JPH09501697A - 1−[N▲上2▼−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N▲上6▼−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa)エチルエステルの精製法 - Google Patents
1−[N▲上2▼−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N▲上6▼−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa)エチルエステルの精製法Info
- Publication number
- JPH09501697A JPH09501697A JP7508932A JP50893294A JPH09501697A JP H09501697 A JPH09501697 A JP H09501697A JP 7508932 A JP7508932 A JP 7508932A JP 50893294 A JP50893294 A JP 50893294A JP H09501697 A JPH09501697 A JP H09501697A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystallization
- methyl
- lysyl
- phenylpropyl
- proline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(化合物1)の抽出及び結晶化による精製法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6
−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa
)エチルエステルの精製法
本発明は、抽出及び結晶化による1−[N2−((S)−エトキシカルボニル
)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L
−プロリン(化合物I)の精製法に関する。
このタイプのN−置換されたアミノ酸は、血圧調節剤として作用するアンギオ
テンシン変換酵素(ACE)の抑制剤の製造のための重要な中間体である。Iは
、高血圧予防の際に優れた治療成果を有する1−[N2−((S)−カルボキシ
)−3−フェニルプロピル)]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル)化
合物II(Zerstril(登録商標)、Coric(登録商標)、Prinivil(
登録商標))のための直接的な前駆体である。
化合物Iは、従来技術で、2−オキソ−4−フェニル−酪酸エチルエステルの
ジペプチドLys(Tfa)-Proでの還元的アミノ化により得られる。
J.Org.Chem.1988,53,836〜844中に、このような方法が記載されている。
これに従い、反応粗溶液の塩基性抽出、pH4.6での有機溶剤中での生成物の
後続の抽出及びメチル−t−ブチルエーテル、シクロヘキサンからの引き続く結
晶化により、Iは、42%の収率で得られる。
ドイツ特許公開(DE−OS)第4123248号明細書は、例3によると6
0%の収率で取得されるIの合成に関する。この方法により得られる反応粗溶液
の後処理は、塩基性及び酸性抽出工程と並んで、メチル−t−ブチルエーテルか
らの結晶化を含む。原則的には、更に、還元的アミノ化には依らないが、僅かに
有利な化合物Iの製法が公知である(ヨーロッパ特許(EP)第0336368
A2)。
塩基性抽出−水性生成物相の抽出は、アミノ化反応
に由来する不純物を除去するために必要であるが、しかし、常に、IからIIへ
の、もしくはIから化合物III及びIVへのアミド−及び/又はエステル分解
による生成物損失と結びついている。
この生成物損失を最小限にするために、低温度、正確に調節されたpH−値及
び可能な限り短い接触時間で、処理する必要がある。これは、費用がかかり、か
つ殊に、工業的規模では困難を伴う。
ジアステレオマー純粋な化合物(I)を直接得るために、多大な希釈中で結晶
化させる必要があり、これは、収率を減損するので、従って、メチル−t−ブチ
ルエーテルからの結晶化は、高い収率の損失と結びつく。高い濃度を有する溶液
から(I)を結晶化させる場合には、付加的な再結晶化が必要になる。収率上昇
のための結晶化の際のシクロヘキサンの添加も記載されている(J.Org.Chem,
1988,53,836〜844)。しかし、その際、油状物として析出する危険性があり、
こ
れは、生成物の単離を、工業的規模のみではなく、著しく困難にする。
本発明の課題は、(I)の改善精製法である。
この課題は、本発明により、殊に、還元的アミノ化の後に反応溶液を蒸発濃縮
させることにより得られる(I)の粗生成物を、水−溶剤からなる2相系(水相
を、0〜3.5、殊に0.5〜2のpH−値に調節する)で場合により数回抽出
し、有機相の分離除去の後に、残った水相を、アルカリ作用性化合物、殊に、N
aOH又はKOHで、3.5〜6.3、殊に3.9〜4.8のpH−値に調節し
、引き続き、水と混合不可能な有機溶剤又は溶剤混合物で場合により数回抽出し
、有機相から、(I)を蒸発濃縮により単離し、かつメチル−t−ブチルエーテ
ル及びメチルシクロヘキサンからなる混合物中に溶かした後に、−40℃〜+5
0℃、殊に、−10℃から30℃の温度まで冷却することにより、生成物(I)
を晶出させることにより解決される。
次いで、結晶生成物を、公知の方法で分離する。
トリフルオルアセチルアミド官能基は、酸性媒体中でも離脱可能であるにも関
わらず、水性生成物溶液の酸性抽出は、意外にも、水性生成物相の高い精製と同
時に、殆ど認めうる生成物損失をもたらさない。この溶液は、予期せず、比較的
長い時間(〜48時間)でも酸性中で安定であることが判明し、これは、大工業
的簡易化をもたらす。酸性抽出の有利なpH−値は、0〜3.5であり、0.5
〜2の範囲が特に有利である。抽出は、0℃〜60℃、特に有利に10℃〜40
℃の温度、殊に室温で実施することができる。抽出溶剤としては、水と混合しな
い溶剤、例えばトルエン、メチル−t−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、塩化メチレン、トリクロルエタン、クロロホルム又はこれらの混合物
を使用することができる。
前記の温度範囲及び溶剤/溶剤混合物は、第2の抽出工程にも当てはまる。
生成物(I)の再結晶化を、本発明の方法により、メチル−t−ブチルエーテ
ル及びメチルシクロヘキサンの混合物から、低めた温度で行う。結晶化の完結の
ためのメチルシクロヘキサンの引き続く添加を伴う下記の温度でのメチル−t−
ブチルエーテルからの予備結晶化が、特に有利である。メチルシクロヘキサンの
添加により明らかに、純粋な生成物が、生成物が油状物としての析出する傾向が
、従来技術で可能であったよりも、明らかにより減じて得られる。メチル−t−
ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量比は、1:1〜20:1で変動
し、2:1〜10:1の比が特に有利である。結晶化を、−40〜50℃、特に
有利に−10〜30℃の温度で行う。
濃度範囲(生成物(I)gと溶剤(メチル−t−ブチルエーテル単独)又は混
合物(メチルシクロヘキサ
ンとの)mlとの比として表す)は、1:0.5〜1:30、殊に1:1〜1:
10であり、これは、勿論、温度により与えられる溶解性に依存する。
次の例で本発明方法を詳述する:
例1:
1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6
−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明細書、例3、
10ページに従って実施する。
後処理:
バッチ150ミリモルの反応溶液を、真空中で、45℃の浴温度で充分に蒸発
濃縮させた。残留物を、水750ml中に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッ
ピングした。1,1,1−トリクロルエタン150mlの添加の後に、pH−値
を、濃HClを用いて1に調節した。10分、後撹拌し、引き続き相を分離した
。ここで、5℃で、水性相を、4.6のpH−値に調節し、かつこれを、1,1
,1−トリクロルエタン300mlで2回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃
縮させ、かつメチル−t−ブチルエーテル250ml中に入れた。5℃までの冷
却及び種入れにより、厚い結晶沈殿物が生じ、これに、5時間後に激しい撹拌下
に、メチルシクロヘキサン65mlを添加した。更な
る2時間の後に、5℃で、吸引濾過し、かつ真空中で乾燥させた。
収量:54g(理論量の67.5%)、SSS−ジアステレオマーの含有率:
>99%、[α]D 20:−25.6°[(c=1(MeOH中)/HCl(1:1
)]
例2:
1−[N2−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6
−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(化合物I)
還元的アミノ化を、ドイツ特許出願第P4123248.8号明細書、例3、
10ページに従って実施する。
後処理:
バッチ150ミリモルの反応溶液を、真空中で、45℃の浴温度で充分に蒸発
濃縮させた。残留物を、水750ml中に入れ、かつ真空中で、短時間ストリッ
ピングした。トルエン120ml及び酢酸エチル30mlの添加の後に、pH−
値を、濃HClを用いて1に調節した。10分、後撹拌し、かつ引き続き相を分
離した。ここで、5℃で、水性相を、4.6のpH−値に調節し、かつこれを、
酢酸エチル400mlで1回抽出した。有機相を、真空中で蒸発濃縮させ、かつ
メチル−t−ブチルエーテル250ml中に入れた。5℃までの冷却及び種入れ
により、厚い結晶沈殿物が生じ、これに、5時間後に激しい撹拌下に、メチルシ
クロヘキサン65mlを添加した。更なる2時間の後に、5℃で、吸引濾過し、
かつ真空中で乾燥させた。
収量:54.4g(理論量の68%)、SSS−ジアステレオマーの含有率:
>99%、[α]D 20:25.5°[(c=1(MeOH中)/HCl(1:1)
]
【手続補正書】
【提出日】1996年5月15日
【補正内容】
(1) 明細書5頁17行から18行の「油状物としての」を、「油状物として」
と補正する。
(2) 明細書7頁5行の「[(c=1(MeOH中)/HCL(1:1)]」を
「[(c=1(MeOH/HCL(1:1)中)]」と補正する。
(3) 明細書8頁5行の「[(c=1(MeOH中)/HCL(1:1)]」を
「[(c=1(MeOH/HCL(1:1)中)]」と補正する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(54)【発明の名称】 1−[N▲上2▼−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N▲上6▼−
トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa)エチルエステル
の精製法
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.殊に、還元的アミノ化により得られる1−[N2−((S)−エトキシカ ルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフルオルアセチル]−L−リ シル−L−プロリン(I)−粗生成物の精製法において、有機溶剤を用いる2つ の抽出工程及びメチル−t−ブチルエーテルからの結晶化により行う場合に、粗 生成物を、第1の抽出工程で、水−溶剤からなる2相系(水相を、0〜3.5の pH−値に調節する)で処理し、かつ第2の抽出工程で、残留した水相を、アル カリ作用性化合物で3.5〜6.3のpH−値に調節し、かつ水と混合しない有 機溶剤もしくは溶剤混合物で処理し、かつメチルシクロヘキサンの添加下に結晶 化を実施することを特徴とする、殊に、還元的アミノ化により得られる1−[N2 −((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N6−トリフル オルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(I)−粗生成物の精製法。 2.第1の抽出工程を、0.5〜2のpH−値範囲で実施する、請求項1に記 載の方法。 3.有機溶剤として、トルエン及び酢酸エチルからなる混合物を使用する、請 求項1及び2に記載の方法。 4.(I)を先ず、メチル−t−ブチルエーテルか ら予備結晶化させ、引き続き、メチルシクロヘキサンの添加により結晶化を完結 させる、請求項1から3のいずれかに記載の方法。 5.メチル−t−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量−比は、1 :1〜20:1である、請求項1から4のいずれかに記載の方法。 6.メチル−t−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの容量−比は、2 :1〜10:1である、請求項5に記載の方法。 7.−40℃〜50℃の温度範囲で結晶化させる、請求項1から6のいずれか に記載の方法。 8.−10℃〜30℃の温度範囲で結晶化させる、請求項7に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4331540.2 | 1993-09-17 | ||
DE4331540A DE4331540A1 (de) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | Verfahren zur Reinigung von 1-[N·2·-((S)-Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N·6·-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa)ethylester) |
US08/616,885 US5616727A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-18 | Process for purifying 1-[N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl]-l-lysyl-l-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09501697A true JPH09501697A (ja) | 1997-02-18 |
JP2752520B2 JP2752520B2 (ja) | 1998-05-18 |
Family
ID=25929624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7508932A Expired - Lifetime JP2752520B2 (ja) | 1993-09-17 | 1994-08-19 | 1−[N▲上2▼−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N▲上6▼−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa)エチルエステルの精製法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5616727A (ja) |
EP (1) | EP0719279B1 (ja) |
JP (1) | JP2752520B2 (ja) |
AT (1) | ATE160355T1 (ja) |
CZ (1) | CZ285157B6 (ja) |
DE (2) | DE4331540A1 (ja) |
DK (1) | DK0719279T3 (ja) |
ES (1) | ES2111324T3 (ja) |
GR (1) | GR3025570T3 (ja) |
HU (1) | HU219596B (ja) |
IL (1) | IL110969A (ja) |
SG (1) | SG46623A1 (ja) |
WO (1) | WO1995007928A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994015957A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
US5614609A (en) * | 1994-10-20 | 1997-03-25 | Carlos F. Ibanez | Serine threonine kinase receptor |
US5962696A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-05 | Degussa Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-(N 2-(S)-ethoxycarbonyl)--3 phenylpropyl-N6-trifluoracetyl))-L-lysyl-L-prolin (Lisinopril(Tfa) ethylester, LPE)) |
US5907044A (en) * | 1997-07-30 | 1999-05-25 | Degussa Aktiengellschaft | Method of isolating 1- N2 -((S)-ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-N6 -trifluoroacetyl!-L-lysyl-L-proline (lisinopril (TFA) ethyl ester, LPE) |
CA2311407A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline |
US6458769B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-01 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US6627760B1 (en) | 2001-06-25 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US6462174B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US7373857B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-05-20 | William Engineering Llc | Composite metal article and method of making |
CN101985462A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-03-16 | 浙江工业大学 | 一种赖诺普利酯的分离方法 |
CN104045687B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-08-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种赖诺普利的提纯方法 |
CN109422702B (zh) * | 2017-08-30 | 2023-04-18 | 上海科胜药物研发有限公司 | 赖诺普利中间体及其纯化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01254651A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-10-11 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | N↑2−(1−カルボキシ−3−フエニルプロピル)−l−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法 |
DE4123248C2 (de) * | 1991-07-13 | 1996-03-07 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
WO1994015957A1 (en) * | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of crystallizing n2-((s)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-n6-trifluoroacetyl-l-lysyl-l-proline |
-
1993
- 1993-09-17 DE DE4331540A patent/DE4331540A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-08-19 HU HU9600675A patent/HU219596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 ES ES94924885T patent/ES2111324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 JP JP7508932A patent/JP2752520B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 WO PCT/EP1994/002760 patent/WO1995007928A1/de active IP Right Grant
- 1994-08-19 EP EP94924885A patent/EP0719279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 DE DE59404646T patent/DE59404646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-19 AT AT94924885T patent/ATE160355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 CZ CZ96799A patent/CZ285157B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-19 SG SG1996006804A patent/SG46623A1/en unknown
- 1994-08-19 DK DK94924885T patent/DK0719279T3/da active
- 1994-09-14 IL IL11096994A patent/IL110969A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-18 US US08/616,885 patent/US5616727A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403220T patent/GR3025570T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE160355T1 (de) | 1997-12-15 |
DE4331540A1 (de) | 1995-03-23 |
CZ79996A3 (en) | 1996-06-12 |
IL110969A (en) | 1998-07-15 |
ES2111324T3 (es) | 1998-03-01 |
JP2752520B2 (ja) | 1998-05-18 |
HU9600675D0 (en) | 1996-05-28 |
HUT75536A (en) | 1997-05-28 |
HU219596B (hu) | 2001-05-28 |
DE59404646D1 (de) | 1998-01-02 |
GR3025570T3 (en) | 1998-03-31 |
DK0719279T3 (da) | 1998-07-27 |
EP0719279B1 (de) | 1997-11-19 |
EP0719279A1 (de) | 1996-07-03 |
CZ285157B6 (cs) | 1999-05-12 |
IL110969A0 (en) | 1994-11-28 |
SG46623A1 (en) | 1998-02-20 |
US5616727A (en) | 1997-04-01 |
WO1995007928A1 (de) | 1995-03-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
JPS643870B2 (ja) | ||
JPH09501697A (ja) | 1−[N▲上2▼−((S)−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−N▲上6▼−トリフルオルアセチル]−L−リシル−L−プロリン(リシノプリル(Tfa)エチルエステルの精製法 | |
JP3792777B2 (ja) | 1−アルコキシカルボニル−3−フェニルプロピル誘導体の製造方法 | |
FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
WO2001002426A1 (en) | A substantially crystalline form of melagatran | |
JP2004521875A5 (ja) | ||
US6335453B1 (en) | Process for preparing pharmacologically acceptable salt of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl amino acids | |
JP4307594B2 (ja) | 1−〔n2−((s−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−n6−トリフルオロアセチル〕−l−リシル−l−プロリンの単離方法およびその単離生成物 | |
WO2020039449A1 (en) | An improved process for the preparation of obeticholic acid and intermediates used in the process thereof | |
US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
BE1004449A4 (fr) | Procede ameliore pour la preparation de tripeptide aldehydes. | |
JP2002523490A (ja) | N−保護アゼチジン−2−カルボン酸(AzeOHs)の製造方法 | |
JPH0710835A (ja) | L−プロリン誘導体の精製法 | |
KR850000059B1 (ko) | α-L-아스파틸-L-페닐알라닌 알킬에스테르의 제조방법 | |
NO176664B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av tripeptidaldehyder | |
JPH0212238B2 (ja) | ||
IE61522B1 (en) | Improved process for the prepartion of tripeptide aldehydes | |
EP1963309A1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
PL192284B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-[N-[(S)-1-karboksy-3-fenylopropylo]-L-alanylo]-L-proliny |