CN102725295A - 制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及涉及制备达芦那韦(darunavir)的方法，所述达芦那韦是一种非肽蛋白酶抑制剂(PI)，其对于治疗潜藏多药抗性HIV-1变体——对之前的现有HAART方案没有反应——的HIV/AIDS患者是有用的。本发明还涉及立体定向制备达芦那韦中间体——尤其是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇——的方法，以及涉及通过这种方法获得的某些新的中间体。

Description

制备达芦那韦和达芦那韦中间体的方法
发明领域
本发明涉及制备达芦那韦(darunavir)的方法，所述达芦那韦是非肽蛋白酶抑制剂(PI)，其对于治疗潜藏多药抗性HIV-1变体——对之前已存在的HAART方案没有反应——的患者的HIV/AIDS是有用的。本发明还涉及制备达芦那韦中间体的方法，以及涉及通过这种方法获得的某些新的中间体。
发明背景
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染由于抗药菌株的出现仍然是世界健康状况的主要问题。因此，由于抗药菌株，目前需要针对HIV感染的长期处理和针对急性HIV-1感染的新治疗剂。HIV-1蛋白酶抑制剂(PIs)已被证明是对现有抗逆转录病毒方案的有效补充。然而，尽管这些剂已成功，但赋予多药抗性(MDR)的突变体的出现仍是关键的问题。达芦那韦是显示有效抗病毒活性并在体外和体内具有低毒性的新一代非肽PI。该剂保持抵抗抗性菌株的活性，并对于抗性的发展具有低的影响。达芦那韦以名称PREZISTATM被FDA批准，并与低剂量的利托那韦(ritonavir)和其它活性抗HIV剂联合施用。
达芦那韦的首次合成描述在A.K.Ghosh等，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 8(1998)687-690中，其通过引用被并入本文。叠氮环氧化物与异丁胺在80℃下在2-丙醇中反应12h，以提供叠氮醇。在NaHCO3水溶液存在的情况下用对硝基苯磺酰氯处理叠氮醇提供相应的氮化物，其在乙酸乙酯中在10%Pd-C上被氢化，以提供胺(产率为75-78%)。在3当量(equiv)的三乙胺存在的情况下，在23℃下与六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物在二氯甲烷中反应12h之后，该胺转化为达芦那韦(I)，总产率为60-65%，所述反应根据以下方案进行：
相同方法描述在WO 99/067254中。
叠氮环氧化物是有害的化合物，其不可商业获得。因此，提出不同的途径，以用更容易获得的类似物替代该化合物。例如，PCT专利申请WO 2005/063770、WO 2008/132154公开了：
(i)用异丙基胺酰胺化(1-环氧乙烷基-2苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其根据以下方案：
Figure BDA00001939065400031
(ii)将对硝基苯基磺酰基引入步骤(i)所得的化合物，其根据以下方案：
(iii)还原步骤(ii)所得化合物的硝基部分，其根据以下方案：
Figure BDA00001939065400033
(iv)去保护步骤(iii)所得的化合物，其根据以下方案：
Figure BDA00001939065400041
(v)使步骤(iv)所得化合物与(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物偶联，以形成式(I)化合物，其根据以下方案：
Figure BDA00001939065400042
尽管该方法比上述方法[WO 99/067254]更具技术性，但其总产率仍属中等(50-55%)。该中等产率可归因于导致不理想的总产率的多级方法。
因此，长期以来需要不仅克服上述现有技术方法中的问题，而且还安全、成本有效和工业上可行的制备达芦那韦的方法。
(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物的前体，并且是制备达芦那韦的重要中间体。(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇是商业可得的，其可以以文献中描述的若干方法制备，例如，WO 99/67254、WO 2002/060905、US 2004/127727、WO 2005/095410、WO 2003/024974、WO2003/022853、WO 2004/033462、US 2006/148865、WO 2007/126812、US2004/0162340(US 6,867,321)、US 2005/256322、WO 2006/132390(相应于EP1889826)、WO 2008/034598、WO 2008/055970和Ghosh等，J.Org Chem.69(2004)7822-7829。用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的一些现有技术方法的共同特征是在方法的不同阶段使用保护基，所述保护基是酸敏感的，因此在酸性条件下被去除。这种酸性条件对于形成呋喃醇环的环化方法是必要的。用于合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的保护基的实例包括苄基醚保护基、烷基醚保护基和甲硅烷基保护基。
根据可用方案合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的主要缺点是所需化合物最初以六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的非对映体外消旋混合物的形式获得。光学离析方法一般低率且成本高昂。实例包括(i)通过酶进行光学离析，该反应低效，因为仅其中一种所得的对映体被用于生产目标物质，而其它对映体则被丢弃；(ii)利用旋光体作为原料，这种选择不经济，因为旋光化合物成本高昂；(iii)将外消旋混合物转化成相应的乙酸酯，然后进行酶促水解；和(iv)氧化外消旋混合物，然后进行还原步骤。可用程序的另一个明显的缺点是去保护(分子间反应)和环闭合过程(分子内反应)在酸性条件下同时发生，导致产物产率降低。
因此，对于有效且低成本的合成旋光性(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法存在未被满足的需求。
发明概述
根据第一方面，本发明提供制备达芦那韦的方法，所述达芦那韦是式(I)化合物(化学上命名为[(1S,2R)-3-[[(4氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基酯)。如本文所考虑，本发明的申请人已经发现可以以生产规模从式(II)化合物制备式(I)化合物的方法，该式(II)如下：
Figure BDA00001939065400061
其中X是离去基团。离去基团的非限制性实例包括卤素(例如，Cl、Br、I)或磺酸根离去基团(例如，MsO和TsO)。根据一些实施方式，X是Cl。
通过应用根据本发明实施方式的方法，可以仅在三个不同的阶段而不是上述5个阶段中合成式(I)化合物。根据一些实施方式，第一和第二阶段在单个步骤中一起进行。根据其它实施方式，整个方法可以“一锅法”合成进行。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。
除与较少的阶段有关的益处如节约时间和成本外，改进后的方法还减少废产物的形成量。此外，可以以较高的产率获得产物，例如大约80-90%。
本发明的方法包括从式(II)化合物开始合成式(I)化合物，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物——其中X是离去基团——与式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物——其中R选自卤素、咪唑基、苯并三唑基、氧琥珀酰亚胺基、氧苯并三唑基、4-硝基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-硝基苯氧基和五氟苯氧基——进行反应，以获得式(IV)化合物：
Figure BDA00001939065400071
(ii)使所得化合物(IV)与异丁胺进行反应，以获得式(V)化合物：
Figure BDA00001939065400081
和
(iii)使所得式(V)化合物与取代苯基磺酰基衍生物(例如，苯基磺酰氯)进行反应，以形成式(I)化合物(达芦那韦，化学上命名为[(1S,2R)-3-[[(4氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基酯)。
Figure BDA00001939065400091
提供以上方案仅用于说明而并不意图限制本发明的范围。
根据一个实施方式，四氢呋喃醇衍生物(III)在单个步骤中制备并与化合物(II)偶联。
本发明还涉及用于根据本发明所述方法的化合物的立体异构型，包括原材料和随后从根据本发明某些实施方式制备的化合物制备的化合物。
式(II)化合物可作为游离碱应用，或者根据一些实施方式以盐形式应用。根据某些实施方式，盐是盐酸盐。式(II)化合物可以通过文献中可得的若干方法制备。
在一个实施方式中，式(II)化合物与六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物(III)偶联，以获得式(IV)化合物，
Figure BDA00001939065400092
其中R是卤素(例如，Cl、Br、I)、咪唑基、苯并三唑基、氧琥珀酰亚胺基、氧苯并三唑基、4-硝基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-硝基苯氧基、五氟苯氧基或一般用于形成活性酯的其它类似基团。
可以常规方式从(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇制备式(III)化合物，例如在WO 2005/000249中所述。(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇被偶联剂适当地活化，以产生六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物(III)，然后其与式(II)化合物偶联，以获得化合物(IV)。
可用于制备化合物(III)的偶联剂的非限制性实例是碳酸酯，如双-(4-硝基苯基)碳酸酯和二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸酯，如对硝基苯基氯甲酸酯、光气或三光气。
根据一些实施方式，步骤(ii)通过使式(IV)化合物与异丁胺进行反应以形成化合物(V)来进行，其中异丁胺作为溶剂或在适当的溶剂中，该溶剂包括但不限于醇(例如，乙醇)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、含氯溶剂(例如，二氯甲烷)和其它溶剂如乙腈或甲苯或这些溶剂彼此或与水的混合物。根据一些当前优选的实施方式，在如下碱存在的情况下通过混合化合物(IV)的THF溶液与异丁胺进行反应：无机碱，包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰和碳酸钾或碳酸钠；或有机碱，如叔胺，其选自无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、二甲基苯基胺、二异丙基乙胺和三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉)和芳族胺(二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。根据一个实施方式，过量的异丁胺可用作碱。根据一些实施方式，在约50℃到回流温度的范围内进行反应，其中回流温度取决于所使用溶剂的沸点。
根据一些实施方式，反应步骤(i)和(ii)可在单一步骤中进行，而无需分离化合物(IV)。
根据一些实施方式，通过使式(V)化合物与取代苯基磺酰基衍生物——如取代苯基磺酰基卤化物，例如对氨基苯磺酰氯——在适当的溶剂中进行反应来实施步骤(iii)，所述溶剂选自酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、含氯溶剂(例如，二氯甲烷)和其它溶剂如乙腈或甲苯或其混合物或这些溶剂与水的混合物。根据一些实施方式，反应在约20℃到回流温度范围内的温度下进行，其中回流温度取决于所使用溶剂的沸点。根据一些当前优选的实施方式，反应在约20-35℃范围内的温度下和在碱存在的情况下进行，所述碱选自无机碱(例如，氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰和碳酸钾)、有机碱(例如，叔胺，包括无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙胺、三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉)和芳族胺(例如，二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。
根据一些实施方式，步骤(i)、(ii)和(iii)可组合并在单一步骤中进行，而无需分离中间化合物。
申请人还在本文中公开了新且有效的用于立体选择性合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，该化合物是用于制备式(III)化合物的前体，所述式(III)化合物依次是用于制备式(I)的达芦那韦的前体。因此，根据进一步的方面，本发明提供用于立体定向合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括步骤：
(a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体控制(立体定向)部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物：
HO-CH2-CH2-OY1
VI
其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1在中性或碱性条件下可去除；
(b)氧化化合物(VI)，以获得具有式(VII)的醛；
O=CH-CH2-OY1
VII
(c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有式(VIII)的化合物；
HO-(CH2)4-OY2
VIII
其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2在中性或碱性条件下可去除；
(d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛；
O=CH-(CH2)3-OY2
IX
(e)在手性催化剂存在的情况下，立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物；
其中偶联步骤优选通过羟醛缩合进行；和
(f)从步骤(e)的产物中去除所述立体定向部分(Y1和Y2)，然后在催化剂(优选酸催化剂)存在的情况下进行环化，以形成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇。
根据一些实施方式，X1和X2均独立地为OH或离去基团。合适的离去基团的非限制性实例包括卤素(例如，Cl、Br、I)或磺酸根离去基团(例如，MsO和TsO)。根据示例性实施方式，X1和X2均为OH。
根据一些实施方式，Y1和Y2均独立地为在碱性或中性条件下可以去除的立体定向部分。在当前优选的实施方式中，Y1和Y2为大基团。在碱性或中性条件下可以去除的立体定向部分的非限制性实例包括芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。根据一些当前优选的实施方式，立体定向部分是Fmoc。根据其它实施方式，立体定向部分不是苄基醚保护基、烷基醚保护基或甲硅烷基保护基。
X1和X2可以彼此相同或不同。Y1和Y2可以彼此相同或不同。
不希望受理论或作用机制所限制，考虑立体定向基团的庞大性影响形成所需异构体——即，(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇立体异构体——的羟醛缩合立体化学。考虑将本领域中已知的酸不稳定保护基替换为大立体定向基团如Fmoc或类似基团(例如，对硝基苯磺乙氧基羰基)，具有以下优势：(a)相对于本领域中所提及的酸不稳定保护基，Fmoc衍生物一般具有形成晶体的趋势；(b)由于Fmoc基团的强UV吸收性，通过TLC和HPLC对反应的控制较容易；(c)Fmoc基团在中性条件下被简单和定量地去除(例如，通过使用催化量的DBU或含氟阴离子作为四丁基氟化铵和吡啶氟化氢)；以及最重要的是(d)大Fmoc基团的存在将有助于以正确的立体选择性方向进行反应。
根据一些当前优选的实施方式，化合物VI和VIII的氧化通过SO3-吡啶络合物在三乙胺存在的情况下进行。
制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法所用的溶剂不被具体限制，条件是它并不干涉反应。合适的溶剂的非限制性实例包括脂族烃溶剂、芳族溶剂、醚溶剂、醇溶剂、酯溶剂、水、氯化烃、极性质子溶剂、极性非质子溶剂、混合溶剂、其离子液体等等及其任意混合物。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。
由结构VI、VII和IX表示的化合物——其中Y1和Y2均为Fmoc，是新的化合物，因此要求保护。
根据另一方面，本发明提供具有结构VI、VII、VIII和IX的化合物用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的用途。根据一些实施方式，方法还包括将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇转化为式(I)的达芦那韦的步骤。根据一些当前优选的实施方式，本发明提供具有结构VI、VII和IX的化合物——其中Y1和Y2均为Fmoc——用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的用途。根据其它当前优选的实施方式，本发明提供具有结构VI、VII、VIII和IX的化合物——其中Y1和Y2均为Fmoc——用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的用途。
根据一些实施方式，立体选择性的羟醛缩合在手性催化剂存在的情况下进行。根据一些实施方式，选择手性催化剂，但其不限于手性氨基酸和它们的衍生物，例如，有机和无机盐、与金属的络合物或肽。根据一个实施方式，手性催化剂是缬氨酸。根据另外的实施方式，手性催化剂是二肽。根据再另外的实施方式，手性催化剂是除脯氨酸外的其它手性催化剂。根据再另外的实施方式，手性催化剂是手性环仲胺，优选为脯氨酸或5,5-二甲基噻唑烷基(dimethyl thiazolidinium)-4-羧酸。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。
根据一些实施方式，从立体选择性羟醛缩合的产物中去除立体定向部分(Y1和Y2)是在碱性条件下进行的；可选地，在温和碱性条件下进行；可选地，在中性条件下进行，每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。根据当前优选的实施方式，立体定向部分可以在中性条件下通过1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU)或通过含氟阴离子如四丁基氟化铵或吡啶氟化氢被去除。根据另外的实施方式，立体定向部分的去除可以在本领域中公知的条件下进行。
环化Y1和Y2消除的产物以获得(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇优选在酸催化剂存在的情况下进行。酸催化剂的非限制性实例包括路易斯酸，如氯化锌、氯化铝、四氯化钛等等；无机酸，如盐酸、氢氟酸、硫酸、钨酸；有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸；和固体酸，如酸性离子交换树脂或沸石。
根据一些实施方式，用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法还包括将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇转化为式(I)的达芦那韦。
以下实例进一步描述和证明本发明范围内的具体实施方式。仅为说明而提供实例，其不被解释为限制，因为在不背离本发明的精神和范围的情况下，许多变化是可能的。
应该理解，本文描述的预期反应在足以产生预期产物——优选以最佳产率——的时间和条件下进行。
意图就本专利文件中提及的每一专利、申请和印刷出版物——包括书籍——通过引用其整体被并入本文。
发明详述
根据第一方面，本发明提供用于制备达芦那韦——式(I)化合物——的方法。该方法包括从式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物开始合成式(I)化合物，包括以下步骤：(i)将(II)与(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物(III)偶联，(ii)使所得化合物(IV)与异丁胺进行反应，和(iii)使所得化合物(V)与苯基磺酰基衍生物偶联，以形成式(I)化合物。化合物(III)可以通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与合适的偶联剂反应来制备。本发明还提供用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。
步骤(i)
步骤(i)包括使3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物(式(II)化合物)与(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物(III)偶联，以获得式(IV)化合物。
根据一些实施方式，式(II)化合物的X部分是不稳定离去基团。适用于本发明的不稳定离去基团包括磺酸根离去基团，如甲磺酸根(-OSO2CH3)；-OSO2(CnH2n+1)，其中n=0-4；-OSO2-RP，其中RP是任选取代的苯基(例如，4-Me-Ph、甲苯磺酸根)；低级链烷酸根如乙酸根、卤素(例如，I、Br、Cl)或-N+Me3X-，其中X可以是-OTf、-OTs、-I、-Br、-Cl或-OH。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。根据一些当前优选的实施方式，X是Cl。
根据本发明的一些实施方式，步骤(i)通过使式(II)化合物与(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物例如在有机溶剂中进行反应来实施，所述有机溶剂选自酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、含氯溶剂(例如，二氯甲烷)和其它溶剂如乙腈或甲苯或其混合物。根据一些当前优选的实施方式，有机溶剂是二氯甲烷或THF。根据一些实施方式，(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物是(3R,3aS,6aR)六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基咪唑基碳酸酯。根据其它实施方式，(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物是(3R,3aS,6aR)六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基氧琥珀酰亚胺碳酸酯。根据一些实施方式，反应在约20℃到回流温度范围内的温度下进行，其中回流温度取决于所使用溶剂的沸点温度。根据当前优选的实施方式，反应在约20-60℃范围的温度下进行，以二氯甲烷或THF作为优选溶剂。
根据一个优选实施方式，式(II)化合物中的X是Cl。根据该实施方式，式(II)化合物被命名为(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷。
Figure BDA00001939065400141
式(II)化合物可用作游离碱，或者，根据一些实施方式，以盐的形式应用。根据某些实施方式，该盐是盐酸盐。一些式(II)化合物是商业上可得的(例如，盐酸(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷)。
可选地，式(II)化合物可以通过在文献(例如，参见a)Tetrahedron Letters,1995,36(19);3317-20和b)Org.Biomol.Chem.,2004,2:2061-70)中可得到的若干途径制备。
根据一些实施方式，式(III)化合物中的R部分是卤素(例如，-F、-Cl、-Br、-I)、咪唑基、苯并三唑基、氧琥珀酰亚胺基、氧苯并三唑基、4-硝基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-硝基苯氧基、五氟苯氧基或通常用于形成活性酯的其它类似基团。
以上式(III)化合物可以由(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇以常规方式——例如在WO 2005/000249中描述的方式——进行制备。(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇用偶联剂RCO-Y——其中Y是如以上针对取代基X描述的离去基团——适当地活化，以产生六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基衍生物(III)，其然后与式(II)化合物偶联，以获得化合物(IV)。
可用于制备化合物(III)的偶联剂的非限制性实例是碳酸酯，如双-(4-硝基苯基)碳酸酯、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、碳酸亚乙烯酯、乙烯碳酸酯、C1-C4二烷基碳酸酯和2-(S),3-吡啶二基碳酸酯；氯甲酸酯，如苯基氯甲酸酯、三氯甲基氯甲酸酯、苯基四唑基甲酸酯和对硝基苯基氯甲酸酯；羰基二咪唑(CDI)；草酰氯(乙二酰二氯)；光气；二光气或三光气。
例如，(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基-咪唑基碳酸酯(式IIIA化合物)在(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与羰基二咪唑反应后获得，
Figure BDA00001939065400151
可选地，(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基-氧琥珀酰亚胺碳酸酯(式IIIB化合物)在(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)反应后获得，该式IIIB化合物为：
步骤(ii)
根据一些实施方式，步骤(ii)通过使式(IV)化合物与异丁胺进行反应以形成化合物(V)来实施，以异丁胺作为溶剂或在适当的溶剂中，所述适当的溶剂包括但不限于醇(例如，乙醇)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、含氯溶剂(例如，二氯甲烷)和其它溶剂如乙腈或甲苯或这些溶剂彼此或与水的混合物。根据一些当前优选的实施方式，反应通过在碱存在的情况下混合化合物(IV)的THF溶液与异丁胺来实施，所述碱，如无机碱，包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰和碳酸钾或碳酸钠；或者有机碱，如叔胺，选自无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、二甲基苯基胺、二异丙基乙胺和三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉)和芳族胺(二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。根据一个实施方式，过量的异丁胺可用作碱。根据一些实施方式，反应在约50℃到回流范围内的温度下进行，其中回流温度取决于所使用溶剂的沸点。
根据一些实施方式，反应步骤(i)和(ii)可以在单一步骤中进行，而无需分离化合物(IV)。根据其它实施方式，式(III)化合物的合成、步骤(i)和步骤(ii)可以在单一步骤中进行，而无需分离化合物(III)或化合物(IV)。
步骤(iii)
根据一些实施方式，步骤(iii)通过使式(V)化合物与取代苯基磺酰基卤化物——例如对氨基苯磺酰氯——在适当的溶剂中进行反应来实施，所述适当的溶剂选自酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、含氯溶剂(例如，二氯甲烷)和其它溶剂如乙腈或甲苯或其混合物或这些溶剂与水的混合物。根据一些实施方式，反应在约30℃到回流温度范围内的温度下进行，其中回流温度取决于所使用溶剂的沸点。根据一些当前优选的实施方式，反应在约20-35℃范围内的温度下和在碱存在的情况下进行，所述碱选自无机碱(例如，氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰和碳酸钾)、有机碱(例如，叔胺，包括无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙胺、三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉)和芳族胺(例如，二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。
苯磺酰基衍生物，如对氨基苯磺酰氯，在本领域中是已知的，例如，用于制备b3肾上腺素受体激动剂(R.J.Steffan e.a.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,12(2002)2963-2967)。苯磺酰基衍生物可以通过在British Polymer Journal(1980),12(4),192-8,JP09124629,Journal of Chemical Research,Synopses,(8),493-494;2003中描述的方法生成。
根据一些实施方式，步骤(i)、(ii)和(iii)可以组合并在一锅法反应中进行，而无需分离中间化合物。根据其它实施方式，式(III)化合物的合成、步骤(i)、(ii)和(iii)可以组合并在一锅法反应中进行，而无需分离中间化合物。
根据一些进一步的实施方式，步骤(iii)的反应可用于制备化合物(I)的类似物和衍生物，其实例被发现是有效的生物学活性化合物，尤其是作为HIV蛋白酶抑制剂，例如，J.F.Miller等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 14(2004)959-963；WO 2005/110428、WO 2007/060253；WO 2005/087728和WO2004/016619。
合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
本发明的申请人还在本文中公开了新且有效的方法，用于立体选择性地合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇——其是制备式(III)化合物的前体。
WO 2006/132390公开了(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的合成，该合成通过如下进行：被保护的2-氧乙醛与被保护的4-氧丁醛在环仲胺——即L-脯氨酸——存在的情况下进行反应，然后同时用酸去除保护基和将形成的羟醛衍生物环化为六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇。为获得如(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的纯立体异构体，随后将如上述制备的呋喃-3-醇转化成六氢氟[2,3-b]呋喃-3-酮，通过结晶纯化，并用硼氢化钠还原成所需化合物。
为了获得具有高立体纯度的异构体(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇以及削减额外的纯化步骤，申请人因此发明了利用包含立体控制官能团的醛合成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。
利用立体控制基团进行手性辅助设计的一般原理描述在Pure&App.Chem.,Vol.70,No.8,pp.1501-1506,1998中。根据这些原理，使用立体控制基团的方法与涉及使用保护基的方法明显不同。不同于普通的保护基，立体控制基团并不简单地充当被动的旁观者；立体控制基团是手性的，并且在构象上是灵活的，该特征使其能够插入到立体基因（stereogenic）中心(也称为‘手性中心’)与前手性反应中心之间。立体基因中心的官能团与立体控制基团之间的空间相互作用用于固定中间体的相对1,2-立体化学反迫，从而定向前手性中心处任何进入的反应物位于相对于在构象上变动的基团(mobile group)处。
如本文中所用的，术语“异构体”、“异构型”、“立体化学异构型”或“立体异构型”限定所有可能的异构形式以及构象形式，其由以相同结合顺序结合的相同的原子组成，但具有不同三维结构，所述三维结构是不可互换的，在所述方法过程中获得的化合物或中间体可以具有所述三维结构。异构体包括所述化合物基本分子结构的非对映异构体、差向异构体、对映体和/或构象异构体。更具体地，立体基因中心(也称为手性中心)可以具有R-或S-构型，非对映异构体可以具有顺式或反式构型，二价有环饱和自由基上的取代基可以具有顺式或反式构型，并且，链烯基自由基可以具有E或Z-构型。
术语“非对映体”或“非对映体形式”适用于这样的分子：具有一致的化学组，成并包含多于一个立体中心，其构型在这些立体中心中的一个或多个处不同。
本发明中的术语“差向异构体”是指是指这样的分子：具有一致的化学组成，并包含多于一个立体中心，但其构型仅在这些立体中心中的一个处不同。
纯立体异构型是指异构体基本上不含具有与所述化合物或原材料相同的基本分子结构的其它对映体形式或非对映体形式。适当地，术语“立体异构体纯的”化合物或“立体纯化合物”指这样的化合物：立体异构体过量至少约50%(即，一种异构体最少约75%，另一种可能的异构体最大约25%)上至立体异构体过量约100%(即，一种异构体约100%，而没有其它异构体)，优选立体异构体过量约75%上至约100%的化合物，更优选立体异构体过量约90%上至约100%的化合物，甚至更优选立体异构体过量约94%上至约100%的化合物，而最优选立体异构体过量约97%上至约100%。术语“对映体纯”和“非对映体纯”被类似地定义，但它们分别是指所述混合物的对映体或非对映体过量。
术语“立体控制基团”或“立体定向基团”可互换使用，其是指这样的化学基团：在化学反应过程中存在时，以获得高度立体纯的反应产物的方式控制或定向化学过程，。立体控制或立体定向基团的非限制性实例包括：芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根(参见，例如，Tetrahedron:Asymmetry，2002,13(24)2703-26;Pure&App.Chem.,1998,70(8),pp.1501-1506)。
用于立体定向合成根据本发明一些实施方式所述的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法包括如下步骤：
(a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体控制(立体定向)部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物：
HO-CH2-CH2-OY1
VI
其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1优选在中性或碱性条件下可去除；
(b)氧化化合物(VI)，以获得具有所述式(VII)的醛；
O=CH-CH2-OY1
VII
(c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有式(VIII)的化合物
HO-(CH2)4-OY2
VIII;
其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2优选在中性或碱性条件下可去除；
(d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛；
O=CH-(CH2)3-OY2
IX
(e)立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，这优选通过羟醛缩合在手性催化剂存在的情况下进行，以形成式(X)化合物；
和
(f)从步骤(e)的产物中去除所述立体定向部分(Y1和Y2)，然后在催化剂(优选酸催化剂)存在的情况下进行环化，以形成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇。
步骤(a)和步骤(c)
根据一些实施方式，X1和X2均独立地为OH或不稳定的离去基团。合适的不稳定离去基团的非限制性实例包括卤素(例如，Cl、Br、I)或磺酸根离去基团，如甲磺酸根(-OSO2CH3)；-OSO2(CnH2n+1)，其中n=0-4；-OSO2-RP，其中RP是任选取代的苯基(例如，4-Me-Ph、甲苯磺酸根)；低级链烷酸根如乙酸根或-N+Me3X-，其中X可以是-OTf、-OTs、-I、-Br、-Cl或-OH。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。根据示例性实施方式，X1和X2均为OH。
根据一些实施方式，Y1和Y2均独立地为在碱性或中性条件下可以去除的立体定向部分。根据一些其它的实施方式，Y1和Y2在酸性条件下也可以被去除。
在当前优选的实施方式中，Y1和Y2是大基团。在碱性或中性条件下可以去除的立体定向部分的非限制性实例包括芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。每一种可能性均代表本发明单独的实施方式。根据一些当前优选的实施方式，立体定向部分是Fmoc。根据一些其它实施方式，立体定向部分不是苄基醚保护基、烷基醚保护基或甲硅烷基保护基。
为引入立体定向基团Y1和Y2，使式HO-CH2-CH2-X1或HO-(CH2)4-X2的前体与含有基团Y1或Y2的试剂进行反应。例如，当使用芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团时，试剂可以是芴基甲氧基羰基氯或其酐。可用于引入大立体定向基团的其它试剂包括但不限于对硝基苯磺乙氧基羰基氯、炔丙氧基羰基氯、皮考啉基氯(picolinoylchloride)、异戊烯氯、(2-硝基苯基)甲氧基甲基、4-(甲氧基苯氧基)-甲基氯、愈创木酚甲基氯、甲硅烷氧基甲基氯、三异丙基甲硅烷氧基甲基氯、2-氰基乙氧基甲基氯、2-喹啉基甲基氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯和2-[4-硝基苯基]乙基磺酰氯。
根据一些实施方式，步骤(a)和(c)的反应优选在环境温度(即，约20-25℃)下和在碱存在的情况下进行，所述碱选自有机碱(例如，叔胺，包括无环胺(例如，三甲胺、三乙胺、二异丙胺、三丁胺)、环胺(例如，N-甲基吗啉))、无机碱(例如，氢氧化钠、碳酸氢钠、苏打灰和碳酸钾)和芳族胺(例如，二甲基苯胺、二甲氨基吡啶和吡啶)。根据示例性实施方式，反应在有机碱——优选三乙胺——存在的情况下进行。
根据一些实施方式，步骤(a)和(c)的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自含氯溶剂(例如，二氯甲烷)；酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)和其它溶剂如乙腈或甲苯或其混合物。根据示例性实施方式，有机溶剂是含氯溶剂，优选为二氯甲烷。
步骤(b)和步骤(d)
根据一些当前优选的实施方式，化合物VI和VIII的氧化通过选自如下的试剂进行：SO3-吡啶络合物——在三乙胺和/或DMSO存在的情况下、乙酰氯或其酐和DMSO、三氟乙酰氯或其酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO或四氢噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴和DMSO、三氟-甲磺酰酐(三氟甲磺酸酐(triflic anhydride))和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO、异丁基氯甲酸酯和DMSO、二氧化锰、氧化铜、用草酰氯活化的二甲基磺氧化物(N.Cohen等，J.Am.Chem.Soc.,1983,105,3661)或二环己基碳二亚胺(R.M.Wengler,Angew.Chim.Int.Ed.Eng.,1985,24(2),77)、或用四丙基过钌酸铵(tetrapropylammonium perruthenate)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基自由基和氧化剂如次氯酸钠进行氧化(Ley等，J.Chem.Soc.Chem Commun.,1987,1625)。根据当前优选的实施方式，化合物VI和VIII的氧化通过SO3-吡啶络合物在三乙胺和DMSO存在的情况下进行。其它叔碱，如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，可替代三乙胺使用。
根据一些实施方式，步骤(b)和(d)的反应优选在-10℃和20℃之间的温度范围下进行；优选在-5℃和15℃之间；最优选在0℃和10℃之间。
根据一些实施方式，步骤(b)和(d)的反应在DMSO中或DMSO与有机共溶剂的混合物中进行，所述有机共溶剂选自含氯溶剂(例如，二氯甲烷)、酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、醚(例如，THF)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)和其它溶剂如乙腈或甲苯或其混合物.根据示例性实施方式，有机共溶剂是甲苯。
步骤(e)
根据一些实施方式，立体选择性的羟醛缩合在手性催化剂存在的情况下进行。根据一些实施方式，选择手性催化剂，但其不限于手性氨基酸及其衍生物，例如，有机和无机盐、与金属的络合物或肽。根据一个实施方式，手性催化剂是缬氨酸。根据另外的实施方式，手性催化剂是二肽。根据再另外的实施方式，手性催化剂是除脯氨酸外的其它手性催化剂。根据再另外的实施方式，手性催化剂是手性环仲胺，优选为脯氨酸或5,5-二甲基噻唑烷基-4-羧酸。根据进一步的实施方式，手性催化剂可以是本领域中已知的任何手性催化剂，如
Figure BDA00001939065400211
根据一些实施方式，步骤(e)的反应优选在约0℃至约10℃的温度范围进行；优选在约4℃的温度下进行。
式VII化合物优选以式IX化合物的约1至约3当量，更优选为式IX化合物的2当量存在。可选地，式IX化合物存在的摩尔量可以超过式VII化合物。
根据一些实施方式，步骤(b)和(d)的反应在有机溶剂——优选酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺——中进行。
手性催化剂优选以式IX化合物的约0.05至约0.5当量存在，更优选0.05到0.2当量，还更优选0.1当量。可选择地，当式IX化合物的摩尔量超过式VII化合物时，则手性催化剂优选以式VII化合物的约0.05至约0.5当量存在，更优选约0.05至约0.2当量，还更优选0.1当量。
步骤(f)
根据一些实施方式，从立体选择性羟醛缩合产物中去除立体定向部分(Y1和Y2)在碱性条件下进行；可选地在温和的碱性条件下进行；可选地在中性条件下进行。根据当前优选的实施方式，立体定向部分在碱性条件下可以通过1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU)或通过含氟阴离子如四丁基氟化铵或吡啶氟化氢去除。其它合适的碱可以包括但不限于无机碱，如碱金属、碱土金属和氢氧化铵以及氨醇。合适的碱的实例是二异丙基酰胺锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、叔丁醇钾、二氢氧化钙(calcium dihydroxide)、二氢氧化钡和氢氧化季烷基铵、DBN(1,3-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯)、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、TBAF、TMG、碳酸钾和碳酸钠或其混合物。根据另外的实施方式，立体定向部分的去除可以在本领域中公知的条件下进行。
本发明方法的一个优势是：在中性和碱性条件下去除Y1和Y2基团允许在环化之前纯化羟醛中间体。当使用仅能在酸性条件下去除的保护基时，这种中间体纯化是不可能的，因为环化在酸性条件下自动发生。
环化Y1和Y2被去除的产物以获得(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇是在酸催化剂存在的情况下进行的。酸催化剂的非限制性实例包括路易斯酸，如氯化锌、氯化铝、四氯化钛等等；无机酸，如盐酸、氢氟酸、硫酸、钨酸；有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸；和固体酸，如酸性离子交换树脂或沸石。
在一个实施方式中，固体酸可以是凝胶形式的金属氧化物系统(固体/凝胶系统)，例如，SiO2、GeO2、B2O3、A12O3、TiO2、ZrO2及其组合。根据一些实施方式，这种固体/凝胶系统可以进一步用酸——优选二元酸或三元酸，如例如，H2SO4、H3PO4或正磷酸——处理。
其它合适的酸催化剂是，例如HBr、HI、HClO4、HBF4、HPF6、HAsF6、HSbCl6、HSbF6和HBPh4、脂肪族和芳族任选卤化(氟化或氯化)的羧酸、磺酸和磷(V)酸(例如，膦酸或亚膦酸(phosphonous acid))、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、苯乙酸、环己烷羧酸、单氯乙酸、二氯乙酸和三氯乙酸、单氟乙酸、二氟乙酸和三氟乙酸、氯苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基膦酸和苯基膦酸。
在进一步的实施方式中，固体酸可以是已被二元酸或三元酸——如例如，H2SO4、H2S2O7或H3PO4——处理过的无机或有机离子交换剂。根据一个实施方式，有机离子交换剂是具有酸性基团如例如-C(O)OH、-SO3H或-PO3H(例如，Nafion)的聚合物，其中一些是商业上可得的。根据另外的实施方式，无机离子交换剂是天然和合成的硅铝酸盐(例如，沸石)，其中一些是商业上可得的(例如，ZeolithZSM-5、Zeolith Y和丝光沸石)。
根据另外的实施方式，固体酸是天然和合成的硅酸盐型矿物，其不具有或仅具有有限的离子交换性质。实例为叶硅酸盐和泥质土，例如，蒙脱石、锂蒙脱石、蛭石(vermiculite)、高岭石和伊利石。硅酸盐和泥质土可另外注有酸，优选为二元酸或三元酸，如例如，H2SO4、H2S2O7和H3PO4。其它合适的酸已经在上面提及过。
在进一步的实施方式中，固体酸可以是杂多酸，其优选包含元素Mo、V、W、O和H。这些杂多酸还可以包含B、Si或P以及次要或微量元素，并可以具有以下通式：
H4Xn+M12O40，X=S、Ge；M=Mo，WH3Xn+M12O40，X=P、As；M=Mo、W
H6X2M18O62，X=P、As；M=Mo、W；
例如磷钨酸、钨硅酸和磷钼酸。
根据一些实施方式，步骤(a-f)可被组合并在单一步骤中进行，而无需分离中间化合物。可选地，步骤(a-f)中的一些——但非全部——被组合，并在单一步骤中进行。
实施例
实施例1a：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基–N-[(1S,2R)-3-氯-1-苄基-2-羟丙基]氨基甲酸酯(化合物IV)的制备：
将1,1'-羰基二咪唑(carbonyidiimidazole)(162.15g，1mol)加入到THF(0.5L)，然后将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇(135.2g，1.04mol)的0.3L THF溶液与混合物再搅动1小时。加入盐酸(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷(229g，0.97mol)，并在TLC控制下在55-60℃加热混合物大约5-6小时(为使(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷完全消失)。在完成反应后，冷却溶液并转换到下一步骤。
为了制备分析样品，用50ml乙酸乙酯稀释10ml溶液，并用水(40mL)、稀盐酸(40ml)、5%碳酸氢钠水溶液(40mL)和水(50mL)洗涤。在硫酸钠上干燥溶液，并使其蒸发至干燥。MS:m/z 356(MH+)。NMR光谱与预期产物的结构对应。
实施例1b：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基–N-[(1S,2R)-3-氯-1-苄基-2-羟丙基]氨基甲酸酯(化合物IV)的制备：
1.在氮气下将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇(100mg)加入到预干燥的25ml圆底烧瓶中。然后，加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)(295mg)，再加入乙腈(3ml)。边搅动边加入Et3N(155mg)，直到悬浮液变得清澈。在TLC控制下，在环境温度下搅动所得溶液5小时。然后，去除溶剂，加入NaHCO3饱和溶液(4ml)，并用EtOAc(3*20ml)萃取。用Na2SO4干燥组合的有机部分、过滤并浓缩成油残余物。加入MeOH(4ml)，并搅动所得悬浮液，然后过滤并干燥，以产生152mg化合物III，为白色固体。
2.在氮气下将上面得到的化合物III(125mg)加入到预干燥的25ml圆底烧瓶中。加入盐酸(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷(94mg)、Et3N(0.4ml)和CH2Cl2(20ml)，并在TLC控制下，在环境温度下搅动3小时。然后过滤溶剂，用5%NaH2PO4(5ml)和用水(15ml)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，以产生120mg化合物5，为白色固体。NMR光谱与结构对应。
实施例2：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基–N-[(1S,2R)-3-异丁氨基-1-苄基-2-羟丙基]氨基甲酸酯(化合物V)的制备：
1.将前面步骤的混合物——在水(1L)中的异丁胺73.8g(1.01mol)和碳酸氢钠(92.4，1.1mol)——在温和回流(~60℃)下加热，并在TLC控制下搅动直到反应完成(~5h)。在氮气下在70-75℃的内部反应温度下通过蒸馏去除过量的异丁基胺和THF。再加入水(500g)，并通过过滤分离产物，用水洗涤并在真空中干燥，产生360g(92%)白色到纯白色的固体。MS:m/z 393(MH+)，427[M+Cl]-，NMR光谱与结构对应。
2.将化合物IV(100mg)和异丁胺(2ml)加入到预干燥的10ml圆底烧瓶中。在TLC控制下，将反应加热到60°C过夜。蒸发过量的异丁胺，并使残余物进行柱层析(洗脱液：MeOH:CH2Cl2，1:10)，以产生80mg产物。MS:m/z 393(MH+)，427[M+Cl]-，NMR光谱与结构对应。
实施例3：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基(lS,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟丙基氨基甲酸乙酸酯(化合物I)(达芦那韦，也被命名为[(1S,2R)-3-[[(4氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aR)六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基酯)的制备
将(1-苄基-2-羟基-3-异丁氨基-丙基)-氨基甲酸六氢氟[2,3-b]-呋喃-3-基酯(98.1g，0.25mol，1当量)溶于二氯甲烷(200mL)中，然后加入饱和的NaHCO3溶液(300ml)。将对氨基苯基磺酰氯(48.8g，0.255mol，1.02当量)(盐酸对氨基苯基磺酰氯58.1g)分成部分地加入到前述溶液中。在TLC控制下，在20-35℃剧烈搅动溶液。在完成反应后(~4h)，分离有机层，并用饱和的NaHCO3溶液(100ml)、水(100ml)、5%HCl溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤，并加入乙醇。蒸馏去除二氯甲烷。温度保持在40-45℃附近，并通过接种开始结晶。冷却混合物，再搅动2-3h。过滤沉淀物，并用冷乙醇洗涤。在40℃下在真空中干燥湿产物，以产生136.5g(92%)(3R,3αS,6αR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基(lS,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟丙基氨基甲酸乙酸酯，纯度为>98.5%。
实施例4：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基(lS,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟丙基氨基甲酸乙酸酯(通过单步骤合成而生成的化合物I)的制备。
将1,1'-羰基二咪唑(162.15g，1mol)加入到THF(0.5L)，然后将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇(135.2g,1.04mol)的0.3L THF溶液与混合物再搅动1小时。加入盐酸(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷(229g，0.97mol)，并在TLC控制下，在55-60℃加热混合物大约5-6小时(为使(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷完全消失)。在完成反应后，将溶液冷却至室温，并加入在水(1L)中的异丁胺73.8g(1.01mol)和碳酸氢钠(92.4g，1.1mol)。在TLC控制下，在温和回流(~60℃)下加热混合物，同时进行搅动，直到反应完成(~5h)。将混合物冷却至室温，并加入100g(1.2mol)碳酸氢钠，然后加入对氨基苯基磺酰氯(48.8g，0.255mol，1.02当量)。在TLC控制下，在40-45℃下剧烈搅动溶液。在完成反应后(~3-4h)，在减压下在40-45℃将溶剂蒸馏至总体积的一半，在室温下搅动所得浆液1h，并在10℃搅动所得浆液2h。过滤、用水洗涤，并在真空下干燥。粗产物的产率为88%，纯度-92%。将粗化合物从乙醇结晶。
实施例5：被立体定向基团Fmoc单取代的醇(化合物VI和VIII)的制备：
在环境温度下，经过45min向搅动中的665mmol(60g 1,4-丁二醇或41g 1,2-乙二醇)和25g(248mmol)三乙胺在300g二氯甲烷中的溶液滴加57.7g(223mmol)芴基甲氧基羰基氯(Fmoc-Cl)在30g二氯甲烷中的溶液。搅动溶液约1h，然后加入250g饱和的碳酸氢钠水溶液。然后，用250ml水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩。获得的产物可以在下一步骤中被使用，而无需进一步纯化，或者其可以通过结晶或通过快速层析被纯化，产生单保护的醇，纯度>95%，且产率为83-92%(基于Fmoc-Cl计算)。
实施例6：具有结构VII和IX的化合物的制备(其中Y1和Y2是Fmoc部分)：
在1h内，向冷却的(-5℃)28g用Fmoc单取代的1,4-丁二醇(88mmol)在100mL甲苯和37g(366mmol)三乙胺中的溶液加入SO3-吡啶络合物(39g，245mmol)在DMSO(175g)中的溶液，并且温度保持在0℃和10℃之间。搅动30min之后，TLC分析显示完全转化。加入水(100mL)，并在搅动10min之后，用100mL甲苯萃取水层。用150mL水洗涤组合的甲苯层，并浓缩成41g残余物。该残余物的结晶产生18g 4-Fmoc-正丁醛(通过GC，纯度为99%)，相当于产率为75%——基于单保护的醇。
实施例7：(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的制备：
a)在2.5h的过程中，在4℃下，将Fmoc-乙醛(2.0mmol，2当量)在DMF(500mL)中的溶液缓慢加入到搅动中的Fmoc-正丁醛(1.0mmol，1当量)和(S)-脯氨酸(0.10mmol，0.1当量)在DMF(500mL)中的混合物中。在相同的温度下搅动所得混合物16h。通过TLC监测反应过程。当反应终止时，加入催化量的DBU，并在在TLC控制下搅动混合物1-2h。在反应终止后(Fmoc基团去除)，获得褐色的反应混合物。然后，过滤产物，并在22-30℃(浴温度)下，在高度真空下蒸发滤液。将残余物溶于水(0.5L)，并用甲苯或己烷萃取。
b)在2-5℃下，向来自步骤(a)的水溶液中加入300g 3-5%wtHCl水溶液。再持续搅动20h，然后加入38g吡啶、2000g甲苯和650ml水。再搅动1h之后，在decalite预涂覆的滤器上过滤混合物。用4×600ml水萃取甲苯层，并用1200g甲苯洗涤组合的水相。然后，在真空下将水相浓缩到约850ml，然后将其用乙酸乙酯萃取六次，每次用1500ml；用450ml水、400ml 5%HCl和500ml的5%碳酸钠洗涤组合的有机层，然后用1000g Na2SO4干燥。在真空下浓缩有机层(乙酸乙酯)，并获得160.2g褐色油，相当于产率为85%——基于单保护的丁醛，对映体纯度>95%。通过快速层析进一步纯化需要的产物。
以上对具体实施方式的描述将充分揭示本发明的一般特征，以至于其他人可以通过应用现有的知识容易地对这种具体的实施方式进行修改和/或修整，以用于不同应用，而无需进行过多实验，并且没有背离总体思路，因此，这种修整和修改应当并且被意图解释为在本公开实施方式的等同形式的意义和范围内。要理解的是，本文所用措词或术语的目的是为描述而非限制。用于实施不同公开功能的手段、材料和步骤可以采用多种可选形式，而不背离本发明。

Claims (48)

1.制备式(I)化合物：
Figure FDA00001939065300011
的方法，包括步骤：
i)使式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物与式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物进行反应，以获得式(IV)化合物，所述式(II)、式(III)和式(IV)如下：
Figure FDA00001939065300012
其中X是离去基团，
Figure FDA00001939065300021
其中R选自卤素、咪唑基、苯并三唑基、氧琥珀酰亚胺基、氧苯并三唑基、4-硝基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-硝基苯氧基和五氟苯氧基；
Figure FDA00001939065300022
ii)使所述式(IV)化合物与异丁胺进行反应，以获得式(V)化合物
Figure FDA00001939065300023
和
iii)使所述式(V)化合物与取代苯基磺酰基衍生物进行反应，以形成式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中X选自Cl、Br、I,MsO和TsO。
3.权利要求2所述的方法，其中X是Cl。
4.权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的3-氨基-2-羟基-4-苯基丁烷衍生物是(2S,3S)-3-氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷。
5.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基咪唑基碳酸酯，其通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与1,1'-羰基二咪唑进行反应获得。
6.权利要求5所述的方法，其中(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与1,1'-羰基二咪唑进行的获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。
7.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)的(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-氧基羰基衍生物是(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基氧琥珀酰亚胺碳酸酯，其通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)进行反应获得。
8.权利要求7所述的方法，其中(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与二琥珀酰亚胺基碳酸酯进行的、获得所述式(III)化合物的反应、随后的化合物(III)与所述式(II)化合物进行的反应，在单一步骤中进行。
9.权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物为盐的形式。
10.权利要求9所述的方法，其中所述盐是盐酸盐。
11.权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中所述取代苯基磺酰基衍生物是对氨基苯基磺酰基卤化物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述对-氨基苯基磺酰基卤化物是对氨基苯基磺酰氯或其盐酸盐。
13.权利要求1所述的方法，其中步骤(i)和(ii)在单一步骤中进行。
14.权利要求1所述的方法，其中步骤(i)-(iii)在单一步骤中进行。
15.权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物通过使(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇与式RCO-Y的偶联剂进行反应而制备，其中Y是离去基团，R如权利要求1所定义。
16.权利要求15所述的方法，其中所述(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇通过下面方法获得，所述方法包括步骤：
(a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体定向部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物：
HO-CH2-CH2-OY1
VI
其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1在中性或碱性条件下可去除；
(b)氧化化合物(VI)，以获得具有式(VII)的醛；
O=CH-CH2-OY1
VII
(c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有所述式(VIII)的化合物；
HO-(CH2)4-OY2
VIII
其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2在中性或碱性条件下可去除；
(d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛
O=CH-(CH2)3-OY2；
IX
(e)在手性催化剂存在的情况下，通过羟醛缩合立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
Figure FDA00001939065300041
和
(f)从步骤(e)的产物中去除所述立体定向部分(Y1和Y2)，然后在酸催化剂存在的情况下进行环化，以形成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇。
17.权利要求16所述的方法，其中X1和X2均为OH。
18.权利要求16所述的方法，其中Y1和Y2独立地选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
19.权利要求18所述的方法，其中Y1和Y2均为Fmoc。
20.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括在碱性条件下去除基团Y1和Y2。
21.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括在中性条件下去除基团Y1和Y2。
22.权利要求16所述的方法，其中步骤(f)包括用DBU或用含氟(F-)试剂去除基团Y1和Y2。
23.权利要求22所述的方法，其中所述含氟(F-)试剂是四丁基氟化铵(TBAF)、吡啶氟化氢或氟化氢。
24.权利要求16所述的方法，其中所述手性催化剂是氨基酸或肽。
25.权利要求24所述的方法，其中所述手性催化剂是脯氨酸。
26.化合物(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-基-N-[(1S,2R)-3-氯-1-苄基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，其通过权利要求1-25任一项所述的方法生成。
27.式(I)化合物，其通过权利要求1-25任一项所述的方法生成。
28.制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括步骤：
(a)使通式HO-CH2-CH2-X1的乙醇衍生物与包含立体定向部分(Y1)的试剂进行反应，以获得具有式(VI)的化合物：
HO-CH2-CH2-OY1
VI
其中X1是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y1在中性或碱性条件下可去除；
(b)氧化化合物(VI)，以获得具有式(VII)的醛
O=CH-CH2-OY1；
VII
(c)使通式HO-(CH2)4-X2的丁醇衍生物与包含立体定向部分(Y2)的试剂进行反应，以获得具有式(VIII)的化合物
HO-(CH2)4-OY2；
VIII
其中X2是OH或离去基团，且所述立体定向部分Y2在中性或碱性条件下可去除；
(d)氧化化合物(VIII)，以获得具有式(IX)的醛
O=CH-(CH2)3-OY2；
IX
(e)在手性催化剂存在的情况下，通过羟醛缩合立体选择性地偶联化合物(VII)和(IX)，以形成式(X)化合物
Figure FDA00001939065300061
和
(f)从步骤(e)的产物中去除所述立体定向部分(Y1和Y2)，然后在酸催化剂存在的情况下进行环化，以形成(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇。
29.权利要求28所述的方法，其中X1和X2均为OH。
30.权利要求28所述的方法，其中Y1和Y2独立地选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
31.权利要求30所述的方法，其中Y1和Y2均为Fmoc。
32.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括在碱性条件下去除基团Y1和Y2。
33.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括在中性条件下去除基团Y1和Y2。
34.权利要求28所述的方法，其中步骤(f)包括用DBU或用含氟(F-)试剂去除基团Y1和Y2。
35.权利要求34所述的方法，其中所述含氟(F-)试剂是四丁基氟化铵(TBAF)、吡啶氟化氢或氟化氢。
36.权利要求28所述的方法，其中所述手性催化剂是氨基酸或肽。
37.权利要求36所述的方法，其中所述手性催化剂是脯氨酸。
38.权利要求28所述的方法，还包括将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇转化为式(I)的达芦那韦的步骤，所述式(I)为
Figure FDA00001939065300071
39.由通式结构HO-(CH2)n-OY表示的化合物，其中Y是立体定向部分，其在中性和/或碱性条件下可以去除，且n为2或4。
40.权利要求39所述的化合物，其中Y选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
41.权利要求40所述的化合物，其中n=2。
42.权利要求40所述的化合物，其中n=4。
43.权利要求41或42任一项所述的化合物，其中Y为Fmoc。
44.化合物，其具有通式O=CH-(CH2)3-OY，其中Y是立体定向部分，其在中性和/或碱性条件下可以去除。
45.权利要求44所述的化合物，其中Y选自芴基甲氧基羰基(Fmoc)、对硝基苯磺乙氧基羰基、炔丙氧基羰基、皮考啉基、异戊烯基、邻硝基苄氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、愈创木酚甲基、甲硅烷氧基甲基如三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2-喹啉基甲基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和2-[4-硝基苯基]乙基磺酸根。
46.权利要求45所述的化合物，其中Y为Fmoc。
47.权利要求39至46任一项所述的化合物用于制备(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇的用途。
48.权利要求47所述的用途，还包括将(3R,3aS,6aR)-六氢氟[2,3-b]呋喃-3-醇转化为式(I)的达芦那韦的步骤。
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