SI9720039A - Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata - Google Patents

Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata Download PDF

Info

Publication number
SI9720039A
SI9720039A SI9720039A SI9720039A SI9720039A SI 9720039 A SI9720039 A SI 9720039A SI 9720039 A SI9720039 A SI 9720039A SI 9720039 A SI9720039 A SI 9720039A SI 9720039 A SI9720039 A SI 9720039A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenylpropyl
derivative
alkoxycarbonyl
alanine
reaction
Prior art date
Application number
SI9720039A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9720039B (sl
Inventor
Yasuyoshi Ueda
Akira Matsumoto
Hajime Manabe
Original Assignee
Kaneka Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corporation filed Critical Kaneka Corporation
Publication of SI9720039A publication Critical patent/SI9720039A/sl
Publication of SI9720039B publication Critical patent/SI9720039B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata z majhno količino nečistot in dobro kvaliteto uporabimo enostaven, učinkovit in zelo produktiven postopek, ki obsega katalitsko redukcijo 1-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata. 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilni derivat zagotovimo in dobimo s katalitsko redukcijo, ki jo izvedemo v alkoholu ali topilu, ki vsebuje alkohol, v prisotnosti močne kisline s koncentracijo 0,4 do 0,5 N, pri čemer je količina močne kisline vsaj 3 ekvivalente na osnovi 1 ekvivalenta 1-alkoksikarbonil 3-okso-3-fenilpropilnega derivata (1 mol).ŕ

Description

KANEKA CORPORATION
Postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata
TEHNIČNO PODROČJE
Predloženi izum se nanaša na tehnično področje, kjer pri postopku za pripravo 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (v nadaljevanju imenovanega tudi 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (Π)) s formulo (Π)
Q\_ch2-ch2-ch-x
-Χ-Υ
COOR (ID kjer je R alkilna skupina, X je -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Om-, -Lys- ali -Hly-, kjer so ω-amino skupine od -Om-, -Lys- in -Hly- zaščitene z acilno zaščitno skupino, Y je hidroksilna skupina, ki obsega katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3fenilpropilnega derivata (v nadaljevanju imenovanega tudi l-alkoksikarbonil-3-okso3-fenilpropilnega derivata (I)) s formulo (I) <Q-C-CH2-CH-X-y (I) 0 COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj, lahko preprosto, učinkovito in z dobro produktivnostjo pripravimo in dobimo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) z majhno količino nečistot. l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (Π), zlasti tak z lS-konfiguracijo, je zelo koristna spojina kot zdravilo ali kot intermediat zanj, zlasti za različna antihipertenzivna sredstva, kot enalapril in lizinopril, ali njihov intermediat.
OZADJE IZUMA
Postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I) v alkoholu ali v topilu, ki vsebuje alkohol, ob uporabi katalizatorja prehodne kovine, kot paladija, niklja ali platine, kot redukcijskega katalizatorja je opisan npr. v japonskih preizkušenih patentnih objavah št. 22867/1991 in 4308/1992 in v japonski nepreizkušeni patentni objavi št. 336495/1994.
Kot konkretni primeri paladija kot redukcijskega katalizatorja so npr. Pd-C, Pd črno, ipd. Kot konkretni primeri niklja so npr. Raneyev Ni, Ni borid ipd. in kot konkretni primeri platine so npr. Pt-C, Pt črno, ipd.
Npr. v japonski nepreizkušeni patentni objavi št. 336495/1994 je opisan primer, kjer katalitsko redukcijo izvedejo ob uporabi N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-Lalanil-L-prolina kot substrata v mešanem topilu vode/etanola (pH 1), ki vsebuje vodikov klorid, pri 20 °C pod tlakom 10 kg/cm2 35 ur. V poročilu je opisano, da katalitsko redukcijo prednostno izvedejo pri območju pH od 0,5 do 4, zlasti pri pH 1. Sicer pa postopek za ločenje produkta ni opisan.
V japonski preizkušeni patentni objavi št. 4308/1992 je opisan primer, kjer katalitsko redukcijo izvedejo ob uporabi N2-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina kot substrata v etanolu, ki vsebuje vodo, ki ima koncentracijo vodikovega klorida okoli 0,30 N, pri 40 °C pod atmosferskim tlakom in nato N2-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifhioroacetil-L-lizin ločijo s kristalizacijo v vodni raztopini, čemur sledi prekristalizacija iz vode-etanola.
Nadalje je v japonski preizkušeni patentni objavi št. 22867/1991 opisan primer, kjer katalitsko redukcijo izvedejo ob uporabi N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-Lalanina ((IS/IR) = 95/5) kot substrata v brezvodnem etanolu s koncentracijo žveplove kisline okoli 0,38 N pri sobni temperaturi pod atmosferskim tlakom in nato N-(l3 etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin ((1S/1R) = 99/1) ločijo z ekstrakcijo z diklorometanom in kristalizacijo iz etilacetata.
V gornjih primerih gornjo katalitsko redukcijsko reakcijo na splošno izvedejo v alkoholu ali v topilu, ki vsebuje alkohol, ki vsebuje kislino, kot mravljinčno kislino, klorovodikovo kislino, žveplovo kislino ali fosforjevo kislino, v nizki koncentraciji ali nič kisline, ob uporabi substrata v nizki koncentraciji okoli 0,1 mol/1 pod tlakom v območju od atmosferskega tlaka do npr. največ 50 kg/cm .
Smatra se, da gornja katalitska redukcijska reakcija milo poteka z dobrim dobitkom pri postopku hidrogenacije z naslednjima stopnjama:
Prva stopnja: karbonilno skupino, ki se veže direktno na benzenov obroč, hidrogenirajo, da dobijo alkoholno obliko (hidroksilna skupina); in druga stopnja: alkoholno obliko (hidroksilna skupina) nadalje hidrogenirajo, da dobijo metilensko skupino.
Vendar so sedanji izumitelji kot rezultat svojih raziskav ugotovili, da ima gornja katalitska redukcijska reakcija naslednje probleme.
T.j. 1) reakcija prve stopnje poteka relativno dobro v gornji katalitski redukcijski reakciji, vendar je reakcija druge stopnje znatno počasnejša kot reakcija prve stopnje (druga stopnja je stopnja, ki določa hitrost, in čas, potreben za reakcijo, je v veliki meri odvisen od reakcijskega časa druge stopnje).
2) Med katalitsko redukcijsko reakcijo poteka stranska reakcija (tvorba cikloheksanovega obroča zaradi hidrogenacije benzenovega obroča) in dobijo 1alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilni derivat (v nadaljevanju imenovan tudi 1alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilni derivat (III) ali cikloheksilna oblika (ΙΠ)) s formulo (ΠΙ)
CH2-CH2-CH-X-Y (III)
COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj, kot stranski produkt, kar zelo slabo vpliva na kvaliteto želene spojine. Nadalje je zelo težko odstraniti cikloheksilpropilni derivat.
3) Kadar se količina katalizatorja zmanjša ali se njegova aktivnost zmanjša, kar se tiče kontrole nastanka gornjega l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta, poteče druga stranska reakcija (pretvorba alkoksikarbonilne skupine v karboksilno skupino), da dobijo l-karboksi-3fenilpropilni derivat (v nadaljevanju imenovan tudi l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV)) ali karboksi oblika (IV)) s splošno formulo (IV)
COOH (IV) kjer sta X in Y enaka, kot je definirano zgoraj, kot stranski produkt. Kot rezultat pride do resnega problema, npr. zmanjšanega dobitka želene spojine.
4) Slab vpliv na kvaliteto in dobitek želene spojine se lahko nadalje poveča pri višji koncentraciji substrata.
Kot rezultat študije sedanjih izumiteljev je postalo očitno, da tvorbo gornjega 1karboksi-3-fenilpropilnega derivata (karboksi oblike) (IV) kot stranskega produkta povzroči hidrogenacija laktonske oblike, ki se tvori s ciklizacijo intermediata (alkoholne oblike), kot je prikazano na naslednji reakcijski shemi:
alkoholna oblika laktonska oblika
COOH (IV) kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj.
Nastanek nečistot, kot je gornja cikloheksilna oblika (III) in karboksi oblika (IV), slabo vpliva na kvaliteto in dobitek. Vključitvi teh nečistot v produkt se je treba izogniti v največji meri. Zlasti smo ugotovili, da je gornja cikloheksilna oblika (III) spojina, v strukturi podobna l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnemu derivatu (Π), in da je cikloheksilna skupina nečistota, katere odstranitev je zelo težka.
Za odstranitev teh nečistot so potrebne druge stopnje z odličnim učinkom odstranitve. Te stopnje povzročijo porabo velike količine neugodnega organskega topila, komplikacijo stopenj (npr. ekstrakcija in kristalizacija ob uporabi organskega topila, odstranitev topila), porabo časa za gornje, povečanje števila (dragih) aparatov in njihov obseg, zmanjšanje dobitka ipd.
V zgoraj omenjenih japonskih preizkušanih patentnih objavah št. 22867/1991 in 4308/1992 in v japonski nepreizkušeni patentni objavi št. 336495/1994 ni opisan nastanek gornje cikloheksilne oblike (III) in karboksi oblike (IV) kot stranskih produktov pri katalitski redukcijski reakciji in v objavah niso opisane druge stopnje za preprosto in učinkovito odstranitev.
V japonski preizkušeni patentni objavi št. 22867/1991 je opisanih nekaj stopenj, kjer katalitsko reducirajo N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin ((1S/1R) = 95/5) in nato N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin ((1S/1R) = 99/1) izolirajo z ekstrakcijo z diklorometanom in kristalizacijo iz etilacetata. Vendar so stopnje nezadostne glede učinka odstranitve nečistot in imajo več hib, kot je poraba velike količine neugodnega organskega topila, kompliciranje stopenj (npr. ekstrakcija in kristalizacija ob uporabi organskega topila, odstranitev topila), poraba časa za gornje, povečanje števila (dragih) aparatov in njihovega obsega.
Zato je pri pripravi l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata, kot pripravi N2-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina s katalitsko redukcijo N2-(letoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina, pripravi N-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina s katalitsko redukcijo N-(l-etoksikarbonil-3okso-3-fenilpropil)-L-alanina ali pripravi l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I) zelo važno, da razvijemo postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) z dobro kvaliteto, ki vsebuje majhno količino nečistot, kot je 1alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilni derivat (cikloheksilna oblika) (III) in 1karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi oblika) (IV), preprosto, učinkovito in z dobro produktivnostjo.
Predmet predloženega izuma je, da zagotovimo zelo preprost, učinkovit in zelo produktiven postopek za pripravo l-alkoksikarboml-3-fenilpropilnega derivata (II) z dobro kvaliteto s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I), kjer je vsebnost nečistot, kot je l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilni derivat (cikloheksilna oblika) (III), in l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi oblika) (IV), majhna.
Drugi predmet izuma je, da zagotovimo zelo preprost, učinkovit in zelo produktiven postopek za pripravo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina z dobro kvaliteto, kjer je kontaminacija z nečistotami majhna, iz N-(l-etoksikarbonil-37 fenilpropil)-L-alanina, ki ga dobimo s katalitsko redukcijo N-(l-etoksikarbonil-3okso-3-fenilpropil)-L-alanina.
OPIS IZUMA
Sedanji izumitelji smo intenzivno preučevali postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil3-fenilpropilnega derivata (II) s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3fenilpropilnega derivata (I). Kot rezultat smo ugotovili, da lahko nastanek 1alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta učinkovito kontroliramo z izvedbo katalitske redukcijske reakcije ob posebnih močnih kislih pogojih. Ugotovili smo tudi, da po koncu reakcije lahko 1karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi obliko) (IV), nastal kot stranski produkt, učinkovito odstranimo z ločenjem l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) v prisotnosti vode. Nadalje smo ugotovili, daje za pridobivanje N-(l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanina z dobro kvaliteto z odstranitvijo N-(l-karboksi-3fenilpropil)-L-alanina, nastalega kot stranski produkt, in istočasno prisotnega N(1 (R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina iz N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina, dobljenega s katalitsko redukcijo N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)L-alanina, izredno učinkovito kristaliziranje v vodni raztopini.
Predloženi izum smo izdelali na osnovi novega znanja, kot je prikazano zgoraj, in se nanaša na postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata s formulo (II) h2-ch2-ch-x-y
COOR (II) kjer je R alkilna skupina, X je -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Om-, -Lys- ali -Hly-, kjer so ω-amino skupine od -Om-, -Lys- in -Hly- zaščitene z acilno zaščitno skupino,
Υ je hidroksilna skupina, označen s tem, da katalitsko reduciramo 1-alkoksikarbonil3-okso-3-fenilpropilni derivat s formulo (I) <Q-c-ch2-ch-X-y (i) 0 COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj; pri čemer zgoraj omenjeno katalitsko redukcijo izvedemo v alkoholu ali topilu, ki vsebuje alkohol, v prisotnosti močne kisline s koncentracijo 0,4 do 5 N, pri čemer je količina močne kisline vsaj 3 ekvivalente na osnovi enega ekvivalenta l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (1 mol), da kontroliramo tvorbo l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata s formulo (III) h2-CH2-CH~X-Y (III)
COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj (zahtevek 1);
postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pri ločenju l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata s formulo (II) iz reakcijske raztopine, dobljene s katalitsko redukcijo, s kristalizacijo ali ekstrakcijo derivata s formulo (II) odstranimo 1karboksi-3-fenilpropilni derivat s formulo (IV)
CH2-CH-X-Y (IV)
COOH kjer sta X in Y enaka, kot je definirano zgoraj, kot stranski produkt, da ločimo 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat s formulo (II) (zahtevek 2); postopek po zahtevku 2, označen s tem, da močno kislino nevtraliziramo do pH 4,6 ±
1,5 (zahtevek 3);
postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, daje X -L-Ala- (zahtevek 4); postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da je X -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino (zahtevek 5);
postopek po zahtevku 4 ali 5, označen s tem, da ločenje l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata s formulo (II) izvedemo s kristalizacijo iz vodne raztopine (zahtevek 6);
postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri temperaturah ne manj kot 30 °C (zahtevek 7);
postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 7, označen s tem, da za katalitsko redukcijo uporabimo Michaelovo adicijsko reakcijsko zmes, ki vsebuje l-alkoksikarbonil-3okso-3-fenilpropilni derivat s formulo (I), dobljen z Michaelovo adicijsko reakcijo βbenzoil akrilata in amino kisline ali njenega derivata (zahtevek 8);
postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8, označen s tem, da kot reakcijsko topilo uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je največ 50 % (m/m) (zahtevek 9); postopek po zahtevku 9, označen s tem, da kot reakcijsko topilo uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je v območju od 2 do 30 % (m/m) (zahtevek 10); postopek po zahtevkih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10, označen s tem, da kot močno kislino uporabimo žveplovo kislino (zahtevek 11);
postopek po zahtevkih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ali 11, označen s tem, da močno kislino uporabimo v koncentraciji v območju 3 do 15 ekvivalentov glede na 1 mol 1alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I) kot 1 ekvivalenta (zahtevek 12);
postopek po zahtevkih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 in 12, označen s tem, da kot redukcijski katalizator uporabimo paladijev katalizator (zahtevek 13); postopek po zahtevku 13, označen s tem, da kot redukcijski katalizator uporabimo Pd-C, Pd-glinico ali Pd-zeolit (zahtevek 14);
postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ali 14, označen s tem, da je reakcijska temperatura katalitske redukcije v območju od 10° do 35 °C (zahtevek 15);
postopek po zahtevkih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ali 15, označen s tem, daje tlak vodika v katalitski redukciji v območju od atmosferskega tlaka do 2 kg/cm2G (zahtevek 16);
postopek po zahtevkih 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ali 16, označen s tem, da katalitsko redukcijsko reakcijo ustavimo, preden izgine intermediat s formulo ch-ch2-ch-x-y i i
OH COOR kjer so R, X in Y enaki kot je definirano zgoraj (zahtevek 17);
postopek za pripravo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, označen s tem, da kristaliziramo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin v prisotnosti vsaj enega od N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina in (N-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina v vodni raztopini, da dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin ter da odstranimo N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanin in (N(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin (zahtevek 18); in postopek po zahtevku 18, označen s tem, daje vrednost pH vodne raztopine 4,6 ±1,5 (zahtevek 19).
NAJBOLJŠI NAČIN ZA IZVEDBO IZUMA
Pojasnili bomo postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata s formulo (II) s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I) pri predloženem izumu.
Pri predloženem izumu pripravimo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat s formulo (II) s katalitsko redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I) v alkoholu ali topilu, ki vsebuje alkohol, v prisotnosti močne kisline, ki ima koncentracijo od 0,4 do 5 N, pri čemer je količina močne kisline vsaj 3 ekvivalente glede na 1 ekvivalent l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I) (1 mol).
V l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnem derivatu s formulo (I)
II
O
COOR ki je substrat, uporabljen pri predloženem izumu, je R alkilna skupina. Običajno je prednostna alkilna skupina z 1 do 8 atomi ogljika, prednostno alkilna skupina z 1 do 4 atomi ogljika z normalno ali razvejeno verigo glede na lahkoto priprave gornjega substrata ali lahkoto odstranitve v primeru hidrolize. Kot konkretne primere le-teh lahko uporabimo npr. merilno skupino, etilno skupino ipd. Izmed njih je prednostna etilna skupina, ker jo lahko običajno uporabimo kot različna antihipertenzivna sredstva, kot enalapril ali njegov intermediat.
Kot X v formuli (I) lahko uporabimo -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Om-, -Lys- ali -Hly-, kjer je ω-amino skupina od -Om-, -Lys- in -Hly- zaščitena z acilno zaščitno skupino. Pomenijo amino kislinski ostanek, kjer vsakega od atoma vodika in hidroksi skupine odstranimo iz amino skupine oz. karboksilne skupine alanina, glicina, levcina, izolevcina, valina, omitina, lizina ali homolizina, kjer je ω-amino skupina omitina, lizina in homolizina zaščitena z acilno zaščitno skupino.
Kot Y v formuli (I) lahko uporabimo hidroksi skupino, -Ala, -Gly, -Leu, -Ile, -Val, -Pro, skupino s formulo
-N
CH3
COOH
COOH, ali
Zgoraj omenjeni -Ala, -Gly, -Leu, -Ile, -Val in -Pro pomenijo amino kislinski ostanek, kjer enega od atomov vodika odstranimo iz amino skupine alanina, glicina, levcina, izolevcina, valina oz. prolina.
Gornji X lahko skupaj z Y tvori eno skupino in kot skupino, ki jo tvori X skupaj z Y, lahko uporabimo skupino s formulo
Kot zaščitno skupino X od ω-amino skupine od -Om-, -Lys-, -Hly- ipd. lahko prednostno uporabimo acilno zaščitno skupino, kot trifluoroacetilno skupino, formilno skupino ali ftaloilno skupino, ker se acilna zaščitna skupina zlahka ne odstrani v času katalitske redukcije in ne kaže nukleofilne lastnosti, podobne drugi nevtralni amino kislinski skupini, in nadalje je njen vpliv na koncentracijo in ekvivalent močne kisline, ki jo je treba dodati v času katalitske redukcije, majhen. Posebno prednostna je trifluoroacetilna skupina.
Kot kombinacija X in Y je v proizvodnji enalaprila koristna kombinacija -Ala- in Pro, zlasti kombinacija -L-Ala- in -L-Pro. Pri proizvodnji lizinoprila je koristna kombinacija -Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in -Pro, ali -Lys-, katerega ω-amino zaščitna skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine; prednostno -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in -L-Pro, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine; bolj prednostno -LLys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena s trifluoroacetilno skupino, in -L-Pro, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena s trifluoroacetilno skupino, in hidroksilne skupine. Nadalje je kombinacija -Ala- in hidroksilne skupine, prednostno -L-Ala- in hidroksilne skupine, koristna kot običajen intermediat pri pripravi različnih antihipertenzivnih sredstev, kot enalaprila.
V formuli (I) je derivat, kjer ima atom ogljika pri legi 1, na katerega je vezana alkoksikarbonilna skupina, S-konfiguracijo, X je tipa L (t.j. S- konfiguracija) in Y (različen od hidroksilne skupine) je tipa L (t.j. S-konfiguracija); ali tisti, kjer, kadar X skupaj z Y tvori eno skupino in je atom ogljika, na katerega je vezana karboksilna skupina, v skupini asimetričen atom ogljika, ima atom ogljika S-konfiguracijo; na splošno koristen pri pripravi antihipertenzivnega sredstva ali intermediata zanj (kadar je prisoten drugi asimetričen atom ogljika, lahko uporabimo tiste z želeno konfiguracijo glede na asimetričen atom ogljika).
Pri predloženem izumu lahko prednostno uporabimo katerikoli substrat, opisan zgoraj. Posebno tiste s formulo (I), kjer kombinacijo -Ala- in -Pro, ali -Ala- in hidroksilne skupine; prednostno -L-Ala- in -L-Pro, ali -L-Ala- in hidroksilne skupine; in kombinacijo -Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in -Pro, ali -Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine; prednostno -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in -L-Pro, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino in hidroksilne skupine; bolj prednostno -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena s trifluoroacetilno skupino, in -L-Pro, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena s trifluoroacetilno skupino, in hidroksilne skupine izberemo kot kombinacijo X in Y ter etilno skupino ali metilno skupino izberemo kot R; postane prednosten l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilni derivat s formulo (I). Kot konkretne primere le-teh lahko uporabimo N-(letoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin, N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3fenilpropil)-L-alanil-L-prolin, N2-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizin in N2-( l-etoksikarboml-3-okso-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetilL-lizil-L-prolin. Izmed njih je posebno prednostna spojina z lS-konfiguracijo ali spojina z veliko količino spojine z lS-konfiguracijo.
Gornji l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilni derivat (I) lahko zlahka sintetiziramo s tem, da podvržemo β-benzoilalkrilat in amino kislino ali njen derivat, ali βbenzoilakrilat in dipeptid ali njegov derivat Michaelovi adicijski reakciji v alkoholu ali topilu, ki vsebuje alkohol, npr. kot je opisano v japonskih preizkušenih patentnih objavah št. 22867/1991 in 4308/1992 in japonski nepreizkušeni patentni objavi št. 336495/1994.
Kot primer gornjega β-benzoil akrilata lahko uporabimo takega, kjer ester tvorimo tako, da je estrska skupina gornji R, pri čemer je prednosten R enak kot zgoraj omenjeni R.
Kot β-benzoil akrilat sta prisotni dve vrsti izomerov, kot trans oblika in cis oblika. Trans^-benzoil akrilat je prednosten zaradi lahkote priprave substrata in izboljšanja dobitka prednostne spojine z lS-konfiguracijo.
Kot amino kislino lahko uporabimo alanin, glicin, levem, izolevcin ali valin. Kot derivat amino kisline lahko uporabimo omitin, lizin in homolizin, katerih ω-amino skupine so zaščitene z acilno zaščitno skupino.
Kot dipeptid lahko uporabimo tiste, pripravljene s peptidno vezjo ene od gornjih amino kislin in enega od gornjih Y (razen hidroksilne skupine). Kot derivat dipeptida lahko uporabimo tiste, pripravljene s peptidno vezjo enega od gornjih derivatov amino kislin in enega od gornjih Y (razen hidroksilne skupine).
Izmed amino kislin, njihovih derivatov, dipeptida in njihovih derivatov so prednostne amino kisline ali njihovi derivati. Izmed njih so bolj prednostni alanin in lizin, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in zlasti prednostna sta -L-alanin in -L-lizin, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino. Topilo, uporabljeno v Michaelovi adicijski reakciji, je alkohol ali topilo, ki vsebuje alkohol, kot je opisano zgoraj. Prednostno je, da uporabimo alkohol kot topilo, ker reakcija poteka hitro in je dobitek prednostne spojine z lS-konfiguracijo visok. Kot topilo, ki vsebuje alkohol, lahko zlasti uporabimo mešano topilo alkohola in vode. Posebno prednostno je, da uporabimo mešano topilo alkohola in vode zaradi izboljšanja topnosti baze, zlasti anorganske baze, uporabljene v Michaelovi adicijski reakciji, izboljšanja koncentracije nasičenja, izboljšanja reakcijske hitrosti in izboljšanja dobitka spojine z lS-konfiguracijo.
Kot alkohol kot topilo, uporabljeno v Michaelovi adicijski reakciji, lahko na splošno uporabimo monohidričen alkohol z normalno ali razvejeno verigo z 1 do 8 atomi ogljika, prednostno 1 do 4 atomi ogljika. Prednostno je, da uporabimo alkohol, ki ustreza estrski skupini β-benzoil akrilata, tako da postane estrska skupina želene spojine enaka kot estrska skupina, celo če trans esterifikacijo izvedemo v Času Michaelove adicijske reakcije. Alkohol, ki ustreza estrski skupini, pomeni npr. metanol v primeru metil estra in pomeni etanol v primeru etil estra.
Kadar uporabimo mešano topilo alkohola in vode, je vsebnost vode največ 50 % (m/m), prednostno največ 30 % (m/m). Vsebnost vode je prednostno v območju od 2 do 30 % (m/m), bolj prednostno 5 do 30 % (m/m) glede izboljšanja reakcijske hitrosti, izboljšanja dobitka prednostne spojine z lS-konfiguracijo in izboljšanja reakcijskega dobitka v primeru izvajanja kontinuime katalitske redukcije.
Kot bazo lahko uporabimo primarni amin, sekundami amin, terciarni amin, kvartemi amonijev hidroksid, ionsko izmenjevalno smolo ob njihovi uporabi kot izmenjalno skupino, alkalijski hidroksid, zemeljskoalkalijski hidroksid, alkalijski karbonat ipd. Izmed njih so prednostni terciarni amin, kvartemi amonijev hidroksid, alkalijski hidroksid, alkalijski karbonat. Kot primer le-teh lahko uporabimo trietilamin, tri-npropilamin, tetrametilamonijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev karbonat, litijev karbonat, natrijev karbonat, kalijev hidrogenkarbonat, natrijev hidrogenkarbonat, ipd., prednostno kalijev hidroksid, litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev karbonat, litijev karbonat, natrijev karbonat, kalijev hidrogenkarbonat ali natrijev hidrogenkarbonat, bolj prednostno kalijevo spojino, kot kalijev hidroksid, litijevo spojino, kot litijev hidroksid.
Glede na količino β-benzoilakrilata, amino kisline ali njenega derivata ali dipeptida ali njegovega derivata in baze, ki jo je treba uporabiti, je ekvivalentno razmerje le-teh na osnovi baze okoli 1 do 3:1:1, normalno okoli 1:1:1, kadar 1 mol vsakega od njih ustreza 1 ekvivalentu.
Reakcijska temperatura je v območju od okoli -20 °C do 40 °C. Je v območju od okoli -20 °C do 20 °C, prednostno v območju od -15 °C do 10 °C, glede na izboljšanje reakcijske hitrosti in izboljšanje dobitka prednostne spojine z 1Skonfiguracije.
Kot reakcijski postopek lahko normalno uporabimo postopek, ki je označen s tem, da dodajamo bazo več minut do 24 ur ob mešanju, tako da se baza lahko zadosti dispergira v zmes, ki vsebuje β-benzoil akrilat, amino kislino ali njen derivat ali dipeptid ali njegov derivat in topilo, ali postopek, ki je označen s tem, da dodajamo amino kislino ali njen derivat ali dipeptid ali njegov derivat in bazo ali njeno zmes več minut do 24 ur ob mešanju, tako da se lahko zadosti dispergira v zmes, ki vsebuje β-benzoil akrilatno topilo.
Glede reakcijske koncentracije je lahko koncentracija amino kisline ali njenega derivata ali dipeptida ali njegovega derivata v območju od 50 do 1500 mM, prednostno v območju od 100 do 1000 mM.
Kot l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilni derivat (I) lahko uporabimo tiste, pripravljene iz Michaelove adicijske reakcijske raztopine z ekstrakcijo in (ali) kristalizacijo. Kot preprost postopek lahko Michaelovo adicij sko raztopino uporabljamo tudi kontinuimo. Kadar jo uporabljamo kontinuimo, so prednostne tiste, kjer je stopnja tvorbe l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I) vsaj
%.
Kot X, Y in R v l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnem derivatu s formulo (II)
pripravljenem z redukcijo l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I), lahko uporabimo enake kot tiste, opisane v gornjem l-alkoksikarbonil-3okso-3-fenilpropilnem derivatu. Podobno je tudi pri kombinaciji X in Y.
Torej lahko kot prednostne konkretne primere l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata s formulo (II) uporabimo
N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin,
N-( 1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-L-prolin,
N2-( l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizm in N2-(l-etoksikarbonil3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolin. Izmed njih je posebno prednostna spojina z lS-konfiguracijo ali spojina, ki ima veliko količino spojine z 1Skonfiguracijo.
Pri gornji katalitski redukciji uporabljamo redukcijski katalizator. Kot redukcijski katalizator lahko uporabimo tiste s prednostno katalitsko aktivnostjo in kislinsko obstojnostjo, ki jih pripravimo tako, da jih primemo obdelamo v času priprave katalizatorja, tako da pustimo, da želena glavna reakcija poteka prednostno ob pogojih predloženega izuma.
Kot redukcijski katalizator lahko uporabimo redukcijski katalizator, ki ga lahko normalno uporabimo, kot paladijev (Pd) katalizator, nikljev katalizator ali platinov katalizator. Kot konkretne primere paladijevega katalizatorja lahko uporabimo npr. Pd-C, Pd-glinico, Pd črno, Pd-BaSC>4, Pd-zeolit, Pd-silicijev dioksid-glinico ipd. Kot konkretne primere nikljevega katalizatorja lahko uporabimo npr. Raneyev nikelj, Ni borid ipd. Kot konkretne primere platinovega katalizatorja lahko uporabimo npr. PtC, Pt črno ipd. Izmed njih je prednosten paladijev katalizator s sintetskih stališč izboljšave reakcijske hitrosti, izboljšave reakcijskega dobitka in kontrole stranskih produktov (kot l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata s formulo (III) in l-karboksi-3-fenilpropilnega derivata s formulo (IV), (kot je opisano v nadaljevanju). Nadalje so prednostni Pd-C, Pd-glinica in Pd-zeolit glede na tiste, opisane zgoraj. Najbolj prednosten je zlasti Pd-C. Kot primere Pd-C, Pd-glinice ali Pd-zeolita lahko uporabimo npr. tiste z vsebnostjo paladija 10 %, 5 %, 2 % ali 2 % (visoka aktivnost). Redukcijski katalizator lahko uporabimo z recikliranjem.
Količina uporabljenega redukcijskega katalizatorja variira glede na vrsto katalizatorja, nosilne stopnje, njihove aktivnosti, reakcijskih pogojev ipd. in ni posebej omejena. V primeru paladijevega katalizatorja ga normalno uporabljamo v količini največ 100 % (m/m) kot mero glede na substrat v suhi osnovi. V primeru Pd-C ga normalno uporabimo v količini 5 do 50 % (m/m) kot merilo. Ob močnih kislih pogojih pri predloženem izumu lahko dosežemo zadostno reakcijsko hitrost, celo če ne uporabimo velike količine redukcijskega katalizatorja.
Kot reakcijsko topilo v gornji katalitski redukcijski reakciji uporabimo alkohol ali topilo, ki vsebuje alkohol, kot je opisano zgoraj. Prednostno je, da uporabimo alkohol kot topilo glede na topnost substrata in izboljšanje reakcijskega dobitka ipd. Kot topilo, ki vsebuje alkohol, lahko uporabimo mešano topilo alkohola in vode. Prednostno je, da uporabimo mešano topilo alkohola in vode glede izboljšanja reakcijskega dobitka.
Kot alkohol na splošno uporabimo alkil alkohol z enako alkilno skupino kot gornji R. Prednostno je, da uporabimo alkohol z normalno verigo ali z razvejeno verigo z 1 do 8 atomi ogljika glede na izboljšanje topnosti substrata in izboljšanje reakcijskega dobitka. Bolj prednostno je, da uporabimo monohidričen alkohol z normalno verigo ali razvejeno verigo z 1 do 4 atomi ogljika zaradi nizke cene, lahkega rokovanja in lahkote odstranitve pri ločenju l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) po dokončanju reakcije. Na splošno je prednostno, da uporabimo alkohol, ki ustreza alkoksilni skupini l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I), tako da je celo, če alkoksilno skupino derivata (I) podvržemo transesterifikaciji z alkoholom, alkoksilna skupina enaka kot tista pred transesterefikacijo. Alkohol, ki ustreza gornji alkoksilni skupini, je npr. metanol v primeru metoksi skupine in etanol v primeru etoksi skupine. V primeru etanola lahko uporabimo etanol, ki vsebuje denaturimo sredstvo, kot toluen ali metanol, ki je dostopen po nizki ceni. Lahko uporabimo npr. etanol, ki vsebuje toluen kot denaturimo sredstvo.
Kadar uporabimo mešano topilo alkohola in vode, prednostno uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je največ 50 % (m/m), prednostno največ 30 % (m/m). Izmed njih prednostno uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je v območju od 2 do 30 % (m/m), natančneje v območju od 5 do 30 % (m/m). Glede na reakcijske pogoje je na splošno, kadar je vsebnost vode previsoka ali nižja kot gornje območje, težnja, da se poveča količina nečistot, kot l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata s formulo (III)
CH2-CH2-CH-X-Y (III)
COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj, in l-karboksi-3-fenilpropilnega derivata s formulo (IV)
COOH (IV) kjer sta X in Y enaka, kot je definirano zgoraj.
Gornje topilo lahko vsebuje drugo topilo, če nima slabega vpliva.
Katalitsko redukcijsko reakcijo normalno izvedemo pri koncentraciji močne kisline v območju od 0,4 do 5 N, prednostno 0,4 do 4 N, bolj prednostno od 0,4 do 3 N, najbolj prednostno 0,5 do 3 N. Kadar je koncentracija močne kisline nižja kot gornje območje, se tvorba nečistot poveča z zmanjšanjem reakcijske hitrosti. Po drugi strani, kadar je višja kot gornje območje, se hitrost tvorbe l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata (II) zmanjša.
Izraz normalnost (N), ki predstavlja koncentracijo gornje močne kisline, uporabljene pri predloženem izumu, pomeni število gram ekvivalentov topljenca (v tem primeru močne kisline), ki jo vsebuje 1 1 raztopine, podobno kot v primeru, ko normalnost (N) uporabimo za vodo, ki vsebuje kislino ali alkalijo. Npr. 1 1 etanolne raztopine, ki vsebuje 1 mol žveplove kisline, ima koncentracijo 2 N, in 1 1 etanolne raztopine, ki vsebuje 1 mol klorovodika, ima 1 N koncentracijo.
Kadar je močna kislina prisotna v količini vsaj 3 ekvivalente, normalno v območju od okoli 3 do 15 ekvivalentov, prednostno od 3 do 12 ekvivalentov, bolj prednostno od 3 do 10 ekvivalentov na osnovi 1 mola substrata v primeru, da 1 mol substrata ustreza 1 ekvivalentu, je mogoče kontrolirati tvorbo l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilna oblika) (III) kot stranskega produkta in maksimirati dobitek 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II).
Kot močno kislino lahko uporabimo klorovodik, žveplovo kislino ipd. Klorovodik uporabimo kot plin ali kot raztopino klorovodikove kisline, prednostno uporabimo klorovodikovo kislino zaradi lahkote rokovanja. Vendar je žveplova kislina najbolj prednostna glede kontrole tvorbe l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta in izboljšanje reakcijskega dobitka želenega produkta. Te lahko uporabimo same ali v kombinaciji z 2 ali več močnimi kislinami.
Zlasti kadar uporabimo žveplovo kislino s 4 do 10 ekvivalenti, prednostno 5 do 8 ekvivalenti, na splošno lahko pričakujemo stabilno kontrolo tvorbe 1-alkoksikarbonil3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta in visok dobitek l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), celo če drugi pogoji več ali manj variirajo.
Prisotnost gornje močne kisline prispeva k stabilizaciji (kontrola razpada) nestabilnega substrata, izboljšanju reakcijske hitrosti katalitske redukcijske reakcije, izboljšanju topnosti substrata in produkta (zmanjšanje količine reakcijske tekočine) in kontroli nečistot, zlasti l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta.
Ker je kislost previsoka ob gornjih močnih kislih pogojih, pH-meter ne more dati primerne indicime vrednosti. Izvedba reakcije ob takih močnih kislih pogojih je zelo pomembna za izvedbo kontrole nečistot kot stranskih produktov, zmanjšanje količine reakcijske tekočine in zmanjšanje reakcijskega časa ter za visok dobitek želenega produkta.
Ob gornjih močnih kislih pogojih je zlasti prednostno, da uporabimo alkohol z vsebnostjo vode 2 do 30 % (m/m) kot reakcijsko topilo in da uporabimo žveplovo kislino kot močno kislino.
Glede na koncentracijo nasičenja pri redukcijski reakciji je koncentracija 1alkoksikarbonil-3-okso-fenilpropilnega derivata (I) na osnovi reakcijskega topila normalno v območju od 0,1 do 1 mol/1, prednostno od 0,1 do 0,8 mol/1, bolj prednostno od 0,2 do 0,7 mol/1. Kadar reakcijo izvedemo v gornjem koncentracijskem območju, lahko dosežemo prednosti predloženega izuma, kot pridobivanje 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata visoke kvalitete z dobrim dobitkom in visoko produktivnostjo. Ker optimalni močni kislinski pogoji rahlo variirajo s koncentracijo substrata, je prednostno, da povečamo koncentracijo močne kisline in da zmanjšamo količino močne kisline na osnovi substrata s povečanjem koncentracije nasičenja.
Reakcijska temperatura pri katalitski redukcijski reakciji je prednostno v območju od 0° do 60 °C, prednostno od 5° do 50 °C, bolj prednostno od 10° do 35 °C, najbolj prednostno od 15° do 30 °C. Kadar je reakcijska temperatura višja kot gornje območje, se poveča količina l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilna oblika) (III) in l-karboksi-3-fenilpropilnega derivata (karboksi oblika) (IV). Po drugi strani pa, kadar je reakcijska temperatura nižja kot gomje območje, se reakcijska hitrost zmanjša.
Katalitsko redukcijsko reakcijo prednostno izvedemo pri mešalni moči vsaj 0,2 kW/m , bolj prednostno vsaj 0,4 kW/m , najbolj prednostno vsaj 0,5 kW/m , da se izognemo zmanjšanju reakcijske hitrosti in povečanju tvorbe stranskih produktov, ki jih povzroči pomanjkanje dovoda vodika (kontakt). Gornja meja mešalne moči ni □
specifično postavljena in reakcijo lahko normalno izvajamo pri 2 kW/m ali manj brez problemov.
Gornjo katalitsko redukcijsko reakcijo lahko izvedemo v območju od atmosferskega tlaka do uporabe tlaka npr. od atmosferskega tlaka do 20 kg/cm G. V skladu z gornjimi močnimi kislinskimi pogoji pri predloženem izumu lahko dosežemo zadostno reakcijsko hitrost, kadar je tlak vodika v območju od okoli atmosferskega tlaka do 10 kg/cm2G, prednostno od atmosferskega tlaka do 5 kg/cm2G, bolj prednostno od atmosferskega tlaka do 2 kg/cm2G, zato specialna draga oprema za reakcijo, pri kateri uporabimo tlak, ni potrebna. Izvedba reakcije pri nizkem tlaku vodika pospešuje kontrolo tvorbe l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta.
Pri katalitski redukcijski reakciji je prednostno, da ustavimo reakcijo, preden reakcijski intermediat (alkoholna oblika) s formulo
CH-CH2-CH-X-Y I I
OH COOR
kjer so R, X inY enaki, kot je definirano zgoraj, izgine. Kadar se reakcija še nadaljuje po izginotju reakcijskega intermediata, se količina l-alkoksikarbonil-3cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) znatno poveča in povzroči povečanje količine stranskega produkta. Reakcijo ustavimo, ko je preostala količina reakcijskega intermediata v območju od 1 do 15 %, prednostno od 2 do 10 %. Napredovanje reakcije (poraba reakcijskega intermediata) lahko ugotavljamo s kontroliranjem napredovanja reakcije (poraba reakcijskega intermediata) ob uporabi HPLC, GC ipd. Je tudi mogoče uporabiti postopek ustavitve reakcije v Času, ko se vodik absorbira v obsegu od količine, potrebne za dokončanje reakcije, do nekoliko manjše količine. V tem primeru je prednostno, da vstavimo reakcijo, ko se absorbira okoli 90 % vodika.
V skladu s postopkom za katalitsko redukcijsko reakcijo v smislu predloženega izuma je mogoče dobiti reakcijsko raztopino z visoko koncentracijo l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata (II) (s koncentracijo, primemo za ločenje, izvedeno po koncu reakcije, normalno v območju od okoli 0,1 do 1 mol/1), ki vsebuje zelo majhno količino l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III), ki se ga ne more zlahka odstraniti z čiščenjem v kratkem času brez uporabe velike količine dragega redukcijskega katalizatorja in posebne drage opreme za reakcijo, pri kateri uporabimo tlak.
V nadaljevanju bomo razložili postopek za ločenje l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata (II) iz reakcijske raztopine po koncu katalitske redukcijske reakcije.
Po koncu reakcije najprej redukcijski katalizator filtriramo ali ločimo in močno kislino v reakcijski raztopini nevtraliziramo ali odstranimo (kadar je močna kislina npr. klorovodikova kislina, je tudi mogoče, da jo odstranimo do neke stopnje pod zmanjšanim tlakom) in nato kislinsko komponento, ki ni ugodna (potrebna) pri ločenju l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), ki je v reakcijski raztopini, odstranimo, da naravnamo pH reakcijske raztopine do vrednosti, ki je blizu izoelektrične točke l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II). Izoelektrična točka l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), ki variira več ali manj z njegovo vrsto, je normalno v območju od pH 4,6 +1,5, prednostno pH 4,6±l,0. V primeru pH v gornjem območju postane topnost l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) v vodni raztopini minimalna.
Uporaba anorganske baze kot baze z naravnavo pH je prednostna, ker je v primeru anorganske baze obdelava odpadne vode lahka in izgubo l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata (II) v odpadni vodi lahko zmanjšamo z učinkom izsoljevanja. Na splošno lahko prednostno uporabimo alkalijski hidroksid, alkalijski karbonat, alkalijski hidrogenkarbonat ipd. Izmed njih je prednosten alkalijski hidroksid, kot natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid ipd. zaradi lahkote rokovanja, najbolj prednosten pa je natrijev hidroksid. Bazo prednostno uporabimo kot vodno raztopino, kot vodno raztopino natrijevega hidroksida v območju od 2 do 20 N glede na operabilnost. Zlasti prednostno uporabimo vodno raztopino natrijevega hidroksida (9 do 10 N). Baza, ki jo je treba uporabiti, ni nujno omejena nanj. Lahko jih uporabimo same ali v njihovi kombinaciji.
Za raztapljanje soli, ki se tvori v času naravnave pH v vodni raztopini, izvedemo odstranitev alkohola v reakcijski raztopini in dodatek vode po želji pred ali po naravnavi pH. Prednostno je, da naravnamo vsebnost alkohola v vodni raztopini do območja od okoli 0 do 20 % (m/m), prednostno do končno okoli 0 do 10 % (m/m). Normalno je prednostno, da to izvedemo po naravnavi pH zaradi stabilnosti produkta.
Na splošno je prednostno, da naravnamo koncentracijo gornje vodne raztopine na vrednost blizu koncentracije nasičenja soli, tako da minimiziramo topnost 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) z učinkom izsoljevanja nastale soli. Ker pa vsebuje sol, nastalo z nevtralizacijsko reakcijo, običajno ni potrebno dodati dodatne soli.
Pri reakciji katalitske redukcije se običajno tvori l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi oblika) (IV) kot stranski produkt v količini okoli 10 % (m/m) ali manj na osnovi l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), čeprav količina variira glede na reakcijske pogoje, l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi oblika) (IV) lahko ostane v vodni raztopini skupaj s soljo, ki se tvori z nevtralizacijsko reakcijo ali pH naravnavo zaradi relativno visoke topnosti v vodni raztopini v gornjem pH območju. Zato lahko l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) ločimo od l-karboksi-3fenilpropilnega derivata (karboksi oblike) (IV), preostalega v vodni raztopini, s kristalizacijo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), nastalega s katalitsko redukcijsko reakcijo v vodni raztopini, ali z njegovo porazdelitvijo ali ekstrakcijo v organsko topilo iz vodne raztopine.
Kot postopek za kristalizacijo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) iz vodne raztopine lahko uporabimo koncentracijski kristalizacij ski postopek po naravnavi pH (vključno kristalizacijski postopek z nadomestitvijo topila z nadomestitvijo raztopine drugega topila (kot reakcijske raztopine) z vodo), hladilni kristalizacijski postopek po naravnavi pH, nevtralizimi kristalizacijski postopek z naravnavo pH do gornjega območja pH, postopek z njihovo kombinacijo ipd. Izmed teh kristalizacij skih postopkov zlasti prednostno uporabimo koncentracijski kristalizacijski postopek po naravnavi pH zaradi operabilnosti, kvalitete dobljenih kristalov, filtrirnih lastnosti, sušilnih lastnosti ipd.
Kot postopek ekstrakcije l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) iz vodne raztopine lahko uporabimo šaržni ekstrakcijski postopek, kontinuimi ekstrakcijski postopek ipd.
Kot organsko topilo, uporabljeno za ekstrakcijo, lahko uporabimo npr. halogeniran ogljikovodik, acetat, eter, keton ipd. Po potrebi lahko v kombinaciji uporabimo drugo organsko topilo, kot toluen.
Kot halogeniran ogljikovodik lahko uporabimo npr. metilenklorid, kloroform ipd. Kot acetat je npr. primeren alkilester z normalno verigo ali razvejeno verigo z 1 do 5 atomi ogljika zaradi izboljšanja topnosti l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II). Najbolj prednosten je zlasti etilacetat. T.j. etilacetat je splošno namensko topilo, z njim se zlahka rokuje in nadalje se zlahka odstrani zaradi svojega relativno nizkega vrelišča. Kot eter je npr. prednosten tetrahidrofuran, metil-t-butileter ipd. Kot keton je prednosten npr. metil etil keton, metil izobutil keton, aceton ipd. Izmed njih je prednosten metilen klorid, etil acetat, mešano topilo metilen klorida in toluena ali mešano topilo etil acetata in toluena zaradi dobre ekstrakcijske učinkovitosti, lahkote odstranitve in lahkote rokovanja.
V primeru ločenja lahko nečistote odstranimo z ekstrahiranjem nečistot potem, ko smo predhodno naravnali pH vodne raztopine do območja pH, ki je različno kot gornje območje pH, npr. območje pH pod 3,1 ali več kot 6,1, ali lahko organski sloj po ekstrahiranju izperemo z vodo v gornjem območju pH pred kristalizacijo ali ekstrakcijo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), da bi se izognili vključitvi nečistot pri času kristalizacije ali ekstrakcije l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata (II).
Kadar je l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) aminokislinski derivat (Y je hidroksilna skupina v gornji formuli (II)), se bo verjetno kristaliziral iz vodne raztopine in zato prednostno uporabimo postopek ločenja s pomočjo gornjega kristalizacijskega postopka. Zlasti prednostno uporabimo koncentracijski kristalizacij ski postopek (vključno kristalizacijski postopek z nadomestitvijo topila z nadomestitvijo raztopine drugega topila (kot reakcijske raztopine) z vodo) po naravnavi pH. Kadar je l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) dipeptidni derivat (Y je substituent, različen od hidroksilne skupine v gornji formuli (II)), teži k temu, da se ga težko kristalizira iz vodne raztopine, zato prednostno uporabimo ločilni postopek s pomočjo gornjega ekstrakcij skega postopka.
Operacijo ločenja izvedemo pri temperaturi največ 100 °C, normalno v območju od 5° do 90 °C, prednostno od 10° do 80 °C.
Kadar je l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) amino kislinski derivat (Y je hidroksilna skupina v gornji formuli (II)), izvedemo kristalizacijo na primeren način pri temperaturi ne manj kot 30 °C, prednostno pri visoki temperaturi v območju od 40° do 70 °C. Kristalizacija pri visoki temperaturi v gornjem območju prispeva k temu, da imajo kristali visoko čistoto in dobre lastnosti ločenja.
Kadar je l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) dipeptidni derivat (Y je substituent, različen od hidroksilne skupine v gornji formuli (II)), izvedemo kristalizacijo pri temperaturi ne več kot 60 °C, prednostno ne več kot 50 °C, bolj prednostno ne več kot 40 °C, normalno v območju od 00 do 20 °C.
Vodna raztopina v postopku ločenja v smislu predloženega izuma pomeni vodno raztopino, ki v bistvu vsebuje vodo kot topilo (vsebnost vode v topilu je vsaj 70 %, prednostno vsaj 80 %, bolj prednostno vsaj 90 %). Npr. lahko vsebuje majhno količino drugega topila, kot alkohola (npr. etanola, uporabljenega v reakciji), če nima slabega vpliva.
Po gornji kristalizacijski operaciji dobljene kristale ločimo in izperemo po znanem postopku, kot je centrifugalno ločenje, tlačna filtracija, filtracija pod zmanjšanim tlakom. Po gornji operaciji ekstrakcije ekstrakcijsko raztopino koncentriramo pod atmosferskim tlakom ali zmanjšanim tlakom po znanem postopku, da dobimo 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II).
Tako lahko l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) dobimo z visokim dobitkom v območju od 70 do 90 %.
V skladu s predloženim izumom kontroliramo tvorbo l-alkoksikarbonil-3cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) kot stranskega produkta v času katalitske redukcije in istočasno l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi obliko) (IV), nastalo kot stranski produkt, učinkovito odstranimo v vodno raztopino. Po drugi strani lahko želeni l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) dobimo z visokim dobitkom iz vodne raztopine soli, nastale z nevtralizacijo. Druga stopnja za odstranitev l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) in l-karboksi-3-fenilpropilnega derivata (karboksi oblike) (IV) s čiščenjem normalno ni potrebna, vendar lahko čiščenje izvedemo, tako da dobimo produkt z višjo čistoto.
Kot prednosten l-alkoksikarbonil-3-okso-fenilpropilni derivat (I), pri katerem uporabimo gornji postopek v smislu predloženega izuma, lahko uporabimo tiste, kjer je kombinacija X in Y kombinacija -L-Ala- in hidroksilne skupine, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine. V tem primeru za ločenje l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), kjer je kombinacija X in Y kombinacija -L-Ala- in hidroksilne skupine, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine, prednostno uporabimo postopek za njegovo kristalizacijo iz vodne raztopine in ločenje dobljenih kristalov, kot je opisano zgoraj. V tem primeru lahko dosežemo več prednosti, npr. da iz vodne raztopine soli, nastale z nevtralizacijo, dobimo veliko količino kristalov, da je stopnja preprosta, da ne uporabimo dodatno organskega topila in da lahko l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi obliko) (IV) učinkovito odstranimo. Zlasti prednostno je, da ločimo N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanin, nastal z uporabo N-(l-etoksikarbonil-3-okso-fenilpropil)-L-alanina.
Kot postopek za kristalizacijo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), kjer je kombinacija X in Y kombinacija -L-Ala- in hidroksilne skupine, ali -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino, in hidroksilne skupine, iz vodne raztopine lahko uporabimo koncentracijski kristalizacijski postopek (vključno postopek nadomestitve topila z nadomestitvijo raztopine drugega topila (kot reakcijska raztopina) z vodo) po naravnavi pH, hladilni kristalizacij ski postopek po naravnavi pH, nevtralizimi kristalizacij ski postopek z naravnavo pH do gornjega območja pH, postopek z njihovo kombinacijo ipd., kot je opisano zgoraj. Normalno je prednosten koncentracijski kristalizacijski postopek (vključno kristalizacijski postopek nadomestitve topila z nadomestitvijo raztopine drugega topila (kot reakcijske raztopine) z vodo) po naravnavi pH. Pri kristalizaciji lahko nečistote odstranimo z ekstrahiranjem nečistot po tem, ko smo predhodno naravnali pH vodne raztopine do območja pH, ki je različno kot gornje območje pH, npr. območje pH manj kot 3,1 ali več kot 6,1, pred kristalizacijo, da se izognemo vključitvi nečistot v kristale.
Kristalizacijo lahko izvedemo pri temperaturi v območju od 0° do 100 °C, normalno 5° do 90 °C, prednostno 10° do 80 °C, prednostno pa ne manj kot 30 °C, bolj prednostno v območju od 40° do 70 °C. Kristalizacija pri visoki temperaturi v gornjem območju prispeva k temu, da imajo kristali večjo čistoto in dobre lastnosti ločenja. Končno lahko dobitek povečamo z ohladitvijo na ne več kot 25 °C, prednostno 20 °C.
V nadaljevanju bomo pojasnili postopek v smislu predloženega izuma za pripravo 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) iz l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata s formulo (II), s katerim istočasno obstaja l-karboksi-3-fenilpropilni derivat s formulo (IV).
Kadar l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV) istočasno obstaja kot nečistota z 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnim derivatom (II), lahko l-alkoksikarbonil-3fenilpropilni derivat dobimo s kristalizacijo ali ekstrakcijo v prisotnosti vode, da odstranimo l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (VI), nato pa ločimo 1-alkoksikarbonil3-fenilpropilni derivat (II).
Gornji postopek je lahko enak kot postopek ločenja pri postopku v smislu predloženega izuma za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II).
Gornji postopek prednostno izvedemo v prisotnosti vode, katere pH naravnamo na vrednost blizu izoelektrične točke l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II). Izoelektrična točka l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), ki bolj ali manj variira z njegovo vrsto, je normalno v območju pH 4,6 ±1,5, zlasti pH 4,6±l,0. V primeru pH v gornjem območju postane topnost l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) v vodni raztopini minimalna.
Lahko ga dobimo tudi z raztapljanjem l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), s katerim istočasno obstaja l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV), s kislino ali alkalijo, naravnavo pH dobljene raztopine na vrednost blizu izoelektrične točke 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), temu pa sledi prekristalizacija ali pa ekstrakcija in nadaljnja prekristalizacija ali porazdelitev z nadomestitvijo topila.
Prekristalizacijo in ekstrakcijo lahko izvedemo z istim kristalizacijskim postopkom ali ekstrakcijskim postopkom gornjega postopka ločenja.
l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) lahko tudi dobimo z raztapljanjem 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), s katerim istočasno obstaja 1karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV), v organskem topilu, razredčenjem ali nadomestitvijo organskega topila z vodo, da odstranimo l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV) v vodo, in kristalizacijo.
l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) lahko tudi dobimo z raztapljanjem 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), s katerim istočasno obstaja 1karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV), v organskem topilu, z izpiranjem dobljene raztopine z vodo, da odstranimo l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV), in kristaliziranjem iz organskega sloja, ki nastane po izpiranju.
V skladu z gornjim postopkom l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (karboksi obliko) (IV) učinkovito odstranimo v prisotnosti vode in l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) lahko dobimo z dobrim dobitkom.
Kadar l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) vsebuje l-karboksi-3-fenilpropilni derivat (IV) kot nečistoto, lahko l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilni derivat (II) tudi čistimo tako, da nadalje povečamo čistoto l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II), z odstranitvijo l-karboksi-3-fenilpropilnega derivata (IV) in ločenjem 1alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata (II) v prisotnosti vode ob uporabi gornjega postopka.
V nadaljevanju bomo razložili postopek v smislu predloženega izuma za pripravo N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina s kristalizacijo iz N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, s katerim istočasno obstaja vsaj eden od N(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina in N-( 1 (R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina.
S kristalizacijo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina v vodni raztopini lahko učinkovito odstranimo N-(l-propoksi-3-fenilpropil)-L-alanin (karboksi derivat) ipd.
Kadar želeni N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin, nastal s katalitsko redukcijo ob uporabi postopka v smislu predloženega izuma, ločimo s kristalizacijskim postopkom v gornji vodni raztopini pri postopku v smislu predloženega izuma, kaže nizko topnost v vodni raztopini, ki vsebuje sol, nastalo s kristalizacijo, in ga dobimo z visokim kristalizacijskim dobitkom. N-(l-karboksi-3fenilpropil)-L-alanin, nastal kot stranski produkt s katalitsko redukcijo, odstranimo v vodno raztopino.
Kot sol, omenjena zgoraj, je prednosten natrijev sulfat, natrijev klorid ipd., ker se količina kristaliziranega N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina poveča z učinkom izsoljevanja. Zlasti je prednosten natrijev sulfat.
Pri gornjem kristalizacijskem postopku naravnamo pH na vrednost blizu izoelektrične točke N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Čeprav je izoelektrična točka N(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina pH 4,6, ga dobimo z visokim kristalizacijskim dobitkom, če pH naravnamo na pH 4,6±1,5, prednostno pH 4,6±l,0.
Dobljene kristale ločimo, izperemo in nato zberemo ob uporabi postopka, kot je centrifugimo ločenje, tlačna filtracija, filtracija pod zmanjšanim tlakom.
Ugotovili smo, da kadar uporabimo reakcijsko raztopino, dobljeno s katalitsko redukcijsko reakcijo v smislu predloženega izuma, z uporabo N-(l(S)-etoksikarbonil3-okso-fenilpropil)-L-alanina, s katerim istočasno obstaja N-(l(R)-etoksikarbonil-3okso-3-fenilpropil)-L-alaninski izomer, lahko N-(l(R)-etoksikarbonil-3-femlpropil)L-alaninski izomer, nastal skupaj z N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alaninom (karboksi obliko), učinkovito odstranimo v vodno raztopino s kristalizacijskim postopkom v vodni raztopini. Sicer reakcijski intermediat lahko zlahka odstranimo z uporabo gornjega kristalizacijskega postopka.
N-(l(S)-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin, s katerim istočasno obstaja N(l(R)-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil-L-alaninski izomer, lahko zlahka dobimo npr. tako, da etil β-benzoil akrilat in (S)-alanin podvržemo Michaelovi adicijski reakciji v prisotnosti baze, kot alkalijskega hidroksida, alkalijskega karbonata, alkalijskega hidrogenkarbonata ali amina, kot je opisano v japonski preizkušeni patentni objavi št. 22867/1991 in japonski nepreizkušeni patentni objavi št. 129260/1987.
Kadar uporabimo N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin z veliko količino takega, ki ima lS-konfiguracijo, prednostno vsebujočega vsaj 30 % takega z lR-konfiguracijo, lahko dobimo visoko kvaliteto N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina z majhno vsebnostjo IR izomera.
Pri kristalizaciji pri gornjem postopku naravnamo pH na vrednost blizu izoelektrične točke N“(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, pH območje 4,6±1,5, prednostno pH 4,6+1,0.
Z uporabo postopka v smislu predloženega izuma za pripravo N-(l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanina s kristalizacijo lahko dobimo visoko kvaliteto N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, ki vsebuje zelo majhno količino N-(1(R)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alaninskega izomera, preprosto in učinkovito z dobro produktivnostjo kot kristale, celo če katalitsko redukcijsko reakcijo izvajamo ob uporabi N-(l(S)-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina, s katerim istočasno obstaja N-(l(R)-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alaninski izomer kot substrat.
Prednostne osnovne izvedbe v smislu predloženega izuma bodo razložene v nadaljevanju, vendar izum ni omejen na izvedbe.
Razložili bomo pripravo N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina iz N-(letoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina.
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 90/10] (100 g, 0,34 mol) raztopimo v 1100 ml etanola, ki vsebuje 5 do 15 % (m/m) vode, ki vsebuje 2 N žveplovo kislino (koncentracija substrata: 0,3 mol/1, količina žveplove kisline na osnovi substrata: 6 ekvivalentov). K temu dodamo 5 % Pd-C (20 g) in takoj po dodatku dobljeno zmes zadosti mešamo in dispergiramo z dovajanjem zadostne količine vodika pri mešalni moči v območju 0,5 do 1 kW/m pod tlakom v območju od atmosferskega tlaka do 0,5 kg/cm G in presnavljamo pn temperaturi v območju od 20 0 do 25 °C. Med kontroliranjem reakcije s HPLC ustavimo dovajanje vodika v času, ko se vodik absorbira v obsegu od 90 % zahtevane količine do nekoliko več. Nato atmosfero hitro nadomestimo z inertnim plinom, kot plinskim dušikom, da ustavimo reakcijo. Čas, potreben za reakcijo, je največ 10 ur. Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C speremo z etanolom, ki vsebuje 5 do 10 % (m/m) vode, v količini v območju od istega volumna, kot je tisti Pd-C pogače, do dvakratnega volumna. Po dodatku 250 ml vode k dobljenemu filtratu, filtrat nevtraliziramo (pH 4,5) s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah, tako da notranja temperatura ne preseže območja 20 0 do 30 °C. Filtrat koncentriramo pri notranji temperaturi v območju od 50 0 do 60 °C pod zmanjšanim tlakom in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom s primernim dodatkom vode, da se počasi kristalizira z nadomestitvijo z vodo. Končno je vsebnost etanola največ 2 % (m/m), vsebnost natrijevega sulfata je 10 % (m/m) in pH je 5,0. Po ohladitvi do notranje temperature v območju od 20 0 do 25 °C dobljene kristale ločimo s centrifugalnim ločilnikom, da filtrat učinkovito odstranimo. Kristale izperemo z vodo v 2-kratni količini pogače in pustimo, da se voda zadosti odstrani, da dobimo kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina z dobro kvaliteto (vsebnost vode: 15 do 20 % (m/m) (mokra osnova) (dobitek. 75 do 80 %). Kvaliteta po vakuumskem sušenju (40 0 do 70 °C, 40 mbar do 0,133 mbar) je naslednja: HPLC čistota: ne manj kot 99 % (m/m), vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina: ne več kot 0,1 % (m/m), vsebnost N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina: ne več kot 0,1 % (m/m), vsebnost N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina; ne več kot 0,1 % (m/m), žarilni ostanek (preostala snov, dobljena po upepelitvi pri temperaturi okoli 600 °C): ne več kot 0,1 % (m/m).
Pripravo N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina iz N -(1etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina z uporabo reakcijske raztopine, dobljene z Michaelovo adicijsko reakcijo bomo razložili v nadaljevanju.
N“-trifluoroacetil-L-lizin (140 g, 0,58 mol) in etil trans-3-benzoilakrilat (120 g, 0,59 mol) dodamo k 300 ml etanola, ki vsebuje 5 do 10 % (m/m) vode. K temu dodajamo 5 ur pri -10 °C 4 N vodno raztopino litijevega hidroksida (145 ml, 0,58 mol), čemur sledi kontinuimo mešanje 1 uro. Kot količino močne kisline pri katalitski redukciji poleg količine za nevtralizacijo alkalije dodajamo 15 minut 97 % (m/m) žveplovo kislino (138 g, 1,37 mol) z vzdrževanjem notranje temperature največ 5 °C. Netopno snov odstranimo s filtracijo in izperemo s 100 ml etanola, ki vsebuje 5 do 10 % (m/m) vode, in nato dobljeno izpiralno tekočino pomešamo s filtratom. K zmesi filtrata in izpiralne tekočine dodamo 10 % Pd-C (42 g). Zmes zadosti mešamo in dispergiramo z dovajanjem zadostne količine vodika pri mešalni moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3 pod tlakom v območju od atmosferskega tlaka do 1 kg/cm2G in presnavljamo v območju od 25 0 do 30 °C (koncentracija substrata: 0,3 mol/1, koncentracija žveplove kisline: 1,3 N, količina žveplove kisline na osnovi substrata: 4 ekvivalenti). Ob kontroliranju reakcije s HPLC ustavimo dovajanje vodika v času, ko se vodik absorbira v obsegu od 90 % zahtevane količine do nekaj več. Nato atmosfero hitro nadomestimo z inertnim plinom, kot plinskim dušikom, da ustavimo reakcijo. Čas, potreben za reakcijo, je največ 10 ur. Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in Pd-C pogačo izperemo z etanolom, ki vsebuje 5 do 10 % (m/m) vode, v količini v območju od istega volumna, kot je volumen Pd-C pogače, do 2-kratnega volumna. Po dodatku 400 ml vode dobljenemu filtratu filtrat nevtraliziramo (pH 5) s počasnim dodajanjem 30 % vodne (m/m) raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah, tako da notranja temperatura ne preseže območja od 20° do 30 °C. Filtrat koncentriramo pri notranji temperaturi v območju od 50° do 70 °C pod zmanjšanim tlakom in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom s primernim dodatkom vode, da se počasi kristalizira z nadomestitvijo z vodo. Končno je vsebnost etanola največ 3 % (m/m) in pH 5,1. Po ohladitvi do notranje temperature v območju 20 0 do 30 °C dobljene kristale ločimo s centrifugalnim loČilnikom, da filtrat odstranimo v zadostni meri. Kristale izperemo z vodo v 2-kratni količini pogače in pustimo, da se voda odstrani v zadostni količini, da dobimo kristale N2-(l-etoksikarboml-3-femlpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina z dobro kvaliteto (1S/1R = 75 do 85/15 do 25) (vsebnost vode: 20 do 30 % (m/m) (mokra osnova) (dobitek: 60 do 70 %). Kvaliteta po vakuumskem sušenju (40 0 do 70 °C, 40 mbar do 0,133 mbar) je naslednja: HPLC čistota: ne manj kot 96 % (m/m), vsebnost N2-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)z O
N -trifluoroacetil-L-lizina: ne več kot 0,3 % (m/m), vsebnost N -(l-karboksi-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina: ne več kot 0,2 % (m/m).
PRIMERI
Predloženi izum je bolj natančno opisan in razložen s pomočjo naslednjih primerov, vendar je treba razumeti, da predloženi izum ni omejen na primere.
Napredek reakcije (poraba reakcijskega intermediata) pri katalitski redukciji in kvantativno določitev odločenega produkta v primerih v smislu predloženega izuma smo izvedli v osnovi z uporabo naslednje HPLC analitske metode. Ekvivalent močne kisline na osnovi l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (I) (substrat) pomeni ekvivalent močne kisline, kadar 1 mol l-alkoksikarbonil-3-okso-3fenilpropilnega derivata (I) vzamemo kot en ekvivalent.
Priprava N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina s katalitsko redukcijo N-(letoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina.
Kvantitativna določitev napredka reakcije (poraba reakcijskega intermediata) in produkta (HPLC)
Kolona: FINEPAK SIL-C18-5, tržno dostopna pri JAPAN SPECTROSCOPIC CO., LTD. 4,6 mm 0 x 250 mm
Temperatura kolone: 40 °C Pretočna hitrost: 1,5 ml/min Detekcija: UV 210 nm Eluent: 60 mM fosfatni pufer (pH 2,5) acetonitril = 85/15 (v/v)
Kvantitativna določitev N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina (HPLC)
Kolona: YMC-ODS-A-302, tržno dostopna pri YMC CO., LTD.
4,6 mm 0 x 150 mm
Temperatura kolone: 25 °C Pretočna hitrost: 1,0 ml/min
Detekcija: diferencialni reffaktometer, (RI) Shodex RI-71
Eluent: zmesna raztopina iz raztopine, pripravljene z raztapljanjem 6,8 g KH2PO4 v 900 ml vode visoke čistote, naravnavo pH dobljene raztopine na 2,5 s 85 % (m/m) vodno raztopino H3PO4, nato pa z dodatkom vode visoke čistote, da dobimo 1000 ml raztopine, in 1500 ml metanola.
Priprava N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina s katalitsko
O A redukcijo N -(l-etoksikarboml-3-okso-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina
Kvantitativna določitev napredka reakcije (poraba reakcijskega intermediata) in produkta (HPLC) Kolona: FINEPAK SIL-C18-5, tržno dostopna pri JAP AN SPECTROSCOPIC CO.,LTD.
4,6 nun 0 x 250 mm
Temperatura kolone: 40 °C Pretočna hitrost: 1,0 ml/min Detekcija: UV210 nm Eluent: 60 mM fosfatni pufer (pH 2,5)/ acetonitril = 65/35 (v/v)
Kvantitativna določitev N -(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina (HPLC)
Kolona: COSMOSIL 5C-18-AR, tržno dostopna pri NACALAITESQUE, INC.
4,6 mm 0 x 250 mm
Temperatura kolone: 50 °C Pretočna hitrost: 2,0 ml/min Detekcija: UV210 nm Eluent: 60 mM fosfatni pufer (pH 2,5)/ acetonitril = 72/28 (v/v)
Priprava N2-( 1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L·prolina s katalitsko redukcijo N2-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-femlpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina
Kvantitativna določitev napredka reakcije (poraba reakcijskega intermediata) in produkta (HPLC)
Kolona: FINEPAK SIL-C18-5, tržno dostopna pri JAP AN SPECTROSCOPIC CO, LTD.
4,6 mm 0 x 250 mm
Temperatura kolone: 45 °C Pretočna hitrost: 1,0 ml/min Detekcija: UV210 nm Eluent: 60 mM fosfatni pufer (pH 2,5)/ acetonitril = 65/35 (v/v)
Kvantitativna določitev N -(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina (HPLC)
Kolona: FINEPAK SIL-C18-5, tržno dostopna pri JAPAN SPECTROSCOPIC CO, LTD.
4,6 mm 0 x 250 mm
Temperatura kolone: 45 °C Pretočna hitrost: 0,8 ml/min Detekcija: UV210 nm Eluent: 60 mM fosfatni pufer (pH 2,5)/ acetonitril = 50/50 (v/v)
PRIMER 1
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 mmol) dodamo k 105 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode in vsebuje 1,9 N žveplovo kislino. K temu dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (5,0 g) in katalitsko redukcijo izvajamo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature okoli 20 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3 (količina žveplove kisline na osnovi substrata: 6 ekvivalentov). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % in nekaj več zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomestimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C skrbno izperemo z 10 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode, in 5 ml vode. Po dodatku 30 ml vode dobljenemu filtratu nevtraliziramo (pH 4,5) filtrat s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah. Filtrat koncentriramo pri notranji temperaturi v območju od 40° do 60 °C pod zmanjšanim tlakom in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom s primernim dodatkom vode, da dobimo suspenzijo z nadomestitvijo z vodo. Vsebnost etanola v suspenziji je 3 % (m/m), vsebnost natrijevega sulfata je 9 % (m/m) in pH 5,0. Po ohladitvi do notranje temperature 20 °C kristale filtriramo in izperemo z vodo v 2-kratni količini pogače. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 mbar do 0,133 mbar) v območju od 40° do 60 °C, da dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil3-fenilpropil)-L-alanin (6,3 g, 23 mmolov). Dobitek je 75 %. HPLC čistota: 99,3 % (m/m), vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina: ni ugotovljena, vsebnost N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina: 0,1 % (m/m), vsebnost N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina: manj kot 0,1 % (m/m), žarilni ostanek: 0,1 % (m/m).
PRIMER 2
N2-( 1 -etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin [(1 S/1 R)
79/21] (7,0 g, 15,7 mmol) dodamo v 100 ml etanola, ki vsebuje 10% (m/m) vode in ki vsebuje 0,9 N žveplovo kislino. K temu dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (5,6 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak pod pogoji notranje temperature okoli 35° in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m (količina žveplove kisline na osnovi substrata: 6 ekvivalentov). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % in nekoliko več od zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomstimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Količina •λ A
N -(l-karboksi-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina kot stranskega produkta na osnovi N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 7 % (m/m). Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C skrbno izperemo z 10 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode, in 5 ml vode. Po dodatku 100 ml vode dobljenemu filtratu nevtraliziramo (pH 4,6) filtrat s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah. Filtrat koncentriramo pri notranji temperaturi v območju od 40 0 do 60 °C pod zmanjšanim tlakom in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom s primernim dodatkom vode, da dobimo suspenzijo z nadomestitvijo z vodo. Vsebnost etanola v suspenziji je 2 % (m/m), vsebnost natrijevega sulfata je 6 % (m/m) in pH 5,1. Po ohladitvi do notranje temperature 25 °C kristale N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-Llizina filtriramo in izperemo z vodo v 2-kratni količni pogače. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 mbar do 0,133 mbar), v območju od 40 °do 60 °C, da dobimo N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin ((1S/1R) = 79/21) 5,4 g (12,6 mmol). Dobitek je 80 %. HPLC čistota: 98,6 % (m/m), vsebnost N2-(letoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina: 0,2 % (m/m), vsebnost N -(l-karboksi-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina: 0,1 % (m/m), žarilni ostanek: 0,2 % (m/m).
PRIMER 3
Ob uporabi N -(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizil-Lprolina [(IS/IR) = 2] (5,0 g, 9,4 mmol) izvedemo katalitsko redukcijo v 70 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode in vsebuje 1,4 N žveplovo kislino, na enak način, kot je opisano v primeru 1 (količina žveplove kisline na osnovi substrata: 5 ekvivalentov). Pd-C odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C izperemo z 20 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode. Vodo (10 ml) dodamo dobljenemu filtratu, ki ga nevtraliziramo (pH 4,6) s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom pri notranji temperaturi 20 °C, da odstranimo etanol. Po ohlajenju na 10 °C dodamo 50 ml hladne vode, nato pa 3-krat ekstrahiramo s 50 ml metilenklorida v območju od 5 0 do 15 °C. Dobljeni metilen kloridni sloj izperemo z 20 ml hladne vode v območju od
5° do 15 °C in nato držimo v zamrzovalniku 2 dni. Po odstranitvi ledu sloj koncentriramo pod zmanjšanim tlakom pri notranji temperaturi največ 20 °C, da dobimo koncentrat, ki vsebuje N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetilL-lizil-L-prolin [(1S/1R) = 2], Dobitek je 80 %. Vsebnost N2-(l-etoksikarbonil-3cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina je 0,2 % (m/m) in vsebnost N2(l-karboksi-3-fenilpropil)-N6-trifluoracetil-L-lizil-L-prolinaje 0,1 % (m/m). Dobljeni koncentrat popolnoma koncentriramo do suhega in po njegovem raztapljanju v 20 ml metil t-butil etra raztopino koncentriramo ob uporabi uparjalnika (temperatura kopeli: 20 °C), da zmanjšamo volumen na polovico. Dodamo kristalne kali N2-(1(S)etoksikarbonil-3 -fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizil-L-prolina in raztopino kristaliziramo s tem, dajo pustimo stati v hladilniku. Dobljene kristale hitro filtriramo in nato izperemo z 2 ml ohlajenega metil t-butil etra/metil cikloheksana (7/3 (v/v)) takoj po filtraciji.
Dobljene mokre kristale raztopimo v 10 ml metil t-butil etra in raztopino kristaliziramo s tem, dajo pustimo stati v hladilniku. Ob močnem mešanju suspenzije pri 10 °C počasi dodamo 3 ml metilcikloheksana. Dobljene kristale hitro filtriramo in nato izperemo z 2 ml ohlajenega metil t-butil etra/metil cikloheksana (7/3 (v/v)) takoj po filtraciji. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 rnbar do 1,33 rnbar) v območju od 20° do 45 °C ter mešamo z zmesjo 10 ml vode in 0,24 g natrijevega karbonata. Pri 40 °C počasi dodamo 10 % (m/m) vodno raztopino natrijevega hidroksida, da vzdržujemo pH ne manj kot 12,5. 4 ure po dodatku naravnamo pH na 8 s 35 % (m/m) klorovodikovo kislino, dodamo 10 ml metilen klorida in nato pH naravnamo na 5 z dodatkom 35 % (m/m) klorovodikove kisline. Metilen kloridni sloj ločimo in vodni sloj koncentriramo pod zmanjšanim tlakom z uporabo uparjalnika (temperatura kopeli. 45 °C). Vodni sloj koncentriramo, da zmanjšamo volumen na četrtino, in nato mešamo 4 ure pri sobni temperaturi, da dobimo gosto suspenzijo. Dobljene kristale filtriramo in izperemo z 2 ml vode. Dobljene mokre kristale sušimo v vakuumu (40 rnbar do 1,33 rnbar) pri 50 °C, da dobimo N2-(l(S)-karboksi-3-fenilpropil)-L-lizil-Lprolin dihidrat (lizinoprildihidrat) (0,9 g, 2,1 mmol). Dobitek je 33 %. HPLC čistota: 98 % (m/m), vsebnost diketopiperazinskega derivata: manj kot 0,1 % (m/m).
PRIMER 4
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1 S/IR) = 9,0] 5,0 g, (17 mmol) dodamo k 100 ml etanola, ki vsebuje 10 % (m/m) vode in vsebuje 0,5 N HCI. K temu dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (5,0 g), in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature v območju od okoli 15°do 25 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3 (količina HCI na osnovi substrata: 3 ekvivalenti). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % od zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomestimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Preostali delež reakcijskega intermediata je 10 %, stopnja nastanka N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina je 82 %, vsebnost N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina je 0,2 % (m/m) in vsebnost N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina je 7 % (m/m). Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C skrbno izperemo z 10 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode, in 5 ml vode. Po dodatku 30 ml vode dobljenemu filtratu nevtraliziramo (pH 4,5) filtrat s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah. Filtrat koncentriramo pri notranji temperaturi 50 °C pod zmanjšanim tlakom in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom s primernim dodatkom vode, da dobimo suspenzijo z nadomestitvijo z vodo. Vsebnost etanola v suspenziji je 2 % (m/m), vsebnost natrijevega sulfata je 9 % (m/m) in pH 5,0. Po ohlajenju na notranjo temperaturo 20 °C kristale filtriramo in izperemo z vodo v 2-kratni količini pogače. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 mbar do 1,33 mbar) v območju 40 0 do 60 °C, da dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin (3,1 g, 11 mmol). Dobitek je 73 %. HPLC čistota: 99,1 % (m/m), vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina: 0,1 % (m/m), vsebnost N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina: 0,2 % (m/m), vsebnost N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina: 0,1 %(m/m).
PRIMER 5
N“-trifluoroacetil-L-lizin (12,1 g, 50 mmol) in etil trans-3-benzoilakrilat (10,2 g, 50 mmol) dodamo k 125 ml etanola, ki vsebuje 6 % (m/m) vode. Vodno 4 N raztopino litijevega hidroksida (12,5 ml, 50 mmol) dodajamo pri -8 °C 2 uri, nato pa kontinuimo mešamo 30 minut. Stopnja nastanka N2-(l-etoksikarbonil-3-okso-3fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina je 90 %. Kot količino močne kisline v času katalitske redukcije poleg vsebnosti za nevtralizacijo alkalije dodamo 97 % (m/m) žveplovo kislino (17,7 g, 175 mmol) ob vzdrževanju notranje temperature največ 0 °C v času 15 minut. Netopno snov odstranimo s filtracijo in filtrat izperemo s 125 ml etanola, ki vsebuje 6 % (m/m) vode, nato pa dobljeno izpiralno tekočino pomešamo s filtratom. K zmesi filtrata in izpiralne tekočine dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (15 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika v območju
Λ tlaka od atmosferskega tlaka do 1 kg/cm G pod pogoji notranje temperature okoli 35 °C in mešalne moči 1 kW/m3 (koncentracija žveplove kisline: 1,1 N, količina žveplove kisline na osnovi N2-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina: 6 ekvivalentov). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % od zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomestimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Preostali delež reakcijskega intermediata je 5 %, stopnja nastanka N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina ((1S/1R) = 79/21) je 80 %, vsebnost N2-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina je 0,2 % (m/m) in vsebnost N -(l-karboksi-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina je 14 % (m/m). Pd-C hitro odstranimo s filtracijo in pogačo Pd-C izperemo s 30 ml etanola, ki vsebuje 6 % (m/m) vode. Po dodatku 125 ml vode dobljenemu filtratu nevtraliziramo (pH 4,6) filtrat s počasnim dodajanjem 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida po kapljicah. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom pri notranji temperaturi 60 °C, da zmanjšamo volumen na polovico in nato dodamo še 50 ml vode. Po ohlajenju na notranjo temperaturo 25 °C kristale N -(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N -trifluoroacetil-L-lizina filtriramo in izperemo z vodo v 2-kratni količini pogače. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 mbar do 1,33 mbar) pri 60 °C, da dobimo N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizin ((1S/1R) = 79/21) (13,0 g, 30 mmol). Dobitek je 60 %. HPLC čistota: 97 % (m/m), vsebnost N -(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina: 0,2 % (m/m), vsebnost N -(l-karboksi-3-fenilpropil)-N trifluoroacetil-L-lizina: 0,1 % (m/m).
PRIMER 6
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 mmol) dodamo k 105 ml etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode in vsebuje 1,9 N žveplovo kislino. K temu dodamo 5 % Pd-glinico (2,0 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature v območju od 15° do 25 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3 (količina žveplove kisline na osnovi substrata: 6 ekvivalentov). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % od zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomestimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Stopnja nastanka N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanina je 80 %, količina N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina (cikloheksilna oblika) kot stranskega produkta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina je 0,2 % (m/m) in količina N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-Lalanina kot stranskega produkta je 14 % (m/m).
PRIMER 7
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (5,0 g, 17 mmol) dodamo k 100 ml s toluenom denaturiranega brezvodnega etanola, ki vsebuje 1,0 N žveplovo kislino. K temu dodamo 5 % Pd-C (1,5 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature v območju od 15° do 25 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3 (količina žveplove kisline na osnovi substrata: 6 ekvivalentov). Dovajanje vodika ustavimo v času, ko se vodik absorbira v 90 % od zahtevane količine. Nato atmosfero hitro nadomestimo z dušikom, da ustavimo reakcijo. Stopnja nastanka N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)L-alanina je 80 %, količina N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina (cikloheksilna oblika) kot stranskega produkta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina je 0,1 % (m/m) in količina N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-Lalanina kot stranskega produkta je 11 % (m/m).
PRIMER 8 IN PRIMERJALNI PRIMER 1
Ν2-( 1 -etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizin [(1 S/1 R)
79/21] (7,0 g, 15,7 mmol) dodamo k 100 ml etanola, ki vsebuje 30 % (m/m) vode in ki vsebuje predhodno določeno količino žveplove kisline. Koncentracija žveplove kisline in njenega ekvivalenta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)N6-trifluoroacetil-L-lizina (substrat) v raztopini je prikazana na tabeli 1. Dodamo 5 % Pd-C (2,8 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature 20 °C in mešalne moči 1 kW/m3. Ob kontroliranju reakcije s HPLC reakcijo ustavimo v Času, ko je preostali delež reakcijskega intermediata 10 %. V tabeli 1 je prikazan čas, potreben za reakcijo, stopnja nastanka N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizina in količina N2-(letoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lizma (cikloheksilna oblika) kot stranskega produkta na osnovi N2-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-N6trifluoroacetil-L-lizina.
TABELA 1
Količina žveplove kisline cikloheksilna oblika (% (m/m)) stopnja nastanka (%) čas, potreben za reakcijo (ure)
koncentracija (N) ekvivalent
Prim. 8 1,1 7 0,2 83 okoli 10
Prim. primer 1 0,3 2 0,5 85 vsaj okoli 30
Na enak način, kot je opisano v primeru 2, izvedemo ločenje iz dobljene reakcijske raztopine. Kot rezultat ne ugotovimo učinka odstranitve cikloheksilne oblike s čiščenjem.
PRIMER 9
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 mmol) dodamo k zmesi etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode in ki vsebuje predhodno določeno količino žveplove kisline. Koncentracija žveplove kisline in njenega ekvivalenta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina (substrat) v raztopini je prikazana na tabeli 2. Dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (4,0 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature 20 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3. Ob kontroliranju reakcije s HPLC reakcijo ustavimo, ko je stopnja nastanka N-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina okoli 80 %. Preiščemo stopnjo nastanka (%) N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina in količino (% (m/m)) N-(letoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina (cikloheksilna oblika) kot stranskega produkta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rezultati so prikazani na tabeli 2.
TABELA 2
Količina žveplove kisline cikloheksilna oblika stopnja nastanka (% (m/m)) (%) koncentracija (N) ekvivalent
0,5
1,0
0,1
0,1
1,5 4,5 0,1 84
1,7 10 0,1 81
2 6 0,1 83
2,6 16 0,1 75
3 4,5 0,1 83
Na enak način, kot je opisano v primeru 1, izvedemo ločenje iz dobljene reakcijske raztopine. Kot rezultat ne ugotovimo učinka odstranitve cikloheksilne oblike s Čiščenjem.
PRIMERJALNI PRIMER 2
N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanin [(1S/1R) = 9,0] (10,0 g, 34 mmol) dodamo k zmesi etanola, ki vsebuje 7 % (m/m) vode in vsebuje predhodno določeno količino žveplove kisline. Koncentracija žveplove kisline in njenega ekvivalenta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina (substrat) v raztopini je prikazana na tabeli 3. Dodamo 5 % Pd-C, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, (4,0 g) in katalitsko redukcijo izvedemo v atmosferi vodika (atmosferski tlak) pod pogoji notranje temperature 20 °C in mešalne moči v območju od 0,5 do 1 kW/m3. Ob kontroliranju reakcije s HPLC reakcijo ustavimo, ko je stopnja nastanka N-(letoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina okoli 80 %. Preiščemo stopnjo nastanka (%) N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina in količino (% (m/m)) N-(letoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina (cikloheksilna oblika) kot stranskega produkta na osnovi N-(l-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rezultati so prikazani na tabeli 3.
TABELA 3
Količina žveplove kisline cikloheksilna oblika (% (m/m)) stopnja nastanka (%) koncentracija (N) ekvivalent
0,3 2 0,6 83
0,7 2 0,5 84
1,4 2 0,5 85
6,4 6 0,6 60
Na enak način, kot je opisano v primeru 1, izvedemo ločenje od dobljene reakcijske raztopine. Kot rezultat ne ugotovimo učinka odstranitve cikloheksilne oblike s čiščenjem.
PRIMER 10
Na enak način, kot je opisano v primeru 1, izvedemo katalitsko redukcijo, da dobimo reakcijsko raztopino, ki vsebuje 10 % (m/m) N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-Lalanina, 0,1 % (m/m) N-(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina oz. 7 % (m/m) N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina na osnovi N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina. Reakcijski dobitek je 85 %. Na enak način, kot je opisano v primeru 1, izvedemo kristalizacijo iz reakcijske raztopine, da dobimo N-(1(S)etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin (6,3 g, 23 mmol). Dobitek iz N-(1(S)etoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropil)-L-alanina: 75 %, HPLC čistota: 99,0 % (m/m), vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina: ni ugotovljena, vsebnost N(l-etoksikarbonil-3-cikloheksilpropil)-L-alanina: 0,1 % (m/m), vsebnost N-(lkarboksi-3-fenilpropil)-L-alanina: 0,1 % (m/m), žarilni ostanek: 0,1 % (m/m).
PRIMERU
N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin (40,0 g) (čistota: 95 % (m/m), vsebnost čiste snovi: 38,0 g), ki vsebuje 3,0 % (m/m) N-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina in 1,0 % (m/m) N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina, dodamo k 400 ml vode. Ob mešanju dodamo 15 ml 35 % (m/m) klorovodikove kisline. K dobljeni raztopini dodamo 8,0 g aktivnega oglja, ki vsebuje 50 % (m/m) vode, nato pa mešamo 30 minut. Aktivno oglje odstranimo s filtracijo pod zmanjšanim tlakom in izperemo s 100 ml vode. Po pomešanju dobljenega filtrata in izpiralne tekočine izvedemo kristalizacijo ob mešanju z dodatkom 30 % (m/m) vodne raztopine natrijevega hidroksida pri notranji temperaturi v območju od 25° do 30 °C v času 1 ure. Kot rezultat se začne nalaganje kristalov pri pH 1. Končno naravnamo pH na 4,7 in raztopino mešamo 1 uro pri 25 °C. Kristale N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina filtriramo in izperemo z 80 ml vode. Dobljene kristale sušimo v vakuumu (40 mbar do 0,133 mbar) v območju od 40° do 60 °C, da dobimo 33,8 g N(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Dobitek je 89 %. HPLC čistota: 99,5 % (m/m), vsebnost N-(l(R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina je 0,1 % (m/m). Vsebnost N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina: manj kot 0,1% (m/m).
INDUSTRIJSKA UPORABNOST
V skladu s predloženim izumom je mogoče pripraviti l-alkoksikarbonil-3fenilpropilni derivat (II) dobre kvalitete, ki vsebuje zelo majhno količino 1alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata (cikloheksilne oblike) (III) in 1karboksi-3-fenilpropilnega derivata (karboksi oblike) (IV), preprosto in učinkovito z dobro produktivnostjo.

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Postopek za pripravo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropilnega derivata s formulo (II) ch2_ch2-ch-x-y (n)
    COOR kjer je R alkilna skupina, X je -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val-, -Om-, Lys- ali -Hly-, kjer so ω-amino skupine do -Om-, -Lys- in -Hly- zaščitene z acilno zaščitno skupino, Y je hidroksilna skupina, označen s tem, da katalitsko reduciramo 1-alkoksi-karbonil3-okso-3-fenilpropilni derivat s formulo (I)
    CH2 — CH—X—γ I
    COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj, pri čemer zgoraj omenjeno katalitsko redukcijo izvedemo v alkoholu ali topilu, ki vsebuje alkohol, v prisotnosti močne kisline s koncentracijo od 0,4 do 5 N, pri čemer je količina močne kisline vsaj 3 ekvivalente na osnovi 1 ekvivalenta l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata (1 mol), da kontroliramo nastanek l-alkoksikarbonil-3-cikloheksilpropilnega derivata s formulo (III) \ z-CH2 — CH2—CH —X —γ (III)
    COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pri ločenju l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata s formulo (II) iz reakcijske raztopine, dobljene s katalitsko redukcijo, l-karboksil-3-fenilpropilni derivat s formulo (IV) ch2-ch2-ch-x-y (IV)
    COOH kjer sta X in Y enaka, kot je definirano zgoraj, kot stranski produkt odstranimo, da ločimo l-alkoksikarbonil-3-fenilpropiliii derivat s formulo (II).
  3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da močno kislino nevtraliziramo na pH 4,6±1,5.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, daje X -L-Ala-.
  5. 5. Postopek po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, daje X -L-Lys-, katerega ω-amino skupina je zaščitena z acilno zaščitno skupino.
  6. 6. Postopek po zahtevku 4 ali 5, označen s tem, da ločenje l-alkoksikarbonil-3fenilpropilnega derivata s formulo (II) izvedemo s kristalizacijo iz vodne raztopine.
  7. 7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da kristalizacijo izvedemo pri temperaturah ne manj kot 30 °C.
  8. 8. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 7, označen s tem, da za katalitsko redukcijo uporabimo Michaelovo adicijsko reakcijsko zmes, ki vsebuje 1alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilni derivat s formulo (I), dobljen z Michaelovo adicijsko reakcijo β-benzoil akrilata in amino kisline ali njenega derivata.
  9. 9. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8, označen s tem, da kot reakcijsko topilo uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je največ 50 % (m/m).
  10. 10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da kot reakcijsko topilo uporabimo alkohol, katerega vsebnost vode je v območju od 2 do 30 % (m/m).
  11. 11. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ali 10, označen s tem, da kot močno kislino uporabimo žveplovo kislino.
  12. 12. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ali 11, označen s tem, da močno kislino uporabimo v koncentraciji v območju od 3 do 15 ekvivalentov na osnovi 1 mola l-alkoksikarbonil-3-okso-3-fenilpropilnega derivata s formulo (I) kot 1 ekvivalenta.
  13. 13. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ali 12, označen s tem, da kot redukcijski katalizator uporabimo paladijev katalizator.
  14. 14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da kot redukcijski katalizator uporabimo Pd-C, Pd-glinico ali Pd-zeolit.
  15. 15. Postopek po zahtevku 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ali 14, označen s tem, daje reakcijska temperatura katalitske redukcije v območju od 10° do 35 °C.
  16. 16. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ali 15, označen s tem, da je tlak vodika pri katalitski redukciji v območju od atmosferskega tlaka do 2 kg/cm2G.
  17. 17. Postopek po zahtevku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ali 16, označen s tem, da katalitsko redukcijsko reakcijo ustavimo, preden izgine intermediat s formulo
    OH
    COOR kjer so R, X in Y enaki, kot je definirano zgoraj.
  18. 18. Postopek za pripravo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanma, označen s tem, da kristaliziramo N-(l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin v prisotnosti vsaj enega izmed N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanina in N-(l(R)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanina v vodni raztopini, da dobimo N-(l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil)-L-alanin ter da odstranimo N-(l-karboksi-3-fenilpropil)-L-alanin in (N(1 (R)-etoksikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanin.
  19. 19. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da je vrednost pH vodne raztopine
SI9720039A 1996-05-10 1997-05-08 Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata SI9720039B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11654596A JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 1996-05-10 １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
PCT/JP1997/001543 WO1997043246A1 (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9720039A true SI9720039A (sl) 1999-08-31
SI9720039B SI9720039B (sl) 2002-02-28

Family

ID=14689775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720039A SI9720039B (sl) 1996-05-10 1997-05-08 Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6118010A (sl)
EP (2) EP1679303B1 (sl)
JP (1) JP3792777B2 (sl)
KR (1) KR100382633B1 (sl)
CN (1) CN1159286C (sl)
AT (1) ATE481378T1 (sl)
CA (1) CA2254972C (sl)
DE (2) DE69739998D1 (sl)
ES (2) ES2257775T3 (sl)
HU (1) HU227430B1 (sl)
IN (2) IN183558B (sl)
SI (1) SI9720039B (sl)
WO (1) WO1997043246A1 (sl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2311407A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Kaneka Corporation Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline
WO2001079176A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Scinopharm Singapore Pte Ltd Process for preparation of 3-[(1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino]-2-oxo-[1]-benzazepine and its derivatives
AR033048A1 (es) 2001-03-19 2003-12-03 Kaneka Corp Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina
JP2003026644A (ja) * 2001-07-11 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法
SI21101A (sl) * 2001-11-26 2003-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo
US20070093664A1 (en) * 2002-06-19 2007-04-26 Tuncer Aslan Process for the production of lisinopril
JP4744979B2 (ja) * 2005-08-24 2011-08-10 独立行政法人理化学研究所 ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法
CA2939778C (en) 2007-01-31 2019-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
CN101239923B (zh) * 2007-12-31 2010-09-15 浙江工业大学 (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
CN101973904B (zh) * 2010-09-28 2014-01-01 雅本化学股份有限公司 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法
WO2013059525A1 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
CN108912211A (zh) 2012-02-15 2018-11-30 爱勒让治疗公司 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物
SG11201404648PA (en) 2012-02-15 2014-09-26 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles
EP2914256B1 (en) 2012-11-01 2019-07-31 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
CN105294827A (zh) * 2014-07-21 2016-02-03 常州制药厂有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法
BR112017005736A2 (pt) 2014-09-24 2017-12-12 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e formulações dos mesmos
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN106220545B (zh) * 2016-07-21 2019-08-13 成都摩尔生物医药有限公司 一种acei药物环己基杂质的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
ES2028812T3 (es) * 1986-03-27 1992-07-16 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina.
JPH01104034A (ja) * 1986-03-27 1989-04-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法
JPS62239062A (ja) * 1986-04-11 1987-10-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd 交差コイル式メ−タの駆動回路
JPH03115254A (ja) * 1990-09-12 1991-05-16 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法
JPH06336495A (ja) * 1993-05-28 1994-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｌ−アラニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2353151T3 (es) 2011-02-25
CA2254972A1 (en) 1997-11-20
EP0903337B1 (en) 2006-04-12
CN1218454A (zh) 1999-06-02
HU227430B1 (hu) 2011-06-28
EP1679303B1 (en) 2010-09-15
WO1997043246A1 (en) 1997-11-20
DE69735667T2 (de) 2007-04-26
ES2257775T3 (es) 2006-08-01
ATE481378T1 (de) 2010-10-15
IN183558B (sl) 2000-02-12
CN1159286C (zh) 2004-07-28
KR20000010840A (ko) 2000-02-25
US6118010A (en) 2000-09-12
EP1679303A1 (en) 2006-07-12
DE69739998D1 (de) 2010-10-28
SI9720039B (sl) 2002-02-28
HUP9903214A3 (en) 2002-12-28
KR100382633B1 (ko) 2003-07-12
DE69735667D1 (de) 2006-05-24
EP0903337A1 (en) 1999-03-24
JP3792777B2 (ja) 2006-07-05
IN187140B (sl) 2002-02-09
JPH09301938A (ja) 1997-11-25
EP0903337A4 (en) 2001-02-28
CA2254972C (en) 2005-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9720039A (sl) Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata
US4256836A (en) Addition compound of dipeptide derivative and amino acid derivative
HU203221B (en) Process for selective amidation of diamines
DE2647189C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Oligopeptiden
US6129942A (en) Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester
EP0092933A1 (en) Process for producing alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or its hydrochloride
JP2752520B2 (ja) １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法
US3678026A (en) Method of purifying lower alkyl esters of {60 -l-aspartyl-l-phenylalanine
JPH10259194A (ja) 新規ジペプチド誘導体及び甘味剤
US6225493B1 (en) Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution
CA2343114A1 (en) Process for the preparation of neotame
EP0748814B1 (en) Novel aspartyldipeptideamide derivatives and sweetener
BE863245A (fr) Nouveaux composes d&#39;addition d&#39;un derive de dipeptide et d&#39;un derive d&#39;amino-acide, et leur procede de preparation et de decomposition
JP3577756B2 (ja) Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法
SK281432B6 (sk) Spôsob prípravy n-acetyl-(l)-4-kyanofenylalanínu ac-(l)-phe(4- -cn)-oh a n-acetyl-(l)-p-amidinofenylalanín-cyklohexylglycín- -beta-(3-n-metylpyridínium)-alanínu ac-(l)-paph-chg-palme(3)-nh2
CA1244008A (en) Aspartame synthesis
AU708899B2 (en) N-(3,3-dimethylbutyl)-L-aspartyl-D-alpha-aminoalkanoic acid N-(S)-1-phenyl- 1-alkanamide useful as a sweetening agent
EP1380570A1 (en) Process for producing n-formylamino acid and utilization thereof
EP0581032B1 (en) Method for production of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
WO2001023341A1 (en) Processes for the preparation of chemical compounds
RU2111972C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДА δ СНА
JP2000063350A (ja) 光学活性ｎ保護基アミノ酸エステルの精製法
JPH07285991A (ja) 新規ジペプチド誘導体及び甘味剤
JPH10101628A (ja) アミノ酸及びその誘導体の高光学純度の光学活性体の製造法
MXPA01002565A (en) Process for the preparation of neotame

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: KANEKA CORPORATION; JP

Effective date: 20080611

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20160112