DK158470B - Fremgangsmaade til fremstilling af vincaminsyreestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af vincaminsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK158470B DK158470B DK431682A DK431682A DK158470B DK 158470 B DK158470 B DK 158470B DK 431682 A DK431682 A DK 431682A DK 431682 A DK431682 A DK 431682A DK 158470 B DK158470 B DK 158470B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- process according
- octahydroindolo
- alkali metal
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 158470B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af vincaminsyreestere, nærmere betegnet en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af racemiske og optisk aktive vincaminsyreestere med den almene formel 5 Οϋίλ 1
r1qoc4JU
10 HO' R2 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, samt 14-epimerer af disse forbindelser.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizinoxim-ester med den almene formel COQX “
2° H JL J
R^OC-C-CH^ R2 N-OH 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en van-25 dig opløsning af svovlsyrling eller salte deraf ved en temperatur på 80-110°C, hvorpå den vundne 14-epimerblanding epi-meriseres eller adskilles på kendt måde, hvorpå de racemiske vincaminsyreestere om ønsket opsplittes.
. . 1 2 I definitionen af R og R bruges benævnelsen alkyΙ-ΒΟ grupper med 1-6 kulstofatomer om ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, fortrinsvis metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl etc.
Forbindelserne med formel I er kendte i teknikken og udviser farmakologisk aktivitet. Navnlig er den også natur-35 ligt forekommende (+)-vincaminsyremetylester en kraftig cerebral vasodilator.
Ifølge US-patentskrift nr. 3 770 724 fremstilles de racemiske forbindelser med formel I ud fra de tilsvarende
DK 158470 B
2 racemiske oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizinestere ved en syntese i fire trin. Udbytterne af de efter hinanden følgende reaktionstrin er henholdsvis 71%, 61%, 21% og 85%, hvilket betyder at totaludbyttet kun andrager 7,7%.
5 Det er også muligt at fremstille optisk aktive for bindelser med formel I ifølge Helv. Chim. 6£, 1801 (1977) ved en syntese i fire trin. Her kan de på hinanden følgende reaktionstrin udføres med følgende udbytter: 83%, 68% og for de sidste to trins vedkommende 34%. Følgelig er totaludbyttet 10 19%*
Ved en fremgangsmåde angivet i ungarsk patentskrift nr. 175 656 forbedredes udbyttet i de sidste to trin af sidstnævnte syntese til 42% og dermed forøgedes totaludbyttet, regnet for de fire på hinanden følgende reaktionstrin, 15 til 24%. Under reaktionen kan der imidlertid finde sådanne bireaktioner som esterhydrolyse og fraspaltning af vand sted.
Alle de ovenfor nævnte fremgangsmåder er ufordelagtige ved at omfatte forholdsvis mange reaktionstrin, der resulterer i et ganske lavt (højst 24%) totaludbytte.
2Q Det har nu overraskende vist sig at man ved at gå ud fra forbindelser med den almene formel II kan fremstille forbindelserne med formel I på praktisk måde i et enkelt reaktionstrin. Når det tages i betragtning at forbindelserne med formel II fremstilles ud fra de tilsvarende oktahydroindolo-25 f2'3 -a]-quinolizinestere ifølge ungarsk patentansøgning nr.
1753/81, nedsættes antallet af nødvendige reaktionstrin fra fire til to, relateret til et og samme udgangsmateriale. På den anden side kan de uønskede bireaktioner, fx esterhydrolyse og fraspaltning af vand, effektivt undertrykkes under de anvendte reaktionsbetingelser, hvilket resulterer i kraftig forøgelse af udbytterne.
Som nævnt ovenfor kan forbindelserne med formel II fremstilles ud fra oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizinestere, ved omsætning med tertiært butylnitrit i et aromatisk kulbrin-25 teopløsningsmiddel og derefter med et alkalimetal-t-alkoholat og om ønsket et aprotisk dipolært opløsningsmiddel (ungarsk patentansøgning nr. 1753/81) i et udbytte på 80%.
3
DK 158470 B
De salte af svovlsyrling der bruges som reaktant i fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan sættes til reaktionsblandingen fx i et af følgende former: alkalimetalpyrosul-fit og vand; alkalimetalpyrosulfit, vand og koncentreret 5 svovlsyre; alkalimetalpyrosulfit, vand og eddikesyre; alkali-metalhydroxyd, vand og svovldioxid; et alkalimetalsalt son fx natriumacetat, vand og svovldioxyd; en vandig opløsning af natriumsulfat og koncentreret svovlsyre; et alkalimetalsalt som fx natriumacetat, koncentreret svovlsyre og svovldioxyd, 1q og andre. I ovennævnte sammenhæng kan der som alkalimetal fx bruges natrium eller kalium.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved en pH-værdi mellem 3,5 og 7. pH-værdien kan reguleres ved hjælp af en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre. I betragtning af 15 opløselighedsforholdene foretrækkes svovlsyre og eddikesyre.
Reaktionen udføres ved en temperatur på 80-110°C, fortrinsvis 85-95°C, under atmosfæretryk eller overtryk på 0,1-0,5 atm.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver en 14-epimer-2Q blanding som kan epimeriseres ved hjælp af et alkalimetalalko-holat på i og for sig kendt måde, eller epimererne kan adskilles ved hjælp af passende opløsningsmidler.
. 2 I udgangsforbindelser med formel II kan R -gruppen i 1-stillingen og 12b-hydrogenatomet stå i cis-(a,ot eller 25 β,β) eller trans-(α,β eller β,α) konfiguration i forhold til hinanden. Denne konfiguration ændrer sig ikke under reaktionen, dvs. den forbliver den samme også i slutprodukterne.
Gående ud fra racemiske forbindelser med formel II vindes der racemiske forbindelser med formel I, mens optisk 2Q aktive udgangsmaterialer fører til optisk aktive slutprodukter. Eventuelt kan et racemisk slutprodukt opsplittes ved en hvilken som helst af de kendte metoder.
Hovedfordelen ved den nye fremgangsmåde ifølge opfindelsen består i at man ved at nedsætte antallet af nødvendi-25 ge reaktionstrin fra fire til to (relateret til samme udgangsmateriale) opnår en stigning i udbyttet på 2,5 til 7,5 gange. Hvad den industrielle anvendelse angår består en yderligere fordel i at biprodukter, der måtte blive dannet, kan omdannes
DK 158470B
4 til de tilsvarende farmaceutisk aktive apovincaminsyreestere.
Yderligere enkeltheder ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
5 Referenceeksempel (—)—13—[(2,-Metoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin og hydrokloridet deraf_
Til 34 g (0,1 mol) (-)-13-(2'-metoxykarbonylætyl)-la- 10 æty1-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin sættes der 20 ml absolut toluen, en 55-60%s toluenopløsning af 30 ml t-butylnitrit og derpå 17 g (0,15 mol) kalium-t-bu- tylat. Blandingen omrøres ved 25-30°C i 20 minutter hvorpå der langsomt tilsættes 150 ml absolut metanol og blandingen 15 omrøres ved 40°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles så til 20°C og syrnes til pH 1 med koncentreret saltsyre, der tilsættes 50 ml vand og blandingen omrøres ved +5°C i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres, KC1 udvaskes med vand og bundfaldet tørres. Der vindes 32,5 g (80%) af hydrokloridet af den i 20 o overskriften angivne forbindelse med smp. 265-272 C under sønderdeling. = -57° (c = 1 i DMF (dimetylformamid)).
Ud fra det vundne hydroklorid fremstilles den fri base ved at man suspenderer saltet i 80 ml metanol og tilsætter en blanding af 25 ml 25%s vandig ammoniumhydroxydopløs-25 ning og 40 ml vand dråbevis under omrøring. Efter 1 times omrøring afkøles der til 10°C, filtreres, vaskes med vand og tørres. Der vindes 24-25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 208-210°C. = -62° (c = 1 i DMF).
Eksempel 1.
(+)-Vincamin
En blanding af 22 g (0,06 mol) (-)-la-æty1-18-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-ok-35 tahydroindolo[2,3-a]-quinolizin (ungarsk patentansøgning nr. 1753/81), 20 ml eddikesyre, 100 ml vand og 12 g natriumpyro-sulfit omrøres ved 90-92°C i 6 timer. Reaktionsblandingen får lov at afkøle og dens pH-værdi reguleres til 9 med kon-
DK 158470B
5 centreret vandig ammoniumhydroxydopløsning. Den alkaliske opløsning ekstraheres med 2 x 60 ml dik1ormetan. Diklormetan-opløsningen inddampes til tørhed og remanensen tilbagesvales med 50 ml 2%s metanolisk kaliummetylatopløsning i 2 timer.
2 Derefter henstår blandingen ved 0°C i 2 timer hvorpå de udfældede (+)-vincaminkrystaller frafiltreres, vaskes med 2 x 10 ml metanol og tørres ved 60°C. Der vindes 13,7 g 20 (65%) af den i overskriften angivne forbindelse. [«]D = +41° (c = 1 i pyridin). Smp. 234-235°C (klorbenzen).
10
Eksempel 2 (+)-Vincamin
En blanding af 36,9 g (0,1 mol) (-)-la-ætyl-13-(2'-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba- 1 5 oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin (ungarsk patentansøgning nr. 1753/81), 16,8 ml eddikesyre, 250 ml vand, 5,8 ml koncentreret svovlsyre og 75 g natriumpyrosulfit omrøres ved 90°C i 7 timer. Efter afkøling reguleres blandingens pH til 9 med 60 ml koncentreret vandig ammoniumhydroxydopløsning. Den al- 20 kaliske opløsning ekstraheres med 200 ml og derpå 100 ml di-klormetan. Diklormetan afdestilleres fra de forenede diklor-metanekstrakter, til destillationsremanensen sættes der 100 ml 2%s metanolisk kaliummetylatopløsning og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter
O C
og henstår ved 0°C i 1 time; så filtreres den og det faste stof vaskes med 2 x 30 ml metanol og tørres derpå ved 60°C.
Der vindes 26,6 g (75%) af den i overskriften angivne forbindelse. = +41° (c = 1 i pyridin). Smp. 234-235°C
(klorbenzen).
Filtratet (moderluden for epimerisation) inddampes til tørhed og til remanensen sættes der 16 ml ætanol, 20 g tør p-toluensulfonsyre og 120 ml toluen. Blandingen koges og der afdestilleres 80 ml af opløsningsmidlet. Derefter tilbagesvales blandingen i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 10°C, der tilsættes 50 ml toluen og 50 ml vand og pH reguleres til 9 med koncentreret vandig ammoniumhydroxydopløsning. Toluenlaget fraskilles og det vandige lag ekstraheres
DK 158470B
e med 50 ml toluen. De forenede toluenopløsninger tørres med vandfrit fast natriumsulfat og filtreres og filtratet affarves med 1 g Brockmann aluminiumoxyd. Opløsningen koncentreres derpå til 20 ml, der tilsættes en opløsning af 0,6 g ka-^ lium-t-butylat i 40 ml ætanol og blandingen tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes til 20 ml og afkøles til 10°C, de udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 2 x 10 ml ætanol og tørres. Der vindes 3,5 g (+)-apovin-caminsyreætylester med smp. 145-147°C. Udbytte 10% regnet 1Q ud fra udgangsforbindelsen, [a]^ = 141° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 3 (—)-Vincamin
En blanding af 36,9 g (0,1 mol) (+)-la-ætyl-lfl-(2'-1 5 metoxykarbonyl-2'-hydroxyimmoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin (ungarsk patentansøgning nr. 1753/81), 16,8 ml eddikesyre, 250 ml vand, 15 ml koncentreret svovlsyre og 46,5 g natriumsulfat omrøres ved 90°C i 6 timer. Efter afkøling reguleres pH til 9 med 60 ml kon- 20 centreret vandig natriumhydroxydopløsning og den alkaliske opløsning ekstraheres med 2 x 100 ml diklormetan. Fra de forenede diklormetanekstrakter afdestilleres diklormetan, til remanensen sættes der 110 ml 2%s metanolisk kaliummetylatop-løsning og blandingen tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblan-^ dingen afkøles til 0°C, de udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 2 x 30 ml metanol og tørres ved 60°C. Der vindes 20,8 g (59%) af den i overskriften angivne forbindelse. Smp. 234-235°C (klorbenzen).
Eksempel 4 (+)-Vincamin 1 en 2 liter stor emaljeret autoklav indføres der i en blanding af 50 g (-)-la-ætyl-lP-(2'-metoxykarbonyl-2'-hy-35 droxyiminoæty1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]- quinolizin (ungarsk patentansøgning nr. 1753/81), 82 g natriumacetat og 700 ml vand og 15 ml koncentreret svovlsyre lifi « · — - 7 en mængde svovldioxydgas på 64 g, hvorefter udstyret lukkes hermetisk og holdes på 80-90°C under overtryk ved 0,2-0,3 atm i 5 timer. Efter afkøling åbnes autoklaven, der sættes 130 ml koncentreret vandig ammoniumhydroxydopløsning til 5 reaktionsblandingen og den alkaliske opløsning ekstraheres med 2 x 200 ml diklormetan. De forenede diklormetanlag inddampes til tørhed og inddampningsresten tilbagesvales med 150 ml 2%s metanolisk kaliummetylatopløsning i 4 timer. Blandingen afkøles og de udfældede krystaller frafiltreres, va-1 q skes med 2 x 30 ml metanol og tørres ved 60°C. Der vindes 29 g (60,5%) af den i overskriften angivne forbindelse. Smp. 234-235°C (klorbenzen). [a]^ = 42° (c = 1 i pyridin).
Eksempel 5 15 (+)-Vincaminsyreætylester
Den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde følges med den forskel at der som udgangsmateriale bruges 38,3 g (0,1 mol) (-)-lo-ætyl-lø-(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin (un- 20 garsk patentansøgning nr. 1753/81). Epimerisationen udføres med en tilsvarende mængde ætanolisk kaliummetylatopløsning.
Der vindes 27,4 g (74%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 238-240°C.
Til moderluden for epimerisationen sættes der 20 g 25 tør p-toluensulfonsyre og blandingen inddampes til 50 ml.
Til den koncentrerede opløsning sættes der 150 ml toluen hvorefter der afdestilleres 75 ml opløsningsmiddel mens den indre temperatur stiger til 110°C. Derpå tilbagesvales reaktionsblandingen i 2 timer, afkøles så til 10°C hvorpå der 30 tilsættes 50 ml toluen og 50 ml vand og pH reguleres til g med koncentreret vandig ammoniumhydroxydopløsning. Toluenlaget fraskilles, det vandige lag ekstraheres med 50 ml toluen og de forenede toluenekstrakter tørres med fast, vandfrit natriumsulfat og filtreres og filtratet affarves med 5 g 35
Brockmann aluminiumoxyd. Derefter inddampes filtratet til 20 ml og til remanensen sættes der 50 ml ætanol hvoraf 25 ml afdestilleres. Moderluden afkøles til 10°C. De udfældede
DK 158470B
8 krystaller frafiltreres, vaskes med 2 x 10 ml ætanol og tørres. Der vindes 3,9 g (11% regnet ud fra udgangsmaterialet) (+)-apovincaminsyreætylester. Smp. 142°C.
2 Eksempel 6 (+)-Transvincamin(33,16a) og (+)-trans-14-epivincamin(3g,16a)
En blanding af 51 g (0,15 mol) (-)-trans-la-ætyl-lS-(21-metoxykarbonyl-2'-hydroxyiminoætyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b6-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin (ungarsk patentansøgning 10 1753/81), 600 ml vand, 50 ml eddikesyre, 7,5 ml koncentreret svovlsyre og 20 g natriumpyrosulfit omrøres ved 92°C i 2 timer. Der sættes yderligere en portion på 10 g natriumpyrosulfit til blandingen, der derpå omrøres ved 92°C i endnu 4 timer. Opløsningen afkøles til 20°C, der tilsættes 200 15 ml kloroform og pH reguleres til 9 med 20%s vandig natrium-hydroxydopløsning. Efter omrøring i 1 minut adskilles lagene og det vandige lag ekstraheres med 100 ml kloroform. Kloroformopløsningen tørres med fast, vandfrit natriumsulfat og filtreres og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Til 20 mddampningsresten sættes der 50 ml metanol, blandingen koges i 2 minutter og henstår ved 0°C i 1 time. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 3 x 20 ml metanol og tørres .
Der vindes 30 g hvidt krystallinsk materiale beståen-25 de af en blanding af (+)-transvincamin og (+)-trans-14-epi-vincamin.
Blandingen tilbagesvales med 40 ml kloroform i 2 minutter og henstår derefter ved 0°C i 2 timer. Bundfaldet fra- filtreres og vaskes med 2 x 10 ml kloroform ved en tempera-3 0 tur på 0°C. Der vindes 15 g af en substans beriget med hensyn til (+)-vincamin. Produktet tilbagesvales i 40 ml kloroform og henstår ved 0°C i 1 time, hvorpå den udfældede substans frafiltreres, vaskes med kølig kloroform og tørres.
Der vindes 10 g (19%) rent (+)-trans-vincamin(36,16a). Smp.
^ 189-190° C. = +89° (c = 1 i kloroform).
Kloroformfiltraterne forenes og inddampes til tørhed i vakuum, remanensen opløses i 20 ml kloroform, opløsningen 9
DK 158470B
fortyndes med 60 ml metanol og henstår i 2 timer ved 0°C.
De udfældede krystaller frafiltreres og vaskes med 2 x 10 ml metanol. Der vindes 12 g materiale beriget med hensyn til (+)-trans-14-epivincamin. Materialet opløses i 20 ml varm ^ kloroform og opløsningen fortyndes med 50 ml metanol og henstår ved 0°C i 2 timer. De udfældede krystaller frafiltreres, vaskes med 2 x 5 ml metanol og tørres. Der vindes 8 g 2 0 (15%) (+)-trans-14-epivincamin med smp. 167-168°C. ta]D = +36,5° (c = 1 i kloroform).
10 15 20 25 1 35
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske og optisk aktive vincaminsyreestere med den almene formel COjX r-’ooc 10 j ?2 HO R 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, eller 14-epimerer deraf, kendetegnet ved at man omsætter en oktahydroindolo[2,3-a]-15 quinolizin-oximester med den almene formel Cn© = iJ
20 R^OC-C-CHO^^^ I-OH R2 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med en vandig opløsning af svovlsyrling eller et salt deraf og ved en 25 temperatur på 80-110°C, og epimeriserer eller opdeler den vundne 14-epimerblanding på i og for sig kendt måde samt om ønsket resolverer de vundne racemiske vincaminsyreestere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man udfører reaktionen ved en pH-værdi mellem 3,5 og 30 7‘
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at man omsætter en oktahydroindolo[2,3-a]-quinoli- 1 2 zm-oximester med den almene formel II, hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med et alkalimetalpyrosul-35 fit i vand, om nødvendigt i nærværelse af en organisk eller uorganisk syre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at man omsætter en oktahydroindolo[2,3-a]-quino- DK 158470B 1 2 lizin-oximester med formel II, hvor R og R har de x krav 1 angivne betydninger, med et alkalimetalhydroxyd eller et alkalimetalsalt under indførelse af svovldioxyd, cm nødvendigt i nærværelse af en organisk eller uorganisk syre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g-5 net ved at man omsætter en oktahydroindolo[2,3-a]-quino- 1 2 lizin-oximester med den almene formel II, hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, med natriumsulfit i vand, cm nødvendigt i nærværelse af en organisk eller uorganisk syre.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3-5, kendetegnet ved at man bruger eddikesyre som organisk syre og svovlsyre som uorganisk syre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man bruger natriumacetat som alkalimetalsalt. 15 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU281281 | 1981-09-30 | ||
| HU812812A HU182380B (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Process for producing esters of vincaminic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK431682A DK431682A (da) | 1983-03-31 |
| DK158470B true DK158470B (da) | 1990-05-21 |
| DK158470C DK158470C (da) | 1990-10-15 |
Family
ID=10961206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK431682A DK158470C (da) | 1981-09-30 | 1982-09-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af vincaminsyreestere |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464534A (da) |
| JP (1) | JPS58135884A (da) |
| AT (1) | AT381311B (da) |
| BE (1) | BE894491A (da) |
| CA (1) | CA1261840A (da) |
| CH (1) | CH653334A5 (da) |
| DE (1) | DE3236144A1 (da) |
| DK (1) | DK158470C (da) |
| ES (1) | ES516054A0 (da) |
| FI (1) | FI70895C (da) |
| FR (1) | FR2513638B1 (da) |
| GB (1) | GB2110208B (da) |
| GR (1) | GR77666B (da) |
| HU (1) | HU182380B (da) |
| IL (1) | IL66891A0 (da) |
| IT (1) | IT1163005B (da) |
| NL (1) | NL8203768A (da) |
| NO (1) | NO823294L (da) |
| PL (1) | PL137648B1 (da) |
| PT (1) | PT75619B (da) |
| SE (1) | SE446534B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| IT1248881B (it) * | 1989-06-21 | 1995-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derivati diesteri di ottaidro-indolo/2,3-a/tetraidropiramil/2,3-c/ chinolizina racemici ed otticamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU163143B (da) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| US4146643A (en) * | 1973-12-18 | 1979-03-27 | Sandoz Ltd. | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines |
| US4283401A (en) * | 1978-07-12 | 1981-08-11 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
-
1981
- 1981-09-30 HU HU812812A patent/HU182380B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-27 BE BE1/10595A patent/BE894491A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-28 US US06/425,866 patent/US4464534A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-29 PL PL1982238418A patent/PL137648B1/pl unknown
- 1982-09-29 DK DK431682A patent/DK158470C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IT IT23517/82A patent/IT1163005B/it active
- 1982-09-29 FR FR8216363A patent/FR2513638B1/fr not_active Expired
- 1982-09-29 FI FI823333A patent/FI70895C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 CH CH5729/82A patent/CH653334A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 NO NO823294A patent/NO823294L/no unknown
- 1982-09-29 GB GB08227830A patent/GB2110208B/en not_active Expired
- 1982-09-29 SE SE8205563A patent/SE446534B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 CA CA000412494A patent/CA1261840A/en not_active Expired
- 1982-09-29 GR GR69398A patent/GR77666B/el unknown
- 1982-09-29 AT AT0360182A patent/AT381311B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IL IL66891A patent/IL66891A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 PT PT75619A patent/PT75619B/pt unknown
- 1982-09-29 DE DE19823236144 patent/DE3236144A1/de not_active Ceased
- 1982-09-29 ES ES516054A patent/ES516054A0/es active Granted
- 1982-09-29 NL NL8203768A patent/NL8203768A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-09-29 JP JP57168693A patent/JPS58135884A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL137648B1 (en) | 1986-07-31 |
| CA1261840A (en) | 1989-09-26 |
| JPH0348194B2 (da) | 1991-07-23 |
| ES8403124A1 (es) | 1984-03-01 |
| GB2110208B (en) | 1985-02-20 |
| IT1163005B (it) | 1987-04-08 |
| NO823294L (no) | 1983-04-05 |
| DE3236144A1 (de) | 1983-04-07 |
| AT381311B (de) | 1986-09-25 |
| FI70895B (fi) | 1986-07-18 |
| PL238418A1 (en) | 1983-06-06 |
| HU182380B (en) | 1983-12-28 |
| ATA360182A (de) | 1986-02-15 |
| NL8203768A (nl) | 1983-04-18 |
| SE8205563L (sv) | 1983-03-31 |
| CH653334A5 (de) | 1985-12-31 |
| DK158470C (da) | 1990-10-15 |
| IL66891A0 (en) | 1982-12-31 |
| PT75619B (en) | 1985-01-08 |
| GR77666B (da) | 1984-09-25 |
| DK431682A (da) | 1983-03-31 |
| FI823333A0 (fi) | 1982-09-29 |
| BE894491A (fr) | 1983-03-28 |
| IT8223517A0 (it) | 1982-09-29 |
| SE8205563D0 (sv) | 1982-09-29 |
| FR2513638B1 (fr) | 1985-06-28 |
| FI70895C (fi) | 1986-10-27 |
| PT75619A (en) | 1982-10-01 |
| ES516054A0 (es) | 1984-03-01 |
| SE446534B (sv) | 1986-09-22 |
| FI823333L (fi) | 1983-03-31 |
| GB2110208A (en) | 1983-06-15 |
| JPS58135884A (ja) | 1983-08-12 |
| FR2513638A1 (fr) | 1983-04-01 |
| US4464534A (en) | 1984-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300733B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater | |
| US2883384A (en) | Production of reserpine and analogs thereof | |
| US3931216A (en) | Process for the manufacture of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
| US4256886A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| DK158470B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af vincaminsyreestere | |
| SU910118A3 (ru) | Способ получени N @ -глюкофуранозид-6-ил-N @ -нитрозомочевины | |
| NO821954L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| NO852308L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av eburnanderivater | |
| US2740781A (en) | 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5-cholestenes, 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5, 16, 20(22)-cholestatrienes and derivatives thereof | |
| NO162515B (no) | Mellomprodukter. | |
| SE443784B (sv) | Nya foreningar med farmakologisk verkan | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US3442953A (en) | Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds | |
| US4250092A (en) | Derivatives of N-cyano-azomethines and process for their preparation | |
| US4094878A (en) | Chemical synthesis of flavipucine | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| SU449485A3 (ru) | Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты | |
| US3438976A (en) | 1-sulfonyl-3-nortropanyl-urea derivatives | |
| NO136410B (da) | ||
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| EP0018732B1 (en) | An alpha-methyl-4(2'-thienyl-carbonyl)phenyl acetic acid derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use | |
| US2858321A (en) | Methylene-hydrophenanthrenes and process for their manufacture | |
| CA1247623A (en) | Derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo-¬4,5-b|- pyridines and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation thereof | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| SU986295A3 (ru) | Способ получени 6-оксопроизводных хинолина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |