JPH0322867B2

JPH0322867B2 -

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Publication number: JPH0322867B2
Application number: JP60019483A
Authority: JP
Inventors: Satomi Takahashi; Yasuyoshi Ueda; Kazuhiko Yamada; Takehiko Yamane; Yoshibumi Yanagida; Yoshio Shimada; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1991-03-27
Also published as: JPS61178954A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、α−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルとりわ
け、光学活性な（αS，1S）体（）の効率的な
製造法に関し、（式中、星印（＊）は不斉炭素に対して（Ｓ）
配置を表わす。）優れたアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害
活性の為、抗高血圧剤としての利用が期待されて
いる種々のアミノ酸誘導体（）などに共通の（式中、

【式】

【式】等を示し、また（＊）印は不斉炭素原子に対して（Ｓ）配置を表わす。）製造中間体として極めて有用な（αS，1S）−α−
（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フエニル
酪酸エチル（）の前駆体を有利に製造すること
を目的とする。（式中、星印（＊）は不斉炭素原子に対して
（Ｓ）配置を表わす。）（従来の技術） α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチルの製造法として
は、既に次式に示す如く、β−ベンゾイルアクリ
ル酸エチル（）と（Ｓ）−アラニンベンジルエ
ステル（）をトリエチルルアミン存在下、いわ
ゆるミカエル（Michael）付加反応せしめた後に
水素添加分解によつてベンジル基を開裂する方法
が知られている（公開特許公報昭58−103364(1
１）、およびTetrahedron Letters、Vol25(11)、
1148、（1984年））。（αS，1S）……（）（αR，1S）……（）またその際、（Ｓ）−アラニンエステルを用いた
場合、好ましい（αS，1S）配置を有するジアス
テレオマー（）が優勢に生じ、結晶化させるか
またはシリーカゲルでクロマトグラフ分離するこ
とにより（αS，1S）ジアステレオマー（）が
取得できることが明らかにされている。（発明が解決しようとする問題点）しかしながら、この（Ｓ）−アラニンエステル
を用いる方法では、（Ｓ）−アラニンのエステル化
操作に加え、エステル化時に使用した酸と塩を形
成した（Ｓ）−アラニンエステルのアミノ基部分
を遊離化させる操作が必要であり、更にこのエス
テル自身、最終的にβ−ベンゾイルアクリル酸エ
チルに由来するエチルエステル部分を安定に保ち
つつ選択的に除去可能な基でなければならず、ベ
ンジルエステルもしくはtert−ブチルエステルな
ど比較的調製に手間どるエステルとすることが必
要である。またそれらの除去も水素添加分解ない
しはトリフルオロ酢酸処理といつた選択的エステ
ル分解除去に必須な複雑な操作が必要であるなど
（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ
−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの工業的
製造法としては操作性および経済性において種々
の難点を有している。（問題点を解決する為の手段およびその作用）本発明者らは、経済性に優れ簡便かつ効率的な
（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチル）アミノ
−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの工業的
製造法を確立すべく鋭意検討した結果、（Ｓ）−ア
ラニンのアルカリ金属塩をβ−ベンゾイルアクリ
ル酸エチルと反応させることにより極めて高収率
でα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチルが得られること、
さらに特定の制御された反応条件下に反応させる
ことにより（αS，1S）体ジアステレオマーを
（αS，1S）体に比較し極めて優先的に生成させ得
ることを見いだすとともに、付加反応後、当量の
酸を添加し中和するのみで、（αS，1S）体が選択
的に結晶として析出し、ほぼ純粋な（αS，1S）
体が簡便な操作で高収率に得られることを明らか
にして本発明を完成した。すなわち、本発明はβ−ベンゾイルアクリル酸
エチルと（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属イオン
を反応させることを特徴とする（αS，1S）体に
富むα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの製造法に関
し、制御された条件下に（αS，1S）体に比し
（αS，1S）体ジアステレオマーを優先的に合成す
る製造法に関するものである。以下に本発明を詳細に説明する。原料のtrans−β−ベンゾイルアクリル酸エチ
ルはベンゼンと無水マレイン酸のフリーデル・ク
ラフツアシル化反応、或いはグリオキシル酸とア
セトフエノンの脱水縮合反応といつた公知方法に
より得られるtrans−β−ベンゾイルアクリル酸
をエチルエステル化するなどして容易に合成する
ことができる。また、cis−β−ベンゾイルアク
リル酸エチルはtrans体の光照射により異性化し
て調製することができる。（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩の調製方法
としては、（Ｓ）−アラニンを化学量論的必要量の
適当なアルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金
属炭酸塩の存在下、水あるいはアルコール類を溶
媒とし、室温或いは加温下撹拌するといつた簡便
な操作が採用できる。必要とあらば、溶媒を減圧
下溜去して（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩と
して単離することも可能である。また、β−ベン
ゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンの混
合物中にアルカリ金属水酸化物、またはアルカリ
金属炭酸塩を添加して、反応系においてin situ
に、（Ｓ）−アラニンのこれら金属塩を調製するこ
とも可能である。 β−ベンゾイルアクリル酸エチルとアラニンの
アルカリ金属塩とのミカエル（Michael）付加反
応は、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノールなどのアルコール類、およびこれらア
ルコール類と水や酢酸エチルを含む溶媒あるいは
これらの混合物などを用いて行なうことができる
が、通常はアルコール溶媒を用いるのが適当であ
る。不均一系での反応は別として、アルコール溶媒
を用いた均一系の付加反応は極めて速やかに進行
し、通常、室温下数分ないし１時間内に完結す
る。反応温度は特に限定されず（−10〜60℃）の
広範囲で行なえるが、生成するα−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル
酪酸エチルが反応系のようなアルカリに比較的不
安定なことから高温度での反応は好ましくない。
また、この生成物の反応系での不安定性は反応中
のみならず反応終了後も同様に認められ、経時的
な生成物含有量の減少とともに、ジアステレオマ
ー間の組成比においても変化が認められる。しか
し、反応終了後、使用したアルカリに対して当量
以上の酸、特に塩酸、硫酸のような鉱酸を加え、
系を酸性化すると生成物の変化は認められなくな
り、安定化でき、その後の操作が容易となる。特
に操作温度が５℃を越える場合は必須である。 α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オ
キソ−γ−フエニル酪酸エチルの単離は、常法ど
うり、アルカリを酸で中和後、溶媒を減圧溜去し
て結晶化することによつて容易になし得るが、必
要とあらば溶媒を減圧溜去後、残査に水を加え、
PH8.5〜５でジクロルメタン等で抽出して、通常
の操作により単離することも可能である。無論、
単離せずに次の還元操作に移り、α−（１−カル
ボキシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチル
として単離することもできる。 β−ベンゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−ア
ラニンの金属塩とのミカエル（Michael）付加反
応により、（αS，1S）体ジアステレオマーの生成
率を選択的に高める好ましい反応条件は反応試剤
の組み合せにより異なるが、大きく影響をおよぼ
す要因としては、（Ｓ）−アラニンの金属塩の種
類、反応手順、反応濃度などがあげられる。アル
カリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリ
ウムが適している。エタノールを反応溶媒として
使用する場合は、（Ｓ）−アラニンをリチウムおよ
びカリウムの塩とすることが望ましいが、使用す
る−β−ベンゾイルアクリル酸エチルのtrans、
或いはcis配置によつて最も好ましい（Ｓ）−アラ
ニンのアルカリ金属塩は異なつてくる。すなわ
ち、trans−β−ベンゾイルアクリル酸エチルの
場合は（Ｓ）−アラニンのリチウム塩が、またcis
−β−ベンゾイルアクリル酸エチルの場合はカリ
ウム塩が最も高い（αS，1S）体ジアステレオマ
ー生成率を示す。このように使用するβ−ベンゾイルアクリル酸
エチルの異性体の種類によつて最適条件が大きく
異なり、好適な条件を一律に規定することは出来
ないが、trans体の場合は、（Ｓ）−アラニンのリ
チウム塩に対して当量ないしは過剰量のβ−ベン
ゾイルアクリル酸エチルを用い、（Ｓ）−アラニン
のリチウム塩を５分ないし１時間かけてゆつくり
添加してゆくのが好ましく、反応系の濃度につい
ても1000mMを越さない濃度、好ましくは50〜
800mM、さらに好ましくは50mM〜500mMと比
較的低い濃度での反応が適している。一方、cis
体の場合は、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩と−β
−ベンゾイルアクリル酸エチルを高濃度に一挙に
混合反応させる方が好ましい。いずれの場合も、
添加終了後５分ないし１時間のうちに付加反応は
完結する。また反応温度を変化させても、特にジ
アステレオマ−組成比はあまり影響されない。総合的にtrans体とcis体を比較した場合、生成
するα−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−
オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの（αS，
1S）／（αR，1S）ジアステレオマ−比は、trans
体の方が高い傾向にあり、以上の好適な条件を採
用するとtrans体で（αS，1S）／（αR，1S）比
を４〜５、またcis体で２〜３とすることが可能
である。生成物は、付加反応後、反応系に速やかに塩
酸、硫酸などの酸を加え、生成したα−（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエ
ニル酪酸エチルの金属塩を、α−（１−カルボキ
シエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪
酸、或いはその塩酸塩や硫酸塩に変換し、ジアス
テレオマ−混合物として単離することもできる
が、エタノール溶媒の場合は反応液を冷却しつつ
使用したアルカリに対して当量の塩酸を加え撹拌
するだけで、光学的にほぼ純粋な（αS，1S）ジ
アステレオマ−が結晶として析出し、極めて高い
回収率で目的物のみを単離することが可能であ
る。この操作を利用すると、通常の合成反応操作
では必須の煩雑な光学分割が不要となり極めて効
率的に（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルを
製造することができる。また、エタノールを溶媒とする付加反応液に使
用したアルカリに対して当量以上の硫酸を加え、
α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキ
ソ−γ−フエニル酪酸エチルで単離することなく
次の還元操作を連続的に実施することができる。
「α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキ
ソ−γ−フエニル酪酸エチルのα−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチルへ
の接触還元は、少量の酸（硫酸、塩酸、リン酸な
ど）の存在下、たとえば、アルコール（好ましく
はエタノール）またはカルボン酸（たとえば酢
酸）のような極性のプロトン性溶媒中、穏やかに
収率よく進行する。適当な触媒の例としてはラネ
−ニツケルおよびパラジウムまたは白金などを挙
げることができる。１例として、パラジウムカ−ボンを用いる反応
例についてのべるとα−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルに
対し２％〜70％程度のパラジウムカーボンを加え
０℃〜50℃好ましくは20℃〜40℃で、エタノール
等のアルコールを溶媒として、数時間〜30時間反
応させることによりほぼ定量的にα−（１−カル
ボキシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチル
に変換することができる。もちろん触媒量を増加
することにより、反応時間の短縮も可能である。反応終了後は、触媒を分離後、アルカリ（例え
ば水酸化ナトリウム）で酸を中和し、溶媒を除去
後再結晶などを行つて（αS，1S）α−（１−カル
ボキシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチル
の高純度結晶として得ることができる。また原料
として（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルを
用いると（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチ
ル）−γ−フエニル酪酸エチルを得ることができ
る。（実施例）以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、も
とより本発明はこれに限定されるものではない。分析にあたつては、高速液体クロマトグラフイ
−（HPLC）による部分が多いが、先述した如く、
α−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキ
ソ−γ−フエニル酪酸エチルはアルカリ性で若干
不安定で、また（αS，1S）体は（αR，1S）体に
熱力学的に変換しやすいことから、被験液は充分
酸性化して組成変化を停止した後分析に供した。
また分析には下記条件を使用した。カラム：Finepak SIL C₁₈（日本分光(株)製）
（4.6mmID×250mm）移動相：60mMリン酸緩衝液（PH2.5）／アセ
トニトリル＝85／15（Ｖ／Ｖ）流速：1.5ml／min 検出：210nm 内部標準：５−ベンジルヒダントインなお、本HPLC分析においては、α−（１−カ
ルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエ
ニル酪酸エチルおよびα−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチルの（αS，
1S）、（αR，1S）等ジアステレオマ−の分離定量
が可能であり、実施例中の異性体含有量等の分析
は本法によつた。実施例１ trans−β−ベンゾイルアクリル酸エチル（以
下ｔ−EBAとする）37mgをエタノール0.5mlに溶
かした溶液中に表−１に示す（Ｓ）−アラニンの
アルカリ金属（0.18mmol）またはアルカリ土類
金属（0.09mmol）をエタノール0.5mlに溶かした
溶液を室温で迅速に加えて、そのまま５分間撹拌
後、酸を添加して反応を停止させて、HPLCにて
生成物の分析を行ない、以下に示す様なα−（１
−カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−
フエニル酪酸エチルの生成を認めた。

【表】実施例２小型試験管に（Ｓ）−アラニンのリチウム塩30
mgを計り込み、表−２に示す各種溶媒2.5mlで洗
い込んだ。室温下、マグネチツクスターラーで撹
拌しつつ、ついでこれにｔ−EBA120μl（135mg）
をそれぞれ加え付加反応を実施した。適宜酸を加
え反応を停止後HPLCにて生成物を分析して表−
２に示す様なα−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの生成
を認めた。

【表】実施例３ 100ml容の三ツ口丸底フラスコにｔ−
EBA1.02gおよび（Ｓ）−アラニン228mgとエタノ
ール30mlを加え、室温下マグネチツクスターラー
で撹拌した。この懸濁液に水酸化リチウム60mgを
含むエタノール溶液20mlを30分かかつて連続的に
添加すると反応液は次第に透明となり均一化し
た。そのまま５分撹拌後、この溶液に硫酸150μl
加え反応を停止させて、HPLCにて生成物の分析
を行ない、α−（１−カルボキシエチル）アミノ
−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチル676mgの
生成を認めた〔（αS，1S）／（αR，1S）＝（65／
35）〕。実施例４ｔ−EBA73mgに（Ｓ）−アラニンのカリウム塩
46mgを表−３に示す量のエタノールに溶かした溶
液を室温で迅速に加えて、そのまま５分間撹拌
後、実施例１と同様に分析を行ない、以下の結果
を得た。

【表】実施例５ｔ−EBA73mgに（Ｓ）−アラニンのリチウム塩
34mgをエタノール１mlに溶かした溶液を室温下表
−４に示す添加速度で加え入れ、添加後、３分間
撹拌を続け、実施例１と同様に分析を行ない、以
下の結果を得た。

【表】実施例６ｔ−EBA73mgを表−５に示す量のエタノール
に溶かした溶液に、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩
46mgをエタノール１mlに溶かした溶液を室温で３
分間かけて加え入れ、添加後、３分間撹拌した。
以下、実施例１と同様に分析を行ない以下の結果
を得た。

【表】実施例７ｔ−EBAのかわりにcis−β−ベンゾイルアク
リル酸エチル（以下ｃ−EBAとする）を用いて
実施例１と同様の実験を行ない表−６に示す結果
を得た。

【表】実施例８ｃ−EBA190mgをエタノール0.5mlに溶かした
溶液に、（Ｓ）−アラニンのカリウム塩118mgをエ
タノール0.5mlに溶かした溶液を室温で迅速に加
えて、そのまま３分間撹拌後、実施例１と同様に
分析を行ない、α−（１−カルボキシエチル）ア
ミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチル245
mgの生成を認めた〔（αS，1S）／（αR，1S）＝
69／31〕。実施例９ｔ−EBA2.59gをエタノール77mlに溶かした溶
液に、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩0.603gをエタ
ノール42.6mlに溶かした溶液を室温で30分間かけ
て添加した。添加終了後さらに５分間撹拌した
後、濃塩酸0.529mlを加え、氷水で冷却し種晶と
して（αS，1S）体67.9mgを添加して撹拌し、晶
析を行なつた。４時間後析出した結晶を取し、
EtOHで洗浄、乾燥後α−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチ
ル1.27gを得た（αS，1S）／（αR，1S）＝95／
５〕。 mp 200〜225℃（分解） ′Ｈ−NMR（DMSO−d6）：1.0〜1.4（ｔ，6H）、
3.2〜5.0（ｍ，8H）7.3〜8.1（ｍ，5H）。 IR（cm^-1）：（KBr disk）3070，1735，1680.1620，
1580 〔α〕²³ _D＝＋26.8（Ｃ＝1.0，Ｎ−HCl）実施例 10 ｃ−EBA680mgをエタノール1.8mlに溶かした
溶液に（Ｓ）−アラニンのカリウム塩422mgをエタ
ノール1.8mlに溶かした溶液を室温で迅速に加え
て、そのまま３分間撹拌後、H₂SO₄327mg
（3.3mmol）を加えて反応を停止させ、水−ヘキ
サンに分配した。分離した水層にトリエチルアミ
ン333mgを加えて、ジクロルメタンで３回抽出し、
ジクロルメタン層を無水硫酸マグネシウムで脱水
後、エバポレートして溶媒媒を除去し、減圧にて
充分乾燥後、α−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチル507mg
を得た〔（αS，1S）／（αR，1S）＝73／27〕。参考例１実施例９で得られたα−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸0.4g
を8.0mlの1.6％（ｖ／ｖ）H₂SO₄−AcOHに溶解
し、これに0.1gの10％Pd／Ｃを加えて室温、常
圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引
過し、このH₂SO₄−AcOH溶液にＮ−NaOH2.5
mlを加えた後減圧濃縮し残留物を水に溶解する。
この水溶液をPH3.0に調節しジクロロメタンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮し
残渣を酢酸エチルで結晶化させα−（１−カルボ
キシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチル
0.25gを得た〔（αS，1S）／（αR，1S）＝99／
１〕。 mp：149〜149.5℃ ′Ｈ−NMR（CDCl₃）：1.1〜1.4（ｔ，3H）、1.4〜
1.6（ｄ，3H）、1.9〜2.3（ｍ，2H）、2.5〜2.9（ｍ，
2H）、3.2〜3.7（ｍ，2H）、4.0〜4.4（ｑ〜2H）、6.9
〜7.4（ｍ，5H）IR（cm^-1）：（KBr disk）3030，
2950，1740，1600 〔α〕²³ _D＝＋29.3（Ｃ＝1.0、MeOH）参考例２実施例９で得られたα−（１−カルボキシエチ
ル）アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸
0.20gを11.0mlの１％（ｖ／ｖ）H₂SO₄−EtOHに
溶解しこれに0.05gの10％pd／ｃを加えて室温、
常圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引
過し、このエタノール溶液を水酸化ナトリウム
で中和した後、溶媒を減圧留去した。残留物に水
を加えて溶解しジクロロメタンで抽出し、有機層
を減圧濃縮し残渣を酢酸エルで結晶化させα−
（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フエニル
酪酸エチル0.152gを得た〔（αS，1S）／（αR，
1S）＝99／１〕。参考例３ｔ−EBA10.2gをエタノール300mlに溶かした
溶液に、（Ｓ）−アラニンのリチウム塩2.4gをエタ
ノール160mlに溶かした溶液を室温で30分間かけ
て添加し、さらに５分間撹拌した後、濃硫酸4.4g
を加えて反応を停止した。このエタノール溶液を
減圧濃縮してEtOHを留去し残留物をｎ−ヘキサ
ンで洗浄した後これれに酢酸150mlを加え溶解し
た。これに1.65gの10％pd／ｃを加えて室温、常
圧下で水素添加を実施した。反応後触媒を吸引
過し、この硫酸−酢酸溶液にＮ−NaOH44.9mlを
加えた後、減圧濃縮し残留物を水に溶解した。こ
の溶液をPH3.0に調節しジクロロメタン300mlで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後減圧濃縮
し残渣を酢酸エチルで結晶化させα−（１−カル
ボキシエチル）アミノ−γ−フエニル酪酸エチル
4.0gを得た〔（αS，1S）／（αR，1S）＝95／５〕。実施例 11 ｔ−EBA616.0mgをエタノール18.2mlに溶かし
た溶液に（Ｓ）−アラニンのリチウム塩143.6mgを
エタノール10mlに溶かした溶液を室温で30分間か
けて添加し、そのまま５分間撹拌後5.0mlずつ試
験管にとり塩酸あるいは硫酸を加え、HPLCにて
生成物の経時的な安定性を検討し以下の結果を得
た。

【表】（発明の効果）以上、ミカエル（Michael）付加反応及びその
処理条件を整えれば、安価なtrans−β−ベンゾ
イルアクリル酸エチル或いはcis−β−ベンゾイ
ルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンの金属塩
から、（αS，1S）−α−（１−カルボキシエチル）
アミノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチル
（）を極めて高収率で得ることが可能であり、
本発明は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）
阻害剤の重要な製造中間体である（αS，1S）−α
−（１−カルボキシエチル）アミノ−γ−フエニ
ル酪酸エチル（）の極めて簡便かつ効率的な製
造法を提供するものである。

Claims

【特許請求の範囲】１（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩とtrans−
β−ベンゾイルアクリル酸エチルを、アルコール
もしくはアルコールを含む溶媒中で、反応物質が
各々1000mMを越えない濃度で付加反応せしめる
ことを特徴とする（αS，1S）体に富むα−（１−
カルボキシエチル）アミノ−γ−オキソ−γ−フ
エニル酪酸エチルの製造法。２反応物質の濃度が各々50mM〜800mMであ
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。３反応物質の濃度が各々50mM〜500mMであ
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。４アルカリ金属水酸化物を、反応物質（Ｓ）−
アラニンとtrans−β−ベンゾイルアクリル酸エ
チルの混合液中に添加することにより、反応系に
おいて、（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属塩を調製
しつつ付加反応する特許請求の範囲第１項記載の
製造法。５アルコールがエタノールである特許請求の範
囲第１項または第４項記載の製造法。６（Ｓ）−アラニンの金属塩が、リチウム塩で
ある特許請求の範囲第１項または第４項記載の製
造法。７付加反応後、（Ｓ）−アラニンのアルカリ金属
塩に対して当量以上の鉱酸を添加して生成物を安
定化せしめる特許請求の範囲第１項、第４項、第
５項および第６項の何れかの項記載の製造法。８（Ｓ）−アラニンのカリウム塩もしくはナト
リウム塩とcis−β−ベンゾイルアクリル酸エチ
ルを、アルコールもしくはアルコールを含む溶媒
中で付加反応せしめることを特徴とする（αS，
1S）体に富むα−（１−カルボキシエチル）アミ
ノ−γ−オキソ−γ−フエニル酪酸エチルの製造
法。９アルコールがエタノールである特許請求の範
囲第８項記載の製造法。１０付加反応後、（Ｓ）−アラニンのアルカリ金
属塩に対して当量以上の鉱酸を添加して生成物を
安定化せしめる特許請求の範囲第８項記載の製造
法。