JPH0348194B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピンカミン酸エステルの新規な製造
方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、 １ 次式（）： （式中、R¹およびR²は独立に１ないし６個の炭
素原子を有するアルキル基を表わす） で表わされるラセミ体および光学活性なビンカミ
ン酸エステルおよびこれらの化合物の14−エピマ
ーの製造方法に関する。

本発明によれば 次式（）： （式中、R¹およびR²は式（）で定義された意
味と同じ意味を有する） で表わされるオクタヒドロインドロ〔２，３−
ａ〕キノリヂン−オキシムエステルを、亜硫酸も
しくはその塩の水溶液と80℃〜110℃の温度で反
応させ、次いで得られた14−エピマー混合物をエ
ピメリ化するか又はそれ自身公知の方法で分離
し、更に所望によりラセミビンカミン酸エステル
を分割する。

R¹及びR⁶の定義において「１〜６個の炭素原
子を有するアルキル」は、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表
わす為に用いられ、好ましくは、メチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル
および第三ブチル等を表わす為に用いられる。

式（）で表わされる化合物は公知であり、そ
して薬理活性を示す。特に、天然の（＋）−ビン
カミン酸メチルエステルおよび（＋）−ビンカミ
ンは強力な脳血管拡張剤である。

米国特許3770724によれば、式（）で表わさ
れるラセミ化合物は、対応するラセミ体のオクタ
ヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジンエステ
ルから出発して４工程の合成により得られる。連
続した反応工程の収率は、それぞれ71％，61％，
21％および85％であり一方全収率は、わずかに
7.7％にとどまる。

式（）で表わされる光学的に活性な化合物
は、Helv，Chim，60巻、1801（1977）に従つて
四工程の合成により製造できる。ここにおいて連
続反応工程は、次の収率によつて行なうことがで
きる：83％、68％および最後の二工程に対しては
34％。従つて全体の収率は19％である。

ハンガリー特許175656に開示された方法によれ
ば、後者の合成の最後の二工程の収率は、42％で
あることが証明され、従つて連続した四つの反応
工程に対して計算された全体の収率に24％に増加
した。しかし、反応中において、エステルの加水
分解、水の脱離等の様な副反応が生起する。

すべての上記方法は、それらが比較的多くの反
応工程からなり、これが比較的低い（せいぜい24
％）全収率をもたらす、という欠点がある。

本発明者は驚ろくべきことに前記式（）で表
わされる化合物から出発すれば、式（）で表わ
される化合物は一回の反応工程で好都合に製造で
きることを見出した。式（）で表わされる化合
物が、ハンガリー特許出願1753／81に従つて、対
応するオクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノ
リジンエステルから製造されることを考慮すれ
ば、同じ出発物質に関し必要な反応工程が４から
２に減少する。一方、採用された反応条件の下で
は、好ましくない副反応、たとえば、エステル加
水分解および水の脱離等は有効に阻止され、これ
により収率の実質増加がもたらされる。

先に述べた様に式（）で表わされる化合物
は、オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリ
ジンエステルから出発して、芳香族炭化水素溶剤
に溶解した第三亜硝酸プチルとの反応により、次
いで引き続きアルカリ金属第三アルコラート及び
所望により非プロトン性溶剤との反応により、収
率80％で製造する事が出来る。（ハンガリー特許
1753／81） 本発明にかかる方法において、反応体として用
いられる亜硫酸塩は、たとえば次の形態の一つで
反応混合物に添加できる：アルカリ金属亜硫酸塩
および水；アルカリ金属亜硫酸塩、水及び濃硫
酸；アルカリ金属亜硫酸塩および水、および酢
酸；アルカリ金属水酸化物、水および二酸化イオ
ウ；アルカリ金属塩、たとえば酢酸ナトリウム、
水及び二酸化イオウ；亜硫酸ナトリウム及び濃硫
酸の水溶液；アルカリ金属塩、たとえば酢酸ナト
リウム、濃硫酸及び二酸化イオウなど。上記内容
において、アルカリ金属としてたとえばナトリウ
ム又はカリウムが用いられる。

反応は、3.5及び７の間のPHで好ましく行なわ
れる。PH値は有機酸もしくは無機酸のいずれかに
より調整することが出来る。溶解性との関係を考
慮すると、硫酸及び酢酸が好ましい。

反応は80ないし110℃、好ましくは85ないし95
℃の温度で、大気圧の下、又は0.1ないし0.5気圧
の加圧の下で、行なわれる。

本発明にかかる方法は、それ自身公知の方法
で、アルカリ金属アルコラートによりエピメリ化
される14−エピマー混合物又は適当な溶剤で分離
出来るエピマーを与える。

式（）で表わされる出発化合物において、１
−位にある基R²及び12b−水素原子は、たがいに
関してシス（α，α又はβ，β）又はトランス
（α，β又はβ，α）配置をとりうる。この配置
は、反応中は変化せず、従つて最終生成物におい
て同じ配置を位置する。

式（）で表わされるラセミ化合物から出発し
て、式（）で表わされる化合物が得られ、一方
光学的に活性な出発物質は、光学的に活性な目的
生成物をもたらす。所望により、ラセミ体の最終
生成物は、いずれかの公知の方法により分割でき
る。

本発明に係る新規な方法の主な利点は、必要な
反応工程の数を４から２（同じ出発物質に関する）
に減少できることにより、2.5ないし7.5倍の収率
増加を達成できる、という事実にある。その工業
的適用に関して別の利点は、もしも形成されたと
した場合の副生成物が対応する薬理的に活性なア
ポビンカミン酸エステルに変換できる、という事
である。

さらに本発明を、次の例により非制限的に説明
する。

参考例 （−）−1β〔（2′−メトキシカルボニル−2′−ヒ
ドロキシイミノ）−エチル〕−1α−エチル−１，
２，３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン及びその塩
酸塩 （−）−1β−（2′−メトキシカルボニルエチル）
−1α−エチル−１，２，３，４，６，７，12，
12bα−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕
キノリジン34ｇに、無水トルエン20ml、亜硝酸第
３ブチル30mlの55ないし60％トルエン溶液及びカ
リウム第３−ブチラート17ｇ（0.15モル）を添加
する。混合物を20分間25ないし30℃で撹拌し、無
水メタノール150mlをゆつくり添加し次いで混合
物を40℃で３時間撹拌する。次いで反応混合物を
20℃に冷却し、濃塩酸を用いてPHを１に酸性化
し、水50mlを添加し、次いで混合物を＋５℃で２
時間撹拌する。沈澱物を濾過し、塩化カリウムを
水で洗いながし次いで沈澱物を乾燥する。表題化
合物の塩酸塩32.5ｇ（80％）を融点265ないし272
℃（分解をともなう）にてうる。

〔α²⁰ _D〕＝−57°（ｃ＝１，DMF） 得られた塩酸塩を、メタノール80mlに懸濁させ
次いで25％水酸化アンモニウム水溶液25mlおよび
水40mlの混合物を撹拌しながら滴下することによ
り、得られた塩酸塩から遊離塩基を調製する。１
時間撹拌後、10℃に冷却し、濾過し、水で洗浄
し、次いで乾燥し、表題化合物24ないし25ｇを融
点208ないし210℃でうる。

〔α²⁰ _D〕＝−62°（ｃ＝１，DMF） 例 １ （＋）−ビンカミン （−）−1α−エチル−1β−（2′−メトキシカルボ
ニル−2′−ヒドロキシミノエチル）−１，２，３，
４，６，７，12，12bα−オクタヒドロインドロ
〔２，３−ａ〕キノリジン（ハンガリー特許出願
1753／81）22ｇ（0.06モル）、酢酸20ml、水100ml
及び亜硫酸ナトリウム12ｇの混合物を、90ないし
92℃で６時間撹拌する。反応混合物を放冷し次い
でそのPHを、濃水酸化アンモニウム水溶液により
９に調整する。アルカリ溶液を、ジクロロメタン
60mlで二回抽出する。ジクロロメタン溶液を蒸発
乾固し、次いで残留物を２％のメタノール性カリ
ウムメトキシド溶液50mlと共に２時間還流する。
次いで混合物を０℃で２時間放置し、次いで沈殿
した（＋）−ビンカミン結晶を濾別し、メタノー
ル10mlずつ二回洗浄し次いで60℃で乾燥させ、表
題化合物13.7ｇ（65％）をうる。

〔α〕²⁰ _D＝＋41°（ｃ＝１，ピリジン） 融点：234ないし235℃（クロロベンゼン） 例 ２ （＋）−ビンカミン （−）−1α−エチル−1β−（2′−メトキシカルボ
ニル−2′−ヒドロキシイミノエチル）−１，２，
３，４，６，７，12，12bαオクタヒドロインド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン（ハンガリー特許出
願1753／81）36.9ｇ、酢酸16.8ml、水250ml、濃
硫酸5.8mlおよび亜硫酸ナトリウム75ｇの混合物
を90℃で７時間撹拌する。冷却後、混合物のPHを
濃水酸化アンモニウム溶液60mlを用いて９に調整
する。アルカリ性溶液をジクロロメタン200ml続
いて100mlで抽出する。いつしよにしたジクロロ
メタン抽出液からジクロロメタンを蒸留し、蒸留
残留物に２％のメタノール性カリウムメトキシド
溶液100mlを添加し、次いで混合物を４時間還流
する。反応混合物を冷却し、０℃で１時間放置
し、濾過し次いで固形物を30mlのメタノールで二
回洗浄し、引き続き60℃で乾燥し、表題化合物
26.6ｇ（75）％）をうる。

〔α〕²⁰ _D＝＋41℃（ｃ＝１，ビリジン） 融点：234ないし235℃（クロロベンゼン） 濾液（エピメリ化の母液）を蒸発乾固し、残留
部にエタノール16ml、乾燥Ｐ−トルエン−スルホ
ン酸20ｇおよびトルエン120mlを添加する。混合
物を煮沸し、次いで溶剤80mlを蒸発除去する。次
いで混合物を２時間還流する。反応混合物を10℃
に冷却し、トルエン50mlおよび水50mlを添加し次
いでPHを濃水酸化アンモニウム水溶液を用いて９
に調整する。トルエン相を、分離し、次いで水相
をトルエン50mlで抽出する。いつしよにしたトル
エン溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し次いで瀘液をブロツクマン（Brockmann）ア
ルミナ１ｇを用いて脱色する。次いで得られた溶
液を20mlに濃縮し、メタノール40mlに溶解したカ
リウム第３−ブチラートの溶液を、添加し次いで
混合物を１時間還流する。反応混合物を20mlに蒸
発し、10℃に冷却し、沈澱した結晶を濾別し、エ
タノール10mlずつ二回洗浄し、次いで乾燥する。
（＋）−アポビンカミン酸エチルエステル3.5ｇを
融点145ないし147℃でうる。収率：出発物質に関
し10％ 〔α〕²⁰ _D＝141°（ｃ＝クロロホルム） 例 ３ （＋）−ビンカミン （＋）−1α−エチル−1β−（2′−メトキシカルボ
ニル−2′−ヒドロキシイミノエチル）−１，２，
３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロイン
ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン（ハンガリー特許
出願1753／81）36.9ｇ（0.1モル）、酢酸16.8ml、
水250ml、濃硫酸15mlおよび亜硫酸ナトリウム
46.5ｇの混合物を90℃で６時間撹拌する。冷却
後、PHを濃水酸化アンモニウム水溶液60mlで９に
調整し次いでアルカリ溶液をジクロロメタン100
mlで二回抽出する。いつしよにしたジクロロメタ
ン抽出液からジクロロメタンを留去し、残留物に
２％のメタノール性カリウムメトキシド溶液110
mlを添加し、次いで混合物を４時間還流する。反
応混合物を０℃に冷却し、沈澱した結晶を濾別
し、メタノール30mlずつ二回洗浄し次いで60℃に
乾燥する。表題化合物20.8ｇ（59％）をうる。融
点：234ないし235℃（クロロベンゼン） 例 ４ （＋）−ビンカミン エナメル塗装した２のオートクレープ内の、
（−）−1α−エチル−1β−（2′−メトキシカルボニ
ル−2′−ヒドロキシ−イミノエチル）−１，２，
３，４，６，７，12，12bα−オクタヒドロイン
ドロ〔２，３−ａ〕−キノリジン（ハンガリー特
許出願1753／81）50ｇ、酢酸ナトリウム82ｇ、水
700mlおよび濃硫酸15mlの混合物に、二酸化イオ
ウガス64ｇを導入し、次いで装置をシールし、
0.2ないし0.3気圧の加圧下で80ないし90℃で５時
間保持する。冷却後装置を開口し濃水酸化アンモ
ニウム水溶液130mlを反応混合物に添加し次いで
アルカリ溶液をジクロロメタン200mlずつを用い
て二回抽出する。いつしよにしたジクロロメタン
相を、蒸発乾固し次いで蒸発残留物を２％のメタ
ノール性カリウムメトキシド溶液150mlと共に４
時間還流する。混合物を冷却し、沈澱した結晶を
濾別し、メタノール30mlずつを用いて二回洗浄し
次いで60℃で乾燥する。表題化合物29ｇ（60.5
％）をうる。

融点：234ないし235℃（クロロベンゼン） 〔α〕²⁰ _D＝42°（ｃ＝１，ピリジン） 例 ５ （＋）−ビンカミン酸エチルエステル 出発物質として（−）−1α−エチル−1β−（2′−
エトキシカルボニル−2′−ヒドロキシイミノエチ
ル）−１，２，３，４，６，７，12，12bα−オク
タヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン（ハ
ンガリー特許出願1753／81）38.3ｇ（0.1モル）
を用いる他は例２に記載した手順をくり返す。エ
ピメリ化を、相当する量のエタノール性カリウム
メトキシド溶液を用いて行なう。表題化合物27.4
ｇ（74％）をうる。

融点：238ないし240℃ エピメリ化の母液、乾燥Ｐ−トルエンスルホン
酸20ｇを添加し、次いで混合物を50mlになるまで
蒸発する。濃縮した溶液に、トルエン150mlを添
加し、しかる後溶剤75mlを蒸発させこの間内部温
度は110℃に上昇する。次いで反応混合物を、２
時間還流し、引き続き10℃に冷却し、トルエン50
mlおよび水50mlを添加し次いでPHを濃水酸化アン
モニウム水溶液を用いて９に調整する。トルエン
相を分離し、水相をトルエン50mlで抽出し、次い
でいつしよにしたトルエン抽出物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し次いで濾液をブロツクマ
ンアルミナ５ｇを用いて脱色する。

次いで濾液を20mlに蒸発させ、残留物にエタノ
ール50mlを添加し、その25mlを蒸発させる。濾液
を10℃に冷却する。沈殿した結晶を、濾別しエタ
ノール10mlずつを用いて二回洗浄し次いで乾燥す
る。（＋）−アポビンカミン酸エチルエスエル3.9
ｇ（出発物質に関し11％）をうる。

融点：142℃ 例 ６ （＋）−トランス−ビンカミン（3β，16β）お
よび（＋）−トランス−14−エピビンカミン
（3β，16β） （−）−トランス−1α−エチル−1β−（2′−メト
キシカルボニル−2′−ヒドロイミノエチル）−１，
２，３，４，６，７，12，12bβ−オクタヒドロ
インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン（ハンガー特
許出願1753／81）51ｇ、水600ml、酢酸50ml、濃
硫酢7.5mlおよび亜硫酸ナトリウム塩20ｇの混合
物を、92℃で２時間撹拌する。さらに亜硫酸ナト
リウム塩10ｇを混合物に添加し次いで混合物を92
℃でさらに４時間撹拌する。溶液を20℃に冷却し
クロロホルム200mlを添加し、次いでPHを、20％
水酸化ナトリウム水溶液を用いて９に調整する。
一分間撹拌後、相は分離し次いで水相をクロロホ
ルム100mlで抽出する。クロロホルム溶液を、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液
を減圧下で蒸発乾固する。蒸発残留物に、メタノ
ール50mlを添加し、混合物を２分間煮沸し次いで
０℃で１時間放置する。沈殿した結晶を濾別し、
メタノール20mlずつを用いて３回洗浄し次いで乾
燥する。無色の結晶性メタノール30ｇをうるがこ
れは（＋）−トランス−ビンカミンおよび（＋）−
トランス−14−エピビンカミンの混合物からな
る。

混合物をクロロホルム40mlと共に２分間還流し
次いで０℃で２時間放置する。沈殿物を濾別し次
いで０℃の温度を有するクロロホルム10mlずつを
用いて二回洗浄する。（＋）−ビンカミンが豊富な
物質15ｇをうる。生成物をクロロホルム40ml中で
還流し、０℃で１時間放置し、沈殿した物質を濾
別し、冷クロロホルムで洗浄し、次いで乾燥す
る。

純粋な（＋）−トランス−ビンカミン（3β，
16α）10ｇ（19％）をうる。

融点：189ないし190℃ 〔α〕²⁰ _D＝＋89°（ｃ＝１，クロロホルム） クロロホルム濾液をいつしよにし、真空下で蒸
発乾固し、残留物をクロロホルム20mlに溶解し、
溶液をメタノール60mlで希釈し次いで０℃で２時
間放置する。沈殿した結晶を濾過し次いでメタノ
ール10mlずつを用いて二回洗浄する。（＋）−トラ
ンス−14−エピビンカミンが豊富な物質12ｇをう
る。物質を熱クロロホルム20mlに溶解し、溶液を
メタノール50mlで希釈し次いで０℃で２時間放置
する。沈殿した結晶を濾別し、メタノール５mlず
つを用いて５回洗浄し次いで乾燥する。（＋）−ト
ランス−14−エピビンカミン８ｇ（15％）を融点
167ないし168℃でうる。

〔α〕²⁰ _D＝＋36.5゜（ｃ＝１，クロロホルム）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（）： （式中、R¹およびR²は独立に１ないし６個の炭
   素原子を有するアルキル基を表わす） で表わされるラセミ体および光学活性なビンカミ
   ン酸エステルおよびそれらの14−エピマーの製造
   方法であつて、 次式（）： 式中、R¹およびR²は式（）で定義された意味
   と同じ意味を有する） で表わされるオクタヒドロインドロ〔２，３−
   ａ〕キノリジン−オキシムエステルを、亜硫酸も
   しくはその塩の水溶液と80℃〜110℃の温度で反
   応させ、次いでエピメル化するか又はそれ自身公
   知の方法で得られた14−エピマー混合物を分割す
   ることを含んでなる、前記方法。 ２ 前記反応を、3.5および７の範囲のPHで行な
   う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記式（式中、R¹およびR²は先に定義さ
   れた意味である）で表わされるオクタヒドロイン
   ドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−オキシムエステ
   ルを、所望により有機酸又は無機酸の存在下、水
   に溶解したアルカリ金属亜硫酸塩と反応させる、
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 前記式（式中、R¹およびR²は先に定義さ
   れた意味である）で表わされるオクタヒドロイン
   ドロ〔２，３−ａ〕キノリジンオキシムエステル
   を、所望により有機酸又は無機酸の存在下、二酸
   化硫黄を導入しつつ、アルカリ金属水酸化物又は
   アルカリ金属塩と反応させる前記特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の方法。 ５ 前記式（式中、R¹およびR²は先に定義さ
   れた意味である）で表わされるオクタヒドロイン
   ドロ〔２，３−ａ〕キノリジンオキシムエステル
   を、所望により有機酸又は無機酸の存在下、水に
   溶解した亜硫酸ナトリウムと反応させる、前記特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ６ 前記有機酸として酢酸を使用し、又は無機酸
   として硫酸を用いる、特許請求の範囲第１項から
   第５項までのいずれかに記載の方法。 ７ 前記アルカリ金属塩として、酢酸ナトリウム
   を用いる、特許請求の範囲第４項記載の方法。