JPS6344594A - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 - Google Patents
Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法Info
- Publication number
- JPS6344594A JPS6344594A JP61188341A JP18834186A JPS6344594A JP S6344594 A JPS6344594 A JP S6344594A JP 61188341 A JP61188341 A JP 61188341A JP 18834186 A JP18834186 A JP 18834186A JP S6344594 A JPS6344594 A JP S6344594A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenylalanine
- aspartyl
- protected
- formyl
- acetic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 23
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 9
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- -1 hexa/toluene Chemical compound 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- MTQBJQWJDGTPIL-QWRGUYRKSA-N (2s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-2-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MTQBJQWJDGTPIL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンの分離方法に関する。
ルチルーＬ−フェニルアラニンの分離方法に関する。
αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スノ譬ルチルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（アスｉ４ルテーム）は優れ
た甘味剤として知られておシ、その製法も種々知ら几て
いるが、そのジアステレオマーであるαＬ−アスパルチ
ル−Ｌ−アス／４ルチルーＤ−７二二ルアラニンメチル
エステルが甘味を呈さないことから、アスパラギン酸成
分とフェニルアラニン成分を化学的に縮合させる際、フ
ェニルアラニン成分としてＤＬ−フェニルアラニンを用
いた例は、未だ報告されていない。
ルアラニンメチルエステル（アスｉ４ルテーム）は優れ
た甘味剤として知られておシ、その製法も種々知ら几て
いるが、そのジアステレオマーであるαＬ−アスパルチ
ル−Ｌ−アス／４ルチルーＤ−７二二ルアラニンメチル
エステルが甘味を呈さないことから、アスパラギン酸成
分とフェニルアラニン成分を化学的に縮合させる際、フ
ェニルアラニン成分としてＤＬ−フェニルアラニンを用
いた例は、未だ報告されていない。
例えば、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とフ
ェニルアラニンとを酢酸中（特公昭５５−２６１３３
）あるいはアルカリ性水中（特開昭６ｌ−１４３３９７
）縮合させＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スパルチルーＬ−フェニルアラニンヲ得ルガル方法ずれ
に於Ａても、使用されているのはＬ−フェニルアラニン
である。Ｌ−フェニルアラニンよシも安価なりＬ−フェ
ニルアラニンを用することが出来れば、工業的により有
利な方法となる可能性がある。
ェニルアラニンとを酢酸中（特公昭５５−２６１３３
）あるいはアルカリ性水中（特開昭６ｌ−１４３３９７
）縮合させＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スパルチルーＬ−フェニルアラニンヲ得ルガル方法ずれ
に於Ａても、使用されているのはＬ−フェニルアラニン
である。Ｌ−フェニルアラニンよシも安価なりＬ−フェ
ニルアラニンを用することが出来れば、工業的により有
利な方法となる可能性がある。
ところが、ＤＬ−フェニルアラニンを用いて、例えば、
Ｎ−保護−Ｌ−アスノ４ライン酸無水物と縮合させた場
合、必要とするＮ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スパルチルーＬ−フェニルアラニン以外ＩＣ，Ｎ−保護
−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパルチルーＤ−フェニ
ルアラニン、Ｎ−４１ｊ−β−Ｌ−アスノ臂ルチルーＬ
−フェニルアラニン及びＮ−保護−β−Ｌ−アスパルｆ
ルー Ｄ−フェニルアラニンの３つの異性体が生成す
る。これら全部で４種の異性体の中から目的のＮ−保護
−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンのみを分離することができれば、例えば保Ｎ
基がホルミル基の場合、メタノール／塩酸溶液中で脱ホ
ルミル、続いてエステル化するという方法（特公昭５５
−２６１３３）によシ、αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス
ノぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに誘
導することが可能である。
Ｎ−保護−Ｌ−アスノ４ライン酸無水物と縮合させた場
合、必要とするＮ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スパルチルーＬ−フェニルアラニン以外ＩＣ，Ｎ−保護
−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパルチルーＤ−フェニ
ルアラニン、Ｎ−４１ｊ−β−Ｌ−アスノ臂ルチルーＬ
−フェニルアラニン及びＮ−保護−β−Ｌ−アスパルｆ
ルー Ｄ−フェニルアラニンの３つの異性体が生成す
る。これら全部で４種の異性体の中から目的のＮ−保護
−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンのみを分離することができれば、例えば保Ｎ
基がホルミル基の場合、メタノール／塩酸溶液中で脱ホ
ルミル、続いてエステル化するという方法（特公昭５５
−２６１３３）によシ、αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス
ノぐルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに誘
導することが可能である。
フェニルアラニン成分としてＬ−フェニルアラニンを用
いた場合、必要としないβ−異性体は、例えば保護基が
ホルミル基の場合、酢ｇ中（特公昭５５−２６１３３）
ある＾は水中（特開昭６ｌ−１４３３９７）で目的のＮ
−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス１４ルチル
ーＬ−フェニルアラニンを選択的に晶析させることによ
り、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンｕｉａ中に除くことができる。これは、αＬ
−アスパルチル−異性体の方がβ−異性体よシ生成量が
多い上に、＃解度が小さいことによる。因みに、生成量
に関して言えば、これらの方法ではＮ−ホルミル−β−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生成量は、
Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スノ４ルチ
ルーＬ−フェニルアラニンのそｎに対し１／３〜１／４
でしかない。
いた場合、必要としないβ−異性体は、例えば保護基が
ホルミル基の場合、酢ｇ中（特公昭５５−２６１３３）
ある＾は水中（特開昭６ｌ−１４３３９７）で目的のＮ
−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス１４ルチル
ーＬ−フェニルアラニンを選択的に晶析させることによ
り、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニ
ルアラニンｕｉａ中に除くことができる。これは、αＬ
−アスパルチル−異性体の方がβ−異性体よシ生成量が
多い上に、＃解度が小さいことによる。因みに、生成量
に関して言えば、これらの方法ではＮ−ホルミル−β−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンの生成量は、
Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スノ４ルチ
ルーＬ−フェニルアラニンのそｎに対し１／３〜１／４
でしかない。
一方、ＤＬ−フェニルアラニンを用いた場会Ｎ−ホルミ
ルーαＬ−アスパルチル−Ｌ−アスノＩルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニ／に対しＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチ
ル−Ｌ−アスパルチルーＤ−７二二ルアラニンは、はぼ
等量生成することになシ、この異性体の除去が最大の問
題となる。
ルーαＬ−アスパルチル−Ｌ−アスノＩルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニ／に対しＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチ
ル−Ｌ−アスパルチルーＤ−７二二ルアラニンは、はぼ
等量生成することになシ、この異性体の除去が最大の問
題となる。
そこで本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意検討
した結果、酢酸ある匹は水溶媒中でＮ−ホルミル−αＬ
−アスパルチル−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−７二二ルア
ラニンとＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ、−７
スノ臂ルチルーＤ−フェニルアラニントでｄＮ−ホルミ
ル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７ス／４’ルチル−Ｌ−
フェニルアラニノノ方が溶解度が低く、晶析操作によシ
Ｎ−ホルミルーαＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパルチル
ーＬ−フェニルアラニンのみを析出せしめ得ることを見
いだした。さらには、酢酸性もしくは水性溶媒中でＮ−
保ｄ−Ｌ−アスノ４ラギン酸無水物とＤＩ、−フェニル
アラニンを縮合書せた場会、上紀４異性体のうち、Ｎ−
保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス／’Ｐルチル−Ｌ
−フェニルアラニンのみを選択的に晶析せしめ得ること
を見出し１本発明を完成するに至った。
した結果、酢酸ある匹は水溶媒中でＮ−ホルミル−αＬ
−アスパルチル−Ｌ−アスノ９ルチルーＬ−７二二ルア
ラニンとＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ、−７
スノ臂ルチルーＤ−フェニルアラニントでｄＮ−ホルミ
ル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７ス／４’ルチル−Ｌ−
フェニルアラニノノ方が溶解度が低く、晶析操作によシ
Ｎ−ホルミルーαＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパルチル
ーＬ−フェニルアラニンのみを析出せしめ得ることを見
いだした。さらには、酢酸性もしくは水性溶媒中でＮ−
保ｄ−Ｌ−アスノ４ラギン酸無水物とＤＩ、−フェニル
アラニンを縮合書せた場会、上紀４異性体のうち、Ｎ−
保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス／’Ｐルチル−Ｌ
−フェニルアラニンのみを選択的に晶析せしめ得ること
を見出し１本発明を完成するに至った。
第１表に保役基がホルミル基の場合のＮ−ホルミル−α
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスノ４ルチルーＬ−フェニル
アラ二ノとＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ４ルチルーＤ−フェニルアラニンの溶解度を例示す
る。
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アスノ４ルチルーＬ−フェニル
アラ二ノとＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ４ルチルーＤ−フェニルアラニンの溶解度を例示す
る。
第 １ 表
物 質 溶解度０）
２０℃ ３０℃ ４０℃
※）溶媒として酢酸を採用した場合の溶解度で、単位は
。
。
ｇ７ａｔである。
本発明の水性溶液の溶媒である水性溶媒もしくは酢酸性
溶液の溶媒である酢酸性溶媒としては、上記４異性体と
反応しないものであれば特に限定されない。酢酸性溶媒
としては、酢酸及び酢酸と他の有機溶媒の混合物が使用
出来る。水性溶媒としては、水及び水と有機溶媒との混
合物が用りられる。そのような有機溶媒としては１例え
ば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのごときエーテル類、ヘキサ／、トルエンのごとき炭
化水素類、クロロホルム、エチレンジクロリドのごとき
ハロゲン化アルキル類、酢酸エチルのごとき酢酸エステ
ル類、メタノール、エタノール、インプロパツール等の
アルコール類、アセトン等のケトン類、酢酸、プロピオ
ン酸等のカルメン酸類、ジメチルホルムアミド９等のア
ミ１′類が挙げられる。
溶液の溶媒である酢酸性溶媒としては、上記４異性体と
反応しないものであれば特に限定されない。酢酸性溶媒
としては、酢酸及び酢酸と他の有機溶媒の混合物が使用
出来る。水性溶媒としては、水及び水と有機溶媒との混
合物が用りられる。そのような有機溶媒としては１例え
ば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのごときエーテル類、ヘキサ／、トルエンのごとき炭
化水素類、クロロホルム、エチレンジクロリドのごとき
ハロゲン化アルキル類、酢酸エチルのごとき酢酸エステ
ル類、メタノール、エタノール、インプロパツール等の
アルコール類、アセトン等のケトン類、酢酸、プロピオ
ン酸等のカルメン酸類、ジメチルホルムアミド９等のア
ミ１′類が挙げられる。
用いられる保譲基としては、ホルミル、アセチル、ペン
ジルオキシカルゴニル、ｔ−プトキシ力ルデニル等一般
のベグチド合成に用いられるものが挙げられる。
ジルオキシカルゴニル、ｔ−プトキシ力ルデニル等一般
のベグチド合成に用いられるものが挙げられる。
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギンｒＲ無水物とＤＬ−フェニ
ルアラニンとを反応させる場合、そｎらのモル比は０．
４〜３．０で行なわれる０反応試材（即ち、Ｎ−保護−
Ｌ−アスノ４ラギン酸無水物とＤＬ−フェニルアラニン
）の混合様式は、酢酸性溶媒中で行なう場合、ＤＬ−フ
ェニルアラニンの溶液にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を添加する方法、あるいはＮ−保護−Ｌ−アスノ
々ラギン酸無水物の溶液にＤＬ−フェニルアラニンを添
加する方法のどちらでも艮りが、一般に後者の方が収率
は高い。また、水性溶媒中で行なう場合は、前者の方か
艮ｈ０ 酢酸性溶媒中で縮合させる場合、室温で円滑に縮合反応
が進行するが、望ましくは、０〜６０℃の温度で行なわ
れる。水性溶媒中では、３０℃以下でＩ４会させること
が望ましい。
ルアラニンとを反応させる場合、そｎらのモル比は０．
４〜３．０で行なわれる０反応試材（即ち、Ｎ−保護−
Ｌ−アスノ４ラギン酸無水物とＤＬ−フェニルアラニン
）の混合様式は、酢酸性溶媒中で行なう場合、ＤＬ−フ
ェニルアラニンの溶液にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物を添加する方法、あるいはＮ−保護−Ｌ−アスノ
々ラギン酸無水物の溶液にＤＬ−フェニルアラニンを添
加する方法のどちらでも艮りが、一般に後者の方が収率
は高い。また、水性溶媒中で行なう場合は、前者の方か
艮ｈ０ 酢酸性溶媒中で縮合させる場合、室温で円滑に縮合反応
が進行するが、望ましくは、０〜６０℃の温度で行なわ
れる。水性溶媒中では、３０℃以下でＩ４会させること
が望ましい。
また、ここで用いられるＤＬ−フェニルアラニンは、必
ずしも０体とＬ体が１対ｌである必要はないことは勿論
である。
ずしも０体とＬ体が１対ｌである必要はないことは勿論
である。
Ｎ−保Ｍ−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スノタルチルー
Ｌ−７二二ルアラニン（目的物質）とＮ−保護−αＬ−
アスパルチル−Ｌ−７スパルテルーＤ−フェニルアラニ
ンの２者の混合物の酢酸性溶液もしくは水性溶液から、
又はＮ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−７エニルアラニン（目的物質）、Ｎ−保護−αＬ
−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルアラ
ニｙ、Ｎ−保ｆ４−β−Ｌ−アスノ９ルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニン及びＮ−保護−β−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−フェニルアラニンの４者の混合物の酢酸性溶液もしく
は水性溶液から、目的物質を選択的に晶析せしめる晶析
操作は、何ら特別のものでなく、冷却、濃縮等の常法で
よい。目的物質の溶解度は小さいので、異性体を含む目
的物質の溶液を冷却、濃縮等の晶析操作に付すると、ま
ず目的物質が析出し、つＡで異性体が析出してくるが、
目的物質が析出するも異性体が析出する前に晶析操作を
打切シ、目的物質を母液よシ分離する。
Ｌ−７二二ルアラニン（目的物質）とＮ−保護−αＬ−
アスパルチル−Ｌ−７スパルテルーＤ−フェニルアラニ
ンの２者の混合物の酢酸性溶液もしくは水性溶液から、
又はＮ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−７エニルアラニン（目的物質）、Ｎ−保護−αＬ
−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルアラ
ニｙ、Ｎ−保ｆ４−β−Ｌ−アスノ９ルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニン及びＮ−保護−β−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−フェニルアラニンの４者の混合物の酢酸性溶液もしく
は水性溶液から、目的物質を選択的に晶析せしめる晶析
操作は、何ら特別のものでなく、冷却、濃縮等の常法で
よい。目的物質の溶解度は小さいので、異性体を含む目
的物質の溶液を冷却、濃縮等の晶析操作に付すると、ま
ず目的物質が析出し、つＡで異性体が析出してくるが、
目的物質が析出するも異性体が析出する前に晶析操作を
打切シ、目的物質を母液よシ分離する。
ま念、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギノ酸無水物とＤＬ−フ
ェニルアラニンとをｐＨ７以上の水性溶媒中で縮合させ
ることにより、Ｎ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ々ルチルーＬ−フェニルアラニンハ塩の形テ得られ
るか、これを塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析てよ
シ、結晶のＮ−保穫一αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンを得ることができる。
ェニルアラニンとをｐＨ７以上の水性溶媒中で縮合させ
ることにより、Ｎ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ々ルチルーＬ−フェニルアラニンハ塩の形テ得られ
るか、これを塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析てよ
シ、結晶のＮ−保穫一αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンを得ることができる。
以下実施例によシ１本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明の実施の態様は、これに限定されないことは勿論
である。
本発明の実施の態様は、これに限定されないことは勿論
である。
尚、実施例中の高速液体クロマトグラフィー（以下、Ｈ
ＰＬＣと略記する。）の分析条件は次の通りである。
ＰＬＣと略記する。）の分析条件は次の通りである。
カラム： ｎｌｃ Ｐａｃｋ Ａ−３１２（ＯＤＳ）
６ｗｘφＸ１５（ｈｏ＋移動相： １５％メタノール、
０．２Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４，ｓ ）流 量
二 １ 、Ｏｍ／ｍｉｎ 温度：４０℃ 検出：２１０ｎｍ 実施例 Ｉ Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−フェニルアラニン０．３０ ｇ （０，９７ｍｍ
ｏｌ）とＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス
パルチルー〇−フェニルアラニン０．３０ ｇ （０，
９７ｍｍｏｌ） ’（ＩＮｌＮ−Ｎａ０Ｈ１２に溶解し
た。これに６ Ｎ −ＨＣｌを加えて、μｍを３．０に
し、さらに１時間後−を１．４にした後、室温で１晩放
置した。
６ｗｘφＸ１５（ｈｏ＋移動相： １５％メタノール、
０．２Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４，ｓ ）流 量
二 １ 、Ｏｍ／ｍｉｎ 温度：４０℃ 検出：２１０ｎｍ 実施例 Ｉ Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパルチル
ーＬ−フェニルアラニン０．３０ ｇ （０，９７ｍｍ
ｏｌ）とＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アス
パルチルー〇−フェニルアラニン０．３０ ｇ （０，
９７ｍｍｏｌ） ’（ＩＮｌＮ−Ｎａ０Ｈ１２に溶解し
た。これに６ Ｎ −ＨＣｌを加えて、μｍを３．０に
し、さらに１時間後−を１．４にした後、室温で１晩放
置した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の冷水で洗い真空
乾燥した。収ｔｏ、２０ｇｏこの結晶はＨＰＬＣ分析の
結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンであった。Ｎ［９８，７優 実施例 ２ Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスノ９ルチ
ルーＬ−フェニルアラニン０．５０ ｇ （１，６２ｍ
ｍｏｌ）とＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７
スパルチルーＤ−フェニルアラニン０．５０ ｇ （１
，６２ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸１ＱｔＪＶｃ塔解した
後、室温で３日間放置した。
乾燥した。収ｔｏ、２０ｇｏこの結晶はＨＰＬＣ分析の
結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパル
チルーＬ−フェニルアラニンであった。Ｎ［９８，７優 実施例 ２ Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスノ９ルチ
ルーＬ−フェニルアラニン０．５０ ｇ （１，６２ｍ
ｍｏｌ）とＮ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７
スパルチルーＤ−フェニルアラニン０．５０ ｇ （１
，６２ｍｍｏｌ）を７０℃で酢酸１ＱｔＪＶｃ塔解した
後、室温で３日間放置した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥し念。収ＪＩ０．３０ｇ、この結晶はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル〜αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンであった。ｆｉ［９６゜
９％ 実施例 ３ 氷酢酸１５ｍＶｃＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン醪無
水物１．５０ ｇ （１０，５ｍｅａｌ）を加え、４５
℃にして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニルアラニン１
．６８ ｇ （１０，２ｍｍｏｌ）を２０分間で加えた
後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温下、３
日間放電した。
乾燥し念。収ＪＩ０．３０ｇ、この結晶はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル〜αＬ−アスパルチル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンであった。ｆｉ［９６゜
９％ 実施例 ３ 氷酢酸１５ｍＶｃＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン醪無
水物１．５０ ｇ （１０，５ｍｅａｌ）を加え、４５
℃にして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニルアラニン１
．６８ ｇ （１０，２ｍｍｏｌ）を２０分間で加えた
後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温下、３
日間放電した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥した。収ｉｔ０．６８ ｇ ａこの生成物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−
アスパルチンーＬ−フェニルアラニンであった。純度９
４，６チ 実施例 ４ 氷酢酸１５１ｄ［Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物３．０ ＯＫ （２１，０ｍｍｏｌ）−を加え、４
５’ＣＫして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニルアラニ
ン１．６８ ｇ （１０，２ｍｒｎｏｌ）を２０分間で
加えた後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温
下、４日間放電した。
乾燥した。収ｉｔ０．６８ ｇ ａこの生成物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−
アスパルチンーＬ−フェニルアラニンであった。純度９
４，６チ 実施例 ４ 氷酢酸１５１ｄ［Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物３．０ ＯＫ （２１，０ｍｍｏｌ）−を加え、４
５’ＣＫして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニルアラニ
ン１．６８ ｇ （１０，２ｍｒｎｏｌ）を２０分間で
加えた後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温
下、４日間放電した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥した。収ｉ ０．７７ ｇ 、この生成物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−
アスパルチルーＬ−フェニルアラニンであった。純度９
５．３俤 実施例 ５ 氷酢酸１３ゴにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物２．６３ ｇ （１８，４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
にして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニル１ラニン２．
９４ ｇ （１７，８ｍｍｏｌ）を２０分間で那え九後
、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、呈温下、１晩
攪拌した。
乾燥した。収ｉ ０．７７ ｇ 、この生成物はＨＰＬ
Ｃ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−
アスパルチルーＬ−フェニルアラニンであった。純度９
５．３俤 実施例 ５ 氷酢酸１３ゴにＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物２．６３ ｇ （１８，４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃
にして攪拌した。これに、ＤＬ−フェニル１ラニン２．
９４ ｇ （１７，８ｍｍｏｌ）を２０分間で那え九後
、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、呈温下、１晩
攪拌した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗り真空
乾燥した。収量１．２４ ｇ ｏこの生成物はＨＰＬＣ
分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ々ルチルーＬ−２エニルデラニンであった。Ｍ度９
２．０％実施例 ６ 氷６１１５ｄｌＣＤＬ−７Ｚニル７５二：ｙＬ７３ｇ（
１０，４ｍｍｏｌ）を加え、３５℃にして攪拌した。
乾燥した。収量１．２４ ｇ ｏこの生成物はＨＰＬＣ
分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−ア
スノ々ルチルーＬ−２エニルデラニンであった。Ｍ度９
２．０％実施例 ６ 氷６１１５ｄｌＣＤＬ−７Ｚニル７５二：ｙＬ７３ｇ（
１０，４ｍｍｏｌ）を加え、３５℃にして攪拌した。
これに、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アメ１４ラギン酸無水物１
．５０ Ｋ （１０，５ｍｍｏｌ）を３０分間で加えた
後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温下、５
日間放置した。
．５０ Ｋ （１０，５ｍｍｏｌ）を３０分間で加えた
後、同温度で１時間攪拌を続けた。その後、室温下、５
日間放置した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥した。収ｉ０．５６ｇ、この生成物はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スｉ
ｋチルーＬ−フェニルアラニ／であった。純度９４．８
襲 実施例 ７゛ 氷酢酸２０ゴと酢酸エチル５Ｍの混合溶媒にＮ−ホルミ
ル−Ｌ−アスノやライン酸無水物１．５０ｇ（１０，５
ｍｍｏｌ）を加え、４５℃にして攪拌した。
乾燥した。収ｉ０．５６ｇ、この生成物はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スｉ
ｋチルーＬ−フェニルアラニ／であった。純度９４．８
襲 実施例 ７゛ 氷酢酸２０ゴと酢酸エチル５Ｍの混合溶媒にＮ−ホルミ
ル−Ｌ−アスノやライン酸無水物１．５０ｇ（１０，５
ｍｍｏｌ）を加え、４５℃にして攪拌した。
これに％ＤＬ−フェニルアラニン１．７３ ｇ （１０
，４ｍｍｏｌ）を７０分間で加えた後、同温度で１時間
撹拌を続けた。その後、室温下、４日間放置した。
，４ｍｍｏｌ）を７０分間で加えた後、同温度で１時間
撹拌を続けた。その後、室温下、４日間放置した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥した。収量Ｑ、３４ｇａこの生成物はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパ
ルチルーＬ−７二二ルアラニンであっ之。純度９１．３
％実施例 ８ Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸２．３６ｇ（１５，
０ｍｍｏｌ）に氷酢酸１０ｒｎｌと無水酢酸１．６ ｍ
ｌを加え、室温で５時間攪拌した。得られたスラリー状
の反応液を４０℃にし、これにＤＬ−フェニルアラニン
２．４７ ｇ （１５，０ｍｍｏｌ）を９０分間で加え
た。室温に戻し之後、ジエチルエーテル１０Ｍ及びヘキ
サノ５Ｍを加えて、６日間放置した。
乾燥した。収量Ｑ、３４ｇａこの生成物はＨＰＬＣ分析
の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−Ｌ−７スパ
ルチルーＬ−７二二ルアラニンであっ之。純度９１．３
％実施例 ８ Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸２．３６ｇ（１５，
０ｍｍｏｌ）に氷酢酸１０ｒｎｌと無水酢酸１．６ ｍ
ｌを加え、室温で５時間攪拌した。得られたスラリー状
の反応液を４０℃にし、これにＤＬ−フェニルアラニン
２．４７ ｇ （１５，０ｍｍｏｌ）を９０分間で加え
た。室温に戻し之後、ジエチルエーテル１０Ｍ及びヘキ
サノ５Ｍを加えて、６日間放置した。
析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の酢酸で洗い真空
乾燥した。収１７に０．７２に、この生成物はＨＰＬＣ
分析Ｏ結果Ｎ−アセチル−αＬ−アスパルチル−Ｉ、−
７スノヤルチルーＬ−フェニルアラニンであった。純度
９１．５慢 実施例 ９ 水３０ｍにＤＬ−フェニルアラニア４．００゜（２４，
２ｍｒｎｏりを加え、５ Ｎ −Ｎ ａ ＯＨでＰ）′
１１２に詞整り、−１０℃に冷却した。これにＮ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物３．９８ｇ（２７，８
ｍｍｏ １ ）を３０分で加えた。この間−を１１〜１
３、温度を−５〜−１Ｏ℃に保った。１時間後、室温に
戻しｌＮ−ＨＣｌでｐｉ−１３，０にした。１時間後さ
らにｌＮ−ＨＣｌでｐＨ１，ｏにした。
乾燥した。収１７に０．７２に、この生成物はＨＰＬＣ
分析Ｏ結果Ｎ−アセチル−αＬ−アスパルチル−Ｉ、−
７スノヤルチルーＬ−フェニルアラニンであった。純度
９１．５慢 実施例 ９ 水３０ｍにＤＬ−フェニルアラニア４．００゜（２４，
２ｍｒｎｏりを加え、５ Ｎ −Ｎ ａ ＯＨでＰ）′
１１２に詞整り、−１０℃に冷却した。これにＮ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物３．９８ｇ（２７，８
ｍｍｏ １ ）を３０分で加えた。この間−を１１〜１
３、温度を−５〜−１Ｏ℃に保った。１時間後、室温に
戻しｌＮ−ＨＣｌでｐｉ−１３，０にした。１時間後さ
らにｌＮ−ＨＣｌでｐＨ１，ｏにした。
１晩放置後、析出した結晶を吸引濾過分離し、少量の水
で洗い真空乾燥した。収１２．８７ｇ、この生成物はＨ
ＰＬＣ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンであった。
で洗い真空乾燥した。収１２．８７ｇ、この生成物はＨ
ＰＬＣ分析の結果Ｎ−ホルミル−αＬ−アスパルチル−
Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニンであった。
純度９７．１チ
Claims (3)
- （１）少なくともＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ
−フェニルアラニンを不純物として含むＮ−保護−αＬ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを、その酢酸性
溶液もしくは水性溶液から選択的に晶析させることを特
徴とするＮ−保護−αＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンの分離方法。 - （２）Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンの酢酸性溶液が、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン
酸無水物とＤＬ−フェニルアラニンとを酢酸性溶媒中で
縮合させた反応液である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - （３）Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニル
アラニンの水性溶液が、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＤＬ−フェニルアラニンとをｐＨ７以上の水性
溶媒中で縮合させた後、酸性にした反応液である特許請
求の範囲第１項記載の方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61188341A JPS6344594A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
| DE8787307027T DE3782986T2 (de) | 1986-08-11 | 1987-08-07 | Verfahren zur trennung von n-geschuetzten alpha-l-aspartyl-l-phenylalaninen. |
| EP87307027A EP0256812B1 (en) | 1986-08-11 | 1987-08-07 | Process for separation of n-protected alpha-l-aspartyl-l-phenylalanines |
| KR1019870008788A KR900006572B1 (ko) | 1986-08-11 | 1987-08-11 | N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 분리방법 |
| CA000544249A CA1298432C (en) | 1986-08-11 | 1987-08-11 | PROCESS FOR SEPARATION OF N-PROTECTED- .alpha. L-ASPARTYL- L-PHENYLALANINES |
| US07/084,162 US4803300A (en) | 1986-08-11 | 1987-08-11 | Process for separation of N-protected-α-L-aspartyl-L-phenylalanines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61188341A JPS6344594A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344594A true JPS6344594A (ja) | 1988-02-25 |
Family
ID=16221920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61188341A Pending JPS6344594A (ja) | 1986-08-11 | 1986-08-11 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4803300A (ja) |
| EP (1) | EP0256812B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6344594A (ja) |
| KR (1) | KR900006572B1 (ja) |
| CA (1) | CA1298432C (ja) |
| DE (1) | DE3782986T2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5283357A (en) * | 1988-03-14 | 1994-02-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Separation method of α-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester |
| JP3178092B2 (ja) * | 1992-06-29 | 2001-06-18 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 |
| ES2068763B1 (es) * | 1993-07-23 | 1995-10-01 | Univ Madrid Complutense | Procedimiento de purificacion del dipeptido *-l-aspartil-l-fenilalanina o de sus esteres alquilicos de bajo peso molecular. |
| JP3314515B2 (ja) * | 1994-03-24 | 2002-08-12 | 味の素株式会社 | Ｌ−フェニルアラニンの回収方法 |
| JPH07278076A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Ajinomoto Co Inc | Ｌ−フェニルアラニン・モノメチル硫酸塩の晶析方法 |
| US6657073B1 (en) | 1999-08-18 | 2003-12-02 | Daesang Corporation | Crystallization of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5526133A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Gripper for tension reel drum |
| JPS61143397A (ja) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3786039A (en) * | 1969-04-30 | 1974-01-15 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| US4480112A (en) * | 1983-06-20 | 1984-10-30 | G. D. Searle & Co. | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine |
| IT1175926B (it) * | 1984-01-13 | 1987-08-12 | Debi Derivati Biologici | Procedimento per la preparazione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| US4680403A (en) * | 1985-01-17 | 1987-07-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing N-protected-α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| US4677220A (en) * | 1985-10-31 | 1987-06-30 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
-
1986
- 1986-08-11 JP JP61188341A patent/JPS6344594A/ja active Pending
-
1987
- 1987-08-07 EP EP87307027A patent/EP0256812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 DE DE8787307027T patent/DE3782986T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-11 US US07/084,162 patent/US4803300A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 CA CA000544249A patent/CA1298432C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-11 KR KR1019870008788A patent/KR900006572B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5526133A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-25 | Hitachi Ltd | Gripper for tension reel drum |
| JPS61143397A (ja) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880002895A (ko) | 1988-05-12 |
| DE3782986T2 (de) | 1993-04-08 |
| EP0256812A3 (en) | 1989-04-26 |
| DE3782986D1 (de) | 1993-01-21 |
| CA1298432C (en) | 1992-03-31 |
| EP0256812B1 (en) | 1992-12-09 |
| KR900006572B1 (ko) | 1990-09-13 |
| EP0256812A2 (en) | 1988-02-24 |
| US4803300A (en) | 1989-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4745210A (en) | Preparation process of N-formyl-α-aspartyl phenylalanine | |
| JPS6344594A (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 | |
| KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
| JPS62108900A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン塩酸塩およびα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR890005064B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| US4656304A (en) | Aspartame synthesis | |
| JPH0676435B2 (ja) | アスパルテ−ムの製法 | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JPH04346996A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
| JP2647420B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS61218597A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩を製造する方法 | |
| CA1298682C (en) | PREPARATION PROCESS OF .alpha.-L-ASPARTYL-L-PHENYL-ALANINE METHYL ESTER OR HYDROHALIDE THEREOF | |
| JP3178092B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 | |
| JPS63159363A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| US5616791A (en) | Method of preparing L-aspartyl-D-α-aminoalkane carboxylic acid-(S)-N-α-alkylbenzylamide | |
| JP2976609B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
| JP3316910B2 (ja) | Ｌ−フェニルアラニンの回収方法 | |
| JP2598467B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR920003333B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
| JPS61197592A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JPS63141994A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| JPH07639B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 | |
| JPH0751596B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS6216498A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |