiblemente un grupo protector acilo tal como un
grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloílo, debido
a que el grupo protector acilo no se elimina fácilmente en el
momento de la reducción catalítica y no muestra una propiedad
nucleófila similar a otro grupo aminoácido neutro y, además, su
influencia sobre la concentración y el equivalente del ácido fuerte
que ha de añadirse en el momento de la reducción catalítica es
pequeña. Se prefiere particularmente el grupo trifluoroacetilo.
Como la combinación de X e Y, una combinación de
-Lys-, cuyo grupo \omega-amino se protege con un
grupo protector acilo, y un grupo hidroxilo; preferiblemente
-L-Lys-, cuyo grupo \omega-amino
se protege con un grupo protector acilo, y un grupo hidroxilo; más
preferiblemente -L-Lys-, cuyo grupo
\omega-amino se protege con un grupo
trifluoroacetilo, y un grupo hidroxilo es útil en la producción de
lisinopril. Además, una combinación de -Ala- y un grupo hidroxilo,
preferiblemente -L-Ala y un grupo hidroxilo, es útil
como un producto intermedio común en la producción de diversos
agentes antihipertensivos tales como enalapril.
En la fórmula (I), el derivado en el que el átomo
de carbono en la posición 1 al que está unido un grupo
alcoxicarbonilo tiene la configuración S, X es tipo L (es decir,
configuración S); o uno en el que, cuando X se toma junto con Y para
formar un grupo y el átomo de carbono al que está unido el grupo
carboxilo en el grupo es un átomo de carbono asimétrico, el átomo de
carbono tiene configuración S; generalmente es útil en la producción
de un agente antihipertensivo o uno de sus productos intermedios
(cuando el otro átomo de carbono asimétrico está presente, pueden
usarse los que tienen una configuración deseada con respecto al
átomo de carbono asimétrico).
En la presente invención, puede usarse
preferiblemente cualquier sustrato descrito anteriormente.
Particularmente, los representados por la fórmula (I) en la que una
combinación de -Ala- y un grupo hidroxilo; preferiblemente
-L-Ala- y un grupo hidroxilo; y una combinación de
-Lys-, cuyo grupo \omega-amino está protegido con
un grupo protector acilo, y un grupo hidroxilo; preferiblemente
-L-Lys, cuyo grupo \omega-amino
está protegido con un grupo protector acilo, y un grupo hidroxilo;
más preferiblemente -L-Lys-, cuyo grupo
\omega-amino está protegido protege con un grupo
trifluoroacetilo, y un grupo hidroxilo se seleccionan como la
combinación de X e Y y un grupo etilo o un grupo metilo se
selecciona como R; se convierten en derivados
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílicos
preferibles representados por la fórmula (I). Como sus ejemplos
concretos pueden emplearse
N-(etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
y
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
Entre ellos, se prefiere particularmente un compuesto que tiene
configuración 1S o uno que tiene una gran cantidad de un compuesto
que tiene configuración 1S.
El derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) anterior puede sintetizarse fácilmente al someter un
\beta-benzoilacrilato y un aminoácido o uno de sus
derivados a la reacción de adición de Michael en un alcohol o un
disolvente que contiene el alcohol, por ejemplo según se describe en
las Publicaciones de Patente Japonesa Examinadas Nº 22867/1991 y
4308/1992 y la Publicación de Patente Japonesa No Examinada Nº
336495/1994.
Como ejemplos del
\beta-benzoilacrilato anterior, puede emplearse
uno en el que se forma un éster de modo que el grupo éster es el R
anterior, el R preferido es el mismo que el R mencionado
anteriormente.
Como el \beta-benzoilacrilato,
están presentes dos tipos de isómeros tales como la forma trans y la
forma cis. Se prefiere un
trans-\beta-benzoilacrilato en
vista de la facilidad para preparar la sustancia y la mejora en el
rendimiento del compuesto preferible que contiene configuración
1S.
Como el aminoácido puede emplearse alanina,
glicina, leucina, isoleucina o valina. Como el derivado del
aminoácido, puede emplearse ornitina, lisina y homolisina, cuyos
grupos \omega-amino están protegidos con un grupo
protector acilo.
Entre estos aminoácidos o sus derivados, se
prefieren más la alanina y la lisina, cuyo grupo
\omega-amino está protegido con un grupo protector
acilo, y se prefieren particularmente -L-alanina y
-L-lisina, cuyo grupo \omega-amino
está protegido con un grupo protector acilo. El disolvente usado en
la reacción de adición de Michael es un alcohol o un disolvente que
contiene el alcohol, según se describe anteriormente. Se prefiere
usar el alcohol como el disolvente debido a que la reacción avanza
rápidamente y el rendimiento del compuesto preferible que tiene
configuración 1S es
alto.
alto.
Como el disolvente que contiene el alcohol, puede
emplearse particularmente un disolvente mixto de un alcohol y agua.
Se prefiere particularmente usar el disolvente mixto de un alcohol y
agua en vista de la mejora en la solubilidad de una base,
particularmente una base inorgánica, usada en la reacción de adición
de Michael, la mejora en la concentración de carga, la mejora en la
velocidad de reacción y la mejora en el rendimiento del compuesto
que tiene configuración 1S.
Como el alcohol como el disolvente usado en la
reacción de adición de Michael, puede emplearse generalmente un
alcohol monohidroxilado de cadena normal o cadena ramificada que
tiene 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de
carbono. Se prefiere emplear un alcohol correspondiente a un grupo
éster del \beta-benzoilacrilato de modo que el
grupo éster del compuesto deseado se convierta en el mismo que el
grupo éster incluso si se lleva a cabo transesterificación en el
momento de la reacción de adición de Michael. El alcohol
correspondiente al grupo éster significa, por ejemplo, metanol en el
caso del éster metílico y significa etanol en el caso del éster
etílico.
Cuando se emplea el disolvente mixto del alcohol
y agua, el contenido de agua es como mucho 50% (p/p),
preferiblemente como mucho 30% (p/p). El contenido de agua está
preferiblemente dentro de un intervalo de 2 a 30% (p/p), más
preferiblemente de 5 a 30% (p/p) en vista de la mejora en la
velocidad de reacción, la mejora en el rendimiento del compuesto
preferible que tiene configuración 1S y la mejora en el rendimiento
de reacción en el caso de efectuar una reducción catalítica
continua.
Como la base puede emplearse una amina primaria,
una amina secundaria, una amina terciaria, un hidróxido de amonio
cuaternario, una resina de intercambio iónico que los usa como un
grupo de intercambio, un hidróxido de metal alcalino, un hidróxido
de metal alcalinotérreo, un carbonato de metal alcalino o similares.
Entre ellos, se prefieren una amina terciaria, un hidróxido de
amonio cuaternario, un hidróxido de metal alcalino o un carbonato
de metal alcalino. Como su ejemplo, pueden emplearse trietilamina,
tri-n-propilamina, hidróxido de
tetrametilamonio, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido
sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico o similares,
preferiblemente hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidróxido
sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico, más
preferiblemente un compuesto potásico tal como hidróxido potásico o
un compuesto de litio tal como hidróxido de litio.
Con respecto a la cantidad del
\beta-benzoilacrilato y el aminoácido o su
derivado y la base que ha de usarse, una relación de equivalentes de
ellos basada en la base es aproximadamente 1 a 3:1:1, normalmente
aproximadamente 1:1:1, cuando 1 mol de cada uno de ellos corresponde
a un equivalente.
La temperatura de reacción está dentro de un
intervalo de aproximadamente -20º a 40ºC. Está dentro de un
intervalo de aproximadamente -20º a 20ºC, preferiblemente dentro de
un intervalo de -15º a 10ºC, en vista de la mejora en la velocidad
de reacción y la mejora en el rendimiento del compuesto preferible
que tiene configuración 1S.
Como un procedimiento de reacción, puede usarse
normalmente un procedimiento que comprende añadir una base durante
de varios minutos a 24 horas con agitación de modo que la base pueda
dispersarse suficientemente en una mezcla que contiene el
\beta-benzoilacrilato y el aminoácido o su
derivado y disolvente, o un procedimiento que comprende añadir el
aminoácido o su derivado y una base o una de sus mezclas durante de
varios minutos a 24 horas con agitación de modo que pueda
dispersarse suficientemente en una mezcla que contiene el
\beta-benzoilacrilato y disolvente.
Con respecto a la concentración de reacción, la
concentración del aminoácido o su derivado puede estar dentro de un
intervalo de 50 a 1500 mM, preferiblemente un intervalo de 100 a
1000 mM.
Como el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I), pueden usarse los preparados a partir de la solución de
reacción de Michael mediante extracción y (o) cristalización. Como
un procedimiento simple, la solución de adición de Michael también
puede usarse continuamente. Cuando se usa continuamente, se
prefieren aquellos en los que la velocidad de formación del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) es al menos 70%.
Como el X, Y y R en el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II):
producido al reducir el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I), pueden emplearse los mismos que
los descritos en el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
anterior. También es similar en cuanto a una combinación de X e
Y.
De acuerdo con esto, como ejemplos concretos
preferibles de derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II), pueden emplearse
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
Entre ellas, se prefieren particularmente un compuesto que tiene su
configuración 1S o uno que tiene una gran cantidad de un compuesto
que tiene configuración 1S.
Se usa un catalizador de reducción en la
reducción catalítica anterior. Como el catalizador de reducción,
pueden usarse los que tienen actividad catalítica y resistencia a
los ácidos preferidas, que se preparan al someter a un tratamiento
apropiado en el momento de preparar el catalizador para permitir que
la reacción principal deseada avance preferiblemente bajo las
condiciones de la presente invención.
Como el catalizador de reacción, puede usarse un
catalizador de reducción que puede usarse normalmente, tal como un
catalizador de paladio (Pd), un catalizador de níquel o un
catalizador de platino. Como ejemplos concretos del catalizador de
paladio, pueden emplease, por ejemplo, Pd-C,
Pd-alúmina, negro de Pd,
Pd-BaSO_{4}, Pd-zeolita,
Pd-sílice-alúmina y similares. Como
ejemplos concretos del catalizador de níquel, pueden emplearse, por
ejemplo, níquel Raney, boruro de Ni y similares. Como ejemplos
concretos de catalizador de platino, pueden emplearse, por ejemplo,
Pt-C, negro de Pt y similares. Entre ellos, el
catalizador de paladio se prefiere desde los puntos de vista
sintéticos de la mejora en la velocidad de reacción, la mejora en el
rendimiento de la reacción y el control de subproductos (tal como un
derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
representado por la fórmula (III) y un derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (IV) descritos posteriormente aquí).
Además, Pd-C, Pd-alúmina y
Pd-zeolita se prefieren en vista de lo descrito
anteriormente. Particularmente, Pd-C es el más
preferido. Como ejemplos de Pd-C,
Pd-alúmina y Pd-zeolita, pueden
emplearse, por ejemplo, los que tienen un contenido de paladio de
10%, 5%, 2% o 2% (alta actividad). El catalizador de reducción puede
usarse mediante reciclado.
La cantidad del catalizador de reducción usada
varía dependiendo del tipo del catalizador, el grado de soporte, su
actividad, la condición de reacción y similares, y no está
específicamente limitada. En el caso del catalizador de paladio, se
usa normalmente en una cantidad de como mucho 100% (p/p) como una
medida basada en el sustrato en base seca. En el caso de
Pd-C, se usa normalmente en una cantidad de 5 a 50%
(p/p) como una medida. Bajo la condición ácida fuerte de la presente
invención, puede obtenerse una velocidad de reacción suficiente
aunque no se use una gran cantidad del catalizador de reducción.
Como disolvente de reacción en la reacción de
reducción catalítica anterior, se usa un alcohol o un disolvente que
contiene el alcohol, según se describe anteriormente. Se prefiere
usar el alcohol como el disolvente en vista de la solubilidad del
sustrato y la mejora en el rendimiento de reacción, y similares.
Como el disolvente que contiene el alcohol, puede emplearse un
disolvente mixto de un alcohol y agua. Se prefiere emplear el
disolvente mixto del alcohol y agua en vista de la mejora en el
rendimiento de reacción.
Como el alcohol, se emplea generalmente un
alcohol alquílico que tiene el mismo grupo alquilo que el R
anterior. Se prefiere emplear un alcohol de cadena normal o cadena
ramificada que tiene 1 a 8 átomos de carbono en vista de la mejora
en la solubilidad del sustrato y la mejora en el rendimiento de
reacción. Se prefiere más emplear un alcohol monohidroxilado de
cadena normal o cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono
en vista del bajo coste, el manejo fácil y la facilidad de retirada
al separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) después de la terminación de la reacción. En general, se
prefiere emplear un alcohol correspondiente a un grupo alcoxilo del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) de modo que aunque el grupo alcoxilo del derivado (I) se someta
a transesterificación con el alcohol, el grupo alcoxilo sea el mismo
que el anterior a la transesterificación. El alcohol correspondiente
al grupo alcoxilo anterior es, por ejemplo, metanol en el caso del
grupo metoxi y es etanol en el caso del grupo etoxi. En el caso del
etanol, puede emplearse un etanol que contiene un desnaturalizante
tal como tolueno o metanol, que está disponible a bajo precio, por
ejemplo, puede usarse etanol que contiene tolueno como un
desnaturalizante.
Cuando se usa el disolvente mixto del alcohol y
agua, se emplea preferiblemente un alcohol cuyo contenido de agua
es como mucho 50% (p/p), preferiblemente como mucho 30% (p/p). Entre
ellos, se emplea preferiblemente un alcohol cuyo contenido de agua
está dentro de un intervalo de 2 a 30% (p/p), más particularmente en
un intervalo de 5 a 30% (p/p). Dependiendo de la condición de
reacción, en general, cuando el contenido de agua es superior o
inferior que el intervalo anterior, tiende a surgir un incremento de
la cantidad de impurezas, tales como el derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
representado por la fórmula (III):
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
representado por la fórmula
(IV):
en la que X e Y son iguales que los
definidos
anteriormente.
El disolvente anterior puede contener el otro
disolvente con tal de que no se ejerza una mala influencia.
La reacción de reducción catalítica se lleva a
cabo a una concentración de ácido fuerte de un intervalo de 0,4 a 5
N, preferiblemente 0,4 a 4 N, más preferiblemente 0,4 a 3 N, lo más
preferiblemente 0,5 a 3 N. Cuando la concentración de ácido fuerte
es inferior que el intervalo anterior, la formación de impurezas se
incrementa con la disminución de la velocidad de reacción. Por otra
parte, cuando es superior que el intervalo anterior, la velocidad de
formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) disminuye.
El término "normalidad (N)", que representa
la concentración del ácido fuerte anterior usado en la presente
invención, significa el número de equivalentes-gramo
de un soluto (en este caso, ácido fuerte) contenido en un litro de
una solución, de forma similar al caso de que la "normalidad
(N)" se usa para agua que contiene un ácido o un álcali. Por
ejemplo, 1 litro de solución de etanol que contiene 1 mol de ácido
sulfúrico tiene una concentración 2 N y 1 litro de una solución de
etanol que contiene 1 mol de cloruro de hidrógeno tiene una
concentración 1 N.
Cuando el ácido fuerte está presente en la
cantidad de al menos 3 equivalentes, normalmente un intervalo de
aproximadamente 3 a 15 equivalentes, preferiblemente de 3 a 12
equivalentes, más preferiblemente de 3 a 10 equivalentes, basados
en 1 mol de sustrato en caso de que 1 mol del sustrato corresponda a
1 equivalente, es posible controlar la formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto y maximizar el
rendimiento del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II).
Como el ácido fuerte, puede emplearse cloruro de
hidrógeno, ácido sulfúrico y similares. El cloruro de hidrógeno se
usa como un gas o una solución de ácido clorhídrico, preferiblemente
se emplea ácido clorhídrico en vista de la buena facilidad de
manejo. Sin embargo, el ácido sulfúrico es el más preferido en vista
del control de la formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto y la mejora en el
rendi-
miento de reacción del producto deseado. Aquellos pueden usarse solos o en combinación de dos o más ácidos fuertes.
miento de reacción del producto deseado. Aquellos pueden usarse solos o en combinación de dos o más ácidos fuertes.
Particularmente, cuando se emplean 4 a 10
equivalentes de ácido sulfúrico, preferiblemente 5 a 8 equivalentes,
en general, puede esperarse el control de la formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto y un alto
rendimiento del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), aunque otras condiciones varíen más o menos.
La presencia del ácido fuerte anterior contribuye
a la estabilización (control de la descomposición) de un sustrato
inestable, la mejora en la velocidad de reacción de reducción
catalítica, la mejora en la solubilidad del sustrato y el producto
(reducción en la cantidad del líquido de reacción) y el control de
impurezas, particularmente derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto.
Puesto que la acidez es demasiado alta bajo las
condiciones ácidas fuertes anteriores, un pH-metro
no puede dar un valor indicador apropiado. Llevar a cabo la
reacción bajo tal condición ácida fuerte es muy importante para
realizar el control de impurezas como subproductos, la reducción en
la cantidad del líquido de reacción y la reducción en el tiempo de
reacción y el alto rendimiento del producto deseado.
Bajo las condiciones ácidas fuertes anteriores,
se prefiere particularmente emplear un alcohol que tenga un
contenido de agua de 2 a 30% (p/p) como un disolvente de reacción y
emplear ácido sulfúrico como un ácido fuerte.
Con respecto a la concentración de carga en la
reacción de reducción, la concentración del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxofenilpropílico
(I) basada en el disolvente de reacción está normalmente dentro de
un intervalo de 0,1 a 1 mol/l, preferiblemente de 0,1 a 0,8 mol/l,
más preferiblemente de 0,2 a 0,7 mol/l. Cuando la reacción se lleva
a cabo dentro del intervalo de concentración anterior, pueden
conseguirse las ventajas de la presente invención, tales como dar el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
que tiene alta calidad con buen rendimiento y alta productividad.
Puesto que la condición ácida fuerte óptima varía con la
concentración de sustrato, se prefiere incrementar la concentración
de ácido
fuerte y disminuir la cantidad del ácido fuerte basada en el sustrato con un incremento de la concentración de carga.
fuerte y disminuir la cantidad del ácido fuerte basada en el sustrato con un incremento de la concentración de carga.
La temperatura de reacción en la reacción de
reducción catalítica está preferiblemente dentro de un intervalo de
0º a 60ºC, preferiblemente de 5º a 50ºC, más preferiblemente de 10º
a 35ºC, lo más preferiblemente de 15º a 30ºC. Cuando la temperatura
de reacción es superior que el intervalo anterior, la cantidad del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) se incrementa. Por otra parte, cuando la
temperatura de reacción es inferior que el intervalo anterior, la
velocidad de reacción se disminuye.
La reacción de reducción catalítica se lleva a
cabo preferiblemente con una potencia de agitación de al menos 0,2
kW/m^{3}, más preferiblemente al menos 0,4 kW/m^{3}, lo más
preferiblemente al menos 0,5 kW/m^{3}, a fin de evitar la
disminución en la velocidad de reacción y el incremento en la
formación de subproductos provocado por la falta de suministro de
hidrógeno (contacto). El límite superior de la potencia de agitación
no se fija específicamente y la reacción puede llevarse a cabo
normalmente a 2 kW/m^{3} o menos sin causar problemas.
La reacción de reducción catalítica anterior
puede llevarse a cabo bajo un intervalo de presión atmosférica
hasta aplicación de presión, por ejemplo de presión atmosférica a
196.133 Pa manométricos (20 kg/cm^{2} manométricos). De acuerdo
con la condición ácida fuerte anterior en la presente invención,
puede obtenerse una velocidad de reacción suficiente cuando la
presión de hidrógeno está dentro de un intervalo de aproximadamente
presión atmosférica a 98.066 Pa manométricos (10 kg/cm^{2}
manométricos), preferiblemente de presión atmosférica a 49.033 Pa
manométricos (5 kg/cm^{2} manométricos), más preferiblemente de
presión atmosférica a 19.613 Pa manométricos (2 kg/cm^{2}
manométricos) y, por lo tanto, no se requiere un equipo costoso
especial para aplicar presión a la reacción. Llevar a cabo la
reacción a baja presión de hidrógeno controla adicionalmente la
formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto.
En la reacción de reducción catalítica, se
prefiere detener la reacción antes de que desaparezca el producto
intermedio de reacción (forma alcohólica) representado por la
fórmula:
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente. Cuando la reacción todavía continúa
después de que desaparezca el producto intermedio de reacción, la
cantidad del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) se incrementa significativamente para
provocar un incremento en la cantidad de subproducto. La reacción se
detiene cuando el grado residual del producto intermedio de reacción
está dentro de un intervalo de 1 a 15%, preferiblemente de 2 a 10%.
El avance de la reacción (consumo del producto intermedio de
reacción) puede conocerse al verificar el avance de la reacción
(consumo del producto intermedio de reacción) usando HPLC, GC y
similares. También es posible emplear un método para detener la
reacción en el momento en el que se absorbe hidrógeno en una
extensión desde la cantidad requerida para completar la reacción
hasta una cantidad algo menor. En ese caso, se prefiere detener la
reacción cuando se absorbe aproximadamente 90% de
hidrógeno.
De acuerdo con el método para la reacción de
reducción catalítica de la presente invención, es posible obtener
una solución de reacción de alta concentración del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) (que tiene una concentración adecuada para la separación
llevada a cabo después de la terminación de la reacción, normalmente
un intervalo de aproximadamente 0,1 a 1 mol/l) que contiene una
cantidad muy pequeña del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) que no puede retirarse fácilmente
mediante purificación, en un tiempo corto, sin usar una gran
cantidad de un catalizador de reducción costoso y un equipo costoso
especial para la presión que se aplica a la reacción.
A continuación, se explicará el procedimiento
para separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) de la solución de reacción después de la terminación de la
reacción de reducción catalítica.
Después de la terminación de la reacción, en
primer lugar, el catalizador de reducción se filtra o se separa y
el ácido fuerte en la solución de reacción se neutraliza o se retira
(cuando el ácido fuerte es ácido clorhídrico, por ejemplo, también
es posible retirarlo en algún grado bajo presión reducida) y, a
continuación, un componente ácido, que no es favorable (requerido)
en el caso de separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) que está presente en la solución de reacción, se retira para
ajustar el pH de la solución de reacción hasta un valor cerca del
punto isoeléctrico del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II). El punto isoeléctrico del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), que varía más o menos con su tipo, está normalmente dentro de
un intervalo de pH 4,6 \pm 1.5, preferiblemente pH 4,6 \pm 1,0.
En el caso del pH dentro del intervalo anterior, la solubilidad del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en la solución acuosa se hace mínima.
Se prefiere emplear una base inorgánica como una
base para el ajuste del pH debido a que, en el caso de una base
inorgánica, el tratamiento del agua residual es fácil y la pérdida
del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) al agua residual puede reducirse mediante el efecto de
precipitación con sales. Generalmente, puede emplearse
preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de
metal alcalino, un hidrogenocarbonato de metal alcalino y similares.
Entre ellos, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido
sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o similares, se
prefiere en vista de la facilidad de manejo, y el que más se
prefiere es el hidróxido sódico. La base se emplea preferiblemente
como una solución acuosa tal como una solución de un intervalo de 2
a 20 N de solución de hidróxido sódico en vista de la facilidad de
operación. Particularmente, se emplea preferiblemente una solución
acuosa de hidróxido sódico (9 a 10 N). La base que ha de usarse no
se limita a esto, necesariamente. Aquellas pueden emplearse solas o
en una de sus combinaciones.
Para disolver la sal formada en el momento del
ajuste del pH en la solución acuosa, la retirada del alcohol de la
solución de reacción y la adición de agua se efectúan opcionalmente
antes o después del ajuste del pH. Se prefiere ajustar el contenido
del alcohol en la solución acuosa hasta un intervalo de
aproximadamente 0 a 20% (p/p), preferiblemente aproximadamente 0 a
10% (p/p), finalmente. Normalmente, se prefiere llevar esto a cabo
después del ajuste del pH en vista de la estabilidad del
producto.
Se prefiere generalmente ajustar la concentración
de la solución acuosa anterior hasta un valor cercano a una
concentración de saturación de la sal para minimizar la solubilidad
del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) mediante el efecto de precipitación con sal de la sal formada.
Sin embargo, puesto que la sal formada mediante reacción de
neutralización está contenida, habitualmente no es necesario añadir
una sal adicional.
En la reacción de reducción catalítica, el
derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) se forma normalmente como un subproducto en la
cantidad de aproximadamente 10% (p/p) o menos basada en el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), aunque la cantidad varía dependiendo de la condición de
reacción. El derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) puede hacerse permanecer en la solución acuosa,
junto con la sal formada mediante la reacción de neutralización o
el ajuste de pH, debido a la solubilidad comparativamente alta en
la solución acuosa dentro del intervalo de pH anterior. Por lo
tanto, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) puede separarse del derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) que queda en la solución acuosa al cristalizar
el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) formado mediante la reacción de reducción catalítica en la
solución acuosa o al someterlo a reparto o extraerlo en el
disolvente orgánico desde la solución acuosa.
Como el método para cristalizar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) de la solución acuosa, puede emplearse un método de
cristalización con concentración después del ajuste del pH
(incluyendo un método de cristalización de sustitución de disolvente
al reemplazar una solución del otro disolvente (tal como la solución
de reacción) por agua), un método de cristalización con enfriamiento
después del ajuste del pH, un método de cristalización con
neutralización al ajustar el pH hasta el intervalo de pH anterior,
un método de una de sus combinaciones, o similares. Entre esos
métodos de cristalización, el método de cristalización con
concentración después del ajuste del pH se usa de forma
particularmente preferible en vista de la capacidad de operación, la
calidad del cristal resultante, la propiedad de filtración, la
propiedad de secado y similares.
Como el método para extraer el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) de la solución acuosa, puede emplearse un método de extracción
discontinuo, un método de extracción continuo y similares.
Como el disolvente orgánico usado para la
extracción, puede emplearse, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado, un acetato, un éter, una cetona y similares. Si es
necesario, el otro disolvente orgánico, tal como tolueno, puede
usarse en combinación.
Como el hidrocarburo halogenado puede emplearse,
por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y similares. Como el
acetato, por ejemplo, un éster alquílico de cadena normal o cadena
ramificada que tiene 1 a 5 átomos de carbono se prefiere en vista
de la mejora en la solubilidad del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II). Particularmente, el acetato de etilo es el más preferido. Esto
es, el acetato de etilo es un disolvente de uso general y se maneja
fácilmente y, además, se retira fácilmente debido a su punto de
ebullición comparativamente bajo. Como el éter, por ejemplo, se
prefieren tetrahidrofurano,
metil-t-butil-éter o similares. Como
la acetona, por ejemplo, se prefiere
metil-etil-cetona,
metil-isobutil-cetona, acetona o
similares. Entre ellos, el cloruro de metileno, el acetato de
etilo, un disolvente mixto de cloruro de metileno y tolueno o un
disolvente mixto de acetato de etilo y tolueno se prefieren en
vista de la buena eficacia de extracción, la facilidad de retirada y
la facilidad de manejo.
En caso de separación, las impurezas pueden
retirarse al extraer las impurezas después de ajustar previamente el
pH de la solución acuosa hasta un intervalo de pH distinto al
intervalo de pH anterior, por ejemplo, un intervalo de pH menor que
3,1 o mayor que 6,1, o la capa orgánica después de extraerse puede
lavarse con agua dentro del intervalo de pH anterior, antes de
cristalizar o extraer el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
II con el propósito de evitar la inclusión de impurezas en el
momento de cristalizar o extraer el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II).
El derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) es propenso a cristalizarse en la solución acuosa y, por lo
tanto, se usa preferiblemente un método de separación por medio del
método de cristalización anterior. Particularmente, se emplea
preferiblemente el método de cristalización con concentración
(incluyendo un método de cristalización con sustitución del
disolvente al reemplazar una solución del otro disolvente (tal como
la solución de reacción) por agua) después del ajuste del pH.
La operación de separación se lleva a cabo a una
temperatura de como mucho 100ºC, normalmente un intervalo de 5º a
90ºC, preferiblemente de 10ºC a 80ºC.
La cristalización se efectúa a una temperatura de
no menos de 30ºC de un buen modo, preferiblemente a una temperatura
alta de un intervalo de 40º a 70ºC. La cristalización a una
temperatura alta dentro del intervalo anterior contribuye a dar un
cristal que tiene alta pureza y buena propiedad de separación.
La solución acuosa en el procedimiento de
separación de la presente invención significa una solución acuosa
que contiene esencialmente agua como disolvente (el contenido de
agua en el disolvente es al menos 70%, preferiblemente al menos 80%,
más preferiblemente al menos 90%). Por ejemplo, puede contener una
pequeña cantidad del otro disolvente, tal como un alcohol (por
ejemplo, etanol usado en la reacción) con tal de que no se ejerza
una mala influencia.
Después de la operación de cristalización
anterior, el cristal resultante se separa y se lava mediante un
método conocido tal como separación centrífuga, filtración a
presión, filtración bajo presión reducida. Después de la operación
de extracción anterior, la solución de extracción se concentra bajo
presión atmosférica o presión reducida mediante un método conocido
para dar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II).
Así, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) puede obtenerse con alto rendimiento en un intervalo de 70 a
90%.
De acuerdo con la presente invención, se controla
la formación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) como un subproducto en el momento de la
reducción catalítica y, al mismo tiempo, el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) formado como un subproducto se retira
eficazmente en la solución acuosa. Por otra parte, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) deseado puede obtenerse con alto rendimiento a partir de la
solución salina acuosa formada por neutralización. No se requiere
normalmente otra etapa para retirar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) mediante purificación, pero puede efectuarse la
purificación para dar un producto que tenga una pureza superior.
Como el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxofenilpropílico
(I) preferible, al que se aplica el método anterior de la presente
invención, pueden emplearse aquellos en los que la combinación de X
e Y es -L-Ala- y un grupo hidroxilo, o
-L-Lys-, cuyo grupo \omega-amino
está protegido con un grupo protector acilo, y un grupo hidroxilo.
En ese caso, para separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), en el que la combinación de X e Y es -L-Ala- y
un grupo hidroxilo, o -L-Lys-, cuyo grupo
\omega-amino está protegido con un grupo protector
acilo, y un grupo hidroxilo, se usa preferiblemente un procedimiento
para cristalizarlo en la solución acuosa y separar el cristal
resultante según se describe anteriormente. En ese caso, pueden
obtenerse varias ventajas tales como que se obtenga una gran
cantidad del cristal a partir de la solución salina acuosa formada
mediante neutralización, que la etapa sea simple, que no se use
adicionalmente un disolvente orgánico y que el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) pueda retirarse eficazmente. Se prefiere
particularmente separar
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
formada al usar
N-(1-etoxicarbonil-3-oxofenilpropil)-L-alanina.
Como el método para cristalizar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en el que la combinación de X e Y es -L-Ala- y
un grupo hidroxilo, o -L-Lys-, cuyo grupo
\omega-amino está protegido con un grupo protector
acilo, y un grupo hidroxilo, de la solución acuosa, puede usarse un
método de cristalización con concentración (incluyendo un método de
cristalización con sustitución de disolvente al sustituir una
solución del otro disolvente) tal como la solución de reacción por
agua), después del ajuste del pH, un método de cristalización con
enfriamiento después del ajuste del pH, un método de cristalización
con neutralización al ajustar el pH hasta el intervalo de pH
anterior, uno de sus métodos de combinación, o similares, según se
describe anteriormente. Normalmente, se prefiere el método de
cristalización con concentración (incluyendo un método de
cristalización con sustitución de disolvente al sustituir una
solución del otro disolvente (tal como una solución de reacción) por
agua) después del ajuste del pH. En la cristalización, las impurezas
pueden retirarse al extraer las impurezas después de ajustar
previamente el pH de la solución acuosa hasta un intervalo de pH
distinto del intervalo de pH anterior, por ejemplo un intervalo de
pH menor que 3,1 o mayor que 6,1, antes de la cristalización, con el
propósito de evitar la inclusión de impurezas en el cristal.
La cristalización puede llevarse a cabo a una
temperatura de un intervalo de 0º a 100ºC, normalmente 5º a 90ºC,
preferiblemente 10º a 80ºC, pero preferiblemente no es menor que
30ºC, más preferiblemente un intervalo de 40º a 70ºC. La
cristalización a una temperatura alta dentro del intervalo anterior
contribuye a dar un cristal que tiene alta pureza y buena propiedad
de separación. Finalmente, el rendimiento puede incrementarse al
enfriar hasta no más de 25ºC, preferiblemente 20ºC.
A continuación, se explicará el procedimiento de
la presente invención para obtener el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) a partir del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II) con el que coexiste el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (IV).
Cuando el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) coexiste como una impureza con el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
puede obtenerse al cristalizarlo o extraerlo en presencia de agua
para retirar el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(VI) seguido por separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II).
El procedimiento anterior puede ser igual que el
procedimiento de separación en el procedimiento de la presente
invención para preparar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II).
El procedimiento anterior se efectúa
preferiblemente en presencia de agua cuyo pH se ajusta hasta un
valor cercano al punto isoeléctrico del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II). El punto isoeléctrico del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), que varía más o menos con su tipo, está normalmente dentro de
un intervalo de pH 4,6 \pm 1,5, especialmente pH 4,6 \pm 1,0. En
el caso del pH dentro del intervalo anterior, la solubilidad del
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en la solución acuosa se hace mínima.
También puede obtenerse al disolver el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) con el que coexiste el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) con un ácido o un álcali, ajustar el pH de la solución
resultante hasta un valor cercano al punto isoeléctrico del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II), seguido por recristalización o seguido por extracción y
recristalización adicional o reparto al reemplazar el
disolvente.
La recristalización y la extracción pueden
efectuarse mediante el mismo método de cristalización o método de
extracción del procedimiento de separación anterior.
El derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) también puede obtenerse al disolver el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) con el que coexiste el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) en un disolvente orgánico, diluir con o reemplazar el
disolvente orgánico por agua para retirar el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) en agua y cristalizar.
El derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) también puede obtenerse al disolver el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) con el que coexiste el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) en un disolvente orgánico, lavar la solución resultante con
agua para retirar el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) y cristalizarlo en la capa orgánica formada después del
lavado.
De acuerdo con el procedimiento anterior, el
derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV) se retira eficazmente en presencia de agua y el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) puede obtenerse con buen rendimiento.
Cuando el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) contiene el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) como una impureza, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) también puede purificarse para incrementar adicionalmente la
pureza del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) al retirar el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) y separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) en presencia de agua, usando el procedimiento anterior.
A continuación, se explicará el procedimiento de
la presente invención para obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
mediante cristalización a partir de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
con la que coexiste al menos una de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Al cristalizar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en una solución acuosa, pueden retirarse eficazmente
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
(derivado carboxi) y similares.
Cuando la
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
formada mediante la reducción catalítica usando el procedimiento de
la presente invención se separa mediante el método de cristalización
en la solución acuosa anterior en el procedimiento de la presente
invención, muestra baja solubilidad en una solución acuosa que
contiene la sal formada mediante la neutralización y se obtiene con
alto rendimiento de cristalización.
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
formada como un subproducto mediante la reducción catalítica se
retira en la solución acuosa.
Como la sal mencionada anteriormente, se prefiere
el sulfato sódico, cloruro sódico y similares, debido a que la
cantidad de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
cristalizada se incrementa mediante el efecto de precipitación con
sal. En particular, se prefiere el sulfato sódico.
En el método de cristalización anterior, el pH se
ajusta hasta un valor cercano al punto isoeléctrico de la
N-(1-etoxicarbonil)-3-fenilpropil-L-alanina.
Aunque el punto isoeléctrico de la
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
es pH 4,6, se obtiene con alto rendimiento de cristalización si el
pH se ajusta hasta pH 4,6 \pm 1,5, preferiblemente pH 4,6 \pm
1,0.
El cristal resultante se separa, se lava y a
continuación se recoge usando un método tal como separación
centrifugada, filtración a presión o filtración bajo presión
reducida.
Se ha encontrado que, cuando la solución de
reacción obtenida mediante la reacción de reducción catalítica de
la presente invención se usa empleando
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
con la que coexiste el isómero
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina,
el isómero
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
formado junto con la
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
(forma carboxi) puede retirarse eficazmente en la solución acuosa
mediante el método de cristalización en solución acuosa. A
propósito, el producto intermedio de reacción puede retirarse
fácilmente al usar el método de cristalización anterior.
La
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
con la que coexiste el isómero
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
puede obtenerse fácilmente, por ejemplo, al someter el
\beta-benzoilacrilato de etilo y
(S)-alanina a la reacción de adición de Michael en
presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino, un
carbonato de metal alcalino, un hidrogenocarbonato de metal alcalino
o una amina según se describe en la publicación de Patente Japonesa
Examinada Nº 22867/1991 y la Publicación de Patente Japonesa No
Examinada Nº 129260/1987.
Cuando se emplea una
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
que tiene una gran cantidad de una que tiene configuración 1S,
preferiblemente que contiene como mucho 30% de una que tiene
configuración 1R, puede obtenerse una alta calidad de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que tiene poco contenido de isómero 1R.
En la cristalización en el procedimiento
anterior, el pH se ajusta hasta un valor cercano al punto
isoeléctrico de la
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
un intervalo de pH de 4,6 \pm 1,5, preferiblemente pH 4,6 \pm
1,0.
Al usar el procedimiento de la presente invención
para obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
mediante cristalización, puede obtenerse una alta calidad de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que contiene una cantidad muy pequeña de isómero
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
simplemente y eficazmente, con buena productividad como un cristal,
aunque la reacción de reducción catalítica se efectúe empleando
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
con la que coexiste el isómero
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
como un sustrato.
Realizaciones básicas preferidas de la invención
se explicarán posteriormente aquí, sin embargo, la invención no está
limitada a las realizaciones.
Se explicará la producción de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
a partir de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina.
Se disuelve
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 90/10] (100 g, 0,34 moles) en 1100 ml de un etanol que
contiene 5 a 15% (p/p) de agua, que contiene ácido sulfúrico 2 N
(concentración del sustrato: 0,3 mol/l, cantidad de ácido sulfúrico
basada en el sustrato: 6 equivalentes). Se añade a esto Pd al 5%-C
(20 g) y, inmediatamente después de la adición, la mezcla obtenida
se mezcla suficientemente y se dispersa con suministro de una
cantidad suficiente de hidrógeno a una potencia de agitación de un
intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{2} bajo la presión de un intervalo de
presión atmosférica a 49.033 Pa manométricos (0,5 kg/cm^{2}
manométricos) y se hace reaccionar a un intervalo de 20º a 25ºC.
Mientras la reacción se verifica con HPLC, el suministro de
hidrógeno se detiene en el momento en el que el hidrógeno es
absorbido en una extensión desde 90% de la cantidad requerida hasta
algo más. A continuación, la atmósfera se reemplaza rápidamente por
un gas inerte tal como hidrógeno gaseoso para detener la reacción.
El tiempo requerido para la reacción es como mucho 10 horas. Se
retira rápidamente Pd-C mediante filtración y la
torta de Pd-C se lava con un etanol que contiene 5 a
10% (p/p) de agua en una cantidad dentro de un intervalo del mismo
volumen que el de la torta de Pd-C hasta dos veces
el volumen. Después de que se añadieran 250 ml de agua al filtrado
resultante, el filtrado se neutralizó (pH 4,5) al añadir lentamente
gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (p/p) de
modo que la temperatura interna no superara un intervalo de 20º a
30ºC. El filtrado se concentra a la temperatura interna de un
intervalo de 50º a 60ºC bajo presión reducida y a continuación se
concentra bajo presión reducida añadiendo apropiadamente agua para
cristalizar lentamente con sustitución por agua. Finalmente, el
contenido de etanol es como mucho 2% (p/p), el contenido de sulfato
sódico es 10% (p/p) y el pH es 5,0. Después de enfriar hasta una
temperatura interna de un intervalo de 20º a 25ºC, los cristales
resultantes se separan con separador centrífugo para eliminar el
filtrado suficientemente. Los cristales se lavan con agua en una
cantidad doble de la torta y se deja que el agua se elimine
suficientemente para obtener cristales de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
que tienen buena calidad (contenido de agua: 15 a 20% (p/p) (base en
húmedo) (rendimiento: 75 a 80%). La calidad después del secado a
vacío (40º a 70ºC, 4000 a 13 Pa (30 mm de Hg a 0,1 mm de Hg)) es
como sigue: pureza por HPLC: no menor que 99% (p/p), el contenido de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
no mayor que 0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
no mayor que 0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina:
no mayor que 0,1% (p/p), el residuo al someter a ignición (sustancia
residual obtenida después de reducir a cenizas a una temperatura de
aproximadamente 600ºC): no mayor que 0,1% (p/p).
Se explicará posteriormente aquí la producción de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
a partir de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
al usar la solución de reacción obtenida mediante la reacción de
adición de Michael.
Se añaden
N^{2}-trifluoroacetil-L-lisina
(140 g, 0,58 moles) y
trans-\beta-benzoilacrilato de
etilo (120 g, 0,59 moles) a 1300 ml de un etanol que contiene 5 a
10% (p/p) de agua. Se añade a esto una solución acuosa de hidróxido
de litio 4 N (145 ml, 0,58 moles) a -10ºC durante 5 horas, seguido
por agitación continua durante 1 hora. Como la cantidad de ácido
fuerte en la reducción catalítica además de la cantidad para la
neutralización de un álcali, se añade ácido sulfúrico al 97% (p/p)
(138 g, 1,37 moles) manteniendo a la temperatura interna de como
mucho 5ºC durante 15 minutos. La materia insoluble se retira
mediante filtración y se lava con 100 ml de un etanol que contiene 5
a 10% (p/p) de agua y a continuación el líquido de lavado resultante
se mezcla con el filtrado. Se añade Pd al 10%-C (42 g) a la mezcla
del filtrado y el líquido de lavado. La mezcla se mezcla
suficientemente y se dispersa con suministro de una cantidad
suficiente de hidrógeno a una potencia de agitación de un intervalo
de 0,5 a 1 kW/m^{3} bajo la presencia de un intervalo de presión
atmosférica a 98.066 Pa manométricos (1 kg/cm^{2} manométricos) y
se hace reaccionar a un intervalo de 25ºC a 30ºC (concentración de
sustrato: 0,3 mol/l, concentración de ácido sulfúrico: 13 N,
cantidad de ácido sulfúrico basada en el sustrato: 4 equivalentes).
Mientras la reacción se verifica con HPLC, el suministro de
hidrógeno se detiene en el momento en el que el hidrógeno es
absorbido en una extensión desde 90% de la cantidad requerida hasta
algo más. A continuación, la atmósfera se reemplaza rápidamente por
un gas inerte tal como nitrógeno gaseoso para detener la reacción.
El tiempo requerido para la reacción es como mucho 10 horas. El
Pd-C se retira rápidamente mediante filtración y la
torta de Pd-C se lava con un etanol que contiene 5 a
10% (p/p) de agua en una cantidad dentro de un intervalo desde el
mismo volumen que el de la torta de Pd-C hasta dos
veces el volumen. Después de que se añadieran 400 ml de agua al
filtrado resultante, el filtrado se neutralizó (pH 5) añadiendo
lentamente gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al
30% (p/p) de modo que la temperatura interna no superara un
intervalo de 20 a 30ºC. El filtrado se concentra a la temperatura
interna de un intervalo de 50º a 70ºC bajo presión reducida y a
continuación se concentra bajo presión reducida añadiendo
apropiadamente agua para cristalizar lentamente con sustitución por
agua. Finalmente, el contenido de etanol es como mucho 3% (p/p) y el
pH es 5,1. Después de enfriar hasta una temperatura interna de un
intervalo de 20ºC a 30ºC, los cristales resultantes se separan con
separador centrífugo para eliminar el filtrado suficientemente. Los
cristales se lavan con agua en una cantidad doble de la torta y se
deja que el agua se elimine suficientemente para obtener cristales
de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
que tienen buena calidad (1S/1R = 75 a 85/15 a 25) (contenido de
agua: 20 a 30% (p/p) (base en húmedo) (rendimiento: 60 a 70%). La
calidad después del secado a vacío (40º a 70ºC, 4000 a 13 Pa (30 mm
de Hg a 0,1 mm de Hg)) es como sigue: pureza por HPLC: no menor que
96% (p/p), el contenido de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
no mayor que 0,3% (p/p), el contenido de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
no mayor que 0,2% (p/p).
La presente invención se describe y explica más
específicamente por medio de los siguientes Ejemplos, pero debe
entenderse que la presente invención no se limita a los
Ejemplos.
El avance de la reacción (consumo de producto
intermedio de reacción) en la reducción catalítica y la
determinación cuantitativa del producto separado en los Ejemplos de
la presente invención se efectuaron básicamente al usar el siguiente
método analítico de HPLC. El equivalente del ácido fuerte basado en
un derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) (sustrato) significa un equivalente del ácido fuerte cuando 1
mol del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(I) se toma como 1 equivalente.
Producción de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
mediante reducción catalítica de
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina.
Determinación cuantitativa del avance de la
reacción (consumo de producto intermedio de reacción) y el
producto
(HPLC)
- Columna:
- FINEPAK SIL-C18-5 disponible comercialmente de JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm de diámetro x 250 mm
Temperatura de la columna: 40ºC
Caudal: 1,5 ml/min
Detección: UV210 nm
Eluyente: tampón de fosfato 60 mM (pH
2,5)/acetonitrilo = 85/15 (v/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación cuantitativa de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
(HPLC)
- Columna:
- YMC-ODS-A-302 disponible comercialmente de YMC CO., LTD. 4,6 mm de diámetro x 150 mm
Temperatura de la columna: 25ºC
Caudal: 1,0 ml/min
Detección: refractómetro diferencial
- Eluyente:
- solución mixta de una solución preparada al disolver 6,8 g de KH_{2}PO_{4} en 900 ml de agua de alta pureza, ajustar el pH de la solución resultante hasta 2,5 con solución acuosa de H_{3}PO_{4} al 85% (p/p), seguido por añadir agua de alta pureza para dar 1000 ml de solución y 1500 ml de metanol
\vskip1.000000\baselineskip
Producción de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
mediante reducción catalítica de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
Determinación cuantitativa del avance de la
reacción (consumo de producto intermedio de reacción) y el
producto
(HPLC)
- Columna:
- FINEPAK SIL-C18-5 disponible comercialmente de JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm de diámetro x 250 mm
Temperatura de la columna: 40ºC
Caudal: 1,0 ml/min
Detección: UV210 nm
Eluyente: tampón de fosfato 60 mM (pH
2,5)/acetonitrilo = 65/35 (v/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación cuantitativa de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(HPLC)
- Columna:
- COSMOSIL 5C-18-AR disponible comercialmente de NACALAI TESQUE, INC. 4,6 mm de diámetro x 250 mm
Temperatura de la columna: 50ºC
Caudal: 2,0 ml/min
Detección: UV210 nm
Eluyente: tampón de fosfato 60 mM (pH
2,5)/acetonitrilo = 72/28 (v/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Producción de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-prolina
mediante reducción catalítica de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-prolina
Determinación cuantitativa del avance de la
reacción (consumo de producto intermedio de reacción) y el
producto
(HPLC)
- Columna:
- FINEPAK SIL-C18-5 disponible comercialmente de JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm de diámetro x 250 mm
Temperatura de la columna: 45ºC
Caudal: 1,0 ml/min
Detección: UV210 nm
Eluyente: tampón de fosfato 60 mM (pH
2,5)/acetonitrilo = 65/35 (v/v)
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación cuantitativa de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-prolina
(HPLC)
- Columna:
- FINEPAK SIL-C18-5 disponible comercialmente de JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm de diámetro x 250 mm
Temperatura de la columna: 45ºC
Caudal: 0,8 ml/min
Detección: UV210 nm
Eluyente: tampón de fosfato 60 mM (pH
2,5)/acetonitrilo = 50/50 (v/v)
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 milimoles) a 105 ml de etanol que
contenía 7% (p/p) de agua, que contenía ácido sulfúrico 1,9 N. Se
añadió a esto Pd al 5%-C (5,0 g) que contenía 50% (p/p) de agua y la
reducción catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno
(presión atmosférica) bajo las condiciones de una temperatura
interna de aproximadamente 20ºC y una potencia de agitación de un
intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3} (cantidad de ácido sulfúrico basada
en el sustrato: 6 equivalentes). El suministro de hidrógeno se
detuvo en el momento en el que el hidrógeno se absorbía en 90% y
algo más de la cantidad requerida. Y, a continuación, la atmósfera
se reemplazó rápidamente por nitrógeno para detener la reacción. El
Pd-C se retiró rápidamente mediante filtración y la
torta de Pd-C se lavó concienzudamente con 10 ml de
etanol, que contenía 7% (p/p) de agua, y 5 ml de agua. Después de
que se añadieran 30 ml de agua al filtrado resultante, el filtrado
se neutralizó (pH 4,5) al añadir lentamente gota a gota una solución
acuosa de hidróxido sódico al 30% (p/p). El filtrado se concentró a
una temperatura interna de un intervalo de 40º a 60ºC bajo presión
reducida y a continuación se concentró bajo presión reducida
añadiendo apropiadamente agua para obtener una suspensión con
sustitución por agua. El contenido de etanol en la suspensión era 3%
(p/p), el contenido de sulfato sódico era 9% (p/p) y el pH era 5,0.
Después de enfriar hasta una temperatura interna de 20ºC, el cristal
se filtró y se lavó con agua en una cantidad doble de la torta. El
cristal resultante se secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa (30 mm de Hg a
0,1 mm de Hg)) en un intervalo de 40º a 60ºC para obtener
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(6,3 g, 23 milimoles). El rendimiento era 75%. Pureza por HPLC:
99,3% (p/p), el contenido de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
no detectado, el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina:
0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina:
menor que 0,1% (p/p), residuo al someter a ignición: 0,1% (p/p).
Se añadió
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
[(1S/1R) = 79/21] (7,0 g, 15,7 milimoles) a 100 ml de etanol que
contenía 10% (p/p) de agua, que contenía ácido sulfúrico 0,9 N. Se
añadió a esto Pd al 5%-C (5,6 g) que contenía 50% (p/p) de agua y la
reducción catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno
(presión atmosférica) bajo las condiciones de una temperatura
interna de aproximadamente 35ºC y una potencia de agitación de un
intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3} (cantidad de ácido sulfúrico basada
en el sustrato: 6 equivalentes). El suministro de hidrógeno se
detuvo en el momento en el que el hidrógeno se absorbía en 90% y
algo más de la cantidad requerida. Y, a continuación, la atmósfera
se reemplazó rápidamente por nitrógeno para detener la reacción. La
cantidad de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
como un subproducto basado en
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
era 7% (p/p). El Pd-C se retiró rápidamente
mediante filtración y la torta de Pd-C se lavó
concienzudamente con 10 ml de etanol, que contenía 7% (p/p) de
agua, y 5 ml de agua. Después de que se añadieran 100 ml de agua al
filtrado resultante, el filtrado se neutralizó (pH 4,6) al añadir
lentamente gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al
30% (p/p). El filtrado se concentró a una temperatura interna de un
intervalo de 40º a 60ºC bajo presión reducida y a continuación se
concentró bajo presión reducida añadiendo apropiadamente agua para
obtener una suspensión con sustitución por agua. El contenido de
etanol en la suspensión era 2% (p/p), el contenido de sulfato sódico
era 6% (p/p) y el pH era 5,1. Después de enfriar hasta una
temperatura interna de 25ºC, el cristal de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
se filtró y se lavó con agua en una cantidad doble de la torta. El
cristal resultante se secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa (30 mm de Hg a
0,1 mm de Hg)) en un intervalo de 40º a 60ºC para obtener
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
((1S/1R) = 79/21) 5,4 g (12,6 milimoles). El rendimiento era 80%.
Pureza por HPLC: 98,6% (p/p), el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
0,2% (p/p), el contenido de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
0,1% (p/p), residuo al someter a ignición: 0,2% (p/p).
(Ejemplo de
Referencia)
Usando
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-prolina
[(1S/1R) = 2] (5,0 g, 9,4 milimoles), se efectuó la reducción
catalítica en 70 ml de etanol que contenía 7% (p/p) de agua, que
contenía ácido sulfúrico 1,4 N, de la misma manera que se describe
en el Ejemplo 1 (cantidad de ácido sulfúrico basada en el sustrato:
5 equivalentes). El Pd-C se retiró mediante
filtración y la torta de Pd-C se lavó con 20 ml de
etanol que contenía 7% (p/p) de agua. Se añadió agua (10 ml) al
filtrado resultante que se neutralizó (pH 4,6) al añadir lentamente
gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al 30% (p/p). El
filtrado se concentró bajo presión reducida a la temperatura interna
de 20ºC para retirar el etanol. Después de enfriar hasta 10ºC, se
añadieron 50 ml de agua fría, seguido por extraer 3 veces con 50 ml
de cloruro de metileno a un intervalo de 5º a 15ºC. La capa de
cloruro de metileno resultante se lavó con 20 ml de agua fría a un
intervalo de 5º a 15ºC y a continuación se mantuvo en un congelador
durante 2 días. Después de que el hielo se retirara, al capa se
concentró bajo presión reducida a una temperatura interna de como
mucho 20ºC para dar un concentrado que contenía
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-prolina
[(1S/1R) = 2]. El rendimiento era 80%. El contenido de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina
era 0,2% (p/p) y el contenido de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina
era 0,1% (p/p). El concentrado resultante se concentró
completamente hasta sequedad y, después de disolverlo en 20 ml de
metil-t-butil-éter, la solución se
concentró usando un evaporador (temperatura del baño: 20ºC) para
reducir el volumen hasta la mitad. Se añadió un cristal seminal de
N^{2}-((1S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina
y la solución se cristalizó dejando reposar en un refrigerador. El
cristal resultante se filtró rápidamente y a continuación se lavó
con 2 ml de
metil-t-butil-éter/metilciclohexano
(7/3 (v/v)) fríos inmediatamente después de la filtración. El
cristal húmedo resultante se disolvió en 10 ml de
metil-t-butil-éter y la solución se
cristalizó dejando reposar en un refrigerador. Agitando
vigorosamente la suspensión a 10ºC, se añadieron lentamente 3 ml de
metilciclohexano. El cristal resultante se filtró rápidamente y a
continuación se lavó con 2 ml de
metil-t-butil-éter/metilciclohexano
(7/3) (v/v)) fríos inmediatamente después de la filtración. El
cristal se secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa (30 mm de Hg a 1 mm de Hg))
a un intervalo de 20º a 45ºC y se mezcló con una mezcla de 10 ml de
agua y 0,24 g de carbonato sódico. Una solución acuosa de hidróxido
sódico al 10% (p/p) se añadió lentamente a 40ºC para mantener el pH
no menor que 12,5. Cuatro horas después de la adición, el pH se
ajustó hasta 8 con ácido clorhídrico al 35% (p/p), se añadieron 10
ml de cloruro de metileno y a continuación el pH se ajustó hasta 5
al añadir ácido clorhídrico al 35% (p/p). La capa de cloruro de
metileno se separó y la capa acuosa se concentró bajo presión
reducida al usar un evaporador (temperatura del baño 45ºC). La capa
acuosa se concentró para reducir el volumen hasta un cuarto y a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para
dar una suspensión espesa. El cristal resultante se filtró y se lavó
con 2 ml de agua. El cristal húmedo resultante se secó a vacío (30
mm de Hg a 1 mm de Hg) a 50ºC para dar dihidrato de
N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina
(dihidrato de lisinopril) (0,9 g, 2,1 milimoles). El rendimiento era
33%. Pureza por HPLC: 98% (p/p), el contenido de un derivado de
dicetopiperazina: menor que 0,1% (p/p).
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] 5,0 g (17 milimoles) a 100 ml de etanol que
contenía 10% (p/p) de agua, que contenía HCl 0,5 N. Se añadió a esto
Pd al 5%-C (5,0 g) que contenía 5% (p/p) de agua y la reducción
catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno (presión
atmosférica) bajo las condiciones de una temperatura interna de un
intervalo de aproximadamente 15º a 25ºC y una potencia de agitación
de un intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3} (cantidad de HCl basada en el
sustrato: 3 equivalentes). El suministro de hidrógeno se detuvo en
el momento en el que el hidrógeno se absorbía en 90% de la cantidad
requerida. A continuación, la atmósfera se reemplazó rápidamente por
nitrógeno para detener la reacción. El grado residual del producto
intermedio de reacción era 10%, el grado de formación de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 82%, el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
era 0,2% (p/p) y el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
era 7% (p/p). El Pd-C se retiró rápidamente mediante
filtración y la torta de Pd-C se lavó
concienzudamente con 10 ml de etanol, que contenía 7% (p/p) de agua,
y 5 ml de agua. Después de que se añadieran 30 ml de agua al
filtrado resultante, el filtrado se neutralizó (pH 4,5) al añadir
lentamente gota a gota una solución acuosa de hidróxido sódico al
30% (p/p). El filtrado se concentró a la temperatura interna de 50ºC
bajo presión reducida y a continuación se concentró bajo presión
reducida añadiendo apropiadamente agua para dar una suspensión con
sustitución por agua. El contenido de etanol en la suspensión era 2%
(p/p), el contenido de sulfato sódico era 9% (p/p) y el pH era 5,0.
Después de enfriar hasta una temperatura interna de 20ºC, el cristal
se filtró y se lavó con agua en una cantidad doble de la torta. El
cristal resultante se secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa) (30 mm de Hg a
1 mm de Hg)) a un intervalo de 40º a 60ºC para dar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
3,1 g (11 milimoles). El rendimiento era 73%. Pureza por HPLC: 99,1%
(p/p), el contenido de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina:
0,2% (p/p), el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina:
0,1% (p/p).
Se añadieron
N^{\omega}-trifluoroacetil-L-lisina
(12,1 g, 50 milimoles) y
trans-\beta-benzoilacrilato de
etilo (10,2 g, 50 milimoles) a 125 ml de etanol que contenía 6%
(p/p) de agua. Una solución acuosa de hidróxido de litio 4 N (12,5
ml, 50 milimoles) se añadió a -8ºC durante 2 horas, seguido por
agitación continua durante 30 minutos. El grado de formación de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
era 90%. Como una cantidad de un ácido fuerte en el momento de la
reducción catalítica, además de un contenido para la neutralización
de un álcali, se añadió ácido sulfúrico al 95% (p/p) (17,7 g, 175
milimoles) manteniendo a una temperatura interna de como mucho 0ºC
durante 15 minutos. El material insoluble se retiró mediante
filtración y el filtrado se lavó con 125 ml de etanol que contenía
6% (p/p) de agua y a continuación el líquido de lavado resultante se
mezcló con el filtrado. Se añadió a la mezcla del filtrado y el
lavado Pd al 5%-C (15 g) que contenía 50% (p/p) de agua y la
reducción catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno de un
intervalo de presión de presión atmosférica a 98.066 Pa manométricos
(1 kg/cm^{2} manométrico) bajo las condiciones de una temperatura
interna de aproximadamente 35ºC y una potencia de agitación de 1
kW/m^{3} (concentración de ácido sulfúrico: 1,1 N, cantidad de
ácido sulfúrico basada en
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
6 equivalentes). El suministro de hidrógeno se detuvo en el momento
en el que el hidrógeno se absorbía en 90% de la cantidad requerida.
A continuación, la atmósfera se reemplazó rápidamente por nitrógeno
para detener la reacción. El grado residual del producto intermedio
de reacción era 5%, el grado de formación de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
((1S/1R) = 79/21) era 80%, el contenido de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
era 0,2% (p/p) y el contenido de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
era 14% (p/p). El Pd-C se retiró rápidamente
mediante filtración y la torta de Pd-C se lavó con
30 ml de etanol que contenía 6% (p/p) de agua. Después de que se
añadieran 125 ml de agua al filtrado resultante, el filtrado se
neutralizó (pH 6) al añadir lentamente gota a gota una solución
acuosa de hidróxido sódico al 30% (p/p). El filtrado se concentró
bajo presión reducida a la temperatura interna de 60ºC para reducir
el volumen hasta la mitad y a continuación se añadieron
adicionalmente 50 ml de agua. Después de enfriar hasta una
temperatura interna de 25ºC, el cristal de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
se filtró y se lavó con agua en una cantidad doble de la torta. El
cristal resultante se secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa (30 mm de Hg a 1
mm de Hg)) a 60ºC para dar
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
((1S/1R) = 79/21) (13,0 g, 30 milimoles). El rendimiento era 60%.
Pureza por HPLC: 97% (p/p), el contenido de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
0,2% (p/p), el contenido de
N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina:
0,1% (p/p).
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 milimoles) a 105 ml de etanol que
contenía 7% (p/p) de agua, que contenía ácido sulfúrico 1,9 N. Se
añadió a esto Pd al 5%-alúmina (2,0 g) y la reducción catalítica se
llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) bajo
las condiciones de una temperatura interna de un intervalo de 15º a
25ºC y una potencia de agitación de un intervalo de 0,5 a 1
kW/m^{3} (cantidad de ácido sulfúrico basada en el sustrato: 6
equivalentes). El suministro de hidrógeno se detuvo en el momento en
el que el hidrógeno se absorbía en 90% de la cantidad requerida. Y,
a continuación, la atmósfera se reemplazó rápidamente por nitrógeno
para detener la reacción. El grado de formación de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 80%, la cantidad de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
(forma ciclohexílica) como un subproducto basada en la
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 0,2% (p/p) y la cantidad de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
como un subproducto era 14% (p/p).
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] (5,0 g, 17 milimoles) a 100 ml de etanol anhidro
desnaturalizado con tolueno, que contenía ácido sulfúrico 1,0 N. Se
añadió a esto Pd al 5%-C (1,5 g) y la reducción catalítica se llevó
a cabo en atmósfera de hidrógeno (presión atmosférica) bajo las
condiciones de una temperatura interna de un intervalo de 15º a 25ºC
y una potencia de agitación de un intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3}
(cantidad de ácido sulfúrico basada en el sustrato: 6 equivalentes).
El suministro de hidrógeno se detuvo en el momento en el que el
hidrógeno se absorbía en 90% de la cantidad requerida. Y, a
continuación, la atmósfera se reemplazó rápidamente por nitrógeno
para detener la reacción. El grado de formación de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 80%, la cantidad de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
(forma ciclohexílica) como un subproducto basada en
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 0,1% (p/p) y la cantidad de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
como un subproducto era 11% (p/p).
Ejemplo 8 y ejemplo comparativo
1
Se añadió
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-alanina
[(1S/1R) = 79/21] (7,0 g, 15,7 milimoles) a 100 ml de etanol que
contenía 30% (p/p) de agua, que contenía una cantidad predeterminada
de ácido sulfúrico. La concentración de ácido sulfúrico y su
equivalente basado en
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(sustrato) en la solución se muestran en la Tabla 1. Se añadió Pd al
5%-C (2,8 g) y la reducción catalítica se llevó a cabo en atmósfera
de hidrógeno (presión atmosférica) bajo las condiciones de la
temperatura interna de 20ºC y una potencia de agitación de 1
kW/m^{3}. Mientras la reacción se verificaba con HPLC, la reacción
se detuvo en el momento en el que el grado residual del producto
intermedio de reacción era 10%. En la Tabla 1 se muestran el tiempo
requerido para la reacción, el grado de formación de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
y la cantidad de
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
(forma ciclohexílica) como un subproducto basada en
N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
De acuerdo con el modo que se describe en el
Ejemplo 2, se efectuó la separación de la solución de reacción
resultante. Como resultado, no se identificaba el efecto de retirar
la forma ciclohexílica mediante purificación.
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 milimoles) a una mezcla de etanol que
contenía 7% (p/p) de agua, que contenía una cantidad predeterminada
de ácido sulfúrico. La concentración de ácido sulfúrico y su
equivalente basado en
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
(sustrato) en la solución se muestran en la Tabla 2. Se añadió Pd al
5%-C (4,0 g) que contenía 50% (p/p) de agua y la reducción
catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno (presión
atmosférica) bajo las condiciones de la temperatura interna de 20ºC
y una potencia de agitación de un intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3}.
Mientras la reacción se verificaba con HPLC, la reacción se detuvo
cuando el grado de formación de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era aproximadamente 80%. Se examinaron el grado de formación (%) de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y la cantidad (% (p/p)) de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
(forma ciclohexílica) como un subproducto basada en
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
De acuerdo con el modo que se describe en el
Ejemplo 1, se efectuó la separación de la solución de reacción
resultante. Como resultado, no se identificaba el efecto de retirar
la forma ciclohexílica mediante purificación.
Ejemplo comparativo
2
Se añadió
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
[(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 milimoles) a una mezcla de etanol que
contenía 7% (p/p) de agua, que contenía una cantidad predeterminada
de ácido sulfúrico. La concentración de ácido sulfúrico y su
equivalente basado en
N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina
(sustrato) en la solución se muestran en la Tabla 3. Se añadió Pd al
5%-C (4,0 g) que contenía 50% (p/p) de agua y la reducción
catalítica se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno (presión
atmosférica) bajo las condiciones de la temperatura interna de 20ºC
y una potencia de agitación de un intervalo de 0,5 a 1 kW/m^{3}.
Mientras la reacción se verificaba con HPLC, la reacción se detuvo
cuando el grado de formación de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era aproximadamente 80%. Se examinaron el grado de formación (%) de
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y la cantidad (% (p/p)) de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
(forma ciclohexílica) como un subproducto basada en
N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
Los resultados se muestran en la Tabla 3.
De acuerdo con el modo que se describe en el
Ejemplo 1, se efectuó la separación de la solución resultante. Como
resultado, no se identificaba el efecto de retirar la forma
ciclohexílica mediante purificación.
De acuerdo con el modo que se describe en el
Ejemplo 1, se llevó a cabo la reducción catalítica para dar una
solución de reacción que contenía 10% (p/p) de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
0,1% (p/p) de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina
y 7% (p/p) de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
basado en
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina,
respectivamente. El rendimiento de reacción era 85%. De acuerdo con
el modo que se describe en el Ejemplo 1, se llevó a cabo la
cristalización en la solución de reacción para dar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(6,3 g, 23 milimoles). El rendimiento a partir de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina:
75%, pureza por HPLC: 99,0% (p/p), el contenido de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina:
no detectado, el contenido de
N-(1-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina:
0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina:
0,1% (p/p), el residuo al someter a ignición: 0,1% (p/p).
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
(40,0 g) (pureza: 95% (p/p), contenido de sustancia pura: 38,0 g)
que contenía 3,0% (p/p) de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y 1,0% (p/p) de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
se añadió a 400 ml de agua. Con agitación, se añadieron 15 ml de
ácido clorhídrico al 35% (p/p). Se añadieron a la solución
resultante 80 g de carbono activo que contenía 50% (p/p) de agua,
seguido por agitación durante 30 minutos. El carbono activo se
retiró mediante filtración bajo presión reducida y se lavó con 100
ml de agua. Después de que el filtrado resultante y el líquido de
lavado se mezclaran, se llevó a cabo la cristalización bajo
agitación añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico al 30%
(p/p) a una temperatura interna en un intervalo de 25º a 30ºC
durante 1 hora. Como resultado, la deposición de un cristal se
inició a pH 1. Finalmente, el pH se ajustó hasta 4,7 y la solución
se agitó a 25ºC durante 1 hora. El cristal de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
se filtró y se lavó con 80 ml de agua. El cristal resultante se
secó a vacío (4000 Pa a 13 Pa (30 mm de Hg a 0,1 mm de Hg)) a un
intervalo de 40º a 60ºC para dar 33,8 g de
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
El rendimiento era 89%. Pureza por HPLC: 99,5% (p/p), el contenido
de
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
era 0,1% (p/p), el contenido de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina:
menor que 0,1% (p/p).
De acuerdo con la presente invención, es posible
producir el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) que tiene buena calidad, y que tiene una cantidad muy pequeña
del derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
(forma ciclohexílica) (III) y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(forma carboxi) (IV), simplemente y eficazmente, con buena
productividad.
Claims (20)
1. Un procedimiento para preparar un derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II):
en la que R es un grupo alquilo, X
es -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Orn-, -Lys- o -Hly-, en las
que los grupos \omega-amino de -Orn-, -Lys- y
-Hly- están protegidos por un grupo protector acilo, Y es un grupo
hidroxilo,
que comprende reducir catalíticamente un derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I):
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos anteriormente; llevándose a cabo la reducción
catalítica mencionada anteriormente en un alcohol o un disolvente
que contiene el alcohol en presencia de un ácido fuerte que tiene
una concentración de 0,4 a 5 N, siendo la cantidad del ácido fuerte
al menos 3 equivalentes basados en un equivalente del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
(1 mol) para controlar la formación de un derivado
1-alcoxicarbonil-3-ciclohexilpropílico
representado por la fórmula
(III):
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos
anteriormente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que al separar el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II) de una solución de reacción
obtenida mediante reducción catalítica de acuerdo con la
reivindicación 1, un derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (IV):
en la que X e Y son iguales que los
definidos anteriormente, como un subproducto, se retira en la fase
acuosa al cristalizar o extraer en presencia de agua, que se emplea
para neutralizar el ácido fuerte, el derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II), para separarlo de
(IV).
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el ácido fuerte se neutraliza hasta pH
4,6 \pm 1,5.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que X es -L-Ala-.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3, en el que X es -L-Lys-,
cuyo grupo \omega-amino se protege con un grupo
protector acilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 ó 5, en el que la separación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (II) se lleva a cabo mediante
cristalización en la solución acuosa.
7. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 4 ó 5, en el que la separación del derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) se lleva a cabo al disolver (II) con el que coexiste (IV) en un
disolvente orgánico, diluir o sustituir o lavar el disolvente
orgánico con agua, para retirar (IV) en el agua, y cristalizar.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la cristalización se lleva a cabo a
temperaturas no menores que 30ºC.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en el que una mezcla de reacción de
adición de Michael que contiene el derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I) obtenido mediante la reacción de
adición de Michael de un \beta-benzoilacrilato y
un aminoácido o uno de sus derivado se usa para la reducción
catalítica.
10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que un alcohol, cuyo contenido de
agua es como mucho 50% (p/p), se usa como un disolvente de
reacción.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que un alcohol, cuyo contenido de agua
está dentro de un intervalo de 2 a 30% (p/p), se usa como un
disolvente de reacción.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en el que se usa ácido sulfúrico como
un ácido fuerte.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho ácido fuerte se usa en
una concentración dentro de un intervalo de 3 a 15 equivalentes
basados en 1 mol del derivado
1-alcoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropílico
representado por la fórmula (I) como 1 equivalente.
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, en el que se usa un catalizador de
paladio como un catalizador de reducción.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que se usa Pd-C,
Pd-alúmina o Pd-zeolita como un
catalizador de reducción.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, en el que la temperatura de reacción
de la reducción catalítica está dentro de un intervalo de 10º a
35ºC.
17. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, en el que la presión de hidrógeno en
dicha reducción catalítica está dentro de un intervalo de presión
atmosférica a 196.133 Pa manométricos (2 kg/cm^{2}
manométricos).
18. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicha reacción de reducción
catalítica se detiene antes de que desaparezca un producto
intermedio representado por la fórmula:
en la que R, X e Y son iguales que
los definidos
anteriormente.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 y las reivindicaciones 6 a 18, en el que el
derivado
1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico
(II) es
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y el derivado
1-carboxi-3-fenilpropílico
(IV) es
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina,
que se caracteriza por cristalizar la
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en presencia de al menos una de
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
en una solución acuosa para dar
N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina
y para retirar
N-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina
y
N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que el valor del pH de dicha solución
acuosa es pH 4,6 \pm 1,5.
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