ES2267494T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano. - Google Patents
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Abstract
Método de purificación/aislamiento de un derivado de treo-1, 2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano de fórmula general (1): en la que P representa un grupo protector de amino de tipo uretano y las configuraciones en las posiciones 2 y 3 son (2S, 3R) o (2R, 3S), que comprende añadir, al agua, una disolución del derivado (1) de treo-1, 2-epoxi- 3-amino-4-fenilbutano en un disolvente orgánico polar o una disolución del derivado (1) de treo-1, 2-epoxi-3- amino-4-fenilbutano en un disolvente compuesto por un disolvente orgánico polar y agua para así hacer que cristalice el derivado (1) de treo-1, 2-epoxi-3-amino-4- fenilbutano.
Description
Procedimientos para la preparación de derivados
de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
La presente invención se refiere a un método de
purificación/aislamiento de un derivado de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
representado por la siguiente fórmula general (1):
en la que P representa un grupo
protector de amino de tipo uretano y las configuraciones en las
posiciones 2 y 3 son (2S, 3R) o (2R, 3S). Los derivados (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
en particular derivados de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
son compuestos útiles como productos intermedios para la producción
de diversas proteasas de VIH, tal como se describe en la publicación
Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-05-230095.
La tecnología de producción conocida hasta la
fecha para los derivados (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
en particular derivados de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
incluye un método que comprende sintetizar (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
mediante la epoxidación de
2(S)-N-(terc-butoxicarbonil)amino-1-fenil-3-buteno
con ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno
(por ejemplo, J. Org. Chem., 1987, vol. 52, página 1487; publicación
Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-05-230095). Además, también se
conoce el método para aislar derivados de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
que comprende llevar a cabo de manera repetida extracción con éter y
lavado, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro,
evaporar el disolvente, purificar el residuo mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo =
4/1) y recristalizar el producto a partir de hexano (publicación
Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-05-230095).
Sin embargo, los métodos de la técnica anterior
plantean serios problemas a la hora de llevarlos a cabo a escala
industrial; por ejemplo, el rendimiento de reacción de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
es bajo, concretamente de aproximadamente un 80 por ciento en moles
(J. Org. Chem., 1987, vol. 52, página 1487); es necesario utilizar
reactivos no deseables (por ejemplo cloruro de metileno, que es un
hidrocarburo halogenado, éter y hexano, que son disolventes
orgánicos muy inflamables, y ácido
m-cloroperbenzoico, que es un peróxido muy
peligroso, o similares); se utilizan en grandes cantidades una
pluralidad de disolventes orgánicos; el procedimiento es complicado;
y la productividad es baja.
En los métodos de la técnica anterior, se lleva
a cabo la cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/acetato de etilo = 4/1) y/o recristalización a partir de
hexano para la purificación y aislamiento de
(2R,3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano.
Tal procedimiento de aislamiento, sin embargo, implica serios
problemas a la hora de llevarlo a cabo a escala comercial; por
ejemplo, uso de grandes cantidades de reactivos no deseables,
complejidad del procedimiento, pérdida de tiempo resultante de la
complejidad, aumentos en el número y capacidad de las unidades de
producción, y bajos rendimientos. Un problema adicional es que el
producto cristalizado a partir de hexano tiene baja densidad, por
tanto se requiere un depósito de gran capacidad para contener los
cristales del compuesto anterior.
En particular, las investigaciones realizadas
por los inventores presentes revelaron que la afinidad de
(2R,3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
y de otros derivados (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
con diversos disolventes orgánicos no es adecuada, lo que hace muy
difícil aislar cristales de alta calidad con un buen rendimiento
mediante cristalización en una concentración de cristalización
apropiada.
Por tanto, no hay disponible un método eficaz en
la técnica para producir un derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
en particular
(2R,3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano.
Los derivados (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
anteriores son productos intermedios para la producción de
inhibidores de proteasa de VIH que han de ingerirse en dosis
elevadas, y, por tanto, es de particular relevancia desarrollar un
método práctico para producción en masa de dichos derivados.
El documento
EP-A-0719769 describe en el ejemplo
5 un procedimiento para la preparación de un epóxido de fórmula
procedimiento en el que, se
cristaliza el producto a partir de
hexano.
En el documento
US-A-5559256 (columna 76, líneas 29
etc.) se describe una conversión de la halohidrina de fórmula 1a
(iv)
en etanol con una base (KOH). Se
aísla el material resultante mediante cristalización a partir de una
disolución de acetato de
etilo/hexano.
En vista del anterior estado de la técnica, es
un objeto de la presente invención proporcionar un método de
producción de derivados (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de alta calidad a escala comercial de una manera simple, fácil y
eficiente y con una productividad muy elevada. Otro objeto de la
invención es desarrollar un método de cristalización de los
derivados anteriores en un estado de densidad elevada.
Según esto la presente invención proporciona un
método de purificación/aislamiento de un derivado de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de fórmula general (1):
tal como se define en las
reivindicaciones 1 a
24.
A continuación, se describe en detalle la
presente invención.
El derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
que el compuesto deseado que va a producirse mediante el método de
la presente invención, es una forma protegida de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
que tiene el grupo amino protegido por un grupo protector de tipo
uretano.
En la fórmula general(1) anterior, el
grupo P unido al grupo amino es un grupo protector de amino. Este
grupo protector de amino es un grupo que puede proteger un grupo
amino e incluye diversos grupos protectores habituales tales como
aquellos descritos en las monografías o bibliografía disponible en
la técnica, por ejemplo "Protective groups in organic
synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, 1991. Como el
grupo P protector en la fórmula general (1) anterior, se prefiere un
grupo protector de tipo uretano (también denominado como grupo
protector de tipo carbamato). Se prefieren como tal grupo, entre
otros, grupos aralquiloxicarbonilo y grupos alcoxicarbonilo inferior
(tendiendo el resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono). Se prefieren más
benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo. Se prefiere particularmente
terc-butoxicarbonilo.
Las configuraciones en las posiciones 2 y 3 del
derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior son o bien (2S, 3R) o bien (2R, 3S).
El derivado de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
de la fórmula general (2) anterior, que sirve como el sustrato en la
reacción implicada en el método de producción según la presente
invención, tiene la misma configuración que el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior. Por tanto, cuando el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior, que ha de obtenerse, tiene la configuración (2S, 3R), el
derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior debe tener la configuración (2S, 3R). Para obtener el
producto (2R, 3S), el sustrato debe ser de configuración (2R,
3S).
En la fórmula general (2) anterior, el grupo P
unido al grupo amino es tal como se mencionó anteriormente. X
representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, bromo,
flúor o yodo. Se prefiere un átomo de cloro o bromo y se prefiere
más un átomo de cloro debido a la facilidad de la síntesis de
sustrato.
Puede prepararse el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior, por ejemplo, reduciendo un derivado de
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
de la siguiente fórmula general (3):
en la que P y X son tal como se
definieron anteriormente y la configuración en la posición 3 es R
cuando se prevé que el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
tenga configuración (2S, 3R), o S cuanto se prevé que el derivado
(2) tenga la configuración (2R, 3S). Más específicamente, puede
obtenerse la forma (2R, 3S) de un derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
mediante reducción microbiológica del derivado (3) de
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
de forma (S) correspondiente, tal como se describe en la publicación
Kokai de solicitud de patente japonesa
Hei-09-285.
Puede prepararse el derivado (3) de
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
anterior mediante los métodos descritos en la publicación Kokai de
solicitud de patente japonesa
Sho-62-126158 y la publicación Kokai
de solicitud de patente japonesa
Hei-02-42048, entre otros.
En casos en los que el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
anterior se deriva del derivado (3) de
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
anterior mediante una reacción de reducción, existe una tendencia a
que el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
contenga el derivado (3)
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
como impureza. Sin embargo, puede utilizarse incluso tal derivado
(2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
de manera apropiada como el sustrato de reacción para dar el
derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
correspondiente de alta calidad y con alto rendimiento. A este
respecto, el método de producción según la presente invención es
sumamente ventajoso.
Según el método de producción de la presente
invención, se trata el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano,
en la primera etapa, con una base en un disolvente orgánico polar o
un disolvente compuesto por un disolvente orgánico polar y agua para
dar el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
No se restringe de manera particular el
disolvente orgánico polar anteriormente mencionado pero incluye,
entre otros, disolventes orgánicos polares apróticos tales como
acetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol,
dimetiléter de trietilenglicol, dimetiléter de tetraetilenglicol,
dimetiléter de polietilenglicol, 1,2-dietoxietano,
dietiléter de dietilenglicol, dietiléter de trietilenglicol,
dietiléter de tetraetilenglicol, dietiléter de polietilenglicol,
acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido; disolventes
orgánicos polares próticos tales como alcoholes, por ejemplo
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, sec-butanol, isobutanol y
terc-butanol. Pueden utilizarse por separado, o
pueden utilizarse dos o más de ellos en combinación. El disolvente
puede contener cualquier otro tipo de disolvente orgánico si éste no
produce ningún efecto adverso.
Cuando se utiliza un alcohol como el disolvente
orgánico polar anterior, existe una tendencia hacia la formación de
impurezas. Por tanto, en el tratamiento con una base, se usa
preferiblemente un disolvente orgánico polar aprótico. Se prefieren,
entre otros, cetonas, tales como acetona, éteres, tales como
tetrahidrofurano, acetonitrilo y similares. Sin embargo, la acetona
es el más preferido debido a su facilidad de manejo y lo barata que
es.
En los casos en los que se utiliza un disolvente
compuesto por un disolvente orgánico polar y agua, el disolvente
orgánico polar se selecciona preferiblemente de entre disolventes
orgánicos que tienen una afinidad relativamente elevada con el agua,
más preferiblemente de entre disolventes orgánicos que tienen
elevada afinidad con el agua, aún más preferiblemente de entre
disolventes orgánicos totalmente miscibles con agua. El término
"disolvente orgánico totalmente miscible con agua" generalmente
quiere decir un disolvente orgánico tal que, cuando se agita
ligeramente con el mismo volumen de agua pura a una temperatura de
20ºC y a presión atmosférica, la mezcla resultante, una vez ha
disminuido el movimiento, tiene una apariencia homogénea.
Preferiblemente, el disolvente compuesto por un
disolvente orgánico polar y agua tiene un bajo contenido en agua
desde el punto de vista de aumentar la velocidad de reacción pero,
desde el punto de vista de la facilidad de cristalización del
derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
tras la reacción, se prefiere un contenido en disolvente orgánico
polar inferior. La razón agua/disolvente orgánico polar puede variar
según factores tales como la especie de disolvente orgánico polar,
fuerza de la base, y temperatura de reacción y por tanto no puede
especificarse en términos generales. La razón, sin embargo, puede
seleccionarse llevando a cabo un simple experimento. Generalmente,
la razón no es superior a 10 en volumen, preferiblemente no superior
a 5, más preferiblemente no superior a 2.
La concentración de sustrato en la mezcla de
reacción no se restringe particularmente pero, generalmente, la
razón del derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
con respecto al disolvente de reacción no es inferior al 5% en p/v,
preferiblemente no inferior al 10% en p/v.
No se restringe de manera particular la base que
va a utilizarse en el método de producción según la invención pero
incluye, entre otros, hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de
metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo y carbonatos de
metal alcalino. Pueden utilizarse por separado, o pueden utilizarse
dos o más de ellos de manera combinada. Desde el punto de vista de
la velocidad de reacción, se prefieren hidróxidos de metal alcalino
e hidróxidos de metal alcalinotérreo y, desde el punto de vista de
su bajo coste, facilidad de manejo y/o facilidad del tratamiento de
aguas residuales, por ejemplo, se prefieren hidróxidos de metal
alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e
hidróxido de potasio. Entre ellos, se prefiere particularmente el
hidróxido de sodio.
La base anterior puede utilizarse en la forma
sólida o en la forma de una disolución o suspensión acuosa. Desde el
punto de vista de la operabilidad, sin embargo, se utiliza
preferiblemente como una disolución acuosa. Por ejemplo, se utiliza
favorablemente una disolución acuosa de 1 a 20 N de un hidróxido de
metal alcalino.
La base anterior se utiliza aproximadamente en
una cantidad estequiométrica o superior. El uso de una cantidad
excesivamente grande no es económico. Generalmente, puede utilizarse
la base en una cantidad de aproximadamente 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 equivalentes.
No se restringe de manera particular la
temperatura de reacción en la etapa de tratamiento con en la etapa
de tratamiento con una base. Por tanto, puede llevarse a cabo la
reacción a una temperatura a la que la mezcla de reacción no se
solidificará hasta una temperatura no superior a 50ºC,
preferiblemente a una temperatura no superior a aproximadamente
30ºC.
No se restringe de manera particular el tiempo
de reacción para dicha etapa de tratamiento con una base. Cuando se
utiliza la base en la cantidad anteriormente mencionada y la
temperatura de reacción está dentro del intervalo anterior, es
posible llevar a cabo la reacción hasta su finalización generalmente
en de varios minutos a 30 horas. Cuando se utiliza la base en una
cantidad de aproximadamente 1 a 3 equivalentes y la temperatura de
reacción es de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 30ºC, puede
llevarse a cabo la reacción hasta su finalización generalmente en
un plazo de varias horas.
La segunda etapa del método de producción según
la presente invención se lleva a cabo añadiendo, al agua, la mezcla
de reacción obtenida de la manera anterior haciendo de ese modo que
cristalice el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
En esta etapa de cristalización, es esencial la
presencia de agua como mal disolvente para reducir de manera
apropiada la solubilidad del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
Sin embargo, el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
tiende a separarse como un aceite (sustancia aceitosa) en presencia
de agua. Por ejemplo, cuando se añade agua de manera continua a la
mezcla de reacción obtenida, el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
se separa como un aceite (sustancia aceitosa) y este aceite
(sustancia aceitosa) se solidifica y se adhiere a la pared del
cristalizador y/o agitador en cantidades sustanciales, dando como
resultado una deposición de incrustaciones duras y/o formación de
grumos difícilmente disgregables. Como resultado, se producen
fenómenos desfavorables; por ejemplo, el contenido del cristalizador
no puede recuperarse de manera conveniente del cristalizador. Por
tanto, el método de añadir la mezcla de reacción al agua es
necesario de manera que en un estado sumamente rico en agua puede
favorecerse la nucleación mientras que se evita tal formación de
aceite.
Para que la cristalización tenga éxito, se añade
la mezcla de reacción obtenida al agua preferiblemente a lo largo de
un periodo de media hora o más, más preferiblemente a lo largo de
aproximadamente 1 hora o más, más preferiblemente gradualmente a lo
largo de un periodo de tiempo aún más prolongado. Aunque no existe
un límite superior en particular al periodo de adición, generalmente
el periodo de adicción no es superior a aproximadamente un día,
preferiblemente no superior a aproximadamente medio día.
Puede incorporarse un procedimiento para
maduración mediante la interrupción de la adición de la mezcla de
reacción al agua durante la adición. Este procedimiento es útil a la
hora de hacer que la cristalización avance al tiempo que se
solidifica de manera apropiada el aceite (sustancia aceitosa)
acumulado con la adición de la mezcla de reacción al agua. Aunque no
se restringe de manera particular el momento de interposición de
dicho procedimiento de maduración, es particularmente eficaz
interponer el anterior procedimiento de maduración en una fase
inicial de la adición, por ejemplo tras la adición de 1/1.000 a
1/10, preferiblemente de 1/1.00 a 1/20, de la mezcla de reacción
obtenida. La duración de tal tratamiento de maduración es
preferiblemente de al menos media hora, más preferiblemente de
aproximadamente 1 hora o más. Tras la finalización del procedimiento
de maduración anterior, por supuesto puede reanudarse la adición de
la mezcla de reacción obtenida para una cristalización continuada.
Si fuera necesario, pueden repetirse de manera alternante los
procedimientos para la adición y la maduración.
Siguiendo el procedimiento anterior, es posible
obtener una buena suspensión que contiene cristales, al tiempo que
se suprime el fenómeno anteriormente mencionado inducido por la
solidificación del aceite (sustancia aceitosa).
La temperatura para la etapa de cristalización
puede depender de la especie de derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
el disolvente orgánico polar que coexiste, la razón entre agua y el
disolvente orgánico polar y otros factores. Sin embargo, para
suprimir la formación de aceite y favorecer la cristalización, es
deseable una baja temperatura. Generalmente, se lleva a cabo la
cristalización preferiblemente a una temperatura a la que el líquido
no se solidificará hasta una temperatura no superior a 40ºC, más
preferiblemente no superior a aproximadamente 30ºC, aún más
preferiblemente no superior a aproximadamente 20ºC, lo más
preferiblemente no superior a aproximadamente 10ºC. Para mejorar las
características de los cristales, la calidad y el rendimiento,
también es posible, si fuera necesario, llevar a cabo un
calentamiento y/o enfriamiento tras la cristalización.
Preferiblemente, se selecciona la razón entre
agua y el disolvente orgánico polar en la disolución de
cristalización de modo que la disolución de cristalización no se
separe en dos o más fases sino que la cristalización pueda avanzar
en una disolución que forma una fase homogénea entre agua y el
disolvente orgánico polar. Tal razón no puede especificarse en
términos generales ya que depende de la especie del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
el disolvente orgánico polar utilizado, la temperatura de
cristalización y el grado previsto de eliminación de impurezas y
otros factores. Sin embargo, puede seleccionarse fácilmente la razón
llevando a cabo un simple experimento. Cuando el disolvente orgánico
polar utilizado tiene una elevada afinidad por el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
por ejemplo, es deseable aumentar la proporción de agua.
Generalmente, desde el punto de vista de una
cristalización satisfactoria y un mejor porcentaje de recuperación
del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano,
se prefiere una alta proporción de agua. Por tanto, preferiblemente,
la razón en peso del disolvente orgánico polar/agua en el sistema de
cristalización no es superior a 1, más preferiblemente no superior a
aproximadamente 1/2, aún más preferiblemente no superior a
aproximadamente 1/4. Si fuera necesario, con el fin de favorecer la
cristalización y mejorar la tasa de recuperación, puede reducirse
la proporción del disolvente orgánico polar separando por
destilación del sistema el disolvente orgánico polar a presión
reducida, por ejemplo, durante y/o tras la etapa de
cristalización.
No se restringe de manera particular la
concentración del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en la mezcla de reacción pero puede llevarse a cabo la
cristalización a una concentración no inferior a aproximadamente un
5% en peso.
Con respecto a la intensidad de agitación o al
grado de mezclado en la etapa de cristalización, una agitación
excesivamente débil tiende a dar como resultado una dispersión
insuficiente, mientras que una agitación excesivamente vigorosa da
como resultado una formación de cristales demasiado finos, y por
tanto formación de una suspensión espumosa. Por tanto, para obtener
cristales que tienen propiedades satisfactorias y un tamaño de
partícula uniforme, se prefiere una agitación moderada o una
agitación moderada.
En la etapa de cristalización, la disolución de
cristalización puede contener algún disolvente orgánico distinto del
disolvente derivado de la etapa de reacción anteriormente
mencionada, y/o una sal inorgánica tal como cloruro de sodio, cada
uno en una concentración en la que no se produzca ningún efecto
adverso.
La tecnología anterior se describirá en más
detalle, haciendo referencia a un procedimiento específico.
Al llevar a cabo la cristalización, la base que
puede permanecer en la mezcla de reacción puede eliminarse tras la
finalización de la reacción o en la etapa de cristalización. Un
procedimiento típico para eliminar la base comprende su
neutralización con un ácido. No se restringe de manera particular el
ácido que va a utilizarse para la neutralización pero puede ser un
ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido
fosfórico, un ácido orgánico tal como ácido acético y ácido fórmico,
y una sal de los mismos. Tales ácidos pueden utilizarse por
separado, o en combinación. Entre tales ácidos, se prefieren ácidos
minerales tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico debido al
bajo coste, facilidad de manejo y facilidad de tratamiento de aguas
residuales, entre otros. En la práctica de la presente invención,
una combinación preferida de un ácido de este tipo con la base es
una combinación tal que, tras la neutralización, forman una sal
inorgánica que facilita el tratamiento de aguas residuales.
Un método alternativo para la eliminación de la
base, que se aplica cuando la mezcla de reacción se separa en dos
fases (una fase orgánica y una fase acuosa), comprende la
eliminación de la fase acuosa que contiene una gran cantidad de la
base fuera del sistema.
Otro procedimiento para la eliminación de la
base, que se aplica cuando ha precipitado la base de la mezcla de
reacción, comprende la filtración de la base.
Para evitar que el componente básico y la sal
inorgánica contaminen los cristales tan completamente como sea
posible, debe someterse a cristalización la mezcla de reacción tras
la eliminación del componente básico mediante el procedimiento
anteriormente mencionado y debe neutralizarse la base que sigue
permaneciendo en la disolución de cristalización. El grado de
neutralización objetivo es tal que el pH en la etapa de
cristalización sea de 6 a 11, preferiblemente de 7 a 9. Para evitar
la contaminación de los cristales con el componente básico y la sal
inorgánica, también resulta eficaz lavar a fondo con agua la cosecha
de cristales húmeda.
Para favorecer la cristalización (nucleación),
se prefiere añadir cristales simiente al llevar a cabo la
cristalización. La cantidad de adición de cristales simiente depende
de la velocidad de adición de la mezcla de reacción obtenida y de
otros factores, por tanto no puede especificarse en términos
generales. La cantidad preferida es de al menos un 1% en peso en
relación con el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
sometido a cristalización.
Los cristales del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
así obtenidos pueden recuperarse mediante una técnica de separación
sólido-líquido común tal como filtración por
presión, filtración a presión reducida o centrifugación y, tras
lavar la torta húmeda con agua que contiene una pequeña cantidad de
disolvente orgánico y/o con agua, si fuera necesario, pueden secarse
mediante secado a presión atmosférica, secado en lecho fluidificado
o secado a vacío, por ejemplo.
Según el método de producción de la presente
invención, es posible producir de manera muy eficiente un derivado
(1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de alta calidad de una manera simple y fácil. Generalmente, puede
esperarse que el rendimiento basado en el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
correspondiente no sea inferior a aproximadamente un 90 por ciento
en moles. Puede esperarse que los cristales de dicho compuesto tal
como se obtienen tengan una densidad superior en comparación con
cristales obtenidos mediante los métodos de la técnica anterior,
por ejemplo una densidad aparente tras un empaquetamiento holgado no
inferior a 0,3 g/ml, preferiblemente no inferior a 0,4 g/ml.
El método para sintetizar un derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
según el segundo aspecto de la presente invención comprende la
primera etapa del método de producción anteriormente mencionado. Por
tanto, comprende tratar un derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
con una base en un disolvente orgánico polar o un disolvente
compuesto por un disolvente orgánico polar y agua. Este método de
síntesis puede llevarse a cabo de la misma manera que en la primera
etapa del método de producción anteriormente mencionado. Puede
esperarse que tal método de síntesis dé el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
con un rendimiento de reacción no inferior a aproximadamente un 90
por ciento en moles, preferiblemente no inferior a aproximadamente
un 95 por ciento en moles.
El método de purificación/aislamiento según el
tercer aspecto de la invención comprende la cristalización de un
derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
mediante la adición, al agua, de una disolución del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente orgánico polar o una disolución del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente compuesto por un disolvente orgánico polar y agua.
Utilizando este método de purificación/aislamiento, es posible
purificar y aislar un derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
obtenido mediante alguna otra etapa de reacción distinta de la
primera etapa del método de producción anteriormente mencionado
siguiendo el mismo procedimiento que el de la segunda etapa del
método de producción anteriormente mencionado.
La mezcla de reacción obtenida tras la reacción
puede, por supuesto, utilizarse como la disolución del derivado (1)
de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente orgánico polar o la disolución del derivado (1)
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente compuesto por un disolvente orgánico polar y agua.
La disolución que va a utilizarse también puede ser una disolución
preparada por separado disolviendo un derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente orgánico polar o un disolvente compuesto por un
disolvente orgánico polar y agua. Además, puede ser una modificación
de la mezcla de reacción obtenida de la manera anterior ya que se
vuelve más adecuada para la cristalización mediante concentración o
sustitución del disolvente.
No se restringe de manera particular el
disolvente orgánico polar que va a utilizarse en el caso anterior
pero incluye, entre otros, disolventes orgánicos polares apróticos
tales como acetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxolano,
1,2-dimetoxietano, dimetiléter de dietilenglicol,
dimetiléter de trietilenglicol, dimetiléter de tetraetilenglicol,
dimetiléter de polietilenglicol, 1,2-dietoxietano,
dietiléter de dietilenglicol, dietiléter de trietilenglicol,
dietiléter de tetraetilenglicol, dietiléter de polietilenglicol,
acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido; disolventes
orgánicos polares próticos tales como alcoholes que contienen de 1 a
4 átomos de carbono, por ejemplo metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, n-butanol,
sec-butanol, isobutanol y
terc-butanol, y ácido acético. Éstos pueden
utilizarse por separado, o pueden utilizarse dos o más de ellos en
combinación.
Generalmente se prefiere como el disolvente
orgánico polar anterior un disolvente orgánico de afinidad
relativamente elevada con el agua, más preferiblemente un disolvente
orgánico de afinidad elevada con el agua, aún más preferiblemente un
disolvente orgánico totalmente miscible con agua. El término
"disolvente orgánico totalmente miscible con agua" generalmente
quiere decir un disolvente orgánico tal que, cuando se agita
ligeramente con el mismo volumen de agua pura a una temperatura de
20ºC y a presión atmosférica, la mezcla resultante, una vez ha
disminuido el movimiento, tiene una apariencia homogénea.
Específicamente, se prefieren, entre otros, cetonas, tales como
acetona, alcoholes inferiores (alcoholes que contienen de 1 a 4
átomos de carbono) tales como metanol, y acetonitrilo. Desde el
punto de vista de la facilidad de manejo, bajo coste y efecto
inhibidor de la formación de aceite, entre otros, se prefieren
particularmente acetona y metanol. En la etapa de cristalización, la
mezcla puede contener algún otro disolvente orgánico y/o una sal
inorgánica tal como cloruro de sodio cada uno en una concentración a
la que no se produce ningún efecto adverso.
En este método de purificación/aislamiento, las
condiciones distintas de las recién mencionadas anteriormente son
las mismas que las mencionadas anteriormente en referencia a la
segunda etapa en el método de producción anteriormente
mencionado.
Según tal método de purificación/aislamiento,
puede esperarse que el porcentaje de recuperación del derivado (1)
de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de alta calidad no sea inferior a aproximadamente un 90 por ciento
en moles, preferiblemente no inferior a 95 por ciento en moles.
Puede esperarse que la densidad de los cristales de dicho compuesto
sea superior cuando se compara con los cristales obtenidos mediante
métodos de la técnica anterior, por ejemplo una densidad aparente
tras un empaquetamiento holgado no inferior a 0,3 g/ml,
preferiblemente no inferior a 0,4 g/ml.
La figura 1 es un diagrama que muestra el cambio
en el estado de separación de fases (a 5ºC) en un sistema ternario
compuesto por (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(compuesto epoxi), acetona y agua.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención en más detalle, sin embargo, no son de ninguna manera
limitativos para el alcance de la invención
Se mezclaron los tres componentes (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(compuesto epoxi), acetona y agua en diversas proporciones
arbitrariamente seleccionadas para el examen de los estados de
separación de fases a 5ºC. Los resultados de este experimento se
muestran en la figura 1. En la figura, la región A indica una fase
líquida homogénea (compuesto epoxi disuelto; representado por
\medcirc), la región B indica una región de dos fases
líquido-líquido (compuesto epoxi en el estado de
aceite, etc; representado por X), y la región C indica una región de
dos fases sólido-líquido (compuesto epoxi
cristalizado; representado por +).
A partir de este diagrama, se reveló que el
sistema ternario anterior cubre tres estados de separación de fases
según la composición del mismo. Se observa que cambiando la
composición de una disolución que contiene (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
desde la región A a la región C, es posible hacer que el (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
se separe pero es difícil inhibir que la sustancia aceitosa se
solidifique mediante la técnica que comprende la adición de agua a
una disolución que contiene (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(a través de la ruta indicada por una flecha 1) en la figura) o
mediante la técnica que comprende la extracción por destilación de
acetona de una disolución que contiene (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(a través de la ruta indicada por una flecha 2) en la figura) ya
que, en ambos casos, la ruta de cambio de composición pasa a través
de la región B en la que la fase líquida forma un aceite (se separa
en dos fases). Por el contrario, se observa que la técnica que
comprende la adición, al agua, de una disolución que contiene (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(a través de la ruta indicada por una flecha 3) en la figura) puede
mantener la composición de una disolución siempre en la región C en
la que no se produce ninguna formación de aceite y por tanto puede
producir una cristalización favorable al tiempo que evita la
formación de aceite.
En una atmósfera de nitrógeno, se cargó un
matraz de 2 litros por orden con 250 g de agua, 202 g de cristales
de (2R,
3S)-1-cloro-2-hidroxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(que contenía 200 g (0,667 moles) de sustancia pura y 2 g de
(3S)-1-cloro-2-oxo-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
como impureza) y 400 g de acetona. Mientras se mantenía la
temperatura a 25ºC, se añadieron gota a gota 133 g de una disolución
acuosa al 30% (en peso) de hidróxido de sodio a lo largo de 2 horas
con una agitación moderada en una atmósfera de nitrógeno. Tras la
finalización de la adición gota a gota, se continuó la agitación
durante 1 hora y luego se interrumpió, y se separó la fase acuosa
inferior (pH 14). Se hizo pasar la fase de acetona superior a través
de un filtro y luego de hicieron pasar 40 g de una disolución acuosa
al 50% (en peso) de acetona a través del mismo, para dar 600 g de
una disolución de acetona que contenía 175 g (0,665 moles) de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(rendimiento del 100%). Se colocó agua (2.300 g) en un matraz de 5
litros y se enfrió hasta 5ºC. Mientras se mantenía la temperatura a
5ºC, con agitación moderada en una atmósfera de nitrógeno, se
añadieron 2 g de cristales simientes de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
al matraz y entonces se añadió gota a gota la disolución de acetona
anterior (600 g) enfriada hasta 5ºC y que contenía (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
a lo largo de 4 horas. Tras la finalización de la adición gota a
gota, se continuó la agitación durante 1 hora y entonces se
recogieron mediante filtración los cristales resultantes, se lavaron
con dos partes de 250 g de un disolución acuosa enfriada al 10% (en
peso) de acetona y con una parte de 500 g de agua a 25ºC y entonces
se drenó a fondo. Se sometieron los cristales húmedos así obtenidos
a un secado a vacío (de 1 a 4 mm Hg) a de 25 a 30ºC hasta que el
contenido en agua y el contenido en acetona se redujo cada uno a no
más del 0,1% en peso, para dar 166 g (0,630 moles) de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(rendimiento del 93%, pureza de cristales del 99,8%, densidad
aparente tras empaquetamiento holgado de 0,4 g/ml).
Ejemplo comparativo
1
Se colocó la disolución de acetona que contenía
(2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
obtenida de la misma manera que en el ejemplo 1 en un matraz de 5
litros y se enfrió hasta 5ºC. Mientras se mantenía la temperatura a
5ºC, se comenzó la adición de 2.300 g de agua con agitación moderada
en una atmósfera de nitrógeno. Con el avance de la adición gota a
gota, se separó la mezcla en dos fases y la fase inferior se
solidificó y se hizo grumosa, se paró la agitación.
Ejemplo comparativo
2
A 200 g de cristales de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
obtenido de la misma manera que en el ejemplo 1 se añadieron 200 g
de n-hexano y, tras la disolución a 40ºC, se hizo
pasar la disolución a través de un filtro para dar 400 g de una
disolución de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
en n-hexano. Se colocó esta disolución de
n-hexano en un matraz de un litro y se enfrió hasta
5ºC a lo largo de 4 horas con agitación moderada. Tras la
finalización del enfriamiento, se continuó la agitación durante una
hora y entonces se extrajeron por filtración los cristales, se
lavaron con una parte de 200 g de n-hexano enfriado
y se drenó a fondo. Se sometieron los cristales húmedos así
obtenidos a un secado a vacío (de 1 a 4 mm Hg) a de 25 a 30ºC hasta
un contenido en n-hexano no superior al 0,1% en peso
para dar 145 g (0,550 moles) de cristales de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(rendimiento del 73%, pureza de cristales del 99,9%, densidad
aparente tras empaquetamiento holgado de 0,1 g/ml).
Se colocó agua (75 g) en un matraz de 200 ml y
se enfrió hasta 5ºC. Entonces, se añadieron gota a gota 25 g de una
disolución de acetona que contenía 10 g de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
mientras se agitaba de manera moderada a 600 rpm utilizando un
agitador magnético ovalado (3 cm). Se llevó a cabo la adición gota a
gota lentamente hasta que la cantidad añadida gota a gota llega a un
tercio de la cantidad total. A partir de entones, se aumentó
gradualmente la velocidad de la adición gota a gota. Así se añadió
gota a gota la cantidad total a lo largo de 3 horas, para dar una
suspensión. Se extrajeron por filtración los cristales y se
sometieron a secado a vacío (de 1 a 4 mm Hg, 1 día) para dar 9 g de
(2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano.
Ejemplo comparativo
3
Se colocó una disolución de acetona (25 g) que
contenía 10 g de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
en un matraz de 200 ml y se enfrió hasta 5ºC. Entonces, se añadieron
gota a gota 75 g de agua con agitación a 600 rpm utilizando un
agitador magnético ovalado (3 cm). Se separó la mezcla en dos fases
y se solidificó la fase inferior y se volvió grumosa, como
resultado, se paró la agitación.
A partir de una mezcla compuesta por 10 g de
(2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano,
2 g de cloruro de sodio, 16 g de acetona y 6 g de agua se separó la
fase de acetona. Se colocó agua (73 g) en un matraz de 200 ml y se
enfrió hasta 5ºC y entonces se agitó de manera moderada a 600 rpm
utilizando un agitador magnético ovalado (3 cm). Entonces, se añadió
una cantidad especificada en la tabla 1 de cristales simiente, y se
añadió gota a gota la fase de acetona anterior a lo largo de un
periodo especificado en la tabla 1, para dar una suspensión. Se
extrajeron por filtración los cristales y se sometieron a secado a
vacío (de 1 a 4 mm Hg, 1 día) y entonces se examinó el porcentaje en
peso de partículas que pasaban a través de un tamiz estándar
(filtro de 14 de malla (1.190 \mum)). Los resultados así obtenidos
se muestran en la tabla 1.
| Cantidad de cristal | Periodo de adición | Porcentaje en peso de partículas |
| simiente | gota a gota | que pasan a través de un filtro de |
| 14 de malla | ||
| 0,5 g (5%) | 20 min | 98% |
| 0,1 g (1%) | 120 min | 100% |
| Sin adición (0%) | 120 min | 90% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó agua (50 g) en un matraz de 200 ml
(pala de agitación tipo paleta, 5 cm) y se enfrió hasta 5ºC y
entonces se añadieron gota a gota 50 g de una disolución de metanol
que contenía 10 g de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
a lo largo de 3 horas con agitación a 250 rpm, para dar una
suspensión. Se extrajeron por filtración los cristales y se
sometieron a secado a vacío (de 1 a 4 mm Hg, 1 día) para dar 9 g de
(2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano.
Se colocó agua (50 g) en un matraz de 200 ml
(pala de agitación tipo paleta, 5 cm) y se enfrió hasta 5ºC y
entonces se añadieron gota a gota 19 g de una disolución de
acetonitrilo que contenía 10 g de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
a lo largo de 3 horas con agitación a 250 rpm, para dar una
suspensión. Se extrajeron por filtración los cristales y se
sometieron a secado a vacío (de 1 a 4 mm Hg, 1 día) para dar 9 g de
(2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano.
Se enfrió hasta 5ºC una disolución de acetona
(600 g) que contenía 175 g (0,665 moles) de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
obtenidos de la misma manera que en el ejemplo 1. Se colocó agua
(2.300 g) en un matraz de 5 litros y se enfrió hasta 5ºC. Mientras
se mantenía la temperatura a 5ºC, se añadieron 2 g de cristales
simientes de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
con agitación moderada en una atmósfera de nitrógeno. Entonces, se
añadieron gota a gota 12 g de la disolución de acetona anterior
enfriada hasta 5ºC y que contenía (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
a lo largo de 5 minutos. Tras la finalización de la adición gota a
gota, se continuó la agitación durante 1 hora y, a partir de
entonces, se añadió gota a gota la parte restante de la disolución
de acetona que contenía (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
a lo largo de 4 horas. Tras la finalización de la adición gota a
gota, se continuó la agitación durante 1 hora y entonces se
extrajeron mediante filtración los cristales, se lavaron con dos
partes de 250 g de un disolución acuosa enfriada al 10% (en peso) de
acetona y con una parte de 500 g de agua a 25ºC y se drenó a fondo.
Se sometieron los cristales húmedos obtenidos a un secado a vacío
(de 1 a 4 mm Hg) a de 25 a 30ºC hasta un contenido en humedad no
superior al 0,1% en peso y un contenido en acetona no superior al
0,1% en peso, para dar 170 g (0,646 moles) de (2R,
3S)-1,2-epoxi-3-N-(terc-butoxicarbonil)amino-4-fenilbutano
(rendimiento del 97%, pureza de cristales del 99,8%, densidad
aparente tras empaquetamiento holgado de 0,4 g/ml).
La presente invención, que tiene la constitución
mencionada anteriormente en el presente documento, hace posible
producir derivados de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de alta calidad de una manera simple y fácil y eficiente con una
productividad muy alta a escala comercial. También hace posible
obtener los derivados anteriores como cristales con una alta
densidad.
Claims (24)
1. Método de purificación/aislamiento de un
derivado de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
de fórmula general (1):
en la que P representa un grupo
protector de amino de tipo uretano y las configuraciones en las
posiciones 2 y 3 son (2S, 3R) o (2R, 3S), que comprende añadir, al
agua, una disolución del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente orgánico polar o una disolución del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en un disolvente compuesto por un disolvente orgánico polar y agua
para así hacer que cristalice el derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano.
2. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 1, en el que la adición de la disolución al agua se
lleva a cabo a lo largo de un periodo no inferior a media hora.
3. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 1 ó 2, en el que se interrumpe la adición de la
disolución al agua durante la adición para incorporar así un
procedimiento para la maduración.
4. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 3, en el que el periodo para la maduración no es
inferior a media hora.
5. Método de purificación/aislamiento según
la reivindicación 3 ó 4, en el que se incorpora el procedimiento de
maduración en un momento en el que se ha añadido de 1/1.000 a 1/10
de la cantidad total de la disolución.
6. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se efectúa la
cristalización a una temperatura no superior a 40ºC.
7. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la razón en peso
del disolvente orgánico polar/agua en la disolución de
cristalización no es superior a 1.
8. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se añade un
cristal simiente al efectuar la cristalización.
9. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 8, en el que la cantidad del cristal simiente que va
a añadirse es al menos un 1% en peso en relación con el derivado (1)
de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
que va a someterse a cristalización.
10. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el disolvente
orgánico polar es un disolvente orgánico polar aprótico.
11. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico polar aprótico
es acetona.
12. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el disolvente
orgánico polar es un disolvente orgánico polar prótico.
13. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico polar prótico es
un alcohol que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
14. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 13, en el que el alcohol que contiene de 1 a 4 átomos
de carbono es metanol.
15. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la disolución
del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en el disolvente orgánico polar o la disolución del derivado (1) de
treo-1,2-epoxi-3-amino-4-fenilbutano
en el disolvente compuesto por el disolvente orgánico polar y agua,
puede obtenerse mediante un procedimiento, que comprende tratar, con
una base, un derivado de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
de fórmula general (2):
en la que P es tal como se definió
anteriormente, X representa un átomo de halógeno y las
configuraciones en las posiciones 2 y 3 son (2S, 3R) cuando son (2S,
3R) en la fórmula (1) o (2R, 3S) cuando son (2R, 3S) en la fórmula
(1), en un disolvente orgánico polar o en un disolvente compuesto
por un disolvente orgánico polar y
agua.
16. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 15, en el que la base es al menos un miembro
seleccionado del grupo que consiste en hidróxidos de metal alcalino,
carbonatos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo y
carbonatos de metal alcalinotérreo.
17. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 15 ó 16, en el que la base es un hidróxido de metal
alcalino.
18. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que el tratamiento
con la base se lleva a cabo a una temperatura no superior a
50ºC.
19. Método de purificación/aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que la base que
queda en el sistema tras el tratamiento con la base se elimina del
sistema antes efectuar la cristalización.
20. Método de purificación aislamiento según
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el que el derivado
(2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
puede obtenerse sometiendo un derivado de
1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
de fórmula general (3) a una reacción de reducción:
en la que P representa un grupo
protector de amino de tipo uretano, X representa un átomo de
halógeno y la configuración en la posición 3 es R cuando se prevé
que el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
tenga la configuración (2S, 3R), o S cuando se prevé que el derivado
(2) tenga la configuración (2R,
3S).
21. Método de purificación/aislamiento según la
reivindicación 20, en el que el derivado (2) de
treo-1-halo-2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutano
contiene el derivado (3) de
treo-1-halo-2-oxo-3-amino-4-fenilbutano
como impureza.
22. Método según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, en el que el grupo protector de amino de
tipo uretano representado por P en las fórmulas (1), (2) y (3) es un
grupo aralquiloxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo inferior.
23. Método según la reivindicación 22, en el que
el grupo protector de amino de tipo uretano es benciloxicarbonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo.
24. Método según la reivindicación 23, en el que
el grupo protector de amino de tipo uretano es
terc-butoxicarbonilo.
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