KR100382633B1 - 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 - Google Patents
1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100382633B1 KR100382633B1 KR10-1998-0708981A KR19980708981A KR100382633B1 KR 100382633 B1 KR100382633 B1 KR 100382633B1 KR 19980708981 A KR19980708981 A KR 19980708981A KR 100382633 B1 KR100382633 B1 KR 100382633B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenylpropyl
- alkoxycarbonyl
- formula
- derivative
- alanine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- -1 1-carboxy-3-phenylpropyl Chemical class 0.000 claims description 110
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 81
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 48
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 39
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 20
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 18
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- CEIWXEQZZZHLDM-WCQYABFASA-N (2s)-2-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]([NH2+][C@@H](C)C([O-])=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 14
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 29
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- MIWASTFMKCDKFB-NUHJPDEHSA-N (2s)-2-[(1-ethoxy-1,4-dioxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N[C@@H](C)C(O)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 MIWASTFMKCDKFB-NUHJPDEHSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N N(2)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCCC[NH3+] VEYYWZRYIYDQJM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 1
- WEPXGLCNGPXOQG-UFYCRDLUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-6-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](CCCCNC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WEPXGLCNGPXOQG-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 125000006724 (C1-C5) alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- SBUXRMKDJWEXRL-ROUUACIJSA-N cis-body Chemical compound O=C([C@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N trans-body Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)[C@H](C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C1)CC)N2C1=CC=C(F)C=C1 SBUXRMKDJWEXRL-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1-알콕시카르보닐-3-옥소-페닐프로필 유도체의 촉매환원에 의해, 불순물을 거의 함유하지 않는 고품질의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 제조하는 간단하고, 효율적이며 고수율의 방법.
Description
1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 를 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중, 환원촉매로서 팔라듐, 니켈 또는 백금 등의 전이금속촉매를 사용하여 촉매환원시켜 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 취득하는 방법은, 예를 들어 일본특허공보 평3-22867 호, 일본특허공보 평4-4308 호 또는 일본공개특허공보 평6-336495 호에 기재되어 있다.
상기 환원촉매의 팔라듐의 구체예로는, 예를 들어 Pd-C, Pd 흑 등을 들 수 있다. 또한, 니켈의 구체예로는 예를 들어 라니-Ni, Ni 보라이드 등을 들 수 있다. 나아가, 백금의 구체예로는, 예를 들어 Pt-C, Pt 흑 등을 들 수 있다.
예를 들어, 일본공개특허공보 평6-336495호에는, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린을 기질로서, 염화수소를 함유하는 pH 1 의 물-에탄올 혼합용제 중에서 20 ℃, 10 kg/㎠ 의 가압하에 35 시간 동안 접촉환원시키는 실시예가 개시되어 있다. 또한, 상기 공보중에는, pH 0.5 ∼ 4, 특히 pH 1에서 접촉환원시키는 것이 바람직하다고 기재되어 있다. 또한, 생성물의 분리 방법에 관해서는 개시되어 있지 않다.
또한, 일본특허공보 평4-4308 호에는, N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신을 기질로서, 염화수소 농도 약 0.30 N 의 물을 함유하는 에탄올 중에서 40 ℃, 상압하에서 접촉환원시킨 후에, 수용액 중에서 N2-(1-에톡시카르보닐-3-패닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신을 결정화시켜 분리한 후, 물-에탄올에서 재결정하는 예가 개시되어 있다.
나아가, 일본특허공보 평3-22867 호에는, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=95/5) 을 기질로 하여, 황산농도 약 0.38 N 의 무수에탄올 중, 실온, 상압하에서 접촉환원시킨 후에 디클로로메탄에 의한 추출, 에틸아세테이트에 의한 결정화 등을 거쳐, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=99/1) 을 분리시키는 예가 개시되어 있다.
상기 접촉환원 반응에 있어서는, 일반적으로 예를 들어 포름산, 염산, 황산, 인산 등의 산을 저농도로 함유하는, 또는 산을 전혀 함유하지 않는 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중에서 약 0.1 몰/L 전후의 저기질 농도로, 상압 내지 예를들어, 50 kg/㎠G 이하의 가압하에서 실시하고 있는 것이 현재의 상황이다.
상기의 접촉환원 반응은,
제 1 단계 : 벤젠환에 직접 결합시킨 카르보닐기가 수소화되어 알코올체 (수산기) 가 형성된다
제 2 단계 : 알코올체 (수산기) 가 더욱 수소화되어 메틸렌기가 된다
고 하는 단계적인 수소화과정에서 안정적으로 양호한 수율로 진행되는 것으로 보여지고 있다.
본 발명은, 화학식 (I):
[화학식 I]
(식중, R은 알킬기이고, X는 -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val- 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Orn-, Lys- 또는 -Hly-이고, Y 는 수산기이다) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (이하, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 이라고도 한다) 를 접촉환원시켜, 화학식(II) :
[화학식 II]
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (이하, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 라고도 한다) 를 제조하는 방법에 있어서, 불순물 함유량이 적은 1-알콕시카르보닐-3-패닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 간편하고도 효율적으로 생산성 높게 제조하여 만들어내는 기술분야에 속한다. 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ), 특히 그 1S 체는 의약품 또는 그 중간체, 특히 에날라프릴, 리지노프릴 등의 각종 혈압강하제 또는 그 중간체로서 매우 유용한 화합물이다.
그러나, 본 발명자들의 검토결과, 상기 접촉환원 반응에는 아래와 같은 문제가 있는 것을 알게 되었다.
즉, ① 상기 접촉환원 반응에 있어서, 제 1 단계의 반응은 비교적 양호하게 진행되나, 제 2 단계의 반응은 제 1 단계의 반응에 비하여 상당히 느리다 (제 2 단계가 속도결정단계이고, 반응소요시간은 제 2단계의 반응시간에 크게 지배된다).
② 이 접촉환원 반응중에 부반응 (벤젠환의 수소화에 의한 시클로헥산환의 형성) 이 진행되어, 화학식 (Ⅲ) :
[화학식 Ⅲ]
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (이하, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (Ⅲ) 또는 시클로헥실체 (Ⅲ) 라고도 한다) 가 부산물로서 생성되어, 품질면에서 중대한 악영향을 미치며, 나아가 이 시클로헥실 유도체는 정제제거하기가 매우 어렵다.
③ 상기 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ)기 부산물로서 생성되는 것을 억제하기 위하여, 측매사용량을 줄이거나 촉매활성을 낮추면, 별도의 부반응 (알콕시카르보닐기의 카르복시기로의 변환) 이 진행되어,화학식(Ⅳ):
[화학식 Ⅳ]
(식중, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (이하, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 또는 카르복시체 (Ⅳ) 라고도 한다) 가 부산물로서 생성됨으로 인한 수율저하가 큰 문제가 된다.
④ 이 품질 및 수율면에서의 악영향은, 고기질 농도에 있어서 보다 현저해지는 경향이 있다.
본 발명자들의 검토에 의하여, 상기 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 가 부산물로서 생성되는 것은, 하기 반응식에서와 같이 반응중간체(알코올체) 에서 고리화 부산물로서 생성된 락톤체가 수소화됨에 따른 것으로 밝혀지게 되었다.
(식중, R, X 및 Y는 상기와 같다)
상기 시클로헥실체 (Ⅲ) 또는 카르복시체 (Ⅳ) 등의 불순물이 부산물로서 생성됨으로 인해 품질 또는 수율이 나빠진다. 이러한 불순물의 제품중에의 혼입은 극히 피해야 한다. 특히, 상기 시클로헥실체 (Ⅲ) 는 정제제거하기가 매우 어려운 구조가 유사한 불순물인 것을 알 수 있다.
이 불순물들을 정제제거하기 위해서는, 우수한 정제효과를 갖는 별도 공정이 필요하게 된다. 이 별도 공정은 바람직하지 않은 유기용제의 다량사용, 공정의 번잡성 (유기용제를 사용하는 추출, 결정석출 또는 용제의 제거), 그에 따른 시간의 소비, (고가의) 제조장치의 수 또는 용량의 증대, 수량의 저하 등을 초래한다.
또한, 상기 일본특허공보 평3-22867 호, 일본특허공보 평4-4308 호 및 일본공개특허공보 평6-336495 호 중에는, 접촉환원 반응에 있어서의 상기 시클로헥실체(Ⅲ) 또는 카르복시체 (Ⅳ) 가 부산물로서 생성되는 것에 관한 기재가 없고, 또한 간편하고도 효과적인 분리정제를 위한 별도 공정도 개시되어 있지 않다.
일본특허공보 평3-22867 호에는, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=95/5) 을 접촉환원시킨 후, 디클로로메탄에 의한 추출, 에틸아세테이트에 의한 결정화 등을 거쳐, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=99/1) 을 정제분리하는 별도 공정이 개시되어 있으나, 이 별도 공정은 불순물제거 효과가 충분하지 못한데다, 바람직하지 않은 유기용제의 다량사용, 공정의 번잡성 (유기용제를 사용하는 추출, 결정석출 또는 용제의 제거), 그에 따른 시간의 소비, (고가의) 제조장치의 수 또는 용량의 증대 등이라는 난점을 가지고 있다.
이렇게, 상기 N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 접촉환원에 의한 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 제조, 또는 상기 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌의 접촉환원에 의한 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 제조 등을 비롯하여, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 의 접촉환원에 의한 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 제조에 있어서, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 또는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 등의 혼입량이 적은 품질이 양호한 1-알콕시카르보닐-3-패닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를, 간편하고 효율적이며 양호한 생산성으로 제조하는 방법을 개발하는 것은 매우 중요하다.
본 발명의 목적은, 상기 실정을 감안하여 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 을 접촉환원시켜 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 제조하는 방법에 있어서, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 또는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 등의 불순물의 함유량이 적고 품질이 양호한 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 제조하기 위한, 매우 간편하고 효율적으로 생산성이 높은 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적은, 또한 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌을 접촉환원시켜 얻어지는 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터 불순물의 혼입량이 적고 품질이 양호한 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 얻기 위한, 매우 간편하고 효율적으로 생산성이 높은 방법을 제공하는 것에도 있다.
본 발명자들은, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 을 접촉환원시켜 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 제조하는 방법에 관하여 예의 검토한 결과, 특정한 강산성의 조건하에서 접축환원을 실시함으로써, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 가 부산물로서 생성되는 것을 효과적으로 억제할 수 있으며, 또한 반응후에 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 물의 존재하에서 분리함으로써, 부산물로서 생성된 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 를 효과적으로 제거할 수 있는 것을 알아내었다. 나아가, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌을 접촉환원시켜 얻어지는 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터, 부산물로서 생성된 N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 또는 공존하는 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 제거하여, 품질이 양호한 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 취득하기 위해서는 수용액 중에서 결정화시키는 것이 매우 효과적이라는 사실도 알아내었다.
본 발명은 상기와 같은 새로운 지식을 토대로 하여 이루어진 것으로,
화학식 (I):
[화학식 I]
(식중, R은 알킬기이고, X 는 -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val- 또는 ω- 아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Orn-, Lys- 또는 Hly-이고, Y 는 수산기이다) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-패닐프로필 유도체를 접촉환원시켜, 화학식 (Ⅱ) :
[화학식 Ⅱ]
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를, 강산 농도 0.4 ∼ 5 N 의 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중에서, 상기 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 1 몰을 1 당량으로 하고, 이에 대하여 3 당량 이상의 강산의 존재하에서 접촉환원시킴으로써, 화학식 (Ⅲ) :
[화학식 Ⅲ]
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체가 부산물로서 생성되는 것을 억제하는 것을 특징으로 하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 제조 방법 (청구범위 제 1항),
접촉환원시켜 얻어진 반응액에서 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 분리할 때, 강산을 중화시킨 물의 존재하에서 화학식 (Ⅱ)의 유도체를 결정화 또는 추출시킴으로써, 부산물로서 생성된 화학식 (Ⅳ) :
[화학식 Ⅳ]
(식중, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체를 제기하여, 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 분리하는 청구범위 제 1 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 2 항),
pH 4.6±1.5 에서 중화되는 청구범위 제 2 항에 기재된 제조 방법 (청구범위제 3 항),
X 가 L 형의 -Ala- 인 청구범위 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 5 항),
X가 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 인 청구범위 제 1 항, 제 2항 또는 제 3항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 6항),
화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 분리를 수용액 중에서의 결정화에 의하여 행하는 청구범위 제 5 항 또는 제 6 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 7 항),
결정화를 30 ℃ 이상의 온도에서 행하는 청구범위 제 7 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 8 항),
β-벤조일아크릴산에스테르와 아미노산 또는 그 유도체를 마이클 부가반응시켜 얻어지는 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를 함유하는 마이클 부가반응액을 접촉환원에 사용하는 청구범위 제 1 항, 제 2항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항 또는 제 8 항에 기재된 제조 방법 (청구 범위 제 9 항),
반응용매로서 수분함량 50 % (w/w) 이하의 알코올을 사용하는 청구범위 제 1항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 10 항),
반응용매로서 수분함량 2 ∼ 30 % (w/w) 의 알코올을 사용하는 청구범위 제 10 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 11 항),
강산으로서 황산을 사용하는 청구범위 제 1 항, 제 2항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항 또는 제 11 항에 기재된 제조 방법(청구범위 제 12 항)
화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 1 몰을 1 당량으로 하고, 그에 대하여 3 ∼ 15 당량의 강산을 사용하는 청구범위 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항,제 9 항,제 10 항, 제 11 항 또는 제 12 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 13 항),
환원촉매로서 팔라윰촉매를 사용하는 청구범위 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 14 항),
환원촉매로서 Pd-C, Pd-알루미나 또는 Pd-제올라이트를 사용하는 청구범위 제 14 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 15 항).
접촉환원의 반응온도가 10 ∼ 35 ℃ 인 청구범위 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 16항),
접촉환원시의 수소압이 상압 ∼ 2 kg/㎠G 인 청구범위 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 17 항),
일반식 :
(식중, R, X 및 Y는 상기와 같다) 으로 표시되는 반응중간체가 소실되기 전에 접촉환원 반응을 정지시키는 청구범위 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항 또는 제 17 항에 기재된 제조 방법 (청구범위 제 18 항),
N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 적어도 1 종이 공존하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을, 수용액 중에서 결정화시켜 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 얻음으로써, N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-1-알라닌을 제거하는 것을 특징으로 하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 취득 방법 (청구범위 제 20항) 및
pH 4.6 ±1.5 에서 이루어지는 청구범위 제 20 항에 기재된 방법 (청구범위 제 21항) 에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를 접촉환원시켜, 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 얻는 제조 방법에 대하여 설명하기로 한다.
본 발명에 있어서는, 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체가, 강산 농도 0.4 ∼ 5 N 의 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중에서, 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 1 몰을 1 당량으로 하고, 그에 대하여 3 당량 이상의 강산의 존재하에서 접촉환원되고, 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체가 제조된다.
본 발명에 사용되는 기질인 화학식 (I):
[화학식 I]
로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체에 있어서, R 로서는 알킬기를 들 수 있다. 통상적으로는, 탄소수 1 ∼ 8, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지된 알킬기가, 기질 조제에 있어서의 용이성이나 필요성에 따라, 가수분해로 제거하는 경우의 제거 용이성 등의 측면에서 바람직하다. 그 구체예로는 예를 들어 매틸기, 에틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 에날라프릴을 비롯한 각종 혈압강하제 또는 그 중간체로서, 공통적으로 이용할 수 있는 점에서 에틸기가 바람직하다.
화학식 (I) 중의 X로는, -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val- 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Orn-, -Lys- 또는 -Hly- 를 들 수 있다. 이것들은 각각 알라닌, 글리신, 루신, 이소루신, 발린 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로보호된 오르니틴, 리신 또는 호모리신의 아미노기에서 수소원자가 1 개, 및 카르복시기에서 수산기가 1 개 취해진 아미노기를 의미한다.
또한, 화학식 (I) 중의 Y 로는, 수산기, -Ala, -Gly, -Leu, -Ile, -Val, -Pro, 식 :
으로 표시되는 기를 들 수 있다. 상기 -Ala, -Gly, -Leu, -Ile, -Val 및 -Pro 는 각각 알라닌, 글리신, 루신, 이소루신, 발린 및 프롤린의 아미노기에서 수소원자가 1 개 취해진 아미노산 잔기를 의미한다.
상기 X 와 Y 는 하나가 되어 1 개의 기를 형성할 수도 있으며, X 와 Y 가 하나가 되어 1 개의 기를 형성한 기로는, 식:
으로 표시되는 기를 들 수 있다.
X 인 -Orn-, -Lys- 또는 -Hly- 등의 ω-아미노기의 보호기로는, 트리플루오
로아세틸기, 포르밀기, 프탈로일기 등의 아실형 보호기가, 접촉환원시에 제거되기 어렵고, 다른 중성 아미노산기와 동일한 친핵성을 보이지 않으며, 접촉환원시에 첨가되는 강산이 농도 및 당량에 대한 영향이 작다는 등의 점에서 바람직하게 사용된다. 특히, 트리플루오로아세틸기가 바람직하다.
상기 X 및 Y 의 조합으로서, -Ala- 및 -Pro, 특히 L 형의 -Ala- 및 L 형의 -Pro 의 조합이 에날라프릴의 제조상 유용하다. 또한, ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Lys- 및 -Pro, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Lys- 및 수산기, 특히 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 L형의 -Pro, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L형의 -Lys- 및 수산기, 특히 ω-아미노기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 L 형의 -Pro 또는 ω-아미노기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 수산기의 조합이, 리지노프릴의 제조상 유용하다. 나아가, -Ala- 및 수산기, 특히 L 형의 -Ala- 및 수산기의 조합은, 에날라프릴을 비롯한 각종 혈압강하제를 제조하는데 있어서의 공통 중간체로서 유용하다.
또한, 화학식 (I) 에 있어서, 알콕시카르보닐기가 결합된 1 위치의 탄소원자가 S 배치를 갖고, X 가 L 형 (즉, S 배치), Y (단, 수산기인 경우를 제외) 가 L 형 (즉, S 배치) 인 것, 또는 X 와 Y 가 하나가 되어, 1 개의 기로서 상기 기중의 카르복시기가 결합된 탄소원자가 비대칭탄소원자인 경우에는, 그 탄소원자가 S 배치를 갖는 것이 일반적으로 혈압강하제 또는 그 중간체의 제조상 유용하다 (또한, 기타의 비대칭탄소원자가 있는 경우에는, 그 비대칭탄소원자에 관하여 소망하는 입체배치의 것을 사용할 수 있다).
본 발명에 있어서는, 상기의 어떠한 기질도 적절하나, 특히 화학식 (I) 에 있어서, X 및 Y 의 조합으로서 -Ala- 및 -Pro 또는 -Ala- 및 수산기, 특히 L 형의 -Ala- 및 L 형의 -Pro 또는 L 형의 -Ala- 및 수산기, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Lys- 및 -Pro, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Lys- 및 수산기, 특히 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 L 형의 -Pro, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L형의 -Lys- 및 수산기, 특히 ω-아미노기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 L 형의 Pro, 또는 ω-아미노기가 트리플루오로아세틸기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 수산기의 조합을 선택하고, R 로서 에틸기 또는 매틸기를 선택한 것이, 바람직한 화학식 (I)로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체가 된다. 그 구체예로는, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌,N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌-L-프롤린, N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸기-L-리신 및 N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린을 들 수 있다. 특히, 이들의 1S 체 또는 1S 체가 풍부한 것이 바람직하다.
상기 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 는, 예를 들어 일본특허공보 평3-22867 호, 일본특허공보 평4-4308 호 및 일본공개특허공보 평6-336495 호에 기재되어 있는 것과 같이, β-벤조일아크릴산에스테르와 아미노산 혹은 그 유도체 또는 β-벤조일아크릴산에스테르와 디펩티드 혹은 그 유도체를, 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중에서 마이클 부가반응시킴으로써 용이하게 합성할 수 있다.
상기 β-벤조일아크릴산에스테르로는, 에스테르기가 상기 R 이 되도록 에스테르를 형성하고 있는 것을 들 수 있고, 바람직한 R 은 상기와 동일하다.
또한, β-벤조일아크릴산에스테르에는 트렌스체와 시스체라는 2 종의 이성체가 존재하나, 기질 조제의 용이성, 바람직한 1S 체의 수율 향상 등의 점에서 트랜스-β-벤조일아크릴산에스테르가 바람직하다.
상기 아미노산으로는, 알라닌, 글리신, 루신, 이소루신 또는 발린을 들 수 있다. 또는 상기 아미노산 유도체로는, ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 오르니틴, 리신 또는 호모리신을 들 수 있다.
상기 디펩티드로는, 상기 아미노산의 하나와 상기 Y (단, 수산기를 제외) 의하나가 펩티드 결합하여 만들어진 것을 들 수 있다. 또한, 상기 디펩티드 유도체로는, 상기 아미노산 유도체의 하나와 상기 Y (단, 수산기를 제외) 의 하나가 펩티드 결합하여 만들어진 것을 들 수 있다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 그 유도체들 중에서, 아미노산 또는 그 유도체가 바람직하고, 그중에서도 알라닌 및 ω-아미노기가 아실기형 보호기로 보호된 리신이 바람직하고, 특히 L-알라닌 및 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L-리신이 바람직하다.
마이클 부가반응에서 사용되는 용매는, 상기와 같이 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매이나, 용매로서 알코올을 사용할 경우에는 반응의 진행이 빠르고, 바람직한 1S 체의 수율이 높다는 등의 점에서 바람직하다. 알코올을 함유하는 용매로는, 특히 알코올과 물의 혼합용매를 들 수 있고, 알코올과 물의 혼합용매를 사용하는 경우에는 마이클 부가반응에 사용되는 염기, 특히 무기염기의 용해성의 향상, 주입농도의 향상, 반응속도의 향상 또는 바람직한 1S 체의 수율 향상 등의 점에서 특히 바람직하다.
마이클 부가반응에서 사용되는 용매인 알코올로는, 통상적으로는 탄소수 1 ∼8, 바람직하게는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지된 1 가(價) 알코올을 사용할 수 있다. 마이클 부가반응시에, 에스테르기가 에스테르 교환되어도 동일한 에스테르기가 되도록, β-벤조일아크릴산에스테르의 에스테르기에 대응하는 알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 에스테르기에 대응하는 알코올로는, 예를 들어 메틸에스테르의 경우에는 메탄올이고, 애틸에스테르의 경우에는 에탄올이다.
상기 알코올과 물의 혼합용매를 사용하는 경우의 수분함량으로는 50 % (w/w)이하, 특히 30 % (w/w) 이하, 그중에서도 수분함량이 2 ∼ 30 % (w/w), 특히 5 ∼ 30 % (w/w) 의 알코올이 반응속도의 향상, 바람직한 1S 체의 수율 향상 또는 계속하여 접촉환원을 행하는 경우의 반응수율의 향상 등의 점에서 바람직하다.
염기로는, 1 급 아민, 2 급 아민, 3 급 아민, 4 급 암모늄 수산화물, 이것들을 교환기로 하는 이온교환수지, 알칼리금속 수산화물, 알칼리, 토금속 수산화물 또는 알칼리금속 탄산염 등을 사용할 수 있고, 그중에서도 3 급 아민, 4 급 암모늄수산화물, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염이 바람직하다. 구체적으로는 트리에틸아민, 트리 n-프로필아민, 테트라메틸암모늄 수산화물, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 특히, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨이 바람직하며, 특히 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 칼륨화합물, 리튬화합물이 바람직하다.
β-벤조일아크릴산에스테르, 아미노산 혹은 그 유도체 또는 디펩티드 혹은 그 유도체의 각각의 1 몰을 1 당량으로 하고, 그것들과 염기의 사용량은 당량비로 거의 1 ∼ 3 : 1 : 1 이고, 통상적으로는 1 : 1 : 1 부근이다.
반응온도는 거의 -20 ∼ 40 ℃ 이고, 반응속도의 향상, 바람직한 1S 체의 수율 향상이란 점에서 거의 -20 ∼ 20 ℃, 바람직하게는 -15 ∼ 10 ℃ 이다.
반응 방법으로는, 통상적으로 β-벤조일아크릴산에스테르, 아미노산 혹은 그 유도체 또는 디펩티드 혹은 그 유도체 및 용매를 함유하는 혼합물 중에서 충분히분산될 수 있도록 교반하면서, 염기를 수 분 ∼ 24 시간에 걸쳐 첨가하는 방법, 또는 β-벤조일아크릴산에스테르와 용매를 함유하는 혼합물 중에서 충분히 분산될 수 있도록 교반하면서, 아미노산 혹은 그 유도체 또는 디펩티드 혹은 그 유도체와 염기, 또는 혼합물을 수 분 ∼ 24시간에 걸쳐 첨가하는 방법이 바람직하게 사용된다.
반응농도는 아미노산 혹은 그 유도체 또는 디펩티드 혹은 그 유도체의 농도로서, 50 ∼ 1500 mM, 바람직하게는 100 ∼ 1000 mM에서 실시할 수 있다.
1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 는, 마이클 부가반응액에서 일단 추출 및 (또는) 결정석출에 의하여 수득된 것을 사용할 수도 있으나, 간편한 방법으로서 마이클 부가반응액을 계속하여 사용할 수도 있다. 계속하여 사용하는 경우, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 의 생성율은 70 % 이상인 것이 바람직하다.
상기 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를 환원시켜 제조되는 화학식 (Ⅱ) :
[화학식 Ⅱ]
로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체에 있어서의 X, Y 및 R 각각의 구체에 및 바람직한 예는, 상기 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체에 대하여 기재된 R, X 및 Y 와 동일하다. 또한, X 및 Y 의 조합에 대해서도동일하다.
따라서, 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 바람직한 구체예로는, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 및 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린을 들 수 있다. 특히, 이들의 1S 체 또는 1S 체가 풍부한 것이 바람직하다.
상기 접촉환원에는 환원촉매가 사용된다. 상기 환원촉매로는 본 발명의 반응조건하에서 목적하는 주반응을 적절하게 진행시키기 위하여, 측매조제시에 적절히 처리하여 바람직한 촉매활성 또는 내산성을 갖도록 조제된 것을 사용할 수 있다.
상기 환원촉매로는, 일반적으로 사용할 수 있는 환원촉매, 예를 들어 팔라듐(Pd) 촉매, 니켈촉매 또는 백금촉매 등이 사용된다. 구체적인 팔라듐촉매로는 예를 들어 Pd-C, Pd-알루미나, Pd 흑, Pd-BaSO4, Pd-제올라이트, Pd-실리카알루미나 등을 들 수 있다. 또한, 구체적인 니켈촉매로는, 예를 들어 라니-Ni, Ni 보라이드 등을 들 수 있다. 나아가, 구체적인 백금촉매로는 예를 들어 Pt-C, Pt 흑 등을 들 수 있다. 이것들 중에서는 팔라듐촉매가 반응속도의 향상, 반응수율의 향상, 부산물 (후술하는 화학식 (Ⅲ) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 및 화학식 (Ⅳ) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 등)의 억제 등의 종합적인 관점에서 바람직하다. 나아가, 상기 관점에서 Pd-C, Pd-알루미나, Pd-제올라이트가 바람직하고, 특히 Pd-C 가 가장 바람직하다. 상기 Pd-C, Pd-알루미나 또는 Pd-제올라이트로는, 예를 들어 팔라듐 함량이 10 %, 5%, 2 % 또는 고활성 2 %의 것을 들 수 있다. 환원촉매는 재활용할 수도 있다.
상기 환원촉매의 사용량은, 촉매의 종류, 담지율, 촉매의 활성 또는 반응조건 등에 따라서 상이하므로 일률적으로 규정할 수 없으나, 팔라듐 촉매의 경우, 건체 기준으로 통상 기질에 대하여, 예를 들어 100 % (w/w) 이하가 기준으로 사용된다. Pd-C 의 경우에는 통상적으로 5 ∼ 50 % (w/w) 를 기준으로 사용되나, 본 발명에 있어서의 강산성 조건하에서는 환원촉매를 다량으로 사용하지 않고도, 충분한 반응속도를 얻을 수 있다.
상기 접촉환원반응에 있어서의 반응용매로는, 전술한 바와 같이 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매가 사용된다. 용매로서 알코올을 사용하는 것이, 기질의 용해성, 반응수율의 향상 등의 점에서 바람직하다. 나아가, 상기 알코올을 함유하는 용매로는 알코올과 물의 혼합용매를 들 수 있고, 알코올과 물의 혼합용매를 사용하는 것은 반응수율의 향상 등의 점에서 바람직하다.
상기 알코올로서는, 통상적으로 R 과 동일한 알킬기를 갖는 알킬알코올이 사용되나, 탄소수 1 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지된 알코올을 사용하는 것이 기질 용해성의 향상 또는 반응수율의 향상 등의 점에서 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지된 1 가의 알코올을 사용하는 것이, 저렴하다는 점, 취급성이 용이하다는 점, 반응후의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 분리시에 제거하기 쉽다는 등의 점에서 바람직하다. 일반적으로는, 알콕실기가 에스테르 교환되어도동일한 알콕실기가 되도록, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 의 알콕실기에 대응되는 알코올이 바람직하게 사용된다. 상기 알콕실기에 대응되는 알코올로는, 예를 들어 메톡시기의 경우에는 메탄올이고, 에톡시기의 경우에는 에탄올이다. 또한, 에탄올의 경우, 톨루엔, 메탄올 등의 변성제를 함유하고, 저렴하게 입수할 수 있는 것을 사용할 수 있는데, 예를 들어 톨루엔 변성에탄올 등을 사용할 수도 있다.
상기 알코올과 물의 혼합용매를 사용할 경우에는, 특히 수분함량 50 % (w/w)이하, 특히 30 % (w/w) 이하의 알코올이 바람직하게 사용된다. 그중에서도, 수분함량 2 ∼ 30 % (w/w), 특히 5 ∼ 30 % (w/w) 의 알코올이 바람직하다. 반응조건에 따라서도 다르나, 개략적으로 상기 범위보다도 수분함량이 지나치게 높거나 낮아도, 화학식 (Ⅲ):
[화학식 Ⅲ]
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 및 화학식 (Ⅳ):
[화학식 Ⅳ]
(식중, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 등의 불순물이 증가되는 경향이 있다.
또한, 상기 용매는 다른 용매를 악영향이 없는 정도에서 함유하고 있을 수도있다.
접촉환원 반응은, 강산 농도로서 통상적으로 0.4 ∼ 5 N, 바람직하게는 0.4 ∼4 N, 보다 바람직하게는 0.4 ∼ 3 N, 특히 0.5 ∼ 3 N 에서 실시된다. 강산 농도가 상기 범위보다 지니치게 낮으면 반응속도의 저하 및 그에 수반하는 부산물로서의 상기 불순물의 생성이 증가되고, 지나치게 높아도 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 생성율이 저하된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 상기 강산 농도를 나타내는 규정도 「N」이라는 것은 통상적으로 산 또는 알칼리를 함유하는 물에 대하여 사용되는 것과 마찬가지로, 용액 1ℓ중에 함유된 용질 (이 경우에는 강산) 의 그램 당량수로 표시하는 단위를 의미하며, 예를 들어 1 몰의 황산을 함유하는 에탄올용액 1ℓ는 2 N 농도이고, 또한 1 몰의 염화수소를 함유하는 에탄올용액 1ℓ는 1 N 농도이다.
상기 강산은 기질 1 몰을 1 당량으로 하고, 그에 대해서 3 당량 이상, 통상적으로 약 3 ∼ 15 당량, 바람직하게는 3 ∼ 12 당량, 보다 바람직하게는 3 ∼ 10당량의 강산을 존재케 함으로써, 특히 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체(시클로헥실체) (Ⅲ) 가 부산물로서 생성되는 것을 억제하고, 또한 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 수율을 최대화할 수 있다.
상기 강산으로는 염화수소, 황산 등을 들 수 있다. 염화수소는 가스 또는 염산 등의 용액으로서 사용되고, 염산이 취급 용이성 등의 점에서 바람직하게 사용된다. 그러나, 부산물로서의 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체(시클로헥실체) (Ⅲ) 의 생성억제 또는 목적물의 반응수율 향상 등의 점에서 황산이 가장 바람직하다. 이것들은 2 종 이상 병용할 수도 있다.
특히, 황산을 4 ∼ 10 당량, 바람직하게는 5 ∼ 8 당량 사용하면, 대체적으로 기타의 반응조건 등이 다소 변동되어도 부산물로서의 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 의 안정된 생성억제와 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 높은 수량 (收量) 을 기대할 수 있다.
상기 강산의 존재는 불안정한 기질의 안정화 (분해억제), 접촉환원 반응의 반응속도 향상, 기질 및 생성물의 용해성 향상 (반응액량의 소량화) 및 불순물, 특히 부산물로서의 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체)(Ⅲ) 의 생성억제 등에 기여한다.
상기 강산성 조건은 강산성이 지나치므로, pH 계는 올바른 지시치를 보이지 않는다. 이러한 강산성 조건하에서 반응을 실시하는 것이 부산물로서의 불순물의 생성억제, 반응액량의 소량화, 반응시간의 단축을 도모하고, 또한 목적물의 높은수율을 확보하는데 매우 중요하다.
상기 강산성 조건에 있어서, 특히 반응용매로서는 수분함량 2 ∼ 30 % (w/w)의 알코올을, 그리고 강산으로서는 황산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
환원반응의 주입농도는 반응용매에 대한 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 의 농도로서, 통상적으로 0.1 ∼ 1 몰/L, 바람직하게는 0.1 ∼ 0.8 몰/L, 보다 바람직하게는 0.2 ∼ 0.7 몰/L 에서 실시된다. 상기 농도범위에서 행하면, 고수율, 고품질의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 취득 또는 고생산성이라고 하는 본 발명의 장점을 크게 발휘할 수 있다. 또한, 기질농도에 따라서 매우 적당한 강산성 조건은 약간 변동되므로, 주입농도의 향상과 함께 강산 농도를 높이고, 기질에 대한 강산량을 줄이는 것이 바람직한 방법이다.
접촉환원 반응에 있어서의 반응온도는 0 ∼ 60 ℃, 특히 5 ∼ 50 ℃, 특히 10∼ 35 ℃ 가 바람직하고, 15 ∼ 30 ℃ 가 가장 바람직하다. 상기 범위보다도 반응온도가 높으면, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체)(Ⅲ) 또는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 가 부산물로서 생성되는 것이 증가한다. 또한, 반응온도가 지나치게 낮으면 반응속도가 저하된다.
상기 접촉환원 반응은, 교반강도로서 0.2 kW/㎥ 이상, 특히 0.4 kW/㎥ 이상, 특히 0.5 kW/㎥ 이상에서 실시하는 것이, 수소공급 (접촉) 부족에 의한 반응속도 저하 또는 부산물 증가를 피하는데 바람직하다. 교반강도의 상한은 특별히 없으나, 통상적으로 2 kW/㎥ 이하에서 지장없이 실시할 수 있다.
상기 접촉환원 반응은 거의 상압 ∼ 가압하, 예를 들어 상압 ∼ 20 kg/㎠G에서 실시할 수 있으나, 본 발명의 상기 강산성 조건에 의하면, 거의 상압 ∼ 10 kg/㎠G, 바람직하게는 상압 ∼ 5 kg/㎠G, 특히 상압 ∼ 2 kg/㎠G 의 수소압에서조차 충분한 반응속도를 얻을 수 있으며, 특수하게 고가의 가압반응설비를 사용하지 않아도 된다. 낮은 수소압에서 반응을 실시하는 것은, 오히려 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 가 부산물로서 생성되는 것을 조성한다.
또한, 접촉환원 반응에 있어서, 일반식 :
(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 반응중간체 (알코올체) 가 소실되기 전에 반응을 정지시키는 것이 바람직하다. 반응중간체가 소실된 후까지 반응을 계속하면, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체)(Ⅲ) 의 증가가 현저하여 부산물의 증가를 초래한다. 반응정지의 기준은, 예를 들어 반응중간체의 잔존율이 1 ∼ 15 %, 나아가서는 2 - 10 % 이다. 반응추이(반응중간체의 소비) 는, HPLC 또는 GC 등을 사용하여 반응추이 (반응중간체의 소비) 를 모니터하여 알 수 있다. 또한, 반응을 완결시키기 위한 필요량 ∼ 필요량보다 약간 적은 양 정도의 수소흡수가 일어난 시점에서 반응을 정지시키는 방법도 채용할 수 있으며, 이 경우에는 예를 들어 9 할 전후의 수소흡수가 일어난 시점에서 반응을 정지시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 접촉환원 반응 방법에 의하여, 고가의 환원접촉을 다량으로 사용하지 않고, 또한 특수한 고가(高價) 가압반응설비를 사용하지 않고, 단시간에, 정제제거하기 어려운 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체)(Ⅲ) 등의 불순물이 적고, 반응후의 분리에 적당한 농도, 통상적으로 0.1 ∼ 1 몰/L정도의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 고농도 반응액을 얻을 수 있다.
다음으로, 접촉환원 반응후의 반응액으로부터의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 분리과정에 대하여 설명하기로 한다.
반응후, 먼저 환원촉매의 여과 또는 분리 및 반응액 중의 강산의 중화 또는 제거 (예를 들어, 강산이 염산인 경우에는 감압하에서 어느 정도 제거할 수도 있다) 가 이루어진다. 반응액 중에 존재하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 분리시에 바람직하지 않은 (불필요한) 산성분을 제거하고, 반응액의 pH 를 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 등전점 (等電點) 부근으로 조정한다. 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 등전점은 각각 다소 상이하나, 대개의 경우, pH 4.6±1.5, 나아가서는 pH 4.6±1.0 이다. 상기 범위의 pH 에서, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 수용액중에 대한 용해도가 최소가 된다.
상기 pH 조정에 사용되는 염기는 무기염기가 폐수처리하기 쉽고, 염석효과에 의하여 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 폐수로의 손실을 소량화할수 있는 등의 점에서 바람직하고, 통상적으로 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염 등이 바람직하게 사용된다. 특히, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬의 알칼리금속 수산화물이 취급하기 용이하다는 점에서 바람직하고, 수산화나트륨이 가장 바람직하다. 상기 염기는, 예를 들어 2 ∼ 20 N의 수산화나트륨 수용액 등과 같이, 수용액으로 하여 사용하는 것이 조작성 등의 점에서 바람직하다. 특히, 9 ∼ 10 N 의 수산화나트륨 수용액이 바람직하게 사용된다. 사용되는 염기는 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 이것들은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
상기 pH 조정시에 생성되는 염을 수용액 중에 용해시키기 위하여, 상기 pH 조정 전 또는 조정 후에, 적절하게 필요에 따라 반응액 중의 알코올이 제거되거나 물이 첨가된다. 최종적으로, 수용액 중의 알코올의 함량이, 0∼ 20 % (w/w) 정도, 바람직하게는 0 ∼ 10 % (w/w) 정도가 되도록 하는 것이 바람직하다. 통상적으로는, 생성물의 안정성 면에서 상기 pH 조정 후에 실시하는 것이 바람직하다.
상기 수용액은 생성된 염의 염석효과에 의하여 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 용해도를 최소화하기 위하여, 일반적으로 염의 포화농도 부근으로 조정하는 것이 바람직하다. 그러나, 중화반응에 의하여 생성된 염이 함유되므로, 새로운 염의 첨가는 통상적으로 필요하지 않다.
접촉환원 반응에서는, 반응조건에 따라 다르기도 하지만, 통상적으로 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 에 대하여, 10 % (w/w) 정도 또는 그 이하의 양인 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 가 부산물로서 생성되나, 이 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 는 상기 pH 범위에서 수용액에 대한 용해도가 비교적 높고, 중화 또는 pH 조정에 의하여 생성된 염과 함께 수용액 중에 잔존시킬 수 있으므로, 접촉환원 반응으로 생성된 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 상기 수용액 중에서 결정화시키거나, 또는 상기 수용액에서 유기용제로 분배 또는 추출함으로써 수용액중에 남는 상기 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 와 분리시킬 수 있다.
상기 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 상기 수용액 중에서 결정화시키는 방법으로는, pH 조정 후의 농축결정석출법 (다른 용매로 이루어지는 용액 (예를 들어, 반응액) 을 물로 치환시키는 것에 의한 용매치환결정석출법을 포함), pH 조정 후의 냉각결정석출법, 상기 pH 범위로 pH 를 조정해가는 중화결정석출법 또는 이들 결정석출방법을 조합한 방법 등을 들 수 있다. 상기 결정화 방법 중, 특히 pH 조정 후의 농축결정석출법이 조작정 또는 얻어지는 결정의 품질, 여과성 및 건조성 등의 점에서 바람직하게 사용된다.
상기 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 상기 수용액에서 추출하는 방법으로는 회분식 추출법, 연속식 추출법 등을 들 수 있다.
상기 추출에 사용하는 유기용제로는, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 아세트산에스테르, 에테르, 케톤 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 예를 들어 톨루엔 등의 다른 유기용제를 병용할 수도 있다.
상기 할로겐화 탄화수소로는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 등을 들 수 있다. 또한, 상기 아세트산에스테르로는, 예를 들어 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 용해성의 향상 등의 점에서 직쇄 또는 분지된 탄소수 1 ∼ 5의알킬에스테르가 바람직하며, 특히 범용적인 용매이고, 취급하기 용이하며 또한 비점도 비교적 낮아 제거하기 용이한 점에서 에틸아세테이트가 가장 바람직하다. 상기 에테르로는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등을 들 수 있다. 상기 케톤으로는, 예를 들어 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세톤 등을 들 수 있다. 그중에서도, 일반적으로 추출효과의 양호성, 제거의 용이성, 취급의 용이성이란 점에서 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 또는 염화메틸렌 혹은 에틸아세테이트와 톨루엔과의 혼합용제가 바람직하다.
또한, 분리시에는, 결정화시 또는 추출시, 불순물이 미량으로 혼입되는 것을 피하기 위한 목적에서, 미리 수용액을 상기 pH 범위 이외의 pH 범위, 예를 들어 pH 3.1 보다 아래 또는 pH 6.1 보다 위로 조정하여 불순물을 추출제거할 수도 있고, 추출 후의 유기층을 상기 pH 범위에서 물로 세정할 수도 있다.
1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 가 아미노산 유도체인 (상기 화학식 (Ⅱ) 에 있어서, Y 가 수산기이다) 경우에는, 일반적으로 수용액 중에서 결정화가 이루어지기 쉬운 경향이 있어, 상기 결정화 방법에 의한 분리 방법이 바람직하게 사용된다. 특히, pH 조정 후의 농축결정석출법 (다른 용매로 이루어지는 용액 (예를 들어, 반응액) 을 물로 치환하는 것에 의한 용매치환결정석출법을 포함한다) 이 바람직하게 사용된다. 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ)가 디펩티드 유도체인 (상기 화학식 (Ⅱ) 에 있어서, Y 가 수산기 이외이다) 경우에는, 일반적으로 수용액 중에서 결정화가 이루어지기 어려운 경향이 있어, 상기 추출 방법에 의한 분리 방법이 바람직하게 사용된다.
상기 분리조작은 100 ℃ 이하, 통상적으로는 5 ∼ 90 ℃, 바람직하게는 10 ∼80 ℃ 에서 실시된다.
또한, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 가 아미노산 유도체인(상기 화학식 (Ⅱ) 에 있어서, Y 가 수산기이다) 경우에는, 그 결정화가 30 ℃ 이상, 바람직하게는 40 ~ 70 ℃ 의 고온에서 실시되는 것이 바람직하다. 상기 범위와 같은 고온에서의 결정화는 순도가 높고, 분리성이 양호한 결정을 취득하는데 기여한다.
1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 가 디펩티드 유도체인 (상기 화학식 (Ⅱ) 에 있어서, Y 가 수산기 이외이다) 경우에는, 디케토피페라진 유도체가 부산물로서 생성되는 것을 억제하기 위하여, 통상적으로 60 ℃,이하, 바람직하게는 50 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 40 ℃ 이하, 일반적으로는 0 ∼ 20 ℃ 에서 실시된다.
또한, 본 발명의 분리 방법에 있어서의 수용액이란, 본질적으로 물을 용매로 하는 (용매 중의 물의 비율이 70 % 이상, 바람직하게는 80 % 이상, 보다 바람직하게는 90 % 이상) 수용액을 의미하고, 예를 들어 반응에 사용된 에탄올 등의 알코올등, 소량의 다른 용제를 악영향이 없을 정도로 함유하고 있을 수도 있다.
상기 결정화 조작 후에는, 원심분리, 가압 또는 감압여과 등의 공지 방법으로 결정을 분리, 세정하거나, 또는 상기 추출 조작 후에는 공지 방법에 의하여 상압 또는 감압하에서 농축시켜, 1-알콕시카르보닐-2-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 취득할 수 있다.
이렇게 하여 1-알콕시카르보닐-3-페닐르로필 유도체 (Ⅱ) 가 수율 70 ∼ 90 %의 고수율로 얻어진다.
본 발명에 의하면, 접촉환원시 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체(시클로헥실체) (Ⅲ) 가 부산물로서 생성되는 것을 억제함과 동시에, 부산물로서 생성된 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 는 효과적으로 수용액중에서 제거하고, 한편으로 목적하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ)는 중화에 의하여 생성된 염수용액 중에서 높은 수득량으로 얻을 수 있다. 특히, 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 또는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 를 정제제거하기 위한 별도 공정은 통상적으로는 필요 없으나, 보다 순도를 높이기 위하여 정제할 수도 있다.
본 발명의 상기 방법을 적용하기 위한 바람직한 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 로서, 상기 X 및 Y 의 조합이 L 형의 -Ala- 및 수산기, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 수산기인 것을 들 수 있다. 이 경우, 특히 생성된 상기 X 및 Y 의 조합이 L 형의 -Ala- 및 수산기, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 수산기인 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 분리하기 위해서는 상기와 같이 수용액 중에서 결정화시켜 이것을 분리하는 방법이 바람직하다. 이 경우, 중화에 의하여 생성된 염수용액 중에서, 높은 정출랑 (晶出量) 으로 얻을 수 있고, 공정이 간단하고, 새로이 유기용매를 사용하지 않으며, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 를 효율적으로 제거할 수 있는, 등의 효과를 얻을 수 있다. 특히, N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌을 사용하여 생성된 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 분리하는데 바람직하다.
상기 X 및 Y 의 조합이 L 형의 -Ala- 및 수산기, 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 -Lys- 및 수산기인 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체(Ⅱ) 의 수용액 중에서의 결정화 방법으로는, 상기에서와 같이 pH 조정 후의 농축결정석출법 (다른 용매로 이루어지는 용액 (예를 들어, 반응액) 을 물로 치환하는 것에 의한 용매치환결정석출법을 포함한다), pH 조정 후의 냉각결정석출법, 상기 pH 범위로 pH 를 조정해가는 중화결정석출법 또는 이들 결정석출 방법을 조합한 방법 등을 사용할 수 있다. 통상적으로, pH 조정 후의 농축결정석출 (다른 용매로 이루어지는 용액 (예를 들어, 반응액) 을 물로 치환하는 것에 의한 용매치환결정석출법을 포함한다) 이 바람직하다. 또한, 결정화시에는, 결정 중에 불순물이 미량으로 혼입되는 것을 피할 목적에서, 미리 수용액을 상기 pH 범위 이외의 pH 범위, 예를 들어 pH 3.1 보다 아래 또는 pH 보다 위로 조정하여 불순물을 추출제거할 수도 있다.
결정화는 0 ∼ 100 ℃, 통상적으로는 5 ∼ 90 ℃, 바람직하게는 10 ∼ 80 ℃ 에서 실시할 수 있으나, 30 ℃ 이상, 특히 40 ∼ 70 ℃ 의 고온에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 범위와 같은 고온에서의 결정하는 순도가 높고, 분리성이 양호한 결정을 취득하는데 기여한다. 최종적으로, 25 ℃ 이하, 바람직하게는 20 ℃로 냉각시켜 정출량을 높이면 좋다.
다음으로, 본 발명의 화학식 (Ⅳ) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체가 공존하는 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체에서 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 취득하는 방법에 대하여 설명하기로 한다.
1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 에 불순물으로서 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 가 공존하는 경우에는, 물의 존재하에서 결정화 또는 추출하여, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 를 제거하고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 분리하여, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 취득할 수 있다.
상기 취득 방법은 본 발명의 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 제조 방법에 있어서의 분리 방법과 동일하게 행할 수도 있다.
또한, 상기 취득 방법은 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 등 전점 부근으로 pH 를 조정한 물의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 등전점은 각각 다소 상이하나, 대개의 경우 pH 4.6±1.5, 나아가서는 4.6±1.0 이다. 상기 범위의 pH 에서, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 수용액중으로의 용해도가 최소가 된다.
1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 가 공존하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 일단 산 또는 알칼리로 용해시켜, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 등전점 부근으로 pH 를 조정하고, 거기에서 재결정시키거나, 또는 추출하여 추출로 얻은 것을 재결정 혹은 용매를 교환하여 분배시키는 등으로 취득할 수 있다.
상기 재결정 및 추출은 상기 분리 방법의 결정화 방법 또는 추출 방법과 동일하게 행할 수 있다.
또한, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 가 불순물으로서 공존하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 유기용제에 용해시키고, 유기용제를 물로 희석 또는 치환시켜 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 를 수중에서 제거하고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 결정화시켜 수득할 수 있다.
또한, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 가 불순물으로서 공존하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 유기용제에 용해시키고, 용해액을 물로 세정함으로써 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 를 제거하고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 세정 후의 유기층에서 결정화시키는 등으로 수득할 수 있다.
상기 취득 방법에 의하면, 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체)(Ⅳ) 는 물의 존재하에서 효과적으로 제거되고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 효율적으로 취득할 수 있다.
또한, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 가 불순물으로서 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 를 함유하는 경우에는, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 의 순도를 더욱 높이기 위하여, 상기 취득 방법을 사용하여 물의 존재하에서 1-카르복시-3-페닐프로필 유도체 (Ⅳ) 를 제거하고, 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ) 를 분리시켜 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체(Ⅱ) 를 정제할 수도 있다.
다음으로, 본 발명의 N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 적어도 1 종이 공존하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터, 결정화에 의하여 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 취득하는 방법에 대하여 설명하기로 한다.
수용액 중에서 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 결정화시킴으로써, N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 (카르복시 유도체) 등을 효과적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 제조 방법을 사용하여, 접촉환원에 의하여 생성한, 목적하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌은, 본 발명의 제조 방법에 있어서의 상기 수용액 중에서의 결정화 방법에 따라서 분리하면, 중화에 의하여 생성된 염의 수용액 중에서 낮은 용해도를 나타내고, 높은 정출량으로 얻어진다. 또한, 접촉환윈에 의하여 부산물로서 생성된 N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌은 수용액 중에서 제거된다.
상기 염으로서는 황산나트륨, 염화나트륨 등이 염석효과에 의하며 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 정출량이 증대되는 등의 점에서 바람직하고, 특히 황산나트륨이 바람직하다.
상기 결정화 방법에 있어서는 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 등전점 부근으로 pH 를 조정한다. N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 등전점은 pH 4.6 이나, pH 4.6±1.5, 바람직하게는 pH 4.6±1.0 으로 조정되면높은 정출량으로 얻어진다.
정출된 결정은 원심분리, 가압 또는 감압여과 등의 방법을 사용하여, 결정을 분리, 세정하여 채취된다.
N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 이성체가 공존하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌을 사용하여, 본 발명의 접촉환원 반응에 의하여 얻어진 반응액을 사용하는 경우에는, 수용액 중에서의 결정화 방법에 의하여, 카르복시체인 N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌과 함께 생성된 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 이성체도 수용액 중에서 매우 효과적으로 제거할 수 있다는 것을 알게 되었다. 또한, 상기 결정화 방법을 사용하면 반응중간체도 용이하게 제거할 수 있다.
상기 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 이성체가 공존하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌은, 예를 들어 일본특허공보 평3-22867 호 또는 일본공개특허공보 소62-129260 호 등에 기재된 것과 같은 β-벤조일아크릴산 에틸과 (S)-알라닌을 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 탄산수소염 또는 아민 등의 염기에 의하여 마이클 부가반응시켜 용이하게 얻을 수 있다.
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌으로는, 1S 체가 풍부한것, 바람직하게는 1R 체의 함유량이 30 % 이하의 것을 사용하면, 1R 이성체의 함유량이 적은 고품질의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 취득할 수 있다.
또한, 상기 취득 방법에 있어서의 결정화에서는 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 등전점 부근, pH 4.6±1.5, 바람직하게는 pH 4.6±1.0 에서 조제하는 것이 좋다.
상기 본 발명의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 결정화에 의한 취득 방법을 사용함으로써, N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 이성체가 공존하는 N-(1(S)-에톡시카프보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌을 기질로서 사용하여 접촉환원 반응을 해도, N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 이성체의 함유량이 적은 고품질의 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 간편하고도 효율적이면서 생산성이 양호한 결정으로서 취득할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 기본적인 실시형태를 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 이 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 제조하는 것에 대하여 설명하기로 한다.
(1S/1R)=90/10 의 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 100 g (0.34 몰) 을, 2 N 농도의 황산을 함유하는 5 ∼ 15 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 1100 ㎖ 에 용해시킨다 (기질농도 0.3 몰/L, 기질에 대한 황산량 6 당랑). 5 % Pd-C 20 g을 첨가하고, 곧바로 상압 ∼ 0.5 kg/㎠G 가압의 수소압하, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 충분량의 수소를 공급하면서 충분히 혼합분산시켜 20 ∼ 25 ℃에서 반응시킨다. 반응을 HPLC 로 모니터하면서, 수소필요량의 9 할 ∼ 9 할 강(强)의 흡수시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소가스 등의 불활성 가스로 치환시켜 반응을 정지시킨다. 반응소요시간은 10시간 이하이다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고, Pd-C 케이크와 동일량 ∼ 2 배 용량의 5 ∼ 10 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올로 세정한다. 얻어진 여과액에 물 250 ㎖ 를 첨가한 후, 내온이 20 ∼ 30 ℃ 를 초과하지 않도록 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 4.5 로 중화시킨다. 내온 50 ∼ 60 ℃ 하에서 감압농축하고, 다시 물을 적당히 첨가하면서 감압농축시키고, 물로 치환하면서 서서히 결정화시킨다. 최종적으로 에탄올 함량 2 % (w/w) 이하, 황산나트륨 함량 10 % (w/w), pH 는 5.0 이 된다. 내온을 20 ∼ 25 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 결정을 원심분리시켜 여과액을 충분히 제거한다. 케이크의 2 배 용량의 물로 세정한 후에 충분히 제거하고 품질이 양호한 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 결정 (수분함량 15∼ 20 % (w/w)(습체 기준)) 을 얻는다 (수율 75 ∼ 80 %). 진공건조 (40 ∼ 70℃, 30 mmHg → 0.1 mmHg) 후의 품질은 HPLC 순도 : 99 % (w/w) 이상, N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w) 이하, N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w) 이하, N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w) 이하, 강열잔분 (약 600 ℃ 의 온도에서 탄화되어 잔존하는 타고남은 나머지의 물질) : 0.1 % (w/w) 이하이다.
이어서, 마이클 부가반응에 의하여 얻어진 반응액을 계속하여 사용한 N2-(1-에톡시 카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신으로부터의N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 제조에 대하여 설명하기로 한다.
Nω-트리플루오로아세틸-L-리신 140 g (0.58 몰) 과 트랜스-β-벤조일아크릴산 에틸 120 g (0.59 몰) 을 5 ∼ 10 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 1300 ㎖ 에 첨가하였다. -10 ℃ 하에서 4 N 의 수산화리튬 수용액 145 ㎖ (0.58 몰) 을 5 시간 동안 첨가하고, 다시 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 알칼리의 중화 분에 더하여 접촉환원시의 강산 분으로서, 97 % (w/w) 황산 138 g (1.37 몰) 을 내온 5 ℃ 이하로 유지하면서 15분 동안 첨가하였다. 불순물을 여과시켜 제거하고, 5 ∼ 10 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖ 로 세정하고, 얻어진 세정액을 여과액에 혼합하였다. 여과액과 세정액의 혼합물에 10 % Pd-C 42 g 을 첨가하고, 상압 ~ 1 kg/㎠G 수소압하, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 충분량의 수소를 공급하면서, 충분히 혼합분산시키고, 25 ∼ 30 ℃ 에서 반응시킨다 (기질농도 0.3 몰/L, 황산농도 1.3 N, 기질에 대한 황산량 4 당량). 반응을 HPLC 로 모니터하면서, 수소필요량의 9 할 ∼ 9 할 강의 흡수시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소가스 등의 불활성가스로 치환시켜 반응을 정지시킨다. 반응소요시간은 10 시간 이하이다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고 Pd-C 케이크와 동일량 ∼ 2 배 용량의 5∼ 10 %, (w/w) 물을 함유하는 에탄올로 세정하였다. 얻어진 여과액에 400 ㎖ 의 물을 첨가한 후, 내온이 20 ∼ 30 ℃ 를 초과하지 않도록 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 5 로 중화시킨다. 내온 50 ∼ 70 ℃ 하에서 감압 농축하고, 다시 물을적당히 첨가하면서 감압농축시키고 물로 치환하면서 서서히 결정화시킨다. 최종적으로 에탄올 함량 3 % (w/w) 이하, pH 는 5.1 이 된다. 내온을 20 ∼ 30 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 결정을 원심분리하여 여과액을 충분히 제거한다. 케이크의 2 배 용량의 물로 세정한 후, 충분히 제거하고, 품질이 양호한 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 결정(1S/1R=75 ∼ 85/15 ∼ 25)(수분함량 20 ∼ 30 % (w/w)(습체 기준)) 을 얻는다 (수율 60 ∼ 70 %). 진공건조 (40 ∼ 70 ℃, 30 mmHg → 0.1 mmHg) 후의 품질은 HPLC 순도 : 96 % (w/w) 이상, N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.3 % (w/w) 이하, N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.2 % (w/w) 이하이다.
이하에서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하나, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 실시예에 있어서의 접촉환원의 반응추이 (반응중간체의 소비) 및, 분리된 생성물의 정량은 기본적으로 이하의 HPLC 분석 방법으로 실시하였다. 또한, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I)(기질) 에 대한 강산의 당량은, 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 (I) 1 몰을 1 당량으로 한 경우의 강산의 당량이다.
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌의 접촉환원에 의한
N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 제조
반응추이 (반응중간체의 소비) 및 생성물의 정량
(HPLC)
칼럼 : 니혼분코오 FINEPAK SIL-C18-5
4.6 mmψ × 250 mm
칼럼 온도 : 40 ℃
유속 : 1.5 ㎖/분
검출 : UV 210 nm
용리액 : 60 mM 인산 완충액 (pH 2.5) /아세토니트릴 = 85/15 (v/v)
N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌의 정량
(HPLC)
칼럼 : 야마무라카가꾸 YMC-ODS-A-302
4.6 mmψ × 150 mm
칼럼 온도 : 25 ℃
유속 : 1.0 ㎖/분
검출 : 시차굴절계 (RI) Shodex RI-71
용리액 : KH2PO46.8g 을 순수 (純水) 900 ㎖ 에 용해시킨 후, 85 % (w/w) H3PO4수용액으로 pH 2.5 로 조정하고, 순수를 첨가하여 1000 ㎖로 한 용액과 메탄올1500 ㎖ 의 혼합액.
N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 접촉환원에 의한 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 제조
반응추이 (반응중간체의 소비) 및 생성물의 정량
(HPLC)
칼럼 : 니혼분코오 FINEPAK SIL-C18-5
4.6 mmψ × 250 mm
칼럼 온도 : 40 ℃
유속 : 1.0 ㎖/분
검출 : UV 210 nm
용리액 : 60 mM 인산 완충액 (pH 2.5) /아세토니트릴 = 65/35 (v/v)
N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 정량
(HPLC)
칼럼 : nacalai tesque COSMOSIL 5C-18-AR
4.6 mmψ × 250 mm
칼럼 온도 : 50 ℃
유속 : 2.0 ㎖/분
검출 : UV 210 nm
용리액 : 60 mM 인산 완충액 (pH 2.5) /아세토니트릴 = 72/28 (v/v)
N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린의 접촉환원에 의한 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린의 제조
반응추이 (반응중간체의 소비) 및 생성물의 정량
(HPLC)
칼럼 : 니혼분코오 FINEPAK SIL-C18-5
4.6 mmψ × 250 mm
칼럼 온도 : 45 ℃
유속 : 1.0 ㎖/분
검출 : UV 210 nm
용리액 : 60 mM 인산 완충액 (pH 2.5) /아세토니트릴 = 65/35 (v/v)
N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린의 정량
(HPLC)
칼럼 : 니혼분코오 FINEPAK SIL-C18-5
4.6 mmψ × 250 mm
칼럼 온도 : 45 ℃
유속 : 0.8 ㎖/분
검출 : UV 210 nm
용리액 : 60 mM 인산 완충액 (pH 2.5) /아세토니트릴 = 50/50 (v/v)
실시예 1
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 10.0 g(34 밀리몰) 을 1.9 N 농도의 황산을 함유하는 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 105 ㎖ 에 첨가하였다. 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % Pd-C 5.0 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 약 20 ℃, 교반각도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다 (기질에 대한 황산량은 6 당량이다). 수소필요량의 9 할 강을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지하였다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고, Pd-C 케이크를 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 10 ㎖ 및 물 5 ㎖ 로 조심스럽게 세정하였다. 얻어진 여과액에 물 30 ㎖ 를 첨가한 후, 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 4.5 로 중화시켰다. 내온 40 ∼ 60 ℃ 에서 감압농축하고, 다시 물을 적당히 첨가하면서 감압농축시키고 물로 치환하여 슬러리를 얻었다. 슬러리 중의 에탄올 함량은 3 %(w/w), 황산나트륨 함량은 9 % (w/w), pH 는 5.0 이었다. 내온을 20 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 결정을 여과하여 케이크의 2 배 용량의 물로 세정하였다. 얻어진 결정을 40 ∼ 60 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 0.1 mmHg),하고, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 6.3 g (23 밀리몰) 을 얻었다. 수율은 75% 이었다. HPLC 순도 : 99.3 % (w/w), N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 불검출, N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 %, (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w) 미만, 강열잔분 : 0.1 % 이었다.
실시예 2
N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 ((1S/1R)=79/2l) 7.0 g (15.7 밀리몰) 을 0.9 N 농도의 황산을 함유하는 10 %(w/w) 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖ 에 첨가하였다. 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % (w/w) 물을 함유하는 Pd-C 5.6 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 35 ℃, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다 (기질에 대한 황산량은 6 당량이다). 수소필요량의 9 할 강을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지하였다. 부산물로서의 N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 생성량은, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신에 대하여 7 % (w/w) 이었다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고, Pd-C 케이크를 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 10 ㎖ 및 물 5 ㎖ 로 조심스럽게 세정하였다. 얻어진 여과액에 물 100 ㎖ 를 첨가한후, 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 4.6 으로 중화시켰다.
내온 40 ~ 60 ℃ 에서 감압농축하고, 다시 물을 적당히 첨가하면서 감압농축시키고, 물로 치환하여 슬러리를 얻었다. 슬러리 중의 에탄올 함량은 2 % (w/w), 황산나트륨 함량은 6 % (w/w), pH 는 5.1 이었다. 내온을 25 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 결정을 여과하여 케이크의 2 배 용량의 물로 세정하였다. 얻어진 결정을 40 ∼60 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 0.1 mmHg) 하고, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 ((1S/1R)=79/21) 5.4 g (12.6 밀리몰) 을 얻었다. 수율은 80 % 이었다. HPLC 순도 : 98.6 % (w/w), N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.2 % (w/w), N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.1 % (w/w), 강열잔분: 0.2 % (w/w) 이었다.
실시예 3
N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린 ((1S/1R)=2) 5.0 g (9.4 밀리몰) 을 사용하여, 1.4 N 농도의 황산을 함유하는 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 70 ㎖ 중에서, 실시예 1 과 동일하게 접촉환원하였다 (기질에 대한 황산량은 5 당량이다). Pd-C 를 여과하여 Pd-C 케이크를 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 20 ㎖ 로 세정하고, 얻어진 여과액에 물 10 ㎖를 첨가하고, 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 4.6 으로 중화시킨다. 내온 20 ℃ 에서 감압농축하여 에탄올을 제거하고 10 ℃ 로 냉각시켰다. 냉수 50 ㎖ 를 첨가하고, 5 ∼ 15 ℃ 에서 염화메틸렌 50 ℃ 로 3 회 추출하였다. 얻어진 염화메틸렌층을 5 ∼ 15 ℃ 에서 냉수 20 ㎖ 로 세정한 후, 2 일 동안 냉장고에서 보존시켰다. 얼음을 제거하여 내온 20 ℃ 이하에서 감압농축하고, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린((1S/1R)=2) 을 함유하는 농축액을 얻었다. 수율은 80 % 이었다. N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린 함량 : 0.2 % (w/w), N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린 함량 : 0.1 % (w/w) 이었다. 얻어진 농축액을 완전히 농축건조시켜 메틸 t-부틸에틸 20 ㎖ 에 용해시킨 후, 절반량까지 증발기 (욕 온도 20 ℃) 로 농축시킨다. N2-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신-L-프롤린의 종정 (種晶) 을 첨가하여 냉장고 안에 방치하고 결정화시켰다. 석출된 결정을 신속하게 여과시키고, 곧바로, 냉각된 메틸 t-부틸에테르/메틸시클로헥산 (7/3 (v/v)) 2 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습(濕)결정을 메틸 t-부틸에테르 10 ㎖ 에 용해시켜 냉장고 안에 방치하고 결정화시켰다. 슬러리를 10 ℃ 하에서 세차게 교반하면서, 메틸시클로헥산 3 ㎖ 를 서서히 첨가하였다. 석출된 결정을 신속하게 여과하고, 곧바로, 냉각된 메틸 t-부틸에테르/메틸시클로헥산 (7/3(v/v)) 2 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 결정을 20 ∼ 45 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 1 mmHg) 시킨 후, 물 10 ㎖ 와 탄산나트륨 0.24 g 의 혼합물로 혼합하였다.
40 ℃ 하에서 10 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 pH 12.5 이상으로 유지하였다. 4 시간 후에 35 % (w/w) 염산으로 pH 8 로 하여 염화메틸렌 10 ㎖ 를 첨가하고, 다시 35 % (w/w) 염산으로 pH 5 로 조정하였다. 염화메틸렌층을 분리시켜 수층을 증발기 (욕 온도 45 ℃) 로 감압농축시켰다. 1/4 량으로 농축시키고, 실온하애서 4 시간 동안 교반하여 농후한 슬러리를 얻었다. 석출된 결정을 여과시키고 물 2 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 습결정을 50 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 1 mmHg) 시키고, N2-(1(1S)-카르복시-3-페닐프로필)-L-리신-L-프롤린·2 수화물 (리지노프릴·2 수화물) 0.9 g (2.1 밀리몰) 을 얻었다. 수율은 33 % 이었다. HPLC 순도 : 98 % (w/w), 디케토피페라진 유도체 함유량 : 0.1 % (w/w) 미만이었다.
실시예 4
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 5.0 g(17 밀리몰) 을 0.5 N 농도의 HCl 을 함유하는 10 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖ 에 첨가하였다. 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % Pd-C 5.0 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 15 ∼ 25 ℃, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉 환원을 실시하였다 (기질에 대한 HCl 량은 3 당량이다). 수소필요량의 9 할을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지하였다. 반응중간체의 잔존율 : 10 %, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율 : 82 %, N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 함량 : 0.2 % (w/w),N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 7 % (w/w) 이었다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고, Pd-C 케이크를 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 10 ㎖ 및 물 5 ㎖ 로 조심스럽게 세정하였다. 얻어진 여과액에 물 30 ㎖ 를 첨가한후, 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 pH 4.5 로 중화시킨다. 내온 50 ℃ 에서 감압농축하고, 다시 물을 적당히 첨가하면서 감압농축시키고, 물로 치환하여 슬러리를 얻었다. 슬러리 중의 에탄올 함량은 2 % (w/w), 황산나트륨 함량은 9 % (w/w), pH는 5.0 이었다. 내온을 20 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 결정을 여과하여 케이크의 2 배 용량의 물로 세정하였다. 얻어진 결정을 40∼ 60 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 1 mmHg) 하고, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 3.1 g (11 밀리몰) 을 얻었다. 수율은 73 % 이었다. HPLC 순도 : 99.1 % (w/w), N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량: 0.1 % (w/w), N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 함량 : 0.2 %(w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w) 이었다.
실시예 5
Nω-트리플루오로아세틸-L-리신 12.1 g (50 밀리몰) 과 트랜스-β-벤조일아크릴산에틸 10.2 g (50 밀리몰) 을 6 % 물을 함유하는 에탄올 125 ㎖ 에 첨가하였다. -8 ℃ 하에서 4 N 의 수산화나트륨 수용액 12.5 ㎖ (50 밀리몰) 을 2 시간 동안 첨가하고, 다시 30분 동안 계속하여 교반하였다. N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 생성율은 90 % 이었다. 알칼리의 중화 분에 더하여 접촉환원시의 강산 분으로서, 97 % (w/w) 황산 17.7 g (175 밀리몰) 을 내온 0 ℃ 이하로 유지하면서 15분 동안 첨가하였다. 불순물을 여과시켜 제거하고, 6 % 물을 함유하는 에탄올 125 ㎖ 로 세정하여 얻어진 세정액을 여과액에 혼합하였다. 여과액과 세정액의 혼합물에 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % Pd-C 15 g 을 첨가하고, 상압 ∼ 1 kg/㎠G 수소대기하에서, 내온 35 ℃, 교반강도 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다 (황산농도 1.1 N, N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신에 대한 황산량은 6 당량이다).
수소필요량의 9 할을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지시켰다. 반응중간체의 잔존율 : 5 %, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 ((1S/1R)=79/2l) 의 생성율 : 80 %, N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.2 %, (w/w), N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 14 % (w/w) 이었다. 신속하게 Pd-C 를 여과하고, Pd-C 케이크를 6 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 30 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 여과액에 물 125 ㎖ 를 첨가한 후, 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 서서히 적하하여 PH 4.6 으로 중화시켰다. 내온 60 ℃ 에서 1/2 량까지 감압농축하고, 다시 물 50 ㎖ 를 첨가하였다.
내온을 25 ℃ 로 냉각시키고, 정출된 N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 결정을 여과하여 케이크의 2 배 용량의 물로 세정하였다. 얻어진 결정을 60 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg → 1 mmHg) 하고, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 ((1S/1R)=79/21) 13.0 g (30 밀리몰) 을 얻었다. 수율은 60 % 이었다. HPLC 순도 : 97 % (w/w), N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.2 %(w/w), N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 함량 : 0.1 %(w/w) 이었다.
실시예 6
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 10.0 g(34 밀리몰) 을 1.9 N 농도의 황산을 함유하는 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 105 ㎖ 에 첨가하였다. 5 % Pd-알루미나 2.0 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기 하에서, 내온 15 ∼ 25 ℃, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다 (기질에 대한 황산량은 6 당량이다). 수소필요량의 9 할을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지하였다. N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율은 80 %, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌에 대한 N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 (시클로헥실체)부산물은 0.2 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 부산물은 14 % (w/w) 이었다.
실시예 7
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 5.0 g(17 밀리몰) 을 1.0 N 농도의 황산을 함유하는 톨루엔 변성 무수에탄올 100 ㎖ 에 첨가하였다. 5 % Pd-C 1.5 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 15 ∼ 25 ℃, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다 (기질에 대한 황산량은 6 당량이다). 수소필요량의 9 할을 흡수한 시점에서 수소공급을 정지하고, 신속하게 질소로 치환시켜 반응을 정지하였다. N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율은 80 %, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌에 대한 N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 (시클로헥실체) 부산물은 0.1 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 부산물은 11 % (w/w) 이었다.
실시예 8 및 비교예 1
N2-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신((1S/1R)=79/21) 7.0 g (15.7 밀리몰) 을 소정량의 황산을 함유하는 30 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올 100 ㎖ 에 첨가하였다. 그 용액의 황산농도 및 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 (기질) 에 대한 당량을 표 1 에 나타내었다. 5 % Pd-C 2.8 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 20 ℃, 교반강도 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 시간 경과에 따라서 모니터하고, 반응중간체의 잔존율 10 % 시점에서 반응을 정지시켰다. 반응 소요시간, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신의 생성율, N2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신에 대한 부산물로서의 N2-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-N6-트리플루오로아세틸-L-리신 (시클로헥실체) 의 생성량을 표 1 에 나타내었다.
[표 1]
얻어진 반응액에서, 실시예 2 와 동일하게 분리한 결과, 시클로헥실체의 정제제거 효과는 확인되지 않았다.
실시예 9
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 10.0 g(34 밀리몰) 을 소정량의 황산을 함유하는 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올의 혼합액에 첨가하였다. 그 용액의 황산농도 및 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 (기질) 에 대한 당량을 표 2 에 나타내었다. 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % Pd-C 4.0 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 20 ℃, 교반강도 0.5 ∼ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 시간 경과에따라서 모니터하고, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율이 80 % 전후가 될 때 반응을 정지시켰다. N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율 (%) 및 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌에 대한 부산물로서의 N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 (시클로헥실체) 의 생성량 (% (w/w)) 을 조사하였다. 그 결과를 표 2 에 나타내었다.
[표 2]
얻어진 반응액에서, 실시예 1 와 동일하게 분리한 결과, 시클로헥실체의 정제제거 효과는 확인되지 않았다.
비교예 2
N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 ((1S/1R)=9.0) 10.0 g (34 밀리몰) 을 소정량의 황산을 함유하는 7 % (w/w) 물을 함유하는 에탄올의 혼합액에 첨가하였다. 그 용액의 황산농도 및 N-(1-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌 (기질) 에 대한 당량을 표 3 에 나타내었다. 50 % (w/w) 물을 함유하는 5 % Pd-C 4.0 g 을 첨가하고, 상압의 수소대기하에서, 내온 20 ℃, 교반강도 0.5 ~ 1 kW/㎥ 에서 접촉환원을 실시하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 시간 경과에 따라서 모니터하고, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율이 80 % 전후가 될 때 반응을 정지시켰다. N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 생성율 (%) 및 N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌에 대한 부산물로서의 N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 (시클로헥실체) 의 생성량 (% (w/w)) 을 조사하였다. 그 결과를 표 3 에 나타내었다.
[표 3]
얻어진 반응액에서, 실시예 1 와 동일하게 분리한 결과, 시클로헥실체의 정제제거 효과는 확인되지 않았다.
실시예 10
실시예 1 과 동일한 방법으로 접촉환원을 실시하고, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌에 대하여 , N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 10 % (w/w), N-(1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 0.1 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 7 % (w/w) 를 함유하는 반응액을 얻었다. 반응수율은 85 % 이었다. 이 반응액에서 실시예 1 과 동일한 방법으로 결정화시키고, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 6.3 g (23 밀리몰) 을 얻었다. N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필)-L-알라닌으로부터의 수율 : 75 %, HPLC 순도 : 99.0 % (w/w), N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 불검출, N-(1-에톡시카르보닐-3-시클로헥실프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 : 0.1 % (w/w), 강열잔분 : 0.1 % (w/w) 이었다.
실시예 11
N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 3.0 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 1.0 % (w/w) 를 함유하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 40.0 g (순도 95 % (w/w), 순 분량 38.0 g) 을 물 400 ㎖ 에 첨가하였다. 계속 교반하면서, 35 % (w/w) 염산 15 ㎖ 를 첨가하였다. 얻어진 용해액에 50 % (w/w) 물을 함유하는 활성탄 8.0 g 을 첨가하고, 30 분 동안 계속하여 교반하였다. 감압여과하여 활성탄을 제거하고, 물 100 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 여과액과 세정액을 혼합하여 계속 교반하면서, 내온 25 ∼ 30 ℃ 에서 30 % (w/w) 수산화나트륨 수용액을 1 시간 동안 첨가하여 결정석출시키고, pH 1에서 석출하기 시작했다. 최종적으로 pH 를 4.7 로 하고, 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 정출된 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 결정을 여과하고, 물 80 ㎖ 로 세정하였다. 얻어진 결정을 40 ∼ 60 ℃ 에서 진공건조 (30 mmHg →0.1 mmHg) 하고, N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 33.8 g 을 얻었다. 수율은 89 % 이었다. HPLC 순도 : 99.5 % (w/w), N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 0.1 % (w/w), N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 함량 0.1 % (w/w) 미만이었다.
본 발명에 의하여 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체 (시클로헥실체) (Ⅲ) 또는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (카르복시체) (Ⅳ) 등의 불순물 함유량이 적은, 품질이 양호한 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체 (Ⅱ)를 매우 간편하고 효율적이며, 양호한 생산성으로 제조할 수 있다.
Claims (20)
- 화학식 (I) :[화학식 I](식중, R 은 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지된 알킬기이고, X 는 -Ala-, -Gly-, -Leu-, -Ile-, -Val- 또는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 -Orn-, -Lys- 또는 -Hly- 이며, 이 때 X 의 N 이 인접한 -CH- 와 결합하며, Y 는 수산기이다) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를 접촉환원시켜, 화학식 (Ⅱ) :[화학식 Ⅱ](식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를, 강산 농도 0.4 ∼ 5 N 의 알코올 또는 알코올을 함유하는 용매 중, 상기 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 1 몰을 1당량으로 하고, 이에 대하여 3 당량 이상의 강산의 존재하에서 접촉환원시킴으로써, 화학식 (Ⅲ) :[화학식 Ⅲ](식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-시클로헥실프로필 유도체가 부산물로서 생성되는 것을 억제하는 것을 특징으로 하는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 접촉환원시켜 얻어진 반응액에서 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를 분리할 때, 강산을 중화시킨 물의 존재하에서 화학식 (Ⅱ) 의 유도체를 결정화 또는 추출시킴으로써, 부산물로서 생성된 화학식 (Ⅳ) :[화학식 Ⅳ](식중, X 및 Y 는 상기와 같다) 로 표시되는 1-카르복시-3-페닐프로필 유도채를 제거하여 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체를분리하는 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서, pH 4.6±1.5 에서 중화되는 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, X 가 L 형의 -Ala- 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, X 는 ω-아미노기가 아실형 보호기로 보호된 L 형의 Lys- 인 제조 방법.
- 제 4 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 분리를 수용액 중에서의 결정화에 의하여 행하는 제조 방법.
- 제 6 항에 있어서, 결정화를 30 ℃ 이상의 온도에서 행하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, β-벤조일아크릴산에스테르와 아미노산 또는 그 유도체를 마이클 부가반응시켜 얻어지는 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체를 함유하는 마이클 부가반응액을 접촉환원에 사용하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응용매로서 수분함량 50% (w/w) 이하의 알코올을 사용하는 제조 방법.
- 제 9 항에 있어서, 반응용매로서 수분함량 2 ∼ 30 % (w/w) 의 알코올을 사용하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 강산으로서 황산을 사용하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-옥소-3-페닐프로필 유도체 1 몰을 1 당량으로 하고, 그에 대하여 3 ∼ 15 당량의 강산을 사용하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 환원촉매로서 팔라듐촉매를 사용하는 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서, 환원촉매로서 Pd-C, Pd-알루미나 또는 Pd-제올라이트를 사용하는 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 접촉환원의 반응온도가 10∼ 35 ℃ 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 접촉환원시의 수소압이 상압 ∼ 2 kg/㎠G 인 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, 일반식 :(식중, R, X 및 Y 는 상기와 같다) 으로 표시되는 반응중간체의 소실전에 접촉환원 반응을 정지시키는 제조 방법.
- N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌중의 적어도 1 종이 공존하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을, 수용액 중에서 결정화시켜 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 얻음으로써, N-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-알라닌 및 N-(1(R)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌을 제거하는 것을 특징으로 하는 N-(1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닌의 취득 방법.
- 제 18 항에 있어서, pH 4.6±1.5 에서 이루어지는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필 유도체의 분리를 수용액 중에서의 결정화에 의하여 행하는 제조 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP96-116545 | 1996-05-10 | ||
| JP11654596A JP3792777B2 (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000010840A KR20000010840A (ko) | 2000-02-25 |
| KR100382633B1 true KR100382633B1 (ko) | 2003-07-12 |
Family
ID=14689775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1998-0708981A KR100382633B1 (ko) | 1996-05-10 | 1997-05-08 | 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6118010A (ko) |
| EP (2) | EP1679303B1 (ko) |
| JP (1) | JP3792777B2 (ko) |
| KR (1) | KR100382633B1 (ko) |
| CN (1) | CN1159286C (ko) |
| AT (1) | ATE481378T1 (ko) |
| CA (1) | CA2254972C (ko) |
| DE (2) | DE69735667T2 (ko) |
| ES (2) | ES2257775T3 (ko) |
| HU (1) | HU227430B1 (ko) |
| IN (2) | IN183558B (ko) |
| SI (1) | SI9720039B (ko) |
| WO (1) | WO1997043246A1 (ko) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69934084T2 (de) * | 1998-09-22 | 2007-04-05 | Kaneka Corp. | Verfahren zur herstellung von n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-prolin |
| AU2000239828A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-30 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for preparation of 3-((1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino)-2-oxo-(1)- benzazepine and its derivatives |
| AR033048A1 (es) | 2001-03-19 | 2003-12-03 | Kaneka Corp | Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina |
| JP2003026644A (ja) * | 2001-07-11 | 2003-01-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法 |
| SI21101A (sl) * | 2001-11-26 | 2003-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo |
| US20070093664A1 (en) * | 2002-06-19 | 2007-04-26 | Tuncer Aslan | Process for the production of lisinopril |
| JP4744979B2 (ja) * | 2005-08-24 | 2011-08-10 | 独立行政法人理化学研究所 | ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法 |
| CA2677045C (en) | 2007-01-31 | 2016-10-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
| AU2008232709C1 (en) | 2007-03-28 | 2015-01-15 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
| CN101239923B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-09-15 | 浙江工业大学 | (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法 |
| SI2603600T1 (sl) | 2010-08-13 | 2019-04-30 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetični makrocikli |
| CN101973904B (zh) * | 2010-09-28 | 2014-01-01 | 雅本化学股份有限公司 | 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法 |
| TWI643868B (zh) | 2011-10-18 | 2018-12-11 | 艾利倫治療公司 | 擬肽巨環化合物 |
| US8987414B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-03-24 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
| KR102112373B1 (ko) | 2012-02-15 | 2020-05-18 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방체 마크로사이클 |
| AU2013337388B2 (en) * | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
| CN105294827A (zh) * | 2014-07-21 | 2016-02-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种马来酸依那普利的制备方法 |
| WO2016049359A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| AU2015320545C1 (en) | 2014-09-24 | 2020-05-14 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
| MX2017011834A (es) | 2015-03-20 | 2018-04-11 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos. |
| CN106220545B (zh) * | 2016-07-21 | 2019-08-13 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3660868D1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-11-10 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| JPH01104034A (ja) * | 1986-03-27 | 1989-04-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法 |
| DE3770301D1 (de) * | 1986-03-27 | 1991-07-04 | Kanegafuchi Chemical Ind | N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge. |
| JPS62239062A (ja) * | 1986-04-11 | 1987-10-19 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 交差コイル式メ−タの駆動回路 |
| JPH03115254A (ja) * | 1990-09-12 | 1991-05-16 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法 |
| JPH06336495A (ja) * | 1993-05-28 | 1994-12-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｌ−アラニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法 |
-
1996
- 1996-05-10 JP JP11654596A patent/JP3792777B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 HU HU9903214A patent/HU227430B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 US US09/147,255 patent/US6118010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 SI SI9720039A patent/SI9720039B/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 AT AT06005434T patent/ATE481378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 DE DE69735667T patent/DE69735667T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 EP EP06005434A patent/EP1679303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 ES ES97918383T patent/ES2257775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 CN CNB971945292A patent/CN1159286C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 WO PCT/JP1997/001543 patent/WO1997043246A1/ja active IP Right Grant
- 1997-05-08 EP EP97918383A patent/EP0903337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 KR KR10-1998-0708981A patent/KR100382633B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 CA CA002254972A patent/CA2254972C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-08 ES ES06005434T patent/ES2353151T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 DE DE69739998T patent/DE69739998D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-09 IN IN838CA1997 patent/IN183558B/en unknown
-
1998
- 1998-09-24 IN IN1723CA1998 patent/IN187140B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0903337A1 (en) | 1999-03-24 |
| HU227430B1 (hu) | 2011-06-28 |
| CN1218454A (zh) | 1999-06-02 |
| ATE481378T1 (de) | 2010-10-15 |
| DE69735667T2 (de) | 2007-04-26 |
| DE69739998D1 (de) | 2010-10-28 |
| SI9720039B (sl) | 2002-02-28 |
| WO1997043246A1 (en) | 1997-11-20 |
| DE69735667D1 (de) | 2006-05-24 |
| CN1159286C (zh) | 2004-07-28 |
| JPH09301938A (ja) | 1997-11-25 |
| CA2254972A1 (en) | 1997-11-20 |
| EP0903337B1 (en) | 2006-04-12 |
| HUP9903214A3 (en) | 2002-12-28 |
| CA2254972C (en) | 2005-08-02 |
| IN183558B (ko) | 2000-02-12 |
| US6118010A (en) | 2000-09-12 |
| JP3792777B2 (ja) | 2006-07-05 |
| EP1679303B1 (en) | 2010-09-15 |
| ES2257775T3 (es) | 2006-08-01 |
| ES2353151T3 (es) | 2011-02-25 |
| SI9720039A (sl) | 1999-08-31 |
| EP1679303A1 (en) | 2006-07-12 |
| KR20000010840A (ko) | 2000-02-25 |
| EP0903337A4 (en) | 2001-02-28 |
| IN187140B (ko) | 2002-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100382633B1 (ko) | 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법 | |
| RU2351587C2 (ru) | Способ получения монатина | |
| CN102993270B (zh) | 甘氨酰-l-酪氨酸的制备工艺 | |
| EP1245573A1 (en) | Aspartame derivative crystals | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| JP2752520B2 (ja) | １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法 | |
| BG65832B1 (bg) | Метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| BE863245A (fr) | Nouveaux composes d'addition d'un derive de dipeptide et d'un derive d'amino-acide, et leur procede de preparation et de decomposition | |
| US6225493B1 (en) | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution | |
| FI81364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aspartam. | |
| JP3577756B2 (ja) | Ｎ−保護グルタミン酸γ−誘導体の選択的製造法 | |
| US4656304A (en) | Aspartame synthesis | |
| JPS6344594A (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 | |
| KR910006286B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르의 분리방법 | |
| BE1004449A4 (fr) | Procede ameliore pour la preparation de tripeptide aldehydes. | |
| JP2001328971A (ja) | アミノ酸アミドの精製法 | |
| JP4290844B2 (ja) | テアニンの製造方法 | |
| JP3178092B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 | |
| CN113980096A (zh) | 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法 | |
| JP2000063350A (ja) | 光学活性ｎ保護基アミノ酸エステルの精製法 | |
| JPH07285991A (ja) | 新規ジペプチド誘導体及び甘味剤 | |
| JPS63159363A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63141994A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| MXPA00003292A (es) | Proceso para la purificacion de derivado de aspartame |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130404 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140401 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |