RU2022961C1 - Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
RU2022961C1
RU2022961C1 SU904743989A SU4743989A RU2022961C1 RU 2022961 C1 RU2022961 C1 RU 2022961C1 SU 904743989 A SU904743989 A SU 904743989A SU 4743989 A SU4743989 A SU 4743989A RU 2022961 C1 RU2022961 C1 RU 2022961C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
solution
alkyl
hydrogen
general formula
Prior art date
Application number
SU904743989A
Other languages
English (en)
Inventor
Сундзи Наруто
Кейити Матсуда
Юити Сугано
Масахико Сугимото
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1129334A external-priority patent/JPH0820288B2/ja
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2022961C1 publication Critical patent/RU2022961C1/ru

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: продукт - производное фенола ф-лы
Figure 00000001
где A - H, B - (CH2)m-C(O)-N(R2)(R3) или A и B вместе образуют группу
Figure 00000002
или его фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Реагент 1: галоидангидрид ф-лы
Figure 00000003
Реагент 2: амин HNR2R3, с последующим переводом полученного соединения в соль и в случае необходимости снятием гидроксилзащитной группы. 6 табл.

Description

Изобретение касается новых соединений, которые промотируют продуцирование и секретирование человеческого фактора роста нервов.
Открытие фактора роста нервов (ФРН) было описано Леви-Монталейни и др. в 1954 г. ФРГ является одним из факторов питания и факторов роста, необходимых для поддержания роста и функционирования нервной системы. Недавно было установлено, что ФРН может ускорять восстановление нарушений периферийной нервной системы и восстанавливать нарушения в функционировании центральной нервной системы, в частности, при заболевании Элзхаймера и ишемии головного мозга. Однако применение самого ФРН нежелательно ввиду того, что он является высокомолекулярным протеином с мол. м. 13000 для мономерной формы и 26000 для димерной формы, а в больше части случаев по соображениям безопасности.
Известно, что непротрансмиттеры на основе пирокатехина такие, что адреналин или норадреналин, и соединения, аналогичные пирокатехину, могут промотировать ФРН-продуцирование.
Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы I
(R1O)
Figure 00000007
где А - водород;
В - группа -(СН2)m-C(O)-N(R2)(R3); или А и В вместе образуют группу формулы IV
Figure 00000008
Figure 00000009
n=2 или 3; каждый из R1 может принимать одинаковые или различные значения и означают: атом водорода; С1-С8-алканоил группу, возможно замещенную карбоксильной группой или ее С1-С3-алкиловым эфиром; аминоацетильную или карбамоильную группу, замещенную по атому азота С1-С3-алкилом; бензоил или,
две группы R1 могут образовывать С1-С3-алкилен связующую группу;
R2 означает С1-C16-алкил, моно-, ди-, или трициклоалкил, необязательно замещенный фенилом, ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 атомов в кольце, из которых по крайней мере один является серой, и/или из которых 1 или 2 являются азотом, причем этот гетероцикл может быть сконденсирован с циклогексилом или фенилом и необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: С1-С3-алкил карбоксильная группа или ее С1-С4-алкиловый эфир; фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6-алканоил, С1-С6-алкил, С1-С3-алкоксигруппу, аминогруппу и бензоильную группу, возможно замещенную атомом галогена; инданильную группу;
R3 - атом водорода или фенил;
m - целое число от 1 до 4; р и q независимо означают целое число 1, а связь, обозначенная прерывистой линией, может быть одинарной или двойной;
или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных, который заключается в том, что осуществляют взаимодействие галоизоангидрида формулы II
(R1O)
Figure 00000010
где каждый R1 имеет указанные значения, кроме водорода, и А1 и В1 имеют указанные значения, но где фрагмент -N(R2) (R3) заменен атомом галогена с амином формулы (III)
HN
Figure 00000011

Соединения I проявляют активность при промотировании продуцирования и секретирования ФРН. Кроме того, они имеют низкую токсичность. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения слабоумия, ишемии головного мозга и, более обще, для лечения различных нарушений нервной системы.
Приводимые ниже примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения из известных исходных соединений или из исходных соединений, которые могут быть получены с использованием процедур, аналогичных тем, что используют для известных соединений. Когда приводят Rf, то его получают при помощи тонкослойной хроматографии на силикагеле Мерк Арт 5715 толщиной 0,25 мм, проявляемом 1: 1 смесью гексана или этилацетата. Примеры для ссылок включены для получения некоторых исходных соединений.
Пример для ссылок 1. 6,7-Диметокси-2-метоксикарбонил-1-тетралон.
2,78 г (0,0135 моля) 6,7-диметокси-1-тетралона растворяли в 100 мл диметилкарбоната и при подаче потока азота добавляли 0,26 г метилата натрия. Смесь дефлегмировали в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали 2 н. раствором уксусной кислоты, затем разбавляли этилацетатом. Смесь последовательно промывали водным раствором кислого карбоната натрия и 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали отгонкой. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, чтобы получить 2,8 г (0,0106 моля, 74,5%) соединения из заголовка примера в виде белых кристаллов.
Пример для ссылок 2. Метил 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоат.
1 г (0,038 моля) соединения, полученного в примере для ссылок 1, растворяли в смеси 50 мл уксусной кислоты и 30 мл метанола и подвергали гидрогенизации в присутствии 10% палладия на древесном угле в качестве катализатора. После того, как абсорбировалось примерно 170 мл водорода, катализатор удаляли фильтрацией, а фильтрат концентрировали отгонкой, чтобы получить 0,91 г (3,64 ммоля, 96,3%) соединения из заголовка примера в виде белых кристаллов.
Пример для ссылок 3. 6,7-Диокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойная кислота.
Раствор 0,9 г соединения, полученного в примере для ссылок 2, растворенного в 30 мл 47% бромистоводородной кислоты, дефлегмировали в течение 4. После концентрирования остаток смешивали с водой при охлаждении льдом и перемешивали, чтобы осадить кристаллы, которые собирали фильтрацией, чтобы получить 0,7 г (3,36 ммоля, 98,8%) соединения из заголовка примера в виде бледно-желтых кристаллов.
Пример для ссылок 4. 6,7-Диацетокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтойная кислота.
В раствор 0,7 г соединения, полученного в примере для ссылок 3, растворенного в 30 мл уксусного ангидрида, добавляли одну каплю серной кислоты и смесь перемешивали в течение 2 ч. В смесь добавляли 30 мл воды, затем перемешивали 2 ч. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и промывали последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия. После осушки раствора над безводным сульфатом магния растворитель отгоняли дистилляцией. Остаток смешивали с толуолом и концентрировали при помощи азеотропной дистилляции, чтобы получить 0,96 г (3,28 ммоля, 97,8%) соединения из заголовка примера.
Пример для ссылок 5. Метил 1-окси-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтоат.
В раствор 1,9 г (7,19 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 1, растворенного в 30 мл метанола, добавляли 4 г борогидрида натрия при температуре 45оС в течение 20 мин. После перемешивания в течение 40 мин смесь концентрировали до примерно половины первоначального объема и разбавляли этил ацетатом. Смесь последовательно промывали водным раствором кислого карбоната натрия, 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты и водным насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки раствора над безводным сульфатом натрия растворитель отгоняли, чтобы получить 1,9 г (7,14 ммоля, 99,3%) соединения из заголовка примера.
Пример для ссылок 6. Метил 6,7-диметокси-3,4-дигидро-2-нафтоат.
В раствор 1,9 г соединения, полученного в примере для ссылок 5, растворенного в 70 мл дихлорметана, последовательно добавляли 2,98 мл триэтиламина и 0,78 мл тионил хлорида при температуре 0оС, и смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 1 ч. Далее в реакционную смесь при 0оС добавляли воду. После разбавления водой и этилацетатом смесь промывали водным раствором кислого карбоната натрия, 0,5 н. раствором хлористоводородной кислоты и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли отгонкой, чтобы получить соединение из заголовка примера.
Пример для ссылок 7. 6,7-Диокси-3,4-дигидро-2-нафтойная кислота.
В раствор соединения, полученного в примере для ссылок 6, растворенного в 5 мл дихлорметана, по каплям добавляли 30 мл 1М дихлорметанового раствора трибромида бора при температуре -78оС в атмосфере азота. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали 3 ч. После охлаждения его сливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч, а затем экстрагировали этилацетатом, соединенные экстракты промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После обработки раствора активированным древесным углем растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, чтобы получить 0,63 г (3,06 ммоля, 42,9%)соединения из заголовка примера в виде белых кристаллов.
Пример для ссылок 8. 6,7-Диацетокси-3,4-дигидро-2-нафтойная кислота.
В раствор 0,7 г соединения, полученного в примере для ссылок 7, растворенного в 30 мл уксусного ангидрида, добавляли одну каплю серной кислоты и смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 30 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли простым эфиром и промывали последовательно водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки раствора над безводным сульфатом магния растворитель удаляли дистилляцией. Остаток смешивали с толуолом, а оставшуюся уксусную кислоту удаляли при помощи азеотропной дистилляции, чтобы получить 0,96 г (3,28 ммоля, 97,8%) соединения из заголовка примера.
П р и м е р 1. N-(2,5-дихлорфенил)-3,4-диацетоксифенилпропионамид.
2,5-Дихлоранилин (1,62 г, 10 мМ) и пиридин (1 мл) растворяли в 20 мл дихлорметана. В смесь добавляли 3,4-диацетоксифенилпропионил хлорид (2,62 г) при охлаждении льдом при перемешивании, затем перемешивали 15 мин при той же температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Соединенные экстракты промывали водным раствором кислого карбоната натрия, а затем разбавленной хлористоводородной кислотой. После сушки промытого экстракта над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали, чтобы получить 3,2 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления (ттп) 96-97оС.
П р и м е р ы 2-47. При помощи процедуры, аналогичной той, что описана в примере 1, синтезировали приводимые в табл. 1 соединения формулы I с
Figure 00000012

П р и м е р ы 48-66. При помощи процедуры, аналогичной описанной в примере 1, синтезировали следующие соединения формулы (Id) (табл. 2). В примерах 54 и 56 заместители (R1О)n содержат 4-оксигруппу и указанную группу в 3-позиции. В каждом из остальных примеров соответствующие заместители R1О одинаковы.
(R1O)
Figure 00000013
(Id)
П р и м е р 66. N-(2,5-дихлорфенил)-3,4-диоксифенилпропионамид.
Амид (1,0 г), полученный в примере 1, суспендировали в 20 мл метанола и в суспензию добавляли 10 мг металлического натрия, затем перемешивали в течение 2 ч до тех пор, пока суспензия не станет прозрачной. Реакционную смесь разбавляли 200 мл воды и подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой. Полученный в результате светло-желтый осадок собирали фильтрацией и подвергали рекристаллизации из этанола, чтобы получить 0,5 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления 130-131оС.
П р и м е р ы 67-83. При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 1, синтезировали следующие соединения формулы I е (табл. 3):
Figure 00000014

П р и м е р ы 84-86. При помощи процедуры, аналогичной той, что была использована в примере 1, синтезировали следующие соединения формулы I с (табл. 4):
Figure 00000015

П р и м е р 87. Смесь 1,63 г (6 мМ) оксисоединения из примера 66, 1,75 г (10 мМ) трет-бутоксигликокола и 2,06 г (10 мМ) ДСС в 30 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В конце этого времени растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле и элюировали объемной 1:1 смесью гексана и этилацетата, чтобы получить сложный эфир трет-бутоксигликокола оксисоединения. Весь продукт растворяли в 10 мл диоксана. При охлаждении льдом добавляли 20 мл 4 н. диоксана (НСl), затем смеси давали возможность отстояться при охлаждении льдом в течение 1 ч. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток тщательно промывали по очереди диэтиловым простым эфиром и тетрагидрофураном, чтобы получить 2,1 г соединения из заголовка примера с температурой точки плавления выше 220оС.
П р и м е р ы 88-90. При помощи процедуры, аналогичной той, что была использована в примере 87, синтезировали следующие соединения формулы If (табл. 5):
2HCl
Figure 00000016

П р и м е р 91. N-(2,4-дихлорфенил)-6,7-диацетокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтамид.
В раствор 0,17 г (0,58 ммоля) соединения (полученного в примере для ссылок 4, растворенного в 6 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилфермамида и смесь охлаждения до 0оС. После добавления 0,4 г оксалилхлорида температуру смеси поднимали до комнатной и смесь перемешивали 2 ч. Затем растворитель полностью удаляли дистилляцией. Остаток растворяли в 6 мл дихлорметана и в раствор добавляли 0,113 г (0,7 ммоля) 2,4-дихлоранилина и 0,071 мг (0,7 ммоля) триэтиламина. После перемешивания в течение 3 ч смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната калия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли дистилляцией. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, чтобы получить в результате 0,201 г (0,461 ммоля, 79,2% ) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 166-168оС.
П р и м е р 92. N-(3-хинолил)-6,7-диацетокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтамид.
В раствор 0,17 г (0,58 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 4, растворенного в 6 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилформамида и смесь охлаждали до 0оС. После добавления 0,4 г оксалилхлорида температуру смеси поднимали до комнатной, затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь полностью освобождали от растворителя, остаток растворяли в 6 мл дихлорметана и в раствор добавляли 0,084 г (0,58 ммоля) 3-аминохинолина и 0,088 мг (0,82 ммоля) триэтиламина. После перемешивания смеси в течение 3 ч ее разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, чтобы получить 0,207 г (0,495 ммоля, 84,1%) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 194-196оС.
П р и м е р 93. N-(1-Адамантил)-6,7-диацетокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтамид.
В раствор 0,13 г (0,45 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 4, растворенного в 6 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилформамида и смесь охлаждали до 0оС. После добавления 0,4 г оксалилхлорида температуру поднимали до комнатной и смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь полностью освобождали от растворителя. Остаток растворяли в 6 мл дихлорметана и в раствор добавляли 0,067 г (0,58 ммоля) 1-адаментиламина и 0,068 мг (0,67 ммоля) триэтиламина. После перемешивания смеси в течение 3 ч ее разбавляли этилацетатом и последовательно промывали водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, чтобы получить 0,114 г (0,268 ммоля, 60,3% ) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 234-235оС.
П р и м е р 94. N-(2,4-дихлорфенил)-6,7-диацетокси-3,4-дигидро-2-нафтамид.
В раствор 0,075 г (0,26 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 8, растворенного в 5 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилформамида и смесь охлаждали до 0оС. После добавления 0,3 г оксалилхлорида температуру поднимали до комнатной, затем смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь полностью освобождали от растворителя. Остаток растворяли в 5 мл дихлорметана и в раствор добавляли 0,050 г (0,31 ммоля) 2,4-дихлоранилина и 0,089 мг (0,39 ммоля) триэтиламина. После того, как смесь перемешивали 3 ч, ее разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, чтобы получить 0,100 г (0,23 ммоля, 89,4%) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 180-182оС.
П р и м е р 95. N-(3-хинолил)-6,7-диацетокси-3,4-дигидро-2-нафтамид.
В раствор 0,082 г (0,28 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 8, растворенного в 5 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилформамида, и смесь охлаждали до 0оС. После добавления 0,3 г оксалилхлорида температуру поднимали до комнатной, затем смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь полностью освобождали от растворителя. Остаток растворяли в 5 мл дихлорметана, и в раствор добавляли 0,049 г (0,34 ммоля) 3-аминохинолина и 0,043 мг (0,42 ммоля) триэтиламина. После того, как смесь перемешивали 3 ч, ее разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через силикагель, чтобы получить 0,096 г (0,231 ммоля, 81,6%) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 214-216оС.
П р и м е р 96. N-(1-адамантил)-6,7-диацетокси-3,4-дигидро-2-нафтамид.
В раствор 0,072 г (0,25 ммоля) соединения, полученного в примере для ссылок 8, растворенного в 5 мл дихлорметана, добавляли одну каплю диметилформамида, и смесь охлаждали до 0оС. После добавления 0,3 г оксалилхлорида температуру поднимали до комнатной, затем перемешивали 2 ч. Реакционную смесь полностью освобождали от растворителя. Остаток растворяли в 5 мл дихлорметана, и в раствор добавляли 0,045 г (0,30 ммоля) 1-адамантиламина и 0,038 мг (0,37 ммоля) триэтиламина. После того, как смесь перемешивали 3 ч, ее разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой, разбавленным водным раствором кислого карбоната натрия и водным насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли дистилляцией. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, чтобы получить 0,082 г (0,194 ммоля, 78,4% ) соединения из заголовка примера, температура точки плавления 224-226оС.
Примеры изучения активности по промотированию ФРН.
Фурукава и др. установили, что L-М-клетки линии клеток фибробласта соединительной ткани мыши могут продуцировать и секретировать относительно большие количества ФРН, причем пирокатехинамины ускоряют такое продуцирование и секретирование ФРН (I.Biol. Chem, т. 261, с. 6039-6047, 1986). Следуя процедуре испытания, описанной в статье Фурукавы, но используя соединения настоящего изобретения и известные промоторы ФРН (эпинофрин, изопротеренол, Л-ДОПА и кофеиновую кислоту), анализировали активности по продуцированию и секретированию ФРН. Испытуемые соединения настоящего изобретения использовали в концентрации 10 γ/мл, а известные соединения использовали в концентрации 20 γ/мл.
Культуральную среду 199, содержащую 0,5% пептона, использовали для культивирования L-М-клеток. Примерно 5х104 L-М-клеток помещали в каждое углубление культурной пластины с 24 углублениями и выращивали в СО2-инкубаторе (37оС, 5% СО2) до слияния. После удаления культурной среды культивированные клетки промывали один раз культурной средой 199, содержащей 0,5% альбумина бычьей сыворотки (Франция V, Сигма). Испытываемые соединения добавляли до необходимой концентрации в культурную среду 199, содержащую 0,5% альбумина бычьей сыворотки, и обрабатывали 0,5 мл L-М-клеток. После культивирования L-М-клеток в инкубаторе СО2 в течение 24 ч среду извлекали и определяли уровень ФРН.
ФРН определяли с использованием ферментного иммуноанализа. Раствор (каждый 75 мл) антитела антимышиного β -ФРН (0,3 мк/г/мл, рН 9,6; Боерингер Маннгейм) пипеткой наносили в каждое углубление полистироловой пластины с 96 углублениями. После выдерживания пластины при комнатной температуре в течение 1 ч антитела удаляли при помощи трехкратного промывания моющим раствором. Раствор (50 мл) стандартного β -ФРН (фирма Уако Пью Кемикал Индастриз Лтд. ) или извлеченную среду (50 мл) для каждого из испытуемых соединений наносили пипеткой в каждое углубление. После выдерживания пластины при комнатной температуре в течение 6-8 ч стандартный β -ФРН или испытываемый раствор удаляли и каждое углубление промывали три раза. В каждое углубление пипеткой наносили раствор (50 мл) моноклонального антитела β -ФРН (100 мг/мл, рН 7,0; Боерингер Маннгейм), меченного β -галактозидазой. После выдерживания пластины при температуре 4оС в течение 15-18 ч меченные ферментом антитела удаляли, а углубления промывали три раза, затем наносили пипеткой раствор (100 мл) хлорфенол красного β -D-галактопиранозида (1 мг/мл, рН 7,3; Боерингер Маннгейм) в каждое углубление. Окраске давали возможность проявиться (2-3 ч при комнатной температуре), а поглощение определяли в диапазоне 570 нм. Количество ФРН вычисляли из стандартной кривой. Результаты выражали в виде относительного значения (%), которое вычисляли относительно количества ФРН, продуцированного и секретированного клетками, которые не обрабатывали испытываемыми соединениями. Числовые значения (% от контрольного) выражали в виде среднего значения для 3 углублений от контрольного (без добавления испытуемых соединений). Результаты приведены в табл. 6.
Отсюда следует, что соединения настоящего изобретения проявляют исключительно высокую активность в качестве промотора продуцирования и секретирования ФРН.

Claims (1)

  1. Способ получения производных фенола общей формулой
    Figure 00000017

    где A - водород;
    B - группа - (CH2)m - C(O) - N(R2)(R3), или A и B - вместе образуют группу общей формулы
    Figure 00000018
    Figure 00000019

    n = 2 или 3;
    каждый R1 одинаковый или различный водород, (C1 - C8)-алканоилгруппа, возможно замещенная карбоксильной группой или ее (C1- C3)-алкиловым эфиром, аминоацетиальная или карбамоильная группа, замещенная по атому азота C1 - C3-алкилом;
    бензоил или две группы R1 могут образовывать C1 - C3-алкилен свзующую группу;
    R2 - C1 - C16-алкил, моно-, ди- или трициклоалкил, необязательно замещенный фенилом, ароматическая гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 атомов в кольце, из которых по крайней мере один является серой и/или из которых один или два являются азотом, причем этот гетероцикл может быть сконденсирован с циклогексилом или фенилом и необязательно замещен 1 - 3-мя заместителями, выбранными из группы C1 - C3-алкил, карбоксильная группа или ее C1 - C4-алкиловый эфир, фенил, возможно замещенный 1 - 3-мя заместителями, выбранным из группы включающей галоген, C1 - C6-алканоил, C1 - C6-алкил, C1 - C3-алкоксигруппу, аминогруппу и бензоильную группу, возможно замещенную атомом галогена, инданильную группу;
    R3 - водород или фенил;
    m = 1 - 4 - целое число
    p и q = 1
    связь, обозначенная прерывистой линией, может быть одинарной или двойной;
    или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие галоидоангидрида общей формулы
    Figure 00000020

    где R1 имеет указанные значения, кроме водорода;
    A1 и B1 имеют значения, как и A и B но фрагмент -N(R2)(R3) заменен атомом галогена с амином общей формулы
    HN
    Figure 00000021

    переводом полученного соединения в соль и, в случае необходимости, снятием гидроксилзащитной группы.
    Приоритет по признакам:
    23.05.89 при А - водород, В - (CH2)mC(O)N(R2)(R3);
    07.08.89 при А и В вместе образующими группу общей формулы
    Figure 00000022
    Figure 00000023
SU904743989A 1989-05-23 1990-05-22 Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей RU2022961C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1-129334 1989-05-23
JP1129334A JPH0820288B2 (ja) 1989-05-23 1989-05-23 渦流量計
JP20422289 1989-08-07
JP1-204222 1989-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2022961C1 true RU2022961C1 (ru) 1994-11-15

Family

ID=26464760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743989A RU2022961C1 (ru) 1989-05-23 1990-05-22 Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2022961C1 (ru)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Buol. Chem., 1986, V.261, N 13p. 6039-6047. *
Патент JP N 1-151514, A 61K 31/19, 1989. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4474788A (en) Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
JP2020022507A (ja) カンナビノイドの生合成
JPS58118569A (ja) 二環式アミノ酸の新規な誘導体
AU596113B2 (en) 3-Amino-dihydro-(1)-benzopyrans and benzothiopyrans
BR112014021133B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
Dennis et al. Synthesis of 2-cyclopentene-1-glycine, an inhibitory amino acid analog
Hayashi et al. Facile preparation of optically pure (3S)-and (3R)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
EP0098713A2 (en) Benzoylpiperazine esters and a process for their production
AU602813B2 (en) Enantiomeric glutaramide diuretic agents
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
WO2024131603A1 (zh) 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
PT100672B (pt) Processo para a preparacao de intermediarios de sertralina e compostos assim obtidos
RU2022961C1 (ru) Способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей
NISHI et al. Studies on 2-Oxoquinoline Derivatives as Blood Platelet Aggregation Inhibitors. III. N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1, 2-dihydro-2-oxo-6-quinolyloxy)-butyramide and Related Compounds
EP0374048B1 (en) 4-Aminophenol derivatives and processes for preparing the same
US5290812A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process of preparing the same
CN114409643B (zh) 一种二氯苯基多取代哌嗪类化合物及其制备方法与应用
US4975455A (en) New heteroarotinoid compounds
Jeffs et al. Incorporation of phenylalanine and examination of norbelladines as precursors of the mesembrine alkaloids
US3517057A (en) Preparation of optically active amino acids
FR2498183A1 (fr) Nouveaux derives d'acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SU803859A3 (ru) Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй
US4992465A (en) 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
JPH02172956A (ja) エリスロ―３―（３，４―ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の新規製造法
CN113880815B (zh) 一类吲哚衍生物及其制备方法和用途