CN101973904B - 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法 - Google Patents

一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法。该方法过程为：将N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品加入一种或两种以上有机溶剂中，再与有机酸结合成盐析出固体，达到分离纯化的目的，然后，得到的固体或母液浓缩物加入去离子水中，再加入无机碱或有机碱经碱化调节pH值，去除有机酸，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，1S-异构体/1R-异构体≥99/1。采用有机酸成盐的方法制备N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，光学纯度高，1S-异构体/1R异构体≥99/1；原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

Description

一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及手性药物制备技术领域。尤其涉及手性药物赖诺普利中间体N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的制备方法。更进一步来说，本发明提供一种具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的纯化方法。 
背景技术
赖诺普利，如附图1所示，是依那普利的赖氨酸衍生物，属于第三代长效血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂。主要通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统降低血压，同时赖诺普利亦对低肾素性高血压有降压作用。药效持续时间长.降低收缩和舒张压的谷峰比高，降压作用比较平稳，而且它口服吸收后不需经肝脏转化，对肝脏无损害作用，故对伴有肝脏疾病或肝功能有损害者就较其它药物优越。目前，赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。 
N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸是合成赖诺普利的关键中间体，其结构式如附图2所示，N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的合成可以通过β-苯甲酰丙烯酸乙酯与N6-三氟乙酰-L-赖氨酸进行迈克尔加成，再经催化氢化，得到富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品。该方法得到的产物中1S-异构体/1R-异构体＝80/20。在专利JP1986/68970、JP1991/22867、JP1992/4308、JP1994/336495和WO1997/043246都报道了类似化合物的合成方法。1R-异构体是其中的主要杂质，1R-异构体结构式如附图3所示。WO1997/043246中没有提及该中间体的精制与纯化的方法，也没有提及将该中间体中的1R-异构体杂质去除的方法。直接进行下步反应，造成最终产品收率低，同时，造成原材料及生产成本的上升。JP1986/68970，JP1992/4308报道了用水-乙醇重结晶的方法，但收率偏低。JP2003/026644介绍了该中间体的纯化方法。该方法采用水溶性的溶剂，如乙腈、四氢呋喃等，在与水的混合溶剂中，采用梯度降温的方式，进行重结晶，从而达到将1R-异构体去除的目的。但是，N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸或N2-[1-(R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸在乙腈或四氢呋喃中溶解度非常大，因此，重结晶收率较低。特别是大批量生产时，收率降低尤为明显。并且在大批量生产时，梯度降温不易控制。同时，乙腈和四氢呋喃比较昂贵。 
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、工艺操作简便的制备N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法。 
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 
一种制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，包括以下步骤： 
(1)按质量体积比为1∶1～50将N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品加入有机溶剂，控温-20～50℃，向反应体系中加入有机酸，搅拌反应5～24h，成盐析出固体，过滤，＜40℃滤液减压浓缩至干，制得母液浓缩物；其中，N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的1S-异构体/1R-异构体＝80/20；有机酸与N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.5～1.5∶1； 
(2)将步骤(1)得到的固体或母液浓缩物按质量体积比为1∶1～25加入去离子水中，控温-20～50℃，加入无机碱或有机碱碱化调节pH值至4.0～6.0，冷却至0～5℃，搅拌反应3h，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，1S-异构体/1R-异构体≥99/1。 
为进一步理解本发明的内容，具体描述如下： 
富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品制备可以通过β-苯甲酰丙烯酸乙酯与N6-三氟乙酰-L-赖氨酸进行迈克尔加成，再经催化氢化得到。该方法得到的产物中1S-异构体/1R-异构体＝80/20。 
本发明所述有机溶剂选自脂肪酸酯类、酮类、醚类及烃类中的一种或两种以上任意比例的混合；优选为脂肪酸酯类和烃类的混合溶剂。 
本发明所述有机溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。 
本发明所述有机溶剂的体积用量是富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品质量的1～50倍，首选为5～10倍。 
本发明所述的有机酸具有通式(I) 
Ar-SO3H    (I) 
其中Ar是芳基。芳基为苯基或烃基取代苯基。当芳基为苯基时，即为苯磺酸，当芳基为烃基取代苯基时，可以是邻甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、邻乙基 苯磺酸、间乙基苯磺酸、对乙基苯磺酸或其它烃基取代苯磺酸。 
芳基磺酸可以选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成盐析出，得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸芳基磺酸盐。而芳基磺酸与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1R-异构体成盐溶解在有机溶剂中，经固液分离，从而将1S-异构体与1R-异构体分离，达到分离纯化的目的。 
上述有机酸即芳基磺酸与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.2～1.5∶1，首选0.8～1.2∶1。 
本发明所述有机酸还具有通式(II) 
HOOC(CH2)nCOOH    (II) 
其中n＝0，1，2。当n＝0时，即为乙二酸，当n＝1时，即为丙二酸，当n＝2时，即为丁二酸。 
具有通式(II)结构的二元酸可以选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1R-异构体成盐析出，得到N2-[1-(R)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸二元酸盐。而二元酸与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成二元酸盐溶解在有机溶剂中，经固液分离，从而将1S-异构体与1R-异构体分离，达到分离纯化的目的。 
上述有机酸即二元酸与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.2～1.5∶1，首选为0.25～0.75∶1。 
采用通式(I)选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，富含1R体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。与具有通式(II)结构的二元酸可以选择性的将1R-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，是1S体或富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。若是富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，可继续采用本方法得到1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。如此循环操作，如附图4所示，可以理论地得到目标产物。 
有益效果：本发明采用有机酸成盐的方法制备N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，光学纯度高，1S-异构体/1R异构体≥99/1；原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。 
附图说明
图1是赖诺普利的结构式。 
图2是N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的1S-异构体结构式。 
图3是N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的1R-异构体结构式。 
图4是采用通式(I)结构的芳基磺酸成盐的母液与具有通式(II)结构的二元酸成盐的循环利用示意图。 
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释。 
实施例1： 
将10g富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品(1S-异构体/1R-异构体＝80/20)悬浮于10倍量体积的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，其中乙酸乙酯80ml，正己烷20ml，加入4.4g(1.0当量)对甲苯磺酸一水合物，室温搅拌，固体慢慢溶解，溶液变澄清。室温继续搅拌10h。过滤，＜40℃真空干燥。将固体溶于80ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值＝4.0～6.0，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯品7.6g，收率76％，1S-异构体/1R-异构体＝99.2/0.8。 
实施例2～20，操作方法同实施例1，但采用不同种类的有机溶剂和比例，详细结果见表1： 
表1实施例2～20结果表 
   有机溶剂种类和比例   收率   1S-异构体/1R-异构体
 实施例2  乙酸乙酯100ml   46.5％   99.7/0.3
 实施例3  乙酸乙酯80ml+环己烷20ml   74.5％   99.6/0.4
 实施例4  乙酸乙酯80ml+甲基环己烷20ml   76.3％   99.1/0.9
 实施例5  乙酸乙酯80ml+正庚烷20ml   77.0％   99.0/1.0
 实施例6  乙酸异丙酯100ml   41.5％   99.6/0.4
 实施例7  乙酸异丙酯80ml+正己烷20ml   75.1％   99.1/0.9
 实施例8  乙酸异丙酯80ml+环己烷20ml   75.2％   99.2/0.8
 实施例9  乙酸异丙酯80ml+甲基环己烷20ml   76.2％   99.5/0.5
  实施例10  乙酸异丙酯80ml+正庚烷20ml   75.8％   99.4/0.6
  实施例11  乙酸丁酯100ml   39.5％   99.7/0.3
  实施例12  乙酸丁酯80ml+正己烷20ml   72.2％   99.2/0.8
  实施例13  乙酸丁酯80ml+环己烷20ml   71.2％   99.2/0.8
  实施例14  乙酸丁酯80ml+甲基环己烷20ml   71.9％   99.0/1.0
  实施例15  乙酸丁酯80ml+正庚烷20ml   72.2％   99.3/0.7
  实施例16  丙酮80ml+正庚烷20ml   64.6％   99.6/0.4
  实施例17  四氢呋喃80ml+正庚烷20ml   53.2％   99.8/0.2
  实施例18  乙酸乙酯70ml+正己烷30ml   82.6％   97.2/2.8
  实施例19  乙酸乙酯60ml+正己烷40ml   86.5％   94.6/5.4
  实施例20  乙酸乙酯40ml+正己烷60ml   89.6％   88/12
实施例20～24，操作方法同实施例1，但采用不同倍量体积的有机溶剂，详细结果见表2： 
表2实施例20～24详细结果表 
    有机溶剂投料配比   收率   1S-异构体/1R-异构体
  实施例21   1倍量体积   86.6％   89.7/10.3
  实施例22   5倍量体积   77.5％   98.9/1.1
  实施例23   20倍量体积   66.7％   99.4/0.6
  实施例24   50倍量体积   55.4％   99.3/0.7
实施例25～28，操作方法同实施例1，但采用不同投料量的对甲苯磺酸，详细结果见表3： 
表3实施例25～28详细结果表 
    对甲苯磺酸投料配比   收率   1S-异构体/1R-异构体
 
  实施例25   0.50当量   36.5％   99.7/0.3
  实施例26   0.75当量   47.5％   99.6/0.4
  实施例27   1.20当量   76.3％   99.0/1.0
  实施例28   1.50当量   85.0％   90/10
实施例29： 
将10g富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品(1S-异构体/1R-异构体＝80/20)悬浮于10倍量体积的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，其中乙酸乙酯80ml，正己烷20ml，加入1.46g(0.5当量)乙二酸一水合物，室温搅拌24h。过滤，滤液减压浓缩至干，温度＜40℃。将残余固体溶于80ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值＝4.0～6.0，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯品5.8g，收率58％，1S-异构体/1R-异构体＝99.0/1.0。 
实施例30～45，操作方法同实施例29，但采用不同种类的有机溶剂和比例，详细结果见表4： 
表4实施例26～41详细结果表 
    有机溶剂种类和比例   收率   1S-异构体/1R-异构体
  实施例30   乙酸乙酯80ml+环己烷20ml   54.5％   99.2/0.8
  实施例31   乙酸乙酯80ml+甲基环己烷20ml   53.5％   99.4/0.6
  实施例32  乙酸乙酯80ml+正庚烷20ml   56.4％   99.1/0.9
  实施例33  乙酸异丙酯80ml+正己烷20ml   55.5％   99.2/0.8
  实施例34  乙酸异丙酯80ml+环己烷20ml   54.4％   99.0/1.0
  实施例35  乙酸异丙酯80ml+甲基环己烷20ml   56.8％   99.2/0.8
  实施例36  乙酸异丙酯80ml+正庚烷20ml   54.9％   99.3/0.7
  实施例37  乙酸丁酯80ml+正己烷20ml   53.2％   99.1/0.9
  实施例38  乙酸丁酯80ml+环己烷20ml   52.1％   99.1/0.9
 
  实施例39  乙酸丁酯80ml+甲基环己烷20ml   52.0％   99.2/0.8
  实施例40  乙酸丁酯80ml+正庚烷20ml   51.2％   99.1/0.9
  实施例41  丙酮100ml   69.7％   89/11
  实施例42  四氢呋喃100ml   89.0％   86/14
  实施例43  乙酸乙酯70ml+正己烷30ml   41.8％   99.5/0.5
  实施例44  乙酸乙酯60ml+正己烷40ml   45.5％   99.2/0.8
  实施例45  乙酸乙酯40ml+正己烷60ml   39.9％   99.6/0.4
实施例46～49，操作方法同实施例29，但采用不同倍量体积的有机溶剂，详细结果见表5： 
表5实施例46～49详细结果表 
    有机溶剂投料配比   收率   1S-异构体/1R-异构体
  实施例46   1倍量体积   36.2％   99.8/0.5
  实施例47   5倍量体积   48.2％   99.1/0.9
  实施例48   20倍量体积   68.5％   99.0/1.0
  实施例49   50倍量体积   85.3％   89.5/10.5
实施例50～52，操作方法同实施例29，但采用不同投料量的乙二酸一水合物，详细结果见表6： 
表6实施例50～52详细结果表 
    乙二酸一水合物投料配比   收率   1S-异构体/1R-异构体
  实施例50   0.25当量   86.5％   95/5
  实施例51   0.75当量   47.2％   99.1/0.9
  实施例52   1.00当量   35.3％   99.4/0.6
实施例53 
将10g富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品 (1S-异构体/1R-异构体＝80/20)悬浮于10倍量的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂中，其中乙酸乙酯80ml，正己烷20ml，加入1.2g(0.5当量)丙二酸，-10～0℃搅拌16h。过滤，滤液减压浓缩至干，温度＜40℃。将残余固体溶于100ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值＝4.5，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯品6.8g，收率68％，1S-异构体/1R-异构体＝99.0/1.0。 
实施例54 
将实施例16得到的母液浓缩至干，加入50ml水，用1N氢氧化钠调节pH＝4.5，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到固体3.35g，1S-异构体/1R-异构体＝41/59。将固体悬浮于27ml乙酸乙酯和6ml正己烷中，加入0.4g(0.5当量)丙二酸，室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩至干，温度＜40℃。将残余固体溶于80ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值＝4.5，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到固体1.6g，1S-异构体/1R-异构体＝84/16。将固体悬浮于12ml乙酸乙酯和3ml正己烷中，加入0.7g(1.0当量)对甲苯磺酸一水合物，室温搅拌，固体慢慢溶解，溶液变澄清。-10～0℃搅拌5h。过滤，＜40℃真空干燥。将固体溶于20ml水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH值＝4.5，冷却至0～5℃，搅拌3h。过滤，＜40℃真空干燥。得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯品1.3g，1S-异构体/1R-异构体＝99.4/0.6。 
与实施例16合并计算，总收率78.0％。 
实施例55 
操作方法同实施例1，整个反应采用不同反应温度例如：-20℃，-10℃，0℃，10℃，30℃和50℃，固体或母液浓缩物按质量体积比分别为1∶1，1∶10，1∶15，1∶25加入去离子水，反应均能够顺利进行，得到N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸纯品。 

Claims (8)

1.一种制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按质量体积比为1∶1～50将N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品加入有机溶剂，控温-20～50℃，向反应体系中加入有机酸，搅拌反应5～24h，成盐析出固体，过滤，＜40℃滤液减压浓缩至干，制得母液浓缩物；其中，N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的1S-异构体/1R-异构体＝80/20；有机酸与N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.5～1.5∶1；
(2)将步骤(1)得到的固体或母液浓缩物按质量体积比为1∶1～25加入去离子水中，控温-20～50℃，加入无机碱或有机碱碱化调节pH值至4.0～6.0，冷却至0～5℃，搅拌反应3h，经过滤，洗涤，干燥，得到高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，1S-异构体/1R-异构体≥99/1；
其中，所述的有机酸具有通式(I)为：Ar-SO3H；其中，Ar是芳基，选自苯基或烃基取代苯基；或，所述的有机酸具有通式(II)为：HOOC(CH2)nCOOH；其中，n＝0，1，2。
2.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯和丙酸戊酯、丙酮、2-丁酮、环戊酮和环己酮、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和四氢呋喃、1，4-二氧六环、正己烷、环己烷、甲基环己烷和正庚烷中的一种或两种以上任意比例的混合。
3.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的有机酸与N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.8～1.2∶1；所述的有机酸具有通式(I)结构。
4.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的有机酸与N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品的摩尔比为0.25～0.75∶1；所述的有机酸具有通式(II)结构。
5.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂。
6.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙撑二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶。
7.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：所述的碱化后体系pH值为4.5～5.5。
8.根据权利要求1所述的制备具有高光学纯度的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸的方法，其特征在于：步骤(1)中，采用通式(I)选择性的与富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸粗品中的1S-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，富含1R体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸，与具有通式(II)结构的二元酸反应，选择性的将1R-异构体成盐析出，经固液分离后的母液，是1S体或富含1S体的N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰基-L-赖氨酸。
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