JPH02273640A - ベンジルピルビン酸類及びエステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 連続的非単離方法は、高血圧の治療においてアンギオテ
ンション変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎｃｏｎｖ
ｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　）　（Ａ　ＣＥ　）阻害
剤として用いられるカルボキシアルキルジペプチド類の
製造用の中間体として有用なベンジルピルビン酸１及び
ベンジルピルビン酸エステル類を製造するために提供さ
れる（例えば、米国特許第４．３７４，８２９号及び第
４．４７２．３８０号明細書参照）。本発明のプロセス
は連続的であって中間反応生成物の単離を要しないこと
から、先行技術のプロセスで可能であった場合よりも経
済的でありしかも更に高い収率及び高い純度で本発明の
化合物を得ることができる。

一般に、本発明の連続プロセスは、逐次的にアリールア
ルデヒドをピルビン酸塩と縮合させ、β。

γ−不飽和α−ケト酸縮合生成物をエステル化剤でエス
テル化し、更に不均一系触媒の存在下において不飽和エ
ステルのオレフィン性部分のみを選択的に水素で還元す
ることを特徴としている。

本発明のプロセスにおける不均一系触媒の使用によれば
、β、γ−不飽和α−ケト酸類及びエステル類のオレフ
ィン性結合のみを全部選択的に還元することができる。

先行技術のプロセスではアルコールへのケト基の約２５
〜３５％の還元を伴かが、これは２５〜３０％の相対的
収率低下を意味するのみでなく、更に困難で時間のかか
る精製方法をも要する。それ故、本発明のプロセスによ
れば収率が高まり、オレフィン性部分のみを還元するこ
とにより望ましくない副反応を回避することができる。

ベンジルピルビン酸及びその誘導体を製造するためにい
くつかの先行技術プロセスが知られているが、但しこれ
らのプロセスは低い生成物収率であるか、不経済な試薬
の使用を要するか、多数の処理工程を伴うか、又は環境
及び安全性の問題を生じる。

例えばエム・キー（Ｍ、にｉｅ）ら〔イヤオ・ゴンギ−
（ＹｉｙａＯＧｏｎｇｙｅ）　、第１７巻、第３号、第
９９−１０１頁、１９８８年〕は、ベンジルピルビン酸
縮合生成物がオレフィン性結合及びケトン官能基の双方
を還元する水素化物還元に付されるプロセスを開示して
いる。これは、ケトンを再生するためにα−ヒドロキシ
基が酸化されることを要する。このプロセスにおいては
、エステル化に付されるのは、飽和α−ケト酸である。

アール・バーナー（Ｒ，Ｂａｒｎｅｒ）　ら〔米国特許
筒４．６７５，４２１号明細書（１９８８））は、ｄ−
α−トコフェノールを製造するために用いられるヒドロ
キノン誘導体の製造及び各種のヒドロキノン出発物質の
製造について開示している。いくつかの実施例は、逐次
的に置換アリールアルデヒドをピルビン酸と縮合させ、
水性塩基中においてβ、Ｔ非置換α−ケト酸塩をＰｄ−
Ｃ触媒で接触還元し、Ｎ　　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）及び複合アルコールの還元生成物をエ
ステル化することによる４−アリール−２−ケト酪酸類
及びエステル類の製造方法を開示している。

アール・バーナーらにより開示されたケト酪酸類及びエ
ステル類の製造プロセスにおいて、縮合反応は還流温度
下アルコール性ＫＯＨ中で行われ、それにより本プロセ
スをアルコキシ及びアルキル基による置換で不活性化さ
れたアリールアルデヒド類に制限している。しかも、エ
ステル化工程では飽和α−ケト酸類のみを用いるが、こ
れは高収率を達成するために比較的高価なカップリング
剤（例えばＣＤ　Ｉ）の使用が必要である。高価なカッ
プリング剤の使用は同様に高価なアルコール類及び酸類
をカップリングさせる場合に正当化されるが、それらは
本発明の化合物のような低級アルキル化合物が製造され
る場合には不経済となる。

エム・レイマー（Ｍ、Ｒｅ１ｎ＋ｅｒ）　　（ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）、第４６巻、１
９２４年〕は、水酸化ナトリウムの存在下において水中
でピルビン酸とベンズアルデヒドとを縮合させ；ベンザ
ルピルビン酸のナトリウム塩を単離かつ乾燥し；塩を遊
離酸として再溶解かつ再沈殿させ；こうして単離された
酸を慣用的なフィッシャーエステル化でエステル化する
ことによるベンザルピルビン酸のメチルエステル及びエ
チルエステルの合成方法を開示している。β、γ−不飽
和α−ケトエステル生成物は低収率かつ低純度で得られ
た。

本発明の連続的非単離方法は、下記式を有するベンザル
ピルビン酸類及びエステル類を製造するために用いるこ
とができる： 式中、 Ｒ１はＨ又は直鎖もしくは分岐鎖ＣＩ　　　Ｃ４アルキ
ルである；及び Ｒ２−Ｒ６は同一でも又は異なっていてもよく、ＨＳＣ
９Ｃｂアルキル、アリール、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシル、アルコキシ、フェノキシ又はニトリルである。

一般に、本発明の連続的非単離方法は、逐次的にアリー
ルアルデヒドをピルビン酸塩と縮合させて不飽和α−ケ
ト酸を得、該不飽和α−ケト酸をＣ＋　　Ｃａアルキル
クロロホルメートでエステル化して不飽和α−ケトエス
テルを得、不均一系触媒の存在下において該不飽和α−
ケト酸又は該不飽和α−ケトエステルを水素で還元して
弐Ｉの化合物を得ることを包含している。

本発明で使用可能なＲ２〜Ｒ６アリール置換基の例は、
フェノキシ、置換フェニル、フェニル−ＮＨＣＯ−アル
キル及びフェニル−ＮＨＣＯ−フェニルである。

本発明のプロセスにおいて使用可能な代表的縮合剤は、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウ
ムである。

使用可能なピルビン酸塩は、カリウム、ナトリウム又は
カルシウムのピルビン酸塩、好ましくはピルビン酸ナト
リウムである。

使用可能なＣ，−Ｃ，アルキルクロロホルメートの中で
は、エチルクロロホルメートが好ましい。

本プロセスの縮合、エステル化及び還元の各々は、水、
クロロホルム、エタノール、酢酸エチル、塩化メチレン
等のような適当な溶媒中で行われる。

プロトン溶媒が使用不可であるエステル化工程を除いて
、選択される溶媒は臨界的ではない。

更に高い効率、高い収率及び高い純度のためには、本プ
ロセスのエステル化部分は例えばアルゴン又は窒素のよ
うな不活性雰囲気下で行われ、還元部分は約５〜３０ｐ
ｓｉ　　（約０．３５〜２．１　ｋｇ／　ｃｄ）、好ま
しくは１０〜１５ｐｓｉ（約０．７〜１．０５ｋｇ／ｃ
＋４）の圧力下で行われる。

通常本発明のプロセスは、本プロセスが行われる温度に
応じ約１５〜２０時間で完了することができる。更に適
用されるプロセス温度は、Ｒ２〜Ｒ６置換基が電子供与
基（例えば、ヒドロキシル、アルキル、アルコキン、フ
ェノキシ及びアリール）であるか又はこれらの置換基が
水素もしくは電子吸引基（例えば、ハロゲン（Ｉ、Ｃ１
，Ｂｒ）　、ニトロ及びニトリル）であるかにやや依存
している。

Ｒ２〜Ｒ′置換基が電子供与基である場合には、アルデ
ヒドが反応しにくいので約１０〜２５℃の温度が適用さ
れる。Ｒ２〜Ｒ６置換基が水素又は電子吸引基である場
合には、反応しやすいアルデヒドに適応させるために約
Ｏ〜５℃のより低い温度が適用される。

本発明のプロセスに均一系触媒を用いることも可能であ
るが、不均一系触媒が好ましい。均一系触媒は高価であ
ることに加えて、反応混合物に溶解し、所望の生成物か
ら分離することが通常困難である。他方、不均一系触媒
は反応混合物に溶解しないので所望の生成物を迅速かつ
容易に得られる。他の多くの不均一系触媒が本発明のプ
ロセスで使用可能であるが、水素化パラジウムはそれが
製造上比較的容易かつ安価であるので好ましく、β、γ
−不飽和α−ケトエステル類及び酸類のオレフィン性部
分のみの選択的還元を可能にする。

Ｐｄ−Ｃのようなその他の不均一系触媒はこの選択性を
示さず、典型的にはオレフィンのみならずケトン基の著
しい還元を起こす。

一部の商業分野では、エステル化の後に本プロセスを停
止して不飽和α−ケトエステルを回収することが望まし
いであろう。これは、溶媒を蒸発させ（７０〜１００ｍ
Ｈｇ及び２５〜７５℃）で不飽和α−ケトエステルを回
収し、しかる後に所望であれば短絡ワイプドフィルムエ
バポレーター（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ　ｗｉｐｅｄ　ｆ
ｉｌｍ　ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ　；　ＷＦＥ）装置で減
圧蒸留によりエステルを精製することによって容易に行
われうる。

本発明のプロセスは下記反応経路で更に示される。

反応経路で示されているように、ベンズアルデヒド（１
）を水性水酸化ナトリウムの存在下においてピルビン酸
ナトリウム（２）と反応させる。エージングの後に反応
混合物のｐｌ（を）ＩＩＪで調整し、溶媒（酢酸エチル
）を加える０次いで水を反応混合物から共沸除去し、溶
液中にベンザルピルビン酸（３）を得る。ベンザルピル
ビン酸（３）を２５℃においてトリエチルアミン（Ｅｔ
２Ｎ）及びエチルクロロホルメー）　（ＣＩ！−ＣＯ！
Ｉ！ｔ）で処理する。トリエチルアミンの塩酸塩の除去
及び水層の分離後に不飽和ベンザルピルビン酸エステル
（４）を得る。水素の存在下における不均一系触媒（Ｐ
ｄＣＩｌ！　、ＮａＢＨ４）での不飽和ベンザルピルビ
ン酸エステル（４）の処理によってベンジルピルビン酸
エチル（Ｉａ）を得る。

本発明のプロセス及びそれが行われる方法の詳細を、下
記実施例で示す。下記実施例２〜４は段階的プロセスと
して示されているが、それらは実際には中間体を単離せ
ず連続的に行われたことに留意すべきである。これらの
実施例で示された中間体のサンプルは、それらを同定し
かつ反応の進行をモニターするために処理中に採取され
た。

実施例１ −　　　パージ　ム　　の 塩化パラジウム（０，１３ｇ）をアルコールの１“ＯＭ
！中で水素化ホウ素ナトリウム（０，０５ｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ）と反応させた。水素発生が止んだ後、アルコー
ルをデカントし、触媒をアルコールの１０ｄずつで２回
洗浄して、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去し、不
均一系水素化パラジウム触媒を回収した。非単離プロセ
スで用いられる場合には水素化パラジウム触媒はその場
で製造され、しかる後に次の使用のため再利用すること
ができる。

実施例２ ベンジルピルビン　エチル Ａ、ベンザルピルビン 最初にピルビン酸ナトリウム（６０，５ｇ、　０．５５
鋼ｏ１）を水酸化ナトリウムの冷（０℃）ＩＮ水溶液（
５５０ｇ）に加えた。次いで、温度が５℃以下に維持さ
れるような速度でベンジルアルデヒド（５３ｇ、０．５
５ｎｏ／）を加えた。次いで、反応混合物を良好な攪拌
下で０℃において４時間エージングした。エージングの
期間経過後、０〜５℃の温度に維持しなから６ＮＨ（ｌ
で混合物をｐＨ１，０に酸性化した。酸性化後、ベンザ
ルピルビン酸生成物を酢酸エチルの５００−で抽出した
。ＨＰＬＣ分析による収率７５〜７７％。分析計算値（
Ｃ＋ｏＨｖＯ，ＩＫ）：　ｃ、　５６．０８；　１１．
３．３０：　Ｋ、　１Ｂ、２１゜実測値：　Ｃ，５６，
１１；　Ｈ，３；３１；に、　１Ｂ、２０゜’ＨＮ阿Ｒ
（アセトン−ｄｂ）δニア、２　（ｄ、ＩＨ）。

７．８　（ｄ、ＬＨ）、　　７．５　（ｓ、５）１）、
　ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｍ−’　：３５００ｓｂ、　３０
５０−２９００ｓ、　１７４０ｓ、　１６９５ｓ、　１
２３０ｓ。

１０２０ｓ。

Ｂ、ベンザルピルビン　エチル 水−飽和酢酸エチル中の工程Ａのベンザルピルビン酸に
、Ｑ、５ｄ／ｎ＋ｉｎ以下の速度で良好な攪拌下でトリ
エチルアミン（５６，２ｇ、　０．５５ｍｏｌ）を加え
た。次いで、水を減圧蒸留により共沸除去し、ベンザル
ピルビン酸濃度を乾燥酢酸エチルで１−２０ｇ／ｌに再
調整した。次いで、エチルクロロホルメート（５９，７
ｇ、　０．５５ｍｏＩｔ）を２０〜２５℃で１時間かけ
て加え、しかる後に１時間エージングした。混合物を０
〜５℃に冷却し、冷水３５０−で反応停止させた。水層
を捨て、有機層を冷（０〜５℃）５％炭酸水素ナトリウ
ム溶液（３５０ｄ）で、次に冷（０〜５℃）５％塩化ナ
トリウム（３５０ｄ）で洗浄した。酢酸エチルを減圧濃
縮により除去して、９５〜９７％の収率で粗ベンザルピ
ルビン酸エチルを得た。次いで、エステルを短絡ワイプ
ドフィルムエバポレーター（ＷＦＥ）装置（１５０℃、
０．１１１ｕｇ）を用いて蒸留して精製した。蒸留収率
９４％。分析計算値（ＣｔＪ＋ｚ（ｈ）：　Ｃ，７０，
５７；　Ｈ，５，９２゜実測値：　Ｃ，７０，６０；　
Ｈ，５，９７；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ；１．３
　（ｔ、３Ｈ）、　４．２　（ｑ、２Ｈ）、　６．９　
（ｄ、ＩＨ）、　７．４（ｄ、ＩＨ）。

７．２　（ｓ、５Ｈ）、　ＩＲ（フィルム）　ｃｍ−’
　：　３１００ｎ、　１７４０ｓ。

１６００ｓ、１０７０ｓ。

Ｃ，ベンジルピルビン　エチル 工程Ｂのベンザルピルビン酸エチル（７０ｇ。

０．３５＋ｍｏｆ）を適当な溶媒（酢酸エチル）４５〇
−に加え乏しがる後に不均一系水素化パラジウム触媒（
実施例１）を１：５００比で加えた。

反応器を２時間にわたり又は水素吸収が止むまで１０ｐ
ｓｉ（約０．７　ｋｇ／ａＪ）に水素で加圧した。

次いで、触媒を濾去し、溶媒の減圧蒸発によりベンジル
ピルビン酸エチル生成物を収率９８％でかつ同等の純度
で単離した。分析計算値 （Ｃ＋ｚ）ｌ＋ａｏｚ）：　Ｃ，６９，９１；　Ｈ，６
，８５゜実測値：　Ｃ，６９，９５；　Ｈ，６，８５，
’ＨＮＭＲ（ＣＤ（ｌｚ）δ：１．３　（ｔ、３８）、
　３．０　（ｓ＋、４Ｈ）、　４．２　（ｑ、２Ｈ）、
　７．２　（ｓ。

５８）、　ＩＲ（フィルム）　ｃｒｍ−’　：　３４５
０ｗ、　３１００ｓ、　１７５０ｓ。

１７２５ｓ、　１６００ｍ、　１３００−１１５０ｓ、
　１０７５ｓ。

実施例３ ４−（−クロロフェニル　−２−ト　　エチル ピルビン酸ナトリウム（２４，２ｇ、０．２２ｍｏβ）
もＩＮ水酸化ナトリウム（２００ｄ）及びエタノール（
１０ｒＲ１）の冷（０℃）溶液に加えた。次いで、５℃
以下の温度に維持しなからｐ−クロロベンズアルデヒド
（２８，１１ｇ、０．２０ｍｏＪ）を加えた。

反応混合物を０〜５℃で６時間エージングし、しかる後
に２０℃に加温して更に６時間エージングし、完全な反
応を行った。混合物を一１０℃に冷却し、冷６ＮＨ（Ｊ
でｐＨを１．０に調整した。次いで、ｐ−クロロベンザ
ルピルビン酸生成物を酢酸エチルの８００−で抽出した
。収率９４％ Ｂ、　　−クロロベンザルピルビン　エチル湿潤酢酸エ
チル中の工程Ａのｐ−クロロベンザルピルビン酸にＱ、
５−／　ｍｉｎ以下の速度でトリエチルアミン（１１，
１ｇ、　０．１１ｍｏｉりを加え、しかる後に水を共沸
除去した。次いでエチルクロロホルメート（１１，９ｇ
、　０．１１ｎ＋ｏｌ）を室温で１時間かけて加え、バ
ッチを１時間エージングして完全な反応を行った。後処
理を実施例１と同様に行い、収率９９％でｐ−クロロベ
ンザルピルビン酸エチルを得た。

Ｃ９−クロロベンジルピルビン　エチル工程Ｂのｐ−ク
ロロベンザルピルビン酸エチル（２３，６ｇ、０．１ｉ
＋ｏｊ２）に実施例１のパラジウム触媒０．１ｇを加え
た。反応器を２時間にわたり水素で１０ｐｓｉ（約０．
７ｋｇ／ｃｄ）に加圧し、しかる後に触媒を濾去し、４
−（ｐ−クロロフェニル）−２−ケト酪酸エチルを減圧
濃縮により定量的収率で単離した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　：ｌ’）δ：　１．１　（ｔ、
３Ｈ）、　３．８　（ｍ、４Ｈ）。

４．０　（ｑ、２Ｈ）、　７．１　（ｓ、４Ｈ）、　　
ＩＲ（フィルム）ａｍ−’：３４５０ｗ、　３０７５−
２８７５ｓ、　１７５０ｓ、　１７１０ｓ、１６００ｍ
、　６７５ｓ。

実施例４ ４−　−メトキシフェニル　−２−ト　　エｌソに ピルビン酸ナトリウム（２４，２ｇ、　０．２２ｍｏＡ
）を２０℃においてＩＮ水酸化ナトリウム水２００ｉ中
に溶解した。この溶液にＱ、２ｗｄ　／　ｍｉｎでアニ
スアルデヒド（２７，４ｇ、０．２０ｍｏβ）を加えた
。

溶液を２０℃において２４時間エージングし、０℃に冷
却し、０℃の温度に維持しなから６ＮＨＣｊ２でｐｕｔ
、ｏに酸性化した。次いで、４−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−３−ブテン酸生成物を酢酸エチルの
５００−で抽出し、減圧濃縮により黄色固体物として単
離した。ＨＰＬＣ分析による収率は８８％であった。

８．４−　−メトキシフェニル）−２−次いで、工程Ａ
の不飽和ケト酸を実施例２及び３の場合のようにエステ
ル化し、還元して、本質的に定量的な収率で４−（ｐ−
メトキシフェニル）。

−２−ケト酪酸エチルを得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ　
ｓ）δ：１．３　（ｔ、３Ｈ）、　３．０　（ｍ、４Ｈ
）、　３．７　（ｑ、２８）、　７．２　（ｄｄ。

４８）、　ＩＲ（フィルム）　ａｍ−’　：　　３４７
５．３１００−２０５０゜１６９５、１？５０．１６０
０．１３００．１１５０．７５０゜実施例５ ４−フェニル−２−ト １の触媒を不飽和酸に加えた０反応器を水素で１０ｐｓ
ｉ（約０．７ｋｇ／ｃｄ）に加圧し、良好な攪拌下で２
時間エージングした。次いで、触媒を濾去し、標題生成
物を減圧濃縮後定量的収率で単離した′。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｚ、ＤＨ５Ｏ−ｄｈ）δ：　３
．９　（ｍ、４Ｈ）、　７．３　（ｓ。

５Ｈ）、　１０．９　（ｓ、ＩＨ）、　ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｒａ−’　：　　３５００ｍ、３０００ｍ。

１７２５ｇ、　１７００ｓ、　１６００ｍ、　１２００
ｓ、　９７０ｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有するベンジルピルビン酸類及びエステル
   類： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＾１はＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルである；及び Ｒ＾２〜Ｒ＾６は同一でも又は異なっていてもよく、水
   素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、アリール、ハロゲン（Ｉ
   、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、
   フェノキシ又はニトリルである〕 の連続的非単離製造方法において、 逐次的に： （ａ）アリールアルデヒドをピルビン酸塩と縮合させて
   不飽和α−ケト酸を得； （ｂ）該不飽和α−ケト酸をＣ＿１−Ｃ＿４アルキルク
   ロロホルメートでエステル化して不飽和α−ケトエステ
   ルを得；そして （ｃ）不均一系触媒の存在下において該不飽和α−ケト
   酸又は不飽和α−ケトエステルを水素で還元して式 I
   の化合物を得、 該縮合、エステル化及び還元が該不飽和α−ケト酸及び
   該不飽和α−ケトエステル中間体の単離なしに逐次的か
   つ連続的に行われることを特徴とする方法。 ２、縮合剤が用いられ、それが水酸化カリウム、水酸化
   ナトリウム又は水酸化カルシウムからなる群より選択さ
   れる物質である請求項１記載の方法。 ３、ピルビン酸塩がピルビン酸カリウム、ピルビン酸ナ
   トリウム又はピルビン酸カルシウムからなる群より選択
   される物質である請求項１記載の方法。 ４、アルキルクロロホルメートがエチルクロロホルメー
   トである請求項１記載の方法。 ５、不均一系触媒が水素化パラジウムである請求項１記
   載の方法。 ６、エステル化が不活性雰囲気下で行われる請求項１記
   載の方法。 ７、還元が約５〜約３０ｐｓｉの圧力下で行われる請求
   項１記載の方法。 ８、Ｒ＾２〜Ｒ＾６置換基が電子供与基であり、反応温
   度が約１０乃至約２５℃である請求項１記載の方法。 ９、Ｒ＾２〜Ｒ＾６置換基が水素又は電子吸引基であり
   、反応温度が約０乃至約５℃である請求項１記載の方法
   。 １０、溶媒を蒸発し、そしてエステルを蒸留で精製する
   ことにより不飽和α−ケトエステルを単離かつ回収する
   請求項１記載の方法。 １１、ピルビン酸塩がピルビン酸ナトリウムである請求
   項３記載の方法。 １２、圧力が約１０乃至約１５ｐｓｉである請求項７記
   載の方法。 １３、電子供与基がヒドロキシル、アルキル、アルコキ
   シ、フェノキシ又はアリールから選択される基である請
   求項８記載の方法。 １４、電子吸引基がハロゲン（Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ）、ニト
   ロ又はニトリルから選択される基である請求項９記載の
   方法。