DE69934084T2

DE69934084T2 - Verfahren zur herstellung von n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-prolin

Info

Publication number: DE69934084T2
Application number: DE69934084T
Authority: DE
Inventors: Tadashi Kakogawa-shi MOROSHIMA; Yoshifumi Kakogawa-shi YANAGIDA; Yoshihide Himeji-shi FUSE; Yasuyoshi Himeji-shi UEDA
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2019-09-23
Also published as: PL340685A1; EP1035131B1; KR100625553B1; HUP0100831A2; CZ292494B6; CZ20001897A3; US6271393B1; DE69934084D1; CN1200946C; IL136271A0; WO2000017229A1; KR20010032238A; CN1286695A; JP4307733B2; EP1035131A1; IL136271A; HUP0100831A3; ATE346086T1; SI20271A; ES2277446T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin der Formel (2) (nachfolgend ebenso als Lisinopril (2) bezeichnet) in hohen Ausbeuten und hoher Qualität und in einer wirtschaftlich vorteilhaften Weise in einem kommerziellen Maßstab. N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (2) (Lisinopril) ist eine Verbindung, die als ein gegen Bluthochdruck gerichtetes Mittel sehr nützlich ist.
HINTERGRUND DES STANDES DER TECHNIK
Lisinopril (2) kann leicht durch Hydrolyse von N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin der allgemeinen Formel (1) synthetisiert werden:
wobei R eine Alkylgruppe darstellt, indem eine Base in Gegenwart von Wasser verwendet wird, und anschließend alle basischen Bestandteile in der Hydrolysemischung unter Verwendung einer Säure neutralisiert werden. Bei dieser Gelegenheit ist es für die Isolierung des Lisinoprils (2) jedoch notwendig, Lisinopril (2) von den Salzen zu trennen (Salz der Trifluoressigsäure, das aus der Hydrolyse stammt, und das Salz, welches durch die verwendete Base und Säure gebildet wurde), welche in großen Mengen nebeneinander vorliegen.
In dieser Hinsicht umfasst das in EP 168769 oder J. Org. Chem. 53, 836–844 (1988) offenbarte Verfahren zum Beispiel die Hydrolyse von N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin mit Natriumhydroxid, das Ansäuern der Hydrolysemischung mit Salzsäure, das Entfernen sämtlicher entstandener, daneben vorliegender Substanzen, wie zum Beispiel Natriumchlorid, Trifluoressigsäure und/oder deren Natriumsalze, durch Behandlung auf einer Ionenaustauschsäule, durch das Einengen des die organische Base enthaltenden Eluats (der Eluent ist wässriges Ammoniak oder Pyridin-Wasser), durch das Einstellen des Konzentrats auf den isoelektrischen Punkt mit Salzsäure und die Rückgewinnung von Lisinopril (2), indem die Kristallisation desselben aus der Lösung des letzten Arbeitsschritts aus einer Mischung von Wasser und Ethanol, welche das Aminsalz enthält, das durch die vorstehende Einstellung auf den isoelektrischen Punkt gebildet wurde, herbeigeführt wird.
Das vorstehende Verfahren ist jedoch nicht nur im Betriebsablauf kompliziert, sondern auch mangelhaft in der Produktivität, da es notwendig ist, eine große Menge von Salzen durch Behandlung mittels Ionenaustausch zu entfernen und das Eluat wird verdünnt, so dass eine Ausstattung in großem Maßstab erforderlich ist, und ein langer Zeitraum und eine große Menge an Energie für die Konzentration des Eluats verschwendet werden. Darüber hinaus ist die Menge des Abwassers, das behandelt werden muss, einschließlich des Anteils, welcher sich aus der Behandlung der Ionenaustauschsäule zum Zwecke der Regeneration ergibt, enorm. Zusätzlich weist die Ionenaustauschsäule möglicherweise ein ernsthaftes Problem auf; es ist nämlich leicht möglich, dass verschiedene Mikroorganismen darin wachsen. In Anbetracht dieser und anderer Nachteile kann man unter dem Gesichtspunkt einer industriellen Herstellung von dem vorstehenden Verfahren kaum als einem vorteilhaften Verfahren sprechen.
In einem weiteren Beispiel, wie es in der japanischen Kokai-Veröffentlichung Hei-08-253497 veröffentlicht wird, wird zum Beispiel N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin mit Tetrabutylammoniumhydroxid hydrolysiert, das eine organische Base ist; die Hydrolysemischung wird anschließend mit Trifluoressigsäure neutralisiert, welches eine organische Säure ist, so dass ausschließlich ein organisches Salz, nämlich Tetrabutylammoniumtrifluoracetat, als Salzbestandteil gebildet werden kann, und Lisinopril (2) zurückgewonnen wird, indem man dasselbe an dessen isoelektrischem Punkt aus einem System gemischter Lösungsmittel, das aus Wasser und Ethanol zusammengesetzt ist, in Gegenwart der gesamten Menge des organischen Salzes zur Kristallisation veranlasst.
Jedoch kann auch das soeben vorstehend erwähnte Verfahren unter dem Gesichtspunkt der Ökonomie, der Sicherheit und der industriellen Praxis kaum als vorteilhaft bezeichnet werden, aufgrund der Verwendung von speziellen Reagenzien, wie zum Beispiel Tetrabutylammoniumhydroxid und Trifluoressigsäure. Weitere Verfahren für die Herstellung von Lisinopril werden in FR-A-2591226 (Ajinomoto) und JP-A-08253497 (Gedeon Richter) beschrieben.
Somit ist im Stand der Technik kein Verfahren zur Abtrennung von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (2) von dem vorstehend erwähnten Salz (den Salzen) in einer einfachen und effizienten und industriell vorteilhaften Weise bekannt.
Die vorliegende Erfindung hat zur Aufgabe, ein einfaches, effizientes und industriell vorteilhaftes Verfahren zur Trennung des Salzes und Lisinopril (2) bereitzustellen, welches durch alkalische Hydrolyse von N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin und die nachfolgende Neutralisierung der Reaktionsmischung gebildet wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zunächst erforschten die vorliegenden Erfinder die Umsetzbarkeit des Verfahrens, welches die Hydrolyse von N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin mit der anorganischen Base Natriumhydroxid und die Neutralisation der Reaktionsmischung mit der anorganischen Säure Salzsäure oder der organischen Säure Trifluoressigsäure umfasst, unter Bildung des anorganischen Salzes Natriumchlorid oder des Salzes einer organischen Säure Natriumtrifluoracetat, und welches die Rückgewinnung von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin umfasst, indem dasselbe aus einem Lösungsmittelsystem, wie zum Beispiel Wasser oder Ethanol, zur Kristallisation veranlasst wird, während eine große Menge solcher darin gelöster Salze zurückbleiben. Als ein Ergebnis wurde es offenbar, dass die Ausbeute bei der Rückgewinnung der Kristalle von Lisinopril (2) und das Ausmaß der Entfernung der Salze jeweils nicht zufrieden stellend sind. Es wurde ebenso gefunden, dass die Gegenwart solcher Salze in großen Mengen die Kristallkeimbildung und das Kristallwachstum von Lisinopril (2) verzögert und eine Verschlechterung der Kristalleigenschaften verursacht, wodurch die Filtrierbarkeit herabgesetzt wird. Es wurde somit gefunden, dass diese Vorgehensweise ihre Grenzen aufweist.
Wenn jedoch die Salzkonzentration für die Kristallisation von Lisinopril (2) herabgesetzt wird, zeigte sich eine Tendenz zu Verbesserungen unter den vorstehenden Gesichtspunkten. Es wurde vorgeschlagen, dass die Herabsetzung der Salzkonzentra tion im Voraus notwendig und nützlich für die Rückgewinnung des Lisinoprils (2) durch Kristallisation ist. Als ein Ergebnis weiterer, ausführlicher Untersuchungen, welche unter diesem Gesichtspunkt durchgeführt wurden, gelangten die Erfinder zu der Auffassung, dass unter dem Gesichtspunkt der Beseitigung zweier verschiedener Arten von Salzen, nämlich des Salzes einer organischen Säure, welches durch die Trifluoressigsäure, die sich aus der Hydrolyse ergibt, und der für die Hydrolyse verwendeten anorganischen Base gebildet wird, und des anorganischen Salzes, das sich bei der Neutralisation aus der anorganischen Base mit der verwendeten anorganischen Säure bildet, sich ein optimales Trennungsverfahren für jedes Salz etablieren lassen sollte, entsprechend solchen Eigenschaften, wie zum Beispiel der Löslichkeit im Lösungsmittel und der Wechselwirkung mit Lisinopril (2).
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin der Formel (2) bereit:
aus N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin der allgemeinen Formel (1):
wobei R eine Alkylgruppe darstellt, welches Verfahren umfasst:
den ersten Schritt: Unterziehen des N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolins (1) einer alkalischen Hydrolyse in einem Lösungsmittelsystem, das aus einer gemischten Lösung, welche aus Wasser und einem hydrophilen, organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, wobei eine anorganische Base in einer Menge von n Moläquivalenten (n ≥ 3) pro Mol der vorstehenden Verbindung (1) verwendet wird,
den zweiten Schritt: Neutralisieren des Hydrolyseprodukts unter Verwendung einer anorganischen Säure in einer Menge von (n – 1) bis n Moläquivalenten (n ≥ 3) und
Trennen und Entfernen des anorganischen Salzes, das aus der vorstehenden anorganischen Base und der anorganischen Säure in der Reaktionsmischung gebildet wird, indem dasselbe zur Präzipitation aus einem Lösungsmittelsystem veranlasst wird, welches für die Herabsetzung der Löslichkeit des anorganischen Salzes geeignet ist,
wobei das Lösungsmittelsystem aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, und
den dritten Schritt: Herbeiführen der Kristallisation des Lisinoprils (2), welches in der Mischung nach Entfernung des anorganischen Salzes vorliegt, aus einem Lösungsmittelsystem an dessen isoelektrischem Punkt, wobei das Lösungsmittelsystem aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, und
dadurch die Rückgewinnung des Lisinoprils (2) in Form von Kristallen erfolgt, während die Salze zurückbleiben, welche hauptsächlich das von der Trifluoressigsäure stammende Salz einer organischen Säure in einem in der Mutterlauge gelösten Zustand umfassen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung macht es möglich, Lisinopril (2) mit einem verminderten Salzgehalt aus einer Lisinopril (2) und Salz enthaltenden Mischung in einer einfachen und wirksamen Weise abzutrennen und zurück zu gewinnen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In dem ersten Schritt wird jedes Mol von N²-(1(S)-Alkoxycarbony1-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) unter Verwendung von n Moläquivalenten (n ≥ 3) einer anorganischen Base in einem Lösungsmittelsystem hydrolysiert, das aus einem gemischten Lösungsmittel, welches aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird.
In der allgemeinen Formel (1):
(wobei R eine Alkylgruppe ist),
welche Formel das N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin darstellt, ist R eine unter alkalischen Bedingungen hydrolysierbare Gruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, noch stärker bevorzugt eine Ethylgruppe.
Das N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1), das verwendet werden soll, kann durch die Verfahren hergestellt werden, die zum Beispiel in den japanischen Kokai-Veröffentlichungen Hei-01-254651 und Hei-05-201882, EP 168769 oder J. Org. Chem. 53, 836–844 (1988) beschrieben sind.
Die anorganische Base, welche für die Hydrolyse des N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolins verwendet werden soll, ist nicht in besonderer Weise beschränkt, sondern umfasst unter anderem Hydroxide und Carbonate von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen. Als konkrete Beispiele einer solchen Base können unter anderem erwähnt werden: Alkalimetallhydroxide, wie zum Beispiel Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalimetallcarbonate, wie zum Beispiel Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; und Erdalkalimetallhydroxide, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Calciumhydroxid. Andere anorganische Basen können ebenso verwen det werden. Darunter sind basische Natriumverbindungen und basische Kaliumverbindungen bevorzugt. Unter dem Gesichtspunkt der Durchführbarkeit werden diese Basen bevorzugt in Form von wässrigen Lösungen verwendet. Es ist im Allgemeinen vorteilhaft, sie in Form von wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 20 bis 48 Gew.-% einzusetzen. Diese Basen können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere derselben können in Kombination verwendet werden. Zum Beispiel kann der erste Schritt vorzugsweise ausgeführt werden, indem ein Moläquivalent von Natriumhydrogencarbonat und (n – 1) Moläquivalente (n ≥ 3) von Natriumhydroxid verwendet werden.
Die anorganische Base, die in einer Menge von n Moläquivalenten eingesetzt wird, ist für die Hydrolyse von N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) erforderlich. Im Allgemeinen wird die Base in einer Menge von nicht weniger als 3 Moläquivalenten (n ≥ 3) in Bezug auf das N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) verwendet. Die anorganische Base kann zur Gänze auf einmal am Beginn zugegeben werden, oder der Reihe nach oder portionsweise, so dass der pH-Wert bei einem ausgewählten Wert gehalten oder während der Hydrolyse schrittweise verändert werden kann. Der endgültige pH-Wert der Reaktionsmischung beträgt vorzugsweise 12 oder mehr.
Während die Hydrolyse im Allgemeinen in einem wässrigen System durchgeführt werden kann, ist es ebenso möglich, die Hydrolyse in einer gemischten Lösung durchzuführen, die aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, welche Lösung die anderen organischen Lösungsmittel in einer Menge enthält, so dass sie keinen ungünstigen Einfluss ausüben. Das hydrophile organische Lösungsmittel, das enthalten sein soll, ist nicht in besonderer Weise beschränkt. Im Allgemeinen können einwertige Alkohole erwähnt werden, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und tert. Butanol, und in die sem Fall ist es bevorzugt, dass R in der allgemeinen Formel (1), welche N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin darstellt, das verwendet werden soll, den gleichen Rest wie die Alkylgruppe des vorstehend erwähnten Alkohols aufweist. Ethanol kann in besonders bevorzugter Weise verwendet werden, und in diesem Fall ist es bevorzugt, dass R in der allgemeinen Formel (1) eine Ethylgruppe darstellt. Wenn ein gemischtes Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, insbesondere ein gemischtes Lösungsmittel, das aus Wasser und einem solchen Alkohol wie vorstehend erwähnt zusammengesetzt ist, verwendet wird, beträgt das Mischungsverhältnis im Allgemeinen 1:1 bis 1:99, bevorzugt 1:1 bis 1:9, stärker bevorzugt 1:1 bis 1:7, jeweils bezogen auf das Gewicht.
Was die Betriebstemperatur in dem Hydrolyseschritt betrifft, ist eine besonders hohe Temperatur nicht erforderlich. Praktisch kann die Reaktion im Allgemeinen bei einer Temperatur von nicht mehr als 70°C, vorzugsweise nicht mehr als 60°C durchgeführt werden, bei der das Lösungsmittelsystem nicht einfriert, vorzugsweise bei 0 bis 50°C, stärker bevorzugt bei etwa 30°C.
In dem zweiten Schritt wird die Reaktionsmischung aus dem ersten Schritt unter Verwendung einer anorganischen Säure in einer Menge von (n – 1) bis n Moläquivalenten (n ≥ 3) neutralisiert, und das anorganische Salz, welches in der erhaltenen Mischung aus der vorstehenden anorganischen Base und der anorganischen Säure gebildet wird, wird entfernt, indem dasselbe zur Präzipitation aus einem Lösungsmittelsystem veranlasst wird, welches für die Herabsetzung der Löslichkeit des anorganischen Salzes geeignet ist, wie es aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird.
Die Menge der anorganischen Säure für die Neutralisation beträgt dem Grunde nach (n – 1) Moläquivalente in Bezug auf die Menge (n Moläquivalente) der im ersten Schritt verwendeten anorganischen Base, um das N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin zu hydrolysieren. Dies erfolgt deswegen, weil 1 Mol der anorganischen Base bei der Hydrolyse der Trifluoracetylgruppe verbraucht wird, und die sich ergebende Trifluoressigsäure und die anorganische Base ein Salz einer organischen Säure bilden. Wenn daher die anorganische Säure in einer solchen Menge verwendet wird, werden (n – 1) Moläquivalente des anorganischen Salzes zusätzlich zu einem Moläquivalent des Salzes einer organischen Säure gebildet, das aus der Trifluoressigsäure und der anorganischen Base gebildet wird, und somit wird der gesamte verwendete Bestandteil der anorganischen Base neutralisiert, um Salze zu bilden. Bei dieser Gelegenheit liegt der pH-Wert der Mischung in der Nähe des isoelektrischen Punktes von Lisinopril (2), und der pH-Wert beträgt im Allgemeinen 5,2 ± 0,4.
Während die anorganische Säure, die eingesetzt werden soll, nicht in besonderer Weise beschränkt ist, ist die Verwendung einer starken Säure unter dem Gesichtspunkt der Praktikabilität bevorzugt. Somit werden Salzsäure und Schwefelsäure unter anderem bevorzugt, und Salzsäure wird besonders bevorzugt. Diese anorganischen Säuren können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere derselben können in Kombination verwendet werden. Während diese anorganischen Säuren eingesetzt werden können, wie sie sind, können sie als Lösungen verwendet werden, die durch Verdünnung mit einem wässrigen Medium hergestellt werden.
Wenn eine anorganische Säure, deren Säurestärke stärker ist als Trifluoressigsäure, vorzugsweise Salzsäure, verwendet wird, kann das Ansäuern in vorteilhafter Weise bis zu einem Grad durchgeführt werden, der den isoelektrischen Punkt übersteigt, und die Menge der einzusetzenden anorganischen Säure, bezogen auf die verwendete anorganische Base (n Moläquivalen te), liegt innerhalb des Bereichs von mehr als (n – 1) bis zu n Moläquivalenten, wobei dieselben Moläquivalente des anorganischen Salzes wie des Bestandteils der verwendeten anorganischen Säure gebildet werden können. Bei dieser Gelegenheit nimmt die Menge des Bestandteils der Trifluoressigsäure, die nicht an der Salzbildung mit dem Bestandteil der anorganischen Base beteiligt ist, zu, so dass der pH-Wert der Mischung niedriger wird als der isoelektrische Punkt des Lisinoprils (2).
Wenn im Gegensatz dazu die anorganische Säure in einer Menge außerhalb des Bereichs von nicht weniger als (n – 1) Moläquivalenten bis n Moläquivalenten eingesetzt wird, oder wenn eine Säure verwendet wird, die schwächer ist als Trifluoressigsäure, in einer Menge von mehr als (n – 1) Moläquivalenten, jedoch nicht mehr als n Moläquivalenten, wird der Bestandteil der anorganischen Base oder der Bestandteil der anorganischen Säure nicht vollständig in diesem Schritt entfernt, sondern bleibt zum Teil in dem nächsten Schritt der Rückgewinnung des Lisinoprils (2) durch Kristallisation zurück und macht eine weitere Neutralisation notwendig, und Schwierigkeiten können ungünstigenfalls auftreten, zum Beispiel kann das bei dieser Gelegenheit gebildete Salz die gewünschten Kristalle verunreinigen oder die Kristallisierbarkeit des gewünschten Produkts verschlechtern.
In dem vorstehenden Verfahren ist die Zeit, während der die gesamte Menge der anorganischen Säure zugegeben werden soll, nicht in besonderer Weise beschränkt, jedoch beträgt sie im Allgemeinen nicht weniger als eine Viertelstunde, üblicherweise weniger als ein Drittel einer Stunde, vorzugsweise nicht weniger als eine halbe Stunde, und unter dem Gesichtspunkt der Produktivität oder dergleichen beträgt sie im Allgemeinen nicht mehr als 20 Stunden, üblicherweise nicht mehr als 10 Stunden, vorzugsweise nicht mehr als 5 Stunden.
Was das Lösungsmittelsystem betrifft, das für die Herabsetzung der Löslichkeit des anorganischen Salzes, das aus der erhalte nen Mischung durch Neutralisation gebildet wird, und für die Einleitung der Präzipitation desselben geeignet ist, ist die Verwendung eines hydrophilen organischen Lösungsmittels als ein schlechtes Lösungsmittel effizient, und es ist ebenso besonders praktikabel, ein gemischtes Lösungsmittelsystem zu verwenden, das aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser zusammengesetzt ist, oder darüber hinaus eine Ersetzung des Mediums durch ein hydrophiles organisches Lösungsmittel vorzunehmen. Das organische Lösungsmittel, welches unter solchen Gesichtspunkten ausgewählt werden soll, ist nicht in besonderer Weise beschränkt, sondern umfasst unter anderem in spezifischer Weise einwertige Alkohole, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und tert. Butanol; Aceton, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen. Andere hydrophile organische Lösungsmittel können ebenso verwendet werden. Insbesondere sind einwertige Alkohole, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt, und um die möglichen ungünstigen Wirkungen auf den menschlichen Körper für den Fall zu minimieren, dass Spurenmengen des Lösungsmittels in das Endprodukt gelangen, ist Ethanol besonders vorteilhaft. Diese Lösungsmittel können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere derselben können in Kombination verwendet werden. Bestimmte Arten anorganischer Salze können durch Präzipitation aus Wasser ebenso beseitigt werden.
Die Menge des hydrophilen organischen Lösungsmittels, das in dem vorstehenden Verfahren eingesetzt werden soll, kann nicht näher beschrieben werden, da sie unter anderem von der Art des verwendeten hydrophilen organischen Lösungsmittels und der Art des anorganischen Salzes abhängt, das beseitigt werden soll. Wenn ein organisches Lösungsmittel als ein schlechtes Lösungsmittel für anorganische Salze verwendet wird, nimmt zum Beispiel die prozentuale Beseitigung des anorganischen Salzes zu, wenn der Prozentsatz des organischen Lösungsmittels erhöht wird. Unter einem solchen Gesichtspunkt beträgt das Gewichtsverhältnis zwischen Wasser und dem hydrophilen organischen Lösungsmittel im Allgemeinen 4:1 bis 1:99, bevorzugt 1:1 bis 1:99, stärker bevorzugt 3:7 bis 1:99. Bestimmte Arten anorganischer Salze können aus Wasser ebenso präzipitiert werden. Als konkrete Beispiele solcher anorganischer Salze können unter anderem Kaliumsulfat und Calciumsulfat erwähnt werden. Die Arten anorganischer Salze können auf der Grundlage der Löslichkeiten in Wasser und in organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden, wobei auf Monographien und dergleichen auf dem einschlägigen Gebiet des Standes der Technik verwiesen wird, oder auf der Grundlage einfacher Experimente. Die ausgewählten Arten von anorganischen Salzen können durch Auswahl der Kombination der anorganischen Base und der anorganischen Säure gebildet werden.
Während das gebildete anorganische Salz rasch präzipitiert, erfordert Lisinopril (2) einen langen Zeitraum für die Kristallkeimbildung und das Kristallwachstum, so dass es möglich ist, eine bevorzugte Präzipitation des anorganischen Salzes zur Trennung und Entfernung desselben zu veranlassen. Ferner ist die Auswahl von besser geeigneten Bedingungen bevorzugt, zum Beispiel wird die Temperatur vorzugsweise auf einem niedrigen Niveau gehalten, zum Beispiel bei 0 bis 30 °C.
In dem vorstehenden Verfahren ist es stärker bevorzugt und effizienter, eine anorganische Säure, deren Säurestärke stärker ist als Trifluoressigsäure, als anorganische Säure zur Neutralisation zu verwenden, in einer Menge innerhalb eines Bereichs von mehr als (n – 1) bis zu n Moläquivalenten in Bezug auf die anorganische Base (n Moläquivalente), um dadurch die Ansäuerung in einem Ausmaß zu bewirken, so dass der isoelektrische Punkt überschritten wird. In diesem Bereich verstärkt insbesondere die Verwendung einer anorganischen Säure in einer zunehmenden Menge diese Wirkung, und die Verwendung der gleichen Zahl an Moläquivalenten (n Moläquivalente) der anorganischen Säure wie der anorganischen Base ist am meisten bevorzugt. Dadurch ist es möglich, eine bevorzugte Präzipitation des anorganischen Salzes und die nachfolgende Trennung desselben durch Filtration herbeizuführen, wobei kein oder nahezu kein Lisinopril (2) präzipitieren kann, als ein Ergebnis der Herabsetzung der Geschwindigkeit für die Kristallkeimbildung und des Kristallwachstums von Lisinopril (2) und einer Verbesserung der Löslichkeit desselben.
Das Präzipitat des anorganischen Salzes, welches in diesem Schritt aus der erhaltenen Mischung gebildet wurde, kann in einer einfachen und leichten Weise durch ein gewöhnliches Fest-Flüssigphasen-Trennungsverfahren, wie zum Beispiel die Abtrennung mittels einer Zentrifuge oder durch Druckfiltration, abgetrennt/entfernt werden.
Im dritten Schritt lässt man Lisinopril (2), das in der erhaltenen Mischung nach der Beseitigung des anorganischen Salzes vorliegt, aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, oder Wasser am isoelektrischen Punkt desselben auskristallisieren, wobei Kristalle von Lisinopril (2) zurückgewonnen werden, während man die Salze, deren Mehrheit ein von Trifluoressigsäure stammendes Salz einer organischen Säure darstellt, im gelösten Zustand in der Mutterlauge zurückbleiben lässt.
Wenn man Lisinopril (2), das in der Mischung vorliegt, die nach der Beseitigung des anorganischen Salzes im zweiten Schritt erhalten wurde, unter den Bedingungen des isoelektrischen Punktes auskristallisieren lässt, ist im Allgemeinen keine besondere Behandlung erforderlich, falls die Mischung sich bereits in der Neutralisierungsstufe im vorausgehenden Schritt am isoelektrischen Punkt befindet, als ein Ergebnis der Verwendung von (n – 1) Moläquivalenten der anorganischen Säure. Wenn die Mischung sich in einem angesäuerten Zustand befindet, die über den isoelektrischen Punkt hinausgeht, als ein Ergebnis der Verwendung der anorganischen Säure in einer Menge von mehr als (n – 1) Moläquivalenten bis n Moläquivalenten, ist es klug, den isoelektrischen Punkt unter Verwendung einer Base zu erreichen, um damit den Prozentsatz der Kristallisation von Lisinopril (2) zu erhöhen. Bei diesem Verfahren wird die Base im Allgemeinen in einer Menge von [(Anzahl der Moläquivalente der verwendeten anorganischen Base) minus (n – 1)] Moläquivalenten verwendet. Das bei dieser Gelegenheit gebildete neutrale Salz ist hauptsächlich aus einem von der Trifluoressigsäure stammenden Salz einer organischen Säure zusammengesetzt, wie vorstehend erwähnt, und es ist somit möglich, eine effiziente Kristallisation von Lisinopril (2) herbeizuführen, gefolgt von einer effizienten Abtrennung und Rückgewinnung desselben, während das vorstehende Salz in einem gelösten Zustand in dem Lösungsmittel für die Kristallisation von Lisinopril (2) zurück bleibt.
Die Base, welche zur Einstellung der Mischung auf den isoelektrischen Punkt verwendet werden soll, ist nicht in besonderer Weise beschränkt, sondern kann aus denjenigen anorganischen Basen ausgewählt werden, die im ersten Schritt für die Hydrolyse verwendet werden sollen. Darüber hinaus sind zum Beispiel Alkalimetallhydrogencarbonate, wie zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, wie zum Beispiel Magnesiumcarbonat und Calciumcarbonat, ebenso für die Verwendung geeignet. Darüber hinaus können auch wässriges Ammoniak und organische Basen, zum Beispiel Amine, wie zum Beispiel Triethylamin und Pyridin, verwendet werden. Jedoch sind basische Verbindungen des Natriums und basische Verbindungen des Kaliums bevorzugt. Diese können einzeln verwendet werden, oder zwei oder mehrere derselben können in Kombination verwendet werden.
Das Lösungsmittel für die Kristallisation von Lisinopril (2), welches in diesem Schritt eingesetzt werden soll, ist zum Beispiel Wasser, ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, oder eine Mischung derselben. Insbesondere ist die Verwendung eines gemischten Lösungsmittels, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung der Entfernbarkeit des von der Trifluoressigsäure und der Base stammenden Salzes einer organischen Säure und der Kristallisierbarkeit des Lisinoprils (2) bevorzugt. Das hydrophile organische Lösungsmittel, das eingesetzt werden soll, kann durch eines ersetzt werden, das unter solchen hydrophilen organischen Lösungsmitteln ausgewählt wird, welche im zweiten Schritt verwendet werden sollen. Jedoch ist die Verwendung derselben Art eines Lösungsmittelsystems, wie es im zweiten Schritt verwendet wird, bevorzugt, da eine solche Verwendung einfach und wirtschaftlich und daher vorteilhaft ist. Der Ersatz des hydrophilen organischen Lösungsmittels durch Wasser ist ebenso praktikabel und bevorzugt.
Während die Konzentration des Lisinoprils (2) für die Kristallisation desselben nicht in besonderer Weise beschrieben werden kann, da sie von der Verfahrenstemperatur, den Arten der verwendeten Base und der Menge derselben, der Zusammensetzung des Lösungsmittels für die Kristallisation und der Konzentration des daneben vorliegenden Salzes (der Salze) abhängt, ist es für die Verbesserung der Ausbeute bezüglich der Kristallisation auf der Stufe der Kristallisation bevorzugt, dass die Lösung eine Konzentration aufweist, die so hoch wie möglich ist. Unter dem Gesichtspunkt, die Kontamination von Kristallen durch das Salz (die Salze) zu verhindern, ist es jedoch ebenfalls von Bedeutung, dass die Konzentration nicht zu hoch ist. Praktisch wird die untere Grenze für die Konzentration vorzugsweise auf ein Niveau von nicht weniger als 5% festgesetzt, stärker bevorzugt von nicht weniger als 10%, während die obere Grenze für die Konzentration vorzugsweise auf ein Niveau von nicht mehr als 40% festgesetzt wird, stärker bevorzugt von nicht mehr als 30%. Üblicherweise kann die Kristallisation bei einer Konzentration von etwa 10 bis 25% vernünftig bewerkstelligt werden.
Die Konzentration der Salze, welche in der Mischung anlässlich der Kristallisation von Lisinopril (2) nebeneinander vorliegen, und welche hauptsächlich das von der Trifluoressigsäure stammende Salz einer organischen Säure enthalten, ist ebenso bedeutend unter dem Gesichtspunkt der Förderung eines guten Kristallwachstums. Obwohl die Salzkonzentration unter anderem von den Verfahrensbedingungen, der Temperatur und der Vorgehensweise sowie von den nebeneinander vorliegenden Arten neutraler Salze abhängt, und daher nicht allgemein beschrieben werden kann, soll sie im Allgemeinen nicht mehr als 15 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 10 Gew.-%, stärker bevorzugt nicht mehr als 8 Gew.-% betragen.
Die Temperatur, die bei der Kristallisation des Lisinoprils (2) verwendet werden soll, kann nicht in besonderer Weise beschrieben werden, da sie von der Zusammensetzung des Lösungsmittels für die Kristallisation, dem Verfahren und weiteren Faktoren abhängt. Praktisch wird jedoch der dritte Schritt bei einer Temperatur durchgeführt, die nicht höher als der Siedepunkt des Lösungsmittels für die Kristallisation ist, bei welcher das Lösungsmittel jedoch nicht gefrieren wird. Während eine besonders hohe Temperatur nicht erforderlich ist, führt der Anstieg der Temperatur zum Zeitpunkt der Kristallisation in günstiger Weise zu erhöhten Geschwindigkeiten der Kristallkeimbildung und des Kristallwachstums von Lisinopril (2). Unter einem solchen Gesichtspunkt wird das Verfahren vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 70°C ausgeführt, stärker bevorzugt bei etwa 50°C. Die Ausbeute der Kristalle kann gesteigert werden, indem zum Schluss auf nicht mehr als 20°C gekühlt wird, stärker bevorzugt auf nicht mehr als 10°C.
Die erhaltenen Kristalle von Lisinopril (2) können leicht durch ein gewöhnliches Fest-Flüssigphasen-Trennungsverfahren zurückgewonnen werden, wie zum Beispiel durch Trennung mittels Zentrifugation oder durch Druckfiltration, ohne dass ein besonderes Verfahren nötig ist. Somit können Kristalle von hoher Qualität effizient und in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Wenn bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin als das Substrat für die Reaktion, eine basische Verbindung des Natriums als anorganische Base und Salzsäure als anorganische Säure verwendet werden, wird zum Beispiel die Art der Ausführungsform wie folgt sein:
Im ersten Schritt wird die Hydrolyse in Wasser oder einer Mischung von Wasser und Ethanol unter Verwendung von n Moläquivalenten (n ≥ 3) der basischen Verbindung des Natriums als anorganische Base durchgeführt;
im zweiten Schritt wird die Reaktionsmischung unter Verwendung von n Moläquivalenten Salzsäure als anorganische Säure neutralisiert, und das erhaltene Natriumchlorid wird zu einer effizienten Präzipitation aus Ethanol oder einer Mischung von Ethanol und Wasser veranlasst und durch Filtration entfernt; und
im dritten Schritt wird ein Moläquivalent der basischen Verbindung des Natriums zu der Mischung nach der Beseitigung des Natriumchlorids gegeben, und während das erhaltene Natriumtrifluoracetat in einem gelösten Zustand in der erhaltenen Mischung von Ethanol und Wasser zurückbleibt, wird die effiziente Kristallisation des Lisinoprils (2) herbeigeführt, gefolgt von dem Sammeln der Kristalle.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, bei der zum Beispiel eine basische Verbindung des Kaliums als anorganische Base und Schwefelsäure als anorganische Säure verwendet wird, wird das Verfahren wie folgt lauten:
Im ersten Schritt wird die Hydrolyse in Wasser oder einer Mischung von Wasser und Ethanol unter Verwendung von n Moläquivalenten (n ≥ 3) der basischen Verbindung des Kaliums als der anorganischen Base durchgeführt;
im zweiten Schritt wird die Reaktionsmischung unter Verwendung von (n – 1) Moläquivalenten Schwefelsäure als anorganische Säure neutralisiert, um dadurch die Mischung auf den isoelektrischen Punkt des Lisinoprils (2) einzustellen, und das erhaltene Kaliumsulfat wird zu einer effizienten Präzipitation aus Wasser oder einer Mischung von Wasser und Ethanol veranlasst und durch Filtration entfernt; und
im dritten Schritt, während das Kaliumtrifluoracetat in einem gelösten Zustand in Wasser oder einer Mischung von Wasser und Ethanol zurückbleibt, lässt man Lisinopril effizient auskristallisieren, gefolgt von der Sammlung der Kristalle.
DIE BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung in näheren Einzelheiten. Sie sind jedoch keinesfalls beschränkend bezüglich des Umfangs der Erfindung.
Um die Reinheit zu überprüfen, wurde eine HPLC durchgeführt, und die Reinheit wurde nach dem Verfahren der absoluten Arbeitskurve (absolute working curve method)berechnet. Der Wassergehalt wurde durch das Karl-Fischer-Verfahren bestimmt. Der Natriumchlorid-Gehalt wurde unter Verwendung eines Ionenchromatographen bestimmt. Die HPLC-Bedingungen waren wie folgt:
[HPLC]

Säule: Capsule Pack UG-120 (Handelsname; 4,6 mm × 25 cm; Produkt von Shiseido Co.)
Lösungsmittel: 60 mM KH₂PO₄ (pH 2,8)/CH₃CN (90 : 10 (bezogen auf das Volumen))
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/Min.
Temperatur: 50°C
Nachweis: UV 210 nm

Beispiel 1
N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) (32,0 g) und 25,9 g 30 Gew.-%ige wässrige Lösung von NaOH wurden vermischt, und man ließ die Hydrolyse reaktion unter Rühren für etwa 4 Stunden fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung wurden 20,1 g konzentrierte Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 2,8 ± 0,5 einzustellen. Die erhaltene Lösung wurde zweifach mit Ethanol verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde auf das ursprüngliche Volumen eingeengt. Durch Wiederholung dieses Verdünnungs- und Konzentrations-Verfahrens wurde die Konzentration des Wassers auf 4 ± 2 Gew.-% herabgesetzt. Zu dieser Lösung wurde Ethanol gegeben, um die Konzentration von Lisinopril (2) auf 22 ± 2 Gew.-% einzustellen. Die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit 30 ml Ethanol gewaschen. Zu dem erhaltenen Filtrat wurden 16,1 g 15%ige wässrige Lösung von NaOH gegeben (der pH-Wert stellte sich auf 5,8 ein). Diese Lösung wurde auf 45°C erwärmt, Impfkristalle wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend für 2 Stunden auf 5°C gekühlt und darüber hinaus für 12 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 3 Portionen 70 Gew.-%igen Ethanols zu jeweils 30 ml gewaschen, wobei der Ethanol auf 5°C gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden der Vakuumtrocknung unterzogen (20 bis 50°C, von 30 mm Hg bis 1 mm Hg), um 22,7 bis 23,5 g (Ausbeute: 85 bis 88%) Lisinopril (2) Dihydrat zu ergeben. Die Reinheit betrug nicht weniger als 99%, der Wassergehalt betrug 8,2% und der Gehalt an Natriumchlorid betrug nicht mehr als 0,1 Gew.-%.
Beispiel 2
N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) (32,0 g) und 25,9 g 30 Gew.-%ige wässrige Lösung von NaOH wurden vermischt, und man ließ die Hydrolysereaktion unter Rühren für etwa 4 Stunden fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung wurden 13,9 g konzentrierte Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 5,2 ± 0,2 einzustellen. Die erhaltene Lösung wurde zweifach mit Ethanol verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde auf das ursprüngliche Volumen eingeengt. Durch Wiederholung dieses Verdünnungs- und Konzentrations-Verfahrens wurde die Konzentration des Wassers auf 4 ± 2 Gew.-% herabge setzt. Zu dieser Lösung wurde Ethanol gegeben, um die Konzentration von Lisinopril (2) auf 22 ± 2 Gew.-% einzustellen. Die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit 30 ml Ethanol gewaschen. Zu dem erhaltenen Filtrat wurden 15,0 g Wasser gegeben. Diese Lösung wurde auf 45°C erwärmt, Impfkristalle wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend für 2 Stunden auf 5°C abgekühlt und darüber hinaus für 12 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 3 Portionen 70 Gew.-%igen Ethanols zu jeweils 30 ml gewaschen, wobei der Ethanol auf 5°C gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden der Vakuumtrocknung unterzogen (20 bis 50°C, von 30 mm Hg bis 1 mm Hg), um 22,7 bis 23,5 g (Ausbeute: 85 bis 88%) Lisinopril (2) Dihydrat zu ergeben. Die Reinheit betrug nicht weniger als 99%, der Wassergehalt betrug 8,2% und der Gehalt an Natriumchlorid betrug nicht mehr als 0,1 Gew.-%.
Beispiel 3
N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) (32,0 g) und 25,9 g 30 Gew.-%ige wässrige Lösung von NaOH wurden vermischt, und man ließ die Hydrolysereaktion unter Rühren für etwa 4 Stunden fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung wurden 20,1 g konzentrierte Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 2,8 ± 0,5 einzustellen. Die erhaltene Lösung wurde zweifach mit Ethanol verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde auf das ursprüngliche Volumen eingeengt. Durch Wiederholung dieses Verdünnungs- und Konzentrations-Verfahrens wurde die Konzentration des Wassers auf 3 ± 2 Gew.-% herabgesetzt. Zu dieser Lösung wurden 5,0 g 48 Gew.-%ige wässrige Lösung von NaOH gegeben, (der pH-Wert stellte sich auf 5,7 ein), gefolgt von der weiteren Zugabe von Ethanol, um die Konzentration des Lisinoprils (2) auf 22 ± 2 Gew.-% einzustellen. Die erhaltene Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit 30 ml Ethanol gewaschen. Zu dem erhaltenen Filtrat wurden 12,0 g Wasser gegeben. Diese Lösung wurde auf 45°C erwärmt, Impfkristalle wurden zugege ben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend für 2 Stunden auf 5°C abgekühlt und darüber hinaus für 12 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 3 Portionen 70 Gew.-%igen Ethanols zu jeweils 30 ml gewaschen, wobei der Ethanol auf 5°C gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden der Vakuumtrocknung unterzogen (20 bis 50°C, von 30 mm Hg bis 1 mm Hg), um 22,7 bis 23,5 g (Ausbeute: 85 bis 88%) Lisinopril (2) Dihydrat zu ergeben. Die Reinheit betrug nicht weniger als 99%, der Wassergehalt betrug 8,2% und der Gehalt an Natriumchlorid betrug nicht mehr als 0,1 Gew.-%.
Beispiel 4
N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) (100,0 g) wurden zu einer gemischten Lösung gegeben, die aus 50,4 g 48 Gew.-%iger wässriger Lösung von NaOH und 39,3 g Ethanol zusammengesetzt ist, und die Hydrolysereaktion ließ man unter Rühren für etwa 4 Stunden fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung wurden 62,9 g konzentrierte Salzsäure gegeben. Ethanol wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben, um die Konzentration des Lisinoprils (2) auf 8 ± 2 Gew.-% einzustellen, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit 2 Portionen von Ethanol zu je 40 ml gewaschen. Zu dem erhaltenen Filtrat wurden 75,5 g 10 Gew.-%ige wässrige Lösung von NaOH gegeben, (der pH-Wert stellte sich auf 6,0 ein). Diese Lösung wurde auf 45°C erwärmt, Impfkristalle wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend für 2 Stunden auf 5°C gekühlt und darüber hinaus für 12 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 3 Portionen 70 Gew.-%igen Ethanols zu jeweils 30 ml gewaschen, wobei der Ethanol auf 5°C gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden der Vakuumtrocknung unterzogen (20 bis 50°C, von 30 mm Hg bis 1 mm Hg), um 65,9 bis 70,0 g (Ausbeute: 79 bis 84%) Lisinopril (2) Dihydrat zu ergeben. Die Reinheit betrug nicht weniger als 99%, der Was sergehalt betrug 8,2% und der Gehalt an Natriumchlorid betrug nicht mehr als 0,1 Gew.-%.
Beispiel 5
N²-(1(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) (30,0 g) und 17,0 g 38 Gew.-%ige wässrige Lösung von KOH wurden gemischt, und die Hyrolysereaktion ließ man unter Rühren für etwa 4 Stunden fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung wurden 6,9 g konzentrierte Salzsäure gegeben, um den pH-Wert auf 5,2 ± 0,5 einzustellen, und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit 15 ml Wasser gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde auf 45°C erwärmt, Impfkristalle wurden zugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, anschließend für 2 Stunden auf 5°C gekühlt und darüber hinaus für 12 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit drei Portionen Wasser zu jeweils 15 ml gewaschen, das auf 5°C gekühlt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden der Vakuumtrocknung unterzogen (20 bis 50°C von 30 mm Hg bis 1 mm Hg), um 20,0 bis 21,3 g (Ausbeute: 80 bis 85%) Lisinopril (2) Dihydrat zu ergeben. Die Reinheit betrug nicht weniger als 99%, der Wassergehalt betrug 8,2% und der Gehalt an Kaliumsulfat betrug nicht mehr als 0,1 Gew.-%.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin in einer einfachen, effizienten und gewerblich vorteilhaften Weise herzustellen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin der Formel (2):
aus N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin der allgemeinen Formel (1):
wobei R eine Alkylgruppe darstellt, wobei das Verfahren umfasst: den ersten Schritt: Unterziehen von N²-(1(S)-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-N⁶-trifluoracetyl-L-lysyl-L-prolin (1) einer alkalischen Hydrolyse in einem Lösungsmittelsystem, das aus einer gemischten Lösung, die aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, wobei eine anorganische Base in einer Menge von n Moläquivalenten (n 3) pro Mol der vorstehenden Verbindung (1) verwendet wird, den zweiten Schritt: Neutralisieren des Hydrolyseprodukts unter Verwendung einer anorganischen Säure in einer Menge von (n – 1) bis n Moläquivalenten (n 3) und Abtrennen und Entfernen des anorganischen Salzes, welches aus der vorstehenden anorganischen Base und der anorganischen Säure in der Reaktionsmischung gebildet wurde, indem dasselbe zur Präzipitation aus einem Lösungsmittelsystem veranlasst wird, welches für die Herabsetzung der Löslichkeit des anorganischen Salzes geeignet ist, wobei das Lösungsmittelsystem aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, und den dritten Schritt: Herbeiführen der Kristallisation von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (2), das in der Mischung vorliegt, nachdem das anorganische Salz entfernt wurde, aus einem Lösungsmittelsystem am isoelektrischen Punkt desselben, wobei das Lösungsmittelsystem aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, einem gemischten Lösungsmittel, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, und Wasser ausgewählt wird, und wobei dadurch die Rückgewinnung des N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolins (2) in der Form von Kristallen erfolgt, während die Salze zurückbleiben, welche hauptsächlich die von der Trifluoressigsäure stammenden Salze einer organi schen Säure in einem in der Mutterlauge gelösten Zustand umfassen.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1, wobei die im ersten Schritt verwendete anorganische Base ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat oder ein Erdalkalimetallhydroxid ist.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 2, wobei die im ersten Schritt verwendete anorganische Base eine basische Verbindung des Natriums oder eine basische Verbindung des Kaliums ist.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei im zweiten Schritt die anorganische Säure in einer Menge innerhalb eines Bereichs von über (n – 1) bis zu n Moläquivalenten (n 3) verwendet wird, und im dritten Schritt die Mischung nach Entfernen des anorganischen Salzes unter Verwendung einer Base in einer Menge von [(Moläquivalente der verwendeten anorganische Säure) – (n – 1)) Moläquivalenten auf den isoelektrischen Punkt eingestellt wird.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 4, wobei im zweiten Schritt die anorganische Säure in einer Menge von n Moläquivalenten (n 3) verwendet wird, und im dritten Schritt die Mischung nach Entfernen des anorganischen Salzes unter Verwendung von einem Moläquivalent einer Base auf den isoelektrischen Punkt eingestellt wird.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 4 oder 5, wobei im dritten Schritt die für die Einstellung auf den isoelektrischen Punkt verwendete Base eine anorganische Base ist, die aus den Alkalimetallhydroxiden, Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten, Erdalkalimetallhydroxiden und Erdalkalimetallcarbonaten ausgewählt wird.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 6, wobei im dritten Schritt die für die Einstellung auf den isoelektrischen Punkt verwendete Base eine basische Verbindung des Natriums oder eine basische Verbindung des Kaliums ist.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 7, wobei die im zweiten Schritt verwendete anorganische Säure Salzsäure oder Schwefelsäure ist.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Präzipitation des anorganischen Salzes im zweiten Schritt und die Kristallisation von N²-(1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-prolin (2) im dritten Schritt durch ein gemischtes Lösungsmittelsystem, das aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel zusammengesetzt ist, bewirkt wird.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 9, wobei das Gewichtsverhältnis von Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel in dem gemischten Lösungsmittel 4 : 1 bis 1 : 99 beträgt.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 10, wobei das hydrophile organische Lösungsmittel ein einwertiger Alkohol ist, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 11, wobei das hydrophile organische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren zur Herstellung nach den Ansprüchen 1 bis 12, wobei in der allgemeinen Formel (1) R eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 13, wobei in der allgemeinen Formel (1) R Ethyl ist.
Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1, wobei im zweiten Schritt das gebildete anorganische Salz Kaliumsulfat oder Calciumsulfat ist, und dieses durch Präzipitation aus Wasser entfernt wird.