JPH03115254A - α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ａ−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
オキソ−ｒ−フェニル酪酸エチルとりわけ、光学活性な
（αＳ、１Ｓ）体（１）を経由して、（式中、星印（毫
）は不斉炭素に対して（Ｓ）配置を表わす。） 優れたアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害活性の
為、抗高血圧剤としての利用が期待されている種々のア
ミノ酸誘導体（…）などに共通の原子に対して（Ｓ）配
置を表わす。） 製造中間体として極めて有用な（αＳ、ｌ５）−４−（
１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−フェニル酪酸エチ
ル［相］を有利に製造することを目的とする。

（式中、星印（＊）は不斉炭素原子に対して（Ｓ）配置
を表わす。） （従来の技術） ａ−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−ｒ
−フェニル酪酸エチルの製造法としては、既に次式に示
す如く、β−ベンゾイルアクリル酸エチルａｖ）と（Ｓ
）−アラニンベンジルエステル（Ｖ）をトノエチルアミ
ン存在下、いわゆるミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加
反応せしめた後に水素添加分解によってベンジル基を關
裂する方法が知られている〔公開特許公報昭５８−１０
３３６４、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ、　２５　（１１）、　　１１４３（１９８４年）
〕。

σい α） ＣＯＯＣ２Ｈ６ （ａｓ、１Ｓ）　・・・・・・■ （α几、１Ｓ）・・・・・・（Ｖｌ またその際、（Ｓ）−アラニンエステルを用いた場合、
好ましい（αＳ。Ｉｓ）配置を有するジアステレオマー
■が優勢に生じ、結晶化させるかまたはシリーカゲルで
クロマトグラフ分離することにより（α８．１Ｓ）ジア
ステレオマー■が取得できることが明らかにされている
。

（発明が解決しようとする課題） しかしながら、この（Ｓ）−アラニンエステルを用いる
方法では、（Ｓ）−アラニンのエステル化操作に加え、
エステル化時ｉこ使用した酸と塩を形成した（Ｓ）−ア
ラニンエステルのアミノ基部分を遊離化させる操作が必
要であり、更にこのエステル自身、最終的にβ−ベンゾ
イルアクリル酸エチルに由来するエチルエステル部分を
安定に保ちつつ選択的に除去可能な基でなければならず
、ベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステル
など比較的調製に手間どるエステルとすることが必要で
ある。

またそれらの除去も水素添加分解ないしはトリフルオロ
酢酸処理といった選択的エステル分解除去に必須な複雑
な操作が必要であるなど（αＳ。Ｉｓ）−α−（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−ｒ−フェニル酪
酸エチルの工業的製造法としては操作性および経済性に
おいて種々の難点を有している。

（課題を解決する為の手段およびその作用）本発明者ら
は、経済性に優れ簡便かつ効率的なＣＱＳ、ｌ５）−／
Ｚ−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ
−フェニル酪酸エチルの工業的製造法を確立すべく鋭意
検討した結果、（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩とβ
−ベンゾイルアクリル酸エチルとを反応させることによ
り極めて高収率でα−（１−カルボキシエチル）アミノ
−ｒ−オキソ−ｒ−フェニル酪酸エチルが得られること
、さらに特定の制御された反応条件下に反応させること
により（α８．Ｉｓ）体ジアステレオマーを（ａＲ，Ｉ
ｓ）体に比較し極めて優先的に生成させ得ることを見い
だすとともに、付加反応後、当量の酸を添加し中和する
のみで、（α８．１Ｓ）体が選択的に結晶として析出し
、はぼ純粋な（αＳ。

Ｉｓ）体が簡便な操作で高収率に得られること、及び７
２−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ　−オキソ−
ｒ−フェニル酪酸エチルを接触還元することにより、α
−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸
エチルを容易に製造できることを明らかにして本発明を
完成した。

すなわち、本発明はβ−ベンゾイルアクリル酸エチルと
（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩とを反応させること
によりα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキ
ソ−ｒ−フェニル酪酸エチルを製造し、制御された条件
下に（αＲ，１Ｓ）体に比しくα８．１Ｓ）体ジアステ
レオマーを優先的に合成し、これを接触還元してα−（
１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−フェニル酪酸エチ
ルヲ製造する方法に関するものである。

以下に本発明の詳細な説明する。

原料のｔｒａｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチルは
ベンゼンと無水マレイン酸のフリーデル・クラフッアシ
ル七反応、或いはグリオキシル酸とアセトフェノンの脱
水縮合反応といった公知方法により得られるｔｒａｎｓ
−β−ベンゾイルアクリル酸をエチルエステル化するな
どして容易に合成することができる。また、Ｃ１５−β
−ベンゾイルアクリル酸エチルはｔｒａｎｓ体の光照射
により異性化して調製することができる。

（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩の調製方法としては
、（Ｓ）−アラニンを化学量論的必要量の適当なアルカ
リ金属水酸化物、またはアルカリ金属炭酸塩の存在下、
水あるいはアルコール類を溶媒とし、室温或いは加温下
撹拌するといった簡便な操作が採用できる。必要とあら
ば、溶媒を減圧下溜去してアラニンの金属塩として単離
することも可能である。また、β−ベンゾイルアクリル
酸エチルとアラニンの混合物中にアルカリ金属水酸化物
を添加して、反応系においてｉｎ　Ｓｉｔ’ｕに、アラ
ニンのこれら金属塩を調製することも可能である。

β−ベンゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンの
アルカリ金属塩とのミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加
反応は、メタノール、エタノール、プロパツール、ブタ
ノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類
と水や酢酸エチルを含む溶媒、あるいはこれらの混合物
などを用いて行なうことができるが、通常はアルコール
溶媒を用いるのが適当である。

不均一系での反応は別として、アルコール溶媒を用いた
均−系の付加反応は極めて速やかに進行し、通常、室温
上数分ないし１時間内に完結する。

反応温度は特に限定されず（−１０〜６０°Ｃ）の広範
囲で行なえるが、生成するａ−（１−カルボキシエチル
）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルが反応
系のようなアルカリに比較的不安定なことから高温度で
の反応は好ましくない。

また、この生成物の反応系での不安定性は反応中のみな
らず反応終了後も同様に認められ、経時的な生成物含有
量の減少とともに、ジアステレオマー間の組成比におい
ても変化が認められる。しかし、反応終了後、使用した
アルカリに対して当量以上の酸、特に塩酸、硫酸のよう
な鉱酸を加え、系を酸性化すると生成物の変化は認めら
れなくなり、安定化でき、その後の操作が容易となる。

特に、操作温度が５°Ｃをこえる場合は必須である。

α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オー＋’／
−ｒ−フェニル酪酸エチルの単離は、常法どおり、アル
カリを酸で中和後、溶媒を減圧溜去して結晶化すること
によって容易になし得るが、必要とあらば溶媒を減圧溜
去後、残渣に水を加え、ｐＨ，３，５〜５でジクロルメ
タン等で抽出して、通常の操作により単離することも可
能である。無論、単離せずに次の還元操作に移し、ａ−
（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸エ
チルとして単離することもできる。

β−ベンゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンの
金属塩とのミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加反応によ
り、（αＳ。１Ｓ）体ジアステレオマーの生成率を選択
的に高める好ましい反応条件は反応試剤の組み合せによ
り異なるが、大きく影響をおよぼす要因としては、（Ｓ
）−アラニンの金属塩の種類、反応手順、反応濃度など
があげられる。アルカリ金属としては、リチウム、ナト
リウム、カリウムが適している。エタノールを反応溶媒
として使用する場合は、（Ｓ）−アラニンをリチウムお
よびカリウムの塩とすることが望ましいが、使用するβ
−ベンゾイルアクリル酸エチルのｔｒａｎｓ　１　　或
いはｃｉｓ配置装こよって最も好ましい（Ｓ）−アラニ
ンのアルカリ金属塩は異なってくる。すなわち、ｔｒａ
ｎｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチルの場合ハ（Ｓ）
−アラニンのリチウム塩が、またＣ　Ｉ　Ｓ−β−ベン
ゾイルアクリル酸エチルの場合はカリウム塩が最も高い
（αＳ、１Ｓ）体ジアステレオマー生成率を示す。

このように使用するβ−ベンゾイルアクリル酸エチルの
異性体の種類によって最適条件が大きく異なり、好適な
条件を一律に規定することは出来ないが、ｔｒａｎｓ体
の場合は、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩に対して当量
ないしは過剰量のβ−ベンゾイルアクリル酸エチルを用
い、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩を５分ないし１時間
かけてゆっくり添加してゆくのが好ましく、反応系の濃
度についても１０００　ｍＭを越えない濃度、好ましく
は５０ｍＭ〜８００ｍＭ、さらに好ましくは５０ｍＭ〜
５００　ｍＭと比較的低い濃度での反応が適している。

一方、ｃｉｑ体の場合は、（Ｓ）−アラニンのカリウム
塩とβ−ベンゾイルアクリル酸エチルを高濃度に一挙に
混合反応させる方が好ましい。いずれの場合も、添加終
了後５分ないし１時間のうちに付加反応は完結する。ま
た反応温度を変化させても、特にジアステレオマー組成
比はあまり影響されない。

総合的にｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体を比較した場合、生成
スるα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ
−γ−フェニル酪酸エチルの（／Ｉｓ。

Ｉｓ）／（α几、１Ｓ）ジアステレオマー比は、ｔｒａ
ｎｓ体の方が高い傾向にあり、以上の好適な条件を採用
するとｔｒａｎｓ体で（αＳ、１Ｓ）／（１２Ｒ，Ｉｓ
）比を４〜５、またｃｉｓ体で２〜３とすることが可能
である。

生成物は、付加反応後、反応系に速やかに塩酸、硫酸な
どの鉱酸を加え、生成したａ−（１−カルボキシエチル
）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルの金属
塩を、ａ−（ｉ−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキ
ソ−γ−フェニル酪酸、或いはその塩酸塩や硫酸塩に変
換し、ジアステレオマー混合物として単離することもで
きるが、エタノール溶媒の場合は反応液を冷却しつつ使
用したアルカリに対して当量の塩酸を加え撹拌するだけ
で、光学的にほぼ純粋な（α８．１Ｓ）ジアステレオマ
ーが結晶として析出し、極めて高い回収率で目的物のみ
を単離することが可能である。この操作を利用すると、
通常の合成反応操作では必須の煩雑な光学分割が不要と
なり極めて効率的に（αＳ、ｌ５）−α−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エ
チルを製造することができる。

また、エタノールを溶媒とする付加反応液に使用したア
ルカリに対して当量以上の硫酸を加え、（１−Ｃ１−カ
ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪
酸エチルで単離することなく次の還元操作を連続的に実
施することができる。

ａ−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ
−フェニル酪酸エチルのａ−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−フェニル酪酸エチルへの接触還元は、少量
の酸（硫酸、塩酸、リン酸など）の存在下、たとえば、
アルコール（好ましくはエタノール）またはカルボン酸
（たとえば酢酸）のような極性のプロトン性溶媒中、穏
やかに収率よく進行する。適当な触媒の例としてはラネ
ーニッケルおよびパラジウムまたは白金などを挙げるこ
とができる。

１例として、パラジウムカーボンを用いる反応例につい
てのべるどα−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−
オキソ−γ−フェニル酪酸エチルに対し２〜７０％程度
のパラジウムカーボンを加え０〜５０°Ｃ１好ましくは
２０〜４０°Ｃで、エタノール等のアルコールを溶媒と
して、数時間〜３０時間反応させることによりほぼ定量
的にα−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−フェニ
ル酪酸エチルに変換することができる。もちろん触媒量
を増加することにより、反応時間の短縮も可能である。

反応終了後は、触媒を分離後、アルカリ（例えば水酸化
ナトリウム）で酸を中和し、溶媒を除去後、再結晶など
を行って（ｄｓ、ｌ５）−／ｆ−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチルの高純度結晶とし
て得ることができる。また原料として（／Ｉｓ、１Ｓ）
−α−（１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−
ｒ−フェニル酪酸エチルを用いるとＣｌｌ５．ｌ５）−
ａ−（１−カルボキシエチル＞−ｒ−フェニル酪酸エチ
ルを得ることができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、もとより本
発明はこれに限定されるものではない。

分析にあたっては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）による部分が多いが、先述した如＜、／Ｚ−（１
−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニ
ル酪酸エチルはアルカリ性で若干不安定で、また（ａＳ
、Ｉｓ）体は（ａＩ（，１Ｓ）体に熱力学的に変換しや
すいことから、被験液は充分酸性化して組成変化を停止
した後、分析に供した。また分析には下記条件を使用し
た。

カラム：Ｆｉｎｅｐａｋ　　ＳＩＬ　　Ｃ＋ｓ　（日本
分光■製）　　（４，６ｊｌｊｌＩＤＸ２５０朋）移動
相：　６０　ｍＭリン酸緩衝液（ｐＬ（２，５）／アセ
トニトリルー８５　／　１５　（ｖ／ｖ　）流速：　１
．５　ａｔ　／　ｍｉｎ 検出：　２１０　ｎｍ 内部標準：５−ベンジルヒダントイン なお、本ＨＰＬＣ分析においては、１２−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−ｒ−フェニル酪酸エ
チルおよびａ−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
フェニル酪酸エチルの（ａＳ。

１Ｓ）、（αＲ，１ｓ）等ジアステレオマーの分離定量
が可能であり、実施例中の異性体含有量等の分析は本性
によった。

実施例１ ｔ　ｒａｎ　ｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下ｔ−ＥＢＡとする）３７ｑをエタノール０．５ｇ／に
溶かした溶液中に表−１に示す（Ｓ）−アラニンのアル
カリ金属（０，１Ｓｍｍｏｌ　）またはアルカリ土類金
属（０，０９ｍｍｏｌ　）をエタノール０．５　ｗｅに
溶かした溶液を室温で迅速Ｅこ加えて、そのまま５分間
撹拌後、酸を添加して反応を停止させて、ＨＰ　Ｌ　Ｏ
にて生成物の分析を行ない、以下に示す様なａ−（１−
カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−ｒ−フェニル
酪酸エチルの生成を認めた。

表−１ 実施例２ 小型試験管に（Ｓ）−アラニンのリチウム塩ｓａｍｃｔ
を計り込み、表−２に示す各種溶媒２．５　ｊＩｌで洗
い込んだ。室温下、マグネチックスターラーで撹拌しつ
つ、ついでこれにｔ−ＥＢＡ１２０μ１（１３５〜）を
それぞれ加え付加反応を実施した。

適宜酸を加え反応を停止後、１１　Ｐ　Ｌ　Ｃにて生成
物を分析して表−２に示す様なα−（１−カルボキシエ
チル）アミノ−γ−オキソ−ｒ−フェニル酪酸エチルの
生成を認めた。

表 実施例３ ０１１？容の三ツー丸底フラスコにｔ−ＥＢＡｌ、　０
２９および（Ｓ）−アラニン２２３１１１ｙとエタノ− ル５０ｍ１を加え、室温下マグネチツクスターラーで撹
拌した。この懸濁液に水酸化リチウム６０〜を含むエタ
ノール溶液２０ｍ１を３０分かかつて連続的に添加する
と反応液は次第に透明となり均一化した。そのまま５分
撹拌後、この溶液に硫酸１５０μｌ加え反応を停止させ
て、ＨＰＬＣ！にて生成物の分析を行ない、α−（１−
カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェニル
酪酸エチル６７６１ｑの生成を認めた（（ａＳ、１Ｓ）
／（ａＲ，１Ｓ）＝（６５／３５　））。

実施例４ ｔ−ＥＢＡ７３ｑに（Ｓ）−アラニンのカリウム塩４６
１１を表−３に示す量のエタノールに溶かした溶液を室
温で迅速に加えて、そのまま５分間撹拌後、実施例１と
同様に分析を行ない、以下の結果を得た。

表 実施例５ ｔ−ＥＢＡ７３ｍｌに（Ｓ）−アラニンのリチウム塩３
４ｍｇをエタノール１　ｍｌに溶かした溶液を室温下表
−４に示す添加速度で加え入れ、添加後、３分間撹拌を
続け、実施例１と同様に分析を行ない、以下の結果を得
た。

表　　−４ 実施例６ ｔ−ＥＢＡ７３ＪＷを表−５に示す世のエタノールに溶
かした溶液に、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩４６ｑを
エタノール１　ｔｘｌに溶かした溶液を室温で３分間か
けて加え入れ、添加後、３分間撹拌した。

以下、実施例１と同様に分析を行ない以下の結果を得た
。

表−５ 実施例７ ｔ−ＥＢＡのかわりにＣ１５−β−ベンゾイルアクリル
酸エチル（以下ｃ−ＥＢＡとする）を用いて実施例１と
同様の実験を行ない表−６に示す結果を得た。

表 ６ 実施例８ ｃｍＥＢＡ１９０＃をエタノール０．５　ｗｅに溶かし
た溶液に、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩１１Ｓｑをエ
タノール０．５　ｍｌに溶かした溶液を室温で迅速に加
えて、そのまま３分間撹拌後、実施例１と同様に分析を
行ない、α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オ
キソ−ｒ−フェニル酪酸エチル２４５Ｗｇ（７）生成を
認めた（　（Ｃ３，１Ｓ）／（ａＲ＋１Ｓ）＝　６９／
３１　）。

実施例９ ｔ−ＥＢＡ２．５９ｆをエタノール７７ｘｌに溶かした
溶液に、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩０．６０３ｇを
エタノール４２．６　ｗｌに溶かした溶液を室温で３０
分間かけて添加しｔこ。添加終了後さらに５分間撹拌し
た後、濃塩酸０．５２９ｍ１を加え、氷水で冷却し種晶
として（αＳ、１Ｓ）体６７．９　Ｍｙを添加して撹拌
し、晶析を行なった。４時間後析出した結晶を濾取し、
ＥｔＯＨで洗浄、乾燥後α−（１−カルボキシエチル）
アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチル１．２７
９を得た（（Ｃ８，Ｉｓ）／（αａ、１ｓ）＝９５／Ｓ
）。

ｍｐ　　２００〜２２５°Ｃ（分解） ’Ｈ−ＮＭ几（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　１．０〜１．
４　（ｔ、　６Ｈ）、３．２〜５．０　（ｍ、　　８　
Ｈ）、乙３〜８．１　（ｍ、　　５１−Ｉ　）。

ＩＬ（ｃｍ＝）：（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）３０７０．１７
３５゜１６８０．１６２０．１５８０ 〔α）”＝＋２６．８（Ｃ＝１．０．Ｎ−ＨＣＩ）実施
例１０ ｃｍＥＢＡ６８０１１Ｉｇをエタノール１Ｓｇ／に溶か
した溶液に（Ｓ）−アラニンのカリウム塩４２２ｍｇを
エタノール１．８　ｍｌに溶かした溶液を室温で迅速に
加えて、そのまま３分間撹拌後、Ｈ２ＳＯ４３２７”Ｄ
Ｉ（５，３ｍｍｏｌ　）を加えて反応を停止させ、水−
ヘキサンに分配した。分離した水層にトリエチルアミラ
３３３ｑを加えて、ジクロルメタンで３回抽出し、ジク
ロルメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水後、エバポ
レートして溶媒を除去し、減圧ニテ充分乾燥後、ａ−＜
１−カルボキシエチル）アミノ−ｒ−オキソ−γ−フェ
ニル酪酸エチル５０７ｑを得た〔（αＳ、１Ｓ）／（α
Ｒ，ｌ５）＝７３α７　’］０ 実施例１１ 実施例９で得られたα−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−ｒ−フェニル酪酸０．４ｆを８．０　
ｍｌの１，６％（ｖ／ｖ　）　Ｈ２ＳＯ４−ＡｃＯＨに
溶解し、これに０．１ｆの１０％Ｐｄ／Ｃを加えて室温
、常圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引濾過
し、このＨ２８０４−ＡｃＯＨ溶液にＮ−ＮａＯＨ２，
５ｍｌを加えた後減圧濃縮し残留物を水に溶解する。こ
の水溶液をｐＨ３，０に調節しジクロロメタンで抽出し
、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し残渣を酢酸
エチルで結晶化させα−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−フェニル酪酸エチル０．２５１を得た（　（ａ
Ｓ、Ｉｓ）／（ＩＬ、ｌ５）＝９９／１）。

ｍｐ　：　１４９〜１４９．５°Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：　１．１〜１．４（ｔ、
３Ｈ）、１．４〜１．６（ｃｌ、　　３Ｈ）、１．９〜
２．３（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．９　（ｍ、　　２　
Ｈ）、１２〜５．７　（ｍ、２Ｈ）、４．０〜４．４　
（Ｃ１，２Ｈ）、６．９〜７．４　（ｍ、　　５　Ｈ）
Ｉ　Ｒ（ａｍ”）　：　（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　　３０
５０．２９５０．１７４０．１６００ （α）”＝＋２９゜３（Ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）実施例
１２ 実施例９で得られたα−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸０．２０１を１１．
０ｍｌの１％（ｖ／ｖ　）　Ｈｚ　８０４−　ＥｔＯＨ
に溶解し、これにｏ、ｏｓｇの１０％Ｐｄ／ｃを加えて
室温、常圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引
濾過し、このエタノール溶液を水酸化ナトリウムで中和
した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水を加えて溶解
しジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮し残渣を
酢酸エチルで結晶化させα−（１−カルボキシエチル）
アミノ−ｒ−フェニル酪酸エチル０．１５２ｆを得た〔
（αＳ、１Ｓ）／（αＲ，ｌ５）＝９９／１）。

実施例１３ ｔ−ＥＢＡｌｏ、２ｇをエタノール３００ｇＪに溶かし
た溶液に、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩２．４ｙをエ
タノール１６０ｍ／に溶かした溶液を室温で３０分間か
けて添加し、さらに５分間撹拌した後、濃硫酸４．４９
を加えて反応を停止した。このエタノール溶液を減圧濃
縮してＥｔＯＨを留去し残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し
た後これに酢酸１５０ｇ／を加え溶解した。これに１．
６５　ｆ／の１０％ＰＭＣを加えて室温、常圧下で水素
添加を実施した。反応後触媒を吸引濾過し、この硫酸−
酢酸溶液にＮ−ＮａＯＨ４４，９ｔｔｔｔを加えた後、
減圧濃縮し残留物を水に溶解した。この溶液をｐＨ３，
０に調節しジクロロメタン３００ａ＋ｔで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後減圧濃縮し残渣を酢酸エチ
ルで結晶化させα−（１−カルボキシエチル）アミノｒ
−フェニル酪酸エチル４．０ｇを得た（（ＱＳ、Ｉｓ）
／（ａｕ、ｌ５）＝９５１５　）。

実施例１４ ｔ−ＥＢＡ６１６．Ｏ＃をエタノール１Ｓ．２ｇｔに溶
かした溶液に（Ｓ）−アラニンのリチウム塩１４３．６
ダをエタノール１（１＋ｌｆこ溶かした溶液を室温で３
０分間かけて添加し、そのまま５分間撹拌後５．　Ｏｍ
ｌずつ試験管にとり塩酸あるいは硫酸を加え、ＩＩＰＬ
Ｃにて生成物の経時的な安定性を検討し以下の結果を得
た。

（発明の効果） 以上、ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）付加反応及びその
処理条件を整えれば、安価なｔｒａｎｓ−β−ベンゾイ
ルアクリル酸エチル或いはｃｉｓ−β−ベンゾイルアク
リル酸エチルと（Ｓ）−アラニジの金属塩から、（ａＳ
、１Ｓ）−１１−ＣＩ−カルボキシエチル）アミノ−ｒ
−オキソ−ｒ−フェニル酪酸エチル（１）を極めて高収
率で得ることが可能であり、これを接触還元してなる本
発明は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の
重要な製造中間体である（ａＳ、１Ｓ）−クー（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸エチル画の
極めて簡便かつ効率的な製造法を提供するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩とｔｒａｎｓ−
   β−ベンゾイルアクリル酸エチルを、アルコールもしく
   はアルコールを含む溶媒中、各々の反応物質が１０００
   ｍＭを越えない濃度で付加反応させて（αＳ、１Ｓ）型
   に富むα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキ
   ソ−γ−フェニル酪酸エチルを生成せしめ、この生成物
   を接触還元することを特徴とする（αＳ、１Ｓ）−α−
   （１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フェニル酪酸の
   製造法。 ２、付加反応後、中和して（αＳ、１Ｓ）−α−（１−
   カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル
   酪酸エチルを単離し、これを接触還元する特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。 ３、付加反応後、当量以上の鉱酸を添加して生成物を安
   定化せしめる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ４、アルカリ金属塩がリチウム塩である特許請求の範囲
   第１項、第２項もしくは第３項記載の製造法。 ５、各々の反応物質の濃度が５０ｍＭ〜８００ｍＭであ
   る特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ６、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩もしくはナトリウム
   塩とｃｉｓ−β−ベンゾイルアクリル酸エチルを、アル
   コールもしくはアルコールを含む溶媒中で付加反応させ
   て（αＳ、１Ｓ）型に富むα−（１−カルボキシエチル
   ）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル酪酸エチルを生成
   せしめ、この生成物を接触還元することを特徴とする（
   αＳ、１Ｓ）−ａ−（１−カルボキシエチル）アミノ−
   γ−フェニル酪酸エチルの製造法。 ７、付加反応後、中和して（αＳ、１Ｓ）−α−（１−
   カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フェニル
   酪酸エチルを単離し、これを接触還元する特許請求の範
   囲第６項記載の製造法。 ８、付加反応後、当量以上の鉱酸を添加して、生成物を
   安定化させる特許請求の範囲第６項記載の製造法。