JP2752520B2 - １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法 - Google Patents
１−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法Info
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- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抽出及び結晶化による１−［N2−（（Ｓ）
−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−N6
−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン
（化合物Ｉ）の精製法に関する。
−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−N6
−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン
（化合物Ｉ）の精製法に関する。
このタイプのＮ−置換されたアミノ酸は、血圧調節剤
として作用するアンギオテンシン変換酵素（ACE）の抑
制剤の製造のための重要な中間体である。Ｉは、高血圧
予防の際に優れた治療成果を有する１−［N2−（（Ｓ）
−カルボキシ）−３−フェニルプロピル）］−Ｌ−リシ
ル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）化合物II（Zerstril
（登録商標）、Coric（登録商標）、Prinivil（登録商
標））のための直接的な前駆体である。
として作用するアンギオテンシン変換酵素（ACE）の抑
制剤の製造のための重要な中間体である。Ｉは、高血圧
予防の際に優れた治療成果を有する１−［N2−（（Ｓ）
−カルボキシ）−３−フェニルプロピル）］−Ｌ−リシ
ル−Ｌ−プロリン（リシノプリル）化合物II（Zerstril
（登録商標）、Coric（登録商標）、Prinivil（登録商
標））のための直接的な前駆体である。
化合物Ｉは、従来技術で、２−オキソ−４−フェニル
−酪酸エチルエステルのジペプチドLys（Tfa）‐Proで
の還元的アミノ化により得られる。
−酪酸エチルエステルのジペプチドLys（Tfa）‐Proで
の還元的アミノ化により得られる。
J.Org.Chem.1988,53,836〜844中に、このような方法
が記載されている。これに従い、反応粗溶液の塩基性抽
出、pH4.6での有機溶剤中での生成物の後続の抽出及び
メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサンからの引
き続く結晶化により、Ｉは、42％の収率で得られる。
が記載されている。これに従い、反応粗溶液の塩基性抽
出、pH4.6での有機溶剤中での生成物の後続の抽出及び
メチル−ｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサンからの引
き続く結晶化により、Ｉは、42％の収率で得られる。
ドイツ特許公開（DE−OS）第4123248号明細書は、例
３によると60％の収率で取得されるＩの合成に関する。
この方法により得られる反応粗溶液の後処理は、塩基性
及び酸性抽出工程と並んで、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ルからの結晶化を含む。原則的には、更に、還元的アミ
ノ化には依らないが、僅かに有利な化合物Ｉの製法が公
知である（ヨーロッパ特許（EP）第0336368A2）。
３によると60％の収率で取得されるＩの合成に関する。
この方法により得られる反応粗溶液の後処理は、塩基性
及び酸性抽出工程と並んで、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ルからの結晶化を含む。原則的には、更に、還元的アミ
ノ化には依らないが、僅かに有利な化合物Ｉの製法が公
知である（ヨーロッパ特許（EP）第0336368A2）。
塩基性抽出−水性生成物相の抽出は、アミノ化反応に
由来する不純物を除去するために必要であるが、しか
し、常に、ＩからIIへの、もしくはＩから化合物III及
びIVへのアミド−及び／又はエステル分解による生成物
損失と結びついている。
由来する不純物を除去するために必要であるが、しか
し、常に、ＩからIIへの、もしくはＩから化合物III及
びIVへのアミド−及び／又はエステル分解による生成物
損失と結びついている。
この生成物損失を最小限にするために、低温度、正確
に調節されたpH−値及び可能な限り短い接触時間で、処
理する必要がある。これは、費用がかかり、かつ殊に、
工業的規模では困難を伴う。
に調節されたpH−値及び可能な限り短い接触時間で、処
理する必要がある。これは、費用がかかり、かつ殊に、
工業的規模では困難を伴う。
ジアステレオマー純粋な化合物（Ｉ）を直接得るため
に、多大な希釈中で結晶化させる必要があり、これは、
収率を減損するので、従って、メチル−ｔ−ブチルエー
テルからの結晶化は、高い収率の損失と結びつく。高い
濃度を有する溶液から（Ｉ）を結晶化させる場合には、
付加的な再結晶化が必要になる。収率上昇のための結晶
化の際のシクロヘキサンの添加も記載されている（J.Or
g.Chem,1988,53,836〜844）。しかし、その際、油状物
として析出する危険性があり、これは、生成物の単離
を、工業的規模のみではなく、著しく困難にする。
に、多大な希釈中で結晶化させる必要があり、これは、
収率を減損するので、従って、メチル−ｔ−ブチルエー
テルからの結晶化は、高い収率の損失と結びつく。高い
濃度を有する溶液から（Ｉ）を結晶化させる場合には、
付加的な再結晶化が必要になる。収率上昇のための結晶
化の際のシクロヘキサンの添加も記載されている（J.Or
g.Chem,1988,53,836〜844）。しかし、その際、油状物
として析出する危険性があり、これは、生成物の単離
を、工業的規模のみではなく、著しく困難にする。
本発明の課題は、（Ｉ）の改善精製法である。
この課題は、本発明により、殊に、還元的アミノ化の
後に反応溶液を蒸発濃縮させることにより得られる
（Ｉ）の粗生成物を、水−溶剤からなる２相系（水相
を、０〜3.5、殊に0.5〜２のpH−値に調節する）で場合
により数回抽出し、有機相の分離除去の後に、残った水
相を、アルカリ作用性化合物、殊に、NaOH又はKOHで、
3.5〜6.3、殊に3.9〜4.8のpH−値に調節し、引き続き、
水と混合不可能な有機溶剤又は溶剤混合物で場合により
数回抽出し、有機相から、（Ｉ）を蒸発濃縮により単離
し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロ
ヘキサンからなる混合物中に溶かした後に、−40℃〜＋
50℃、殊に、−10℃から30℃の温度まで冷却することに
より、生成物（Ｉ）を晶出させることにより解決され
る。
後に反応溶液を蒸発濃縮させることにより得られる
（Ｉ）の粗生成物を、水−溶剤からなる２相系（水相
を、０〜3.5、殊に0.5〜２のpH−値に調節する）で場合
により数回抽出し、有機相の分離除去の後に、残った水
相を、アルカリ作用性化合物、殊に、NaOH又はKOHで、
3.5〜6.3、殊に3.9〜4.8のpH−値に調節し、引き続き、
水と混合不可能な有機溶剤又は溶剤混合物で場合により
数回抽出し、有機相から、（Ｉ）を蒸発濃縮により単離
し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロ
ヘキサンからなる混合物中に溶かした後に、−40℃〜＋
50℃、殊に、−10℃から30℃の温度まで冷却することに
より、生成物（Ｉ）を晶出させることにより解決され
る。
次いで、結晶生成物を、公知の方法で分離する。
トリフルオルアセチルアミド官能基は、酸性媒体中で
も離脱可能であるにも関わらず、水性生成物溶液の酸性
抽出は、意外にも、水性生成物相の高い精製と同時に、
殆ど認めうる生成物損失をもたらさない。この溶液は、
予期せず、比較的長い時間（〜48時間）でも酸性中で安
定であることが判明し、これは、大工業的簡易化をもた
らす。酸性抽出の有利なpH−値は、０〜3.5であり、0.5
〜２の範囲が特に有利である。抽出は、０℃〜60℃、特
に有利に10℃〜40℃の温度、殊に室温で実施することが
できる。抽出溶剤としては、水と混合しない溶剤、例え
ばトルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トリクロルエタ
ン、クロロホルム又はこれらの混合物を使用することが
できる。
も離脱可能であるにも関わらず、水性生成物溶液の酸性
抽出は、意外にも、水性生成物相の高い精製と同時に、
殆ど認めうる生成物損失をもたらさない。この溶液は、
予期せず、比較的長い時間（〜48時間）でも酸性中で安
定であることが判明し、これは、大工業的簡易化をもた
らす。酸性抽出の有利なpH−値は、０〜3.5であり、0.5
〜２の範囲が特に有利である。抽出は、０℃〜60℃、特
に有利に10℃〜40℃の温度、殊に室温で実施することが
できる。抽出溶剤としては、水と混合しない溶剤、例え
ばトルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、塩化メチレン、トリクロルエタ
ン、クロロホルム又はこれらの混合物を使用することが
できる。
前記の温度範囲及び溶剤／溶剤混合物は、第２の抽出
工程にも当てはまる。
工程にも当てはまる。
生成物（Ｉ）の再結晶化を、本発明の方法により、メ
チル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロヘキサンの
混合物から、低めた温度で行う。結晶化の完結のための
メチルシクロヘキサンの引き続く添加を伴う下記の温度
でのメチル−ｔ−ブチルエーテルからの予備結晶化が、
特に有利である。メチルシクロヘキサンの添加により明
らかに、純粋な生成物が、生成物が油状物として析出す
る傾向が、従来技術で可能であったよりも、明らかによ
り減じて得られる。メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチ
ルシクロヘキサンとの容量比は、1:1〜20:1で変動し、
2:1〜10:1の比が特に有利である。結晶化を、−40〜50
℃、特に有利に−10〜30℃の温度で行う。
チル−ｔ−ブチルエーテル及びメチルシクロヘキサンの
混合物から、低めた温度で行う。結晶化の完結のための
メチルシクロヘキサンの引き続く添加を伴う下記の温度
でのメチル−ｔ−ブチルエーテルからの予備結晶化が、
特に有利である。メチルシクロヘキサンの添加により明
らかに、純粋な生成物が、生成物が油状物として析出す
る傾向が、従来技術で可能であったよりも、明らかによ
り減じて得られる。メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチ
ルシクロヘキサンとの容量比は、1:1〜20:1で変動し、
2:1〜10:1の比が特に有利である。結晶化を、−40〜50
℃、特に有利に−10〜30℃の温度で行う。
濃度範囲（生成物（Ｉ）ｇと溶剤（メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル単独）又は混合物（メチルシクロヘキサンと
の）mlとの比として表す）は、1:0.5〜1:30、殊に1:1〜
1:10であり、これは、勿論、温度により与えられる溶解
性に依存する。
ルエーテル単独）又は混合物（メチルシクロヘキサンと
の）mlとの比として表す）は、1:0.5〜1:30、殊に1:1〜
1:10であり、これは、勿論、温度により与えられる溶解
性に依存する。
次の例で本発明方法を詳述する： 例1: １−［N2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明
細書、例３、10ページに従って実施する。
ェニルプロピル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明
細書、例３、10ページに従って実施する。
後処理： バッチ150ミリモルの反応溶液を、真空中で、45℃の
浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水750ml中
に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。1,
1,1−トリクロルエタン150mlの添加の後に、pH−値を、
濃HClを用いて１に調節した。10分、後撹拌し、引き続
き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、4.6のpH
−値に調節し、かつこれを、1,1,1−トリクロルエタン3
00mlで２回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮さ
せ、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル250ml中に入れ
た。５℃までの冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物
が生じ、これに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシ
クロヘキサン65mlを添加した。更なる２時間の後に、５
℃で、吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。
浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水750ml中
に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。1,
1,1−トリクロルエタン150mlの添加の後に、pH−値を、
濃HClを用いて１に調節した。10分、後撹拌し、引き続
き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、4.6のpH
−値に調節し、かつこれを、1,1,1−トリクロルエタン3
00mlで２回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮さ
せ、かつメチル−ｔ−ブチルエーテル250ml中に入れ
た。５℃までの冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物
が生じ、これに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシ
クロヘキサン65mlを添加した。更なる２時間の後に、５
℃で、吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。
収量:54g（理論量の67.5％）、SSS−ジアステレオマ
ーの含有率：＞99％、［α］D 20：−25.6°［（ｃ＝１
（MeOH/HCL（1:1）中）］ 例2: １−［N2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明
細書、例３、10ページに従って実施する。
ーの含有率：＞99％、［α］D 20：−25.6°［（ｃ＝１
（MeOH/HCL（1:1）中）］ 例2: １−［N2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明
細書、例３、10ページに従って実施する。
後処理： バッチ150ミリモルの反応溶液を、真空中で、45℃の
浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水750ml中
に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。ト
ルエン120ml及び酢酸エチル30mlの添加の後に、pH−値
を、濃HClを用いて１に調節した。10分、後撹拌し、か
つ引き続き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、
4.6のpH−値に調節し、かつこれを、酢酸エチル400mlで
１回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮させ、かつ
メチル−ｔ−ブチルエーテル250ml中に入れた。５℃ま
での冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物が生じ、こ
れに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシクロヘキサ
ン65mlを添加した。更なる２時間の後に、５℃で、吸引
濾過し、かつ真空中で乾燥させた。
浴温度で充分に蒸発濃縮させた。残留物を、水750ml中
に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッピングした。ト
ルエン120ml及び酢酸エチル30mlの添加の後に、pH−値
を、濃HClを用いて１に調節した。10分、後撹拌し、か
つ引き続き相を分離した。ここで、５℃で、水性相を、
4.6のpH−値に調節し、かつこれを、酢酸エチル400mlで
１回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮させ、かつ
メチル−ｔ−ブチルエーテル250ml中に入れた。５℃ま
での冷却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物が生じ、こ
れに、５時間後に激しい撹拌下に、メチルシクロヘキサ
ン65mlを添加した。更なる２時間の後に、５℃で、吸引
濾過し、かつ真空中で乾燥させた。
収量:54.4g（理論量の68％）、SSS−ジアステレオマ
ーの含有率：＞99％、［α］D 20:25.5°［（ｃ＝１（Me
OH/HCL（1:1）中）］
ーの含有率：＞99％、［α］D 20:25.5°［（ｃ＝１（Me
OH/HCL（1:1）中）］
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】 １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼− トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステル の精製法
Claims (8)
- 【請求項１】還元的アミノ化により得られる１−［N2−
（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピ
ル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−
プロリン（Ｉ）−粗生成物を、有機溶剤を用いる２つの
抽出工程及びメチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化
により精製する方法において、第１の抽出工程で、水及
び水と混合しない溶剤を加え、かつ水相を０〜3.5のpH
−値に調節することにより、粗生成物を抽出処理し、か
つ有機相を分離除去し、かつ第２の抽出工程で、残留し
た水相を、3.5〜6.3のpH−値に調節し、かつ水と混合し
ない有機溶剤もしくはそれらの溶剤混合物で抽出し、か
つメチルシクロヘキサンの添加下に結晶化を実施するこ
とを特徴とする、還元的アミノ化により得られる１−
［N2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピル）−N6−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル
−Ｌ−プロリン（Ｉ）−粗生成物を精製する方法。 - 【請求項２】第１の抽出工程を、0.5〜２のpH−値範囲
で実施する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】水と混合しない溶剤として、トルエン及び
酢酸エチルからなる混合物を使用する、請求項１又は２
に記載の方法。 - 【請求項４】（Ｉ）を先ず、メチル−ｔ−ブチルエーテ
ルから予備結晶化させ、引き続き、メチルシクロヘキサ
ンの添加により結晶化を完結させる、請求項１から３の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項５】メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチルシク
ロヘキサンとの容量−比は、1:1〜20:1である、請求項
１から４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】メチル−ｔ−ブチルエーテルとメチルシク
ロヘキサンとの容量−比は、2:1〜10:1である、請求項
５に記載の方法。 - 【請求項７】−40℃〜50℃の温度範囲で結晶化させる、
請求項１から６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】−10℃〜30℃の温度範囲で結晶化させる、
請求項７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4331540A DE4331540A1 (de) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
| DE4331540.2 | 1993-09-17 | ||
| US08/616,885 US5616727A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-18 | Process for purifying 1-[N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl]-l-lysyl-l-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09501697A JPH09501697A (ja) | 1997-02-18 |
| JP2752520B2 true JP2752520B2 (ja) | 1998-05-18 |
Family
ID=25929624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7508932A Expired - Lifetime JP2752520B2 (ja) | 1993-09-17 | 1994-08-19 | １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616727A (ja) |
| EP (1) | EP0719279B1 (ja) |
| JP (1) | JP2752520B2 (ja) |
| AT (1) | ATE160355T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ285157B6 (ja) |
| DE (2) | DE4331540A1 (ja) |
| DK (1) | DK0719279T3 (ja) |
| ES (1) | ES2111324T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025570T3 (ja) |
| HU (1) | HU219596B (ja) |
| IL (1) | IL110969A (ja) |
| SG (1) | SG46623A1 (ja) |
| WO (1) | WO1995007928A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1243594B1 (en) * | 1993-01-08 | 2004-05-12 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for crystallizing N2-((S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N6-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline |
| US5614609A (en) * | 1994-10-20 | 1997-03-25 | Carlos F. Ibanez | Serine threonine kinase receptor |
| US5962696A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-05 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-(N 2-(S)-ethoxycarbonyl)--3 phenylpropyl-N6-trifluoracetyl))-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa) ethylester, LPE)) |
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