ES2277446T3

ES2277446T3 - Proceso para la preparacion de n2-(1(s)-carboxi-3-fenilpropil)-l-lisil-l-prolina.

Info

Publication number: ES2277446T3
Application number: ES99944783T
Authority: ES
Inventors: Tadashi Moroshima; Yoshifumi Yanagida; Yoshihide Fuse; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1998-09-22
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2019-09-22
Also published as: IL136271A0; SI20271A; CN1286695A; KR20010032238A; JP4307733B2; ATE346086T1; PL340685A1; RU2220152C2; HUP0100831A3; CZ20001897A3; CN1200946C; HUP0100831A2; EP1035131B1; CZ292494B6; WO2000017229A1; EP1035131A1; EP1035131A4; DE69934084D1; US6271393B1; CA2311407A1

Abstract

Un proceso para producir N2-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina de la fórmula (2): a partir de una N2-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina de la fórmula general (1): en la cual R representa un grupo alquilo, que comprende: el primer paso: someter la N2-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N6-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) a hidrólisis alcalina en un sistema disolvente que se selecciona de entre una solución mixta compuesta de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua utilizando una base inorgánica en una cantidad de n equivalentes molares (n > 3) por mol del compuesto (1) anterior, el segundo paso: neutralizar el producto de hidrólisis utilizando un ácido inorgánico en una cantidad de (n-1) a n equivalentes molares (n > 3) y separar y retirar la sal inorgánica formada a partir de la base inorgánica y el ácido inorgánico anteriores en la mezcla de reacción haciendo que la misma se separe precipitada de un sistema disolvente adecuadopara reducir la solubilidad de la sal inorgánica, seleccionándose dicho sistema disolvente de un disolvente orgánico hidrófilo, un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua, y el tercer paso: hacer que la N2-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina (2) existente en la mezcla después de la eliminación de la sal inorgánica se separe cristalizada de un sistema disolvente en el punto iso-eléctrico del mismo, seleccionándose dicho sistema disolvente de un disolvente orgánico hidrófilo, un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua, y recuperar con ello la N2-(1(S)-carboxi-3-fenilprop-il)-L-silil-L-prolina (2) en forma de cristales en tanto que se retienen las sales que comprenden principalmente la sal de ácido orgánico derivada del ácido trifluoroacético en un estado disuelto en las aguas madres.

Description

Proceso para la preparación de N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para producir N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina de alta calidad de la fórmula (2) (a la que se hace referencia también en lo sucesivo como lisinopril (2)) con rendimientos altos y de una manera económicamente ventajosa en escala comercial. N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina (2) (lisinopril) es un compuesto muy útil como agente antihipertensivo.

1

Técnica anterior

El lisinopril (2) puede sintetizarse fácilmente por hidrólisis de una N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina de la fórmula general (1):

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en donde R representa un grupo alquilo, utilizando una base en presencia de agua y neutralizando luego todos los componentes básicos en la mezcla de hidrólisis utilizando un ácido. En dicha ocasión, sin embargo, es necesario, para aislar lisinopril (2), separar lisinopril (2) de las sales (sal de ácido trifluoroacético resultante de la hidrólisis y sal formada a partir de la base y el ácido utilizados) que coexisten en grandes cantidades.

En este sentido, el proceso descrito en el documento EP 168.769 o en J. Org. Chem., 53, 836-844 (1988), por ejemplo, comprende hidrolizar N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina con hidróxido de sodio, acidificar la mezcla de hidrólisis con ácido clorhídrico, separar todas las sustancias resultantes coexistentes tales como cloruro de sodio, ácido trifluoroacético y/o la sal de sodio del mismo por tratamiento en una columna de intercambio fónico, concentrar el material eluido que contiene base orgánica (siendo el eluyente amoníaco acuoso o piridina-agua), ajustar el concentrado al punto isoeléctrico con ácido clorhídrico y recuperar lisinopril (2) haciendo que el mismo se separe cristalizado de la solución de mezcla final aguaetanol que contiene la sal de amina formada por el ajuste anterior al punto isoeléctrico.

El proceso anterior, sin embargo, no sólo es complicado en su operación, sino también deficiente en productividad, dado que es necesario separar una gran cantidad de sales por tratamiento de intercambio iónico y el material resultante de la elución está diluido, por lo que se requiere equipo de gran escala, consumiéndose mucho tiempo y una gran cantidad de energía calorífica para la concentración del material eluido. Adicionalmente, la cantidad de agua residual a tratar, con inclusión de la porción resultante del tratamiento de regeneración de la columna de intercambio iónico, es enorme. Además, la columna de intercambio iónico plantea potencialmente un problema serio, a saber que la misma puede permitir fácilmente el crecimiento de diversos microorganismos en su interior. Teniendo en cuenta estos y otros inconvenientes, puede difícilmente decirse que el proceso anterior sea un proceso ventajoso desde el punto de vista de la producción industrial.

En otro ejemplo, como se expone en la Publicación Japonesa Kokai Hei-08-253497, por ejemplo, N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina se hidroliza con hidróxido de tetrabutilamonio, que es una base orgánica, después de lo cual la mezcla de hidrólisis se neutraliza con ácido trifluoroacético, que es un ácido orgánico, de tal modo que sólo puede formarse una sal orgánica, a saber trifluoroacetato de tetrabutilamonio, como el componente salino, y se recupera lisinopril (2) haciendo que el mismo se separe por cristalización en su punto isoeléc-
trico de un sistema disolvente mixto compuesto de agua y etanol en presencia de la cantidad total de la sal orgánica.

Sin embargo, puede difícilmente decirse asimismo que el proceso que acaba de mencionarse sea ventajoso desde el punto de vista de la economía, seguridad y práctica industrial debido al uso de reactivos especiales tales como hidróxido de tetrabutilamonio y ácido trifluoroacético.

Otros procesos para la fabricación de lisinopril se describen en los documentos FR-A-2591226 (Ajinomoto) y JP-A-08253497 (Gedeon Richter).

Así pues, en la técnica anterior no se conoce proceso alguno para separar N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina (2) de la sal o sales arriba mencionadas de una manera simple y eficiente, e industrialmente ventajosa.

La presente invención tiene como objeto proporcionar un proceso simple, eficiente e industrialmente ventajoso para separar la sal y el lisinopril (2) formados por hidrólisis alcalina de N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina y neutralización subsiguiente de la mezcla de reacción.

Sumario de la invención

En primer lugar, los autores de la presente invención investigaron la factibilidad del proceso que comprende hidrolizar N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina con la base inorgánica hidróxido de sodio y neutralizar la mezcla de reacción con el ácido inorgánico ácido clorhídrico o el ácido orgánico ácido trifluoroacético, con formación de la sal inorgánica cloruro de sodio o la sal del ácido orgánico trifluoroacetato de sodio, y recuperar N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina haciendo que la misma se separe cristalizada de un sistema disolvente tal como agua o etanol al tiempo que se retiene una gran cantidad de dichas sales disueltas en ella. Como resultado, se reveló que el rendimiento en la recuperación de cristales de lisinopril (2) y el grado de eliminación de las sales son ambos insatisfactorios. Se encontró también que la presencia de dichas sales en grandes cantidades retarda la formación de núcleos y el crecimiento de los cristales de lisinopril (2) y causa deterioro en la propiedad del cristal por lo cual se reduce la filtrabilidad. Se encontró por tanto que este enfoque tiene sus límites.

Sin embargo, cuando la concentración de sal para la cristalización del lisinopril (2) se redujo, se mostró una tendencia hacia mejoras en los aspectos anteriores. Se supuso que la reducción de la concentración de sal previamente es necesaria y útil para la recuperación de lisinopril (2) por cristalización. Como resultado de intensas investigaciones ulteriores realizadas desde este punto de vista, los autores de la invención pasaron a creer que, desde el punto de vista de la eliminación de dos clases de sales diferentes, a saber la sal del ácido orgánico formada por el ácido trifluoroacético resultante de la hidrólisis y la base orgánica utilizada para la hidrólisis, y la sal inorgánica formada por la neutralización de la base inorgánica y el ácido inorgánico utilizados, debería establecerse un método de separación óptimo para cada sal de acuerdo con propiedades tales como la solubilidad en el disolvente y la interacción con lisinopril (2).

Así pues, la presente invención proporciona un proceso para producir N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina de la fórmula (2):

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a partir de una N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina de la fórmula general (1):

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en la cual R representa un grupo alquilo, que comprende:

el primer paso: someter la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) a hidrólisis alcalina en un sistema disolvente que se selecciona de entre una solución mixta compuesta de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua utilizando una base inorgánica en una cantidad de n equivalentes molares (n \geq 3) por mol del compuesto (1) anterior,

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el segundo paso: neutralizar el producto de hidrólisis utilizando un ácido inorgánico en una cantidad de (n -1) a n equivalentes molares (n \geq 3) y

separar y retirar la sal inorgánica formada a partir de la base inorgánica y el ácido inorgánico anteriores en la mezcla de reacción haciendo que la misma se separe precipitada de un sistema disolvente adecuado para reducir la solubilidad de la sal inorgánica,

seleccionándose dicho sistema disolvente de un disolvente orgánico hidrófilo, un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua, y

el tercer paso: hacer que el lisinopril (2) existente en la mezcla después de la eliminación de la sal inorgánica se separe cristalizado de un sistema disolvente en el punto isoeléctrico del mismo,

recuperar con ello el lisinopril (2) en forma de cristales en tanto que se retienen las sales que comprenden principalmente la sal de ácido orgánico derivada del ácido trifluoroacético en un estado disuelto en las aguas madres.

El proceso de la presente invención hace posible separar y recuperar lisinopril (2) con un contenido reducido de sales a partir de una mezcla que contiene lisinopril (2) y sal de una manera simple y eficiente.

Descripción detallada de la invención

En el primer paso, cada mol de una N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) se hidroliza utilizando n equivalentes molares (n \geq 3) de una base inorgánica en un sistema disolvente seleccionado de entre un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua.

En la fórmula general (1):

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(siendo R un grupo alquilo),

que representa la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina, R es un grupo hidrolizable en condiciones alcalinas, preferiblemente un grupo alquilo, más preferiblemente un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono, todavía más preferiblemente un grupo etilo.

La N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) a utilizar puede prepararse por métodos descritos, por ejemplo, en la Publicación Japonesa Kokai Hei-01-254651, Publicación Japonesa Kokai Hei-05-201882, EP 168769 o J. Org. Chem., 53, 836-844 (1988).

La base inorgánica a utilizar para la hidrólisis de la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina no está restringida particularmente sino que incluye, entre otros, hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos. Como ejemplos específicos de dicha base, se pueden mencionar, entre otros, hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; e hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio. Pueden utilizarse también otras bases inorgánicas. Entre ellas, se prefieren compuestos básicos de sodio y compuestos básicos de potasio. Desde el punto de vista de la operatividad, estas bases se utilizan preferiblemente en la forma de soluciones acuosas. Por regla general es ventajoso utilizar las mismas en la forma de soluciones acuosas que tienen una concentración de 5 a 50% en peso, preferiblemente 20 a 48% en peso. Estas bases pueden utilizarse aisladamente o pueden utilizarse dos o más de ellas en combinación. Por ejemplo, el primer paso puede realizarse preferiblemente utilizando un equivalente molar de hidrogenocarbonato de sodio y (n -1) equivalentes molares (n \geq 3) de hidróxido de sodio.

Se requiere utilizar la base inorgánica en una cantidad de n equivalentes molares para la hidrólisis de la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1). Generalmente, la base se utiliza en una cantidad no menor que 3 equivalentes molares (n \geq 3) con relación a la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1). La base inorgánica puede añadirse toda de una vez desde el comienzo, o sucesivamente o poco a poco de tal modo que el pH pueda mantenerse en un valor seleccionado o modificarse gradualmente durante la hidrólisis. El pH final de la mezcla de reacción se hace preferiblemente que sea 12 o mayor.

Si bien la hidrólisis puede conducirse generalmente en un sistema acuoso, es también posible conducir la hidrólisis en una solución mixta compuesta de agua y un disolvente orgánico hidrófilo que contiene los otros disolventes orgánicos en una cantidad que no tenga influencia desfavorable alguna. El disolvente orgánico hidrófilo que puede estar contenido no está particularmente restringido. Generalmente, pueden mencionarse alcoholes monovalentes que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y t-butanol y, en dicho caso, se prefiere que R en la fórmula general (1) que representa la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina a utilizar sea el mismo que el grupo alquilo del alcohol arriba mencionado. Puede utilizarse más preferiblemente etanol y, en tal caso, se prefiere que R en la fórmula general (1) sea un grupo etilo. Cuando se utiliza un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, en particular un disolvente mixto compuesto de agua y un alcohol como se ha mencionado arriba, la relación de mezcla es generalmente 1:1 a 1:99, preferiblemente 1:1 a 1:9, y más preferiblemente 1:1 a 1:7, en peso.

Por lo que respecta a la temperatura de operación en el paso de hidrólisis, no se requiere una temperatura especialmente alta. En la práctica, la reacción puede llevarse a cabo generalmente a una temperatura no mayor que 70°C, preferiblemente no mayor que 60°C, a la cual el sistema disolvente no se congelará, preferiblemente a 0 hasta 50°C, de modo más preferible a aproximadamente 30°C.

En el segundo paso, la mezcla de reacción procedente del primer paso se neutraliza utilizando un ácido inorgánico en una cantidad de (n -1) a n equivalentes molares (n \geq 3), y la sal inorgánica formada en la mezcla resultante a partir de la base inorgánica y el ácido inorgánico anteriores se separa haciendo que la misma precipite en un sistema disolvente, que es adecuado para reducir la solubilidad de la sal inorgánica, como se selecciona de entre un disolvente orgánico hidrófilo, un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua.

La cantidad del ácido inorgánico para neutralización es básicamente (n -1) equivalentes molares con relación a la cantidad (n equivalentes molares) de la base inorgánica utilizada en el primer paso para minimizar la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina. Esto es debido a que se consume 1 mol de la base inorgánica en la hidrólisis del grupo trifluoroacetilo y el ácido trifluoroacético resultante y la base inorgánica forman una sal de ácido orgánico. Por esta razón, cuando el ácido inorgánico se utiliza en dicha cantidad, se forman (n -1) equivalentes molares de la sal inorgánica además de un equivalente molar de la sal de ácido orgánico formada a partir del ácido trifluoroacético y la base inorgánica, y por consiguiente el total del componente de la base inorgánica utilizado se neutraliza para formar las sales. En dicha ocasión, el pH de la mezcla se encuentra en la proximidad del punto isoeléctrico del lisinopril (2) y el valor de pH es por lo general aproximadamente 5,2 \pm 0,4.

Si bien el ácido orgánico a utilizar no está restringido particularmente, se prefiere el uso de un ácido fuerte desde el punto de vista de la practicabilidad. Así, se prefieren ácido clorhídrico y ácido sulfúrico entre otros, siendo particularmente preferido el ácido clorhídrico. Estos ácidos inorgánicos pueden utilizarse aisladamente o pueden utilizarse dos o más de ellos en combinación. Si bien estos ácidos inorgánicos pueden utilizarse como tales, los mismos se pueden utilizar como soluciones preparadas por dilución con un medio acuoso.

Cuando se utiliza un ácido inorgánico de acidez más fuerte que el ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido clorhídrico, la acidificación puede llevarse a cabo ventajosamente en una proporción que exceda del punto isoeléctrico y la cantidad del ácido inorgánico a utilizar, basada en la base inorgánica empleada (n equivalentes molares), está dentro del intervalo que va desde más de (n -1) hasta n equivalentes molares, por lo cual pueden formarse los mismos equivalentes molares de la sal inorgánica que del componente ácido inorgánico utilizado. En dicha ocasión, la cantidad del componente ácido trifluoroacético no implicada en la formación de sal con el componente de base inorgánica aumenta, de tal modo que el pH de la mezcla llega a ser menor que el punto isoeléctrico del lisinopril (2).

Por el contrario, cuando el ácido inorgánico se utiliza en una cantidad fuera del intervalo que va desde no menor que (n -1) equivalentes molares a n equivalentes molares o cuando se utiliza un ácido más débil que el ácido trifluoroacético en una cantidad mayor que (n -1) equivalentes molares pero no mayor que n equivalentes molares, el componente de base inorgánica o el componente de ácido inorgánico no se separa totalmente en este paso, sino que permanece en parte, en el paso siguiente de recuperación de lisinopril (2) por cristalización, se hace necesaria una neutralización adicional y pueden presentarse problemas desfavorablemente, por ejemplo la sal formada en dicha ocasión puede contaminar los cristales deseados o puede empeorar la cristalizabilidad del producto deseado.

En el procedimiento que antecede, el tiempo durante el cual debe añadirse la cantidad total del ácido inorgánico no está particularmente restringido pero por regla general no es menor que un cuarto de hora, usualmente no menor que un tercio de hora, preferiblemente no menor que media hora y, desde el punto de vista de la productividad o parámetros análogos, generalmente es no mayor que 20 horas, usualmente no mayor que 10 horas, y preferiblemente no mayor que 5 horas.

Por lo que respecta al sistema disolvente adecuado para reducir la solubilidad de la sal inorgánica e inducir la precipitación de la misma formada en la mezcla resultante de la neutralización, el uso de un disolvente orgánico hidrófilo como disolvente pobre es eficaz y es practicable también preferiblemente producir un sistema disolvente mixto compuesto de un disolvente orgánico hidrófilo y agua o, adicionalmente, realizar un reemplazamiento del medio por un disolvente orgánico hidrófilo. El disolvente orgánico a seleccionar desde tales puntos de vista no está restringido particularmente, pero incluye específicamente, entre otros, alcoholes monovalentes que contienen 1 a 4 átomos de carbono tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y terc-butanol; acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo y análogos. Pueden utilizarse también otros disolventes orgánicos hidrófilos. En particular, se prefieren alcoholes monovalentes que contienen 1 a 4 átomos de carbono y, para minimizar los posibles efectos adversos sobre el cuerpo humano en el caso de que sean arrastradas cantidades traza del disolvente en el producto final, es particularmente ventajoso el etanol. Éstos pueden utilizarse individualmente o pueden utilizarse en forma combinada dos o más de los mismos. Ciertas especies de sales inorgánicas pueden separarse asimismo del agua por precipitación.

La cantidad del disolvente orgánico hidrófilo a utilizar en el procedimiento anterior no puede especificarse, dado que depende de la especie de disolvente orgánico hidrófilo empleada y de la especie de sal inorgánica a eliminar, entre otros factores. Cuando se utiliza un disolvente orgánico como disolvente pobre para la sal inorgánica, por ejemplo, la eliminación porcentual de la sal inorgánica aumenta cuando se incrementa el porcentaje del disolvente orgánico. Desde dicho punto de vista, la relación en peso entre agua y el disolvente orgánico hidrófilo está comprendida generalmente entre 4:1 y 1:99, preferiblemente 1:1 a 1:99, más preferiblemente 3:7 a 1:99. Ciertas especies de sal inorgánica pueden separarse asimismo del agua por precipitación. Como ejemplos específicos de una sal inorgánica de este tipo, se pueden mencionar sulfato de potasio y sulfato de calcio, entre otros. La especie de sal inorgánica puede seleccionarse sobre la base de las solubilidades en agua y en disolventes orgánicos, acudiendo a monografías y similares en el campo pertinente de la técnica o basándose en experimentos simples. Las especies de sales inorgánicas seleccionadas pueden formarse por selección de la combinación de base inorgánica y ácido inorgánico.

Mientras que la sal inorgánica formada se separa por precipitación rápidamente, el lisinopril (2) requiere un largo periodo para formación de núcleos y crecimiento de los cristales, por lo que es posible provocar una precipitación preferencial de la sal inorgánica para separación y eliminación de la misma. Adicionalmente, se prefiere la selección de condiciones más adecuadas; por ejemplo, la temperatura se mantiene preferiblemente a un nivel bajo, por ejemplo 0 a 30°C.

El procedimiento anterior, es más preferido y eficiente utilizar un ácido inorgánico de acidez más fuerte que el ácido trifluoroacético como el ácido inorgánico para neutralización en una cantidad comprendida dentro del intervalo que va desde más de (n -1) hasta n equivalentes molares con relación a la base inorgánica (n equivalentes molares) para efectuar así la acidificación en un grado que exceda del punto isoeléctrico. En particular, en este intervalo, el uso del ácido inorgánico en una cantidad incrementada mejora el efecto y el uso de los mismos equivalentes molares (n equivalentes molares) del ácido inorgánico que de la base inorgánica es muy preferido. De este modo, es posible provocar la precipitación preferencial de la sal inorgánica y la separación subsiguiente de la misma por filtración, sin permitir precipitación alguna o prácticamente alguna de lisinopril (2), como resultado de una reducción en la tasa de formación de núcleos y el crecimiento de los cristales de lisinopril (2) y una mejora en la solubilidad del mismo.

El precipitado de sal inorgánica formado a partir de la mezcla resultante en este paso puede separarse/eliminarse de una manera simple y fácil por un procedimiento común de separación sólido-líquido tal como separación centrífuga o filtración a presión.

En el tercer paso, el lisinopril (2) existente en la mezcla resultante después de la eliminación de la sal inorgánica se deja cristalizar en un disolvente orgánico hidrófilo, un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico, o agua, en el punto isoeléctrico del mismo, con lo cual se recuperan cristales de lisinopril (2) mientras se deja que las sales, la mayoría de las cuales está constituida por una sal de ácido orgánico derivada del ácido trifluoroacético, permanezcan disueltas en las aguas madre.

Al dejar que el lisinopril (2) existente en la mezcla obtenida después de la eliminación de la sal inorgánica en el segundo paso cristalice en las condiciones del punto isoeléctrico, no se requiere tratamiento particular alguno si la mezcla se encuentra ya en el punto isoeléctrico en la etapa de neutralización del paso anterior como resultado del uso de (n -1) equivalentes molares del ácido inorgánico. Cuando la mezcla se encuentra en condiciones acidificadas que exceden del punto isoeléctrico como resultado del uso del ácido inorgánico en una cantidad mayor que (n -1) equivalentes molares hasta n equivalentes molares, es prudente alcanzar el punto isoeléctrico utilizando una base a fin de aumentar el porcentaje de cristalización del lisinopril (2). En dicho procedimiento, la base se utiliza generalmente en una cantidad de [(número de equivalentes molares del ácido inorgánico utilizado) menos (n -1)] equivalentes molares. La sal neutra formada en dicha ocasión está compuesta principalmente de una sal de ácido orgánico derivada de ácido trifluoroacético, como se ha mencionado arriba, y es posible por tanto causar una cristalización eficaz de lisinopril (2), seguido por separación y recuperación eficientes del mismo, mientras que se retiene la sal anterior en un estado disuelto en el disolvente de cristalización para lisinopril (2).

La base a utilizar en el ajuste de la mezcla al punto isoeléctrico no está limitada particularmente, sino que puede seleccionarse de entre las bases inorgánicas a utilizar en el primer paso de hidrólisis. Adicionalmente, hidrogenocarbonatos de metal alcalino tales como hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio y carbonatos de metales alcalinotérreos tales como carbonato de magnesio y carbonato de calcio, por ejemplo, son también adecuados para uso. Además, pueden utilizarse también amoníaco acuoso y bases orgánicas, por ejemplo aminas tales como trietilamina y piridina. Sin embargo, se prefieren compuestos básicos de sodio y compuestos básicos de potasio. Éstos pueden utilizarse individualmente o pueden utilizarse dos o más de ellos en combinación.

El disolvente de cristalización para lisinopril (2) a utilizar en este paso es, por ejemplo, agua, un disolvente orgánico hidrófilo o una mezcla de los mismos. En particular, el uso de un disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo se prefiere desde el punto de vista de la mejora de la separabilidad de la sal de ácido orgánico derivada de ácido trifluoroacético y la base y la cristalizabilidad del lisinopril (2). El disolvente orgánico hidrófilo a utilizar puede reemplazarse por uno seleccionado de entre los disolventes orgánicos hidrófilos a utilizar en el segundo paso. Sin embargo, se prefiere el uso de la misma clase de sistema disolvente utilizada en el segundo paso, dado que dicho uso es simple y económico, y por tanto ventajoso. El reemplazamiento del disolvente orgánico hidrófilo con agua es también practicable y preferido.

Si bien la concentración de lisinopril (2) para cristalización del mismo no puede especificarse particularmente dado que depende de la temperatura de operación, la especie de base utilizada y la cantidad de la misma, la composición del disolvente de cristalización y la concentración de la o las sales coexistentes, se prefiere, para mejora adicional en el rendimiento de cristalización en la etapa de cristalización, que la solución tenga una concentración tan alta como sea posible. Desde el punto de vista de la prevención de que los cristales se contaminen con la o las sales, sin embargo, es también importante que la concentración no sea demasiado alta. En la práctica, el límite inferior de concentración se establece preferiblemente a un nivel no inferior a 5%, más preferiblemente no inferior a 10%, mientras que el límite superior de concentración se establece preferiblemente a un nivel no mayor que 40%, más preferiblemente no mayor que 30%. Por lo general, la cristalización puede efectuarse juiciosamente a una concentración de aproximadamente 10 a 25%.

La concentración de las sales, coexistentes en la mezcla en la ocasión de cristalización del lisinopril (2) y que contienen principalmente la sal de ácido orgánica derivada de ácido trifluoroacético, es también importante desde el punto de vista de la promoción de un crecimiento satisfactorio de los cristales. Aunque depende de la concentración, la temperatura y el procedimiento de operación, así como de las especies de sales neutras coexistentes, entre otros factores, y por consiguiente no puede especificarse en términos generales, la concentración de sal debe ser por regla general no mayor que 15% en peso, preferiblemente no mayor que 10% en peso, y más preferiblemente no mayor que 8% en peso.

La temperatura a emplear en la cristalización del lisinopril (2) no puede especificarse particularmente, dado que la misma depende de la composición del disolvente de cristalización, el procedimiento y otros factores. Prácticamente, sin embargo, el tercer paso se realiza a una temperatura que no es mayor que el punto de ebullición del disolvente de cristalización pero a la cual el disolvente no cristalizará. Si bien no se requiere una temperatura especialmente alta, el aumento de temperatura durante la cristalización conduce favorablemente a tasas incrementadas de formación de núcleos y crecimiento de los cristales de lisinopril (2). Desde dicho punto de vista, la operación se realiza preferiblemente a una temperatura de 40 a 70°C, de modo más preferible a aproximadamente 50°C. El rendimiento de cristales puede aumentarse enfriando finalmente a una temperatura no mayor que 20°C, preferiblemente no mayor
que 10°C.

Los cristales resultantes de lisinopril (2) pueden recuperarse fácilmente por un procedimiento ordinario de separación sólido-líquido, tal como separación centrífuga o filtración a presión, sin procedimiento particular alguno. De este modo, pueden obtenerse cristales de alta calidad eficientemente y con rendimientos altos.

Cuando, en la práctica de la presente invención, se utiliza N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina como el sustrato de reacción, un compuesto básico de sodio como la base inorgánica y ácido clorhídrico como el ácido inorgánico, por ejemplo, el modo de realización será como sigue:

En el primer paso, se conduce la hidrólisis en agua o una mezcla de agua y etanol utilizando n equivalentes molares (n \geq 3) del compuesto básico de sodio como la base inorgánica;

en el segundo paso, la mezcla de reacción se neutraliza utilizando n equivalentes molares de ácido clorhídrico como el ácido inorgánico y el cloruro de sodio resultante se hace precipitar eficientemente en etanol o una mezcla de etanol y agua y se separa por filtración; y

en el tercer paso, se añade un equivalente molar del compuesto básico de sodio a la mezcla después de eliminación del cloruro de sodio y, mientras que el trifluoroacetato de sodio resultante se retiene en estado disuelto en la mezcla resultante de etanol y agua, se hace que el lisinopril (2) se separe eficientemente por cristalización, seguido por la recogida de los cristales.

En otra realización preferida en la cual se utiliza un compuesto básico de potasio, por ejemplo, como la base inorgánica y ácido sulfúrico como el ácido inorgánico, el proceso será como sigue:

En el primer paso, la hidrólisis se lleva a cabo en agua o una mezcla de agua y etanol utilizando n equivalentes molares (n \geq 3) del compuesto básico de potasio como la base inorgánica;

en el segundo paso, la mezcla de reacción se neutraliza utilizando (n -1) equivalentes molares de ácido sulfúrico como el ácido inorgánico para ajustar con ello la mezcla al punto isoeléctrico del lisinopril (2), y el sulfato de potasio resultante se hace precipitar eficientemente en agua o una mezcla de agua y etanol y se separa por filtración; y

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en el tercer paso, mientras que se retiene el trifluoroacetato de potasio en estado disuelto en agua o una mezcla de agua y etanol, se deja que el lisinopril (2) cristalice eficientemente, seguido por recogida de los cristales.

Modos óptimos para la realización de la invención

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, los mismos no son en modo alguno limitantes del alcance de la invención.

Para ensayo de la pureza, se realizó HPLC y se calculó la pureza por el método absoluto de la curva de trabajo. El contenido de agua se determinó por el método de Carl Fischer. El contenido de cloruro de sodio se determinó utilizando un cromatógrafo iónico. Las condiciones de HPLC eran como sigue:

[HPLC]

Columna: Capsule Pack UG-120 (marca comercial; 4,6 mm x 25 cm; producto de Shiseido Co.)

Disolvente: KH_{2}PO_{4} 60 mM (pH 2,8)/CH_{3}CN (90:10 (en volumen))

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 50°C

Detección: UV 210 nm.

Ejemplo 1

Se mezclaron N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) (32,0 g) y 25,9 g de una solución acuosa al 30% en peso de NaOH y se dejó transcurrir la reacción de hidrólisis con agitación durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 20,1 g de ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 2,8 \pm 0,5. La solución resultante se diluyó al doble con etanol y la solución diluida se concentró al volumen original. Por repetición de este procedimiento de dilución/concentración, se redujo la concentración de agua a 4 \pm 2% en peso. Se añadió a esta solución etanol para llevar la concentración de lisinopril (2) a 22 \pm 2% en peso. La mezcla resultante se agitó durante una hora. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 30 ml de etanol. Se añadieron al filtrado resultante 16,1 g de una solución acuosa al 15% de NaOH (siendo el pH resultante 5,8). Esta solución se calentó a 45°C, se añadieron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a 5°C durante 2 horas y se agitó ulteriormente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 3 porciones de 30 ml de etanol al 70% en peso enfriado a 5°C. Los cristales obtenidos se sometieron a secado a vacío (20 a 50°C, desde 30 mm Hg a 1 mm Hg), para dar 22,7 a 23,5 g (rendimiento: 85 a 88%) de lisinopril (2) dihidratado. La pureza no era inferior a 99%, el contenido de agua era 8,2% y el contenido de cloruro de sodio no era mayor que 0,1% en peso.

Ejemplo 2

Se mezclaron N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) (32,0 g) y 25,9 g) de solución acuosa al 30% en peso de NaOH, y se dejó transcurrir la reacción de hidrólisis con agitación durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 13,9 g de ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 5,2 \pm 0,2. La solución resultante se diluyó al doble con etanol y la solución diluida se concentró al volumen original. Por repetición de este procedimiento de dilución/concentración, se redujo la concentración de agua a 4 \pm 2% en peso. Se añadió a esta solución etanol para llevar la concentración de lisinopril (2) a 22 \pm 2% en peso. La mezcla resultante se agitó durante una hora. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 30 ml de etanol. Se añadieron al filtrado resultante 15,0 g de agua. Esta solución se calentó a 45°C, se añadieron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a 5°C durante 2 horas y se agitó ulteriormente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 3 porciones de 30 ml de etanol al 70% en peso enfriado a 5°C. Los cristales obtenidos se sometieron a secado a vacío (20 a 50°C, desde 30 mm Hg a 1 mm Hg), para dar 22,7 a 23,5 g (rendimiento: 85 a 88%) de lisinopril (2) dihidratado. La pureza no era inferior a 99%, el contenido de agua era 8,2% y el contenido de cloruro de sodio no era mayor que 0,1% en peso.

Ejemplo 3

Se mezclaron N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) (32,0 g) y 25,9 g) de solución acuosa al 30% en peso de NaOH y se dejó transcurrir la reacción de hidrólisis con agitación durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 20,1 g de ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 2,8 \pm 0,5. La solución resultante se diluyó al doble con etanol y la solución diluida se concentró al volumen original. Por repetición de este procedimiento de dilución/concentración, se redujo la concentración de agua a 3 \pm 2% en peso. Se añadieron a esta solución 5,0 g de una solución acuosa al 48% (en peso) de NaOH (con lo que el pH pasó a ser 5,7), seguido por adición ulterior de etanol para llevar la concentración de lisinopril (2) a 22 \pm 2% en peso. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 30 ml de etanol. Se añadieron al filtrado resultante 12,0 g de agua. Esta solución se calentó a 45°C, se añadieron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a 5°C durante 2 horas y se agitó ulteriormente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 3 porciones de 30 ml de etanol al 70% en peso enfriado a 5°C. Los cristales obtenidos se sometieron a secado a vacío (20 a 50°C, desde 30 mm Hg a 1 mm Hg), para dar 22,7 a 23,5 g (rendimiento: 85 a 88%) de lisinopril (2) dihidratado. La pureza no era inferior a 99%, el contenido de agua era 8,2% y el contenido de cloruro de sodio no era mayor que 0,1% en peso.

Ejemplo 4

Se añadió N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) (100,0 g) a una solución mixta compuesta de 50,4 g de solución acuosa al 48% en peso de NaOH y 39,3 g de etanol, y se dejó transcurrir la reacción de hidrólisis con agitación durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 62,9 g de ácido clorhídrico concentrado. Se añadió etanol a la solución resultante para llevar la concentración de lisinopril (2) a 8 \pm 2% en peso, y se continuó la agitación durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración y se lavó con 2 porciones de 40 ml de etanol. Se añadieron al filtrado resultante 75,5 g de una solución acuosa al 10% en peso de NaOH (con lo que el pH pasó a ser 6,0). Esta solución se calentó a 45°C, se añadieron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a 5°C durante 2 horas y se agitó ulteriormente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 3 porciones de 30 ml de etanol al 70% en peso enfriado a 5°C. Los cristales obtenidos se sometieron a secado a vacío (20 a 50°C, desde 30 mm Hg a 1 mm Hg), para dar 65,9 a 70,0 g (rendimiento: 79 a 84%) de lisinopril (2) dihidratado. La pureza no era inferior a 99%, el contenido de agua era 8,2% y el contenido de cloruro de sodio no era mayor que 0,1% en peso.

Ejemplo 5

Se mezclaron N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) (30,0 g) y 17,0 g) de solución acuosa al 38% en peso de NaOH, y se dejó transcurrir la reacción de hidrólisis con agitación durante aproximadamente 4 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 6,9 g de ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 5,2 \pm 0,5, y se continuó la agitación durante 1 hora más. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con 15 ml de agua. El filtrado resultante se calentó a 45°C, se añadieron cristales de siembra, y la mezcla se agitó durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a 5°C durante 2 horas y se agitó ulteriormente durante 12 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 3 porciones de 15 ml de agua enfriada a 5°C. Los cristales obtenidos se sometieron a secado a vacío (20 a 50°C, desde 30 mm Hg a 1 mm Hg), para dar 20,0 a 21,3 g (rendimiento: 80 a 85%) de lisinopril (2) dihidratado. La pureza no era inferior a 99%, el contenido de agua era 8,2% y el contenido de sulfato de potasio no era mayor que 0,1% en peso.

Utilizabilidad industrial

El proceso de la presente invención hace posible producir N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina de una manera sencilla, eficiente e industrialmente ventajosa.

Claims

1. Un proceso para producir N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina de la fórmula (2):

6

7

en la cual R representa un grupo alquilo,

que comprende:

el primer paso: someter la N^{2}-(1(S)-alcoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (1) a hidrólisis alcalina en un sistema disolvente que se selecciona de entre una solución mixta compuesta de agua y un disolvente orgánico hidrófilo, y agua utilizando una base inorgánica en una cantidad de n equivalentes molares (n \geqq 3) por mol del compuesto (1) anterior,

el segundo paso: neutralizar el producto de hidrólisis utilizando un ácido inorgánico en una cantidad de (n -1) a n equivalentes molares (n \geqq 3) y

el tercer paso: hacer que la N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina (2) existente en la mezcla después de la eliminación de la sal inorgánica se separe cristalizada de un sistema disolvente en el punto isoeléctrico del mismo,

recuperar con ello la N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-silil-L-prolina (2) en forma de cristales en tanto que se retienen las sales que comprenden principalmente la sal de ácido orgánico derivada del ácido trifluoroacético en un estado disuelto en las aguas madres.

2. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 1,

en el cual la base inorgánica utilizada en el primer paso es un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo.

3. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la base inorgánica utilizada en el primer paso es un compuesto básico de sodio o un compuesto básico de potasio.

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4. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1-3,

en el cual, en el segundo paso, el ácido inorgánico se utiliza en una cantidad comprendida dentro del intervalo que va desde más de (n -1) hasta n equivalentes molares (n \geqq 3) y,

en el tercer paso, la mezcla después de la eliminación de la sal inorgánica se ajusta al punto isoeléctrico utilizando una base en una cantidad de [(equivalentes molares del ácido inorgánico utilizado) - (n -1)] equivalentes molares.

5. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 4,

en el cual, en el segundo paso, el ácido inorgánico se utiliza en una cantidad de n equivalentes molares (n \geqq 3) y,

en el tercer paso, la mezcla después de la eliminación de la sal inorgánica se ajusta al punto isoeléctrico utilizando un equivalente molar de una base.

6. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 4 ó 5,

en el cual, en el tercer paso, la base utilizada para el ajuste al punto isoeléctrico es una base inorgánica seleccionada de entre hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo y carbonatos de metal alcalinotérreo.

7. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 6,

en el cual, en el tercer paso, la base utilizada para el ajuste al punto isoeléctrico es un compuesto básico de sodio o un compuesto básico de potasio.

8. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1-7,

en el cual el ácido inorgánico utilizado en el segundo paso es ácido clorhídrico o ácido sulfúrico.

9. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1-8,

en el cual la precipitación de la sal inorgánica en el segundo paso y la cristalización de N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina (2) en el tercer paso se efectúan en un sistema disolvente mixto compuesto de agua y un disolvente orgánico hidrófilo.

10. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 9,

en el cual la relación en peso de agua y un disolvente orgánico hidrófilo en el disolvente mixto es 4:1 a 1:99.

11. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1-10,

en el cual el disolvente orgánico hidrófilo es un alcohol monovalente que contiene 1 a 4 átomos de carbono.

12. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 11,

en el cual el disolvente orgánico hidrófilo es etanol.

13. El proceso de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1-12,

en el cual, en la fórmula general (1), R es un grupo alquilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono.

14. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 13,

en el cual, en la fórmula general (1), R es etilo.

15. El proceso de producción de acuerdo con la reivindicación 1,

en el cual, en el segundo paso, la sal inorgánica formada es sulfato de potasio o sulfato de calcio, y ésta se separa por precipitación en agua.